WO2009128481A1 - 含窒素５員複素環化合物 - Google Patents

含窒素５員複素環化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2009128481A1
WO2009128481A1 PCT/JP2009/057607 JP2009057607W WO2009128481A1 WO 2009128481 A1 WO2009128481 A1 WO 2009128481A1 JP 2009057607 W JP2009057607 W JP 2009057607W WO 2009128481 A1 WO2009128481 A1 WO 2009128481A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/057607
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
常雄 安間
治 宇治川
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武田薬品工業株式会社 filed Critical 武田薬品工業株式会社
Priority to US12/937,820 priority Critical patent/US8349886B2/en
Priority to JP2010508232A priority patent/JPWO2009128481A1/ja
Priority to EP09732181.4A priority patent/EP2266983B1/en
Publication of WO2009128481A1 publication Critical patent/WO2009128481A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic compound having a glucokinase activating action and useful as a therapeutic agent for diabetes and the like.
  • Glucokinase (sometimes abbreviated as GK herein) (EC 2.7.1.1) is one of four types of hexokinase found in mammals and is also called hexokinase IV.
  • GK is an enzyme that catalyzes the conversion of glucose to glucose-6-phosphate, the first step in the glycolysis.
  • GK is mainly present in the pancreatic ⁇ cells and the liver. In the pancreatic ⁇ cells, GK acts as a sensor for the extracellular glucose concentration that regulates glucose-stimulated insulin secretion. Adjusted.
  • hexokinases (I, II, III) other than GK reach the maximum enzyme activity at a glucose concentration of 1 mM or less, while GK has a low affinity for glucose, and its Km value is 8-15 mM. Close to physiological blood glucose level. Therefore, in response to a change in blood glucose from normoglycemia (5 mM) to postprandial hyperglycemia (10-15 mM), enhancement of intracellular glucose metabolism through GK occurs.
  • GK In GK homo-deficient mice, death occurs with marked hyperglycemia and urine sugar shortly after birth.
  • GK overexpressing mice heterotype
  • decreased blood glucose level In GK overexpressing mice (heterotype), decreased blood glucose level, increased blood glucose clearance rate, increased liver glycogen content, etc. were observed. From these findings, it became clear that GK plays an important role in systemic glucose homeostasis. That is, insulin secretion failure and liver glucose metabolism decrease due to decrease in GK activity, resulting in glucose intolerance and diabetes, and conversely, increase in GK activity due to activation or overexpression of GK results in promotion of insulin secretion and liver glucose. causes hypermetabolism and increases glucose utilization throughout the body, resulting in improved glucose tolerance.
  • GK acts as a glucose sensor and plays an important role in glucose homeostasis.
  • GK gene abnormalities mainly in families with early-onset adult diabetes called MODY2 (Maturity Onset Diabetes of the Young) was reported from the analysis (see Nature, 1992, 356, 721-722 (Non-patent Document 6)).
  • MODY2 Maturity Onset Diabetes of the Young
  • Vmax increase the blood glucose threshold for insulin secretion and decrease insulin secretion ability.
  • GK gene abnormalities a decrease in the affinity of GK for glucose (increase in Km value) and a decrease in Vmax increase the blood glucose threshold for insulin secretion and decrease insulin secretion ability.
  • decreased glucose uptake, increased gluconeogenesis, decreased glycogen synthesis, and liver insulin resistance are observed due to decreased GK activity.
  • GK functions as a glucose sensor in mammals including humans and plays an important role in blood glucose regulation.
  • GK's glucose sensor system opens a new path for diabetes treatment.
  • GK activators are expected to be useful as preventive / therapeutic agents for type 2 diabetes because they can be expected to promote insulin secretion in pancreatic ⁇ -cells and promote glucose uptake and glucose release in the liver.
  • pancreatic ⁇ -cell glucokinase is expressed exclusively in the feeding center (Ventromedial Hypothalamus: VMH) of the rat brain.
  • VMH Volt Hypothalamus
  • Some neurons in VMH are called glucose responsive neurons and play an important role in weight control. From the electrophysiological experiments, this neuron is activated in response to physiological glucose concentration changes (5-20 mM), but this glucose concentration sensing system of VHM uses glucokinase as well as insulin secretion of pancreatic ⁇ cells. Since a mediated mechanism is assumed, a drug that activates glucokinase of VHM separately from pancreatic ⁇ cells and liver has the potential to improve not only blood glucose correction effects but also obesity.
  • the GK activator is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, diabetic complications, and obesity.
  • An object of the present invention is to provide a glucokinase activator useful as a pharmaceutical agent for preventing or treating diabetes, obesity and the like.
  • R 1 is an optionally substituted formula:
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group represented by: R 2 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group, —OR 6 (R 6 represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted group).
  • a salt thereof (sometimes abbreviated as “compound (I)” in the present specification) has an unexpectedly excellent glucokinase activation action, and further, as a pharmaceutical product such as stability.
  • the present invention has also been found to be a safe and useful drug, and the present invention has been completed based on these findings.
  • a compound represented by the formula (I) (where Cy is not 1H-pyrrol-2-yl) or a salt thereof; [2] Cy may each be substituted, pyrazolyl, pyrazolopyridyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, indazolyl, indazolinyl, indolyl, indolinyl,
  • the compound according to the above [1] which is benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisoxazolyl or benzisothiazolyl ; [3] R 1 may be
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group represented by: R 2 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, R 3 is a hydrogen atom, and X 1 and X 2 are both optionally substituted carbon atoms,
  • R 2 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X 1 and X 2 are both optionally substituted carbon atoms
  • the glucokinase activator of the present invention has excellent activity and is useful as a pharmaceutical agent for prophylactic / therapeutic agents such as diabetes and obesity.
  • halogen atom in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” in the present specification include “optionally substituted C 1-6 alkyl group” and “optionally substituted C group”. “ 2-6 alkenyl group”, “optionally substituted C 2-6 alkynyl group”, “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group”, “optionally substituted C 6-14 aryl” Group ”,“ optionally substituted C 7-16 aralkyl group ”and the like.
  • C 1-6 alkyl group in the present specification, unless otherwise specified, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, And hexyl.
  • C 2-6 alkenyl group is, for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 4-pentene unless otherwise specified. -1-yl, 5-hexen-1-yl and the like.
  • C 2-6 alkynyl group includes, for example, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like, unless otherwise specified. Can be mentioned.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl group” in the present specification include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • C 6-14 aryl group is, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like, unless otherwise specified. Is mentioned.
  • C 7-16 aralkyl group in the present specification includes, for example, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, , 2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 3,3-diphenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like.
  • Examples of the “C 1-6 alkoxy group” in the present specification include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “C 1-10 alkoxy group” in the present specification include heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and the like in addition to the above C 1-6 alkoxy group.
  • heterocyclic oxy group examples include a hydroxy group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • Preferred examples of the heterocyclic oxy group include tetrahydropyranyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, pyrazolyloxy, oxazolyloxy, thienyloxy, furyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyrani. Ruoxy and the like.
  • examples of the “C 6-14 aryloxy group” include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “C 7-16 aralkyloxy group” in the present specification include benzyloxy, 2-phenylethyloxy, 1-phenylethyloxy and the like.
  • examples of the “tri-C 1-6 alkyl-silyloxy group” in the present specification include trimethylsilyloxy, tert-butyl (dimethyl) silyloxy and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyloxy group” in the present specification include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and the like.
  • heterocyclic sulfonyloxy group examples include a sulfonyloxy group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • heterocyclic sulfonyloxy group examples include thienylsulfonyloxy, furylsulfonyloxy and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” in the present specification include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • examples of the “C 1-10 alkylthio group” in the present specification include heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio and the like in addition to the above C 1-6 alkylthio group.
  • heterocyclic thio group examples include a mercapto group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • the heterocyclic thio group include tetrahydropyranylthio, thiazolylthio, pyridylthio, pyrazolylthio, oxazolylthio, thienylthio, furylthio, tetrahydrothiopyranylthio, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranylthio and the like.
  • C 6-14 arylthio group examples include phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like, unless otherwise specified.
  • heterocyclic group for example, as a ring-constituting atom, in addition to a carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized), and an oxygen atom 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from: preferably (i) 5 to 14 membered (preferably 5 to 10 membered) aromatic A heterocyclic group, (ii) a 4- to 10-membered (preferably 4- to 7-membered) non-aromatic heterocyclic group, and the like.
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • Thiazolyl eg: 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • oxazolyl eg: 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • oxadiazolyl eg: 2-oxadiazolyl
  • quinolyl eg: 2-quinolyl) , 3-quinolyl
  • isoquinolyl eg 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
  • pyrazinyl eg 1-pyrazinyl
  • 2-pyrazinyl 2-pyr
  • the non-aromatic heterocyclic group may be a bridged non-aromatic heterocyclic group.
  • the bridged non-aromatic heterocyclic group include diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl (eg, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl), azabicyclo [2 2.2.2] octan-3-yl (eg, 1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-yl).
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” in the present specification include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfonyl group” in the present specification include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” in the present specification include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfinyl group” in the present specification include methylsulfinyl, ethylsulfinyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfinyl group” in the present specification include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” in the present specification include acetyl, isobutanoyl, isopentanoyl and the like.
  • C 6-14 aryl-carbonyl group in the present specification includes benzoyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” in the present specification include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • the “heterocyclic carbonyl group” in the present specification includes a carbonyl group substituted with the aforementioned “heterocyclic group”.
  • azetidinylcarbonyl pyrrolidinylcarbonyl
  • piperidinocarbonyl piperazinylcarbonyl
  • morpholinocarbonyl morpholinocarbonyl
  • thiomorpholinocarbonyl thienylcarbonyl
  • thienylcarbonyl tetrahydrobenzo
  • the “optionally esterified carboxy group” in the present specification includes, for example, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.), C 6-14 aryloxy-carbonyl groups (eg phenoxycarbonyl etc.), C 7-16 aralkyloxy-carbonyl groups (eg benzyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycarbonyl etc.) etc. Can be mentioned.
  • a carboxy group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.
  • C 6-14 aryloxy-carbonyl groups eg phenoxycarbonyl etc.
  • C 7-16 aralkyloxy-carbonyl groups eg benzyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycarbonyl etc
  • C 1-6 alkyl group in the present specification, unless otherwise specified, may have the above-mentioned “C 1 1 ” which may have 1 to 5 “halogen atoms”.
  • a -6 alkyl group ".
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, trifluoromethyl and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy group in the present specification is the above “C 1 1 ” which may have 1 to 5 “halogen atoms” unless otherwise specified.
  • the “mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group” in the present specification includes an amino group mono- or di-substituted with the above “C 1-6 alkyl group”.
  • C 1-6 alkyl group can be mentioned.
  • methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino and the like can be mentioned.
  • a “mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-amino group” means an amino mono- or di-substituted with the above “C 3-7 cycloalkyl group” unless otherwise specified.
  • the “mono- or di-C 6-14 aryl-amino group” in the present specification includes an amino group mono- or di-substituted with the above “C 6-14 aryl group”.
  • C 6-14 aryl group can be mentioned.
  • phenylamino, diphenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group” means an amino group mono- or di-substituted with the above “C 7-16 aralkyl group”.
  • C 7-16 aralkyl group can be mentioned.
  • benzylamino, 2-phenylethylamino and the like can be mentioned.
  • NC 1-6 alkyl- NC 6-14 aryl-amino group in the present specification is the above “C 1-6 alkyl group” and the above “C 6-14 ”.
  • N-methyl-N-phenylamino, N-ethyl-N-phenylamino and the like can be mentioned.
  • NC 1-6 alkyl- NC 7-16 aralkyl-amino group in the present specification is the above “C 1-6 alkyl group” and the above “C 7-16 ”.
  • N-methyl-N-benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) -amino group” means the above-mentioned “C 1-6 alkyl-carbonyl group” mono- or di- Examples include substituted amino groups. For example, acetylamino and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) -amino group” in the present specification refers to the above-mentioned “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” as mono- or di- Examples include substituted amino groups.
  • methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and the like can be mentioned.
  • NC 1-6 alkyl-N— (C 1-6 alkyl-carbonyl) -amino group in the present specification includes the above “C 1-6 alkyl group” and the above “ And an amino group substituted with a “C 1-6 alkyl-carbonyl group”.
  • N-acetyl-N-methylamino, N-acetyl-N-ethylamino and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” in the present specification includes a carbamoyl group mono- or di-substituted with the above “C 1-6 alkyl group”.
  • C 1-6 alkyl group can be mentioned.
  • methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group” in the present specification includes a carbamoyl group mono- or di-substituted with the above “C 6-14 aryl group”.
  • C 6-14 aryl group can be mentioned.
  • phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl group” means a carbamoyl mono- or di-substituted with the above “C 3-7 cycloalkyl group” unless otherwise specified.
  • Groups. Examples include cyclopropylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and the like.
  • the “mono- or di-5 to 7-membered heterocyclic carbamoyl group” in the present specification includes a carbamoyl group mono- or di-substituted with a 5- to 7-membered heterocyclic group unless otherwise specified.
  • examples of the 5- to 7-membered heterocyclic group include 5- to 7-membered heterocyclic groups among the above-mentioned “heterocyclic groups”.
  • Preferable examples of the “mono- or di-5 to 7-membered heterocyclic carbamoyl group” include 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl and the like. .
  • NC 1-6 alkyl-NC 1-6 alkoxy-carbamoyl group in the present specification is the above “C 1-6 alkyl group” and the above “C 1-6 ”.
  • the “mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group” in the present specification includes a sulfamoyl group mono- or di-substituted with the above “C 1-6 alkyl group”.
  • Examples thereof include methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl and the like.
  • the “mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group” in the present specification includes a sulfamoyl group mono- or di-substituted with the above “C 6-14 aryl group”.
  • Examples thereof include phenylsulfamoyl, diphenylsulfamoyl, 1-naphthylsulfamoyl, 2-naphthylsulfamoyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy group in the present specification, unless otherwise specified, the "C 1-6 having 1-5 aforementioned” C 1-6 alkoxy group " An alkoxy group ".
  • methoxymethoxy, ethoxymethoxy, isopropoxymethoxy, tert-butoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, isopropoxyethoxy, tert-butoxyethoxy and the like can be mentioned.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” in the present specification includes a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the “heterocyclic group”.
  • pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, quinolyl isoquinolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridazinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, Nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups such as triazolyl, imidazolpyridyl, imidazopyrimidinyl, thiazopyridyl, pyrazolopyridyl, pyrrolopyrid
  • nitrogen-containing heterocyclic sulfonyl group includes sulfonyl groups having the above-mentioned “nitrogen-containing heterocyclic group” unless otherwise specified.
  • Preferred examples include pyridylsulfonyl, thiazolylsulfonyl, oxazolylsulfonyl, oxadiazolylsulfonyl, quinolylsulfonyl, isoquinolylsulfonyl, pyrazinylsulfonyl, pyrimidinylsulfonyl, pyrrolylsulfonyl, imidazolylsulfonyl, pyrazolyl Sulfonyl, pyridazinylsulfonyl, isothiazolylsulfonyl, isoxazolylsulfonyl, triazolylsulfonyl, tetrazolyls
  • nitrogen-containing heterocyclic amino group includes amino groups mono- or di-substituted with the above-mentioned “nitrogen-containing heterocyclic group” unless otherwise specified.
