JPWO2008090944A1 - スピロ環化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を提供するものである。［式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を；環Ｐは、置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員の含窒素非芳香族複素環を；環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環を示す。］

Description

本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用なスピロ環化合物に関する。

ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル-ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御する際、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御する際に鍵となる役割を演ずる。

ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸酸化の増加、肝臓におけるトリグリセライド（ＴＧ）豊富な（ｒｉｃｈ）リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。

また、脂肪酸酸化を促進し、脂肪酸のデノボ（de novo）合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。

従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。

一方、スピロ環化合物としては以下の化合物が報告されている。

（１）LFA-1/ICAM（Lymphocyte Function-associated Antigen-1/Intercellular adhesion molecule）阻害剤として有用な、式：

［式中、ＬおよびＫはそれぞれ独立してＯまたはＳを；ＺはＮまたはＣＲ_４ｂを；ＧはＴまたはＭに結合するリンカーあるいは結合手を；Ａｒはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを；Ｊ、Ｍ、Ｔは３−６員の飽和または部分不飽和のシクロアルキルまたは複素環となるように選択され；Ｒ_２、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂおよびＲ_４ｃは水素原子等を示す。］
で表される化合物（特許文献１参照）。

また、ＡＣＣ阻害作用を示す化合物としては、以下の化合物が報告されている。

（２）式：

［式中、Ａ−ＢはＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎを；Ｋは（ＣＨ_２）_ｒ（ｒは２−４の整数を示す。）を；ｍおよびｎはそれぞれ１ないし３の整数を；ＤはＣＯ、ＳＯ_２を；Ｅは置換されていてもよい２ないし４環式環等を；ＧはＣＯ、ＳＯ_２、ＣＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ水素原子等を示す。）を；ＪはＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＲ^４Ｒ^５Ｒ^６（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子等を示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献２参照）。

（３）式：

［式中、Ｅは置換されていてもよい環状基を；ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣＯまたはＳＯ_２を；環Ｐは置換されていてもよい含窒素５または６員の非芳香族複素環を；環Ｑは置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環を；ＡおよびＬはそれぞれ独立してＣ、ＣＨまたはＮを；Ｊは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
で表される化合物（特許文献３参照）。

しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。

国際公開０３／０２９２４５号パンフレット 国際公開０３／０７２１９７号パンフレット 特開２００６−１３１５５９号公報

ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。

本発明者らは、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素原子または置換基を；
環Ｐは、置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員の含窒素非芳香族複素環を；
環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）Ｒ^１が、置換されていてもよいアミノ基である、化合物（Ｉ）；
（３）環Ｐが、置換されていてもよいピリジン環である、化合物（Ｉ）；
（４）環Ｑが、さらに置換されていてもよい６員の単環式含窒素非芳香族複素環である、化合物（Ｉ）；
（５）環Ｒが、さらに置換されていてもよい５員の単環式非芳香族複素環である、化合物（Ｉ）；
（６）N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素、
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素、
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素、もしくは
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素、
またはそれらの塩；
（７）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（８）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（９）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、上記（８）記載の医薬；
（１０）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防・治療剤である、上記（８）記載の医薬；
（１１）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法；
（１２）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療方法；
（１３）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
（１４）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。

本発明化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。

［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。

Ｒ^１は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ^１で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。

前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基、Ｃ_８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。

ここで、Ｃ_１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。

Ｃ_２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。

Ｃ_２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。

Ｃ_３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。

Ｃ_３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。

Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。

上記のＣ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基およびＣ_４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。

Ｃ_６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。

Ｃ_７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ_８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。

前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基およびＣ_２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。

このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、イミダゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ_７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ_１−６アルコキシカルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ_７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基；
（29）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基およびＣ_８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。

このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ_１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。

ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。

芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。

非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基、該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。

非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。

前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基、Ｃ_８−１３アリールアルケニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。

ここで、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基およびＣ_８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。

複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。

前記したＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基、Ｃ_８−１３アリールアルケニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

ここで、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基およびＣ_１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。

また、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基およびＣ_８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。

前記「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基、Ｃ_８−１３アリールアルケニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。

該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。

前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基、Ｃ_８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。

ここで、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基およびＣ_８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。

複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。なかでも、５〜７員の単環式芳香族複素環基が好ましい。

これらＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基、Ｃ_８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

ここで、Ｃ_１−１０アルキル基およびＣ_２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。

また、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基およびＣ_８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、以下で説明する、Ｒ^１で示される「置換基」として例示した「アシル基」と同様のものが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_３Ｒ^ａ、−ＳＯ₂Ｒ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＣＯ−ＮＲ^a’Ｒ^ｂ’、−ＣＳ−ＮＲ^a’Ｒ^ｂ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’[式中、Ｒ^ａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ^a’およびＲ^ｂ’は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^a’およびＲ^ｂ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。

Ｒ^ａ、Ｒ^a’またはＲ^ｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ^１で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。

Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。

該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iv)Ｃ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
(4)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)Ｃ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(7)(i)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(c)Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d)Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(e)芳香族複素環基（例、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(ii)Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(c)Ｃ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iv) 芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(11)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル）；
等が挙げられる。

Ｒ^１は、好ましくは、置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、
(1)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(2)Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。

環Ｐは、置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を示す。該「置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」における「６員の含窒素芳香族複素環」としては、例えば、Ｒ^１で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」のうちの６員の含窒素芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。「６員の含窒素芳香族複素環」の具体例としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられ、中でも、ピリジンが好ましい。

環Ｐで示される「置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」における「６員の含窒素芳香族複素環」は、チオフェン環と縮合するのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ^１で示される「置換基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

環Ｐにおける好適な置換基としては、Ｃ_１−６アルキル基等が挙げられる。
別の好適な置換基としては、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ジ（Ｃ_６−１４アリール）（Ｃ_１−６アルキル）シリル基で置換されていてもよいヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
等が挙げられる。

環Ｐは、好ましくは、置換されていてもよいピリジン環であり、より好ましくは、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基等で置換されていてもよいピリジン環である。
別の態様として、環Ｐは、より好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ジ（Ｃ_６−１４アリール）（Ｃ_１−６アルキル）シリル基で置換されていてもよいヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環である。

環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員の含窒素非芳香族複素環を示す。該「さらに置換されていてもよい５ないし７員の含窒素非芳香族複素環」における「５ないし７員の含窒素非芳香族複素環」としては、例えば、Ｒ^１で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」のうちの５ないし７員の含窒素非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。「５ないし７員の含窒素非芳香族複素環」の具体例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、オキサジアゾリジン、チアジアゾリジン、ヘキサメチレンイミン等が挙げられる。中でも、６員の単環式含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）が好ましく、ピペリジンがより好ましい。

環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員の含窒素非芳香族複素環」における「５ないし７員の含窒素非芳香族複素環」は、ピペリジン環で置換されるのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ^１で示される「置換基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものおよびオキソ基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

環Ｑにおける置換基の好適な具体例としては、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
(2)カルボキシル基およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；
(3)１ないし３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基；
等が挙げられる。

環Ｑは、好ましくは、さらに置換されていもよい６員の単環式含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、さらに好ましくは、ピペリジン）であり、より好ましくは、無置換のピペリジン環である。

環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環を示す。該「さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環」における「縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環」としては、Ｃ_５−７シクロアルカン、Ｃ_５−７シクロアルケン、Ｃ_５−７シクロアルカジエンおよび５ないし７員の単環式非芳香族複素環から選ばれる５ないし７員の非芳香環、ならびに、該５ないし７員の非芳香環と、５ないし７員の単環式非芳香族複素環、５ないし７員の単環式芳香族複素環、ベンゼン環、およびこれらの環が部分飽和した環から選ばれる環とが縮合した環が挙げられる。
ここで、Ｃ_５−７シクロアルカン、Ｃ_５−７シクロアルケンおよびＣ_５−７シクロアルカジエンとしては、それぞれ、Ｒ^１で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基およびＣ_４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環のうち、５ないし７員環のものが挙げられる。５ないし７員の単環式非芳香族複素環としては、Ｒ^１で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」のうちの５ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。５ないし７員の単環式芳香族複素環としては、Ｒ^１で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」のうちの５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
「縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環」としては、５員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）が好ましい。

環Ｒで示される「さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環」における「縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環」は、オキソ基で置換されるのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ^１で示される「置換基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものおよびオキソ基が挙げられる。なかでも、オキソ基、Ｃ_１−６アルキル基等が好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

環Ｒは、好ましくは、オキソ基で置換され、さらに置換されていてもよい５員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）であり、さらに好ましくは、オキソ基で置換され、かつ
(1)オキソ基、
(2)Ｃ_１−６アルキル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）である。

化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ^１が、置換されていてもよいアミノ基であり；
環Ｐが、置換されていてもよいピリジン環であり；
環Ｑが、さらに置換されていてもよい６員の単環式含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり；かつ
環Ｒが、オキソ基で置換され、さらに置換されていてもよい５員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン）である、
化合物（Ｉ）。

［化合物Ｂ］
Ｒ^１が、
(1)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(2)Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
環Ｐが、１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジン環であり；
環Ｑが、６員の単環式含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、より好ましくは、ピペリジン）であり；かつ
環Ｒが、オキソ基で置換され、かつ
(1)オキソ基、および
(2)Ｃ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、より好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、チアゾリジン）である、
化合物（Ｉ）。

［化合物Ｃ］
Ｒ^１が、
(1)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(2)Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
環Ｐが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ジ（Ｃ_６−１４アリール）（Ｃ_１−６アルキル）シリル基で置換されていてもよいヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であり；
環Ｑが、６員の単環式含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、より好ましくは、ピペリジン）であり；かつ
環Ｒが、オキソ基で置換され、かつ
(1)オキソ基、および
(2)Ｃ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、より好ましくは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、チアゾリジン）である、
化合物（Ｉ）。

［化合物Ｄ］
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素、
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素、
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素、および
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素、
ならびにそれらの塩。

式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理的条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。

化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。

また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件下で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。

化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。

防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。

着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。

甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。

前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。

これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。

経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。

コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。

上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。

本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、例えば肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ＡＣＣ１）；筋肉特異的アイソザイム（ＡＣＣ２）が挙げられる。本発明化合物は、とりわけ、ＡＣＣ２に対して選択的な阻害作用を有する。
また本発明化合物は、代謝安定性に優れ、例えば、化合物の半減期が長い、生体内で代謝され難い等の利点を有する。
さらに本発明化合物は、体内動態（例、経口吸収性、バイオアベイラビリティー）に優れている。

本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、または癌等の予防・治療剤として用いることができる。

糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。

この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。

これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。

また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。

本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。

本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、または筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。

更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌など）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）の予防・治療剤としても用いることができる。

本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤、抗癌剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）が挙げられる。

降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジンが挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）が挙げられる。

以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、例えば、以下に詳述する反応式１、２および７あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の反応式１〜８において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。

以下の反応式１〜８における各反応において、生成物は反応液のまま、あるいは粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することもできる。

下記の反応式１〜８において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。

また下記の反応式１〜８において、脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。

以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。

以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第２級アミン類」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。

