JPWO2010076884A1 - 新規縮合環化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（Ｉ）［式中の各記号は、明細書記載と同意義である。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病、肥満等の予防・治療剤、グルコキナーゼ活性化剤を提供する。

Description

発明の技術分野

本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用な化合物等に関する。

（発明の背景）
グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは、解糖系の最初のステップである、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは、主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。

Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（J.Biol. Chem.、１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁；日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁；およびCell、１９９５年、８３巻、６９−７８頁参照）。即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。

また、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にＧＫ遺伝子異常症が報告され、その解析から、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが明らかとなった（Nature、１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁参照）。ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（New England Journal Medicine、１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁参照）。

上記のように、ＧＫは、ヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質には、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。

最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験から、このニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには、膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞や肝臓とは別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は、血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。

このように、ＧＫ活性化剤は、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満などの予防・治療薬として有用である。
一方、以下の化合物が報告されている。
（１）式：

［式中、
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１（Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、アリール基等）、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ヘテロアリール基等を；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル基等を；
Ａは、置換されていてもよいチアゾリル等を示す］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている（特許文献１）。
（２）式：

［式中、
環Ａは、置換されていてもよい６員環を示し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（ｍは、０、１または２を示す）、ＣＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）またはＮＲ^７（Ｒ^７は、水素原子またはＲ^３’−Ｙ’−（Ｒ^３’は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｙ’は、結合手、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）_ｑ（ｑは、０、１または２を示す）またはＣＲ^８’Ｒ^９’（Ｒ^８’およびＲ^９’は、独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）を示す）を示す）を示し、
Ｙは、結合手、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）_ｐ（ｐは、０、１または２を示す）またはＣＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８およびＲ^９は、独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）を示し、
Ｒ^３は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｚは、結合手、ＣＯ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ（ｎは０、１または２を示す）またはＮＲ^１０（Ｒ^１０は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す）を示し、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいメルカプト基を、
Ｒ^２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示すか、
Ｒ^１とＲ^２は互いに結合して置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であることが報告されている（特許文献２）。
（３）式：

［式中、
Ｒ^１は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を；
Ｒ^１１は、置換されていてもよいアリール基、５ないし７員脂肪族ヘテロ環基、または置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基を；
Ｒ^２は、ホルミル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＨ_３−ａＦ_ａ、−ＯＣＨ_３−ａＦ_ａ（ａは、１−３を示す。）、アミノ、シアノ、ハロゲン原子または−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＨを；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル基、−（ＣＨ_２）_１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_１−６−ＯＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_１−６−ＮＨ_２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ_２−６アルケニル基、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＯＨまたはＯＨを；
Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を；
Ｙは、炭素原子または窒素原子を；
Ｚ_１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）_２−を；
Ｚ_２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）_２−または−ＣＨ_２−（ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基等で置換されていてもよい）、または単結合を；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、独立して、少なくとも２つが炭素原子であり、かつ残りが炭素原子または窒素原子を；
Ａ環は、ヘテロアリール基を；
Ｘは、炭素原子または窒素原子を；
ｍは、０−２を；
ｑは、０−２を示す。］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病、肥満等の治療に有用であることが報告されている（特許文献３）。
（４）式：

［式中、
Ｒ^１は、水素原子またはハロゲンを；
Ｒ^２は

を示し、ここで、
Ａは、ＣＨまたはＮを；
Ｒ^４およびＲ^５は置換されていてもよいＣ_１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキルを示すか、両者で、置換されていてもよい環（該環はモルホリンでない）を形成し；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^２１およびＲ^２２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、またはアシル基を示すか、Ｒ^６およびＲ^７は、両者で、置換されていてもよい環を形成し；
Ｗは、酸素原子またはＮＲ^８（Ｒ^８は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基）を；
Ｒ^３は、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基を；
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を；
ただし、Ｒ^２１が水素原子またはＣ_１−６アルコキシカルボニルでありＲ^２２が水素原子である場合、Ｒ^６及びＲ^７は、同時に、水素原子またはメチル基でない。］
で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病、肥満等の治療に有用であることが報告されている（特許文献４）。
（５）特許文献５には、式：

で表されるインドール誘導体が、抗リウマチ治療、抗癌治療、抗ウイルス感染症治療に有用であることが報告されている（特許文献５）。
（６）特許文献６には、式：

で表されるインドール誘導体が、ＰＤＧＦアンタゴニストであることが報告されている（特許文献６）。
（７）非特許文献１には、式

で表されるインドール誘導体が報告されている（非特許文献１）。
（８）

［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５又は７員含窒素複素環を；
Ｗ１及びＷ２は、独立してＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ_２又はＮＲ^４（ここで、Ｒ^４は、水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す。）を；
Ｒ^１は、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基を；
Ｒ^３は、水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物（但し、Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミンを除く。）がグルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病、肥満等の治療に有用であることが報告されている（特許文献７）。
しかし、いずれの文献にも、下記式（Ｉ）で表される化合物は開示されていない。
国際公開第２００５／０４９０１９号パンフレット 国際公開第２００６／１１２５４９号パンフレット 国際公開第２００７／０３７５３４号パンフレット 国際公開第２００８／０５０８２１号パンフレット 国際公開第２００６／０８９３９７号パンフレット 特開２００７−０９９６３０ 国際公開第２００９／１２５８７３号パンフレット Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３８（３），３６１−３７０，２００８

本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ）：

［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環を；
Ｗ^１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基またはＮＲ^４（ここで、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す。）を;
Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ^３は、水素原子またはハロゲン原子を；
（１）Ｗ^２がＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２のとき、Ｒ^２は置換されていてもよい複素環基を；および
（２）Ｗ^２が結合手のとき、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と略記することがある］が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、
［１］化合物（Ｉ）；
［２］Ｗ^２がＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２である、上記［１］の化合物；
［３］環Ａがベンゼン環である、上記［１］の化合物；
［４］Ｒ^３が水素原子である、上記［１］の化合物；
［５］環Ｂが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(iv)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
(v)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(3)カルボキシ基、および
(4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリン環である、上記［１］の化合物；
［６］Ｗ^１がＯである、上記［１］の化合物；

［７］Ｒ^１が、
(1)(i)Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である、上記［１］の化合物；
［８］Ｗ^２がＯであり、かつ、Ｒ^２がテトラヒドロピラニル基である、上記［１］の化合物；
［９］Ｗ^２が結合手であり、かつ、Ｒ^２が水素原子またはＣ_１−６アルキル基である、上記［１］の化合物；

［１０］環Ａがベンゼン環であり；
環Ｂが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(iv)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
(v)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(3)カルボキシ基、および
(4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリン環であり；
Ｗ^１がＯであり；
Ｒ^１が、
(1)(i)Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｗ^２がＯであり；および
Ｒ^２がテトラヒドロピラニル基である、上記［１］の化合物；

［１１］環Ａがベンゼン環であり；
環Ｂが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(iv)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
(v)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(3)カルボキシ基、および
(4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリン環であり；
Ｗ^１がＯであり；
Ｒ^１が、
(1)(i)Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｗ^２が結合手であり；および
Ｒ^２が水素原子またはＣ_１−６アルキル基である、上記［１］の化合物；

［１２］Ｎ−メチル−２−｛２−［５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝アセトアミドまたはその塩；
［１３］Ｎ−メチル−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩；
［１４］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩；
［１５］Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩；
［１６］２−［２−（７−エチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドまたはその塩；

［１７］上記［１］の化合物のプロドラッグ；
［１８］上記［１］の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１９］グルコキナーゼ活性化薬である上記［１８］の医薬；
［２０］糖尿病または肥満の予防・治療剤である上記［１８］の医薬；
［２１］上記［１］の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満症の予防または治療方法；
［２２］糖尿病または肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［２３］糖尿病または肥満症の予防または治療剤としての使用のための、上記［１］の化合物またはそのプロドラッグ；
等に関する。

化合物（Ｉ）は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有するので、化合物（Ｉ）は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。

（発明の詳細な説明）
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書中の「Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルキレン基」は、特に断りのない限り、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、３−メチルブチレン、１，１−ジメチルプロピレン、ヘキサメチレン等を意味する。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。

本明細書中の「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を意味する。なお、Ｃ_３−１０シクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等の橋かけ式のシクロアルキル基も含まれる。

本明細書中の「Ｃ_６−１４アリール基」は、特に断りのない限り、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等を意味する。

以下、式（Ｉ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」としては、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、６員の芳香族複素環および６員の非芳香族複素環が挙げられる。

ここで、６員の芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含有する６員の芳香族複素環が挙げられる。

６員の芳香族複素環の好適な例としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等が挙げられる。

６員の非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する６員の非芳香族複素環が挙げられる。

６員の非芳香族複素環の好適な例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、ジオキサン等が挙げられる。

環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（１）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（３）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（４）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基；
（７）１ないし３個のアミノ基［該アミノ基は、それぞれＣ_１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；
（８）(a) ヒドロキシ基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) カルボキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) アミノ基、および
(g) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）；
（９）(a) ヒドロキシ基、 Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）および芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(f) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g) 芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル）、および
(h) 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；

（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１２）カルボキシ基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１６）Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１７）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１８）メルカプト基；
（１９）Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２０）１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環−チオ基（例、テトラゾリルチオ）；

（２１）スルホ基；
（２２）シアノ基；
（２３）アジド基；
（２４）ニトロ基；
（２５）ニトロソ基；
（２６）ハロゲン原子；
（２７）１ないし３個のアミノ基［該アミノ基は、それぞれＣ_１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ基（例、インドリルカルボニルチオ）；
（２８）ホルミル基；
（２９）芳香族複素環−オキシ基（例、ピリミジルオキシ、ピラジニルオキシ）；
（３０）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）；

（３１）Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基（例、ビニルカルボニル）；
（３２）１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ）；
（３３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基；
等が挙げられる（以下、置換基群Ａと称する）。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「置換基」としての「Ｃ_１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。

このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、
(e) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、
(f) オキソ基、および
(g) ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、チアゾリニル）；
（5）(a)ヒドロキシ基およびＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b)Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(e)Ｃ_７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
(f)Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）およびＣ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(g)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(h)１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、
(i)Ｃ_７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）、
(j)ヒドロキシ基およびＣ_１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(k)芳香族複素環基（例、トリアゾリル）、および
(l)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１ないし３個のアミノ基［該アミノ基は、それぞれＣ_１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；
（10）(a) ヒドロキシ基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) カルボキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) アミノ基、
(g) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
(h) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）；

（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
（12）(a) ヒドロキシ基、 ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基および芳香族複素環基（例、フリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) Ｃ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ_３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(f) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(g) 芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル）、および
(h) 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（13）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（14）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（15）カルボキシ基；
（16）ヒドロキシ基；
（17）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(d) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
（18）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（19）Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；

（21）Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（22）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（23）メルカプト基；
（24）(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ_６−１４アリール基、および
(c) カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（25）Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環−チオ基（例、テトラゾリルチオ）；
（27）スルホ基；
（28）シアノ基；
（29）アジド基；
（30）ニトロ基；

（31）ニトロソ基；
（32）ハロゲン原子；
（33）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（34）Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（35）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ基；
（36）１ないし３個のアミノ基［該アミノ基は、それぞれＣ_１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ基（例、インドリルカルボニルチオ）；
（37）ホルミル基；
（38）芳香族複素環−オキシ基（例、ピリミジルオキシ、ピラジニルオキシ）；
（39）Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）；
（40）Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基（例、ビニルカルボニル）；

（41）１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ）；
（42）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ基；
等が挙げられる（以下、置換基群Ｂと称する）。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

環Ａは、好ましくはさらに置換されていてもよいベンゼンである。

環Ａは、より好ましくはベンゼンである。

環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環を示す。
環Ｂで示される「置換されていてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環」の「５ないし７員の非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１ないし４個含有し、さらに酸素原子および硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有していてもよい５〜７員（好ましくは５または６員）の非芳香族含窒素複素環が挙げられる。

非芳香族含窒素複素環の好適な例としては、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジヒドロピロール（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリジン、テトラヒドロピリミジン等が挙げられる。

環Ｂで示される「置換されていてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環」の「５ないし７員の非芳香族含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」が有していてもよい置換基として挙げた置換基群Ａと同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

環Ｂで示される「置換されていてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環」の「置換基」としては、好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、シアノ基およびＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基およびＣ_３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(f)ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、および
(g)ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル、アゼチニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）；

(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）；および
(3)(a) ヒドロキシ基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) カルボキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) アミノ基、および
(g) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基であり、
より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、
(c)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(d)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
(e)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(3)カルボキシ基、および
(4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である。

また、置換基が２個以上ある場合、同一の原子または隣接する原子に置換した２個の置換基が、両者で、「置換されていてもよい環」を形成してもよい。

このような「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、Ｃ_３−１０シクロアルカン、Ｃ_３−１０シクロアルケン、Ｃ_４−１０シクロアルカジエン、Ｃ_６−１４アリール、複素環等が挙げられる。

該Ｃ_３−１０シクロアルカンとしては、上記環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」の置換基として示された「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」に対応する環が挙げられる。

該Ｃ_６−１４アリールしては、上記環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」の置換基として示された「Ｃ_６−１４アリール基」に対応する環が挙げられる。

該複素環としては、下記Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」に対応する環が挙げられる。

該Ｃ_３−１０シクロアルケンとしては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。

該Ｃ_４−１０シクロアルカジエンとしては、１，３−シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，３−シクロヘプタジエン等が挙げられる。

該「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」の置換基として示された置換基群Ａと同様のものが挙げられる。

環Ｂで示される「置換されていてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環」の「５ないし７員の非芳香族含窒素複素環」は、好ましくは、５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン）である。

環Ｂは、好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、シアノ基およびＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基およびＣ_３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(f) ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、および
(g)ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル、アゼチニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、および
(2)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン）である。

環Ｂは、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(iv)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
(v)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(3)カルボキシ基、および
(4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリンである。

Ｗ^１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基またはＮＲ^４（ここで、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す。）を示す。

Ｗ^１で示される「置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基」の「Ｃ_１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「置換基」としての「Ｃ_１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として挙げた置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｗ^１は、好ましくはＯである。

Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」の「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。

ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。

芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；

キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、アザインダゾリル（例、１Ｈ−６−アザインダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、イミダゾチアゾリル（例、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。

非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン、テトラヒドロチオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環とが１ないし２個縮合した環から誘導される基、上記基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。

非芳香族複素環基の好適な例としては、
テトラヒドロフラニル（例、２−テトラヒドロフラニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１−オキシドチオモルホリニル（例、１−オキシドチオモルホリン−４−イル）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４イル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル、ジオキサニル（例、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル）、ジオキセニル（例、４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−５−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；

ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジニル)等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」の「Ｃ_６−１４アリール基」および「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1) 置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）（好ましくは、(i)ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または(ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル））；
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；または
(3) (a) ヒドロキシ基、
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(c) ハロゲン原子、
(d) カルボキシ基、
(e) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) アミノ基、および
(g) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基；
が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」の「Ｃ_６−１４アリール基」および「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の「置換基」としてのＣ_１−６アルキル基の置換基として挙げた「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」の「Ｃ_１−６アルコキシ基」は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」の「Ｃ_６−１４アリール基」および「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の「置換基」としては、好ましくは、
(1) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）及びＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）；または
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
である。

Ｒ^１は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。

Ｒ^１は、より好ましくは、
(1)(i)Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である。

Ｒ^３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｒ^３は、好ましくは水素原子である。

Ｗ^２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２または結合手を示す。
ここで、Ｗ^２がＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２のとき、Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい複素環基である。Ｗ^２が結合手のとき、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基を示す。

Ｒ^２で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられ、例えば、Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として挙げた芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。

Ｒ^２で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｂが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

Ｗ^２が結合手のときにＲ^２で示される「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の「Ｃ_１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｂが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

Ｒ^２で示される「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の「Ｃ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」および「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の「置換基」としては、好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(2)ハロゲン原子；または、
(3)Ｃ_１−６アルコキシ基
である。

Ｗ^２がＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２のとき、Ｒ^２は、好ましくは置換されていてもよい５または６員の複素環基（好ましくは、ピリジルまたはテトラヒドロピラニル、より好ましくはテトラヒドロピラニル）であり、より好ましくは５または６員の複素環基（好ましくは、ピリジルまたはテトラヒドロピラニル、より好ましくはテトラヒドロピラニル）である。
Ｗ^２が結合手のとき、Ｒ^２は、好ましくは水素原子又はＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）である。

式（Ｉ）の

で表される構造は、環Ａとピロール環がそれぞれの環の辺を互いに１つ共有して（即ち、縮合して）形成する二環式環から誘導される基を意味する。ここで、該二環式環の形成に関与する環Ａの辺とピロール環の辺は、同じ多重度の結合とする。例えば、

で表される構造が、

で表される構造である場合は、環Ａは「ベンゼン環」である。

化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物（Ａ）］
環Ａが、−Ｗ^１−Ｒ^１および−Ｗ^２−Ｒ^２以外に置換されていない６員環（好ましくは、ベンゼン環）であり；
環Ｂが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、シアノ基およびＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基およびＣ_３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(f) ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル）、および
(g)ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル、アゼチニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１−オキシドチオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、および
(2)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の含窒素非芳香族複素環（好ましくは、チアゾリン）であり；
Ｗ^１が、Ｏであり；
Ｒ^１が、
(1) Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）及びＣ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または複素環基（好ましくは、ピリジル）であり；
Ｗ^２がＯのとき、Ｒ^２が、置換されていてもよい５または６員の複素環（好ましくは、テトラヒドロピラニル）であり；
Ｗ^２が結合手のとき、Ｒ^２が、水素原子又はＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）であり；かつ
Ｒ^３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。

［化合物（Ｂ）］
環Ａが、ベンゼン環であり；
環Ｂが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)カルボキシ基、および
(d)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）
で置換されていてもよいチアゾリン環であり；
Ｗ^１が、Ｏであり；
Ｒ^１が、
(1) Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）及びＣ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｗ^２がＯのとき、Ｒ^２が、テトラヒドロピラニル基であり；
Ｗ^２が結合手のとき、Ｒ^２が、水素原子又はＣ_１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ^３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。

［化合物（Ｃ）］
環Ａが、ベンゼン環であり；
環Ｂが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)カルボキシ基、および
(d)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）
で置換されていてもよいチアゾリン環であり；
Ｗ^１が、Ｏであり；
Ｒ^１が、
(1) Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）及びＣ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｗ^２がＯであり；および
Ｒ^２がテトラヒドロピラニル基である、
化合物（Ｉ）。

［化合物（Ｄ）］
環Ａが、ベンゼン環であり；
環Ｂが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ヒドロキシ基、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(c)カルボキシ基、および
(d)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）
で置換されていてもよいチアゾリン環であり；
Ｗ^１が、Ｏであり；
Ｒ^１が、
(1) Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）及びＣ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｗ^２が結合手であり；および
Ｒ^２が水素原子又はＣ_１−６アルキル基である、
化合物（Ｉ）。

［化合物（Ｆ）］
・Ｎ−メチル−２−｛２−［５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝アセトアミドまたはその塩；
・Ｎ−メチル−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩；
・Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩；
・２−［２−（７−エチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドまたはその塩。

化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、スルホニル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化またはトルエンスルホニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基またはメルカプト基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基またはメルカプト基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。

また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

化合物（Ｉ）のプロドラッグの好適な具体例は、式（Ｉ）の

で表される構造のピロール部分のアミノ基が、アシル化、アルキル化、スルホニル化、またはリン酸化された化合物である。

また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉ等）等で標識されていてもよい。

さらに、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよく、無水物であっても、水和物であってもよい。
さらに、^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。

化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。

着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。

甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。

本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。

本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。

本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；肥満症の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。

糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。

この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。

これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。

また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。

本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。

本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病足病変（例、壊疽、潰瘍）、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害、糖尿病下痢］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患、腎盂腎炎、水腎症）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（ＷＨＯの上記報告によれば、2型糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧および微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓脂肪症候群、アルツハイマー病、脳血管性認知症、うつ病等の予防・治療剤としても用いることができる。

本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善（酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、血中レムナント低下を含む）、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。

本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。

本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。

本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗認知症剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。

降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。

化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。

免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。

骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。

抗認知症剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）、メマンチン（memantine）等が挙げられる。

勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。

尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。

排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。

さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。

併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。

本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。

化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１−７に示す方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
反応式１

［式中、Ｒ^８は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基または置換されてもよい複素環基を示し、Ｒ^４は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基を示し、Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基を示し、Ｒ^７は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基を示し、Ｒ^９及びＲ^１０は、両者で、置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す。］

化合物（６）は、化合物（１）を用いて３工程で製造することができる。
第１工程では化合物（１）をアミド化反応に付すことにより化合物（２）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（１）とアンモニアまたはその塩とを縮合剤（例、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（１）の反応性誘導体あるいはその塩と、アンモニアまたはその塩とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。化合物（１）の反応性誘導体としては、例えば、
１）酸ハロゲン化物；
２）酸アジ化物；
３）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）との混合酸無水物；
４）対称酸無水物；
５）イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
６）例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル；
７）Ｎ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（１）の種類によって任意に選択することができる。

化合物（１）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等のような塩基塩が挙げられる。

アンモニアまたはその塩としては、アンモニア水、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・アンモニア錯体などが挙げられる。

例えば、酸ハロゲン化物を用いる場合、反応は塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ_１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。

本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

アンモニアまたはその塩の使用量は、化合物（１）に対し１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（１）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）とを塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に反応させ、さらにアンモニアと反応させる。

アンモニアまたはその塩の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。クロロ炭酸エステルの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

本反応において、化合物（１）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。縮合剤の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。反応温度は、通常、−７０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステルを用いる場合、化合物（１）とＮ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とを１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等の縮合剤存在下に反応させた後、アンモニアと反応させる。反応は塩基存在下に行ってもよい。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

第２工程では化合物（２）と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応させることにより化合物（３）を製造する。

本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩基等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、それぞれ、化合物（２）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。

反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

第３工程では化合物（３）と化合物（４）とを化合物（５）の存在下に反応させて化合物（６）を製造する。本反応は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、２００２年、６７巻、４５９５頁に記載された方法に準じて行なうことができる。

本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。

化合物（５）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、０．１〜１０モル、好ましくは０．１〜４モルである。

反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（７）は、化合物（６）を還元反応に付すことにより、製造することができる。
本反応で用いる還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボランなどが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（６）１モルに対し、それぞれ０．２５〜１０モル、好ましくは０．５〜５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（６）１モルに対し、それぞれ１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。

還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、tert-ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は通常−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。

このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（８）は、化合物（６）を有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。有機金属試薬の好適な例としては、ブチルリチウム、メチルリチウム等の有機リチウム類；臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常−７０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。

アルキル金属試薬の使用量は、化合物（６）１モルに対し、約０．５〜約２０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。

このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（９）は、化合物（６）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法に従って行われる。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオール類またはスルフィド類と併用することもできる。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ_１−６アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。

これら酸または塩基の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。

加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。

このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（１１）は、化合物（９）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物（１０）とを反応させることにより製造することができる。

本反応は、反応式１において化合物（１）から化合物（２）を製造する反応において例示した反応と同様にして行なわれる。化合物（９）のカルボキシル基の反応性誘導体としては、反応式１において化合物（１）から化合物（２）を製造する反応において例示したものが挙げられる。

化合物（１０）の使用量は、化合物（９）に対し通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。

反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常、０．５ないし２０時間である。

このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
反応式１において原料として用いられる化合物（４）、（５）、（１０）およびＲ^８−Ｍは、それぞれ、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

反応式１において原料として用いた化合物（１）は、例えば、以下の反応式２に示す方法にしたがって製造することができる。
反応式２

［式中、Ｒ^１２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示し、Ｅは水酸基あるいは脱離基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］

Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例，メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）；Ｃ_１−６アルコキシスルホニルオキシ基；Ｃ_６−１０アリールオキシスルホニルオキシ基等が挙げられる。

化合物（１）は、化合物（１２）あるいは化合物（１３）を原料として２工程で製造することができる。

第１工程では、化合物（１２）と化合物（１４）との反応により化合物（１６）、あるいは化合物（１３）と化合物（１５）との反応により化合物（１６）を製造する。

Ｅが水酸基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。

親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。

有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（１２）あるいは化合物（１３）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。

化合物（１４）あるいは化合物（１５）の使用量は、それぞれ化合物（１２）あるいは化合物（１３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

Ｅが脱離基である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。

これら塩基の使用量は、化合物（１２）あるいは化合物（１３）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。

化合物（１４）あるいは化合物（１５）の使用量は、それぞれ化合物（１２）あるいは化合物（１３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

第２工程では化合物（１６）を加水分解反応に付すことにより化合物（１）を製造する。本反応は、反応式１における化合物（６）を加水分解して化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。

このようにして得られる化合物（１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

反応式２において原料として用いられる化合物（１４）および（１５）は、それぞれ、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

反応式２において原料として用いた化合物（１２）は、例えば、以下の反応式３に示す方法にしたがって製造することができる。
反応式３

［式中、Ｇは、保護されていてもよいスルファニル基または保護されていてもよいヒドロキシ基を示し、Ｈ−Ｘは、塩酸、硫酸等の鉱酸；または酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］

Ｇで示される「保護されていてもよいスルファニル基」に関し、スルファニル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ_７−２０アラルキル基（例、ベンジル、トリチル）、アルキル基（例、メトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１ないし４個である。

Ｇで示される「保護されていてもよいヒドロキシ基」に関し、ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−２０アラルキル基（例、ベンジル、トリチル）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル）、例えば、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル基）やアリールスルホニル基（例：ｐ−トルエンスルホニル基）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル等）、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１ないし４個である。

化合物（２１）は、化合物（２０）をフィッシャー（Fischer）の方法［ベリヒテ（Berichte）、１８８３年、１６巻、２２４１頁］に付すことにより製造することができる。本反応では、化合物（２０）と酸とを加熱反応させる。

該酸としては、例えば、塩化亜鉛、塩化水素、硫酸、濃硫酸、塩化水素、酢酸、ギ酸、フッ化ホウ素、ポリリン酸、５酸化２りん、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられる。これら２種類以上を適宜の割合で混合して用いても良い。

酸の使用量は、化合物（２０）１モルに対して、通常、０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。

本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応時間は用いる酸の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは２０〜１９０℃である。

このようにして得られる化合物（２１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（２１）は、化合物（２４）をライザート（Reissert）の方法［ベリヒテ（Berichte）、１８９７年、３０巻、１０３０頁］に付して、２工程で製造することもできる。

第１工程では、化合物（２４）と化合物（２５）とを塩基の存在下で反応させることにより、化合物（２６）を製造することができる。第２工程では、化合物（２６）を還元反応に付すことにより、化合物（２１）を製造することができる。

第１工程で用いる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ_１−６アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。

本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

化合物（２５）および塩基の使用量は、それぞれ、化合物（２４）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

第２工程における還元反応は、還元剤を用いて行われる。該還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、すず等の金属類；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物；等が挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。この反応において金属塩を添加することによって反応を促進することもできる。金属塩としてはたとえば塩化カルシウム、臭化カルシウム等が挙げられる。

還元剤の使用量は、化合物（２６）１当量に対して、通常、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。

添加する金属塩の使用量は、化合物（２６）１当量に対して、通常、０．０５〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量である。

該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（２６）に対して、通常、５〜１０００重量％、好ましくは約１０〜３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。水素源の使用量は、化合物（２６）１モルに対して、通常、約１〜１００モル、好ましくは約１〜５モルである。

還元反応は、該反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応時間は、用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。

このようにして得られる化合物（２１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（２１）において、Ｇが保護されたスルファニル基または保護されたヒドロキシ基である場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元等通常の脱保護法を行うことにより、化合物（１２）を製造することができる。

化合物（２０）は、化合物（２２）と化合物（２３）とを脱水反応に付すことにより製造することができる。

本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本反応では、一般に酸触媒を用いて反応を促進させることができる。該酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素(例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素)、四ハロゲン化チタニウム(例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム)、ハロゲン化アルミニウム(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム)等のルイス酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。

化合物（２３）の使用量は、それぞれ、化合物（２２）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

酸触媒の使用量は、それぞれ、化合物（２２）１モルに対して、通常、０．１〜５モル、好ましくは０．５〜３モルである。

反応時間は、化合物（２２）、化合物（２３）および酸触媒の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。

このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（２２）は、化合物（１７）を原料として以下の方法により製造することができる。

本反応では、化合物（１７）、酸（Ｈ−Ｘ）および亜硝酸ナトリウムを用いて自体公知の方法により製造した化合物（１８）を、還元することで製造できる。還元反応は、還元剤を用いて行われる。該還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、すず等の金属類；塩化すず等のハロゲン化金属類；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物；等が挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。

還元剤の使用量は、化合物（１７）１当量に対して、通常、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。

本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応時間は、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは２０〜１９０℃である。

このようにして得られる化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（２０）は、化合物（１７）をジャップ−クリンゲマン（Japp-Klingemann）反応［オーガニック・リアクションズ（Org. Reactions）、１９５９年、１０巻、１４３頁；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー（J. Chem. Soc.）、１９２７年、１頁］に付すことによっても製造することもできる。

本反応では、化合物（１７）、酸（Ｈ−Ｘ）および亜硝酸ナトリウムを用いて自体公知の方法により製造した化合物（１８）を、化合物（１９）と塩基の存在下で反応させる。

該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。

本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

化合物（１９）の使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

反応時間は、通常、約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は、通常、約−２０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約８０℃である。

このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

反応式３において原料として用いられる化合物（１９）、（２２）、（２３）、（２４）および（２５）は、それぞれ、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