  • Preferred examples include pyridylamino, thiazolylamino, oxazolylamino, oxadiazolylamino, quinolylamino, isoquinolylamino, pyrazinylamino, pyrimidinylamino, pyrrolylamino, imidazolylamino, pyrazolylamino, pyridazinylamino, isothiazolyl Amino, isoxazolylamino, triazolylamino, tetrazolylamino, indolylamino, indazolylamino, benzothiazolylamino, benzoxazolylamino, benzoimidazolylamino, benzotriazolylamino, imidazopyrid
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group is, for example, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, isobutanoyloxy, pentanoyloxy, isopentanoyl unless otherwise specified. Examples include oxy.
  • examples of the “C 1-4 alkylenedioxy group” in the present specification include methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
  • optionally substituted C 1-6 alkyl group “optionally substituted C 2-6 alkenyl group”, “optionally substituted C 2-6 alkynyl group”, “Optionally substituted C 1-10 alkoxy group (including optionally substituted C 1-6 alkoxy group)”, “optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group”, and “
  • the optionally substituted C 1-10 alkylthio group for example, (1) a halogen atom; (2) hydroxy group; (3) amino group; (4) Nitro group; (5) cyano group; (6) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) an amino group, (d) a nitro group, (e) a cyano group, (f) a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a C 3-7 cycloalkyl group, and a
  • optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group “optionally substituted C 6-14 aryl group”, “ optionally substituted C 7-16 aralkyl group”
  • Optionally substituted heterocyclic group “optionally substituted heterocyclic oxy group”, “optionally substituted C 6-14 aryloxy group”, “ optionally substituted C” 7-16 aralkyloxy group ",” optionally substituted heterocyclic sulfonyloxy group ",” optionally substituted heterocyclic thio group ",” optionally substituted C 6-14 arylthio group "and
  • the “optionally substituted C 7-16 aralkylthio group” for example, (1) a halogen atom; (2) hydroxy group; (3) amino group; (4) Nitro group; (5) cyano group; (6) an optionally substituted C 1-6 alkyl group; (7) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group; (8) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (9) (
  • the “optionally substituted amino group” and the “optionally substituted carbamoyl group” in the present specification are as follows. (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group; (3) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (4) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group; (7) a C 1-6 alkyl-carbonyl group; (8) heterocyclic carbonyl group; (9) a C 6-14 aryl-carbonyl group; (10) an optionally substituted heterocyclic group; (11) a sulfamoyl group; (12) mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl groups; (13) a mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group; Examples thereof include “amino group” and
  • nitrogen-containing heterocyclic ring may be formed together with the atom.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and further contains one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may optionally be used.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • R 1 in formula (I) is optionally substituted, formula:
  • the “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” for example, (1) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms; (2) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing one nitrogen atom and one or more (preferably 1 or 2) heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms; and (3 And a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing two nitrogen atoms and one oxygen atom or sulfur atom heteroatom.
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group is preferable, and 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 2-thiadiazolyl, 3-pyrazolyl, 2-pyridyl, 2-pyrazinyl and the like are particularly preferable.
  • the “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” may have a substitutable number (preferably 1 to 3) of substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those similar to the substituents exemplified in the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group”.
  • a substituent (a) (a1) hydroxy group, (a2) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), (a3) a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (preferably phenyl), C 1-6 alkyl-carbonyl
  • a heterocyclic group (preferably triazolyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a group (preferably acetyl), an oxo group and a halogen atom (preferably a fluorine atom); Imidazolidinyl, 1-oxidethiomorpholinyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, oxadiazolyl, dihydrooxadiazolyl, diazabicyclo [2.
  • R 1 is preferably (a) (a1) hydroxy group, (a2) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), (a3) a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (preferably phenyl), C 1-6 alkyl-carbonyl
  • a heterocyclic group preferably triazolyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a group (preferably acetyl), an oxo group and a halogen atom (preferably a fluorine atom); Imidazolidinyl, 1-oxidethiomorpholinyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, oxadiazolyl, dihydrooxadiazolyl, diazabicyclo [2.2.1] h
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group represented by (preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, more preferably 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 2-thiadiazolyl, 3-pyrazolyl, 2-pyridyl, 2-pyrazinyl).
  • R 1 is particularly preferably a group optionally substituted with 1 to 3 C 1-4 alkyl groups (preferably methyl, isobutyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, :
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, more preferably 2-thiazolyl or 2-pyridyl.
  • R 2 in formula (I) is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group, —OR 6 (R 6 is an optionally substituted alkyl group, or A 4 to 7-membered cyclic group which may be substituted) or an amino group which may be substituted;
  • R 3 in formula (I) represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
  • the “optionally substituted alkyl group” for R 2 may be linear or branched, and examples thereof include an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • the substituent that the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 may have is preferably a 4- to 7-membered cyclic group that may be substituted, More preferably, (a) (a1) C 1-4 alkylenedioxy group (preferably ethylenedioxy) optionally substituted with 1 to 3 phenyl groups, and (a2) 1 to 3 groups selected from oxo groups A C 4-7 cycloalkyl group (preferably cyclopentyl) optionally substituted by a substituent of (b) 4-7 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl) Etc.
  • the “4- to 7-membered cyclic group” of the “optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group” represented by R 2 includes a 4- to 7-membered homocyclic group and a 4- to 7-membered heterocyclic group. Can be mentioned. These may be saturated or unsaturated.
  • Examples of the “4- to 7-membered homocyclic group” include 4- to 7-membered alicyclic hydrocarbon groups and phenyl.
  • Examples of the “4- to 7-membered alicyclic hydrocarbon group” include, for example, (1) C 4-7 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl); (2) C 4-7 cycloalkenyl group (eg, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl); and (3) C 5-7 cycloalkadienyl group (eg, 2,4-cyclopentadien-1-yl) 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl).
  • the “4- to 7-membered heterocyclic group” is, for example, one or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the heterocyclic group containing is mentioned.
  • the “4- to 7-membered heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic group (preferably Is tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl).
  • the “4- to 7-membered cyclic group” of the “optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group” has a substitutable number of substituents (preferably 1 to 3) at substitutable positions. You may do it. Examples of such a substituent include those similar to the substituents exemplified in the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group”. Among these, a C 1-4 alkylenedioxy group (preferably ethylenedioxy) optionally substituted with 1 to 3 phenyl groups, an oxo group, and the like are preferable.
  • the “optionally substituted alkyl group” represented by R 6 may be linear or branched and includes, for example, an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the “optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group” for R 6 include those exemplified as the “optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group” for R 2. .
  • the “optionally substituted alkyl group” represented by R 3 may be linear or branched and includes, for example, an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • “Cyclopropane substituted with an optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group” formed by R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are bonded can be represented by the following formula: it can.
  • R ′′ represents an optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group.
  • Examples of the “4- to 7-membered cyclic group” include those exemplified as the “optionally substituted 4- to 7-membered cyclic group” represented by R 2 .
  • “Cyclopropane” of the “cyclopropane substituted with an optionally substituted 4- to 7-membered ring group” includes, in addition to the optionally substituted 4- to 7-membered ring group, a substitutable position. It may have a substitutable number (preferably 1 to 3) of substituents. Examples of such a substituent include a halogen atom and an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the “optionally substituted alkyl group” for R 7 include an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 2 is preferably substituted is also C 1-6 alkyl group, more preferably optionally substituted 4- to 7-membered ring optionally C 1-6 alkyl optionally substituted with a group A group, more preferably (a) (a1) C 1-4 alkylenedioxy group (preferably ethylenedioxy) optionally substituted with 1 to 3 phenyl groups, and (a2) 1 to 3 groups selected from oxo groups A C 4-7 cycloalkyl group (preferably cyclopentyl) which may be substituted with a substituent of: (b) 4-7 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl) A C 1-6 alkyl group (preferably methyl) which may be substituted with one substituent selected from
  • R 2 is particularly preferably a C 1-6 alkyl group (preferably a 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydropyranyl). Is methyl).
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), more preferably a hydrogen atom.
  • Cy represents a 5-membered ring group which may be substituted and may be condensed with an optionally substituted 5- to 7-membered ring.
  • the “5-membered ring group” of the “5-membered ring group which may be substituted and optionally condensed with a 5- to 7-membered ring” represented by Cy is, for example, R Among the “optionally substituted 4- to 7-membered cyclic groups” represented by 2, a 5-membered cyclic group (eg, cyclopentyl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2,4 -Cyclopentadien-1-yl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl).
  • a 5-membered cyclic group eg, cyclopentyl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group eg, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group eg, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl
  • the “5-membered ring group” may be condensed with an optionally substituted 5- to 7-membered ring.
  • Examples of the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” include, for example, the groups exemplified as the “optionally substituted 4- to 7-membered ring group” represented by R 2.
  • a ring corresponding to a 5- to 7-membered cyclic group eg, thiophene, pyrrole, pyrazole, thiazole, benzene, pyridine).
  • Preferred examples of the “5-membered ring group condensed with a 5- to 7-membered ring” in the “optionally substituted 5- to 7-membered ring group” include pyrazolopyridyl, indazolyl, indazolinyl. , Indolyl, indolinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxazolyl, benzoxdiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl and the like.
  • the “preferable 5-membered cyclic group” is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with a 5- to 7-membered ring.
  • the “5-membered ring group” and the “5- to 7-membered ring” each may have a substitutable number (preferably 1 to 3) of substituents at substitutable positions.
  • substituents include those similar to the substituents exemplified in the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group”.
  • C 1-6 alkylsulfonyl preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl
  • C 3-7 cycloalkylsulfonyl preferably cyclopropylsulfonyl
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group preferably tert-butoxycarbonyl
  • a carboxy group preferably a mono- or di-C 3-7 cycloalkyl (preferably cyclopropyl) -carbamoyl group
  • a heterocyclic carbonyl group preferably azetidinylcarbonyl
  • Cy is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted and may be condensed with an optionally substituted 5- to 7-membered ring (preferably pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl). , Tetrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolopyridyl, indazolyl, indazolinyl, indolyl, indolinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl Benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, etc.), more preferably (a) a C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably methylsulf
  • Cy is particularly preferably (a) a C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably methylsulfonyl), (b) a C 3-7 cycloalkylsulfonyl group (preferably cyclopropylsulfonyl), (c) a C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio), (d) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), and (e) C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy)
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably pyrazolyl, pyrazolopyridyl, indazolyl) It is.
  • X 1 and X 2 independently represent an optionally substituted carbon atom or a nitrogen atom.
  • Examples of the substituent that the “carbon atom” of the “optionally substituted carbon atom” represented by X 1 and X 2 may have include the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”. The same substituents as those exemplified in the above can be mentioned.
  • the substituent that the “carbon atom” of the “optionally substituted carbon atom” represented by X 1 may have is preferably (a) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), (b) a carboxy group, (c) a carbamoyl group, (d) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, (e) a cyano group, (f) a mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl))-amino group, (g) Halogen atom (preferably fluorine atom, chlorine atom, iodine atom) Etc.
  • the substituent that the “carbon atom” of the “optionally substituted carbon atom” represented by X 2 may have is preferably (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (b) a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (preferably ethoxycarbonyl) Etc.
  • a halogen atom preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom
  • a C 1-4 alkyl group preferably methyl
  • optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl groups preferably ethoxycarbonyl
  • X 1 and X 2 are preferably the following: (1) X 1 is an optionally substituted carbon atom, and X 2 is an optionally substituted carbon atom [preferably, X 1 is (a) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), (b) a carboxy group, (c) a carbamoyl group, (d) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, (e) a cyano group, (f) mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl))-amino group, and (g) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom)
  • a carbon atom which may be substituted with one substituent selected from X 2 and X 2 is (a) optionally substituted with a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine
  • X 1 and X 2 both optionally substituted carbon atoms are preferable, and CH is particularly preferable.
  • R 1 is (a) (a1) hydroxy group, (a2) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), (a3) a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (preferably phenyl), C 1-6 alkyl-carbonyl A heterocyclic group (preferably triazolyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a group (preferably acetyl), an oxo group and a halogen atom (preferably a fluorine atom); Imidazolidinyl, 1-oxidethiomorpholinyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, oxadiazolyl, dihydrooxadiazolyl, diazabicyclo [2.2.1] h
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group represented by preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, more preferably 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 2-thiadiazolyl, 3-pyrazolyl, 2-pyridyl, 2-pyrazinyl);
  • R 2 is (a) (a1) C 1-4 alkylenedioxy group (preferably ethylenedioxy) optionally substituted with 1 to 3 phenyl groups, and (a2) 1 to 3 groups selected from oxo groups
  • a C 4-7 cycloalkyl group (preferably cyclopentyl) which may be substituted with a substituent of:
  • (b) 4-7 membered (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic group preferably tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl
  • a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) which may be substituted with one substituent selected from:
  • X 1 is (1) (a) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), (b) a carboxy group, (c) a carbamoyl group, (d) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, (e) a cyano group, (f) mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl))-amino group, and (g) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom)
  • X 2 is (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), and (b) a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (
  • X 1 is a nitrogen atom; and X 2 is (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), and (b) a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (preferably ethoxycarbonyl) A carbon atom that may be substituted with one substituent selected from: Compound (A1).
  • a halogen atom preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom
  • C 1-4 alkyl group preferably methyl
  • R 1 may be substituted with 1 to 3 C 1-4 alkyl groups (preferably methyl, isobutyl) which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group represented by (preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, more preferably 2-thiazolyl or 2-pyridyl);
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) which may be substituted with a 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydropyranyl).
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Cy is (a) a C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably methylsulfonyl), (b) a C 3-7 cycloalkylsulfonyl group (preferably cyclopropylsulfonyl), (c) a C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio), (d) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), and (e) C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy)
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably pyrazolyl, pyrazolopyridyl, indazolyl) Is; X 1 is CH; and X 2 is CH, Compound (I).
  • the salt in compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt with an inorganic base examples include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • salts with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. Or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); the carboxy group
  • the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) and the like.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • any tautomer is included in the scope of the present invention, and the compound represented by the formula (I) and a salt thereof May be any of solvates, hydrates, solvates and anhydrides.
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity and should be used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition e.g, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.
  • mammals eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium metasilicate, etc. are mentioned.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • isotonizing agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Preferred examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos.
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), Examples include suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations and the like, and these are orally or parenterally (eg, , Topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • tablets including sublingual tablets and orally disintegrating tablets
  • capsules including soft capsules and microcapsules
  • granules powders, troches, syrups, emulsions,
  • compositions may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • the compound of the present invention has an excellent GK activation action, and is a prophylactic or therapeutic agent for various diseases against mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc.). Can be used as In addition, since the compound of the present invention has a selective GK activation action, it has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity, genotoxicity) and few side effects.
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL blood) Preventive / therapeutic agent for arteriosclerosis, postprandial hyperlipidemia); preventive / therapeutic agent for arteriosclerosis; preventive / therapeutic agent for impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]; Can be used as
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or more. It is the state which shows.
  • impaired glucose tolerance is a state in which the 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl.
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • WHO sets the IFG (Impaired Fasting Glucose) to a state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl, and is called IFG (Impaired Fasting Glycaemia).
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycaemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycaemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, Urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], obesity, osteoporosis, cachexia ( Examples: Cancer cachexia, tuberculosis cachex, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine disease cachexia, infectious cachexia or cachexia due to acquired immune deficiency syndrome), fatty liver, hypertension , Polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephropathy, end-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction,
  • the compound of the present invention improves insulin resistance, promotes or increases insulin secretion, decreases visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary metabolism Prevention or treatment of cardiovascular complications, prevention or treatment of heart failure complications, decreased blood remnants, prevention or treatment of anovulation, prevention or treatment of hirsutism, prevention or treatment of hyperandrogenemia, pancreas ( ⁇ Cell) function improvement, pancreatic ( ⁇ cell) regeneration, pancreatic ( ⁇ cell) regeneration promotion, and the like.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • the compound of the present invention is particularly useful as a prophylactic / therapeutic agent for type 2 diabetes, obesity type diabetes and the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • the dose when orally administered to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.01 to 100 mg / kg body weight.