反応式中の略号の説明を示す。
環Ｐ、環Ｑ、環ＲおよびＲ^１はそれぞれ前記と同意義を示す。
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、同一または異なってそれぞれ、水素原子または置換基を示し、当該「置換基」としては、例えば、前記Ｒ^１で示される「置換基」として例示したものが挙げられる。
Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
Ｊは、後述する、ペプチド化学等で一般的に用いられるようなヒドロキシ基の保護基を示す。
Ｌは、後述する、ペプチド化学等で一般的に用いられるようなメルカプト基の保護基を示す。
Ｗは、ＯまたはＳを示す。
Ｘは、後述する、ペプチド化学等で一般的に用いられるようなアミノ基の保護基を示す。
Ｘ”は、オキソ基、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等を示す。
Ｙは置換されていてもよい直鎖状Ｃ_１−３アルキレンを示し、当該「直鎖状Ｃ_１−３アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。また、置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｙ’は置換されていてもよい直鎖状Ｃ_１−３アルキレンを示し、当該「直鎖状Ｃ_１−３アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。また、置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｚは脱離基を示し、当該「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。

化合物（ＩＩＩａ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物（ＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、シアノアルキルハライド（例、ブロモアセトニトリル）、アルケニルニトリル（例、アクリロニトリル）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＩＩｂ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルケニルハライド（例、アリルブロミド）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＩＩｃ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルケニルアルデヒド（例、アクロレイン）、アルケニルケトン（例、メチルビニルケトン）、ハロケトン（例、ブロモアセトン）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＩＩｃ）はまた、例えば、化合物（ＩＩＩｂ）の酸化反応によって製造することもできる。
酸化反応は、自体公知の方法、例えば、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２２６３−２２６７頁、１９９２年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｂ）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、オゾン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（ＩＩＩｂ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＶａ）は、例えば、化合物（ＩＩＩａ）の還元反応によって製造することができる。
還元反応は、自体公知の方法、例えば、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２９４５−２９５２頁、１９９９年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応では、化合物（ＩＩＩａ）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＩＩＩａ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また、本反応は、化合物（ＩＩＩａ）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うこともできる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（ＩＩＩａ）に対して、通常０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、上記化合物（ＩＩＩａ）の還元反応において例示したものが挙げられる。
反応温度および反応時間は、上記化合物（ＩＩＩａ）の還元反応と同様である。
本反応は、必要により、アンモニア（例、アンモニア水、アンモニア−エタノール）の存在下に行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことにより、副反応が抑制され、化合物（ＩＶａ）を高収率で製造することができる。

化合物（ＩＶｂ）は、例えば、化合物（ＩＶａ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２４４１−２４５０頁、２００４年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＶａ）と化合物（ＩＸ）とを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＩＸ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＸ）の使用量は化合物（ＩＶａ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＶａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＶｃ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｃ）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）８３４５−８３４９頁、２００１年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(ＩＩＩｃ)と化合物(Ｘ)とを還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし５０当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（Ｘ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｘ）の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは２ないし４当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＶｄ）のうち、Ｒｄが水素原子である化合物は、例えば、化合物（ＩＩＩｃ）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｃ）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、メタノール等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＶｄ）のうちＲｄが水素原子以外の化合物は、例えば、化合物（ＩＩＩｃ）と有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、有機グリニャール試薬（例、メチルマグネシウムブロミド）、有機リチウム試薬（例、メチルリチウム）等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（ＩＩＩｃ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＶｄ）は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩ）を反応させることによって製造することもできる。
化合物（ＸＸＸＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩ）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩａ）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（Ｖ）と化合物(ＶＩａ)を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし５０当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（ＶＩａ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物(ＶＩａ)の使用量は化合物（Ｖ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし４当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（Ｖ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｖ）とＸ”がハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基等である化合物（ＶＩａ）とを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって製造することもできる。
化合物（ＶＩａ）の使用量は化合物（Ｖ）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（Ｖ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＸＩａ）は、化合物（Ｉａ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＩａ）のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＸＩａ）と化合物（ＸＩＩ）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（ＸＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法、あるいは反応式７に記載する方法に従って製造することもできる。
化合物（ＸＩＩ）の使用量は化合物（ＸＩａ）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）等が挙げられる。なかでもＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（ＸＩａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＸＩＩ）の反応性誘導体と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）の化合物（ＸＩａ）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（ＸＩＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ_１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ_６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ_１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ_３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。

化合物（Ｉ）はまた、上記化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩａ）から化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）を反応させることによって製造することもできる。
化合物（ＶＩ）は自体公知の方法またはこれらに準じた方法、あるいは後述する反応式７に記載する方法に従って製造することができる。

化合物（ＩＩＩｆ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、（アルコキシカルボニル）アルキルハライド（例、ブロモ酢酸エチルエステル）、アルケニルエステル（例、アクリル酸メチルエステル）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＩＩｇ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｆ）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｆ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｆ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
また、本反応は、化合物（ＩＩＩｆ）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うこともできる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（ＩＩＩｆ）に対して、通常０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。

その他、化合物（ＩＩＩｆ）のカルボキシル基の保護基Ｒａ’の除去により化合物（ＩＩＩｇ）を製造する方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。

化合物（ＩＩＩｈ）は、前記反応式１における化合物（ＸＩａ）のアミド化反応と同様の方法を用いて、化合物（Ｘ）を用いる化合物（ＩＩＩｇ）のアミド化反応によって製造することができる。

化合物（ＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｈ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（ＶＩＩＩａ）は、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩａ）から化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩａ）を反応させることによって製造することができる。

化合物（ＸＩｂ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩａ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（ＶＩＩＩ）は、前記反応式１における化合物（ＸＩａ）のアミド化反応と同様の方法を用いて、化合物（ＸＩｂ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応によって製造することができる。
なお、化合物（ＸＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法、あるいは後述する反応式７に記載する方法に従って製造することもできる。

化合物（ＶＩＩＩ）はまた、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩａ）から化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）を反応させることによって製造することもできる。

化合物（ＩＶｆ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｈ）の環化反応によって製造することができる。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４１１８−４１２９頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｈ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｈ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶｆ）の脱保護反応によって製造することもできる。

化合物（Ｉ）はまた、上記化合物（ＩＩＩｈ）の環化反応と同様の方法を用いて、化合物（ＶＩＩＩ）の環化反応によって製造することもできる。

化合物（ＩＩＩｉ）は、前記反応式１における化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩａ）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。

化合物（ＩＶｇ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｉ）の環化反応によって製造することができる。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）８２０−８２６頁、１９９０年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｉ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｉ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＩＶｇ）の脱保護反応によって製造することもできる。

化合物（ＸＩＶ）は、例えば、化合物（ＸＩＩＩ）のクネーベナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）反応によって製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、ヘルベティカ キミカ アクタ（Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）４５０−４６５頁、１９８３年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物（ＸＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＸＩＩＩ）とマロン酸誘導体を酸と塩基の一方あるいは両方の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸」としては、有機酸類やルイス酸類が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「ルイス酸類」としては、例えば、塩化チタン(IV)等が挙げられる。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第２級アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＸＶ）は、例えば、化合物（ＸＩＶ）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＩＶ）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（ＸＩＶ）に対して、通常０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。

化合物（ＸＶＩ）は、例えば、化合物（ＸＶ）を脱保護反応に付し、アミノ基の保護基を除去することによって製造することができる。

化合物（ＸＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＶＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＶＩ）とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルキルハライド（例、ベンジル３−ブロモプロピルエーテル）等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＶＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＶＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２４４１−２４５０頁、２００４年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＩＸ）の使用量は化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＸＩＸ）は、例えば、化合物（ＸＶＩＩ）の還元反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＶＩＩ）を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。

化合物（ＸＩＸ）はまた、上記化合物（ＸＶＩＩ）の還元反応と同様の方法を用いて、化合物（ＸＶＩＩＩ）の還元反応によって製造することもできる。

化合物（ＸＩＸａ）は、例えば、化合物（ＸＩＸ）の置換反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＩＸ）を水酸基活性化剤で活性誘導体に変換した後、窒素求核剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１当量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「水酸基活性化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。水酸基活性化剤の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「窒素求核剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化ジフェニルホスホリル等が挙げられる。「窒素求核剤」の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。

化合物（ＸＩＸｂ）は、前記反応式１における化合物（ＩＩＩａ）の還元反応と同様の方法を用いて、化合物（ＸＩＸａ）の還元反応によって製造することができる。

化合物（ＸＸ）は、例えば、化合物（ＸＩＸ）の置換反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＩＸ）を水酸基活性化剤で活性誘導体に変換した後、窒素求核剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１当量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「水酸基活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン等が挙げられる。「水酸基活性化剤」の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「窒素求核剤」としては、例えば、ニトロベンゼンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド等が挙げられる。「窒素求核剤」の使用量は化合物（ＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。

また、化合物（ＸＸ）は、例えば、化合物（ＸＩＸｂ）の保護反応によって製造することもできる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジルとトリエチルアミン、無水酢酸とピリジンを用いる方法等が挙げられる。

化合物（ＸＸＩ）は、例えば、化合物（ＸＸ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（ＸＸＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＩ）の水酸基の活性化反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＸＸＩ）と水酸基活性化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「水酸基活性化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。「水酸基活性化剤」の使用量は化合物（ＸＸＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（ＸＸＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。

化合物（Ｖ）は、化合物（ＸＸＩＩ）の脱保護反応により製造することができる。
本反応条件においては、環Ｑの閉環反応も同時に進行する。

化合物（ＸＸＩＶ）は、例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）のストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
ストレッカー反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）３２８５−３２８８頁、１９８６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応では、化合物（ＸＸＩＩＩ）とアンモニアおよびシアン化剤を酸の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「シアン化剤」としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。「シアン化剤」の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「酸」としては、例えば、酢酸、塩化アンモニウム等が好ましい。「酸」の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。

化合物（ＸＸＶ）は、前記反応式１における化合物（ＸＩａ）のアミド化反応と同様の方法を用いて、化合物（ＸＸＩＶ）のアミド化反応によって製造することができる。

化合物（ＸＸＶＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＶ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（ＸＸＶＩＩ）は、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩａ）から化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＶＩａ）を反応させることによって製造することができる。

化合物（Ｉｂ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩ）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＸＶＩＩ）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の過酸化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（Ｉｃ）は、前記反応式１における化合物（ＩＶａ）のアルキル化反応と同様の方法に従って、化合物（Ｉｂ）のアルキル化反応によって製造することができる。

化合物（ＸＩａ）は、化合物（Ｉｂ）あるいは化合物（Ｉｃ）の脱保護反応によって製造することもできる。

化合物（ＩＶｈ）は、上記化合物（ＸＸＶＩＩ）の環化反応と同様の方法を用いて、化合物（ＸＸＶ）の環化反応によって製造することができる。

化合物（Ｖａ）は、前記反応式１における化合物（ＩＶａ）のアルキル化反応と同様の方法に従って、化合物（ＩＸ）を用いる化合物（ＩＶｈ）のアルキル化反応によって製造することができる。