反応式２において原料として用いた化合物（１３）は、例えば、後述の反応式７に示される化合物（５０）を原料として、以下に示す反応式４の方法および前記反応式３に示した方法と同様にして製造することができる。

反応式３において原料として用いられる化合物（１７）は、例えば、以下の反応式４の方法にしたがって製造することもできる。
反応式４

［式中、Ｙは、ハロゲン基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］

化合物（１７）は化合物（２７）を原料として２工程で製造することができる。

第１工程では化合物（２７）と化合物（２８）を反応させることにより化合物（２９）を製造する。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。

該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。

本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基を使用する場合、化合物（２８）および塩基の使用量は、化合物（２７）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

反応時間は、化合物（２７）、化合物（２８）、および塩基の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。

このようにして得られる化合物（２９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

第２工程では化合物（２９）を還元反応に付して化合物（１７）を製造する。該還元反応は前記反応式３において化合物（２６）から化合物（２１）を製造する方法と同様にして行なわれる。

このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
反応式４において原料として用いられる化合物（２７）および化合物（２８）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

反応式２における化合物（１６）は、例えば、以下の反応式５の方法にしたがっても製造することができる。
反応式５

[式中の各記号は前記と同意義を示す]
化合物（１６）は、化合物（３２）をフィッシャー（Fischer）の方法［ベリヒテ（Berichte）、１８８３年、１６巻、２２４１頁］に付すことにより製造することができる。本反応は、反応式３の化合物（２０）から化合物（２１）を製造する方法と同様にして行うことができる。

化合物（３２）は、化合物（３０）をジャップ−クリンゲマン（Japp-Klingemann）反応［オーガニック・リアクションズ（Org. Reactions）、１９５９年、１０巻、１４３頁；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー（J. Chem. Soc.）、１９２７年、１頁］に付すことによって製造することができる。本反応は、反応式３における化合物（１７）から化合物（２０）を製造する工程において化合物（１７）の代わりに化合物（３０）を用いて同様にして行われる。

化合物（３２）は、化合物（３４）と化合物（２３）とを脱水反応に付すことによっても製造することができる。本反応は、反応式３における化合物（２２）から化合物（２０）を製造する工程において化合物（２２）の代わりに化合物（３４）を用いて同様にして行われる。

化合物（３４）は、反応式３の化合物（１７）から化合物（２２）を製造する方法と同様にして化合物（３０）から製造することができる。

反応式５において原料として用いられる化合物（１９）および（２３）は、それぞれ、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

反応式５において原料として用いられる化合物（３０）は、例えば、以下に示す反応式６の方法にしたがって製造することができる。
反応式５において原料として用いた化合物（３０）において、Ｒ^２が置換されてもよいＣ_２−６アルキル基、Ｗ^２が結合手のときは、例えば、以下の方法にしたがっても製造することができる。
反応式６

［式中、Ｘはハロゲン基、Ｚは水素または置換されてもよいアルキル基、Ｒ^１４は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］

工程１では、化合物（３５）を有機リン試薬とを反応させて化合物（３６）を製造する。
ここで、有機リン試薬としては、例えばホスホニウム塩、ホスホン酸エステル化合物などが挙げられる。

該ホスホニウム塩としては、例えば式：Ｒ^１４−ＣＨ_２Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｅａ （Ｅａはハロゲン原子を示す）で表される化合物が挙げられる。

ここで、Ｅａで示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ホスホニウム塩は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

ホスホン酸エステル化合物としては、例えば式：Ｒ^１４−ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１） （Ｒ^２０およびＲ^２１は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい）で表される化合物が挙げられる。ホスホン酸エステル化合物は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

化合物（３５）と有機リン試薬との反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

有機リン試薬の使用量は、化合物（３５）に対し、通常約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキル金属試薬等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（３５）に対して、通常約０．５〜１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃である。
反応時間は、例えば約０．５〜約３０時間である。

このようにして得られる化合物（３６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

また、化合物（３６）を単離せずに、化合物（３６）を含む反応混合物をそのまま、次の工程の原料として用いてもよい。

化合物（３０）は化合物（３６）を原料として２工程で製造することができる。
工程２では化合物（３６）と化合物（３７）を反応させることにより化合物（３８）を製造する。

本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。
該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。

本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基を使用する場合、化合物（３７）および塩基の使用量は、それぞれ、化合物（３６）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

反応時間は、化合物（３６）、化合物（３７）の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。

このようにして得られる化合物（３８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

また、化合物（３８）は、化合物（３６）と化合物（３７）を、金属触媒存在下、所望により、配位子、塩基、モレキュラーシーブ存在下で反応を行うことにより製造することができる。

金属触媒としては、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン（ＩＩ）付加体等）、ニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＩＩ）］ニッケル等）、銅触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等）等が挙げられる。

配位子としては、リン配位子（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。

本反応において、酸素に不安定な有機金属触媒あるいは配位子を用いるときには、アルゴン等の不活性ガス下で反応を行うのが好ましい。

該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。

本反応では、無溶媒、あるいは該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。

塩基の使用量は、化合物（３６）もしくは化合物（３７）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。

金属触媒の使用量は、化合物（３６）もしくは化合物（３７）１モルに対して、通常、０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０３〜０．１モルである。

配位子の使用量は、化合物（３６）もしくは化合物（３７）１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。

モレキュラーシーブの使用量は、化合物（３６）もしくは化合物（３７）１グラムに対して、５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。

反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃である。好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

このようにして得られる化合物（３８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

工程４では化合物（３８）を還元反応に付して化合物（３０）を製造する。該還元反応は前記反応式３において化合物（２６）から化合物（２１）を製造する方法と同様にして行なわれる。

このようにして得られる化合物（３０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
また、化合物（３８）は、化合物（３６）を原料として２工程で製造することもできる。

工程３では、化合物（３６）より化合物（３９）を製造する。この工程は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ）、１９５１年，７３巻、５１２５頁や特許ＷＯ２００３９７６４１Ａ２（ノバルティス）に記載された方法に準じて行うことができる。

工程５では、化合物（３９）と化合物（４０）を反応させることにより化合物（３８）を製造する。該反応は前記反応式２において化合物（１３）から化合物（１６）を製造する方法と同様またはこれらに準ずる方法により行なわれる。

このようにして得られる化合物（３８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

反応式６において原料として用いられる化合物（３５）、（３７）および（４０）は、それぞれ、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

反応式５において原料として用いた化合物（３０）および化合物（５０）は、例えば、以下の反応式７の方法にしたがっても製造することができる。
反応式７

［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原子またはＷ^２Ｈを示し、Ｅは水酸基あるいは脱離基を示し、Ｒ^１５、Ｒ^１６は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ^１5及びＲ^１６は互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す。］

化合物（４１）と化合物（４７）より化合物（４２）を製造する工程でＹが水酸基あるいはスルファニル基を示し、Ｅが脱離基を示す場合の反応は、所望により塩基の存在下に行われる。

該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。

本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基を使用する場合、塩基の使用量は、化合物（４１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

化合物（４７）の使用量は、化合物（４１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

反応時間は、塩基、化合物（４１）の種類や量によって異なるが、通常、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。

Ｙが水酸基を示し、Ｅが水酸基を示す場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によっても製造できる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどが挙げられる。

親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。

有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（４１）に対し、それぞれ、好ましくは約１〜約５モル当量である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。

また、化合物（４２）は、化合物（４１）のＹがハロゲン原子を示す場合、化合物（４１）とメチルボロン酸等のホウ酸化合物（４８）、ジイソプロポキシメチルホウ素などに代表されるホウ酸エステル化合物（４８）やテトラメチルスズなどに代表されるテトラアルキルスズ化合物（４９）などとの反応を、金属触媒存在下、所望により、配位子、塩基、モレキュラーシーブ存在下で行うことにより製造することができる。

金属触媒としては、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン（ＩＩ）付加体等）、ニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＩＩ）］ニッケル等）が挙げられる。

配位子としては、リン配位子（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。

本反応において、酸素に不安定な有機金属触媒あるいは配位子を用いるときには、アルゴン等の不活性ガス下で反応を行うのが好ましい。

該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。

本反応では、無溶媒、あるいは該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。

塩基の使用量は、化合物（４１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。

金属触媒の使用量は、化合物（４１）１モルに対して、通常、０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０３〜０．１モルである。

配位子の使用量は、化合物（４１）も１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。
モレキュラーシーブの使用量は、化合物（４１）１グラムに対して、５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。

反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃である。好ましくは２５℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

このようにして得られる化合物（４２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（３０）は化合物（４２）を原料として２工程で製造することができる。
第１工程では化合物（４２）と化合物（４３）との反応により化合物（４４）を製造する。該反応は前記反応式６において化合物（３６）と化合物（３７）から化合物（３８）を製造する方法と同様またはこれらに準ずる方法により行なわれる。

第２工程では、化合物（４４）を還元反応に付して化合物（３０）を製造する。該還元反応は前記反応式３において化合物（２６）から化合物（２１）を製造する方法と同様にして行なわれる。

このようにして得られる化合物（３０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

また、化合物（４４）は化合物（４２）を原料として２工程で製造することができる。

第１工程では化合物（４２）より化合物（４５）を製造する。該反応は前記反応式６において化合物（３６）から化合物（３９）を製造する方法と同様またはこれらに準ずる方法により行なわれる。

第２工程では、化合物（４５）と化合物（４６）を反応させることにより化合物（４４）を製造する。該反応は前記反応式２において化合物（１３）から化合物（１６）を製造する方法と同様またはこれらに準ずる方法により行なわれる。
このようにして得られる化合物（４４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（５０）は化合物（４５）においてＷ^１の保護基として一般的に用いられる保護基を、公知の方法により導入することにより製造することができる。また、このようにして得られる化合物（５０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

反応式７において原料として用いられる化合物（４１）、（４３）、（４６）、（４７）、（４８）および（４９）は、それぞれ、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

上記の各製造法において、原料化合物または本発明化合物が、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、該保護基は各反応式の任意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。

アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。

上記の各製造法により得られる本化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。

化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

化合物（I）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。

上記の各製造法において得られる目的化合物を、さらに自体公知の置換基変換反応に付すことによっても、化合物（Ｉ）を製造することができる。

本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
brs ： ブロードシングレット（broad singlet）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl₃ ： 重クロロホルム
DMSO-d₆: d₆-ジメチルスルホキシド
¹H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
TFA ： トリフルオロ酢酸

以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300

下記の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィー−マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 Quattro Microおよびアジレントテクノロジー社 HP1100、あるいはウォーターズ社 MUXシステム（マイクロマス社 ZQ）
カラム：資生堂 Capcelpak C18 UG-120, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；5mM酢酸アンモニウム/2%アセトニトリル/水、B液；5mM酢酸アンモニウム/95%アセトニトリル/水
グラジエントサイクル：0.00分（A液100%）, 2.00分（B液100%）, 3.00分（B液100%）,
3.01分（A液100%）, 3.80分（A液100%）
流速：0.5 ml/min、検出法：UV 220nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)

また、以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行なう場合がある。

機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：資生堂 Capcelpak C18 UG-120, S-5 μM, 20 x 50 mm
溶媒：Ａ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.10分（A液/B液＝95/5）, 5.00分（A液/B液＝0/100）, 6.40分（A液/B液＝0/100）, 6.50分（A液/B液＝95/5）
流速：20 ml/min、検出法：UV 220nm
または、

機器：Waters 大量分取システム(UV Purification System)
カラム：Develosil ODS-UG-10
溶媒：Ａ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.00分（A液/B液＝95/5）, 2.00分（A液/B液＝80/20）, 5.00分（A液/B液＝5/95）, 5.10分（A液/B液＝0/100）, 7.00分（A液/B液＝100/0）
流速：150 ml/min、検出法：UV 220nm

以下の参考例および実施例において、キラル分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はYMC製 K-Prepを用い、また超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）による分取はメトラー・トレド社製 MultiGram IIを用いて行った。

参考例１
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
5-フルオロ-2-ニトロフェノール(50.0 g)、炭酸カリウム (44.0 g)、及びN, N-ジメチルホルムアミド (150 mL) の混合物に、氷冷下でベンジルブロミド (59.9 g) を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、題記化合物 (77.1 g、 収率98%) を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ5.23 (2 H, s), 6.64-6.79 (1 H, m), 6.83 (1 H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 7.28-7.57 (5 H, m), 7.97 (1 H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz)。

参考例２
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン (16.8 g)、 4-メチルチオフェノール (10.0 g)、炭酸カリウム (14.1 g)、及びN, N−ジメチルホルムアミド (150 mL) の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (23.2 g、 収率93%) を淡黄色固体として得た。淡黄色固体をエタノールから再結晶し、淡黄色結晶を得た。
融点81-82 ℃。

参考例３
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン(10.3 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)-メタノール(100 mL)-水(50 mL)混合溶媒に溶解し、氷冷下でオキソン（登録商標） (42.0 g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を濾過して白色固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、題記化合物 (11.0 g、 収率98%) を淡黄色結晶として得た。
融点142-143 ℃。

参考例４
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1-ニトロベンゼン(11.0 g)、鉄粉 (7.6 g)、塩化カルシウム(0.3 g)、水(30 mL)、及びエタノール (120 mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をトルエンを用いて結晶化し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (9.3 g、 収率92%) を淡褐色結晶として得た。
MS 370 (MH⁺)。

参考例５
(2E)-2-({2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル
2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン (43.8 g)をアセトニトリル(50 mL)-エタノール(400 mL) 混合溶媒に懸濁し、濃塩酸 (25 mL) を10℃で加えた。さらにエタノール (100 mL)を加えた。水(16 mL) に溶解した亜硝酸ナトリウム (9.8 g)を-5〜0℃で滴下し、-5℃で30分攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、この混合物を2-メチル-3-オキソブタン酸エチル (18.8 mL)、水酸化カリウム (85%、23 g), 水(100 mL)、及びエタノール (100 mL) の混合物に、-13〜-11℃で2時間かけて滴下した。反応混合物を-11℃で40分攪拌し、析出した橙色固体を濾取した。得られた固体をエタノール、及びジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (52.3 g、 収率91%) を橙色結晶として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.11 (2H, s), 6.67-6.77 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H,s)。

参考例６
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
p-トルエンスルホン酸一水和物(16.1 g) をトルエン溶媒中1.5時間還流し、共沸脱水により水を除去した。この溶液を80℃まで冷却し、(2E)-2-({2-(ベンジルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}ヒドラゾノ)プロパン酸エチル(37.2 g) を加え、80℃で10分攪拌した。反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝5:95〜50:50、容積比) に付し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (4.9 g、 収率14%) を淡黄色固体として得た。淡黄色固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶を得た。
融点148-149 ℃。

参考例７
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-(ベンジルオキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (0.40 g) をテトラヒドロフラン(5 mL)-エタノール(5 mL)混合溶媒に溶解し、10%パラジウム-炭素 (50%含水、0.80ｇ)を加え、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルを用いて結晶化し、得られた固体をジエチルエーテル-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、題記化合物 (0.31 g、収率96%) を淡黄色固体として得た。淡黄色固体をエタノール-ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶を得た。
融点197-198 ℃。