  • the dose is preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, a therapeutic agent for osteoporosis, It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) such as dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs.
  • concomitant drugs such as dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference. Further, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Fragments or derivatives of insulin (eg, INS-1), oral insulin preparations), insulin resistance improvers (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), Reglixane (JTT-501), Netoglitazone (MCC-555), DRF-2593, Edaglitazone (BM-13.1258), KRP-297, R-119702, Riboglitazone (Rivoglitazone) CS-011), FK-614, compounds described in WO99 / 58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimi ] -4-phenyl
  • Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), neurotrophic factor And its increasing drug (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) ) -5- [3- (2-Methylphenoxy) propyl] oxazole)), nerve regeneration-promoting drugs (eg, Y-128), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibition Agents (eg, ALT946, pimagedin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridoline, pyri
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in WO97 / 10224, such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- ( 2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid
  • fibrate compounds eg, Bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate
  • ACAT inhibitor eg, Avasimibe, eflucimi
  • antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II receptor antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1- [ [2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7 -Carboxylic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, lebucromacarim, L-27152, AL 0671, NIP-121), clonidine and the like.
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex); MCH receptor Antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716) , SR-147778); ghrelin antagonist), pancreatic lipase inhibitor (eg, orlistat, ATL-962), ⁇ 3 agonist (eg, AJ-9677), peptide anorectic agent (eg, leptin, CNTF (ciliary body) Neurotrophic factor)), cholecystokinin
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • Methiclotiazide e.g., Methiclotiazide
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene
  • carbonic anhydrase inhibitors e.g, acetazolamide
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide
  • azosemide isosorbide
  • ethacrynic acid Piretanide
  • bumetanide ethacrynic acid
  • furosemide furosemide and the like
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as flurtulon or neofluturon are preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • Plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cisplatin
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), and cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating
  • antithrombotic agent examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban), thrombolytic agent (Eg, urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol) cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride) and the like.
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • warfarin eg, warfarin potassium
  • antithrombin drug eg, aragatroban
  • thrombolytic agent Eg, urokina
  • osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, risedronate disodium (risedronate) disodium), pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, reminderonate disodium, and the like.
  • Examples of the anti-dementia agent include tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine and the like.
  • Examples of the erectile dysfunction ameliorating agent include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
  • Examples of the urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
  • Examples of the dysuria therapeutic agent include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically: cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megestrol acetate), carbohydrate steroids (eg, dexamethasone), metoclopramide Drugs, tetrahydrocannabinols, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1, or cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL-6, oncostatin An antibody against M can also be used in combination with the compound of the present invention.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megestrol acetate
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone
  • metoclopramide Drugs etrahydrocannabinols
  • fat metabolism improvers eg,
  • the combination drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an ⁇ -glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents.
  • the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue (preferably sulfonylurea) and biguanide can be reduced from the usual dose.
  • the dosage of diabetic complication treatment, hyperlipidemia treatment, antihypertensive agent can be reduced, and as a result, the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula or a method analogous thereto.
  • reaction formula 2 a pyrrole derivative can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula 2.
  • Ra and Rb represent an optionally substituted alkyl group
  • M represents a metal atom or a metal halide, and other symbols are as defined above.
  • the compound (II) is reacted with a hydroxylamine compound (V) or a salt thereof to produce a compound (VI), and the compound (VI) is reacted with an alkenyl metal reagent to give an enone compound (VII).
  • the compound (VII) is reacted with the aldehyde compound (VIII) to produce a diketone compound (IX), and the compound (IX) is subjected to a ring-closing reaction to produce a compound (Ic).
  • Compound (II) can be synthesized according to a known method described in, for example, WO00 / 58293, WO2006 / 016178.
  • Compound (V) can be synthesized according to a known method.
  • Compound (VIII) can be synthesized according to a known method.
  • compound (VI) is produced by reacting compound (II) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof with hydroxylamine compound (V) or a salt thereof.
  • the reactive derivative in the carboxy group of compound (II) include: 1) acid chlorides; 2) acid azide; 3) Acids (eg, substituted phosphoric acids such as dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid; dialkyl phosphorous acid; sulfurous acid; thiosulfuric acid; sulfuric acid; methanesulfonic acid, etc.
  • Suitable salts of the reactive derivative of compound (II) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, Organic base salts such as pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt; and the like.
  • This reaction is preferably carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol; dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, Ethers such as diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether; esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and trichloroethylene; n-hexane, benzene, Hydrocarbons such as toluene; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Dimethyl Sulfoxides such as sulfoxide; sulfolane;
  • Harogi Acid lower alkyl triphenylphosphine; 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo (4,5-b) pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU); N-hydroxybenzo Triazole; 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; prepared by reaction of N, N′-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc.
  • a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent.
  • This reaction may be carried out in the presence of a base if desired.
  • bases include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and picoline N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-
  • alkali metal hydroxides such
  • the amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • compound (II) and chlorocarbonate eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate
  • a base eg, triethylamine, N -Methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate
  • This reaction is preferably carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether; ethyl formate, ethyl acetate, Esters such as n-butyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene; Hydrocarbons such as n-hexane, benzene, and toluene; Formamide, N, N-dimethylformamide, N, Amides such as N-dimethylacetamide; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; Sulfolane; Hexamethylphosphoramide and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride,
  • the amount of the chlorocarbonate to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Step 6 compound (VI) obtained in step 5 is reacted with an alkenyl metal reagent to produce enone compound (VII).
  • the alkenyl metal reagent include organolithiums such as vinyl lithium and 1-propenyl lithium; Grignard reagents such as vinyl magnesium bromide, vinyl magnesium chloride and 1-propenyl magnesium bromide.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; cyclohexane, hexane, benzene Hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; halogenation such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Hydrocarbons: Solvents such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixed solvents thereof are preferred.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min to 100 hr, preferably 30 min to 50 hr.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 70 to 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C.
  • the amount of the alkenyl metal reagent to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • Step 7 the dione compound (IX) is produced by reacting the enone compound (VII) obtained in Step 6 with the aldehyde compound (VIII) in the presence of a thiazolium salt and a base.
  • thiazolium salts include 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1,3-thiazol-3-ium chloride, 3-ethyl-5- (2-hydroxyethyl bromide) ) -4-methyl-1,3-thiazol-3-ium and the like.
  • the base examples include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and diethylisopropylamine, and inorganic bases such as calcium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and diethylisopropylamine
  • inorganic bases such as calcium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide.
  • alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, tert-butyl alcohol; diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1 Ethers such as 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; dichloromethane, chloroform, Preferred are halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; solvents such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixed solvents thereof.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min to 100 hr, preferably 30 min to 50 hr.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the amount of the aldehyde compound (VIII) to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • the amount of the thiazolium salt and base to be used is about 0.01 to about 10 mol, preferably about 0.1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • Process 8 the diketone compound (IX) obtained in Step 7 is subjected to a ring closure reaction in the presence of ammonia or an ammonium salt to produce a pyrrole compound (Ic).
  • the ammonium salt include ammonium salts of inorganic acids such as ammonium sulfate and ammonium carbonate, and ammonium salts of organic acids such as ammonium formate and ammonium acetate.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and tert-butyl alcohol; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like Halogenated hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturation such as cyclohexane and hexane Hydrocarbons; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; Organic acids such as formic acid, acetic acid, propanoic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid Or a mixed solvent thereof is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min to 100 hr, preferably 30 min to 50 hr.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the amount of ammonia or ammonium salt to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • an imidazole derivative can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme 4. Reaction formula 4
  • Step 11 Compound (XII) is produced by reacting compound (II) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof with amine compound (XIX) or a salt thereof according to the method of Step 1 of Reaction Scheme 2. be able to.
  • Compound (XIX) can be synthesized according to a known method.
  • Step 12 Compound (Ie) can be produced by subjecting compound (XII) to a ring-closing reaction according to the method of Step 4 of Reaction Scheme 2.
  • Compound (XV) in which R 1 of compound (I) is an optionally substituted thiazolyl group can also be produced by the following method.
  • E represents a leaving group
  • Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cyclic group, or an optionally substituted carboxy group
  • Rd represents a substituted group.
  • the other symbols are The meaning is the same as above.
  • the “leaving group” represented by E is, for example, a halogen atom; an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, trifluoromethane) Sulfonyloxy); a C 6-10 arylsulfonyloxy group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group (eg, phenylsulfonyloxy) M-nitrophenylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy); C 1-6 alkoxysulfonyloxy group; C 6-10 aryloxysulfonyloxy group, and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy group eg,
  • Examples of the “optionally substituted alkyl group” represented by Rc, Rd and Re include an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the “optionally substituted cyclic group” represented by Rc and Re include an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, a substituted Or a heterocyclic group which may be better.
  • Examples of the “optionally substituted carboxy group” represented by Rc and Re include an optionally esterified carboxy group.
  • Step 13 Compound (If) can be produced by subjecting compound (Id) to a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction is performed according to a conventional method using an acid or a base.
  • the acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide; organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the Lewis acid can be used in combination with thiol or sulfide.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and barium hydroxide; alkali carbonate metals such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert- Examples include alkali metal C 1-6 alkoxides such as butoxide; organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine.
  • the amount of these acids or bases to be used is generally about 0.5-10 mol, preferably about 0.5-6 mol, per 1 mol of compound (Id).
  • the hydrolysis reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane
  • Organic acids such as formic acid and acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • dichloromethane, chloroform, four Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride and 1,2-dichloroethane
  • Nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 60 hours,
  • Step 14 Compound (Ig) is prepared by reacting compound (If) or a reactive derivative at its carboxy group or a salt thereof with ammonia or a 1-hydroxybenztriazole-ammonia complex according to the reaction in Step 1 of Reaction Scheme 2. Can be manufactured.
  • Step 15 Compound (XIII) can be produced by reacting compound (Ig) with diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent. This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene and the like
  • Aromatic hydrocarbons such as: saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, nitrogen-containing aromatics such as pyridine and quinoline, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent to be used is generally 0.5-10 mol, preferably 0.5-3 mol, per 1 mol of compound (Ig).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Compound (XV) can be produced by reacting compound (XIII) with compound (XIV).
  • Compound (XIV) can be synthesized according to a known method. This reaction is performed optionally in the presence of an acid catalyst or a base.
  • the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trihalides (for example, boron trichloride and boron trifluoride), titanium tetrahalides (for example, titanium tetrachloride and titanium tetrabromide), Lewis acids such as aluminum halides (for example, aluminum chloride and aluminum bromide); organic acids such as acetic acid, formic acid and trifluoroacetic acid.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, Alcohols such as propanol; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; Saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide Etc. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (XIV) and the acid catalyst to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (XIII). While the reaction time varies depending on the kind and amount of compound (XIII), compound (XIV), and acid catalyst, it is generally about 1 hr to about 100 hr, preferably about 1 hr to about 50 hr.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 20 to about 120 ° C., preferably about 0 to about 80 ° C.
  • the amount of compound (XIV) and the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (XIII).
  • reaction time varies depending on the kind and amount of compound (XIII), compound (XIV), and base, it is generally about 1 hr to about 100 hr, preferably about 1 hr to about 50 hr.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 20 to about 120 ° C., preferably about 0 to about 80 ° C.
  • X represents a halogen atom
  • Rf represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cyclic group, or an optionally substituted carboxy group, and other symbols are: The meaning is the same as above.
  • the “optionally substituted alkyl group”, the “optionally substituted cyclic group” and the “optionally substituted carboxy group” represented by Rf are each the “optionally substituted alkyl group” represented by Rc. Examples thereof include those similar to those exemplified in the “alkyl group”, “optionally substituted cyclic group” and “optionally substituted carboxy group”.
  • Step 17 Compound (Ih) is obtained by reacting Compound (If) or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof with Compound (XVI) or a salt thereof according to the reaction of Step 1 of Reaction Scheme 2. Can be manufactured. Compound (XVI) can be synthesized according to a known method.
  • Step 18 Compound (XVII) can be produced by reacting compound (Ih) with phosphorous pentasulfide or Lawesson's reagent. This reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene and the like
  • Aromatic hydrocarbons such as: saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, nitrogen-containing aromatics such as pyridine and quinoline, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent to be used is generally 0.5-10 mol, preferably 0.5-3 mol, per 1 mol of compound (Ih).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • Step 19 Compound (Ii) is produced by reacting hydrazine or a salt thereof with compound (If) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof according to the reaction of Step 1 of Reaction Scheme 2. Can do.
  • Step 20 Compound (Ih) can also be produced by reacting compound (Ii) with compound (XVIII) according to the reaction in step 1 of reaction scheme 2.
  • Compound (XVIII) can be synthesized according to a known method.
  • X ′ represents a leaving group
  • Y represents a metal (eg, potassium, sodium, lithium, magnesium, copper, mercury, zinc, thallium, boron, tin, etc. (these metals are alkylated, hydroxylated, Which may be alkoxylated or complexed)); each other symbol is as defined above.
  • X ′ represents a leaving group
  • Y represents a metal (eg, potassium, sodium, lithium, magnesium, copper, mercury, zinc, thallium, boron, tin, etc. (these metals are alkylated, hydroxylated, Which may be alkoxylated or complexed)); each other symbol is as defined above. ]
  • Examples of the “leaving group” represented by X ′ include the same as those exemplified in the “leaving group” represented by E.
  • Preferable specific examples of X ′ include iodine, bromine, trifluoromethanesulfonyloxy group, phenylsulfonyloxy group, m-nitrophenylsulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • compound (I) is produced by reacting compound (XXX) with compound (XXXI) in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
  • Alkaline earth metal alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal phosphate such as tripotassium phosphate and trisodium phosphate; sodium C1-C6 alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide; trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-dia Organic bases such as bicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.
  • the reaction between compound (XXX) and compound (XXXI) is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol; dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, Ethers such as diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether; esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and trichloroethylene; n-hexane, benzene, Hydrocarbons such as toluene; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide and N
  • this reaction can be promoted using a metal catalyst.
  • metal catalyst metal composites having various ligands are used. Examples of such metal complexes include palladium compounds [eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, dichlorobis (triethylphosphine).
  • Palladium (0) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, palladium (II) acetate and 1,1′-bis (diphenylphosphino) Ferrocene complex, etc.]; nickel compounds [eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), bis (triethylphosphine) nickel (II) chloride, bis (triphenylphosphine) nickel (II), etc.]; rhodium compounds [Example: Tris chloride (triphenylphos Sphine) rhodium (III) etc.]; cobalt compound; copper compound [eg, copper oxide, copper (II) chloride etc.]; platinum compound etc.
  • nickel compounds eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), bis (trieth
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.000001-5 mol, preferably about 0.0001-1 mol, per 1 mol of compound (XXX).
  • the reaction is preferably performed in an inert gas (eg, argon, nitrogen) stream.
  • the amount of compound (XXXI) to be used is generally about 0.8-10 mol, preferably about 0.9-2 mol, per 1 mol of compound (XXX).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XXX).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 ° C.
  • reaction time may vary depending on the type of compound (XXX), compound (XXXI), metal catalyst, base or solvent; reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 200 hours, preferably about 5 minutes to about 100 It's time.
  • Compound (XXX) and compound (XXXI) can be synthesized according to a method known per se.
  • Compound (I) can be produced by reacting compound (XXXIII) with compound (XXXIV) in the presence of a base. This reaction can be carried out according to the same method as in Reaction Scheme 7. Compound (XXXIII) and compound (XXXIV) can be synthesized according to a method known per se.