化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＩＶｈ）あるいは化合物（Ｖａ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（ＸＸＩＸ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のシアノ化反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
シアノ化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４８６−４９１頁、１９８８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と「シアノ化剤」とを、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし１０当量の酸の存在下で反応を行ってもよい。
上記「シアノ化剤」としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。「シアノ化剤」の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「酸」としては、有機酸類（例、ギ酸、酢酸）、ルイス酸（例、塩化アルミニウム、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテラート、ヨウ化亜鉛）等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）の反応によって製造することができる。
（ＸＸＸＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＩＩＩｊ）は、例えば、化合物（ＸＸＩＸ）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＸＩＸ）と塩基または酸を、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「酸」としては、例えば、有機酸類、塩酸、硫酸等が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは１ないし１０当量である。これらの「酸」を溶媒として用いてもよい。「有機酸類」としては、ギ酸、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「不活性溶媒」として「アルコール系溶媒」以外の溶媒を用いた場合、自体公知の方法を用いてエステル化して化合物（ＩＩＩｊ）を得る。

化合物（ＩＩＩｊ）はまた、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の脱保護反応によって製造することもできる。

化合物（ＩＶｉ）は、化合物（ＩＩＩｊ）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｊ）とイソシアネート（以下、イソシアン酸エステルと表記する場合もある；例、エチルイソシアネート、イソプロピルイソシアネート）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。イソシアネートの使用量は化合物（ＩＩＩｊ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（ＩＩＩｊ）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．５ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。

化合物（ＸＸＸ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｊ）の脱保護反応によって製造することができる。

化合物（ＶＩＩＩｂ）は、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩａ）から化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＶＩａ）を反応させることによって製造することができる。

化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＩＶｉ）の脱保護反応によって製造することもできる。

化合物（Ｉａ）は、上記化合物（ＩＩＩｊ）の環化反応と同様の方法を用いて、化合物（ＶＩＩＩｂ）の環化反応によって製造することもできる。

化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩ）のハロゲン化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＸＸＩＩ）と亜硝酸類とハロゲン化銅類の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。ここで用いる化合物（ＸＸＸＩＩ）は、例えば、ＷＯ２００４／０００８４６に記載の方法またはそれに準じる方法で製造することができる。
上記「亜硝酸類」としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル等が挙げられる。「亜硝酸類」の使用量は化合物（ＸＸＸＩＩ）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「ハロゲン化銅類」としては、例えば、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）等が挙げられる。「ハロゲン化銅類」の使用量は化合物（ＸＸＸＩＩ）に対して、通常０．５ないし３当量、好ましくは０．５ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、水またはこれら二種以上の混合物等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは−２０℃ないし１０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし１０時間である。

化合物（ＸＸＸＩＶ）は、前記反応式２における化合物（ＩＩＩｆ）の加水分解反応と同様の方法を用いて、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の加水分解反応等によって製造することができる。

化合物（ＸＸＸＶ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＶ）を直接、またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸アミド、酸無水物、エステル等）等に変換した後、転位反応に付すことにより製造される。
上記「転位反応」としては、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位、ホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）転位等が挙げられる。
以下にアジ化ジフェニルホスホリルを用いる転位反応の例を挙げる。
アジ化ジフェニルホスホリルの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
本反応は所望に応じて塩基の存在下行われる。
上記「塩基」としては「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール系溶媒が好ましい。
反応時間は、通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
他の反応の条件としては、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、３０４、４７７〜４７９頁記載の方法またはそれに準じる方法等が用いられる。

化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶ）と「アルキル金属類」あるいは「アリール金属類」から得られる活性化合物と、二酸化炭素を反応させることにより製造することができる。
「アルキル金属類」あるいは「アリール金属類」の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）に対して、通常１ないし２当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
二酸化炭素は通常、過剰量を用いる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒またはこれらの混合物等が好ましい。
反応時間は、通常１０分ないし４８時間、好ましくは１５分ないし２４時間である。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは−７８℃ないし５０℃である。

化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶ）と遷移金属触媒Ａを不活性溶媒中で反応させることによって製造することもできる。
上記「遷移金属触媒Ａ」としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、コバルト触媒等が挙げられる。該「パラジウム触媒」としては、例えば、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム等が挙げられる。該「ニッケル触媒」としては、例えば、テトラカルボニルニッケル（０）等が挙げられる。該「鉄触媒」としては、例えば、テトラカルボニル鉄酸二ナトリウム等が挙げられる。該「コバルト触媒」としては、例えば、オクタカルボニル二コバルト等が挙げられる。
「遷移金属触媒Ａ」の使用量は化合物（ＸＸＸＶ）に対して、通常約０．０１ないし１当量、好ましくは約０．０１ないし０．５当量である。
本反応は、一酸化炭素雰囲気下で行うことができる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常１時間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間である。

化合物（ＶＩ）は、前記反応式１における化合物（ＸＩａ）のアミド化反応と同様の方法を用いて、化合物（ＸＩＩ）と（ＸＸＸＶＩ）から製造することができる。
化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

前述した反応式１に従って、化合物（Ｉ）は化合物（ＸＩＩ）または化合物（ＶＩ）から製造することができる。

化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、例えば、ＷＯ２００６／０５３０２４Ａ２に記載の方法またはそれに準じる方法に従って、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から製造することができる。

化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、前記反応式１における化合物（ＩＶａ）のアルキル化反応と同様の方法に従って、化合物（ＩＸ）を用いる化合物（ＸＸＸＶＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。

化合物（ＸＸＸＸ）は、前記反応式１における化合物（ＩＶａ）のアルキル化反応と同様の方法に従って、化合物（ＸＸＸＩＸ）を用いる化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＸＩＸ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）あるいは化合物（ＸＸＸＸ）の脱保護反応によって製造することもできる。

このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。

上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。

メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。

上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。

化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。

本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

参考例１
3-(シアノメチル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル

ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（10.0 g, 38.9 mmol）のTHF （100 mL）溶液に、1.1 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液（50.0 mL, 55.0 mmol）を-78℃で加え、同温度で30分間撹拌した。この溶液にブロモアセトニトリル（3.20 mL, 46.7 mmol）を-78℃で加え、室温に昇温した後30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１）で精製して、表題化合物4.15 g（収率36%）を油状物として得た。

参考例２
3-(シアノメチル)-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチル

参考例１で得られた3-(シアノメチル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（3.09 g, 10.4 mmol）を４規定塩化水素-酢酸エチル（30 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（1.5 mL, 1.04 mmol）を加え、氷冷下で1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン（2.08 g, 10.4 mmol）、次いで約30分撹拌後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（6.62 g, 31.2 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から３：７）で精製して、表題化合物2.64 g（収率67%）を油状物として得た。

参考例３
3-(シアノメチル)-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチルの光学活性体（２種）

参考例２で得られた3-(シアノメチル)-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチル（ラセミ体）（6.20 g）を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により以下の条件を用いて光学分割し、「保持時間大（3.03 g）」と「保持時間小（3.03 g）」の２種の光学活性体を得た。
「保持時間小」の比旋光度：[α]_D ²⁰+21.1°(c 0.846, メタノール)。

＜HPLC分取条件＞
カラム：CHIRALPAK AD (50 mmID×500 mmL)
移動相：ヘキサン／エタノール＝9/1
流速：80 mL/min
カラム温度：35℃
検出：UV 220 nm
化合物注入量：2.6 g/220 mL（ヘキサン：エタノール＝９：１）

＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK AD-H (4.6 mmID×250 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：1.0 mL/min
カラム温度：30℃
検出：UV 220 nm
「保持時間大」の保持時間：13.75分
「保持時間小」の保持時間：6.88分

参考例４
4-(1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例３で得られた3-(シアノメチル)-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチルの光学活性体（保持時間大）（3.83 g, 10.1 mmol）のイソプロパノール（30 mL）溶液にラネーニッケル（5 g、川研ファインケミカル製）と25%アンモニア水溶液（5 mL）を加えて、混合物を水素雰囲気下（0.5 MPa）、50℃で２時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール：酢酸エチル＝１：４）で精製して、表題化合物3.00 g（収率88%）を油状物として得た。

参考例５
4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例４で得られた4-(1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（4.22 g, 12.5 mmol）のDMF（30 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（0.5 g, 12.5 mmol）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に2-ヨードプロパン（1.38 mL, 13.8 mmol）を加えて４５分間９０℃で加熱した。60%水素化ナトリウム（0.5 g, 12.5 mmol）を加え、５分間同温度で撹拌した後、2-ヨードプロパン（1.38mL, 13.8 mmol）を加えて３０分間撹拌した。この操作（水素化ナトリウムと2-ヨードプロパンを加えて３０分間９０℃で加熱）を２回行った後、反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール：酢酸エチル＝１：４）で精製して、表題化合物2.84 g（収率60%）を黄色固体として得た。

参考例６
3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル

ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（10.0 g, 38.9 mmol）とブロモ酢酸ベンジル（7.40 mL, 46.6 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより表題化合物12.3 g（収率78%）を油状物として得た。
EI(pos) 428 [M+Na]⁺

参考例７
3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチル

参考例６で得られた3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（16.4 g, 40.4 mmol）に４規定塩化水素−酢酸エチル（200mL）を加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にトルエン（50 mL）を加え、減圧下濃縮する操作を３回行った。得られた残渣をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶かし、酢酸（20 mL）およびトリエチルアミン（8.44 mL, 60.7 mmol）を加え、氷冷下にtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（8.86 g, 44.5 mmol）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（12.9 g, 60.7 mmol）を順次加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈後、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から１：１）で精製して、表題化合物13.8 g（収率70%）を油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.39 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.66 (5H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 2.32-2.44 (2H, m), 2.53-2.95 (7H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 5.05 (2H, m), 7.31 (5H, m).