参考例８
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-ヒドロキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.0 g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール (2.02 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (5.3 g)、トリブチルホスフィン (5.3 mL)、及びテトラヒドロフラン(60 mL)の混合物を70℃で6時間攪拌した。反応溶液にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール (1.02 mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (2.5 g)、トリブチルホスフィン (2.5 mL)を加え、70℃で14時間攪拌した。反応溶液を半分の体積になるまで減圧濃縮し、析出した固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(容積比、酢酸エチル：ヘキサン＝5:95〜50:50)、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(容積比、メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:2:98〜20:80:0)に付し、題記化合物 (5.33 g) を黄色油状の粗生成物として得た。
MS 460 (MH⁺)。

参考例９
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.33 g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)、テトラヒドロフラン(20 mL)、及びエタノール(20 mL)の混合物を60℃で40分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (1.95 g、収率74%) を橙色アモルファス固体として得た。
MS 432 (MH⁺)。

参考例１０
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(1.95 g)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.73 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア塩(1.37 g)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を室温で12時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:85:15〜10:90:0、容積比) に付し、題記化合物 (2.06 g、 収率100%) を白色固体として得た。
MS 431 (MH⁺)。

参考例１１
2-(メトキシメチル)-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン
ベンゼンスルホン酸6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル（49.9g）のメタノール溶液（800 mL）に、ナトリウムメトキシド（41.1 g）を７０℃で加え、６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、塩化水素メタノール溶液（10％、480 g）を加え酸性とし、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にトルエンを加え再び濃縮した。得られた残留物、4-(5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（36.7 g）、炭酸カリウム（103.7 g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（500 mL）の混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1〜1:4、容積比) に付し、題記化合物 (39.8 g、収率73%) を黄色油状物として得た。
MS 361 (MH⁺)。

参考例１２
4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン
2-(メトキシメチル)-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン（680 mg）、鉄粉 (530 mg)、塩化カルシウム (20 mg)、水(3 mL)、及びエタノール (15 mL)の混合物を３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜1:4、容積比) に付し、題記化合物 (480 mg、収率76%) を褐色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.72 - 1.89 (2 H, m), 1.94 - 2.13 (2 H, m), 3.47 (3 H, s), 3.56 (2 H, ddd, J=11.74, 8.71, 3.03 Hz), 3.75 (2 H, br. s.), 3.92 - 4.03 (2 H, m), 4.42 (1 H, tt, J=8.05, 3.88 Hz), 4.53 (2 H, s), 6.47 - 6.54 (1 H, m), 6.58 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.71 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.17 - 7.24 (1 H, m), 7.29 - 7.34 (1 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.27 Hz)。

参考例１３
(2E)-2-{[4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン（２３．４ｇ）を２規定塩酸（５５ｍＬ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（５．８６ｇ）水溶液（７０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下で３０分撹拌した。この反応液を、２-メチルアセト酢酸エチル（１０．７２ｇ）と水酸化カリウム（１１．２ｇ）の水（１００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。−２０℃で３０分撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、題記化合物 (２６ g、収率８３%) を黄色油状物として得た。
MS ４４４ (MH⁺)。

参考例１４
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
ｐ-トルエンスルホン酸１水和物（２５．７ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）中加熱還流し、共沸脱水により水を除去した。反応液を９０℃に冷却し、(2E)-2-{[4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル（３０ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を９０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比)に付し、題記化合物 (５．８ g、収率２０%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４２７ (MH⁺)。

参考例１５
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（５．８ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮後、１規定塩酸（２７ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (３．２ g、収率５９%) を黄色結晶として得た。
MS ３９９ (MH⁺)。

参考例１６
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸（２．２ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．２７ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ）、２５％アンモニア水（１０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (２．９９ g、収率４５%) を白色結晶として得た。
MS ３９８ (MH⁺)。

参考例１７
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド
5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド（１．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．６ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比)に付し、題記化合物 (１．５ g、収率９９%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４１４ (MH⁺)。

参考例１８
2-フルオロ-4-(メトキシメトキシ)-1-ニトロベンゼン
３-フルオロ-４-ニトロフェノール（１２０ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（油性、６０％）（２２ｇ）を加え、３０分撹拌した。反応溶液に、クロロメチルメチルエーテル（６４ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) に付し、題記化合物 (９８ g、収率６４%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ3.49 (3 H, s), 5.24 (2 H, s), 6.91-6.95 (2 H, m), 8.10 (1 H, d, J=8.3 Hz)。

参考例１９
4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノール
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（５４．７ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（油性、６０％）（１４ｇ）を加え、３０分撹拌した。反応溶液に、2-フルオロ-4-(メトキシメトキシ)-1-ニトロベンゼン（９８ｇ）を加え１２０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、題記化合物 (２７ g、収率２３%) を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.80 - 1.96 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 3.60 - 3.71 (2 H, m), 4.01 (2 H, ddd, J=11.5, 8.0, 3.5 Hz), 4.58 - 4.71 (1 H, m), 5.97 (1 H, brs.), 6.43 (1 H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.51 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0 Hz)。

参考例２０
5-(メチルスルホニル)-2-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン
4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノール(23.0 g)、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(22.7 g)、炭酸セシウム(62.6 g)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)の混合物を100℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた個体をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (30.0 g、 収率81%) を茶色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.82-1.97 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.56-3.71 (2H, m), 3.99 (2H, ddd, J = 11.5, 7.9 3.4 Hz),4.59-4.72 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).

参考例２１
4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン
5-(メチルスルホニル)-2-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン(30.0 g)、鉄粉 (21.0 g)、塩化カルシウム (0.8 g)、水(75 mL)、及びエタノール (300 mL)の混合物を80℃で4時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン−ジエチルエーテルで固化した。得られた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (24.9 g、 収率90%) を褐色固体として得た。
MS 365(MH⁺)。

参考例２２
(2E)-2-{[4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン(25.7 g)をアセトニトリル(50 mL)-エタノール(100 mL) 混合溶媒に懸濁し、濃塩酸 (21 mL) を10℃で加えた。この混合物に水(15 mL) に溶解した亜硝酸ナトリウム(5.8 g)を-5℃で滴下し、-10℃〜-5℃で1時間攪拌した。この混合物を2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(11.2 mL)、水酸化カリウム (85%、8.6 g), 水(70 mL)、及びエタノール (100 mL) の混合物に、-40〜-30℃で加え、-28℃で30分攪拌した。反応溶液に1M塩酸(110 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝30:70〜100:0、容積比)に付し、題記化合物(25.8 g、 収率77%)を黄色アモルファス固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.74-1.92 (2H, m), 2.00-2.17 (5H, m), 3.09 (3H, s), 3.60 (2H, ddd, J = 11.6, 8.4, 3.0 Hz), 3.89-4.02 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (1H, tt, J = 8.0, 7.8 Hz), 6.71(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 8.71 (1H, d, J =2.7 Hz)。

参考例２３
5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
p-トルエンスルホン酸１水和物(25.7 g) をトルエン(100 mL)溶媒中2時間還流し、共沸脱水により水を除去した。この溶液を90℃まで冷却し、トルエン(100 mL)に溶解した(2E)-2-{[4-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル(25.8 g)を加え、90℃で4時間攪拌した。

反応溶液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜65:35、容積比) に付し、黄色アモルファス固体を得、酢酸エチル−ヘキサンで固化した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、題記化合物 (4.1 g、収率16%)を淡黄色固体として得た。
MS 461 (MH⁺)。

参考例２４
5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.0 g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)、テトラヒドロフラン(20 mL)、及びエタノール(20 mL)の混合物を50℃で50分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水に溶解した。1M塩酸(13.2 mL)を加え、析出した黄色固体をろ取した。得られた固体を水、及びジエチルエーテルで洗浄し、題記化合物 (4.1 g、収率100%) を黄色固体として得た。
MS 433 (MH⁺)。

参考例２５
5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (2.5 g)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.2 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6 g)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)の混合物を50℃で30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10％アンモニア水(4 mL) を加え室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフランを加えた。析出した固体をろ取し、題記化合物 (0.69 g) を淡黄色固体として得た。ろ液を減圧濃縮し、有機溶媒を留去した。析出した沈殿をろ取し、題記化合物 (0.72g)を淡黄色固体として得た（総収量1.41 g、総収率64%)。
MS 432 (MH⁺)。

参考例２６
2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン
ベンゼンスルホン酸6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル（2.0 g）の2-メトキシエタノール溶液（50 mL）に、水素化ナトリウム（60%、油性、1.22 g）を０℃で加え、80℃で１５時間撹拌した後、室温で24時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却後、２M塩化水素エタノール溶液（24.4 mL）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にトルエンを加え再び濃縮した。得られた残留物、4-(5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（1.47 g）、炭酸カリウム（4.21 g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）の混合物を９０℃で２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3:2〜1:4、容積比) に付し、題記化合物 (2.02 g、収率82%) を淡黄色油状物として得た。
MS 405 (MH⁺)。

参考例２７
4-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン
2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン（１１．５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）溶液に鉄粉（８ｇ）と塩化カルシウム（０．３ｇ）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトろ過により除去した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、題記化合物 (７．８４g、収率７４%) を燈色油状物として得た。
MS ３７５ (MH⁺)。

参考例２８
(2E)-2-{[4-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
4-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン（７．８４ｇ）を２規定塩酸（２０ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１．７３ｇ）水溶液（２０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下で３０分撹拌した。この反応液を、２-メチルアセト酢酸エチル（３．１７ｇ）と水酸化カリウム（３．３ｇ）の水（７０ｍＬ）とエタノール（７０ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。−２０℃で３０分撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜８５：１５、容積比) に付し、題記化合物 (６．０ g、収率５９%) を黄色油状物として得た。
MS ４８８ (MH⁺)。

参考例２９
5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
ｐ-トルエンスルホン酸１水和物（４．６８ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中加熱還流し、共沸脱水により水を除去した。反応液を９０℃に冷却し、(2E)-2-{[4-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル（６．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を９０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、題記化合物 (１．８８ g、収率３２%) を茶色油状物として得た。
MS ４７１ (MH⁺)。

参考例３０
5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（１．８８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（５ｍＬ）を加え濃縮した。残留物のN,N−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．２２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５３ｇ）、２５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (１．１ g、収率４７%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４４２ (MH⁺)。

参考例３１
5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド
5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．１ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比)に付し、題記化合物 (１．１ g、収率９６%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４５８ (MH⁺)。

参考例３２
ベンゼンスルホン酸 6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル
ベンゼンスルホン酸 6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル（３０ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、メチルスルフィン酸ナトリウム（１１．２ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (３０g、収率１００%) を白色結晶として得た。
MS ３２８ (MH⁺)。

参考例３３
6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-オール
ベンゼンスルホン酸6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル（３０ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１９０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、１規定塩酸（１９０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (１３．９g、収率７９%) を白色結晶として得た。
MS １８８ (MH⁺)。

参考例３４
2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン
4-(5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（１３．６ｇ）と6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-オール（１３．９ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３９ｇ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、題記化合物 (２３ g、収率９５%) を黄色固体として得た。
MS ４０９ (MH⁺)。

参考例３５
4-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン
2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン（２２ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。パラジウム炭素を除去し、減圧濃縮し、題記化合物 (２０ g、収率１００%) を無色アモルファス固体として得た。
MS ３７９ (MH⁺)。

参考例３６
(2E)-2-{[4-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
4-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン（２１ｇ）を２規定塩酸（５５ｍＬ）とアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（４．５９ｇ）水溶液（５０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後反応液を氷冷下で３０分撹拌した。この反応液を、２-メチルアセト酢酸エチル（８．４ｇ）と水酸化カリウム（８．８ｇ）の水（１００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。−２０℃で３０分撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜８５：１５、容積比) に付し、題記化合物 (２７ g、収率９９%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４９２ (MH⁺)。

参考例３７
5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
ｐ-トルエンスルホン酸１水和物（２０．９ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）中加熱還流し、共沸脱水により水を除去した。反応液を９０℃に冷却し、(2E)-2-{[4-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル（２７ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を９０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比)に付し、題記化合物 (５．２ g、収率２０%) を茶色油状物として得た。
MS ４７５ (MH⁺)。

参考例３８
5-{[6-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（５．２ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、１規定塩酸（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (４．９ g、収率１００%) を黄色油状物として得た。
MS ４４７ (MH⁺)。

参考例３９
5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-{[6-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸（４．９ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２．６８ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．３ｇ）、２５％アンモニア水（１５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、題記化合物 (３．０ g、収率５８%) を淡黄色結晶として得た。
MS ４４６ (MH⁺)。

参考例４０
5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド
5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（３．０ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比)に付し、題記化合物 (２．２６ g、収率７３%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４６２ (MH⁺)。

参考例４１
4-(5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
5-フルオロ-2-ニトロフェノール（１００ｇ）とメタンスルホン酸テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル（１７２ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７６ｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２５：７５、容積比) に付し、題記化合物 (１３８ g、収率９０%) を黄色固体として得た。
MS ２４２ (MH⁺)。

参考例４２
2-(メチルスルホニル)-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン
4-(5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（１９．５ｇ）と6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-オール（１４ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２２．３ｇ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、題記化合物 (２６．４ g、収率８３%) を黄色固体として得た。
MS ３９５ (MH⁺)。

参考例４３
4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン
2-(メチルスルホニル)-5-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]ピリジン（２５．８ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３ｇ）を加え、水素圧０．５MPａ下５０℃で６時間撹拌した。パラジウム炭素を除去し、減圧濃縮し、題記化合物 (２４ g、収率１００%) を茶色アモルファス固体として得た。
MS ３６５ (MH⁺)。

参考例４４
2-{[4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル（Ｅ，Ｚ混合物）
4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アニリン（２０ｇ）を２規定塩酸（５５ｍＬ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（４．５４ｇ）水溶液（５０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下で３０分撹拌した。この反応液を、２-メチルアセト酢酸エチル（８．３１ｇ）と水酸化カリウム（８．７ｇ）の水（１００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。−２０℃で３０分撹拌後、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、題記化合物 (２６ g、収率９９%) を黄色油状物として得た。
MS ４７８ (MH⁺)。

参考例４５
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
ｐ-トルエンスルホン酸１水和物（２０．７ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）中、2時間加熱還流し、共沸脱水により水を除去した。反応液を９０℃に冷却し、2-{[4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル（Ｅ，Ｚ混合物）（２６ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を９０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比)に付し、題記化合物 (７．３ g、収率２９%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４６１ (MH⁺)。

参考例４６
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（７．３ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮後、１規定塩酸（３２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (５．９ g、収率８６%) を黄色結晶として得た。
MS ４３３ (MH⁺)。

参考例４７
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸（３ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２ｇ）、２５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (２．９９ g、収率４５%) を黄色結晶として得た。
MS ４３２ (MH⁺)。