  • Rg represents a C 1-6 alkyl group, and each symbol is as defined above.
  • Step 21 Compound (XXXVII) can be produced by reacting compound (XXXV) with compound (XXXVI) in the presence of a base.
  • Step 22 Compound (XXXIX) can be produced by reacting compound (XXXV) with compound (XXXVIII) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in Step 21 and Step 22 include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; magnesium hydroxide Alkaline earth metals such as calcium hydroxide; alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metals such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; tripotassium phosphate and trisodium phosphate Alkali metal phosphates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and other alkali metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms; trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N- Tilmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2
  • step 21 and step 22 is performed in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol; diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 -Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane;
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • Saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide; nitrile
  • the amount of compound (XXXVI) or compound (XXXVIII) and the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (XXXV). While the reaction time varies depending on the kind and amount of compound (XXXV), compound (XXXVI), compound (XXXVIII) and base, it is generally about 1 hr to about 100 hr, preferably about 1 hr to about 50 hr.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 20 to about 120 ° C., preferably about 0 to about 80 ° C.
  • Step 23 Compound (XXXVII) can also be produced by reacting compound (XXXIX) with compound (R 3 -X ′) in the presence of a base.
  • a base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium tert-butoxide; methyllithium, n- Organic lithiums such as butyl lithium, sec-butyl lithium and tert-butyl lithium; lithium amides such as lithium diisopropylamide are used.
  • This reaction is performed in an inert solvent.
  • Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene and the like
  • Aromatic hydrocarbons saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine and the like; 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 ( 1H) -pyrimidinone and the like; hexamethylphosphoramide and the like.
  • Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (R 3 -X ′) and the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (XXXIX). While the reaction time varies depending on the kind and amount of compound (XXXIX), compound (R 3 -X ′) and base, it is generally about 1 hr to about 100 hr, preferably about 1 hr to about 50 hr.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 70 to about 120 ° C., preferably about ⁇ 70 to about 50 ° C.
  • Step 24 Compound (II) can be synthesized from compound (XXXVII) according to a hydrolysis reaction known per se.
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining known chemical reactions.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an amidation reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • the raw material compound has an amino group, carboxy group, hydroxy group, carbonyl group or mercapto group as a substituent
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl).
  • Benzoyl group C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) ) And the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protective group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected
  • the compound of the present invention obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
  • each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above.
  • the compound of the present invention when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • salts include those exemplified as the salts of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compounds of the present invention, and each of them is individually produced by a synthesis method and a separation method known per se. Can be obtained as For example, when an optical isomer exists in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from the compound is also included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention may be a crystal.
  • the crystal of the compound of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the crystal of the present invention) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to the compound of the present invention.
  • the melting point is measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type or Buchi, B-545 type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000). Mean melting point.
  • the melting point may vary depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the crystals of the present invention are excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of medicinal properties), and are extremely useful as pharmaceuticals Useful.
  • ESI Electron Spray Ionization
  • APCI Atmospheric Pressure Chemical Ionization
  • ESI was used unless otherwise specified.
  • NMR measuring instrument Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Gemini 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300.
  • purification by preparative HPLC was performed under the following conditions.
  • GK glucokinase
  • GST Glutathione S-transferase
  • the obtained DNA fragment was subcloned into pGEX6P-2 (Amersham Bioscience) cleaved with BamHI and EcoRI to obtain a plasmid for human liver GK expression (pGEX6P-2 / hLGK1).
  • Reference Example 2A Expression and Purification of GST-hLGK1 BL21 strain (Stratagene) transformed with pGEX6P-2 / hLGK1 obtained in Reference Example 1A was added to a 200 ml triangle containing 50 ml of 100 ⁇ g / ml ampicillin-containing LB medium. The flask was cultured with shaking at 37 ° C. for 14 hours. 25 ml of the culture solution was diluted with 225 ml of LB medium containing 100 ⁇ g / ml ampicillin, and cultured with shaking in a 1 L Erlenmeyer flask at 37 ° C. for another hour.
  • the Erlenmeyer flask was cooled on ice, and 125 ⁇ L of 100 mM Isopropyl-Thio- ⁇ -D-Galactopyranoside (IPTG) was added (final concentration 50 ⁇ M) and cultured at 17 ° C. for 20 hours. After centrifuging the culture solution, the resulting bacterial cells were sonicated and the target protein (GST-hLGK1) was purified from the supernatant using Glutathione Sepharose 4B (Amersham Biosciences).
  • IPTG Isopropyl-Thio- ⁇ -D-Galactopyranoside
  • N- (diphenylmethylidene) glycine ethyl ester (45.20 g) was added to a solution of potassium tert-butoxide (25.7 g) in tetrahydrofuran (800 mL) at 0-8 ° C. over 20 minutes. After the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, 4- (iodomethyl) tetrahydro-2H-pyran (42.0 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and the precipitated solid was filtered. The filtrate was concentrated and the resulting residue was dissolved in ethanol (200 mL) and 2M hydrochloric acid (200 mL) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated. The residue was diluted with water and washed 4 times with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 11 with 8M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), and concentrated to give the title compound (23.00 g, yield 67%) as a yellow oil.
  • Reference Example 9 1 1 mixture of ethyl 2-bromo-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propanoate and ethyl 3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -2-propenoate
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), and concentrated.
  • tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL) was added 2M aqueous sodium hydroxide solution (8.0 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hr.
  • a 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), and concentrated.
  • N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.60 g), triethylamine (2.3 mL), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (1.84 g) and N, N- [3- (Dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.88 g) was added to a mixture of N-dimethylformamide (25 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Tetrahydrofuran (4 mL) of ethyl 2- [4- (cyclopropylsulfonyl) -5-methoxy-1H-indazol-1-yl] -3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propanoate (0.50 g) 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added to a methanol (2 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), and concentrated.
  • N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.21 g), triethylamine (0.31 mL), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (0.26 g) and N, N- [3- (Dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.32 g) was added to a mixture of N-dimethylformamide (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), and concentrated.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL), and an aqueous solution in which potassium hydroxide (0.65 g) was dissolved in water (5 mL) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. .
  • To the reaction mixture was added aqueous citric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), and concentrated.
  • N, N-dimethylformamide (8.65 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at ⁇ 10 ° C. for 3 hours.
  • Example 3 (6- ⁇ 5- [1- (4-Methoxy-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl ] -1H-pyrrol-2-yl ⁇ pyridin-3-yl) -2-methylpropane-1,2-diol
  • Example 4 1- [6-(5- ⁇ 1- [4- (cyclopropylsulfonyl) -1H-indazol-1-yl] -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl ⁇ -1H- Pyrrol-2-yl) pyridin-3-yl] -2-methylpropane-1,2-diol
  • Example 5 1- [6- (5- ⁇ 1- [4- (Cyclopropylsulfonyl) -5-methoxy-1H-indazol-1-yl] -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl ⁇ -1H-pyrrol-2-yl) pyridin-3-yl] -2-methylpropane-1,2-diol
  • Test Example 1 Measurement of GK Activation Value 5 ⁇ L of a 50% dimethyl sulfoxide solution diluted so that the test compound was 100 ⁇ mol / L was added to each well of a 384-well black plate (Nalgenunk). Next, GST-hLGK1 obtained in Reference Example 2A was added to each well with a measurement buffer (50 mM HEPES (pH 7.4), 200 mM KCl, 5 mM MgCl 2 , 2.5 mM DTT and 50 ⁇ M 2 ′-(or-3 ′).
  • a measurement buffer 50 mM HEPES (pH 7.4), 200 mM KCl, 5 mM MgCl 2 , 2.5 mM DTT and 50 ⁇ M 2 ′-(or-3 ′).
  • reaction stop solution 200 mM HEPES (pH 7.4), 20 mM MgCl 2 , 200 mM EDTA, 0.03% Triton-X 100, 0.3% Coating 3
  • the reaction was stopped by adding 25 ⁇ L of reagent (containing caliper life science). From each well after the reaction was stopped, the substrate 2 ′-(or-3 ′)-O— (N-methylanthranylyl) adenosine 5′-triphosphate (Mant-ATP) and the reaction product Mant-ADP were microchips.
  • the sample was separated with a type capillary electrophoresis apparatus 250HTS (Caliper Life Science).
  • reaction rate [(reaction product peak height) / (reaction product peak height + substrate peak height)] from the ratio of the substrate peak height detected by fluorescence (excitation wavelength: 355 nm, measurement wavelength: 460 nm) and reaction product peak height. ⁇ 100 (%)] was calculated and used as an index of GK activity.
  • reaction rate was calculated in the same manner as described above except that “50% dimethyl sulfoxide solution (without test compound)” was used instead of “50% dimethyl sulfoxide solution of test compound”.
  • the percentage obtained by dividing the reaction rate of the well to which the test compound was added (test compound addition group) by the reaction rate of the control group was taken as the GK activation value (Emax) of the test compound.
  • Emax GK activation value
  • the compound of the present invention has an excellent glucokinase activating action.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg 60mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 (Manufacture of tablets) 1) 30 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carboxymethylcellulose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g 1000 tablets total 140g The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • the glucokinase activator of the present invention has excellent activity and is useful as a pharmaceutical agent for prophylactic / therapeutic agents such as diabetes and obesity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。 　式（Ｉ）： ［式中の各記号は、明細書記載と同意義である。］ で表される化合物もしくはその塩。

Description

含窒素５員複素環化合物
　本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用な含窒素５員複素環化合物に関する。
（発明の背景）
　グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは、解糖系の最初のステップである、グルコースのグルコース－６－リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは、主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８－１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０－１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
　Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（J.Biol. Chem.、１９９５年、２７０巻、３０２５３－３０２５６頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５６４－２２５６９頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５７０－２２５７５頁；日本臨床、２００２年、６０巻、５２３－５３４頁；およびCell、１９９５年、８３巻、６９－７８頁（非特許文献１～５）参照）。即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。
　また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にＧＫ遺伝子異常症が報告され、その解析から明らかとなった（Nature、１９９２年、３５６巻、７２１－７２２頁（非特許文献６）参照）。ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（New England Journal Medicine、１９９８年、３３８巻、２２６－２３０頁（非特許文献７）参照）。
　上記のように、ＧＫはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質には、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
　最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５－２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞、肝臓と別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。
　このように、ＧＫ活性化剤は、糖尿病および糖尿病性合併症、肥満の予防・治療薬として有用である。
　一方、含窒素５員複素環化合物として、以下の化合物が報告されている。しかしこの化合物が、グルコキナーゼ活性化作用を有することは報告されていない。
　Tetrahedron (1992), 48(30), 6231-44（非特許文献８）には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
が記載されている。
J.Biol. Chem.、１９９５年、２７０巻、３０２５３－３０２５６頁 J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５６４－２２５６９頁 J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５７０－２２５７５頁 日本臨床、２００２年、６０巻、５２３－５３４頁 Cell、１９９５年、８３巻、６９－７８頁 Nature、１９９２年、３５６巻、７２１－７２２頁 New England Journal Medicine、１９９８年、３３８巻、２２６－２３０頁 Tetrahedron (1992), 48(30), 6231-44
　本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
　Ｒ１は、置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で示される５または６員の含窒素複素環基を示し；
　Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４～７員環基、－ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示し；
　Ｒ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは
　Ｒ２とＲ３とは、
（ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
（ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ－ＯＲ７または＝ＣＨ－Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）を形成し；
　Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい、５員環基を示し；
　Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　即ち、本発明は、
［１］　式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｃｙは、１Ｈ－ピロール－２－イルでない）またはその塩；
［２］　Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルである、上記［１］記載の化合物；
［３］　Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物；
［４］　Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、上記［１］記載の化合物；
［５］　Ｒ３が、水素原子である、上記［１］記載の化合物；
［６］　Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、上記［１］記載の化合物；
［７］　Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルであり、
Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基であり、
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子であり、かつ
Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、
上記［１］記載の化合物；
［８］　［２－（５－｛１－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノールまたはその塩；
［９］　［２－（５－｛１－［１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノールまたはその塩；
［１０］　１－（６－｛５－［１－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１，２－ジオールまたはその塩；
［１１］　１－［６－（５－｛１－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル］－２－メチルプロパン－１，２－ジオールまたはその塩；
［１２］　１－［６－（５－｛１－［４－（シクロプロピルスルホニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル］－２－メチルプロパン－１，２－ジオールまたはその塩；
［１３］　上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１４］　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する、医薬；
［１５］　グルコキナーゼ活性化剤である、上記［１４］記載の医薬；
［１６］　糖尿病または肥満の予防または治療用である、上記［１４］記載の医薬；
等に関する。
　本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
　本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２－ブテン－１－イル、２－メチル－１－プロペニル、４－ペンテン－１－イル、５－へキセン－１－イル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、２－ブチン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、５－へキシン－１－イル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ３－７シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、３，３－ジフェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、４－ビフェニリルメチル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　また、本明細書中の「Ｃ１－１０アルコキシ基」としては、上記Ｃ１－６アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、２－フェニルエチルオキシ、１－フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「トリ－Ｃ１－６アルキル－シリルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「複素環スルホニルオキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたスルホニルオキシ基が挙げられる。該複素環スルホニルオキシ基の好適な例としては、チエニルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等が挙げられる。
　また、本明細書中の「Ｃ１－１０アルキルチオ基」としては、上記Ｃ１－６アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ等が挙げられる。
　本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオ、テトラヒドロチオピラニルチオ、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニルチオ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、１－ナフチルチオ、２－ナフチルチオ等が挙げられる。
　本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む５～１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（i）５～１４員（好ましくは５～１０員）芳香族複素環基、（ii）４～１０員（好ましくは４～７員）非芳香族複素環基等が挙げられる。
　具体的には、例えば、チエニル（例：２－チエニル、３－チエニル）、フリル（例：２－フリル、３－フリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例：２－オキサジアゾリル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、８－キノリル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）、ピラジニル（例：１－ピラジニル、２－ピラジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピロリル（例：１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、インダゾリル（例：１－インダゾリル、３－インダゾリル、５－インダゾリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル）、ベンゾチオフェニル（例、２－ベンゾチオフェニル、３－ベンゾチオフェニル）、ベンゾチアゾリル（例：２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例：２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾトリアゾリル（例：１－ベンゾトリアゾリル、５－ベンゾトリアゾリル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル（例：２－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、６－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル（例：２－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、５－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル）、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル（例：２－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル、３－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル、４－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル（例：２－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル、６－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル、７－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、ピラゾロピリジル（例：１－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル）等の芳香族複素環基；
アゼチジニル（例：１－アゼチジニル、２－アゼチジニル、３－アゼチジニル）、ピロリジニル（例：１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２－オキサゾリジニル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例：２－ジヒドロオキサジアゾリル）、イミダゾリニル（例：１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例：３－イミダゾリジニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、モルホリニル（例：２－モルホリニル、３－モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２－チオモルホリニル、３－チオモルホリニル、チオモルホリノ）、１－オキシドチオモルホリニル（例：１－オキシドチオモルホリノ）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例：１，１－ジオキシドチオモルホリノ）、テトラヒドロピラニル（例：２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロフラニル（例：２－テトラヒドロフラニル、３－テトラヒドロフラニル）、ジオキソラニル、オキセタニル（例：２－オキセタニル、３－オキセタニル）、オキソピロリジニル（例：２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソピロリジン－４－イル、２－オキソピロリジン－５－イル、３－オキソピロリジン－１－イル）、ジオキソピロリジニル（例：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル、２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）、テトラヒドロチオピラニル（例：２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例：１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－２－イル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－３－イル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例：２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）、ベンゾジオキソリル（例：ベンゾジオキソール－５－イル）、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニル（例：１，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例：１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）等の非芳香族複素環基等が挙げられる。