参考例８
3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチルの光学活性体（２種）

参考例７で得られた3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチル（ラセミ体）（10.3 g）をHPLCにより以下の条件を用いて光学分割し、「保持時間大（4.80 g）」と「保持時間小（4.50 g）」の２種の光学活性体を得た。
「保持時間小」の比旋光度：[α]_D ²⁰+10.7°(c 1.150, メタノール)。

＜HPLC分取条件＞
カラム：CHIRALPAK AD (50 mmID×500 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：80 mL/min
カラム温度：35℃
検出：UV 220 nm
化合物注入量：1.0 g/80 mL（ヘキサン：エタノール＝９：１）

＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK AD-H (4.6 mmID×250 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：1.0 mL/min
カラム温度：35℃
検出：UV 220 nm
「保持時間大」の保持時間：10.46分
「保持時間小」の保持時間：6.64分

参考例９
[1'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-3-イル]酢酸の光学活性体

参考例８で得られた3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチルの光学活性体（保持時間大）（4.80 g, 9.82 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、3.0 g）にエタノール（50 mL）を加え、水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表題化合物3.68 g（収率94%）を油状物として得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次工程に進んだ。

参考例１０
3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチルの光学活性体

参考例９で得られた[1'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-3-イル]酢酸の光学活性体（3.68 g, 9.23 mmol）、イソプロピルアミン（1.18 mL, 13.9 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.25 g, 9.23 mmol）のDMF（10 mL）溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（1.77 g, 9.23 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物4.06 g（定量的）を油状物として得た。

参考例１１
4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例１０で得られた3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-エチルの光学活性体（4.06 g, 9.24 mmol）のDMF（20 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（369 mg, 9.24 mmol）を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物2.54 g（収率70%）を油状物として得た。

参考例１２
2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン二塩酸塩の光学活性体

参考例１１で得られた4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（2.54 g, 6.45 mmol）に4規定塩化水素−酢酸エチル（25 mL）を加え、1時間後に減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、粉末にすることにより表題化合物2.36 g（定量的）を得た。

参考例１３
3-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-メチル

1-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸メチル（4.00 g, 16.0 mmol）と20%水酸化パラジウム炭素（1.13 g）のエタノール（50 mL）懸濁液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して、得られた残渣と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン（3.04 g, 15.3 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（9.73 g, 45.9 mmol）を氷冷下で加え、室温で1日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製して、表題化合物2.73 g（収率52%）を黄色油状物として得た。
EI(pos) 343 [M+H]⁺

参考例１４
3-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-メチルの光学活性体（２種）

参考例１３で得られた3-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-メチル（ラセミ体）（7.0 g）をHPLCにより以下の条件を用いて光学分割し、「保持時間大（2.98g）」と「保持時間小（2.93g）」の２種の光学活性体を得た。

＜HPLC分取条件＞
カラム：CHIRALPAK AD (50 mmID×500 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：80 mL/min
カラム温度：30℃
検出：UV 220 nm
化合物注入量：1.0 g/50 mL（ヘキサン：エタノール＝９：１）

＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK AD (4.6 mmID×250 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：1.0 mL/min
カラム温度：30℃
検出：UV 220 nm
「保持時間大」の保持時間：11.55分
「保持時間小」の保持時間：8.92分

参考例１５
4-(3-tert-ブチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

参考例１３で得られた3-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-メチル（5.00 g, 14.6 mmol）のTHF（70 mL）溶液にイソシアン酸tert-ブチル（2.51 mL, 21.9 mmol）と60%水素化ナトリウム（292 mg, 7.30 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物5.98 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 410 [M+H]⁺

参考例１６
3-tert-ブチル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩

参考例１５で得られた4-(3-tert-ブチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（525 mg, 1.28 mmol）を用いて、参考例１２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物389 mg（収率79%）を得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次工程に進んだ。

参考例１７
4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの光学活性体

参考例１４で得られた3-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボン酸1'-tert-ブチル 3-メチルの光学活性体（保持時間大）（6.25 g, 18.3 mmol）とイソシアン酸イソプロピル（2.69 mL, 27.4 mmol）を用いて、参考例１５と同様の操作を行うことにより、表題化合物6.46 g（収率90%）を油状物として得た。
EI(pos) 396 [M+H]⁺

参考例１８
3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩の光学活性体

参考例１７で得られた4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの光学活性体（6.46 g, 16.3 mmol）を用いて、参考例１２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物5.34 g（収率89%）を得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次工程に進んだ。

参考例１９
3-[(メトキシカルボニル)チオ]ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル

ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（16.1 g, 55.3 mmol）のTHF（250 mL）溶液に、1.0 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液（60.8 mL, 60.8mmol）を-78℃で加え、同温度で30分間撹拌した。この溶液に(クロロチオ)(メトキシ)オキソメタン（6.0 mL, 66.3 mmol）のTHF（25 mL）溶液を-78℃で10分かけて滴下し、室温に昇温した後、30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、水、0.2規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物8.02 g（収率38%）を油状物として得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次工程に進んだ。

参考例２０
3-メルカプトピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル

参考例１９で得られた3-[(メトキシカルボニル)チオ]ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（6.95 g, 20.0 mmol）のエタノール（90 mL）溶液にナトリウムエトキシド（1.91 g, 28.0 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、0.5規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題化合物5.46 g（収率94%）を油状物として得た。
EI(pos) 190 [M+H-Boc]⁺

参考例２１
3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル

参考例２０で得られた3-メルカプトピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（2.77 g, 9.57 mmol）とイソシアン酸イソプロピル（1.88 mL, 19.1 mmol）のTHF（30 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（191 mg, 4.79 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製して、表題化合物3.14 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 228 [M+H-Boc]⁺

参考例２２
4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

参考例２１で得られた3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル（3.14 g, 9.56 mmol）に４規定塩化水素-酢酸エチル（30mL）を加え、室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。トルエンを加え濃縮する操作を2度繰り返した。得られた残渣のTHF（30 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（1.33 mL, 9.56 mmol）、酢酸（3.00 mL, 52.4 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン（1.90 g, 9.56 mmol）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（3.04 g, 14.3 mmol）を氷冷下でこの順番で加え、室温で16時間撹拌した。反応液に10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製して、表題化合物3.35 g（収率85%）を油状物として得た。
EI(pos) 412 [M+H]⁺

参考例２３
3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩

参考例２２で得られた4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.34 g, 8.12 mmol）を用い、参考例１２と同様の操作を行いジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物2.71 g（収率87%）を得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次工程に進んだ。

参考例２４
3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル

ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル（32.4 g, 126 mmol）のTHF（150 mL）溶液に、1.0 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液（164 mL, 164 mmol）を-78℃で加え、同温度で30分間撹拌した。この溶液にイソブチレンオキシド（16.3mL, 189 mmol）を-78℃で加え、室温に昇温した後3.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１）で精製して、表題化合物24.8 g（収率69%）を油状物として得た。
EI(pos) 306 [M+Na]⁺

参考例２５
4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

参考例２４で得られた3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル（19.1 g, 67.4 mmol）を４規定塩化水素-酢酸エチル（200 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（200 mL）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（9.4 mL, 67.4 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン（13.5 g, 67.4 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42.9 g, 202 mmol）を氷冷下で加え、室温で4日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：２）で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物15.2 g（収率61%）を白色固体として得た。
EI(pos) 367 [M+H]⁺

参考例２６
3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩

参考例２５で得られた4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（13.5 g, 36.9 mmol）を４規定塩化水素−酢酸エチル（250 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物12.4 g（収率99%）を白色固体として得た。
EI(pos) 267 [M+H]⁺

参考例２７
4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル

参考例２４で得られた3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル（13.2 g, 46.7 mmol）を４規定塩化水素-酢酸エチル（200 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（150 mL）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（6.5 mL, 46.7 mmol）、N-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリドン（10.9 g, 46.7 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（29.7 g, 140 mmol）を氷冷下で加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：２）で精製し、表題化合物13.4 g（収率71%）を黄色油状物として得た。
EI(pos) 401 [M+H]⁺

参考例２８
4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの光学活性体（２種）

参考例２７で得られた4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（ラセミ体）（5.90 g）をHPLCを用いて以下の条件により光学分割し、「保持時間大（2.89 g）」と「保持時間小（2.82 g）」の２種の光学活性体を得た。

＜HPLC分取条件＞
カラム：CHIRALPAK AS (50 mmID×500 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：60 mL/min
カラム温度：25℃
検出：UV 220 nm
化合物注入量：1.5 g/60 mL（ヘキサン：エタノール＝９：１）

＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK AD-H (4.6 mmID×250 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：1.0 mL/min
カラム温度：25℃
検出：UV 220 nm
「保持時間大」の保持時間：26.30分
「保持時間小」の保持時間：18.71分

参考例２９
3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩の光学活性体

参考例２８で得られた4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの光学活性体（保持時間大）（6.01 g, 15.0 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品, 1.60 g）のエタノール（50 mL）懸濁液を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を４規定塩化水素−酢酸エチル（20 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物4.72 g（収率93%）を白色固体として得た。
EI(pos) 267 [M+H]⁺

参考例３０
3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル

2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル（5.00 g, 18.6 mmol）と炭酸カリウム（5.15 g, 37.2 mmol）のDMF（50 mL）溶液に、2-ヨードプロパン（2.8 mL, 27.9 mmol）を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物2.35 g（収率41%）を白色固体として得た。
EI(pos) 212 [M-Boc]⁺, 256 [M-tert-Bu]⁺

参考例３１
4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

参考例３０で得られた3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチル（2.35 g, 7.55 mmol）を用いて、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.48 g（収率50%）を白色固体として得た。
EI(pos) 381 [M+H]⁺

参考例３２
3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩

参考例３１で得られた4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.48 g, 3.76 mmol）を用いて、参考例１２と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.38 g（収率99%）を白色固体として得た。
EI(pos) 295 [M+H]⁺

参考例３３
3-アセトアミド-3-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

3-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.00 g, 25.1 mmol）と塩化アンモニウム（5.35 g, 100 mmol）のイソプロピルアルコール-25%アンモニア水（30 mL-62 mL）混合溶液中に、シアン化カリウム（6.54 g, 100 mmol）を加え、14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣とトリエチルアミン（5.3 mL, 37.7 mmol）のTHF（100 mL）溶液に塩化アセチル（2.32 mL, 32.6 mmol）を加えて、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチルからメタノール：酢酸エチル＝１：９）、表題化合物5.26 g（収率78%）を油状物として得た。
EI(pos) 168 [M-Boc]⁺

参考例３４
3-アセトアミド-3-シアノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸tert-ブチル

参考例３３で得られた3-アセトアミド-3-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.7 g, 40.0 mmol）を用いて、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物6.04 g（収率43%）を油状物として得た。
EI(pos) 351 [M+H]⁺

参考例３５
3-アセトアミド-3-シアノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（２種）

参考例３４で得られた3-アセトアミド-3-シアノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸tert-ブチル（ラセミ体）（4.50 g）をHPLCを用いて以下の条件により光学分割し、「保持時間大（2.13 g）」と「保持時間小（2.11 g）」の２種の光学活性体を得た。

＜HPLC分取条件＞
カラム：CHIRALPAK AD (50 mmID×500 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：80 mL/min
カラム温度：35℃
検出：UV 220 nm
化合物注入量：400 mg/40 mL（ヘキサン：エタノール＝９：１）

＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK AD-H (4.6 mmID×250 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝９：１
流速：1.0 mL/min
カラム温度：30℃
検出：UV 220 nm
「保持時間大」の保持時間：11.71分
「保持時間小」の保持時間：8.09分

参考例３６
4-(2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

参考例３４で得られた3-アセトアミド-3-シアノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸tert-ブチル（13.9 g, 39.7 mmol）のエタノール (100 mL) 溶液に30%過酸化水素水 (2 mL) を加え、混合物を70℃で1.5時間撹拌した。30%過酸化水素水 (2 mL) をさらに加えて、混合物を70℃でさらに1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後に水を加え、酢酸−THF(1:1) で3回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣の固体をジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、表題化合物10.0 g（収率72%）を得た。
EI(pos) 351 [M+H]⁺

参考例３７
4-(2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例３５で得られた3-アセトアミド-3-シアノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（保持時間大）（31.5 g, 89.8 mmol）を用いて、参考例３６と同様の操作を行い、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから粉末にして、表題化合物16.5 g（収率52%）を得た。
EI(pos) 351.1 [M+H]⁺

参考例３８
4-(3-エチル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

参考例３６で得られた4-(2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.23 g, 3.51 mmol）のDMF（20 mL）溶液に、水素化ナトリウム（0.18 g, 4.57 mmol）を加えて、室温で30分間撹拌した。この溶液に、ヨードエタン（0.42 mL, 5.27 mmol）を加えて1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物1.13 g（収率85%）を油状物として得た。
EI(pos) 379 [M+H]⁺

参考例３９
4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

参考例３６で得られた4-(2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.42 g, 4.05 mmol）と2-ヨードプロパンを用いて、参考例３８と同様の操作を行うことにより表題化合物210 mg（収率13%）を油状物として得た。
EI(pos) 393 [M+H]⁺

参考例４０
4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例３７で得られた4-(2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（16.5 g, 47.0 mmol）と2-ヨードプロパンを用いて参考例３８と同様の操作を行い、ヘキサンから粉末にすることにより、表題化合物6.86 g（収率37%）を得た。
EI(pos) 393.1 [M+H]⁺

参考例４１
3-イソプロピル-2-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン二塩酸塩

参考例３９で得られた4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、参考例１２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を定量的に得た。
EI(pos) 293.2 [M+H]⁺（遊離塩基）

参考例４２
3-イソプロピル-2-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン二塩酸塩の光学活性体

参考例４０で得られた4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体を用いて、参考例１２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を定量的に得た。

参考例４３
3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル（44.0 g, 0.289 mol）とチオグリコール酸エチル（35.0 mL, 0.318 mol）のDMF（500 mL）溶液にナトリウムエトキシド（21.7 g, 0.318 mol）を加えて、室温で30分間撹拌した。さらに、ナトリウムエトキシド（5.00 g, 73.5 mmol）を加えて室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、水洗、乾燥して表題化合物66.4 g（収率97%）を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例４４
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４３で得られた3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（36.1 g, 0.153 mol）を臭化銅（II）（37.5 g, 0.168 mol）と亜硝酸tert-ブチル（23.6 mL, 0.199 mol）のアセトニトリル（350 mL）混合液に水冷下で2時間かけて加え、混合物を１時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（700 mL）をゆっくりと加え、生じた沈殿物をろ取した後、水洗した。この固体をTHFに溶かし、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した（溶液Ａ）。先のろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、粗生成物約5 gを得た。これを溶液Ａと合わせ、再び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、ヘキサンから結晶化させ、表題化合物30.5 g（収率66%）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例４５
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸

参考例４４で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（79.2 g, 0.264 mol）のエタノール（250 mL）溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（264 mL, 0.527 mol）を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を水（1 L）で希釈し、1規定塩酸（530 mL）でpH 5〜6に調製した後、析出した固体を集めて、水で洗浄した。得られた固体をアセトンに懸濁し、ろ取した後、アセトンとジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物68.5 g（収率95%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ2.66 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 14.06 (1H, br s).

参考例４６
(3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例４５で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（15.0 g, 55.2 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（13.1 mL, 60.6 mmol）、トリエチルアミン（11.6 mL, 82.8 mmol）のtert-ブタノール（100 mL）溶液を90℃で15時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）で精製して、表題化合物16.3 g（収率86%）を白色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.51 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, s).

参考例４７
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸

参考例４６で得られた(3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（9.07 g, 26.4 mmol）の無水THF（88 mL）溶液に1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（38 mL, 60.7 mmol）を窒素雰囲気下、-78℃で滴下し、その後同温度で1時間撹拌した。ドライアイスから気化させた乾燥炭酸ガスを0-10℃でバブリングさせた。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、アセトニトリル/ジエチルエーテル（1:1）で、順次懸濁ろ取を繰り返すことにより精製を行い、表題化合物6.51 g（収率80%）を白色結晶として得た。
融点 162-163℃
EI(pos) 309 [M+]^+
1H NMR (DMSO-d₆) δ1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, br s).

参考例４８
3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４３と同様の方法を用いて、2-クロロニコチノニトリルから表題化合物を得た。収率83%。

参考例４９
3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４４と同様の方法を用いて、参考例４８で得られた3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率72%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.3 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 4.5 Hz).

参考例５０
3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸

参考例４５と同様の方法を用いて、参考例４９で得られた3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率93%。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ7.66 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.1 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5 Hz), 14.19 (1H, s).

参考例５１
(3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例４６と同様の方法を用いて、参考例５０で得られた3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率80%。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.52 (9H, s), 7.47 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 4.8 Hz), 10.28 (1H, s).

参考例５２
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸

参考例４７と同様の方法を用いて、参考例５１で得られた(3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルから表題化合物を得た。収率82%。
融点 199-201℃
EI(pos) 295 [M+]^+
1H NMR (DMSO-d₆) δ1.54 (9H, s), 7.46 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 8.1 Hz), 8.41-8.49 (2H, m), 10.96 (1H, s), 13.86 (1H, br s).

参考例５３
3-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４３と同様の方法を用いて、3-クロロ-2-シアノピリジンから表題化合物を得た。収率86%。

参考例５４
3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４４と同様の方法を用いて、参考例５３で得られた3-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を油状物として得た。収率56%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 8.19-8.22 (1H, m), 8.88-8.90 (1H, m).

参考例５５
3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸

参考例４５と同様の方法を用いて、参考例５４で得られた3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を褐色固体として得た。収率51%。
¹H NMR (CDCl₃) δ7.62 (1H, dd, J = 8.3, 4.4 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.4, 1.5 Hz).

参考例５６
(3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例４６と同様の方法を用いて、参考例５５で得られた3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を黄色固体として得た。収率81%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.59 (9H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 4.5 Hz), 7.49 (1H, br), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).

参考例５７
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸

参考例４７と同様の方法を用いて、参考例５６で得られた(3-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルから表題化合物を白色固体として得た。収率61%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.55 (9H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 10.93 (1H, br).

参考例５８
3-アミノ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４３と同様の方法を用いて、2-クロロ-3-シアノ-4,6-ジメチルピリジンから表題化合物を得た。収率96%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.59 (3H, s), 2.74 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.16 (2H, br), 6.86 (1H, s).

参考例５９
3-ブロモ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４４と同様の方法を用いて、参考例５８で得られた3-アミノ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率53%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, s).

参考例６０
3-ブロモ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸

参考例４５と同様の方法を用いて、参考例５９で得られた3-ブロモ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率86%。

参考例６１
(3-ブロモ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例４６と同様の方法を用いて、参考例６０で得られた3-ブロモ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率62%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.57 (9H, s), 2.57 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.31 (1H, br).

参考例６２
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸

参考例４７と同様の方法を用いて、参考例６１で得られた(3-ブロモ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルから表題化合物を得た。収率78%。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.52 (9H, s), 2.48 (3H, s), 2.53 (3H, s), 7.09 (1H, s), 10.40 (1H, br).

参考例６３
2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジン

28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（59 mL）とジエチルエーテル（380 mL）の混合物に、2-ブタノン（20.9 g, 290 mmol）とギ酸エチル（23.0 g, 310 mmol）の混合物を内温4-5℃を保ちながら45分間かけて滴下した。その後室温で6時間撹拌し、生じた沈殿をろ取した。この固体、2-シアノアセトアミド（14.1 g, 168 mmol）、ピペリジン（12.3 mL, 124 mmol）、酢酸（7.50 g, 124 mmol）の水（336 mL）溶液を17時間加熱還流した。その後、内温65℃を保ちながら酢酸（26 mL）滴下した後、室温まで冷却し、生じた沈殿をろ取した。ろ取した沈殿をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合液に懸濁させた後、ろ取し、減圧下乾燥した。この固体をオキシ塩化リン（80 mL）に加え、混合物を100℃で6時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルを加えた後、炭酸カリウムで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後乾燥し、表題化合物16.1 g（収率33％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.28 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.22 (1H, s).

参考例６４
3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４３と同様の方法を用いて、参考例６３で得られた2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジンから表題化合物を得た。収率83%。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, br), 8.24 (1H, s).

参考例６５
3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例４４と同様の方法を用いて、参考例６４で得られた3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率48%。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, s).

参考例６６
3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸

参考例４５と同様の方法を用いて、参考例６５で得られた3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率99%。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.95 (1H, s), 14.08 (1H, br).

参考例６７
(3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例４６と同様の方法を用いて、参考例６６で得られた3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率47%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.57 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.54 (1H, s).

参考例６８
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸

参考例４７と同様の方法を用いて、参考例６７で得られた(3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルから表題化合物を得た。収率80%。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.57 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.10 (1H, br), 13.80 (1H, br).

参考例６９
tert-ブチル 4-[2-エチル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの光学活性体

参考例４で得られた4-(1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（保持時間大）（3.08 g, 9.13 mmol）を用いて、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.38 g（収率71%）を黄色油状物として得た。
EI(pos) 366 [M+H]⁺

参考例７０
2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩

参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（10.2 g, 33.1 mmol）にトリフルオロ酢酸（80 mL）を加え、1時間撹拌した。不溶物をろ過し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた結晶を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物6.76 g（収率63%）を黄色結晶として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.45 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz).
計算値 C; 41.00, H; 2.81, N; 8.69
実測値 C; 41.29, H; 2.82, N; 8.75.

参考例７１
エチル 3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート 7-オキシド

参考例４４で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（2.00 g, 6.67 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、メタクロロ過安息香酸（2.14 g, 8.67 mmol）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液、減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３９から１：０）で精製して、表題化合物1.97 g（収率93%）を白色固体として得た。
EI(pos) 318 [M+H]⁺

参考例７２
エチル 6-[(アセチルオキシ)メチル]-3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート

参考例７１で得られたエチル 3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート 7-オキシド（1.97 g, 6.23 mmol）の無水酢酸（15 mL）溶液を110℃で１時間加熱した。反応液を濃縮後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、表題化合物1.71 g（収率76%）を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz).

参考例７３
エチル 3-ブロモ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート

参考例７２で得られたエチル 6-[(アセチルオキシ)メチル]-3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（1.71 g, 4.78 mmol）のエタノール（30 mL）溶液に炭酸カリウム（1.32 g, 9.55 mmol）を加えて、60℃で１時間加熱した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、表題化合物1.46 g（収率96%）を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.42-3.54 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.94 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例７４
エチル 3-ブロモ-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート

参考例７３で得られたエチル 3-ブロモ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（1.46 g, 4.62 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、イミダゾール（0.63 g, 9.24 mmol）とtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン（1.44 mL, 5.54 mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から１：３）で精製して、表題化合物2.48 g（収率96%）を油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.15 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (2H, s), 7.34-7.46 (6H, m), 7.67-7.70 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz).

参考例７５
tert-ブチル [3-ブロモ-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート

参考例７４で得られたエチル 3-ブロモ-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（2.48 g, 4.48 mmol）を用いて、参考例４５、４６と同様の方法を行うことにより、表題化合物1.98 g（収率74%）を油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.13 (9H, s), 1.57 (9H, s), 4.97 (2H, s), 7.33-7.45 (7H, m), 7.68-7.71 (5H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz).

参考例７６
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸

参考例７５で得られたtert-ブチル [3-ブロモ-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（1.98 g, 3.32 mmol）を用いて、参考例４７と同様の方法を行うことにより、表題化合物1.68 g（収率89%）を油状物として得た。
EI(pos) 563 [M+H]⁺

参考例７７
エチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート

2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル（5.25 g, 25.5 mmol）を用いて、参考例４３と同様の方法を行うことにより、表題化合物6.29 g（収率85%）を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, br), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.5 Hz).

参考例７８
エチル 3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート

参考例７７で得られたエチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（6.28 g, 21.7 mmol）を用いて、参考例４４と同様の方法を行うことにより、表題化合物5.75 g（収率75%）を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 6.91 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例７９
tert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート

参考例７８で得られたエチル 3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（6.40 g, 18.2 mmol）を用いて、参考例４５、４６と同様の操作を行うことにより、表題化合物5.38 g（収率91%）を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例８０
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸

参考例７９で得られたtert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（1.80 g, 4.55 mmol）を用いて、参考例４７と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.11 g（収率67%）を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.56 (9H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.06 (1H, br).

参考例８１
1-ベンジル 3-エチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート

1-ベンジル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（100 g, 343 mmol）のシクロペンチルメチルエーテル（300 mL）溶液に、1.1 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液（312 mL, 343 mmol）を-78℃で50分間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。この溶液にブロモ酢酸 t-ブチルエステル（50.7 mL, 343 mmol）を-78℃で加え、2時間撹拌した。反応液に水（100 mL）を加えクエンチし、酢酸エチル（400 mL）と水（300 mL）で分離した。水層を酢酸エチル（100 mL）で抽出し、合わせた抽出液を1N塩酸（350 mL x 3）、10%炭酸カリウム水溶液（300 mL x 1）、飽和食塩水（300 mL x 1）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール（500 mL）に溶解した。これに室温で2N水酸化ナトリウム水溶液（172 mL）を加え、16時間撹拌した。エタノールを留去し、10%炭酸カリウム水溶液（100 mL）を加えた後、酢酸エチル（500 mL）で抽出した。水層を酢酸エチル（100 mL）で抽出し、合わせた抽出液を10%炭酸カリウム水溶液（200 mL x 2）、飽和食塩水（200 mL x 1）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30 g、展開溶媒；酢酸エチル）に通し、表題化合物を74.5 g（収率54%）無色油状物として得た。
EI(pos) 306 [M-Bu^t+H]⁺

参考例８２
1'-ベンジル 3-エチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボキシレート

参考例８１で得られた1-ベンジル 3-エチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（74.5 g, 184 mmol）のTHF（500 mL）溶液に10% Pd-C（50%含水、10 g）を窒素雰囲気下で加え、水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒をセライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣にトルエン（100 mL x 2）を加え減圧下濃縮し、油状物49.9 gを得た。得られたアミン体とZ-4-ピペリドン（42.9 g, 184 mmol）のTHF（400 mL）溶液に、NaBH(OAc)₃（58.5 g, 276 mmol）を加え、室温で1日間撹拌した。溶媒を約半量まで濃縮後、ゆっくりと10%炭酸カリウム水溶液（600 mL）を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200 g, 展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→３：１）で原点抜きして、表題化合物を82.6 g（収率92%）を油状物として得た。
EI(pos) 433 [M-Bu^t+H]⁺

参考例８３
[1'-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(エトキシカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-3-イル]酢酸 塩酸塩

参考例８２で得られた1'-ベンジル 3-エチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボキシレート（31.7 g, 64.8 mmol）を酢酸エチル（50 mL）に溶解させ、4N HCl-AcOEt（300 mL）を加え、5時間放置した後、減圧下濃縮した。残渣にトルエン（100 mL x 2）を加え減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテル（600 mL）を加え、16時間強めに撹拌した。得られた粉末を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物を29.9 g（収率98%）を粉末として得た。
EI(pos) 433 [M+H]⁺

参考例８４
1'-ベンジル 3-エチル 3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボキシレート

参考例８３で得られた[1'-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(エトキシカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-3-イル]酢酸 塩酸塩（54.4 g, 116 mmol）、HOBt（17.2 mg, 128 mmol）のDMF（110 mL）溶液に、氷冷下にTEA（16.1 mL, 116 mmol）、イソプロピルアミン（14.8 mL, 174 mmol）を加え、次いでWSC（24.5 g, 128 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：０）で精製して、表題化合物を37.7 g（収率69%）を油状物として得た。
EI(pos) 474 [M+H]⁺

参考例８５
ベンジル 4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

参考例８４で得られた1'-ベンジル 3-エチル 3-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4'-ビピペリジン-1',3-ジカルボキシレート（1.40 g, 2.96 mmol）のTHF（2 mL）溶液を、60%水素化ナトリウム（118 mg, 2.96 mmol）のTHF（5 mL）液に氷冷下で加え、発泡が落ち着いた後（約10分）、室温で10分間攪拌した。反応液を氷でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5 g、展開溶媒；酢酸エチル）に通し、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をジイソプロピルエーテル（2 mL）に溶かし、結晶を少し加えた。16時間撹拌した後、ヘキサン（6 mL）を加え撹拌した。結晶を集め、ジイソプロピルエーテル：ヘキサン＝１：３で洗浄し、表題化合物を975 mg（収率77%）を結晶として得た。
EI(pos) 428 [M+H]⁺

参考例８６
ベンジル 4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの光学活性体（２種）

参考例８５で得られたベンジル 4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（ラセミ体）（42.8 g）をHPLCにより以下の条件を用いて光学分割し、「保持時間大（21 g）」と「保持時間小（21 g）」の２種の光学活性体を得た。

＜HPLC分取条件＞
カラム：CHIRALCEL OJ (50 mmID×500 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝８５：１５
流速：80 mL/min
カラム温度：40℃
検出：UV 220 nm
化合物注入量：800 mg/80 mL（ヘキサン：エタノール＝８５：１５）

＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALCEL OJ (4.6 mmID×250 mmL)
移動相：ヘキサン：エタノール＝５０：５０
流速：0.7 mL/min
カラム温度：35℃
検出：UV 220 nm
「保持時間大」の保持時間：25.1分
「保持時間小」の保持時間：15.5分

参考例８７
2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体

参考例８６で得られたベンジル 4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの光学活性体（保持時間大）（21.3 g, 49.8 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、5.0 g）にTHF（250 mL）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表題化合物14.6 g（定量的）を油状物として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。

参考例８８
2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体

参考例８６で得られたベンジル 4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの光学活性体（保持時間小）（2.33 g, 5.45 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、500 mg）にTHF（15 mL）を加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表題化合物1.60 g（定量的）を油状物として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。

実施例１
(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例１２で得られた2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン二塩酸塩の光学活性体（900 mg, 2.46 mmol）、参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（723 mg, 2.46 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（332 mg, 2.46 mmol）とトリエチルアミン（0.86 mL, 6.14 mmol）のDMF（4 mL）溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（471 mg, 2.46 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から酢酸エチル）で精製し、ヘキサンで粉末にすることにより表題化合物910 mg（収率65%）を得た。
EI(pos) 570.1 [M+H]⁺

実施例２
7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体

実施例１で得られた(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（910 mg, 1.60 mmol）にトリフルオロ酢酸（10 mL）を加え、30分後に減圧下濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物746 mg（収率99%）を得た。
EI(pos) 470.0 [M+H]⁺

実施例３
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例２で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（200 mg, 0.43 mmol）のピリジン（2 mL）溶液にイソシアン酸メチル（0.077 mL, 1.28 mmol）を加え、60℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物160 mg（収率72%）を得た。
EI(pos) 527.1 [M+H]⁺

実施例４
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例２で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（200 mg, 0.43 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物159 mg（収率69%）を得た。
EI(pos) 541.1 [M+H]⁺

実施例５
(3-{[4-(3-tert-ブチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例１６で得られた3-tert-ブチル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩（500 mg, 1.31 mmol）と参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（385 mg, 1.31 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物702 mg（収率92%）を油状物として得た。
EI(pos) 586.1 [M+H]⁺

実施例６
7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-tert-ブチル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

実施例５で得られた(3-{[4-(3-tert-ブチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（702 mg, 1.20 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ヘキサンで粉末にすることにより表題化合物412 mg（収率71%）を得た。
EI(pos) 486.0 [M+H]⁺

実施例７
N-(3-{[4-(3-tert-ブチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例６で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-tert-ブチル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（200 mg, 0.41 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物176 mg（収率78%）を得た。
EI(pos) 543.1 [M+H]⁺

実施例８
(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例２３で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩（500 mg, 1.30 mmol）と参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（383 mg, 1.30 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物765 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 588.0 [M+H]⁺

実施例９
7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

実施例８で得られた(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（765 mg, 1.30 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ヘキサンで粉末にすることにより表題化合物599 mg（収率94%）を得た。
EI(pos) 488.0 [M+H]⁺

実施例１０
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例９で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（200 mg, 0.41 mmol）のTHF（2 mL）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.97 mL, 0.82 mmol）を氷冷下加え、30分後に7規定アンモニア-メタノール（2 mL）を加えて室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物176 mg（収率81%）を得た。
EI(pos) 531.0 [M+H]⁺

実施例１１
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例９で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（200 mg, 0.41 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ヘキサンで粉末にすることにより表題化合物161 mg（収率72%）を得た。
EI(pos) 545.0 [M+H]⁺

実施例１２
(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例２９で得られた3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩の光学活性体（500 mg, 1.47 mmol）と参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（434 mg, 1.47 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物767 mg（収率96%）を油状物として得た。
EI(pos) 543.1 [M+H]⁺

実施例１３
7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンの光学活性体

実施例１２で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（767 mg, 1.41 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物580 mg（収率93%）を得た。
EI(pos) 443.1 [M+H]⁺

実施例１４
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例１３で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンの光学活性体（570 mg, 1.29 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物522 mg（収率81%）を得た。
EI(pos) 500.0 [M+H]⁺

実施例１５
(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例１２で得られた2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン二塩酸塩の光学活性体（600 mg, 1.64 mmol）と参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（556 mg, 1.80 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物555 mg（収率58%）を油状物として得た。
[α]_D ²⁰ -8.4°(c 0.973, メタノール)。
EI(pos) 584.1 [M+H]⁺

実施例１６
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体

実施例１５で得られた(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（555 mg, 0.95 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物350 mg（収率76%）を得た。
[α]_D ²⁰ -8.9°(c 0.720, メタノール)。
EI(pos) 484.0 [M+H]⁺

実施例１７
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例１６で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（180 mg, 0.37 mmol）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物121 mg（収率62%）を得た。
EI(pos) 527.1 [M+H]⁺

実施例１８
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例１６で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（150 mg, 0.31 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物145 mg（収率86%）を得た。
EI(pos) 541.0 [M+H]⁺
得られた100 mgを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物84.4mgを白色固体として得た。
融点 205-207℃（分解）
[α]_D ²⁰ -14.4°(c 1.08, メタノール)。

実施例１９
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例１６で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（159 mg, 0.33 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物135 mg（収率74%）を得た。
EI(pos) 555.1 [M+H]⁺

実施例２０
(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例１８で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩の光学活性体（1.00 g, 2.72 mmol）と参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（837 mg, 2.72 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物920 mg（収率58%）を油状物として得た。
EI(pos) 586.1 [M+H]⁺

実施例２１
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの光学活性体

実施例２０で得られた(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（920 mg, 1.57 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物617 mg（収率81%）を得た。
EI(pos) 486.0 [M+H]⁺