参考例４８
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド（１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．４ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比)に付し、題記化合物 (１．４ g、収率１００%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ４４８ (MH⁺)。

参考例４９
2-(メチルスルホニル)-5-(4-ニトロフェノキシ)ピリジン
4-フルオロニトロベンゼン（４．７４ｇ）と6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-オール（６．４ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９．３ｇ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (９．８８ g、収率９９%) を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ3.30 (3 H, s), 7.38-7.41 (2 H, m), 7.89 (1 H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.30-8.35 (2 H, m), 8.72 (1 H, d, J =2.7 Hz)。

参考例５０
4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン
2-(メチルスルホニル)-5-(4-ニトロフェノキシ)ピリジン（９．８８ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１ｇ）を加え、水素雰囲気下１５時間撹拌した。パラジウム炭素を除去し、減圧濃縮し、題記化合物 (８．９ g、収率１００%) を淡黄色油状物として得た。
MS ２６５ (MH⁺)。

参考例５１
(2E)-2-[(4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン（８．９ｇ）を２規定塩酸（３５ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（２．７９ｇ）水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下で３０分撹拌した。この反応液を、２-メチルアセト酢酸エチル（５．１ｇ）と水酸化カリウム（５．３ｇ）の水（５０ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。−２０℃で３０分撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、題記化合物 (１１．８ g、収率９３%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ３７８ (MH⁺)。

参考例５２
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
ｐ-トルエンスルホン酸１水和物（１１．９ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中、2時間加熱還流し、共沸脱水により水を除去した。反応液を９０℃に冷却し、(2E)-2-[(4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル（１１．８ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を９０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比) に付し、ジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (５．６５ g、収率５０%) を淡黄色結晶として得た。
MS ３６１ (MH⁺)。

参考例５３
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（５．６ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮後、１規定塩酸（３２ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (５．２g、収率１００%) を白色結晶として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ3.24 (3 H, s), 7.05 - 7.18 (2 H, m), 7.40 - 7.57 (3 H, m), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.95 (1 H, s), 13.06 (1 H, brs.)。

参考例５４
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸（５．２ｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３．６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．５ｇ）、２５％アンモニア水（１２ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (５．１８ g、収率１００%) を淡黄色結晶として得た。
MS ３３２ (MH⁺)。

参考例５５
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド（４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（６ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比)に付し、題記化合物 (３．７ g、収率７８%) を黄色結晶として得た。
MS ３４８ (MH⁺)。

参考例５６
2-エテニル-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（12.7g）を無水テトラヒドロフラン（200mL）に溶解し氷冷した。この溶液に1.6M−ブチルリチウム ヘキサン溶液（22.0mL）を滴下した。滴下終了後、氷冷下で40分間撹拌後、この反応溶液に5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド（5.0g）を加えた。この溶液を室温まで昇温した後、3時間撹拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1:4、容積比) に付し、題記化合物 (3.7g、収率75%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 5.55(1H, d, J=11.4Hz), 5.75(1H, d, J=16.5Hz), 7.04-7.26(2H,m), 7.28(1H, dd, J=3.0, 9.6Hz), 8.02(1H, dd, J=5.1, 9.6Hz)。

参考例５７
5-(3-エテニル-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
2-エテニル-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン（9.6g）、6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-オール（10.0g）、炭酸カリウム（8.3g）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（90mL）の混合物を60℃で25時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクエン酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物 (14.5g、収率79%) を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ3.26(3H, s), 5.55(1H, dd, J=0.9, 10.8Hz), 5.70(1H, dd, J=0.9, 17.4Hz), 7.05(1H, dd, J=3.0, 9.0Hz), 7.18-7.28(2H, m), 7.54(1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 8.08(1H, d, J=9.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.52(1H, dd, J=0.6, 3.0Hz)。

参考例５８
2-エチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン
5-(3-エテニル-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリジン（5.0g）、10％パラジウム炭素（1.0g、50％含水）、テトラヒドロフラン（100 mL）、およびメタノール（50 mL）の混合物を風船圧の水素雰囲気下で室温で3日間撹拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝25:75〜60:40、容積比) に付し、題記化合物 (4.05g、収率89%) を淡黄色油状物として得た。
MS 293 (MH⁺)。

参考例５９
(2E)-2-[(2-エチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
2-エチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン（11.3g）、濃塩酸（6.8mL）、エタノール（150mL）、および水（15mL）の混合物を−5〜−10℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（3.0g）の水溶液（15mL）を滴下した。滴下終了後、混合物を同温度で40分間撹拌した。この反応溶液を、２-メチルアセト酢酸エチル（6.1mL）と水酸化カリウム（8.0g）の水（100mL）とエタノール（60mL）溶液に−5〜−10℃で滴下した。−10℃で30分間撹拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝25:75〜40:60、容積比) に付し、題記化合物 (10.4g、収率66%) を暗赤色油状物として得た。
MS 406 (MH⁺)。

参考例６０
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
ｐ-トルエンスルホン酸１水和物（14.1g）をトルエン（200mL）中加熱還流し、共沸脱水により水を除去した。反応液を50℃に冷却し、(2E)-2-[(2-エチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル（10.4g）のトルエン（30ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を55℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝25:75〜50:50、容積比) に付し、得られた黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、題記化合物 (3.65g、収率37%) を淡黄色結晶として得た。
融点140−141℃。
MS 389 (MH⁺)。

参考例６１
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（3.64g）、メタノール（20mL）、およびテトラヒドロフラン（40mL）の溶液に、水酸化カリウム（1.6g）の水溶液（10mL）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (3.4g、収率100%) を淡黄色結晶として得た。
融点184−186℃。
MS 361 (MH⁺)。

参考例６２
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸（3.4g）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（40mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア塩（2.2g）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.8g）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (3.4g、収率100%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS 360(MH⁺)。

参考例６３
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド（3.4g）、ローソン試薬（2.3g）、および無水テトラヒドロフラン（70mL）の混合物を55℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝25:75〜60:40、容積比) に付し、得られた黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (2.8g、収率79%) を淡黄色結晶として得た。
MS 376 (MH⁺)。

参考例６４
5-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼン（9.4g）、6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-オール（10.0g）、炭酸カリウム（8.8g）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）の混合物を60℃で24時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−水の混合物に加えた。析出した固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、題記化合物 (8.28g) を淡黄色固体として得た。ろ液を酢酸エチルで抽出し、クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、題記化合物 (4.30g) を淡黄色固体として得た。合計収量：12.58g(収率：67%)。
融点138−140℃。

参考例６５
2-メチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン
5-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリジン（12.58g）、10％パラジウム炭素（2.5g、50％含水）、テトラヒドロフラン（200mL）、およびメタノール（50mL）の混合物を風船圧の水素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を減圧下濃縮し、題記化合物 (11.4g、収率100%) を淡黄色油状物として得た。
MS 279 (MH⁺)。

参考例６６
(2E)-2-[(2-メチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
2-メチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}アニリン（11.4g）、濃塩酸（7.2mL）、エタノール（100mL）、および水（10mL）の混合物を−5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（3.1g）の水溶液（15mL）を滴下した。滴下終了後、混合物を同温度で40分間撹拌した。この反応溶液を、２-メチルアセト酢酸エチル（6.5mL）と水酸化カリウム（8.4g）の水（50mL）とエタノール（100mL）溶液に−5℃で滴下した。−5℃で30分間撹拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝35:65〜60:40、容積比) に付し、題記化合物 (11.0g、収率69%) を赤色油状物として得た。
MS 392 (MH⁺)。

参考例６７
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
ｐ-トルエンスルホン酸１水和物（16.0g）をトルエン（200mL）中加熱還流し、共沸脱水により水を除去した。反応液を55℃に冷却し、(2E)-2-[(2-メチル-4-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル（11.0g）のトルエン（30ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を55℃で2.5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝25:75〜45:55、容積比) に付し、得られた黄色結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、題記化合物 (3.90g、収率37%) を淡黄色結晶として得た。
MS 375 (MH⁺)。

参考例６８
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（3.9g）、メタノール（30mL）、およびテトラヒドロフラン（50mL）の溶液に、水酸化カリウム（2.0g）の水溶液（20mL）を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (3.30g、収率92%) を淡黄色結晶として得た。
MS 347 (MH⁺)。

参考例６９
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸（3.3g）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（35mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア塩（2.0g）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.5g）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物を酢酸エチルから結晶化し、題記化合物 (2.95g、収率90%) を淡黄色結晶として得た。
MS 346(MH⁺)。

参考例７０
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボキサミド（2.95g）、ローソン試薬（2.1g）、および無水テトラヒドロフラン（70mL）の混合物を55℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝40:60〜55:45、容積比) に付し、得られた黄色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物 (2.6g、収率84%) を淡黄色結晶として得た。
MS 362 (MH⁺)。

実施例１
(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル

5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.95 g)、ローソン試薬(1.83 g)、及びテトラヒドロフラン(80 mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜100:0、容積比) に付し、チオアミド誘導体(1.81ｇ)を黄色アモルファス固体として得た。得られたチオアミド誘導体をテトラヒドロフラン(20 mL)−トルエン(30 mL)に溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン(1.2 mL)、及び2−ブチン酸エチル(1.18 mL)を加え60℃で3.5時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝5:95〜90:10、容積比) に付し、題記化合物(1.17 g、収率52%)を淡黄色アモルファス個体として得た。
MS 559 (MH⁺)。

実施例２
2-(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール

(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(300 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷冷下テトラヒドロホウ酸リチウム(29 mg)を加え、50℃で30分攪拌した。反応溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム(29 mg)を加え、50℃で2.5時間攪拌した。さらに、テトラヒドロホウ酸リチウム(29 mg)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:90:10〜10:90:0、容積比) に付し、題記化合物を淡黄色アモルファス固体(150 mg、収率54%)として得た。アモルファス固体を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンで結晶化し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、題記化合物を淡黄色結晶として得た。
融点116-117℃。
MS 517(MH⁺)。

実施例３
2-メチル-1-(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)プロパン-2-オール

(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(400 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、3.6 mL)を加え30分攪拌し、その後室温で1時間攪拌した。反応溶液にメチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.4 mL)を加え室温で1時間攪拌した。さらにメチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.4 mL)を加え室温で1時間攪拌した。さらにメチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.4 mL)を加え室温で1時間攪拌した。さらにメチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.4 mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜20:80:0、容積比) 、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜10:90:0、容積比) に付し、題記化合物を黄色油状物(81 mg、収率21%)として得た。得られた黄色油状物をジエチルエーテル−ヘキサンで結晶化した後、、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶を得た。
融点163-164℃。
MS 545 (MH⁺)。

実施例４
(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸

(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(424 mg)、1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)、及びエタノール(10 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで固化し、得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (270 mg、収率67%) を黄色固体として得た。
MS 529 (MH⁺)。

実施例５
2-(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド

(2-{5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(370 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (268 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(189 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)の混合物を50℃で30分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、10％アンモニア水溶液 (1.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜10:90:0、容積比) に付し、題記化合物 (200 mg、収率54%) を白色アモルファス固体として得た。白色アモルファス固体をジエチルエーテルで結晶化し、得られた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物を無色結晶として得た。
融点176-177℃。
MS 530 (MH⁺)。

実施例６
{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル

5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とトルエン（１５ｍＬ）溶液に、２−ブチン酸エチル（１．０２ｇ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．７３ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比)に付し、題記化合物 (１．２５ g、収率６６%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ５２６ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.28 (3 H, td, J=7.1, 1.1 Hz), 1.75 - 1.93 (2 H, m), 2.09 (2 H, dd, J=9.3, 4.2 Hz), 2.72 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.48 (3 H, s), 3.58 (2 H, t, J=8.9 Hz), 4.00 (2 H, t, J=10.5 Hz), 4.19 (2 H, q, J=7.2, 1.1 Hz), 4.24 - 4.49 (3 H, m), 4.49 - 4.69 (3 H, m), 6.49 (1 H, s), 6.81 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 7.26 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.30 - 7.39 (1 H, m), 8.34 (1 H, d, J=2.6 Hz), 9.26 (1 H, brs)。

実施例７
2-{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール

{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温でテトラヒドロホウ酸リチウム（８０ｍｇ）を３０分間隔で３回加え、その後室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比)に付した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、題記化合物 ( １２２ｍｇ、収率２６%) を無色アモルファス固体として得た。
MS ４８４ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.77 - 2.17 (6 H, m), 3.48 (3 H, s), 3.58 (2 H, ddd, J=11.7, 8.7, 3.0 Hz), 3.79 (2 H, brs.), 4.01 (2 H, dd, J=6.8, 5.3 Hz), 4.09 - 4.32 (2 H, m), 4.36 - 4.48 (1 H, m), 4.51 - 4.69 (3 H, m), 6.49 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.84 (2 H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.31 - 7.38 (1 H, m), 8.34 (1 H, d, J=2.6 Hz), 9.32 (1 H, brs)。

実施例８
1-{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルプロパン-2-オール

{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温で１Mメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を３０分間隔で２回加え、その後室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比)に付した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、題記化合物 (７５ｍｇ、収率１５%) を白色結晶として得た。
MS ５１２ (MH⁺)。
融点１０８−１１０℃。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.31 (6 H, d, J=6.2 Hz), 1.73 - 1.92 (2 H, m), 1.97 - 2.15 (4 H, m), 3.48 (3 H, s), 3.52 - 3.64 (2 H, m), 3.90 - 4.14 (3 H, m), 4.15 - 4.32 (1 H, m), 4.47 - 4.70 (4 H, m), 6.49 (1 H, d, J=1.5 Hz), 6.83 (2 H, d, J=10.5 Hz), 7.21 - 7.38 (2 H, m), 8.35 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.24 (1 H, brs)。

実施例９
{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸

{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(1.04 g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)、及びエタノール(10 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (700 ｍｇ、収率71%) を白色アモルファス固体として得た。
MS 498 (MH⁺)。

実施例１０
2-{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(400 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (308 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(135 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の混合物を50℃で30分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、10％アンモニア水溶液 (1.5 mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜15:85:0、容積比) に付し、橙色油状物を得た。得られた橙色油状物を分取HPLCで精製し、題記化合物 (180 mg、収率45%) を白色アモルファス固体として得た。
MS 497 (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.74-1.93 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.53-2.71 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.58 (2H, ddd, J = 11.8, 8.8 3.2 Hz), 3.94-4.07 (2H, m), 4.29-4.47 (3H, m), 4.53-4.62 (3H, m), 5.38 (1H, s), 5.42 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 8.34 (1H, d, J= 2.3 Hz), 9.16 (1H, s)。

実施例１１
2-{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-N-メチルアセトアミド

{2-[5-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(300 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (231 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(162 mg)、メチルアミン塩酸塩(81 mg)、トリエチルアミン(0.2 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜10:90:0、容積比) に付し、橙色油状物を得た。得られた橙色油状物を分取HPLCで精製し、題記化合物 (150 mg、収率49%) を白色アモルファス固体として得た。
MS 511 (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.76-1.91 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.44-2.64 (2H, m), 2.84 (3H, d, J= 4.9 Hz), 3.48 (3H, s), 3.58 (2H, ddd, J= 11.8, 9.0, 3.0 Hz), 3.94-4.08 (2H, m), 4.27-4.48 (3H, m), 4.52-4.64 (3H, m), 5.46 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 8.34 (1H, d, J= 2.3 Hz), 9.16 (1H, s)。

実施例１２
{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル

5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.41 g)、ローソン試薬(1.45 g)、及びテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物を70℃で2時間攪拌した。反応溶液にローソン試薬(0.7 g)を加え、70℃で3時間攪拌した。さらにローソン試薬(0.7 g)を加え、50℃で3日間攪拌した。さらに、ローソン試薬(0.7 g)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(10 mL)−トルエン(15 mL)に懸濁させ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン(1.6 mL)、及び2−ブチン酸エチル(1.14 mL)を加え70℃で40分攪拌した。反応溶液をテトラヒドロフラン(250 mL)で希釈し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン(1.6 mL)、2−ブチン酸エチル(1.14 mL)を加え、70℃で2.5時間攪拌した。さらにトリ−ｎ−ブチルホスフィン(0.8 mL)、2−ブチン酸エチル(1.0 mL)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝10:90〜70:30、容積比) に付し、題記化合物を茶色アモルファス個体(500 mg、収率27%)として得た。
MS 558 (MH⁺)。

実施例１３
2-{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール

{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(207 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL )−メタノール(2 mL)に溶解し、氷冷下テトラヒドロホウ酸リチウム(22 mg)を加え、室温で50分攪拌した。反応溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム(32 mg)、及びメタノール(1 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。さらに、テトラヒドロホウ酸リチウム(15 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜20:80:0、容積比) に付し、題記化合物を黄色アモルファス固体(99 mg、収率52%)として得た。得られたアモルファス固体をジエチルエーテルで結晶化し、得られた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物を無色結晶として得た。
融点165-166℃。
MS 518 (MH⁺)。

実施例１４
2-メチル-1-{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}プロパン-2-オール

{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(292 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、2.0 mL)を室温で加え30分攪拌した。反応溶液にさらにメチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、3.0 mL)を室温で加え40分攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝0:50:50〜10:90:0、容積比) に付し、題記化合物を橙色アモルファス固体(72 mg、収率25%)として得た。得られたアモルファス固体をジエチルエーテルで結晶化し、得られた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物を淡黄色結晶として得た。
融点129-130℃。
MS 546 (MH⁺)。

実施例１５
{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸

{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（690 mg）、１M水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）、エタノール（5 mL）およびテトラヒドロフラン（5 mL）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応溶液に１M塩酸（5 mL）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、題記化合物 (610 mg、収率95%) を褐色結晶として得た。
MS 532 (MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.63 - 1.80 (2 H, m), 1.87 - 2.03 (2 H, m), 2.53 - 2.66 (1 H, m), 2.74 - 2.90 (1 H, m), 3.27 (3 H, s), 3.41 - 3.53 (2 H, m), 3.88 - 4.01 (2 H, m), 4.18 - 4.34 (2 H, m), 4.35 - 4.51 (1 H, m), 4.71 (1 H, dt, J=7.25, 3.72 Hz), 6.74 (1 H, d, J=1.88 Hz), 6.84 (1 H, d, J=1.88 Hz), 6.99 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.27 (1 H, dd, J=8.67, 2.64 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.26 Hz), 11.84 (1 H, d, J=1.51 Hz), 12.48 (1 H, brs)。

実施例１６
2-{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（210 mg）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（80 mg）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（120 mg）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）の混合物を５０℃で３０分間攪拌したのち、０℃まで冷却した。この混合物に１０％アンモニア水（1 mL）を加え、室温で２．５日間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルショートカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（95/5、容積比）で溶出し、淡黄色結晶を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して題記化合物を淡黄色プリズム晶として得た（130 mg、収率62%）。
融点188-190℃。
MS 531 (MH⁺)。

実施例１７
N-メチル-2-{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（200 mg）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（80 mg）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（110 mg）、メチルアミン塩酸塩（50 mg）、トリエチルアミン（85 mg）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）の混合物を室温で２．５日間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（100/0〜95/5、容積比）で溶出し、無色結晶を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し、題記化合物を無色プリズム晶として得た（110 mg、収率52%）。
融点170-172℃。
MS 545 (MH⁺)。

実施例１８
1-({2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセチル)アゼチジン-3-オール

{2-[5-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（190 mg）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（70 mg）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（100 mg）、アゼチジン-3-オール塩酸塩（80 mg）、トリエチルアミン（80 mg）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（100/0〜90/10、容積比）で溶出し無色結晶を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し、題記化合物を無色プリズム晶として得た（130 mg、収率62%）。
融点180-181℃。
MS 587 (MH⁺)。

実施例１９
{2-[5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル

5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とトルエン（１５ｍＬ）溶液に、２−ブチン酸エチル（０．６７ｇ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．４９ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜５０：５０、容積比)に付し、題記化合物 (４４５ｍｇ、収率３２%) を黄色油状物として得た。
MS ５７０ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ0.94 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.73 - 1.91 (2 H, m), 2.01 - 2.15 (2 H, m), 2.73 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.40 (3 H, s), 3.51 - 3.68 (4 H, m), 3.70 - 3.77 (2 H, m), 3.94 - 4.07 (2 H, m), 4.12 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.24 - 4.48 (3 H, m), 4.51 - 4.63 (1 H, m), 4.66 (2 H, s), 6.49 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.83 (2 H, dd, J=9.5, 1.9 Hz), 7.19 - 7.30 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.33 (1 H, d, J=3.0 Hz), 9.18 (1 H, brs)。

実施例２０
2-{2-[5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール

{2-[5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）溶液に、室温でテトラヒドロホウ酸リチウム（２２ｍｇ）を３０分間隔で３回加え、その後室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比)に付した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、題記化合物 (５２ｍｇ、収率３０%) を淡黄色油状物として得た。
MS ５２８ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.73 - 2.15 (6 H, m), 3.40 (3 H, s), 3.51 - 3.65 (4 H, m), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 3.79 (2 H, brs), 3.95 - 4.07 (2 H, m), 4.08 - 4.47 (3 H, m), 4.58 (1 H, m), 4.66 (2 H, s), 6.48 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.83 (2 H, dd, J=7.7, 1.7 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.6 Hz), 9.20 (1 H, brs)。

実施例２１
{2-[5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸

{2-[5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（１９０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定塩酸（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (１５７ｍｇ、収率８７%) を茶色油状物として得た。
MS ５４２ (MH⁺)。

実施例２２
2-{2-[5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-N-メチルアセトアミド

{2-[5-({6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５７ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８３ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、題記化合物 (８４ｍｇ、収率５２%) を黄色油状物として得た。
MS ５５５ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.74 - 1.91 (2 H, m), 1.99 - 2.16 (2 H, m), 2.41 - 2.66 (2 H, m), 2.84 (3 H, d, J=4.5 Hz), 3.40 (3 H, s), 3.50 - 3.64 (4 H, m), 3.69 - 3.77 (2 H, m), 3.93 - 4.08 (2 H, m), 4.23 - 4.47 (3 H, m), 4.51 - 4.62 (1 H, m), 4.66 (2 H, s), 5.50 (1 H, brs), 6.49 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.82 (2 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.6 Hz), 9.20 (1 H, brs)。

実施例２３
{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル

5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とトルエン（１５ｍＬ）溶液に、２−ブチン酸エチル（１．３７ｇ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．９９ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜５：９５：０、容積比)に付し、題記化合物 (１．７２ g、収率６１%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ５７４ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.28 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.85 (2 H, qd, J=8.7, 4.3 Hz), 2.02 - 2.16 (2 H, m), 2.61 - 2.77 (2 H, m), 2.93 (3 H, s), 3.59 (2 H, ddd, J=11.9, 8.9, 3.0 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=12.1, 4.9 Hz), 4.19 (2 H, q, J=6.9 Hz), 4.25 - 4.50 (5 H, m), 4.658-4.65 (1 H, m), 6.49 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.84 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.5, 2.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.35 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.26 (1 H, s)。

実施例２４
2-{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール

{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（２９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温でテトラヒドロホウ酸リチウム（１３２ｍｇ）を加え、その後室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、酢酸エチルから再結晶し、題記化合物 (１４２ｍｇ、収率５３%) を白色結晶として得た。
MS ５３２ (MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.59 - 1.78 (3 H, m), 1.80 - 2.02 (3 H, m), 2.99 (3 H, s), 3.39 - 3.57 (4 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m), 4.06 - 4.29 (2 H, m), 4.34 - 4.48 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 4.70-4.76 (1 H, m), 6.73 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.82 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.90 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.28 - 7.42 (1 H, m), 7.42 - 7.50 (1 H, m), 8.32 (1 H, d, J=3.0 Hz), 11.82 (1 H, s)。

実施例２５
{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸

{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（１．０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (０．９５ g、収率１００%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ５４６ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.79 - 1.96 (2 H, m), 2.01 - 2.16 (2 H, m), 2.79 (2 H, d, J=7.2 Hz), 2.92 (3 H, s), 3.60 (2 H, ddd, J=11.6, 8.4, 3.0 Hz), 3.99 - 4.09 (2 H, m), 4.25 - 4.50 (5 H, m), 4.59-4.64 (1 H, m), 6.50 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.84 - 6.92 (2 H, m), 7.21 - 7.30 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.7 Hz), 9.92 (1 H, brs)。

実施例２６
2-{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（２００ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ）、２５％アンモニア水（２ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (１３６ｍｇ、収率６８%) を白色結晶として得た。
MS ５４５ (MH⁺)。
融点１６４−１６７℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.63 - 1.78 (2 H, m), 1.95 (2 H, td, J=6.5, 3.2 Hz), 2.36 - 2.64 (2 H, m), 2.99 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.4, 8.0, 3.4 Hz), 3.96 (2 H, ddd, J=11.1, 6.5, 4.0 Hz), 4.14 - 4.45 (3 H, m), 4.59 (2 H, s), 4.70-4.75 (1 H, m), 6.73 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.82 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.89 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.95 (1 H, brs), 7.31 - 7.38 (1 H, m), 7.41 (1 H, brs), 7.43 - 7.48 (1 H, m), 8.32 (1 H, d, J=3.0 Hz), 11.83 (1 H, s)。

実施例２７
N-メチル-2-{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-({6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（２００ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (１４８ｍｇ、収率７２%) を白色結晶として得た。
MS ５５９ (MH⁺)。
融点１５７−１５８℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.60 - 1.79 (2 H, m), 1.86 - 2.01 (2 H, m), 2.33 - 2.56 (2 H, m), 2.59 (3 H, d, J=4.5 Hz), 2.99 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.3, 8.0, 3.0 Hz), 3.96 (2 H, ddd, J=11.1, 6.7, 3.8 Hz), 4.16 - 4.44 (3 H, m), 4.59 (2 H, s), 4.71-4.76 (1 H, m), 6.73 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.82 (1 H, d, J=1.5 Hz), 6.89 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.28 - 7.39 (1 H, m), 7.42 - 7.49 (1 H, m), 7.89 (1 H, q, J=4.3 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.83 (1 H, s)。

実施例２８
{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル

5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とトルエン（１５ｍＬ）溶液に、２−ブチン酸エチル（０．８８ｇ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．６３ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比)に付し、題記化合物 (１．０５ g、収率６０%) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ５６０ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.29 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.77 - 1.97 (2 H, m), 2.01 - 2.16 (2 H, m), 2.74 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.21 (3 H, s), 3.51 - 3.71 (2 H, m), 3.95 - 4.08 (2 H, m), 4.12 - 4.50 (5 H, m), 4.52 - 4.69 (1 H, m), 6.46 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.86 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.95 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.6 Hz), 9.31 (1 H, brs)。

実施例２９
2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エタノール

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温でテトラヒドロホウ酸リチウム（８０ｍｇ）を３０分間隔で３回加え、その後３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比)に付した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、題記化合物 (１１２ｍｇ、収率２４%) を無色アモルファス固体として得た。
MS ５１８ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.76 - 2.16 (5 H, m), 3.21 (3 H, s), 3.48 (1 H, qd, J=7.0, 2.0 Hz), 3.59 (2 H, t, J=10.0 Hz), 3.79 (2 H, brs), 4.02 (2 H, t, J=9.9 Hz), 4.13 - 4.35 (2 H, m), 4.37 - 4.50 (1 H, m), 4.51 - 4.66 (1 H, m), 6.42 - 6.49 (1 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.95 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.33 (1 H, dt, J=8.7, 2.4 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.44 (1 H, t, J=2.1 Hz), 9.36 (1 H, brs)。

実施例３０
{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル（１６．１ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定塩酸（５８ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (１５g、収率９８%) を茶色アモルファス固体として得た。
MS ５３２ (MH⁺)。

得られた題記化合物のうち２００ｍｇを分取ＨＰＬＣで精製し、題記化合物 (９６ｍｇ) を黄色アモルファス固体として得た。
MS ５３２ (MH⁺)。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.72 (2 H, dd, J=16.7, 4.2 Hz), 1.87 - 1.99 (2 H, m), 2.58 (1 H, dd, J=16.8, 8.9 Hz), 2.80 (1 H, dd, J=17.0, 5.3 Hz), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.5, 8.0, 3.2 Hz), 3.96 (2 H, dd, J=14.8, 3.4 Hz), 4.17 - 4.33 (2 H, m), 4.35 - 4.50 (1 H, m), 4.65 - 4.84 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.92 (1 H, s), 12.47 (1 H, brs)。

実施例３１
2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（３６５ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ）、２５％アンモニア水（２．７ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (１２７ｍｇ、収率３５%) を白色結晶として得た。
MS ５３１ (MH⁺)。
融点１３６−１３８℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.60 - 1.81 (2 H, m), 1.95 (2 H, ddd, J=9.7, 6.2, 3.0 Hz), 2.37 - 2.50 (1 H, m), 2.53 - 2.62 (1 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.4, 8.0, 3.4 Hz), 3.97 (2 H, ddd, J=11.2, 6.6, 3.8 Hz), 4.16 - 4.48 (3 H, m), 4.74 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.96 (1 H, brs), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.41 (1 H, brs), 7.46 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.92 (1 H, s)。

実施例３２
2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド（１２．０ｍｇ）を２-プロパノール（１２．０ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−２-プロパノール（７００：３００、容積比）を用い、１００barにて、３５℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間８．８６分のピークを分取し、濃縮後、凍結乾燥し、題記化合物（５．７ｍｇ）を白色固体として得た。
MS ５３１ (MH⁺)。