　さらに、上記の非芳香族複素環基は、橋かけ式非芳香族複素環基であってもよい。橋かけ式非芳香族複素環基としては、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（例、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル（例、１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、ベンゾイル、１－ナフチルカルボニル、２－ナフチルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書中の「複素環カルボニル基」としては、特に断りのない限り、前述の「複素環基」で置換されたカルボニル基が挙げられる。例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、チエニルカルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリニルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例：フェノキシカルボニル等）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、２－フェニルエチルオキシカルボニル等）等が挙げられる。
　本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１～５個の上記「ハロゲン原子」を有していてもよい上記「Ｃ１－６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
　本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１～５個の上記「ハロゲン原子」を有していてもよい上記「Ｃ１－６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」でモノ－またはジ－置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３－７シクロアルキル基」でモノ－またはジ－置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、シクロプロピルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６－１４アリール基」でモノ－またはジ－置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７－１６アラルキル基」でモノ－またはジ－置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、２－フェニルエチルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」および上記「Ｃ６－１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」および上記「Ｃ７－１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」でモノ－またはジ－置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、アセチルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」でモノ－またはジ－置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」および上記「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－アセチル－Ｎ－エチルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」でモノ－またはジ－置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６－１４アリール基」でモノ－またはジ－置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３－７シクロアルキル基」でモノ－またはジ－置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－５～７員複素環カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５～７員複素環基でモノ－またはジ－置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５～７員複素環基としては、上記「複素環基」のうち、５～７員の複素環基が挙げられる。「モノ－またはジ－５～７員複素環カルバモイル基」の好適な例としては、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」および上記「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」でモノ－またはジ－置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。
　本明細書中の「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６－１４アリール基」でモノ－またはジ－置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１－ナフチルスルファモイル、２－ナフチルスルファモイル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１～５個の上記「Ｃ１－６アルコキシ基」を有する上記「Ｃ１－６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシエトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシエトキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「含窒素複素環基」としては、特に断りのない限り、上記「複素環基」のうち少なくとも１個の窒素原子を含む複素環基が挙げられる。例えば、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、トリアゾロピリジル等の含窒素芳香族複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等の含窒素非芳香族複素環基等が挙げられる。
　本明細書中の「含窒素複素環スルホニル基」としては、特に断りのない限り、上記「含窒素複素環基」を有するスルホニル基が挙げられる。好適な具体例としては、ピリジルスルホニル、チアゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、オキサジアゾリルスルホニル、キノリルスルホニル、イソキノリルスルホニル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピロリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、トリアゾリルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、インドリルスルホニル、インダゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾオキサゾリルスルホニル、ベンゾイミダゾリルスルホニル、ベンゾトリアゾリルスルホニル、イミダゾピリジルスルホニル、イミダゾピリミジニルスルホニル、ピラゾロピリジルスルホニル、ピロロピリジルスルホニル、トリアゾロピリジルスルホニル、アゼチジニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、オキサゾリジニルスルホニル、ジヒドロオキサジアゾリルスルホニル、イミダゾリニルスルホニル、イミダゾリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、チオモルホリニルスルホニル、１－オキシドチオモルホリニルスルホニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルスルホニル、テトラヒドロキノリニルスルホニル、テトラヒドロイソキノリニルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書中の「含窒素複素環アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「含窒素複素環基」でモノ－またはジ－置換されたアミノ基が挙げられる。好適な具体例としては、ピリジルアミノ、チアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、キノリルアミノ、イソキノリルアミノ、ピラジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピロリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、ピリダジニルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イソキサゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、ベンゾチアゾリルアミノ、ベンゾオキサゾリルアミノ、ベンゾイミダゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、イミダゾピリジルアミノ、イミダゾピリミジニルアミノ、ピラゾロピリジルアミノ、ピロロピリジルアミノ、トリアゾロピリジルアミノ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキサゾリジニルアミノ、ジヒドロオキサジアゾリルアミノ、イミダゾリニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、１－オキシドチオモルホリニルアミノ、１，１－ジオキシドチオモルホリニルアミノ、テトラヒドロキノリニルアミノ、テトラヒドロイソキノリニルアミノ、アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－４アルキレンジオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１－１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を含む）」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基」、および「置換されていてもよいＣ１－１０アルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）(a)ハロゲン原子、
　　 (b)ヒドロキシ基、
　　 (c)アミノ基、
　　 (d)ニトロ基、
　　 (e)シアノ基、
　　 (f)Ｃ１－６アルキル基（当該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、およびＣ６－１４アリール基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　　 (g)Ｃ２－６アルケニル基（当該Ｃ２－６アルケニル基は、１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６－１４アリール基で置換されていてもよい）、
　　 (h)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　 (i)Ｃ６－１４アリール基（当該Ｃ６－１４アリール基は、１～３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよい）、
　　 (j)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　 (k)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　 (l)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (m)Ｃ７－１６アラルキルオキシ基、
　　 (n)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (o)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　 (p)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　 (q)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　 (r)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　 (s)カルバモイル基、
　　 (t)チオカルバモイル基、
　　 (u)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　 (v)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　 (w)スルファモイル基、
　　 (x)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、
　　 (y)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基、
　　 (z)複素環基、および
　　 (aa)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい複素環基；
（7）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基およびＣ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）；
（8）モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル－アミノ基；
（9）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基（該Ｃ６－１４アリールは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
（10）モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基；
（11）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基；
（12）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基；
（13）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
（14）(a)ハロゲン原子、および
　　　(b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（15）(a)ヒドロキシ基、および
　　　(b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基；
（16）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
（17）(a)ヒドロキシ基、および
　　　(b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基；
（18）Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基；
（19）エステル化されていてもよいカルボキシ基；
（20）カルバモイル基；
（21）チオカルバモイル基；
（22）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基；
（23）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基；
（24）モノ－またはジ－５～７員複素環カルバモイル基；
（25）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基；
（26）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル（該Ｃ１－６アルキルは、１ないし３個のカルボキシ基を有していてもよい））－アミノ基；
（27）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(m)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(p)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(q)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(r)カルバモイル基、
　　　(s)チオカルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(u)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(v)スルファモイル基、
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　　(x)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
（28）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）－アミノ基、
　　　(k)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ基（該Ｃ１－６アルコキシ基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　　　(m)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(p)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(q)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(r)カルバモイル基、
　　　(s)チオカルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(u)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(v)スルファモイル基、
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、
　　　(x)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基、
　　　(y)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　(z)複素環基、および
　　　(aa)複素環カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
（29）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(m)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(q)カルバモイル基、
　　　(r)チオカルバモイル基、
　　　(s)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(u)スルファモイル基、
　　　(v)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（30）スルファモイル基；
（31）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基；
（32）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基；
（33）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(m)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(q)カルバモイル基、
　　　(r)チオカルバモイル基、
　　　(s)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(u)スルファモイル基、
　　　(v)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
（34）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基；
（35）トリ－Ｃ１－６アルキル－シリルオキシ基；
（36）複素環カルボニル基；
（37）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基；
（38）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールチオ基；
（39）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
（40）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
（41）含窒素複素環スルホニル基；
（42）複素環チオ基；
（43）シアノ基およびニトロ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環アミノ基；
（44）ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルシリルオキシ基；
（45）ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ基；
（46）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基；
等から選ばれる１～５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ２－６アルケニル基」、「Ｃ２－６アルキニル基」、「Ｃ１－１０アルコキシ基（Ｃ１－６アルコキシ基を含む）」、「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基」および「Ｃ１－１０アルキルチオ基」が挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（7）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
（8）置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
（9）(a)ハロゲン原子、
　　 (b)ヒドロキシ基、
　　 (c)アミノ基、
　　 (d)ニトロ基、
　　 (e)シアノ基、
　　 (f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　 (h)Ｃ６－１４アリール基、
　　 (i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　 (j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　 (k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (m)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　 (n)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　 (o)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　 (p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　 (q)カルバモイル基、
　　 (r)チオカルバモイル基、
　　 (s)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　 (t)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　 (u)スルファモイル基、
　　 (v)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　 (w)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
（10）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(m)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(q)カルバモイル基、
　　　(r)チオカルバモイル基、
　　　(s)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(u)スルファモイル基、
　　　(v)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
（11）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(m)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(q)カルバモイル基、
　　　(r)チオカルバモイル基、
　　　(s)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(u)スルファモイル基、
　　　(v)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
（12）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(m)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(q)カルバモイル基、
　　　(r)チオカルバモイル基、
　　　(s)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(u)スルファモイル基、
　　　(v)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい複素環基；
（13）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基；
（14）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基；
（15）モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基；
（16）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）－アミノ基；
（17）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基；
（18）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基；
（19）Ｃ３－７シクロアルキル基；
（20）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（21）(a)ヒドロキシ基、
　　　(b)カルボキシ基、
　　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基；
（22）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
（23）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基；
（24）Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基；
（25）エステル化されていてもよいカルボキシ基；
（26）カルバモイル基；
（27）チオカルバモイル基；
（28）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）；
（29）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基；
（30）モノ－またはジ－５～７員複素環カルバモイル基；
（31）モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル基；
（32）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基；
（33）スルファモイル基；
（34）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基；
（35）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基；
（36）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基；
（37）トリ－Ｃ１－６アルキル－シリルオキシ基；
（38）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基；
（39）複素環カルボニル基；
（40）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)アミノ基、
　　　(d)ニトロ基、
　　　(e)シアノ基、
　　　(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(g)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基、
　　　(h)Ｃ６－１４アリール基、
　　　(i)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
　　　(j)Ｃ３－７シクロアルキル基、
　　　(k)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(l)Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(m)Ｃ１－６アルキルチオ基、
　　　(n)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
　　　(o)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
　　　(q)カルバモイル基、
　　　(r)チオカルバモイル基、
　　　(s)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　(t)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
　　　(u)スルファモイル基、
　　　(v)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、および
　　　(w)モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（41）１ないし３個のフェニルで置換されていてもよいＣ１－４アルキレンジオキシ基；
（42）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）－アミノ基；
（43）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）－アミノ基；
（44）ホルミル基；
（45）オキソ基；
等から選ばれる１～５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ３－７シクロアルキル基」、「Ｃ６－１４アリール基」、「Ｃ７－１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６－１４アリールオキシ基」、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」、「複素環スルホニルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ６－１４アリールチオ基」および「Ｃ７－１６アラルキルチオ基」が挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（2）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
（3）置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
（4）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
（5）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
（6）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（7）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基；
（8）複素環カルボニル基；
（9）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基；
（10）置換されていてもよい複素環基；
（11）スルファモイル基；
（12）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基；
（13）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「アミノ基」および「カルバモイル基」が挙げられる。
　また、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいカルバモイル基」がそれぞれ２個の置換基を有するアミノ基およびカルバモイル基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。
　該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５～７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
　以下、式（Ｉ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
　式（Ｉ）中のＲ１は、置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される５または６員の含窒素複素環基を示す。
　前記「５または６員の含窒素複素環基」としては、例えば、
（１）１～３個の窒素原子を含有する５または６員の含窒素複素環基；
（２）１個の窒素原子、ならびに酸素原子および硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する５または６員の含窒素複素環基；および
（３）２個の窒素原子、および１個の酸素原子または硫黄原子のヘテロ原子を含有する５または６員の含窒素複素環基が挙げられる。
　なかでも、５または６員の含窒素芳香族複素環基が好ましく、特に、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、２－チアゾリル、２－チアジアゾリル、３－ピラゾリル、２－ピリジル、２－ピラジニル等が好ましい。
　当該「５または６員の含窒素複素環基」は、置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。
　このような置換基の好適な具体例としては、
(a)(a1)ヒドロキシ基、
　 (a2)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
　 (a3)ヒドロキシ基、１ないし３個のＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、オキソ基およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、１－オキシドチオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）、
　 (a4)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、エチルチオ）およびＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
　 (a5)含窒素複素環アミノ基（好ましくは、アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イルアミノ）、
　 (a6)ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルシリルオキシ基、
　 (a7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
　 (a8)シアノ基、
　 (a9)カルボキシ基、
　 (a10)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
　 (a11)カルバモイル基、
　 (a12)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　 (a13)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (a14)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　 (a15)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　 (a16)Ｃ３－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル）、および
　 (a17)ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
(b)ヒドロキシ基およびＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(d)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（好ましくは、ビニル、２－メチル－１－プロペニル）、
(e)ホルミル基、
(f)(f1)ヒドロキシ基、
　 (f2)カルボキシ基、
　 (f3)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　 (f4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ、エチルチオ）、
(g)カルボキシ基、
(h)(h1)Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　 (h2)Ｃ３－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
　 (h3)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
　 (h4)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ）、
(i)ヒドロキシ基、
(j)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(k)モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）－カルバモイル基、
(l)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくは、エチル、イソブチル）－カルバモイル基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(m)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(n)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(o)カルバモイル基
等が挙げられる。
　Ｒ１は、好ましくは、
(a)(a1)ヒドロキシ基、
　 (a2)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
　 (a3)ヒドロキシ基、１ないし３個のＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、オキソ基およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、１－オキシドチオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）、
　 (a4)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、エチルチオ）およびＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
　 (a5)含窒素複素環アミノ基（好ましくは、アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イルアミノ）、
　 (a6)ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルシリルオキシ基、
　 (a7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
　 (a8)シアノ基、
　 (a9)カルボキシ基、
　 (a10)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
　 (a11)カルバモイル基、
　 (a12)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　 (a13)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (a14)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　 (a15)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　 (a16)Ｃ３－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル）、および
　 (a17)ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
(b)ヒドロキシ基およびＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(d)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（好ましくは、ビニル、２－メチル－１－プロペニル）、
(e)ホルミル基、
(f)(f1)ヒドロキシ基、
　 (f2)カルボキシ基、
　 (f3)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　 (f4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ、エチルチオ）、
(g)カルボキシ基、
(h)(h1)Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　 (h2)Ｃ３－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