実施例２２
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例２１で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの光学活性体（300 mg, 0.62 mmol）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物258 mg（収率79%）を得た。
EI(pos) 529.0 [M+H]⁺

実施例２３
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例２１で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの光学活性体（300 mg, 0.62 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物251 mg（収率75%）を得た。
EI(pos) 543.0 [M+H]⁺

実施例２４
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例２１で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの光学活性体（136 mg, 0.28 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物123 mg（収率79%）を得た。
EI(pos) 557.1 [M+H]⁺

実施例２５
(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例２９で得られた3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩の光学活性体（900 mg, 2.65 mmol）と参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（818 mg, 2.65 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物1.19 g（収率80%）を油状物として得た。
EI(pos) 557.1 [M+H]⁺

実施例２６
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンの光学活性体

実施例２５で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（1.19 g, 2.14 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物856 mg（収率88%）を得た。
EI(pos) 457.0 [M+H]⁺

実施例２７
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例２６で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンの光学活性体（300 mg, 0.66 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物202 mg（収率60%）を得た。
EI(pos) 514.1 [M+H]⁺

実施例２８
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-エチル尿素の光学活性体

実施例２６で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンの光学活性体（300 mg, 0.66 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物280 mg（収率81%）を得た。
EI(pos) 528.1 [M+H]⁺

実施例２９
(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例２３で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩（600 mg, 1.56 mmol）と参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（481 mg, 1.56 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物939 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 602.1 [M+H]⁺

実施例３０
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

実施例２９で得られた(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（939 mg, 1.56 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物620 mg（収率79%）を得た。
EI(pos) 502.0 [M+H]⁺

実施例３１
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例３０で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-チア-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（300 mg, 0.60 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物227 mg（収率68%）を得た。
EI(pos) 559.0 [M+H]⁺

実施例３２
(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例２６で得られた3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩（600 mg, 1.77 mmol）と参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（520 mg, 1.77 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物1.05 g（収率99%）を油状物として得た。
EI(pos) 543.1 [M+H]⁺

実施例３３
7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン

実施例３２で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1.05 g, 1.77 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

実施例３４
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例３３で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンを酢酸エチル (10 mL) に溶解し、このうちの5 mLを減圧濃縮した。残渣を用いて実施例１０と同様の操作を行い、ジエチルエーテルで粉末にすることにより表題化合物169 mg（実施例３２で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルからの収率39%）を得た。
EI(pos) 486.06 [M+H]⁺

実施例３５
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例３４で調製した7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンの酢酸エチル溶液 (5 mL) を減圧濃縮した。残渣を用いて実施例３と同様の操作を行い、ジエチルエーテルで粉末にすることにより表題化合物136 mg（実施例３２で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルからの収率31%）を得た。
EI(pos) 500.1 [M+H]⁺

実施例３６
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-エチル尿素

実施例３２で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（360 mg, 0.664 mmol）のトリフルオロ酢酸（5 mL）溶液を室温で30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで2回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オンをピリジン（5 mL）に溶かし、イソシアン酸エチル（0.11 mL, 1.33 mmol）を加えて80℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から酢酸エチル）で精製して、表題化合物178 mg（収率54%）を油状物として得た。
EI(pos) 514 [M+H]⁺

実施例３７
(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例３２で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩（800 mg, 2.70 mmol）と参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（1.00 g, 2.70 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物1.48 g（収率97%）を油状物として得た。
EI(pos) 571.1 [M+H]⁺

実施例３８
7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

実施例３７で得られた(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1.48 g, 2.59 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物853 mg（収率70%）を得た。
EI(pos) 471.1 [M+H]⁺

実施例３９
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例３８で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（300 mg, 0.638 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物166 mg（収率50%）を得た。
EI(pos) 528.1 [M+H]⁺

実施例４０
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例３８で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（300 mg, 0.638 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物222 mg（収率64%）を得た。
EI(pos) 542.1 [M+H]⁺

実施例４１
(3-{[4-(3-エチル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例３８で得られた4-(3-エチル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（280 mg, 0.74 mmol）を酢酸エチル (2 mL) に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（3 mL）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をDMF（2.5 mL）に溶解し、参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（218 mg, 0.74 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（148 mg, 1.1 mmol）、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（210 mg, 1.1 mmol）、トリエチルアミン（0.307 mL, 2.2 mmol）を加えて、混合物を室温で20時間撹拌した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物139 mg（収率33%）を油状物として得た。
EI(pos) 555.1 [M+H]⁺

実施例４２
7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-エチル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン

実施例４１で得られた(3-{[4-(3-エチル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（138 mg, 0.249 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物84 mg（収率74%）を得た。

実施例４３
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-エチル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例４２で得られた7-{1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-エチル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン（84.0 mg, 0.185 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物12.3 mg（収率13%）を得た。
EI(pos) 526.1 [M+H]⁺

実施例４４
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

参考例３２で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩（990 mg, 2.70 mmol）、参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（831 mg, 2.70 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（553 mg, 4.10 mmol）とトリエチルアミン（1.10 mL, 8.10 mmol）のDMF（9 mL）溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（773 mg, 4.10 mmol）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７から酢酸エチル）で精製し、(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。これをトリフルオロ酢酸（8 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩基性シリカゲルに通し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物874 mg（収率67%）を得た。
EI(pos) 485.0 [M+H]⁺

実施例４５
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例４４で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（300 mg, 0.62 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物202 mg（収率60%）を得た。
EI(pos) 542.1 [M+H]⁺

実施例４６
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例４４で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（300 mg, 0.62 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物176 mg（収率51%）を得た。
EI(pos) 556.1 [M+H]⁺

実施例４７
(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例４１で得られた3-イソプロピル-2-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン二塩酸塩（400 mg, 1.09 mmol）と参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（436 mg, 1.42 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物237mg（収率37%）を油状物として得た。
EI(pos) 583.2 [M+H]⁺

実施例４８
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン

実施例４７で得られた(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（237 mg, 0.407 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物153 mg（収率78%）を得た。

実施例４９
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-エチル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例４８で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン（153 mg, 0.317 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物89.1 mg（収率51%）を得た。
EI(pos) 554.1 [M+H]⁺

実施例５０
(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例４２で得られた3-イソプロピル-2-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン二塩酸塩の光学活性体（1.02 g, 2.55 mmol）と参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（785 mg, 2.55 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物1.04 g（収率70%）を油状物として得た。
EI(pos) 583.1 [M+H]⁺

実施例５１
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オンの光学活性体

実施例５０で得られた(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（1.04 g, 1.79 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物704 mg（収率73%）を得た。
EI(pos) 483.0 [M+H]⁺

実施例５２
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例５１で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オンの光学活性体（704 mg, 1.46 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物260 mg（収率32%）を得た。
EI(pos) 554.2 [M+H]⁺

実施例５３
7-{1-[(2-アミノ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

参考例３２で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩（367 mg, 1.00 mmol）と参考例６２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（322 mg, 1.00 mmol）を用いて、実施例４４と同様の操作を行うことにより表題化合物190 mg（収率38%）を得た。
EI(pos) 499.1 [M+H]⁺

実施例５４
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例５３で得られた7-{1-[(2-アミノ-4,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（190 mg, 0.380 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物44.6 mg（収率20%）を得た。
EI(pos) 570.1 [M+H]⁺

実施例５５
7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オンの光学活性体

参考例４２で得られた3-イソプロピル-2-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン二塩酸塩の光学活性体（557 mg, 1.39 mmol）と参考例６８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（450 mg, 1.39 mmol）を用いて、実施例４４と同様の操作を行うことにより表題化合物308 mg（収率45%）を得た。
EI(pos) 497.1 [M+H]⁺

実施例５６
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例５５で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-2-メチル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オンの光学活性体（308 mg, 0.89 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物188 mg（収率37%）を得た。
EI(pos) 568.2 [M+H]⁺

実施例５７
7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの光学活性体

参考例１８で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩の光学活性体（600 mg, 1.63 mmol）と参考例６８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（524 mg, 1.63 mmol）を用いて、実施例４４と同様の操作を行うことにより表題化合物390 mg（収率48%）を得た。
EI(pos) 500.1 [M+H]⁺

実施例５８
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例５７で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの光学活性体（195 mg, 0.390 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物60.5 mg（収率28%）を得た。
EI(pos) 557.1 [M+H]⁺

実施例５９
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例５７で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの光学活性体（195 mg, 0.390 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物35.5 mg（収率16%）を得た。
EI(pos) 571.1 [M+H]⁺

実施例６０
7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

参考例３２で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩（720 mg, 1.96 mmol）と参考例６８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（615 mg, 1.96 mmol）を用いて、実施例４４と同様の操作を行うことにより表題化合物594 mg（収率61%）を得た。
EI(pos) 499.1 [M+H]⁺

実施例６１
N-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例６０で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（299 mg, 0.600 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物190.3 mg（収率57%）を得た。
EI(pos) 556.1 [M+H]⁺

実施例６２
N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例６０で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-イソプロピル-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（299 mg, 0.60 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物164 mg（収率48%）を得た。
EI(pos) 570.1 [M+H]⁺

実施例６３
(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例５で得られた4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（1.00 g, 2.64 mmol）に４規定塩化水素−ジオキサン溶液（10 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のDMF（10 mL）溶液に、参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（813 mg, 2.64 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（535 mg, 3.96 mmol）、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（760 mg, 3.96 mmol）、トリエチルアミン（1.1 mL, 7.92mmol）を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物1.39 g（収率92%）を油状物として得た。
[α]_D ²⁰ -13.6°(c 1.07, メタノール)。
EI(pos) 570 [M+H]⁺

実施例６４
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例６３で得られた(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（1.39 g, 2.44 mmol）のトリフルオロ酢酸（10 mL）溶液を室温で30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗精製物をピリジン（5 mL）に溶かし、イソシアン酸メチル（0.29 mL, 4.88 mmol）を加えて70℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製して、表題化合物578 mg（収率44%）を得た。融点 １９５−１９８℃（酢酸エチル−ヘキサンから結晶化）。
[α]_D ²⁰ -20.1°(c 1.17, メタノール)。
EI(pos) 527 [M+H]⁺

実施例６５
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例６３で得られた(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（1.01 g, 1.77 mmol）のトリフルオロ酢酸（5 mL）溶液を室温で30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗精製物をピリジン（5 mL）に溶かし、イソシアン酸エチル（0.28 mL, 3.54 mmol）を加えて70℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製して、表題化合物615 mg（収率64%）を油状物として得た。この油状物（190 mg, 0.351 mmol）を酢酸エチル‐ヘキサンから結晶化して112 mg（収率59%）を白色固体として得た。
融点 １９１−１９３℃。
[α]_D ²⁰ -21.2°(c 1.04, メタノール)。
EI(pos) 541 [M+H]⁺

実施例６６
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素二塩酸塩の光学活性体

実施例６５で得られたN-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体（425 mg, 0.787 mmol）を４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 mL）に溶かした。析出物をろ取した後にジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物383 mg（収率79%）を白色固体として得た。
元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３Ｓ・２ＨＣｌ・2.5Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ，51.06；Ｈ，7.19；Ｎ，12.76；Ｃｌ，10.76。
実測値：Ｃ，51.27；Ｈ，7.43；Ｎ，12.68；Ｃｌ，10.77。