実施例３３
2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド（１２．０ｍｇ）を２-プロパノール（１２．０ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−２-プロパノール（７００：３００、容積比）を用い、１００barにて、３５℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間１１．４５分のピークを分取し、濃縮後、凍結乾燥し、題記化合物（６．１ｍｇ）を白色固体として得た。
MS ５３１ (MH⁺)。

実施例３４
N-メチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（３６５ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４４ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (１１５ｍｇ、収率３１%) を白色結晶として得た。
MS ５４５ (MH⁺)。
融点１４３−１４４℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.60 - 1.80 (2 H, m), 1.88 - 2.00 (2 H, m), 2.36 - 2.47 (1 H, m), 2.53 - 2.62 (1 H, m), 2.59 (3 H, d, J=4.5 Hz), 3.24 (3 H, s), 3.41 - 3.54 (2 H, m), 3.97 (2 H, ddd, J=11.0, 6.4, 3.8 Hz), 4.14 - 4.47 (3 H, m), 4.72-4.74(1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.5 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.89 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.91 (1 H, s)。

実施例３５
N-メチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

N-メチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド（１２．８ｍｇ）をエタノール（２．４ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−エタノール（６００：４００、容積比）を用い、１００barにて、３５℃下、流速６０mL/minで溶出し、保持時間６．６４分のピークを分取し、濃縮後、凍結乾燥し、題記化合物（６．２ｍｇ）を白色固体として得た。
MS ５４５ (MH⁺)。

実施例３６
N-メチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

N-メチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド（１２．８ｍｇ）をエタノール（２．４ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−エタノール（６００：４００、容積比）を用い、１００barにて、３５℃下、流速６０mL/minで溶出し、保持時間１０．５５分のピークを分取し、濃縮後、凍結乾燥し、題記化合物（６．５ｍｇ）を白色固体として得た。
MS ５４５ (MH⁺)。

実施例３７
N-シクロプロピル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、シクロプロピルアミン（３２ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (６７ｍｇ、収率４２%) を白色結晶として得た。
MS ５７１ (MH⁺)。
融点１７５−１７６℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ0.32 - 0.42 (2 H, m), 0.55 - 0.65 (2 H, m), 1.63 - 1.79 (2 H, m), 1.86 - 2.03 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (1 H, m), 2.53 - 2.74 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.4, 8.0, 3.2 Hz), 3.90 - 4.02 (2 H, m), 4.16 - 4.47 (3 H, m), 4.68 - 4.80 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=4.5 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.91 (1 H, s)。

実施例３８
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、モルホリン（４９ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、題記化合物 (１０２ｍｇ、収率６０%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS ６０１ (MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.59 - 1.82 (2 H, m), 1.87 - 1.99 (2 H, m), 2.65 - 2.95 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.36 - 3.63 (10 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m), 4.17 - 4.56 (3 H, m), 4.64 - 4.82 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.84 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.89 (1 H, s)。

実施例３９
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール（５０ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (９７ｍｇ、収率５７%) を白色結晶として得た。
MS ６０３ (MH⁺)。
融点１９５−１９６℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.06 (6 H, s), 1.60 - 1.80 (2 H, m), 1.88 - 2.01 (2 H, m), 2.52 - 2.73 (2 H, m), 3.04 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.3, 7.9, 3.4 Hz), 3.87 - 4.04 (2 H, m), 4.14 - 4.44 (4 H, m), 4.66 - 4.82 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.84 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 7.86 (1 H, t, J=6.0 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 11.92 (1 H, s)。

実施例４０
N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミン（５７ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (１０６ｍｇ、収率６１%) を白色結晶として得た。
MS ６１５ (MH⁺)。
融点１８９−１９０℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.21 (3 H, s), 1.59 - 1.80 (2 H, m), 1.85 - 2.03 (2 H, m), 2.51 - 2.79 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.28 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.47 (2 H, ddd, J=11.3, 7.9, 3.4 Hz), 3.89 - 4.03 (2 H, m), 4.17 (2 H, d, J=5.7 Hz), 4.21 - 4.47 (5 H, m), 4.64 - 4.84 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.84 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.14 (1 H, t, J=6.2 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.93 (1 H, s)。

実施例４１
N,N-ジメチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、２Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．２９ｍＬ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、題記化合物 (１０２ｍｇ、収率６０%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS ５５９(MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.60 - 1.80 (2 H, m), 1.87 - 2.01 (2 H, m), 2.63 - 2.79 (1 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.85 - 2.92 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.3, 7.9, 3.4 Hz), 3.97 (2 H, ddd, J=10.9, 6.4, 3.8 Hz), 4.15 - 4.32 (2 H, m), 4.35 - 4.52 (1 H, m), 4.72-4.74 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.83 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.00 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.89 (1 H, s)。

実施例４２
N-エチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、２Ｍエチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．２９ｍＬ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (８０ｍｇ、収率５１%) を白色結晶として得た。
MS ５５９ (MH⁺)。
融点１９７−１９８℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.02 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.60 - 1.79 (2 H, m), 1.88 - 2.01 (2 H, m), 2.38 - 2.48 (1 H, m), 2.52 - 2.62 (1 H, m), 2.99 - 3.16 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.2, 7.8, 3.2 Hz), 3.91 - 4.02 (2 H, m), 4.17 - 4.48 (3 H, m), 4.65 - 4.82 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.95 (1 H, t, J=5.5 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.92 (1 H, s)。

実施例４３
2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（５６ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、題記化合物 (１０２ｍｇ、収率６０%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS ６１３(MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.60 - 1.82 (2 H, m), 1.87 - 2.01 (2 H, m), 2.51 - 2.62 (1 H, m), 2.65 - 2.77 (1 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.2, 8.0, 3.0 Hz), 3.77 - 4.07 (4 H, m), 4.17 - 4.47 (3 H, m), 4.68 - 4.83 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.66 (1 H, t, J=6.2 Hz), 11.94 (1 H, s)。

実施例４４
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、２−アミノエタノール（３５ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化した。得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (８６ｍｇ、収率５３%) を白色結晶として得た。
MS ５７５ (MH⁺)。
融点１５７−１５８℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.58 - 1.79 (2 H, m), 1.87 - 2.02 (2 H, m), 2.40 - 2.55 (1 H, m), 2.55 - 2.67 (1 H, m), 3.13 (2 H, ddd, J=11.6, 6.2, 5.9 Hz), 3.24 (3 H, s), 3.34 - 3.54 (4 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m), 4.15 - 4.48 (3 H, m), 4.66 (1 H, t, J=5.3 Hz), 4.74 (1 H, brs), 6.79 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (1 H, brs), 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 11.92 (1 H, brs.)。

実施例４５
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、２−（メチルアミノ）エタノール（４２ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、題記化合物 (１０２ｍｇ、収率６０%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS ５８９(MH⁺)。
Anal. Calcd for C₂₇H₃₂N₄O₇S₂:C,55.09;H,5.48;N,9.52.
Found:C,54.76;H,5.58;N,9.79。

実施例４６
N-(2-メトキシエチル)-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（４２ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、ヘキサンから結晶化し、題記化合物 (１０２ｍｇ、収率６０%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS ５８９(MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.61 - 1.82 (2 H, m), 1.86 - 2.02 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.53 - 2.66 (1 H, m), 3.15 - 3.27 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.25 (3 H, s), 3.29 - 3.38 (2 H, m), 3.47 (2 H, ddd, J=11.3, 7.9, 3.4 Hz), 3.89 - 4.03 (2 H, m), 4.12 - 4.48 (3 H, m), 4.65 - 4.83 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.06 (1 H, t, J=5.5 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.92 (1 H, s)。

実施例４７
2-{5-[2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（７６ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 (１３６ｍｇ、収率７４%) を白色結晶として得た。
MS ６４９ (MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.62 - 1.80 (2 H, m), 1.87 - 2.02 (2 H, m), 2.83 - 3.04 (2 H, m), 3.10 (2 H, t, J=5.3 Hz), 3.24 (5 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.3, 7.9, 3.0 Hz), 3.67 - 4.07 (6 H, m), 4.19 - 4.35 (2 H, m), 4.38 - 4.53 (1 H, m), 4.64 - 4.81 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.83 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.90 (1 H, s)。

実施例４８
N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（１２０μL）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、題記化合物 (１１１ｍｇ、収率６２%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS ６３７(MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.61 - 1.80 (2 H, m), 1.86 - 2.02 (2 H, m), 2.41 - 2.49 (1 H, m), 2.56 - 2.66 (1 H, m), 3.01 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 3.24 - 3.29 (2 H, m), 3.37 - 3.57 (4 H, m), 3.97 (2 H, ddd, J=11.0, 6.7, 3.8 Hz), 4.14 - 4.44 (3 H, m), 4.64 - 4.81 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.27 (1 H, t), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.93 (1 H, s)。

実施例４９
N-(シアノメチル)-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（５２ｍｇ）、トリエチルアミン（１２０μL）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 (１０３ｍｇ、収率６４%) を白色結晶として得た。
MS ５７０ (MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.60 - 1.80 (2 H, m), 1.87 - 2.03 (2 H, m), 2.52 - 2.75 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.38 - 3.60 (2 H, m), 3.87 - 4.04 (2 H, m), 4.17 (2 H, d, J=5.7 Hz), 4.20 - 4.47 (3 H, m), 4.63 - 4.84 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.86 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.72 (1 H, t, J=5.7 Hz), 11.94 (1 H, s)。

実施例５０
N-(1-メチルエチル)-2-{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド

{2-[5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、イソプロピルアミン（３４ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 (１２８ｍｇ、収率７９%) を白色結晶として得た。
MS ５７３(MH⁺)。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.05 (6 H, dd, J=6.4, 1.5 Hz), 1.60 - 1.81 (2 H, m), 1.86 - 2.01 (2 H, m), 2.35 - 2.58 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.47 (2 H, ddd, J=11.3, 7.9, 3.0 Hz), 3.76 - 3.91 (1 H, m), 3.91 - 4.09 (2 H, m), 4.16 - 4.47 (3 H, m), 4.66 - 4.82 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 7.83 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 11.92 (1 H, s)。

実施例５１
[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル

5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とトルエン（７５ｍＬ）溶液に、２−ブチン酸エチル（３ｇ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．１６ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜７０：３０、容積比)に付し、題記化合物 (４．０ g、収率８２%) を茶色モルファス固体として得た。
MS ４６０ (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.28 (3 H, t, J=7.5 Hz), 2.74 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.21 (3 H, s), 4.14 - 4.49 (5 H, m), 6.90 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.36 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.44 (1 H, brs)。

実施例５２
[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル（４ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定塩酸（１８ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、酢酸エチルとジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物 (２．２g、収率５９%) を黄色結晶として得た。
MS ４３２ (MH⁺)。
融点２０５−２０８℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.59 (1 H, dd, J=17.0, 9.1 Hz), 2.72 - 2.88 (1 H, m), 3.24 (3 H, s), 4.13 - 4.51 (3 H, m), 6.87 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.38 - 7.56 (3 H, m), 8.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=3.0 Hz), 11.95 (1 H, d, J=1.5 Hz), 12.50 (1 H, brs)。

実施例５３
N-メチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（４７ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μL）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 (６４ｍｇ、収率４１%) を白色結晶として得た。
MS ４４５ (MH⁺)。
融点１５０−１５２℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.36 - 2.48 (1 H, m), 2.52 - 2.63 (4 H, m), 3.24 (3 H, s), 4.10 - 4.48 (3 H, m), 6.87 (1 H, d, J=1.5Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.38 - 7.55 (3 H, m), 7.89 (1 H, q, J=8.7Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.95 (1 H, s)。

実施例５４
N-エチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、２Ｍエチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．３５ｍＬ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 （８９ｍｇ、収率５６%） を白色結晶として得た。
MS ４５９ (MH⁺)。
融点２１６−２１７℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.02 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.38 - 2.48 (1 H, m), 2.53 - 2.62 (1 H, m), 2.94 - 3.16 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 4.11 - 4.47 (3 H, m), 6.87 (1 H, s), 7.08 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.36 - 7.54 (3 H, m), 7.89 - 8.03 (2 H, m), 8.53 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.95 (1 H, s)。

実施例５５
N,N-ジメチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、２Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．３５ｍＬ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 （１１２ｍｇ、収率７０%） を白色結晶として得た。
MS ４５９ (MH⁺)。
融点１６２−１６４℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.67 - 2.80 (1 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.86 - 2.91 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 4.06 - 4.49 (3 H, m), 6.85 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.34 - 7.58 (3 H, m), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.93 (1 H, s)。

実施例５６
2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（６９ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 （１１５ｍｇ、収率６５%） を白色結晶として得た。
MS ５１３ (MH⁺)。
融点２３４−２３５℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.52 - 2.63 (1 H, m), 2.65 - 2.78 (1 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.74 - 4.09 (2 H, m), 4.15 - 4.49 (3 H, m), 6.87 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.40 - 7.55 (3 H, m), 8.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.66 (1 H, t, J=6.4 Hz), 11.97 (1 H, s)。

実施例５７
N-(2-メトキシエチル)-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（５２ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 （１０１ｍｇ、収率６０%） を白色結晶として得た。
MS ４８９ (MH⁺)。
融点１５５−１５６℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.41 - 2.50 (1 H, m), 2.54 - 2.65 (1 H, m), 3.08 - 3.28 (8 H, m), 3.32 - 3.37 (2 H, m), 3.95 - 4.49 (3 H, m), 6.87 (1 H, s), 7.08 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 7.37 - 7.48 (2 H, m), 7.51 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1 H, t, J=5.3 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.96 (1 H, s)。

実施例５８
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（１５０ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、モルホリン（６１ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝０：０：１００〜１０：９０：０、容積比) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 （１０６ｍｇ、収率６１%） を白色結晶として得た。
MS ５０１ (MH⁺)。
融点１９０−１９１℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.66 - 2.96 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.36 - 3.49 (4 H, m), 3.50 - 3.59 (4 H, m), 4.04 - 4.55 (3 H, m), 6.85 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.27 - 7.60 (3 H, m), 8.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=3.0 Hz), 11.94 (1 H, s)。

実施例５９
[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル

7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド（2.8g）、２−ブチン酸エチル（1.8mL）、テトラヒドロフラン（40mL）、およびトルエン（60mL）の混合溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリ−ｎ−ブチルホスフィン（2.2mL）を加え、40℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝25:75〜60:40、容積比) に付し、題記化合物 (3.05g、収率84%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS 488 (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 2.72-2.77(2H, m), 2.87(2H, q, J=7.2Hz), 3.20(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 4.26-4.48(3H, m), 6.86(1H, d, J=2.1Hz), 6.89(1H, d, J=2.1Hz), 7.20(1H, d, J=2.1Hz), 7.30(1H, dd, J=2.7 & 8.7Hz), 7.98(1H, d, J=8.7Hz), 8.43(1H, d, J=2.7Hz), 9.11(1H, brs)。

実施例６０
[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸

[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル（3.0g）、メタノール（15mL）、およびテトラヒドロフラン（30mL）の溶液に、水酸化カリウム（1.1g）の水溶液（10mL）を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (2.5g、収率88%) を淡黄色結晶として得た。
融点230−232℃。
MS 460 (MH⁺)。