　 (h3)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
　 (h4)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ）、
(i)ヒドロキシ基、
(j)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(k)モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）－カルバモイル基、
(l)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくは、エチル、イソブチル）－カルバモイル基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(m)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(n)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(o)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、２－チアゾリル、２－チアジアゾリル、３－ピラゾリル、２－ピリジル、２－ピラジニル）である。
　Ｒ１は、特に好ましくは、１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１～３個のＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、イソブチル）で置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２－チアゾリル、２－ピリジル）である。
　式（Ｉ）中のＲ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４～７員環基、－ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示す。
　式（Ｉ）中のＲ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示す。
　あるいは、Ｒ２とＲ３とは、
（ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
（ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ－ＯＲ７または＝ＣＨ－Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）を形成する。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基としては、好ましくは、置換されていてもよい４～７員環基であり、より好ましくは、
(a)(a1)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、および
　 (a2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル）、
(b)４～７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
等である。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよい４～７員環基」の「４～７員環基」としては、４～７員の同素環基および４～７員の複素環基が挙げられる。これらは飽和または不飽和であってよい。
　前記「４～７員の同素環基」としては、４～７員の脂環式炭化水素基、およびフェニルが挙げられる。
　前記「４～７員の脂環式炭化水素基」としては、例えば、
（１）Ｃ４－７シクロアルキル基（例：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
（２）Ｃ４－７シクロアルケニル基（例：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル）；および
（３）Ｃ５－７シクロアルカジエニル基（例：２,４－シクロペンタジエン－１－イル、２,４－シクロヘキサジエン－１－イル、２,５－シクロヘキサジエン－１－イル）が挙げられる。
　前記「４～７員の複素環基」としては、例えば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれる１個以上（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する複素環基が挙げられる。
　当該「４～７員の複素環基」としては、好ましくは、５または６員の芳香族複素環基、または４～７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）である。
　当該「置換されていてもよい４～７員環基」の「４～７員環基」は、置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、オキソ基等が好ましい。
　Ｒ６で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ６で示される「置換されていてもよい４～７員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４～７員環基」として例示したものが挙げられる。
　Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ２とＲ３とが、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する、「置換されていてもよい４～７員環基で置換されたシクロプロパン」は、次式で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ’’は置換されていてもよい４～７員環基を示す。）
　Ｒ２とＲ３とが、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する、「置換されていてもよい４～７員環基で置換されたシクロプロパン」における「置換されていてもよい４～７員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４～７員環基」として例示したものが挙げられる。
　当該「置換されていてもよい４～７員環基で置換されたシクロプロパン」の「シクロプロパン」は、置換されていてもよい４～７員環基に加えて、置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、および置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ７で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ７で示される「置換されていてもよい４～７員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４～７員環基」として例示したものが挙げられる。
　Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、置換されていてもよい４～７員環基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくは、
(a)(a1)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、および
　 (a2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル）、および
(b)４～７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）である。
　Ｒ２は、特に好ましくは、４～７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）である。
　Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、より好ましくは、水素原子である。
　式（Ｉ）中、Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい、５員環基を示す。
　Ｃｙで示される「置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい、５員環基」の「５員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４～７員環基」のうち、５員の環状基（例：シクロペンチル、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル）が挙げられる。中でも、５員の芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル）が好ましい。
　当該「５員環基」は、置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい。かかる「置換されていてもよい５～７員環」の「５～７員環」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４～７員環基」として例示した基のうちの５～７員の環状基に対応する環（例：チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、ベンゼン、ピリジン）が挙げられる。
　「置換されていてもよい５～７員環と縮合した５員環基」における「５～７員環と縮合した５員環基」の好適な具体例としては、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどが挙げられる。
　Ｃｙで示される「置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい、５員環基」の「５～７員環と縮合していてもよい５員環基」は、５～７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基が好ましい。
　当該「５員環基」および当該「５～７員環」は、それぞれ置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。
　このような置換基の好適な具体例としては、
(a)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、
(b)Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
(d)カルボキシ基、
(e)モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）－カルバモイル基、
(f)複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニルカルボニル）、
(g)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）でジ置換されたカルバモイル基、
(h)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(i)Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(j)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(k)Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
等が挙げられる。
　Ｃｙは、好ましくは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい、５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル等）であり、さらに好ましくは、
(a)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、
(b)Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
(d)カルボキシ基、
(e)モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）－カルバモイル基、
(f)複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニルカルボニル）、
(g)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）でジ置換されたカルバモイル基、
(h)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(i)Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(j)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(k)Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５～７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル等）である。
　Ｃｙは、特に好ましくは、
(a)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(b)Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(d)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(e)Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、５～７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル）である。
　式（Ｉ）中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。
　Ｘ１およびＸ２で示される「置換されていてもよい炭素原子」の「炭素原子」が有していてもよい置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。
　Ｘ１で示される「置換されていてもよい炭素原子」の「炭素原子」が有していてもよい置換基は、好ましくは、
(a)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、
(c)カルバモイル基、
(d)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(e)シアノ基、
(f)モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））－アミノ基、
(g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
等である。
　また、Ｘ２で示される「置換されていてもよい炭素原子」の「炭素原子」が有していてもよい置換基は、好ましくは、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）
等である。
　Ｘ１とＸ２の組合わせは、以下が好ましい；
（１）Ｘ１が、置換されていてもよい炭素原子、かつＸ２が、置換されていてもよい炭素原子である［好ましくは、
Ｘ１が、
　 (a)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
　 (b)カルボキシ基、
　 (c)カルバモイル基、
　 (d)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　 (e)シアノ基、
　 (f)モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））－アミノ基、および
　 (g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子であり、かつ
Ｘ２が、
　 (a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
　 (b)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である］；または
（２）Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が、置換されていてもよい炭素原子である［好ましくは、
Ｘ１が、窒素原子であり、かつ
Ｘ２が、
　 (a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
　 (b)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である］。
　上記のなかでも、Ｘ１およびＸ２としては、共に、置換されていてもよい炭素原子が好ましく、共にＣＨが特に好ましい。
　化合物（Ｉ）のうち、Ｃｙが１Ｈ－ピロール－２－イルではない化合物は、新規である。
　式（Ｉ）で表される化合物の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物Ａ１）
　Ｒ１が、
(a)(a1)ヒドロキシ基、
　 (a2)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
　 (a3)ヒドロキシ基、１ないし３個のＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、オキソ基およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、１－オキシドチオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）、
　 (a4)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、エチルチオ）およびＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
　 (a5)含窒素複素環アミノ基（好ましくは、アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル－アミノ）、
　 (a6)ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルシリルオキシ基、
　 (a7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
　 (a8)シアノ基、
　 (a9)カルボキシ基、
　 (a10)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
　 (a11)カルバモイル基、
　 (a12)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　 (a13)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (a14)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　 (a15)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　 (a16)Ｃ３－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル）、および
　 (a17)ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
(b)ヒドロキシ基およびＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(d)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（好ましくは、ビニル、２－メチル－１－プロペニル）、
(e)ホルミル基、
(f)(f1)ヒドロキシ基、
　 (f2)カルボキシ基、
　 (f3)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　 (f4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ、エチルチオ）、
(g)カルボキシ基、
(h)(h1)Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　 (h2)Ｃ３－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
　 (h3)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
　 (h4)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ）、
(i)ヒドロキシ基、
(j)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(k)モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）－カルバモイル基、
(l)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくは、エチル、イソブチル）－カルバモイル基（該Ｃ１－６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(m)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(n)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(o)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、２－チアゾリル、２－チアジアゾリル、３－ピラゾリル、２－ピリジル、２－ピラジニル）であり；
　Ｒ２が、
(a)(a1)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、および
　 (a2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－７シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル）、および
(b)４～７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
　Ｃｙが、
(a)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、
(b)Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
(d)カルボキシ基、
(e)モノ－またはジ－Ｃ３－７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）－カルバモイル基、
(f)複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニルカルボニル）、
(g)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）でジ置換されたカルバモイル基、
(h)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(i)Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(j)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(k) Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５～７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル等）であり；
　Ｘ１が、
(1)(a)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
　 (b)カルボキシ基、
　 (c)カルバモイル基、
　 (d)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　 (e)シアノ基、
　 (f)モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））－アミノ基、および
　 (g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子、または
(2)窒素原子であり；かつ
　Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である、
化合物（Ｉ）。
（化合物Ａ２）
　Ｘ１が、
(1)(a)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
　 (b)カルボキシ基、
　 (c)カルバモイル基、
　 (d)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　 (e)シアノ基、
　 (f)モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））－アミノ基、および
　 (g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子であり；かつ
　Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である、
化合物（Ａ１）。
（化合物Ａ３）
　Ｘ１が、窒素原子であり；かつ
　Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である、
化合物（Ａ１）。
（化合物Ａ４）
　Ｒ１が、１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１～３個のＣ１－４アルキル基（好ましくは、メチル、イソブチル）で置換されていてもよい、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２－チアゾリル、２－ピリジル）であり；
　Ｒ２が、４～７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｃｙが、
(a)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(b)Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(d)Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(e)Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、５～７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル）であり；
Ｘ１が、ＣＨであり；かつ
Ｘ２が、ＣＨである、
化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与できる。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
　本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
　本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired　Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
　また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
　これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
　また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycaemia）と呼ぶ。
　本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）およびＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）またはＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
　本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
　本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
　本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５～３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
　本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、DRF-2593、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13.1258)、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば、(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ－242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(LAF-237)、P93/01、TS-021、MK－431、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose　cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）等が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201））、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
　高脂血症治療剤としては、例えば、HMG－CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ－［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ－oryzanol)）等が挙げられる。
　降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL　0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
　免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等のインターロイキンが好ましい。
　抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin　sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin　salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate　disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate　sodium　hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate　disodium）等が挙げられる。
　抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
　勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil　citrate）等が挙げられる。
　尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate　hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin　hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine　hydrochloride）等が挙げられる。
　排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
　さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
　併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
　化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、ピロール誘導体は、例えば、以下の反応式２に示す方法により製造することができる。
　反応式２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒａ、Ｒｂは置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｍは金属原子またはハロゲン化金属を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、該化合物（ＩＩ）にヒドロキシルアミン化合物（Ｖ）またはその塩を反応させて化合物（ＶＩ）を製造し、該化合物（ＶＩ）をアルケニル金属試薬と反応させてエノン化合物（ＶＩＩ）を製造する。次いで、該化合物（ＶＩＩ）をアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）と反応させてジケトン化合物（ＩＸ）を製造し、該化合物（ＩＸ）を閉環反応に付して化合物（Ｉ－ｃ）を製造する。
　化合物（ＩＩ）は、例えば、ＷＯ００／５８２９３、ＷＯ２００６／０１６１７８などに記載の公知の方法に準じて合成することができる。
　化合物（Ｖ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
　化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
　工程５
　本工程では、化合物（ＩＩ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩とヒドロキシルアミン化合物（Ｖ）またはその塩とを反応させて化合物（ＶＩ）を製造する。
　化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、例えば、
１）酸塩化物；
２）酸アジ化物；
３）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）との混合酸無水物；
４）対称酸無水物；
５）イミダゾール、４－置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
６）例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、ｐ－クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８－キノリルチオエステル等の活性化エステル；
７）Ｎ－ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドロキシアミン、１－ヒドロキシ－２－（１Ｈ）－ピリドン、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類によって任意に選択することができる。
　化合物（ＩＩ）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等のような塩基塩が挙げられる。
　本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール－ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（４－ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’－カルボニルビス（２－メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；１－[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ（４，５－ｂ）ピリジニウム　３－オキシド　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール；１－（ｐ－クロロベンゼンスルホニルオキシ）－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ－試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
　本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
　化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。反応時間は、通常、０．５～２０時間である。
　また、化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物（ＩＩ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に反応させ、さらに化合物（Ｖ）と反応させてもよい。
　本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール－ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　クロロ炭酸エステルの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。反応時間は、通常、０．５～２０時間である。
　工程６
　本工程では、工程５で得られた化合物（ＶＩ）をアルケニル金属試薬と反応させてエノン化合物（ＶＩＩ）を製造する。
　アルケニル金属試薬の好適な例としては、ビニルリチウム、１－プロペニルリチウム等の有機リチウム類；臭化ビニルマグネシウム、塩化ビニルマグネシウム、臭化１－プロペニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
　本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
　反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間～１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常－７０～１００℃、好ましくは０～８０℃である。
　アルケニル金属試薬の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対し、約１～約５モル、好ましくは約１～約３モルである。
　工程７
　本工程では、工程６で得られたエノン化合物（ＶＩＩ）をチアゾリウム塩および塩基の存在下にアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）と反応させてジケトン化合物（ＩＸ）を製造する。
　チアゾリウム塩の好適な例としては、塩化３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－３－イウム、臭化３－エチル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－３－イウムなどが挙げられる。
　塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機塩基類、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類が挙げられる。
　本反応は無溶媒で行うか、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
　反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間～１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常０～２００℃、好ましくは５０～１００℃である。
　アルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、それぞれ、約１～約５モル、好ましくは約１～約３モルである。
　チアゾリウム塩および塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、それぞれ、約０．０１～約１０モル、好ましくは約０．１～約３モルである。
　工程８
　本工程では、工程７で得られたジケトン化合物（ＩＸ）をアンモニアまたはアンモニウム塩の存在下に閉環反応に付してピロール化合物（Ｉ－ｃ）を製造する。
　アンモニウム塩の好適な例としては、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウムなどの無機酸のアンモニウム塩類、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどの有機酸のアンモニウム塩類が挙げられる。
　本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、１,２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
　反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間～１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常－２０～１５０℃、好ましくは０～１００℃である。
　アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、約１～約１０モル、好ましくは約１～約３モルである。
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、イミダゾール誘導体は、例えば、以下の反応式４に示す方法によっても製造することができる。
　反応式４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
　工程１１
　化合物（ＸＩＩ）は、反応式２の工程１の方法に準じて、化合物（ＩＩ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩とアミン化合物（ＸＩＸ）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
　化合物（ＸＩＸ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
　工程１２
　化合物（Ｉ－ｅ）は、反応式２の工程４の方法に準じて、化合物（ＸＩＩ）を閉環反応に付すことにより製造することができる。
　化合物（Ｉ）のＲ１が置換されていてもよいチアゾリル基である化合物（ＸＶ）は、以下の方法で製造することもできる。
　反応式５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｅは脱離基を示し、Ｒｃは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状基、もしくは置換されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｒｄは置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒｅは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状基、もしくは置換されていてもよいカルボキシ基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
　Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ｍ－ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ）；Ｃ１－６アルコキシスルホニルオキシ基；Ｃ６－１０アリールオキシスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅで示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　ＲｃおよびＲｅで示される「置換されていてもよい環状基」としては、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよい複素環基等が挙げられる。