実施例６７
(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体

参考例５で得られた4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの光学活性体（1.00 g, 2.64 mmol）と参考例５２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（776 mg, 2.64 mmol）を用いて、実施例６３と同様の操作を行うことにより表題化合物1.46 g（収率99%）を油状物として得た。
EI(pos) 556 [M+H]⁺

実施例６８
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例６７で得られた(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（1.46 g, 2.62 mmol）とイソシアン酸メチルを用いて、実施例３６と同様の操作を行い、表題化合物122 mg（収率18%）を得た。
EI(pos) 513 [M+H]⁺

実施例６９
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素の光学活性体

実施例６７で得られた(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（1.46 g, 2.62 mmol）を用いて、実施例３６と同様の操作を行い、表題化合物111 mg（収率16%）を得た。
EI(pos) 527 [M+H]⁺

実施例７０
(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例２６で得られた3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩（807 mg, 2.38 mmol）と参考例５７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（700 mg, 2.38 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物910 mg（収率70%）を油状物として得た。
EI(pos) 543 [M+H]⁺

実施例７１
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N'-エチル尿素

実施例７０で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（910 mg, 1.68 mmol）を用いて、実施例３６と同様の操作を行い、表題化合物698 mg（収率81%）を油状物として得た。
EI(pos) 514 [M+H]⁺

実施例７２
(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例２６で得られた3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩（471 mg, 1.39 mmol）と参考例６８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（450 mg, 1.39 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物507 mg（収率64%）を油状物として得た。
EI(pos) 571.1 [M+H]⁺

実施例７３
7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン

実施例７２で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（507 mg, 0.889 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物345 mg（収率83%）を得た。
EI(pos) 471.0 [M+H]⁺

実施例７４
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例７３で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン（172 mg, 0.367 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物51.1 mg（収率26%）を得た。
EI(pos) 528.1 [M+H]⁺

実施例７５
N-エチル-N'-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例７３で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン（172 mg, 0.367 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物49.9 mg（収率25%）を得た。
EI(pos) 542.1 [M+H]⁺

実施例７６
(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

参考例２６で得られた3,3-ジメチル-7-(ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩（434 mg, 1.28 mmol）と参考例４７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（394 mg, 1.28 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物557 mg（収率78%）を油状物として得た。
EI(pos) 557.5 [M+H]⁺

実施例７７
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン

実施例７６で得られた(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（557 mg, 1.00 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物350 mg（収率77%）を得た。
EI(pos) 457.4 [M+H]⁺

実施例７８
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例７７で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン（134 mg, 0.293 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物104 mg（収率69%）を得た。
EI(pos) 514.5 [M+H]⁺

実施例７９
N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-エチル尿素

実施例７７で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,3-ジメチル-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン（200 mg, 0.438 mmol）とイソシアン酸エチルを用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物175 mg（収率76%）を得た。
EI(pos) 528.5 [M+H]⁺

実施例８０
(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル) カルバミン酸 tert-ブチルの光学活性体

参考例１２で得られた2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン二塩酸塩の光学活性体（500 mg, 1.37 mmol）、参考例６８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（442 mg, 1.37 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物409 mg（収率50%）を油状物として得た。
EI(pos) 598.2 [M+H]⁺

実施例８１
7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン

実施例８０で得られた(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル) カルバミン酸tert-ブチルの光学活性体（409 mg, 0.685 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物246 mg（収率72%）を得た。
EI(pos) 498.1 [M+H]⁺

実施例８２
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例８１で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン（123 mg, 0.247 mmol）を用いて、実施例４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物79.6 mg（収率57%）を得た。
EI(pos) 569.1 [M+H]⁺

実施例８３
N-メチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例８１で得られた7-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン（123 mg, 0.247 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより表題化合物56.1 mg（収率41%）を得た。
EI(pos) 555.1 [M+H]⁺

実施例８４
tert-ブチル (3-{[4-(2-エチル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート

参考例６９で得られたtert-ブチル 4-[2-エチル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの光学活性体（1.19 g, 3.53 mmol）を用いて、実施例６３と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.95 g（収率48%）を油状物として得た。
EI(pos) 556 [M+H]⁺

実施例８５
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-エチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン

実施例８４で得られたtert-ブチル (3-{[4-(2-エチル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート（0.95 g, 1.71 mmol）のトリフルオロ酢酸（5 mL）溶液を室温で30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：９）で精製して、表題化合物0.78 g（定量的）を油状物として得た。

実施例８６
N-エチル-N'-(3-{[4-(2-エチル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素

実施例８５で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-エチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン（0.39 g, 0.855 mmol）を用いて、実施例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.30 g（収率66%）を油状物として得た。
EI(pos) 527 [M+H]⁺

実施例８７
N-(3-{[4-(2-エチル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素

実施例８５で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-エチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン（0.39 g, 0.855 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物248 mg（収率56%）を油状物として得た。
EI(pos) 513 [M+H]⁺

実施例８８
7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体

参考例８８で得られた2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（1.60 g, 5.45 mmol）と参考例７０で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（1.85 g, 5.72 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表題化合物2.38 g（収率90%）を油状物として得た。
EI(pos) 484.0 [M+H]⁺

実施例８９
N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例８８で得られた7-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（2.37 g, 4.90 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、酢酸エチルとヘキサンから再結晶することにより表題化合物1.81 g（収率69%）を得た。
EI(pos) 541.7 [M+H]⁺
融点 199℃（分解）
[α]_D ²⁰ +14.8°(c 1.02, メタノール)。
計算値 C; 59.98, H; 6.71, N; 15.54
実測値 C; 59.84, H; 6.69, N; 15.41.

実施例９０
tert-ブチル (6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメートの光学活性体

参考例８７で得られた2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（876 mg, 2.98 mmol）と参考例７６で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（1.68 g, 2.98 mmol）を用いて、実施例１と同様の方法を行うことにより、表題化合物0.68 g（収率27%）を得た。
EI(pos) 839 [M+H]⁺

実施例９１
7-(1-{[2-アミノ-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体

実施例９０で得られたtert-ブチル (6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメートの光学活性体（0.68 g, 0.811 mmol）に4規定塩化水素−酢酸エチル（10 mL）を加え、１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２から酢酸エチル）で精製して、表題化合物523 mg（収率87%）を油状物として得た。
EI(pos) 738 [M+H]⁺

実施例９２
N-(6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例９１で得られた7-(1-{[2-アミノ-6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（523 mg, 0.709 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物303 mg（収率53%）を油状物として得た。
EI(pos) 795 [M+H]⁺

実施例９３
N-(6-(ヒドロキシメチル)-3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体

実施例９２で得られたN-(6-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素の光学活性体（303 mg, 0.381 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（1 M in THF, 0.58 mL, 0.580 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルからメタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製して、表題化合物162 mg（収率76%）を油状物として得た。
EI(pos) 557 [M+H]⁺

実施例９４
tert-ブチル [3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート

参考例８７で得られた2-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの光学活性体（426 mg, 1.45 mmol）と参考例８０で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（524 mg, 1.45 mmol）を用いて、実施例１と同様の方法を行うことにより、表題化合物0.73 g（収率79%）を得た。
EI(pos) 638 [M+H]⁺

実施例９５
7-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン

実施例９４で得られたtert-ブチル [3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（0.73 g, 1.15 mmol）を用いて、実施例８５と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.61 g（収率98%）を油状物として得た。
EI(pos) 538 [M+H]⁺

実施例９６
N-エチル-N'-[3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]尿素

実施例９５で得られた7-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-イソプロピル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン（0.61 g, 1.13 mmol）を用いて、実施例４と同様の方法を行うことにより、表題化合物351 mg（収率51%）を油状物として得た。
EI(pos) 609 [M+H]⁺

実施例９７
tert-ブチル [3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート

参考例１８で得られた3-イソプロピル-7-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン二塩酸塩の光学活性体（612 mg, 1.66 mmol）と参考例８０で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（600 mg, 1.66 mmol）を用いて、実施例１と同様の方法を行うことにより、表題化合物1.06 g（収率99%）を得た。
EI(pos) 640 [M+H]⁺

実施例９８
7-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

実施例９７で得られたtert-ブチル [3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（1.06 g, 1.65 mmol）を用いて、実施例８５と同様の操作を行うことにより、表題化合物451 mg（収率50%）を油状物として得た。
EI(pos) 540 [M+H]⁺

実施例９９
N-[3-{[4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-N'-メチル尿素

実施例９８で得られた7-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（451 mg, 0.705 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物190 mg（収率45%）を油状物として得た。
EI(pos) 597 [M+H]⁺

実験例１
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ１遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC（配列番号：１）
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ１を調製した。

（２）ＡＣＣ１タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））1Ｌに1×10⁶ cells/mLとなるように播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10ｍＬ添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl₂、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadexG-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ１を得た。得られたＡＣＣ１は-80℃で凍結保存した。

（３）ＡＣＣ１阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ１（0.93mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl₂, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例２−（３）と同様にして、ＡＣＣ１阻害率（％）を求め、ＩＣ₅₀値を算出した。その結果、実施例１１、１４、１８、１９、２７、２８、３１、５２、５６、６５、６６、７８、７９および９６の化合物は、10〜100 nMのIC₅₀値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ１阻害作用を有する。

実験例２
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ２遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG（配列番号：３）
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG（配列番号：４）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG（配列番号：５）
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC（配列番号：６）
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ２（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。

（２）ＡＣＣ２(Ｎｄ)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×10⁶ cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl₂、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ２（Ｎｄ）を得た。得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）は-80℃で凍結保存した。

（３）ＡＣＣ２阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl₂, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO₃, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H₂SO₄で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ついで、ＡＣＣ２阻害率（％）を計算式：
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
により求め、ＩＣ₅₀値を算出した。その結果、実施例１４、１８、２７、２８、５６、６５、６６、７４、７５、７８および７９の化合物は、1〜10 nMのIC₅₀値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ２阻害作用を有する。

製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。

本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用である。

本出願は、日本で出願された特願２００７−０１５５９３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、水素原子または置換基を；
   環Ｐは、置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を；
   環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員の含窒素非芳香族複素環を；
   環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員の非芳香環を示す。］
   で表される化合物またはその塩。
2. Ｒ^１が、置換されていてもよいアミノ基である、請求項１記載の化合物。
3. 環Ｐが、置換されていてもよいピリジン環である、請求項１記載の化合物。
4. 環Ｑが、さらに置換されていてもよい６員の単環式含窒素非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
5. 環Ｒが、さらに置換されていてもよい５員の単環式非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
6. N-(3-{[4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素、
   N-(3-{[4-(2-イソプロピル-1,3-ジオキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N'-メチル尿素、
   N-エチル-N'-(3-{[4-(3-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素、もしくは
   N-エチル-N'-(3-{[4-(2-イソプロピル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)尿素、
   またはそれらの塩。
7. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
8. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
9. アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項８記載の医薬。
10. 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防・治療剤である、請求項８記載の医薬。
11. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法。
12. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療方法。
13. アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
14. 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。