実施例６１
2-[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（200mg）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（10mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア塩（100mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（125mg）を加え、氷冷下から室温で20時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色アモルファス固体を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶（188mg）を得た。この結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶し、題記化合物 (163mg、収率82%) を淡黄色結晶として得た。
融点190−191℃。
MS 459 (MH⁺)。

実施例６２
2-[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド

メチルアミン塩酸塩（147mg）、トリエチルアミン（0.31mL）、およびN,N−ジメチルホルムアミド（25mL）の混合溶液に、氷冷下で[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（500mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（300mg）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（420mg）を加え、氷冷下から室温で2日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜90:10、容積比) に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物 (490mg、収率95%) を無色結晶として得た。
融点189−190℃。
MS 473 (MH⁺)。

実施例６３
N-エチル-2-[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

2.0M−エチルアミンテトラヒドロフラン溶液（0.33mL）、[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（200mg）、およびN,N−ジメチルホルムアミド（10mL）の混合溶液に、氷冷下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（89mg）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（125mg）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜90:10、容積比) に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物 (92mg、収率44%) を無色結晶として得た。
融点227−229℃。
MS 487 (MH⁺)。

実施例６４
N,N-ジメチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

N,N-ジメチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド（２０５ｍｇ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AS-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３５℃下、流速６０mL/minで溶出し、保持時間４．０分のピークを分取し、濃縮後、白色結晶を１０１ｍｇ得た。この白色結晶を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、題記化合物（９１ｍｇ、収率４４％）を白色結晶として得た。
MS 459 (MH⁺)。
融点１９０−１９１℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.68 - 2.79 (1 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.89 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.93 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 4.13 - 4.53 (3 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.07 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.37 - 7.47 (2 H, m), 7.50 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.93 (1 H, s)。

実施例６５
N,N-ジメチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

N,N-ジメチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド（２０５ｍｇ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AS-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３５℃下、流速６０mL/minで溶出し、保持時間６．０分のピークを分取し、濃縮後、白色結晶を９０ｍｇ得た。この白色結晶を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、題記化合物（８１ｍｇ、収率３９％）を白色結晶として得た。
MS 459 (MH⁺)。
融点１９０−１９１℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.68 - 2.79 (1 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.89 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.93 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 4.13 - 4.53 (3 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.07 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.37 - 7.47 (2 H, m), 7.50 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.93 (1 H, s)。

実施例６６
N-(2-メトキシエチル)-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

N-(2-メトキシエチル)-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド（３００ｍｇ）をメタノール−アセトニトリル（５００：５００、７０ｍＬ）に溶解し、CHIRALCEL OD-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３０℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間５．２分のピークを分取し、濃縮後、題記化合物（１４３ｍｇ）を結晶として得た。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄後、アセトン−ヘキサンで再結晶して題記化合物（１２６ｍｇ）を無色プリズム晶として得た。
MS 489 (MH⁺)。
融点１７４−１７５℃。

実施例６７
N-(2-メトキシエチル)-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

N-(2-メトキシエチル)-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド（３００ｍｇ）をメタノール−アセトニトリル（５００：５００、７０ｍＬ）に溶解し、CHIRALCEL OD-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３０℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間６．４分のピークを分取し、濃縮後、題記化合物（１４３ｍｇ）を結晶として得た。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄後、アセトン−ヘキサンで再結晶して題記化合物（１１８ｍｇ）を無色プリズム晶として得た。
MS 489 (MH⁺)。
融点１７４−１７５℃。

実施例６８
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール

5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール（３１０ｍｇ）をメタノール−アセトニトリル（５００：５００、１００ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AS-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３０℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間５．０分のピークを分取し、濃縮後、白色結晶を１４５ｍｇ得た。この白色結晶をアセトン／ヘキサンより再結晶し、題記化合物（１３０ｍｇ、収率４２％）を白色結晶として得た。
MS 501 (MH⁺)。
融点１６８−１６９℃。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.68 - 2.79 (1 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.89 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.93 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 4.13 - 4.53 (3 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.07 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.37 - 7.47 (2 H, m), 7.50 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.93 (1 H, s)。

実施例６９
5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール

5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール（３１０ｍｇ）をメタノール−アセトニトリル（５００：５００、１００ｍＬ）に溶解し、CHIRALPAK AS-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３０℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間６．２分のピークを分取し、濃縮後、白色結晶を１５０ｍｇ得た。この白色結晶をアセトン／ヘキサンより再結晶し、題記化合物（１０７ｍｇ、収率３４％）を白色結晶として得た。
MS 501 (MH⁺)。
融点１６７−１６８℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ2.68 - 2.79 (1 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.89 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.93 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 4.13 - 4.53 (3 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.07 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.37 - 7.47 (2 H, m), 7.50 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.7 Hz), 11.93 (1 H, s)。

実施例７０
[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル

7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-カルボチオアミド（2.6g）、２−ブチン酸エチル（1.7mL）、テトラヒドロフラン（40mL）、およびトルエン（60mL）の混合溶液に、アルゴン雰囲気下室温でトリ−ｎ−ブチルホスフィン（2.2mL）を加え、40℃で2.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝40:60〜65:35、容積比) に付し、題記化合物 (2.59g、収率76%) を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS 474 (MH⁺)。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.51(3H, s), 2.72-2.76(2H, m), 3.20(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 4.25-4.48(3H, m), 6.83(1H, d, J=2.1Hz), 6.89(1H, d, J=2.1Hz), 7.20(1H, d, J=2.1Hz), 7.30(1H, dd, J=2.7 & 8.7Hz), 7.98(1H, d, J=8.7Hz), 8.43(1H, d, J=2.7Hz), 9.09(1H, brs)。

実施例７１
[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸

[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸エチル（2.59g）、メタノール（25mL）、およびテトラヒドロフラン（25mL）の溶液に、水酸化カリウム（1.0g）の水溶液（15mL）を加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (2.33g、収率96%) を淡黄色結晶として得た。
融点248−249℃。
MS 446 (MH⁺)。

実施例７２
2-[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（300mg）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（12mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア塩（154mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（194mg）を加え、氷冷下から室温で2日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜90:10、容積比) に付し、淡黄色結晶を得た。得られた結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、題記化合物 (224mg、収率75%) を無色結晶として得た。
融点202−203℃。
MS 444 (MH⁺)。

実施例７３
2-[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド

メチルアミン塩酸塩（120mg）、トリエチルアミン（0.24mL）、およびN,N−ジメチルホルムアミド（20mL）の混合溶液に、氷冷下で[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（500mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（230mg）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（330mg）を加え、氷冷下から室温で2日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜85:15、容積比) に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物 (436mg、収率85%) を無色結晶として得た。
融点183−184℃。
MS 458 (MH⁺)。

実施例７４
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（６００ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３１９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール（２４２ｍｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) に付し、アセトニトリルから結晶化し、題記化合物 （601ｍｇ、収率86%） を白色結晶として得た。
MS ４５９ (MH⁺)。
融点１７８−１７９℃。

¹H NMR (DMSO-d₆) δ1.06 (6 H, s), 2.53 - 2.77 (2 H, m), 3.04 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.24 (3 H, s), 4.17 - 4.46 (4 H, m), 6.86 (1 H, s), 7.08 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 7.37 - 7.54 (3 H, m), 7.87 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.6 Hz), 11.98 (1 H, s)。

実施例７５
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（300mg）および2-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(90mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（20mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（137mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（194mg）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜90:10、容積比) に付し、無色結晶を得た。得られた結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶し、題記化合物 (280mg、収率81%) を無色結晶として得た。
融点184-186℃。
MS 517 (MH⁺)。

実施例７６
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（300mg）および(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール(78mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（20mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（137mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（194mg）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶し、題記化合物 (230mg、収率68%) を無色結晶として得た。
融点170-171℃。
MS 503 (MH⁺)。

実施例７７
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（300mg）および(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール(78mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（20mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（137mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（194mg）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶し、題記化合物 (264mg、収率78%) を無色結晶として得た。
融点168-169℃。
MS 503 (MH⁺)。

実施例７８
N-メチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

N-メチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド（２６０ｍｇ）をメタノール−アセトニトリル（５００：５００、１００ｍＬ）に溶解し、CHIRALCELL OJ-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３０℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間５．６分のピークを分取し、濃縮後、結晶を１３１ｍｇ得た。この結晶を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、題記化合物（１０４ｍｇ、収率４０％）を無色結晶として得た。
MS 445 (MH⁺)。
融点１７８−１８０℃。

実施例７９
N-メチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド

N-メチル-2-[2-(5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトアミド（２６０ｍｇ）をメタノール−アセトニトリル（５００：５００、１００ｍＬ）に溶解し、CHIRALCELL OJ-H（ダイセル化学工業製）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール−アセトニトリル（６００：２００：２００、容積比）を用い、１００barにて、３０℃下、流速５０mL/minで溶出し、保持時間７．８分のピークを分取し、濃縮後、結晶を１２５ｍｇ得た。この結晶を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、題記化合物（１０４ｍｇ、収率４０％）を無色結晶として得た。
MS 445 (MH⁺)。
融点１７２−１７３℃。

実施例８０
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール

[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（300mg）およびモルホリン(0.088mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（20mL）に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（137mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（194mg）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜90:10、容積比) に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶し、題記化合物 (286mg、収率83%) を無色結晶として得た。
融点152-154℃。
MS 515 (MH⁺)。

実施例８１
7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-{5-[2-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール

チオモルホリン 1-オキシド塩酸塩(140mg)およびトリエチルアミン(0.125mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（15mL）に氷冷下で[2-(7-メチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（200mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（121mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（172mg）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜75:25、容積比) に付し、得られた淡黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、題記化合物 (104mg、収率42%) を無色結晶として得た。
融点157-160℃。
MS 547 (MH⁺)。

実施例８２
7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2-{5-[2-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール

チオモルホリン 1-オキシド塩酸塩(340mg)およびトリエチルアミン(0.31mL)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（25mL）に氷冷下で[2-(7-エチル-5-{[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1H-インドール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸（500mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（300mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（420mg）を加え、氷冷下から室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0〜80:20、容積比) に付し、得られた淡黄色結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶し、題記化合物 (354mg、収率58%) を無色結晶として得た。
融点194-196℃。
MS 561 (MH⁺)。

試験例１
（１）グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。

まず、ヒト肝臓cDNA(クロンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’（配列番号１）および5’- GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’（配列番号２）)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA (5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’（配列番号３）)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA (5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’（配列番号４）)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。

（２）GST-hLGK1の発現と精製
（１）で得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク質（GST-hLGK1）を精製した。

（３）GK活性化値の測定
384穴黒色プレート(ナルジェヌンク社)の各ウェルに試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液5μLを添加した。次いで、各ウェルに、（２）で得たGST-hLGK1を測定用緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、200mM KCl、5mM MgCl₂、2.5mM DTTおよび50μM 2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate (Mant-ATP)(ジェナバイオサイエンス社)を含有)で6μg/mLとなるように希釈した液35μLを添加した。

各ウェルを37℃で10分間静置後、25mM D-glucose溶液10μLを添加することにより反応を開始した。

反応開始後の各ウェルを37℃で60分間静置後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mM MgCl₂、200mM EDTA、 0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。

反応停止後の各ウェルから、基質である2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate（Mant-ATP）および反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高＋基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。

対照群として、「試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチルスルホキシド溶液（試験化合物を含まない）」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。

試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から対照群の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値として試験化合物の濃度依存性曲線をとり、試験化合物添加群中の最大活性値と対照群活性値の中点にあたる試験化合物濃度をEC₅₀値として表した。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する。

製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。

本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。

本出願は、米国で出願された仮出願６１／１９３，８２６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）：
   （Ｉ）
   ［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
   環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環を；
   Ｗ^１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基またはＮＲ^４（ここで、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示す。）を;
   Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基を；
   Ｒ^３は、水素原子またはハロゲン原子を；
   （１）Ｗ^２がＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２のとき、Ｒ^２は置換されていてもよい複素環基を；
   （２）Ｗ^２が結合手のとき、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基を示す。]
   で表される化合物またはその塩。
2. Ｗ^２がＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２である、請求項１記載の化合物。
3. 環Ａがベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^３が水素原子である、請求項１記載の化合物。
5. 環Ｂが、
   (1)ヒドロキシ基、
   (2)(i)ヒドロキシ基、
   (ii)ハロゲン原子、
   (iii)Ｃ_１−６アルコキシ基、
   (iv)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
   (v)シアノ基
   から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   (3)カルボキシ基、および
   (4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
   から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリン環である、請求項１記載の化合物。
6. Ｗ^１がＯである、請求項１記載の化合物。
7. Ｒ^１が、
   (1)(i)Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
   (ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
   から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
   (2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
   から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である、請求項１記載の化合物。
8. Ｗ^２がＯであり、かつ、Ｒ^２がテトラヒドロピラニル基である、請求項１記載の化合物。
9. Ｗ^２が結合手であり、かつ、Ｒ^２が水素原子またはＣ_１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
10. 環Ａがベンゼン環であり；
    環Ｂが、
    (1)ヒドロキシ基、
    (2)(i)ヒドロキシ基、
    (ii)ハロゲン原子、
    (iii)Ｃ_１−６アルコキシ基、
    (iv)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
    (v)シアノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
    (3)カルボキシ基、および
    (4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリン環であり；
    Ｗ^１がＯであり；
    Ｒ^１が、
    (1)(i)Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
    (ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
    (2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
    Ｒ^３が水素原子であり；
    Ｗ^２がＯであり；および
    Ｒ^２がテトラヒドロピラニル基である、請求項１記載の化合物。
11. 環Ａがベンゼン環であり；
    環Ｂが、
    (1)ヒドロキシ基、
    (2)(i)ヒドロキシ基、
    (ii)ハロゲン原子、
    (iii)Ｃ_１−６アルコキシ基、
    (iv)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、および
    (v)シアノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
    (3)カルボキシ基、および
    (4)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリン環であり；
    Ｗ^１がＯであり；
    Ｒ^１が、
    (1)(i)Ｃ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
    (ii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
    (2)Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であり；
    Ｒ^３が水素原子であり；
    Ｗ^２が結合手であり；および
    Ｒ^２が水素原子またはＣ_１−６アルキル基である、、請求項１記載の化合物。
12. Ｎ−メチル−２−｛２−［５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝アセトアミドまたはその塩。
13. Ｎ−メチル−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩。
14. Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩。
15. Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［２−（５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］アセトアミドまたはその塩。
16. ２−［２−（７−エチル−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドまたはその塩。
17. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
18. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
19. グルコキナーゼ活性化薬である請求項１８記載の医薬。
20. 糖尿病または肥満症の予防・治療剤である請求項１８記載の医薬。
21. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満症の予防または治療方法。
22. 糖尿病または肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。