　ＲｃおよびＲｅで示される「置換されていてもよいカルボキシ基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシ基等が挙げられる。
　工程１３
　化合物（Ｉ－ｆ）は、化合物（Ｉ－ｄ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法に従って行われる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。
　これら酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ－ｄ）１モルに対して、通常、約０．５～１０モル、好ましくは約０．５～６モルである。
　加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応時間は、通常、１０分～６０時間、好ましくは１０分～１２時間である。反応温度は、通常、－１０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。
　工程１４
　化合物（Ｉ－ｇ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ－ｆ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩をアンモニアまたは１－ヒドロキシベンズトリアゾール－アンモニア錯体と反応させることにより製造することができる。
　工程１５
　化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（Ｉ－ｇ）と五硫化二リンまたはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　五硫化二リンまたはローソン試薬の使用量は、化合物（Ｉ－ｇ）１モルに対して、通常、０．５～１０モル、好ましくは０．５～３モルである。
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。反応時間は、通常、０．５～２０時間である。
　工程１６
　化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより製造することができる。
　化合物（ＸＩＶ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
　本反応は、所望により酸触媒または塩基の存在下に行われる。
　該酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素（例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素）、四ハロゲン化チタニウム(例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム）、ハロゲン化アルミニウム(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム)等のルイス酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
　該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
　本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＸＩＶ）および酸触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、それぞれ、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応時間は、化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）、および酸触媒の種類や量によって異なるが、通常、約１時間～約１００時間、好ましくは約１時間～約５０時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１２０℃、好ましくは約０～約８０℃である。
　化合物（ＸＩＶ）および塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、それぞれ、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応時間は、化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）、および塩基の種類や量によって異なるが、通常、約１時間～約１００時間、好ましくは約１時間～約５０時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１２０℃、好ましくは約０～約８０℃である。
　化合物（Ｉ）のＲ１が置換されていてもよい１，３，４－チアジアゾリル基である化合物（ＸＶＩＩ）は、以下の方法で製造することもできる。
　反応式６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒｆは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状基、もしくは置換されていてもよいカルボキシ基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒｆで示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよい環状基」および「置換されていてもよいカルボキシ基」は、それぞれＲｃで示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよい環状基」および「置換されていてもよいカルボキシ基」において例示したものと同様のものが挙げられる。
　工程１７
　化合物（Ｉ－ｈ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ－ｆ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物（ＸＶＩ）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
　化合物（ＸＶＩ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
　工程１８
　化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（Ｉ－ｈ）と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
　本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物（Ｉ－ｈ）１モルに対して、通常、０．５～１０モル、好ましくは０．５～３モルである。
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。反応時間は、通常、０．５～２０時間である。
　工程１９
　化合物（Ｉ－ｉ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ－ｆ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩にヒドラジンまたはその塩を反応させることにより製造することができる。
　工程２０
　化合物（Ｉ－ｈ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ－ｉ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを反応させることによって製造することもできる。
　化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
　化合物（Ｉ）は、以下の反応式７に示す方法により製造することができる。
　反応式７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｘ’は脱離基を示し；Ｙは金属（例：カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズ等（これらの金属は、アルキル化、水酸化、アルコキシ化、または錯体化していてもよい））を示し；他の各記号は前記と同意義を示す。］
　Ｘ’で示される「脱離基」としては、Ｅで示される「脱離基」において例示したものと同様のものが挙げられる。Ｘ’の好適な具体例としては、ヨウ素、臭素、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｍ－ニトロフェニルスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　本法では、化合物（ＸＸＸ）に化合物（ＸＸＸＩ）を塩基の存在下に反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。
　当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
　化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＩ）との反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
　このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール－ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等の溶媒、またはこれら２種以上の混合溶媒等が挙げられる。
　本反応は、一般に、金属触媒を用いて促進させることができる。
　該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられる。
　このような金属複合体としては、例えば、パラジウム化合物〔例：パラジウム（ＩＩ）　アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕；ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕；ロジウム化合物〔例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）等〕；コバルト化合物；銅化合物〔例、酸化銅、塩化銅（ＩＩ）等〕；白金化合物等が挙げられる。これらのなかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。
　金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、通常、約０．０００００１～５モル、好ましくは、約０．０００１～１モルである。
　本反応において、酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例、アルゴン、窒素）気流中で反応を行うことが好ましい。
　化合物（ＸＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、通常、約０．８～１０モル、好ましくは、約０．９～２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、約１～約２０モル、好ましくは約１～約５モルである。
　反応温度は、通常、約－１０℃～約２５０℃、好ましくは、約０℃～約１５０℃である。
　反応時間は、化合物（ＸＸＸ）、化合物（ＸＸＸＩ）、金属触媒、塩基または溶媒の種類；反応温度等により異なり得るが、通常、約１分間～約２００時間、好ましくは、約５分間～約１００時間である。
　化合物（ＸＸＸ）および化合物（ＸＸＸＩ）は、自体公知の方法に準じて合成することができる。
　化合物（Ｉ）は、以下の反応式８に示す方法によって製造することもできる。
反応式８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に化合物（ＸＸＸＩＶ）を塩基の存在下に反応させて製造することができる。本反応は、上記反応式７と同様の方法に従って行うことができる。
　化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）は、自体公知の方法に準じて合成することができる。
　化合物（ＩＩ）において、Ｃｙが窒素原子でカルボン酸側鎖の炭素原子と共有結合を形成している場合、以下の反応式９に示す方法によって製造することもできる。
反応式９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、ＲｇはＣ１－６アルキル基を示し、各記号は前記と同意義を示す。］
　工程２１
　化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＸＸＸＶＩ）を塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
　工程２２
　化合物（ＸＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
　工程２１および工程２２で使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
　工程２１および工程２２の反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくは化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）および塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、それぞれ、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応時間は、化合物（ＸＸＸＶ）、化合物（ＸＸＸＶＩ）、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）および塩基の種類や量によって異なるが、通常、約１時間～約１００時間、好ましくは約１時間～約５０時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１２０℃、好ましくは約０～約８０℃である。
　工程２３
　化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＸ）と化合物（Ｒ３－Ｘ’）を塩基の存在下に反応させることにより製造することもできる。
　当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
　本反応は、不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン等；１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン等；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（Ｒ３－Ｘ’）および塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して、それぞれ、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応時間は、化合物（ＸＸＸＩＸ）、化合物（Ｒ３－Ｘ’）および塩基の種類や量によって異なるが、通常、約１時間～約１００時間、好ましくは約１時間～約５０時間である。反応温度は、通常、約－７０～約１２０℃、好ましくは約－７０～約５０℃である。
　工程２４
　化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）より自体公知の加水分解反応に準じて、合成することができる。
　上記反応生成物や化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
　上記製造法において、原料化合物が、置換基として、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびまたはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキルアセタール）等が挙げられる。
　メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
　本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、本発明化合物の塩として例示したものが挙げられる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
　本発明化合物は、結晶であってもよい。
　本発明化合物の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
　本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
　本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：　シングレット（singlet）
d ：　ダブレット（doublet）
t ：　トリプレット（triplet）
q ：　クァルテット（quartet）
m ：　マルチプレット（multiplet）
br ：　ブロード（broad）
J ：　カップリング定数（coupling constant）
Hz ：　ヘルツ（Hertz）
CDCl3　：　重クロロホルム
DMSO-d6:　d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR ：　プロトン核磁気共鳴
TFA　 ：　トリフルオロ酢酸
MgSO4　：　硫酸マグネシウム
　以下の参考例および実施例において、マススペクトル（MS）および核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
　MS測定機器：アジレント　テクノロジーズ社　1200シリーズ、ウォーターズ社 ZMD、ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームII。
　イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）。特記なき場合、ESIを用いた。
　NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
　また、以下の参考例および実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
　分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
　カラム：YMC Combiprep　ODS-A S-5 μｍ, 20 X 50 mm
　溶媒：A液；　0.1％　トリフルオロ酢酸　含有水、
　　　　B液；　0.1％　トリフルオロ酢酸　含有アセトニトリル
　グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）.
　流速：25　ml/min、検出法：UV　220nm
参考例１Ａ　グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
　ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
　まず、ヒト肝臓cDNA(クローンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’（配列番号：１）および5’-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’（配列番号：２）)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA（5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’（配列番号：３）)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA（5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’（配列番号：４）)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
参考例２Ａ　GST-hLGK1の発現と精製
　参考例１Ａで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラッタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク（GST-hLGK1）を精製した。
参考例１　１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１０．０ｇ）、炭酸カリウム（９．７０ｇ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物に０℃でヨウ化メチル（６．６ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温で終夜、攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（１：５、容積比）溶出部から、題記化合物（６．３８ｇ、収率５８％）を黄色結晶として得た。融点４７－４８℃。ＭＳ：１５７（ＭＨ＋）。
参考例２　［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（６．３８ｇ）、（メチルスルファニル）（メチルスルフィニル）メタン（１０．１ｇ）、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（１．７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、黄色油状物（１４．９５ｇ）を得た。得られた油状物（１４．９５ｇ）に１０％塩化水素のメタノール溶液（２００ｍＬ）を加え、加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（２：１、容積比）溶出部から、題記化合物（４．６８ｇ、収率５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：２０１（ＭＨ＋）。
参考例３　２－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ジイソプロピルアミン（４．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、ｎ－ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１６．１ｍＬ）を－７０℃でゆっくり加えた。反応混合物を－７０℃で１５分間攪拌した後、［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸メチル（４．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を－７０℃で１５分間攪拌した後、４－（ヨードメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．８０ｇ）を加えた後、室温で、終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、題記化合物（２．５７ｇ、収率３７％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：２９９（ＭＨ＋）。
参考例４　２－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　２－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸メチル（２．５２ｇ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸（１３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（２．４７ｇ、定量的）を無色油状物として得た。ＭＳ：２８５（ＭＨ＋）。
参考例５　Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　２－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸（１．０９ｇ）、Ｎ－メトキシメタンアミン塩酸塩（０．７５ｇ）、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール（０．７０ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に０℃でＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８８ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（４：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．８０ｇ、収率６３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３２８（ＭＨ＋）。
参考例６　４－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタ－１－エン－３－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：７．３ｍＬ）を室温でゆっくり加えた後、３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した１規定塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（４：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．６０ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：２９５（ＭＨ＋）。
参考例７　５－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－｛５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝ヘキサン－１，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　４－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタ－１－エン－３－オン（０．６０ｇ）、５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－カルバルデヒド（０．４８ｇ）、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－３－イウム　クロリド（５４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）の混合物を加熱還流下、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．６５ｇ、収率６０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：５２２（ＭＨ＋）。
参考例８　３－（テトラヒドロ－２H－ピラン－４－イル）アラニン　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液にＮ－（ジフェニルメチリデン）グリシン　エチルエステル（４５．２０ｇ）を０～８℃下、２０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、４－（ヨードメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４２．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、析出固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温下、終夜攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで４回洗浄した。水層に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、題記化合物（２３．００ｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 - 1.80 (10 H, m), 3.32 - 3.44 (2 H, m), 3.47 (1 H, dd, J=5.3, 8.9 Hz), 3.90 - 4.00 (2 H, m), 4.17 (2 H, q, J=7.1 Hz)。
参考例９　２－ブロモ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチルおよび３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－プロペン酸エチルの１：１混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　３－（テトラヒドロ－２H－ピラン－４－イル）アラニン　エチルエステル（２３．００ｇ）、臭化カリウム（５０．２ｇ）、１Ｍ臭化水素水溶液（２００ｍＬ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（１０．２ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を－５～５℃で、２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（１：４、容積比）溶出部から、題記混合物（９．８７ｇ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24 - 1.78 (9 H, 9 H*, m), 1.94 - 2.10 (1 H, m), 2.30 - 2.64 (1 H*, m), 3.32 - 3.49 (2 H, 2 H*, m), 3.90 - 4.03 (2 H, 2 H*, m), 4.14 - 4.32 (3 H, 2 H*, m), 5.79 (1 H*, dd, J=1.2, 15.9 Hz), 6.89 (1 H*, dd, J=8.8, 15.9 Hz)。 *は後者の化合物のプロトンピークを示す。
参考例１０　２－（４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（３．００ｇ）、２－ブロモ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチルおよび３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－プロペン酸エチルの１：１混合物（６．７３ｇ）、炭酸カリウム（２．１ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（１：４、容積比）溶出部から、題記化合物（３．１０ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
参考例１１　２－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　２－（４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチル（３．１０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４６ｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．２６ｍＬ）、炭酸カリウム（３．３７ｇ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（３．１ｇ）およびジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０ｇ）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ）、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール（１．８４ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物にＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル]－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８８ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（２．３０ｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）。
参考例１２　４－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタ－１－エン－３－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　２－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド（２．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：１６．４ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた後、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した１Ｍ塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（１．８０ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
参考例１３　５－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－１－［５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－イル］－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヘキサン－１，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　４－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタ－１－エン－３－オン（１．８０ｇ）、５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－カルバルデヒド（０．９９ｇ）、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－３－イウム クロリド（０．１２ｇ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（１．９０ｇ、収率７１％）を黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ：５８４（ＭＨ＋）。
参考例１４　４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　３－ブロモ－４－メトキシ－２－メチルアニリン（１９．０６ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に無水酢酸（１８．９ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸カリウム（２．６０ｇ）および亜硝酸ペンチル（２２．３ｇ）を加え、８時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物に６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え、終夜、加熱還流させた。反応混合物に８Ｍ水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、活性炭処理した。活性炭を濾別後、濾液を濃縮し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化させた。結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、題記化合物（１０．４２ｇ、収率５２％）を黄色結晶として得た。融点１７８－１８０℃。ＭＳ：２２９（ＭＨ＋）。
参考例１５　（４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（８．５７ｇ）、ブロモ酢酸エチル（７．５６ｇ）、炭酸カリウム（６．２６ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、題記化合物（４．６５ｇ、収率３９％）を無色結晶として得た。融点１０６－１０７℃。ＭＳ：３１５（ＭＨ＋）。
参考例１６　２－（４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４Ｈ－イル）プロパン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ジイソプロピルアミン（１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、ｎ－ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１６．１ｍＬ）を－７０℃でゆっくり加えた。反応混合物を－７０℃で１５分間攪拌した後、（４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸エチル（３．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を－７０℃で２０分間攪拌した後、４－（ヨードメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．８０ｇ）を加えた後、室温で、終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（２：３、容積比）溶出部から、題記化合物（１．３６ｇ、収率２８％）を淡黄色結晶として得た。融点７６－７７℃。ＭＳ：４１３（ＭＨ＋）。
参考例１７　２－［４－（シクロプロピルスルホニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　２－（４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４Ｈ－イル）プロパン酸エチル（１．３６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３２ｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（０．６４ｇ）およびジメチルスルホキシド（６ｍＬ）の混合物を１４０℃で２時間、攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（９：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．５０ｇ、収率３３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）。
参考例１８　２－［４－（シクロプロピルスルホニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－メトキシ―Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　２－［４－（シクロプロピルスルホニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチル（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で終夜、攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール（０．２６ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物にＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル]－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３２ｇ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（０．５１ｇ、定量的）を無色油状物として得た。ＭＳ：４５２（ＭＨ＋）。
参考例１９　５－［４－（シクロプロピルスルホニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－１－［５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－イル］－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヘキサン－１，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　２－［４－（シクロプロピルスルホニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－メトキシ―Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：３．３ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた後、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した１Ｍ塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－カルバルデヒド（０．２４ｇ）、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－３－イウム クロリド（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物を加熱還流下、４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン－ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．２１ｇ、収率３１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：６１４（ＭＨ＋）。
参考例２０　４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５．２ｇ）のジメチルスルホキシド（７０ｍL）溶液にアルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１１４μＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０２ｍｇ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（８．１６ｇ）および炭酸カリウム（５．０６ｇ）を室温で加えた後、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．４２ｇ、収率９％）を黄色結晶として得た。ＭＳ：２２４（ＭＨ＋）。
参考例２１　２－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．７２ｇ）、２－ブロモ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチルおよび３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－プロペン酸エチルの１：１混合物（３．１ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（３５：７５、容積比）溶出部から、題記化合物（１．６ｇ、収率５３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：４３０（ＭＨ＋）。
参考例２２　Ｎ－メトキシ－２－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　２－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン酸エチル（１．６９ｇ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１３ｍＬ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）およびジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、この溶液に水酸化カリウム（０．６５ｇ）を水（５ｍＬ）に溶解した水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３８ｇ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を氷冷した後、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール（０．４５ｇ）およびＮ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６４ｇ）を加えた後、氷冷下から室温で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（６５：３５、容積比）溶出部から、題記化合物（０．３７ｇ、収率２７％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３４９（ＭＨ＋）。
参考例２３　４－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタ－１－エン－３－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　Ｎ－メトキシ－２－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパンアミド（０．３７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：７．８ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた後、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：２．６ｍＬ）を０℃でさらに加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液を氷冷した６Ｍ塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（６：４、容積比）溶出部から、題記化合物（０．１７８ｇ、収率５３％）を淡桃色油状物として得た。ＭＳ：３１６（ＭＨ＋）。
参考例２４　１－［５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヘキサン－１，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　４－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ペンタ－１－エン－３－オン（１７８ｍｇ）、５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－カルバルデヒド（１３２ｍｇ）、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１，３－チアゾール－３－イウム　クロリド（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物をアルゴン気流中、３時間加熱還流した。反応溶液を氷水へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（２６８ｍｇ、収率９３％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：５１１（ＭＨ＋）。
参考例２５　２－ブロモ－５－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ヨウ化（１－メチルエチル）（トリフェニル）ホスホニウム（７２．２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に氷冷下にて、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（２０．１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を加え、０℃にて３０分間撹拌した。０℃にて、反応溶液に６－ブロモピリジン－３－カルバルデヒド（２０．８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン　＝　１：９９～４０：６０、容積比）で精製して、題記化合物（１６．２、収率６８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.84 (3 H, d, J=1.3 Hz), 1.92 (3 H, d, J=1.3 Hz), 6.14 (1 H, s), 7.34 - 7.45 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=2.3 Hz)。
参考例２６　５－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　窒素雰囲気下にて、塩化ブチルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１１．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を－１０℃まで冷却した後、ｎ－ブチルリチウムの１．６Ｍへキサン溶液（２８．１ｍＬ）を滴下し、－１０℃にて１０分間撹拌した。反応溶液に２－ブロモ－５－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ピリジン（１１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、－１０℃にて３０分間撹拌した。反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．６５ｍＬ）を加え、－１０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン　＝　１：９９～１０：９０、容積比）で精製して、題記化合物（７．４７ｇ、収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.93 (3 H, s), 1.99 (3 H, s), 6.29 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.65 (1 H, s), 10.06 (1 H, s)。
参考例２７　５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　５－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－カルバルデヒド（９．４０ｇ）のジメチルスルホキシド（２３０ｍＬ）および水（１．８９ｍＬ）混合溶液に、０℃にてＮ－ブロモコハク酸イミド（１８．７ｇ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温させた後、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、４．５Ｍ硫酸水溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～１００：０、容積比）で精製して、題記化合物（９．００ｇ、収率７９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：１９６（ＭＨ＋）。
実施例１　［２－（５－｛１－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　５－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－｛５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝ヘキサン－１，４－ジオン（０．６５ｇ）、酢酸アンモニウム（０．４６ｇ）および酢酸（６ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン－ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．４０ｇ、収率８０％）を黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ：４１９（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20 - 1.92 (7 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.62 (1 H, brs), 3.22 - 3.32 (2 H, m), 3.80 - 3.93 (5 H, m), 4.01 (1 H, t, J=8.0 Hz), 4.81 (2 H, s), 6.00 (1 H, s), 6.04 (1 H, t, J=3.2 Hz), 6.57 (1 H, t, J=3.2 Hz), 7.44 (1 H, s), 9.58 (1 H, brs)。
実施例２　［２－（５－｛１－［１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　［２－（５－｛１－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール（０．４０ｇ）、オキソン（登録商標）（０．８９ｇ）、水（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を室温で、１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン－ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．３０ｇ、収率７０％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20 - 1.66 (5 H, m), 1.88 - 1.96 (2H, m), 2.33 (1 H, brt, J=5.3 Hz), 3.13 (3 H, s), 3.23 - 3.34 (2 H, m), 3.86 - 3.95 (2 H, m), 4.11 (3 H, s), 4.13 (1 H, t, J=7.8 Hz), 4.82 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.05 (1 H, t, J=3.3 Hz), 6.57 (1 H, dd, J=2.4, 3.3 Hz), 7.45 (1 H, s), 9.48 (1 H, brs)。
実施例３　１－（６－｛５－［１－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１，２－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　１－［５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヘキサン－１，４－ジオン（２６５ｍｇ）、酢酸アンモニウム（２００ｍｇ）、酢酸（０．２０ｍＬ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液を室温で６時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（１７８ｍｇ、収率５８％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：４９２（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.20-1.90 (8H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.50-2.66 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=11.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.50 (1H, s), 6.22 (1H, dd, J=6.6, 9.6 Hz), 6.29 (1H, t, J=3.0 Hz), 6.46 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.56 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.60-7.67 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.33-8.40 (2H, m), 10.56 (1H, brs)。
実施例４　１－［６－（５－｛１－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル］－２－メチルプロパン－１，２－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　５－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－１－［５－（１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－イル］－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヘキサン－１，４－ジオン（０．５０ｇ）、酢酸アンモニウム（０．３５ｇ）、酢酸（０．５０ｍＬ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液を室温で１３時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル－ヘキサン（９５：５、容積比）溶出部から、題記化合物（０．１５５ｇ、収率３２％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：５６５（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.96-1.76 (14H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 3.05 (1H, brs), 3.22 (2H, q, J=7.8 Hz), 3.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.89 (1H, s), 5.88 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.27-6.30 (1H, m), 6.57-6.61 (1H, m), 7.40-7.70 (5H, m), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.93 (1H, brs)。
実施例５　１－[６－(５－{１－[４－(シクロプロピルスルホニル)－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル]－２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)エチル}－１Ｈ－ピロール－２－イル)ピリジン－３－イル]－２－メチルプロパン－１，２－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　５－[４－(シクロプロピルスルホニル)－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル]－１－[５－(１，２－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－２－イル]－６－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)ヘキサン－１，４－ジオン（０．３７ｇ）、酢酸アンモニウム（０．２３ｇ）、酢酸（０．３４ｍＬ）およびエタノール（１０ｍL）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン－酢酸エチル（１：１～０：１、容積比）で溶出して、題記化合物（６０ｍｇ、収率１７％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：５９５（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87 - 1.03 (2 H, m), 1.06 (3 H, s), 1.15 - 1.56 (10 H, m), 1.60 - 1.84 (2 H, m), 2.14 - 2.33 (1 H, m), 2.40 - 2.60 (1 H, m), 2.95 - 3.41 (3 H, m), 3.80 - 3.93 (2 H, m), 3.95 - 4.03 (3 H, m), 4.46 (1 H, s), 5.80 (1H, t, J=6.82 Hz), 6.26 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.58 (1 H, brs), 7.09 - 7.18 (1 H, m), 7.44 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.56 (1 H, t, J=8.33 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.24 - 8.34 (1 H, m), 8.55 (1 H, s), 10.03 (1 H, brs)。
試験例１　GK活性化値の測定
　３８４穴黒色プレート（ナルジェヌンク社）の各ウェルに、試験化合物が１００μｍｏｌ／Ｌとなるように希釈した５０％ジメチルスルホキシド溶液５μＬを添加した。次いで、各ウェルに、参考例２Ａで得たＧＳＴ－ｈＬＧＫ１を測定用緩衝液（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ　ＫＣｌ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ　ＤＴＴおよび５０μＭ　２’－（ｏｒ－３’）－Ｏ－（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｏｙｌ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　５’－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｍａｎｔ－ＡＴＰ）（ジェナバイオサイエンス社）を含有）で６μｇ／ｍＬとなるように希釈した液３５μＬを添加した。
　各ウェルを３７℃で１０分間静置後、２５ｍＭ　Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ溶液１０μＬを添加することにより反応を開始した。試験化合物の最終濃度は１０μｍｏｌ／Ｌである。
　反応開始後の各ウェルを３７℃で６０分間静置後、反応停止液（２００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２００ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０３％　Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ　１００、０．３％　Ｃｏａｔｉｎｇ　３　ｒｅａｇｅｎｔ（キャリパーライフサイエンス社）を含有）２５μＬを添加することにより反応を停止した。
　反応停止後の各ウェルから、基質である２’－（ｏｒ－３’）－Ｏ－（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｏｙｌ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　５’－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｍａｎｔ－ＡＴＰ）および反応生成物であるＭａｎｔ－ＡＤＰをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置２５０ＨＴＳ（キャリパーライフサイエンス社）により分離した。蛍光検出（励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍ）された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率［（反応生成物のピーク高）／（反応生成物のピーク高＋基質のピーク高）×１００（％）］を算出し、ＧＫ活性の指標とした。
　対照群として、「試験化合物の５０％ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「５０％ジメチルスルホキシド溶液（試験化合物を含まない）」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
　試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から対照群の反応率を除した百分率を、試験化合物のＧＫ活性化値（Ｅｍａｘ）とした。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　表１から明らかなように、本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する。
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　６０ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　　　　４４ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－１０７１８１および特願２００８－２７５８９２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (16)

  1. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、置換されていてもよい、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される５または６員の含窒素複素環基を示し；
    　Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４～７員環基、－ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示し；
    　Ｒ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは
    　Ｒ２とＲ３とは、
    （ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
    （ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ－ＯＲ７または＝ＣＨ－Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）を形成し；
    　Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい、５員環基を示し；
    　Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。］
    で表される化合物（但し、Ｃｙは、１Ｈ－ピロール－２－イルでない）またはその塩。
  2. 　Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルである、請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物。
  4. 　Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  5. 　Ｒ３が、水素原子である、請求項１記載の化合物。
  6. 　Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、請求項１記載の化合物。
  7. 　Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルであり、
    Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基であり、
    Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３が、水素原子であり、かつ
    Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、
    請求項１記載の化合物。
  8. 　［２－（５－｛１－［１－メチル－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノールまたはその塩。
  9. 　［２－（５－｛１－［１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノールまたはその塩。
  10. 　１－（６－｛５－［１－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１，２－ジオールまたはその塩。
  11. 　１－［６－（５－｛１－［４－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル］－２－メチルプロパン－１，２－ジオールまたはその塩。
  12. 　１－[６－(５－{１－[４－(シクロプロピルスルホニル)－５－メトキシ－１H－インダゾール－１－イル]－２－(テトラヒドロ－２H－ピラン－4－イル)エチル}－1H－ピロール－２－イル)ピリジン－３－イル]－２－メチルプロパン－１,２－ジオールまたはその塩。
  13. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  14. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、
    　Ｒ１は、置換されていてもよい、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で示される５または６員の含窒素複素環基を示し；
    　Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４～７員環基、－ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示し；
    　Ｒ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは
    　Ｒ２とＲ３とは、
    （ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
    （ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ－ＯＲ７または＝ＣＨ－Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４～７員環基を示す）を形成し；
    　Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５～７員環と縮合していてもよい、５員環基を示し；
    　Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する、医薬。
  15. 　グルコキナーゼ活性化剤である、請求項１４記載の医薬。
  16. 　糖尿病または肥満の予防または治療用である、請求項１４記載の医薬。
PCT/JP2009/057607 2008-04-16 2009-04-15 含窒素５員複素環化合物 WO2009128481A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/937,820 US8349886B2 (en) 2008-04-16 2009-04-15 Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
JP2010508232A JPWO2009128481A1 (ja) 2008-04-16 2009-04-15 含窒素５員複素環化合物
EP09732181.4A EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2009-04-15 Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-107181 2008-04-16
JP2008107181 2008-04-16
JP2008-275892 2008-10-27
JP2008275892 2008-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009128481A1 true WO2009128481A1 (ja) 2009-10-22

Family

ID=41199168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/057607 WO2009128481A1 (ja) 2008-04-16 2009-04-15 含窒素５員複素環化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8349886B2 (ja)
EP (1) EP2266983B1 (ja)
JP (1) JPWO2009128481A1 (ja)
WO (1) WO2009128481A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010224A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
WO1998044921A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1998045285A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999058510A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2000058293A2 (en) 1999-03-29 2000-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
WO2001014372A2 (en) 1999-08-25 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent
WO2001025228A1 (fr) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
WO2001038325A1 (en) 1999-11-10 2001-05-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2001082925A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine
WO2001087834A1 (fr) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
WO2003042204A1 (fr) 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
WO2006016178A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Prosidion Limited Enantioselective process
JP2006515858A (ja) * 2003-01-06 2006-06-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー グルコキナーゼ活性化物質としての置換されたアリールシクロプロピルアセトアミド
WO2006132436A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Japan Tobacco Inc. 複素環化合物
WO2007037534A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－へテロアリール置換インドール誘導体
JP2008107181A (ja) 2006-10-25 2008-05-08 Yokogawa Electric Corp 燃料電池評価装置
JP2008275892A (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Toshiba Matsushita Display Technology Co Ltd 液晶表示装置
WO2008136428A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957070B2 (en) * 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
US20070072908A1 (en) * 2005-06-08 2007-03-29 Japan Tobacco Inc. Heterocyclic compounds
JP2007063225A (ja) * 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007061923A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US20070244169A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-18 Jun Feng Glucokinase activators
US8034822B2 (en) * 2006-03-08 2011-10-11 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
ME00681B (me) * 2006-10-19 2011-12-20 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenje indola

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010224A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
WO1998044921A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1998045285A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999058510A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2000058293A2 (en) 1999-03-29 2000-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
WO2001014372A2 (en) 1999-08-25 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent
WO2001025228A1 (fr) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
WO2001038325A1 (en) 1999-11-10 2001-05-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2001082925A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine
WO2001087834A1 (fr) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
WO2003042204A1 (fr) 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
JP2006515858A (ja) * 2003-01-06 2006-06-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー グルコキナーゼ活性化物質としての置換されたアリールシクロプロピルアセトアミド
WO2006016178A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Prosidion Limited Enantioselective process
WO2006132436A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Japan Tobacco Inc. 複素環化合物
WO2007037534A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－へテロアリール置換インドール誘導体
JP2008107181A (ja) 2006-10-25 2008-05-08 Yokogawa Electric Corp 燃料電池評価装置
JP2008275892A (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Toshiba Matsushita Display Technology Co Ltd 液晶表示装置
WO2008136428A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Design of Molecules", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "IYAKUHIN NO KAIHATSU", pages: 163 - 198
CELL, vol. 83, 1995, pages 69 - 78
CORRIU, R. J.: "Silylamines in organic synthesis. Facile synthetic routes to unsaturated protected primary amines", TETRAHEDRON, vol. 48, no. 30, 1992, pages 6231 - 6244, XP008142238 *
J. BIOL. CHEM., vol. 270, 1995, pages 30253 - 30256
J. BIOL. CHEM., vol. 272, 1997, pages 22564 - 22569
J. BIOL. CHEM., vol. 272, 1997, pages 22570 - 22575
JAPAN CLINICAL, vol. 60, 2002, pages 523 - 534
NATURE, vol. 356, 1992, pages 721 - 722
NATURE, vol. 356, no. 7, 1992, pages 21 - 72
NEW ENGLAND JOURNAL MEDICINE, vol. 338, 1998, pages 226 - 230
NIHONRINSHO, vol. 60, 2002, pages 523 - 534
See also references of EP2266983A4 *
SESSLER, J. L.: "Calix[2]bipyrrole[2]furan and Calix [2] bipyrrole [2] thiophene: New Pyrrolic Receptors Exhibiting a Preference for Carboxylate Anions", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 125, no. 45, 2003, pages 13646 - 13647, XP008142237 *
TETRAHEDRON, vol. 48, no. 30, 1992, pages 6231 - 44
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 270, 1995, pages 30253 - 30256
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 272, 1997, pages 22564 - 22569
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 272, 1997, pages 22570 - 22575

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2266983B1 (en) 2013-06-05
EP2266983A4 (en) 2011-11-16
JPWO2009128481A1 (ja) 2011-08-04
EP2266983A1 (en) 2010-12-29
US20110190335A1 (en) 2011-08-04
US8349886B2 (en) 2013-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8318746B2 (en) Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
JP5084503B2 (ja) シクロプロパンカルボン酸化合物
JP5450083B2 (ja) 複素環化合物
JP5306818B2 (ja) 縮合複素環化合物
JP4855777B2 (ja) フェニルプロパン酸誘導体
US20090054435A1 (en) Phenoxyalkanoic Acid Compound
JP2007063225A (ja) イミダゾピリジン化合物
EP1630152A1 (en) Condensed ring compound
JPWO2007119833A1 (ja) 含窒素複素環化合物
US8349886B2 (en) Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
JP2011502958A (ja) グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物
JPWO2009051244A1 (ja) 複素環化合物
JP2006131559A (ja) 含窒素複素環化合物
JP4805552B2 (ja) 縮合環化合物
JP2010248183A (ja) 複素環化合物
WO2010001869A1 (ja) ４置換ベンゼン化合物およびその用途
JP2009196966A (ja) ピラゾリジンジオン誘導体
WO2011055770A1 (ja) 縮合複素環化合物
JP2010265216A (ja) 複素環化合物
JP2009062290A (ja) シクロプロパン化合物
JP4025345B2 (ja) ピリジル酢酸化合物
JP2007224044A (ja) ピリジル酢酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09732181

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010508232

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12937820

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009732181

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE