KR20070018827A - 3-(4-벤질옥시페닐)프로판산 유도체 - Google Patents

3-(4-벤질옥시페닐)프로판산 유도체 Download PDF

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KR20070018827A
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츠네오 야스마
슈지 기타무라
노부유키 네고로
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 우수한 GPR40 수용체 기능 조절 작용을 갖는, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 신규의 화합물:
[식 중 각 기호는 명세서에서 정의된 바와 같다], 이의 염 및 이의 프로드러그를 제공하는데, 이는 인슐린 분비촉진제, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다. 이들은 예기치 않게도 우수한 GPR40 수용체 작동제 활성을 나타내고, 또한 의약품으로서의 우수한 성질, 예컨대 안정성 등을 나타낸다. 즉, 이들은 포유류에서의 GPR40 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 안전하고 유용한 약제일 수 있다.

Description

3-(4-벤질옥시페닐)프로판산 유도체 {3-(4-BENZYLOXYPHENYL)PROPANOIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 GPR40 수용체 기능 변성 작용을 갖는, 당뇨병의 예방 또는 치료제로 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
최근에, G 단백질-결합 수용체 (GPCR) 의 하나인 GPR40 의 리간드가 지방산이며, 췌장 β 세포 내에서 GPR40 이 인슐린 분비 작용에 깊이 관여함이 보고되었다 (Nature, 2003, vol. 422, pages 173-176). 즉, GPR40 작동제는 인슐린 분비를 촉진하고, GPR40 길항제는 인슐린 분비를 저해하며, 상기 작동제 및 길항제는 제 2 형 당뇨병, 비만, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 신경퇴행성 질환 (알츠하이머병) 등의 예방 또는 치료제로 유용하다 (WO 03/068959 및 WO 02/057783).
한편, 당뇨병의 예방 또는 치료제로 유용한 다수의 화합물이 보고되어 있다.
예를 들면, W0 02/092590 은 하기 화학식으로 나타내는 페록시솜 증식자 활성화 수용체 (PPAR) 조절제:
Figure 112006051289746-PCT00001
[식 중 X1: C1 -3 알킬 등; R1, R2: H 등; R3, R4, R5: H, CH3 등; R26, R27: H 등; m: 0 내지 3; X2: O 등; R6, R7: H 등; Y, Z: 하나는 CH 이고 다른 하나는 S 또는 O 임; R8: 페닐 등; R9: C1 -6 알킬 등]
가 PPAR 매개 질환 (예를 들면, 당뇨병) 의 예방 또는 치료제로 유용함을 개시한다.
W0 02/053547 은 하기 화학식으로 나타내는 알칸산 유도체:
Figure 112006051289746-PCT00002
[식 중 R1: 임의 치환 5-원 방향족 헤테로시클릭기; X: 결합, O, S, -NR6- (R6: H, 임의 치환 탄화수소기 등) 등; Q: 2 가 C1 -20 탄화수소기; Y: 결합, O, S, -NR7- (R7: H, 임의 치환 탄화수소기 등) 등; 고리 A: 1 내지 3 개의 추가 치환기(들)를 임의로 갖는 방향족 고리; Z: -(CH2)n-Z1- (n: 1 내지 8, Z1: 0 등) 등; 고리 B: 1 내지 3 개의 추가 치환기(들)를 임의로 갖는 벤젠 고리 등; U: 결합 등; W: 2 가 C1 -20 탄 화수소기; R3: -OR8- (R8: H, 임의 치환 탄화수소기) 또는 -NR9R10- (R9, R10: H, 임의 치환 탄화수소기 등) 등; 단 고리 B 가 1 내지 3 개의 추가 치환기(들)를 임의로 갖는 벤젠 고리일 때, U 는 결합이다]
가 당뇨병, 고지혈증, 내당능 장애 등의 예방 또는 치료제로 유용함을 개시한다.
WO 99/11255 는 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00003
[식 중 R1: C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 등; R2: -COOR3 (R3: H, C1 -4 알킬) 등; A: C1 -8 알킬렌 등; G: C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 니트로에 의해서 임의 치환된 탄소 고리 등; E1: C1 -8 알킬렌 등; E2: -O- 등; E3: 단일 결합 등; n: 0, 1; Cyc1 고리: 부재 등]
이 PPAR 수용체 조절 작용을 가지며, 당뇨병, 비만, 증후군 X, 고콜레스테롤혈증, 고지단백혈증 등과 같은 대사 이상 질환 등의 예방 또는 치료제로 유용함을 개시한다.
WO 00/64876 은 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00004
[식 중 고리 ArI, 고리 ArII, 고리 ArIII: 임의 치환 아릴 등; A: -O-, -S-, 결합, -NR13- (R13: H, 알킬 등) 등; B: -O- 등; D: 결합, 에틸렌; E: 결합, 에틸렌; Z: R21O2C-, (R21)2NCO- (R21: H, 알킬 등) 등; a, b, c, e: 0 내지 4; d: 0 내지 5; f: 0 내지 6; R1 내지 R12: H 등]
이 PPAR 리간드 수용체 결합제, PPAR 수용체 작동제 또는 PPAR 수용체 길항제로 유용하며, 당뇨병의 치료제로 사용될 수 있음을 개시한다.
WO 01/00603 은 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00005
[식 중 X: COOH (에스테르 함유) 등; X1: CH2 등; 점선은 X1 이 CH 일 때만 이중 결합을 나타냄; X2: O 등; R1, R2: H, Me 등; n: 1, 2; Y, Z: 하나는 N 이고 다른 하나는 S 또는 O 임; y: 0 내지 5 의 정수; R3: CF3 등]
이 PPARδ 작동제로 사용될 수 있으며, PPARδ 매개 질환 (예를 들면, 고지혈증, 동맥경화증, 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병 등) 의 예방 또는 치료제로 유용함을 개시한다.
WO 97/31907 은 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00006
[식 중 A: 할로겐 등으로 임의 치환된 페닐 등; B: C1 -6 알킬렌 등; ALK: C1 -3 알킬렌; R1: H, C1 -3 알킬; Z: 할로겐 등에 의해서 임의 치환된 -(C1 -3 알킬렌)페닐]
이 PPARγ 작동제로 유용하며, 고혈당증, 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 등의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있음을 개시한다.
W0 02/083616 은 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00007
[식 중 Ar: 1 내지 5 개의 할로겐 원자(들) 등에 의해서 치환된 페닐 등; R1: 할로겐 원자 등; R2: H 등; R3, R4: H, 할로겐 원자; m: 1, 2; n: 2 내지 7]
이 우수한 인슐린 감작 작용, 저혈당 작용, 저지혈 작용, 항염증 작용, 면역조절 작용, 과산화지질 생성 억제 작용 및 PPAR 활성화 작용을 가지며, 당뇨병의 치료제로 유용함을 개시한다.
WO 01/55085 는 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00008
[식 중 A: OH 등에 의해서 임의 치환된 아릴; X1, X2: H 등; Y, Z: H 등; n: 0 내지 3; m: 0, 1; Q: O 등; Ar: 아릴렌 등; R1 내지 R4: H 등]
이 PPAR 관련 질환의 치료제로 유용하고, 예를 들면 제 2 형 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고트리글리세리드혈증 등의 치료제로 유용함을 개시한다.
그러나, 이들 공지된 당뇨병 치료약이 GPR40 수용체 기능 변성 작용을 갖는다는 것은 전혀 개시되어 있지 않으며, GPR40 수용체 기능 변성 작용을 갖는 화합물 (GPR40 작동제 또는 GPR40 길항제로서 유용한 화합물) 에 대한 보고는 존재하지 않는다. 이러한 상황 하에, GPR40 수용체 기능 변성 작용을 갖는 화합물의 개발이 요구되고 있다.
발명의 개시
본 발명은 GPR40 수용체 기능 변성 작용을 갖는, 인슐린 분비촉진제 또는 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 다양한 연구를 집중적으로 수행하여, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물이 예기치 않게도 우수한 GPR40 수용체 작동제 활성을 가지고, 의약품으로서의 우수한 성질, 예컨대 안정성 등을 나타내며, 포유류에서의 GPR40 수용체 관련 질환 상태 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 안전하고 유용한 약제일 수 있음을 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
(1) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00009
[식 중
R1, R3, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 히드록시기이고;
R2 는 할로겐 원자, 니트로기, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 메르캅토기, 임의 치환 아실기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이며;
R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고;
E 는 결합, 임의 치환 C1 -4 알킬렌기, -W1-O-W2-, -W1-S-W2- 또는 -W1-N(R6)-W2- (식 중 W1 및 W2 는 동일하거나 상이하고, 각각 결합 또는 임의 치환 C1 -3 알킬렌기이고, R6 는 수소 원자, 임의 치환 아실기 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이며;
고리 S1 은 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기 및 임의 치환 아미노기 중에서 선택된 추가 치환기(들)를 임의로 갖는 벤젠 고리이고;
R 은 임의 치환 히드록시기 또는 임의 치환 아미노기이며;
단 R1 및 R3 는 동시에 수소 원자가 아니다],
또는 이의 염.
(2) R2 는 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 메르캅토기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고, R10 및 R11 은 둘 다 수소 원자인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(3) 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염의 프로드러그.
(4) R4 및 R5 가 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(5) E 가 결합인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(6) R 이 히드록시기인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(7) R1 및 R3 가 동일하거나 상이하고, 각각 C1 -6 알킬기인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(8) R2 가 임의 치환 히드록시기인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(9) R10 및 R11 이 둘 다 수소 원자인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(10) 고리 S1 이 추가의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 벤젠 고리인 상기 (1) 의 화합물, 또는 이의 염.
(11) 3-[4-[[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로판산;
3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)-2,2-디플루오로프로판산;
3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산;
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐] 프로판산;
3-[4-({4'-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산;
3-[4-({4'-[3-(디에톡시포스포릴)프로폭시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
3-[2-플루오로-4-({6-이소프로폭시-2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산;
또는 이의 염.
(12) 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함한 GPR40 수용체 기능 조절제.
(13) 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함한 약제.
(14) 당뇨병의 예방 또는 치료제인 상기 (13) 의 약제.
(15) 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의, GPR40 수용체 기능 조절제를 제조하기 위한 용도.
(16) 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의, 당뇨병의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 용도.
(17) 유효량의 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 GPR40 수용체 기능 변성 방법.
(18) 유효량의 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 당뇨병 예방 또는 치료 방법.
(19) 하기 화학식 (Ib) 로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00010
[식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, E 및 고리 S1 은 앞서 (1) 에서 정의된 바와 같다],
또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (X) 으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00011
[식 중 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다],
또는 이의 염과, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00012
[식 중 R4, R5, R10 및 R11 은 앞서 정의된 바와 같고, R' 은 임의 치환 C1 -6 알콕시기 이다],
또는 이의 염을 반응시켜, 하기 화학식 (Ib') 으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00013
[식 중 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다],
또는 이의 염을 수득한 다음, 상기 화합물 또는 이의 염을 가수분해 반응시키는 것을 포함하는 방법.
(20) 하기 화학식 (Id) 로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00014
[식 중 R1, R3, R4, R5, R10, R11, E 및 고리 S1 은 앞서 (1) 에서 정의된 바와 같고, Y 는 -O- 또는 -S- 이며, R2' 은 치환기이다],
또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (Ie') 으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00015
[식 중 R1, R3, R4, R5, R10, R11, E 및 고리 S1 은 앞서 정의된 바와 같고, R' 은 앞 서 (19) 에서 정의된 바와 같다],
또는 이의 염과, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
R2'-OH
[식 중 R2' 은 앞서 정의된 바와 같다],
또는 이의 염을 반응시켜, 하기 화학식 (If') 으로 나타내는 화합물:
Figure 112006051289746-PCT00016
[식 중 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다],
또는 이의 염을 수득한 다음, 상기 화합물 또는 이의 염을 가수분해 반응시키는 것을 포함하는 방법.
본 발명의 화합물은 우수한 GPR40 수용체 기능 변성 작용을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "할로겐 원자" 로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 치환 탄화수소기" 로는, 예를 들면, "임의 치환 C1 -6 알킬기", "임의 치환 C2 -6 알케닐기", "임의 치환 C2 -6 알키닐기", "임의 치환 C3 -8 시클로알킬기", "임의 치환 C6 -14 아릴기", "임의 치환 C7 -16 아르알킬기" 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C1 -6 알킬기" 로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C2 -6 알케닐기" 로는, 예를 들면, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C2 -6 알키닐기" 로는, 예를 들면, 2-부틴-1-일, 4-펜틴- 1-일, 5-헥신-1-일 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C3 -8 시클로알킬기" 로는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C6 -14 아릴기" 로는, 예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안트릴 등을 언급할 수 있다. C6 -14 아릴은 임의로 부분 포화될 수 있고, 부분 포화 C6 -14 아릴로는, 예를 들면, 테트라히드로나프틸 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C7 -16 아르알킬기" 로는, 예를 들면, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 2-비페닐릴메틸, 3-비페닐릴메틸, 4-비페닐릴메틸 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 치환 히드록시기" 로는, 예를 들면, "히드록시기", "임의 치환 C1 -10 알콕시기", "임의 치환 헤테로시클릴옥시기", "임의 치환 C6 -14 아릴옥시기", "임의 치환 C7 -16 아르알킬옥시기", "트리-C1 -6 알킬-실릴옥시기", "임의 치환 C1 -6 알킬술포닐옥시기", "임의 치환 헤테로시클릴술포닐옥시기" 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C1 -6 알콕시기" 로는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 언급할 수 있다. 본 명세서에서 "C1 -10 알콕시기" 로는, 전술한 C1 -6 알콕시기 외에, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "헤테로시클릴옥시기" 로는, 이하의 "헤테로시클릭기" 에 의해 치환된 히드록시기를 언급할 수 있다. 헤테로시클릴옥시기의 바람직한 예로는, 테트라히드로피라닐옥시, 티아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐옥시 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C6 -14 아릴옥시기" 로는, 예를 들면, 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C7 -16 아르알킬옥시기" 로는, 예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "트리-C1 -6 알킬-실릴옥시기" 로는, 예를 들면, 트리메틸실릴옥시, tert-부틸(디메틸)실릴옥시 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "C1 -6 알킬술포닐옥시기" 로는, 예를 들면, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "헤테로시클릴술포닐옥시기" 로는, 이하의 "헤테로시클릭기" 에 의해 치환된 술포닐옥시기를 언급할 수 있다. 헤테로시클릴술포닐옥시기의 바람직한 예로는, 티에닐술포닐옥시, 푸릴술포닐옥시 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 치환 메르캅토기" 로는, 예를 들면, "메르캅토기", "임의 치환 C1 -10 알킬티오기", "임의 치환 헤테로시클릴티오기", "임의 치환 C6 -14 아릴티오기", "임의 치환 C7 -16 아르알킬티오기" 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C1 -6 알킬티오기" 로는, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등을 언급할 수 있다. 본 명세서에서 "C1 -10 알킬티오기" 로는, 전술한 C1-6 알킬티오기 외에, 헵틸티오, 옥틸티오, 노닐티오, 데실티오 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "헤테로시클릴티오기" 로는, 이하의 "헤테로시클릭기" 에 의해 치환된 메르캅토기를 언급할 수 있다. 헤테로시클릴티오기의 바람직한 예로는, 테트라히드로피라닐티오, 티아졸릴티오, 피리딜티오, 피라졸릴티오, 옥사졸릴티오, 티에닐티오, 푸릴티오, 테트라히드로티오피라닐티오, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐티오, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐티오 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C6 -14 아릴티오기" 로는, 예를 들면, 페닐티오, 1-나프틸티오, 2-나프틸티오 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C7 -16 아르알킬티오기" 로는, 예를 들면, 벤질티오, 페네틸티오 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "헤테로시클릭기" 로는, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1 또는 2 종의 헤테로원자(들)를 1 내지 4 개 함유한 4- 내지 14-원 (모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭) 헤테로시클릭기, 바람직하게는 (i) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 4- 내지 10-원 비-방향족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서도, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다.
구체적으로는, 티에닐 (예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴), 피리딜 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 티아졸릴 (예를 들면, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 옥사졸릴 (예를 들면, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 퀴놀릴 (예를 들면, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들면, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴), 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들면, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐), 피롤릴 (예를 들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들면, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들면, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 피리다지닐 (예를 들면, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 이소티아졸릴 (예를 들면, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 이속사졸릴 (예를 들면, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 인돌릴 (예를 들면, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴), 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 (예를 들면, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴), 벤조[b]티에닐 (예를 들면, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐), 벤조[b]푸라닐 (예를 들면, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐) 등과 같은 방향족 헤테로시클릭기; 피롤리디닐 (예를 들면, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐), 옥사졸리디닐 (예를 들면, 2-옥사졸리디닐), 이미다졸리닐 (예를 들면, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐), 피페리디닐 (예를 들면, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예를 들면, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐), 모르폴리닐 (예를 들면, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐 (예를 들면, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 옥소피롤리디닐, 옥세타닐 (예를 들면, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐) 등과 같은 비-방향족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C1 -6 알킬술포닐" 로는, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C1 -6 알킬술피닐" 로는, 예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C6 -14 아릴술포닐" 로는, 예를 들면, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "C6 -14 아릴술피닐" 로는, 예를 들면, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 에스테르화 카르복실기" 로는, 예를 들면, 카르복실기, C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들면, 페녹시카르보닐 등), C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등) 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 할로겐화 C1 -6 알킬기" 로는, 1 내지 5 개의 전술한 "할로겐 원자" 에 의해서 임의 치환된, 전술한 "C1 -6 알킬기" 를 언급할 수 있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기" 로는, 1 내지 5 개의 전술한 "할로겐 원자" 에 의해서 임의 치환된, 전술한 "C1 -6 알콕시기" 를 언급할 수 있다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기" 로는, 전술한 "C1 -6 알킬기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 아미노기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기" 로는, 전술한 "C6 -14 아릴기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 아미노기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 페닐아미노, 디페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-아미노기" 로는, 전술한 "C7 -16 아르알킬기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 아미노기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 벤질아미노, 페네틸아미노 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "N-C1 -6 알킬-N-C6 -14 아릴-아미노기" 로는, 전술한 "C1 -6 알킬기" 및 전술한 "C6 -14 아릴기" 에 의해서 치환된 아미노기를 언급할 수 있다. 예를 들면, N-메틸-N-페닐아미노, N-에틸-N-페닐아미노 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "N-C1 -6 알킬-N-C7 -16 아르알킬-아미노기" 로는, 전술한 "C1 -6 알킬기" 및 전술한 "C7 -16 아르알킬기" 에 의해서 치환된 아미노기를 언급할 수 있다. 예를 들면, N-메틸-N-벤질아미노, N-에틸-N-벤질아미노 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기" 로는, 전술한 "C1 -6 알킬기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 카르바모일기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "N-C1 -6 알킬-N-C1 -6 알킬-카르보닐-아미노기" 로는, 전술한 "C1 -6 알킬기" 및 C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일) 에 의해서 치환된 아미노기를 언급할 수 있다. 예를 들면, N-메틸-N-아세틸아미노, N-에틸-N-아세틸아미노 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기" 로는, 전술한 "C6 -14 아릴기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 카르바모일기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-5- 내지 7-원 헤테로시클릴-카르바모일기" 로는, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기에 의해서 단일 또는 이중 치환된 카르바모일기를 언급할 수 있다. 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기로는, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1 또는 2 종의 헤테로원자(들)를 1 내지 4 개 함유한 헤테로시클릭기를 언급할 수 있다. "모노- 또는 디-5- 내지 7-원 헤테로시클릴-카르바모일기" 의 바람직한 예로는, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기" 로는, 전술한 "C1 -6 알킬기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 술파모일기를 사용할 수 있는데, 예를 들면, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기" 로는, 전술한 "C6 -14 아릴기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 술파모일기를 사용할 수 있는데, 예를 들면, 페닐술파모일, 디페닐술파모일, 1-나프틸술파모일, 2-나프틸술파모일 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "모노- 또는 디-C1 -6 알킬-포스포노기" 로는, 전술한 "C1 -6 알킬기" 에 의해서 단일 또는 이중 치환된 포스포노기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 치환 C1 -6 알킬기", "임의 치환 C2-6 알케닐기", "임의 치환 C2 -6 알키닐기", "임의 치환 C1 -10 알콕시기 (임의 치환 C1 -6 알콕시기 함유)", "임의 치환 C1 -6 알킬술포닐옥시기" 및 "임의 치환 C1 -10 알킬티오기 (임의 치환 C1 -6 알킬티오기 함유)" 로는, 예를 들면, "C1 -6 알킬기", "C2 -6 알케닐기", "C2 -6 알키닐기", "C1 -10 알콕시기 (C1 -6 알콕시기 함유)", "C1 -6 알킬술포닐옥시기" 및 "C1 -10 알킬티오기 (C1 -6 알킬티오기 함유)" [이들 각각은 치환가능한 위치(들)에, 하기 중에서 선택된 치환기(들)를 1 내지 5 개 임의로 가진다:
(1) 할로겐 원자;
(2) 히드록시기;
(3) 아미노기;
(4) 니트로기;
(5) 시아노기;
(6) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 피리딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 옥세타닐);
(7) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기;
(8) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기;
(9) 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-아미노기;
(10) N-C1 -6 알킬-N-C6 -14 아릴-아미노기;
(11) N-C1 -6 알킬-N-C7 -16 아르알킬-아미노기;
(12) C3 -8 시클로알킬기;
(13) 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기;
(14) C1 -6 알킬티오기;
(15) C1 -6 알킬술피닐기;
(16) C1 -6 알킬술포닐기;
(17) 임의 에스테르화 카르복실기;
(18) 카르바모일기;
(19) 티오카르바모일기;
(20) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기;
(21) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기;
(22) 모노- 또는 디-5- 내지 7-원 헤테로시클릴-카르바모일기;
(23) 카르복실기에 의해서 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노);
(24) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 C6 -14 아릴옥시기;
(25) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 C6 -14 아릴기;
(26) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 헤테로시클릴옥시기;
(27) 술파모일기;
(28) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기;
(29) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기;
(30) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 C7 -16 아르알킬옥시기;
(31) N-C1 -6 알킬-N-C1 -6 알킬-카르보닐-아미노기;
(32) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-포스포노기 등]
를 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "임의 치환 C3 -8 시클로알킬기", "임의 치환 C6 -14 아릴기", "임의 치환 C7 -16 아르알킬기", "임의 치환 헤테로시클릭기", "임의 치환 헤테로시클릴옥시기", "임의 치환 C6 -14 아릴옥시기", "임의 치환 C7 -16 아르알킬옥시기", "임의 치환 헤테로시클릴술포닐옥시기", "임의 치환 헤테로시클릴티오기", "임의 치환 C6 -14 아릴티오기" 및 "임의 치환 C7 -16 아르알킬티오기" 로는, 예를 들면, "C3 -8 시클로알킬기", "C6 -14 아릴기", "C7 -16 아르알킬기", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릴옥시기", "C6 -14 아릴옥시기", "C7 -16 아르알킬옥시기", "헤테로시클릴술포닐옥시기", "헤테로시클릴티오기", "C6 -14 아릴티오기" 및 "C7 -16 아르알킬티오기" [이들 각각은 치환가능한 위치(들)에, 하기 중에서 선택된 치환기(들)를 1 내지 5 개 임의로 가진다:
(1) 할로겐 원자;
(2) 히드록시기;
(3) 아미노기;
(4) 니트로기;
(5) 시아노기;
(6) 임의 치환 C1 -6 알킬기;
(7) 임의 치환 C2 -6 알케닐기;
(8) 임의 치환 C2 -6 알키닐기;
(9) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 C6 -14 아릴기;
(10) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 C6 -14 아릴옥시기;
(11) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 C7 -16 아르알킬옥시기;
(12) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 피리딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 옥세타닐);
(13) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기;
(14) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기;
(15) 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-아미노기;
(16) N-C1 -6 알킬-N-C6 -14 아릴-아미노기;
(17) N-C1 -6 알킬-N-C7 -16 아르알킬-아미노기;
(18) C3 -8 시클로알킬기;
(19) 임의 치환 C1 -6 알콕시기;
(20) C1 -6 알킬티오기;
(21) C1 -6 알킬술피닐기;
(22) C1 -6 알킬술포닐기;
(23) 임의 에스테르화 카르복실기;
(24) 카르바모일기;
(25) 티오카르바모일기;
(26) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기;
(27) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기;
(28) 모노- 또는 디-5- 내지 7-원 헤테로시클릴-카르바모일기;
(29) 술파모일기;
(30) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기;
(31) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기;
(32) N-C1 -6 알킬-N-C1 -6 알킬-카르보닐-아미노기;
(33) 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, C6 -14 아릴기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, C3 -8 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기, C1 -6 알킬술피닐기, C1 -6 알킬술포닐기, 임의 에스테르화 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개로 임의 치환된 헤테로시클릴옥시기;
(34) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-포스포노기 등]
를 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 치환 아미노기" 로는, 하기 중에서 선택된 치환기(들) 1 또는 2 개에 의해서 임의 치환된 아미노기를 언급할 수 있다:
(1) 임의 치환 C1 -6 알킬기;
(2) 임의 치환 C2 -6 알케닐기;
(3) 임의 치환 C2 -6 알키닐기;
(4) 임의 치환 C3 -8 시클로알킬기;
(5) 임의 치환 C6 -14 아릴기;
(6) 임의 치환 C1 -6 알콕시기;
(7) 임의 치환 아실기;
(8) 임의 치환 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 피리딜, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴);
(9) 술파모일기;
(10) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기;
(11) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 등. "임의 치환 아미노기" 가 2 개의 치환기에 의해서 치환된 아미노기인 경우에, 이들 치환기는 인접한 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로고리를 형성할 수 있다. "질소-함유 헤테로고리" 로는, 예를 들면, 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 추가 헤테로원자(들)를 1 또는 2 개 임의로 함유한 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로고리를 언급할 수 있다. 질소-함유 헤테로고리의 바람직한 예로는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘 등을 언급할 수 있다.
달리 지정하지 않는 한, 본 명세서에서 "임의 치환 아실기" 로는, 하기 화학식으로 나타내는 기 등을 언급할 수 있다: -COR8, -CO-OR8, -SO2R8, -SOR8, -PO(OR8)(OR9), -CO-NR8aR9a 및 -CS-NR8aR9a [식 중 R8 및 R9 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고, R8a 및 R9a 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이거나, 또는 R8a 및 R9a 는 인접한 질소 원자와 함께 임의 치환 질소-함유 헤테로고리를 형성할 수 있다].
R8a 및 R9a 가 인접한 질소 원자와 함께 형성하는 "임의 치환 질소-함유 헤테로고리" 의 "질소-함유 헤테로고리" 로는, 예를 들면, 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 추가 헤테로원자(들)를 1 내지 2 개 임의로 함유한 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로고리를 언급할 수 있다. "질소-함유 헤테로고리" 의 바람직한 예로는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘 등을 언급할 수 있다.
질소-함유 헤테로고리는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 2 개의 치환기(들)를 임의로 가진다. 이들 치환기(들)로는, 히드록시기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, C6-14 아릴기, C7 -16 아르알킬기 등을 언급할 수 있다.
"임의 치환 아실기" 의 바람직한 예로는, 포르밀기, 카르복실기, 카르바모일기, C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), C3 -8 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들면, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐), C6 -14 아릴-카르보닐기 (예를 들면, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일), C7 -16 아르알킬-카르보닐기 (예를 들면, 페닐아세틸, 2-페닐프로파노일), C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들면, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기, C3 -8 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들면, 시클로프로필카르바모일), C7 -16 아르알킬-카르바모일기 (예를 들면, 벤질카르바모일), C1 -6 알킬술포닐기, C6 -14 아릴술포닐기, 질소-함유 헤테로시클릴-카르보닐기 (예를 들면, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐), C1 -6 알킬술피닐기, C6 -14 아릴술피닐기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "임의 치환 C1 -4 알킬렌기" 의 "C1 -4 알킬렌기" 는 직쇄이거나 분지된 것이고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 프로필렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌 등을 언급할 수 있다. C1 -4 알킬렌기는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가진다. 이들 치환기(들)로는, 예를 들면, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기, 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-아미노기, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-아미노기, 니트로기, 시아노기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬티오기 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 "임의 치환 C1 -3 알킬렌기" 의 "C1 -3 알킬렌기" 로는, 전술한 "C1-4 알킬렌기" 중에서, 탄소수가 1 내지 3 인 것을 언급할 수 있다. C1 -3 알킬렌기는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가진다. 이들 치환기(들)로는, 전술한 C1 -4 알킬렌기의 치환기로서 예시적으로 나타낸 것들을 언급할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 (이하에서는 때때로 화합물 (I) 로 약칭됨) 및 이의 염을 하기에서 설명한다.
화학식 (I) 에서 R2 는 할로겐 원자, 니트로기, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 메르캅토기, 임의 치환 아실기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기, 바람직하게는 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 메르캅토기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 히드록시기이다. 이들 중에서도, 임의 치환 히드록시기가 바람직하다. 임의 치환 히드록시기의 바람직한 구체예로는 하기를 언급할 수 있다:
(1) 히드록시기,
(2) 하기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개에 의해서 임의 치환된 C1 -10 알콕시기:
(a) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 히드록시기 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개에 의해서 임의 치환된, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1 또는 2 종의 헤테로원자(들)를 1 내지 4 개 함유한 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 피리딜, 티아졸릴, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 옥세타닐),
(b) C3 -8 시클로알킬기,
(c) 히드록시기,
(d) 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(e) 아미노기,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기,
(g) N-C1 -6 알킬-N-C1 -6 알킬-카르보닐-아미노기,
(h) C7 -16 아르알킬옥시기,
(i) C1 -6 알킬티오기,
(j) C1 -6 알킬술피닐기,
(k) C1 -6 알킬술포닐기, 및
(l) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-포스포노기,
(3) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기에 의해서 임의 치환된 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시, 피리딜옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐옥시),
(4) C7 -16 아르알킬옥시기,
(5) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기(들)에 의해서 임의 치환된 실릴옥시기,
(6) C1 -6 알킬술포닐옥시기, 및
(7) 헤테로시클릴술포닐옥시기 (바람직하게는 티에닐술포닐옥시, 푸릴술포닐옥시).
화학식 (I) 에서 R1 및 R3 는 동일하거나 (R1 및 R3 가 둘 다 수소 원자일 때는 제외) 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 히드록시기, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기이다. 이들 중에서도, C1 -6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 가 바람직하다.
화학식 (I) 에서 R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 히드록시기, 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 이다.
화학식 (I) 에서 R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고, 바람직하게는 둘 다 수소 원자이다.
화학식 (I) 에서 E 는 결합, 임의 치환 C1 -4 알킬렌기, -W1-O-W2-, -W1-S-W2- 또는 -W1-N(R6)-W2- (W1 및 W2 는 동일하거나 상이하고, 각각 결합 또는 임의 치환 C1 -3 알킬렌기이고, R6 는 수소 원자, 임의 치환 아실기 또는 임의 치환 탄화수소기이다), 바람직하게는 결합이다.
화학식 (I) 에서 고리 S1 은 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기 및 임의 치환 아미노기 중에서 선택된 추가 치환기(들)를 임의로 갖는 벤젠 고리, 바람직하게는 추가의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 벤젠 고리이다. 치환기의 수는, 예를 들면, 1 또는 2 개이다.
화학식 (I) 에서 R 은 임의 치환 히드록시기 또는 임의 치환 아미노기, 바람직하게는 임의 치환 히드록시기, 보다 바람직하게는 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이다. 이들 중에서도, 히드록시기가 바람직하다.
"화학식 (I) 의 바람직한 예" 로는, 하기 화합물을 언급할 수 있다.
[화합물 A]
R2 는
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자에 의해서 임의 치환된 C6 -14 아릴옥시기에 의해서 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(3) 히드록시기,
(4) 하기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개에 의해서 임의 치환된 C1 -10 알콕시기:
(a) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기에 의해서 임의 치환된, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1 또는 2 종의 헤테로원자(들)를 1 내지 4 개 함유한 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 피리딜, 티아졸릴),
(b) C3 -8 시클로알킬기,
(c) 히드록시기,
(d) 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(e) 아미노기, 및
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기,
(5) 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시), 또는
(6) C7 -16 아르알킬옥시기이고;
R1 및 R3 은 동일하거나 (R1 및 R3 가 둘 다 수소 원자일 때는 제외) 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기이며;
R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R10 및 R11 은 둘 다 수소 원자이며;
E 는 결합이고;
고리 S1 은 추가의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 벤젠 고리이며;
R 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는 히드록시기) 인 화합물.
[화합물 B]
R2 는
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자에 의해서 임의 치환된 C6 -14 아릴옥시기에 의해서 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(3) 히드록시기,
(4) 하기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개에 의해서 임의 치환된 C1 -10 알콕시기:
(a) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 히드록시기 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개에 의해서 임의 치환된, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1 또는 2 종의 헤테로원자(들)를 1 내지 4 개 함유한 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 피리딜, 티아졸릴, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐),
(b) C3 -8 시클로알킬기,
(c) 히드록시기,
(d) 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(e) 아미노기,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기,
(g) N-C1-6 알킬-N-C1-6 알킬-카르보닐-아미노기,
(h) C7-16 아르알킬옥시기,
(i) C1 -6 알킬티오기, 및
(j) C1 -6 알킬술포닐기,
(5) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기에 의해서 임의 치환된 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시, 피리딜옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐옥시),
(6) C7 -16 아르알킬옥시기,
(7) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기(들)에 의해서 임의 치환된 실릴옥시기,
(8) C1 -6 알킬술포닐옥시기, 또는
(9) 헤테로시클릴술포닐옥시기 (바람직하게는 티에닐술포닐옥시, 푸릴술포닐옥시) 이고;
R1, R3, R4, R5, R10, R11, E, 고리 S1 및 R 은 상기 [화학식 A] 에 대해서 정의된 바와 같은 화합물.
[화합물 C]
R2 는
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자에 의해서 임의 치환된 C6 -14 아릴옥시기에 의해서 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(3) 히드록시기,
(4) 하기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개에 의해서 임의 치환된 C1 -10 알콕시기:
(a) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 히드록시기 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기 중에서 선택된 치환기(들) 1 내지 3 개에 의해서 임의 치환된, 탄소 원자 외에, 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1 또는 2 종의 헤테로원자(들)를 1 내지 4 개 함유한 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 피리딜, 티아졸릴, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 옥세타닐),
(b) C3 -8 시클로알킬기,
(c) 히드록시기,
(d) 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(e) 아미노기,
(f) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-아미노기,
(g) N-C1 -6 알킬-N-C1 -6 알킬-카르보닐-아미노기,
(h) C7 -16 아르알킬옥시기,
(i) C1 -6 알킬티오기,
(j) C1 -6 알킬술피닐기,
(k) C1 -6 알킬술포닐기, 및
(l) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-포스포노기,
(5) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기에 의해서 임의 치환된 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 테트라히드로피라닐옥시, 피리딜옥시, 테트라히드로티오피라닐옥시, 1-옥시도테트라히드로티오피라닐옥시, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐옥시),
(6) C7 -16 아르알킬옥시기,
(7) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기(들)에 의해서 임의 치환된 실릴옥시기,
(8) C1 -6 알킬술포닐옥시기, 또는
(9) 헤테로시클릴술포닐옥시기 (바람직하게는 티에닐술포닐옥시, 푸릴술포닐옥시) 이고;
R1, R3, R4, R5, R10, R11, E, 고리 S1 및 R 은 상기 [화학식 A] 에 대해서 정의된 바와 같은 화합물. 본 화합물에서, R1 및 R3 는 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 각각 C1 -6 알킬기이다.
[화합물 D]
3-[4-[[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로판산 (실시예 39);
3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)-2,2-디플루오로프로판산 (실시예 75);
3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 (실시예 86);
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 (실시예 90);
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 (실시예 97);
3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산 (실시예 100);
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 (실시예 102);
3-[4-({4'-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 (실시예 114);
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 (실시예 116);
3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산 (실시예 118);
3-[4-({4'-[3-(디에톡시포스포릴)프로폭시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 (실시예 121);
3-[2-플루오로-4-({6-이소프로폭시-2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산 (실시예 125);
또는 이의 염 (바람직하게는 염산염 등).
본 발명에 사용된 화합물의 염은, 예를 들면, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이다. 금속 염의 바람직한 예에는 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등과 같은 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기 산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기 산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
이들 중에서도, 약리학적으로 허용성인 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우에는, 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등과 같은 금속 염, 암모늄 염 등이 바람직하고, 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염; 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염이 바람직하다.
화합물 (I) 및 이의 염의 프로드러그는, 체내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 기인하여 화합물 (I) 로 전환되는 화합물인데; 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 및 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물이다.
화합물 (I) 의 프로드러그에는 예에는 화합물 (I) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화 등이 된 화합물); 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등이 된 화합물); 화합물 (I) 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 의 카르복실기가 C1 -6 알킬 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 메틸아미드화 등이 된 화합물) 등이 포함된다. 이들 중에서도, 화합물 (I) 의 카르복실기가 메틸, 에틸, tert-부틸 등과 같은 C1 -6 알킬기에 의해서 에스테르화된 화합물이 바람직하다. 이들 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해서 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 문헌 [Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)] 에 기재된 바와 같은 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물일 수 있다.
이하에서 본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염의 제조 방법을 설명한다.
하기 반응식의 개략도에서 화합물의 각 기호는 구체적으로 기재하지 않는 한, 앞서 정의된 바와 같다. 반응식에 기재된 각 화합물은 반응을 저해하지 않는 한, 염을 형성할 수 있고, 이러한 염으로는, 화합물 (I) 의 염과 유사한 것들을 언급할 수 있다.
화합물 (I) 은, 예를 들면, 하기 반응식 1 내지 4 에 의해 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
E 가 E1 [E1 은 결합, 임의 치환 C1 -4 알킬렌기, -W1-N(R6)- (W1 및 R6 는 앞서 정의된 바와 같다) 또는 -0- 이다] 인 화합물 [화학식 (Ia') 및 화학식 (Ia) 로 나타내는 화합물 (각각 화합물 (Ia') 및 화합물 (Ia) 로 약칭됨)] 은, 예를 들면, 하기 반응식 1 에 의해 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112006051289746-PCT00017
[식 중 R' 은 임의 치환 C1 -6 알콕시기이고, L 은 이탈기 또는 히드록시기이며, L' 은 이탈기이고, M 은 금속 (예를 들면, 칼륨, 나트륨, 리튬, 마그네슘, 구리, 수은, 아연, 탈륨, 붕소, 주석 등이고, 이들은 착물을 형성할 수도 있다) 이며, G1 은 결합 또는 임의 치환 C1 -4 알킬렌기 (E 에 대한 임의 치환 C1 -4 알킬렌기와 동일함) 이고, 및 다른 기호들은 앞서 정의된 바와 같다].
L 및 L' 에서의 "이탈기" 로는, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의 할로겐화 C1 -6 알킬술포닐옥시기 (예를 들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6 -10 아릴술포닐옥시기 [예를 들면, C1 -6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸), C1 -6 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시) 및 니트로 중에서 선택된 치환기(들)를 1 내지 3 개 임의로 갖는 C6 -10 아릴술포닐옥시기 (예를 들면, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시) 등; 구체예로는, 페닐술포닐옥시기, m-니트로페닐술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등] 등을 언급할 수 있다.
화학식 (II), (III), (V-1), (V-2) 및 (V-3) 로 나타내는 화합물 (각각 화합물 (II), (III), (V-1), (V-2) 및 (V-3) 로 약칭됨) 은 시판중이고, 또한 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수도 있다.
화학식 (IV) 로 나타내는 화합물 (화합물 (IV) 로 약칭됨) 은 화합물 (II) 와 화합물 (III) 를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(i) L 이 히드록시기인 경우, 화합물 (IV) 는 화합물 (II) 와 화합물 (III) 를 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction) 시킴으로써 제조될 수 있다 (Synthesis, 1981, pages 1-27). 상기 반응에서는, 화합물 (II) 와 화합물 (III) 를 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등과 같은 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등과 같은 포스핀 존재 하에 반응시킨다.
상기 반응은 유리하게는, 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시키는 한, 구체적으로 제한되지 않지만, 예를 들면, 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등); 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등); 포화 탄화수소 (예를 들면, 시클로헥산, 헥산 등); 아미드 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등); 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄 등); 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등); 케톤 (예를 들면, 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등); 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다.
화합물 (III) 의 사용량은 1 mol 의 화합물 (II) 에 대해, 약 1 내지 약 5 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 mol 이다.
"아조디카르복실레이트" 및 "포스핀" 의 사용량은 각각 1 mol 의 화합물 (II) 에 대해, 약 1 내지 약 5 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 mol 이다.
(ii) L 이 이탈기인 경우, 화합물 (IV) 는 화합물 (II) 를 염기 존재 하에 화합물 (III) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
염기로는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화 바륨 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소나트륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 아세트산 나트륨, 아세트산 암모늄 등과 같은 아세트산염; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 등을 언급할 수 있다.
상기 반응은 유리하게는, 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시키는 한, 구체적으로 제한되지 않지만, 예를 들면, 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등); 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등); 포화 탄화수소 (예를 들면, 시클로헥산, 헥산 등); 아미드 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등); 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄 등); 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등); 에스테르 (예를 들면, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등); 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등); 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
화합물 (III) 의 사용량은 1 mol 의 화합물 (II) 에 대해, 약 0.8 내지 10 mol, 바람직하게는 약 0.9 내지 2 mol 이다. 염기의 사용량은 1 mol 의 화합물 (II) 에 대해, 약 1 내지 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 3 mol 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 12 시간, 바람직하게는 약 20 분 내지 약 6 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 100 ℃ 이다.
화합물 (Ia') 은 화합물 (IV) 를 화합물 (V-1) 또는 화합물 (V-2) 또는 화합물 (V-3) (달리 지정하지 않는 한, 이들은 총괄하여 화합물 (V) 로 지칭된다) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (IV) 와 화합물 (V) 의 반응은 일반적으로 염기 존재 하에 수행된다. 염기로는, 알칼리 금속 수소화물 (예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등); 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등); 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등); 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등); 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등); 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등); 유기 염기 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등); 유기 리튬 (예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등); 리튬 아미드 (예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 등) 등을 언급할 수 있다.
화합물 (IV) 와 화합물 (V) 의 반응은 유리하게는, 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시키는 한, 구체적으로 제한되지 않지만, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등); 에테르 (예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌글리콜-디메틸에테르 등); 에스테르 (예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등); 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 트리클로로에틸렌 등); 탄화수소 (예를 들면, n-헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등); 아미드 (예를 들면, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등); 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등); 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등); 술포란; 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 물 등과 같은 용매, 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
화합물 (IV) 와 화합물 (V) 의 반응은 일반적으로 금속 촉매의 사용에 의해서 촉진될 수 있다. 금속 촉매로는, 다양한 리간드를 갖는 금속 착물을 사용할 수 있는데, 예를 들면, 팔라듐 화합물 [예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 팔라듐(II) 아세테이트 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 착물 등], 니켈 화합물 [예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 비스(트리에틸포스핀)니켈(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드 등], 로듐 화합물 [예를 들면, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등], 코발트 화합물, 구리 화합물 [예를 들면, 산화 구리, 구리(II) 클로라이드 등], 백금 화합물 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서도, 팔라듐 화합물, 니켈 화합물 및 구리 화합물이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 1 mol 의 화합물 (IV) 에 대해, 약 0.000001 내지 5 mol, 바람직하게는 약 0.0001 내지 1 mol 이다. 이 반응에서 산소에 대해 불안정한 금속 촉매를 사용하는 경우에는, 반응을 비활성 기체 (예를 들면, 아르곤 기체 또는 질소 기체) 류 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (V) 의 사용량은 1 mol 의 화합물 (IV) 에 대해, 약 0.8 내지 10 mol, 바람직하게는 약 0.9 내지 2 mol 이다. 염기의 사용량은 1 mol 의 화합물 (IV) 에 대해, 약 1 내지 약 20 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol 이다.
반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 약 250 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃ 이다.
반응 시간은 화합물 (IV), 화합물 (V), 금속 촉매, 염기 및 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 약 1 분 내지 약 200 시간, 바람직하게는 약 5 분 내지 약 100 시간이다.
화합물 (Ia) 는 화합물 (Ia') 을 가수분해 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 가수분해 반응은 산 또는 염기를 사용하여 통상의 방법에 따라 수행된다.
산으로는, 예를 들면, 무기 산 (예를 들면, 염산, 황산 등); 루이스 산 (예를 들면, 삼염화 붕소, 삼브롬화 붕소 등); 유기 산 (예를 들면, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등) 등을 언급할 수 있다. 루이스 산은 티올 및 황화물과 동시에 사용될 수 있다.
염기로는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 등); 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등); 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등); 유기 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등) 등을 언급할 수 있다. 산 및 염기의 사용량은 1 mol 의 화합물 (Ia') 에 대해, 약 0.5 내지 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 6 mol 이다.
가수분해 반응은 용매 없이, 또는 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시키는 한, 구체적으로 제한되지 않지만, 예를 들면, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등); 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등); 포화 탄화수소 (예를 들면, 시클로헥산, 헥산 등); 유기 산 (예를 들면, 포름산, 아세트산 등); 에테르 (예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등); 아미드 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등); 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄 등); 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등); 케톤 (예를 들면, 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등); 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등); 물 등과 같은 용매, 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 60 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃ 이다.
R 이 임의 치환 C1 -6 알콕시기 또는 히드록시기인 화합물 (I) [화학식 (Ib') 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물 (각각 화합물 (Ib') 또는 화합물 (Ib) 로 약칭됨)] 은, 예를 들면, 하기 반응식 2 에 의해 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112006051289746-PCT00018
[식 중 R7 은 임의 치환 C1 -4 알콕시-카르보닐기 또는 포르밀기이고, 다른 기호들은 앞서 정의된 바와 같다].
R7 에서의 "임의 치환 C1 -4 알콕시-카르보닐기" 로는, 페닐기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 등과 같은 치환기(들)를 1 내지 3 개 임의로 갖는 C1 -4 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2-(에톡시)에톡시카르보닐) 등을 언급할 수 있다.
화학식 (X) 으로 나타내는 화합물 (화합물 (X) 으로 약칭됨) 은 화학식 (IX) 으로 나타내는 화합물 (화합물 (IX) 으로 약칭됨) 을 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
환원 반응은 환원제를 사용하여 통상의 방법에 따라 수행된다. 환원제로는, 예를 들면, 금속 수소화물 (예를 들면, 수소화 알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 트리부틸주석 등); 금속 수소화 착물 (예를 들면, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화붕소 나트륨 등); 보란 착물 (예를 들면, 보란 테트라히드로푸란 착물, 보란 디메틸술파이드 착물 등); 알킬 보란 (예를 들면, 텍실보란, 디시아밀보란 등); 디보란; 금속 (예를 들면, 아연, 알루미늄, 주석, 철 등); 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨, 리튬 등)/액체 암모니아 (버취 환원 (Birch reduction)) 등을 언급할 수 있다. 환원제의 사용량은 환원제의 종류에 따라 적절하게 결정된다. 예를 들면, 금속 수소화물 및 금속 수소화 착물의 사용량은 1 mol 의 화합물 (IX) 에 대해, 약 0.25 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 mol 이고, 보란 착물, 알킬 보란 또는 디보란의 사용량은 1 mol 의 화합물 (IX) 에 대해, 약 1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol 이며, 금속 (버취 환원에 사용되는 알칼리 금속 함유) 의 사용량은 1 당량의 화합물 (IX) 에 대해, 약 1 내지 약 20 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 당량이다.
환원 반응은 유리하게는, 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매는 반응을 진행시키는 한, 구체적으로 제한되지 않지만, 예를 들면, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올 등); 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등); 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등); 포화 탄화수소 (예를 들면, 시클로헥산, 헥산 등); 아미드 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등); 유기 산 (예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등) 등과 같은 용매, 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은, 환원제의 종류 및 양 또는 촉매의 활성 및 양에 따라 다르지만, 일반적으로 약 1 시간 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 50 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 80 ℃ 이다.
화합물 (Ib') 은 반응식 1 에서의 화합물 (II) 와 화합물 (III) 의 미츠노부 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (II) 와 화합물 (X) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (Ib) 는 반응식 1 에서의 화합물 (Ia') 의 가수분해 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (Ib') 으로부터 제조될 수 있다.
E 가 E2 [E2 는 G1 (G1 은 앞서 정의된 바와 같다), -N(R6)-W2- (R6 및 W2 는 앞서 정의된 바와 같다) 또는 -O- 이다] 인 화합물 (IX) (화합물 (IX') 으로 약칭됨) 은, 예를 들면, 하기 반응식 2' 에 의해 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (VII), (VIII-1), (VIII-2) 및 (VIII-3) 로 나타내는 화합물 (각각 화합물 (VII), 화합물 (VIII-1), 화합물 (VIII-2) 및 화합물 (VIII-3) 로 약칭됨) 은 시판중이고, 또한 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수도 있다.
반응식 2'
Figure 112006051289746-PCT00019
화합물 (IX') 은 반응식 1 에서의 화합물 (IV) 와 화합물 (V) 의 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (VII) 을 화합물 (VIII-1), 화합물 (VIII-2) 또는 화합물 (VIII-3) (달리 지정하지 않는 한, 이들은 총괄하여 화합물 (VIII) 으로서 지칭된다) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
E 가 E3 [E3 는 -W1-O-W2-, -W1-S-W2- 또는 -W1-N(R6)-W2- (W1, W2 및 R6 는 앞서 정의된 바와 같다) 이다] 인 화합물 (I) [화학식 (Ic') 및 (Ic) 로 나타내는 화합물 (각각 화합물 (Ic') 및 화합물 (Ic) 로 약칭됨)] 은, 예를 들면, 하기 반응식 3 에 의해 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112006051289746-PCT00020
[식 중 PG 는 보호기이고, X 는 -O-, -S- 또는 N(R6)- (R6 는 앞서 정의된 바와 같다) 이며, 다른 기호들은 앞서 정의된 바와 같다].
PG 에서의 보호기로는, 나중에 언급될 히드록시-보호기, 아미노-보호기 및 메르캅토-보호기를 사용할 수 있다.
화학식 (XI), (XIV-1) 및 (XIV-2) 로 나타내는 화합물 (각각 화합물 (XI), 화합물 (XIV-1) 및 화합물 (XIV-2) 로 약칭됨) 은 시판중이고, 또한 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수도 있다.
화학식 (XII) 으로 나타내는 화합물 (화합물 (XII) 으로 약칭됨) 은 반응식 1 에서의 화합물 (II) 와 화합물 (III) 의 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (II) 와 화합물 (XI) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (XIII) 으로 나타내는 화합물 (화합물 (XIII) 으로 약칭됨) 은 그 자체로 공지된 탈보호화 반응 또는 이와 유사한 방법에 따라, 화합물 (XII) 을 탈보호화시킴으로써 제조될 수 있다.
E3 가 -W1-O-W2-, -W1-S-W2- 또는 -W1-N(R6)-W2- (W2 및 R6 는 앞서 정의된 바와 같고, W1 은 임의 치환 C1 -3 알킬렌기이다) 인 화합물 (Ic') 은 반응식 1 에서의 화합물 (II) 와 L 이 이탈기인 화합물 (III) 의 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (XIII) 과 화합물 (XIV-1) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
E3 가 -W1-O-W2- 또는 -W1-S-W2- (W1 및 W2 중 하나 이상은 결합이다) 인 화합물 (Ic') 은 또한 반응식 1 에서의 화합물 (II) 와 화합물 (III) 의 미츠노부 반응과 유사한 방법에 따라, X 가 -O- 또는 -S- 인 화합물 (XIII) 과 화합물 (XIV-2) 를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (Ic) 는 반응식 1 에서의 화합물 (Ia') 의 가수분해 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (Ic') 으로부터 제조될 수 있다.
R2 가 치환 히드록시기, 치환 아미노기 또는 치환 메르캅토기인 화합물 (I), 즉 R2 가 R2'-Y- [Y 는 -O-, -S- 또는 -N(RA)- (RA 는 수소 원자 또는 아미노기에 의해 보유된 치환기 (구체적으로는, R2 에 대한 "임의 치환 아미노기" 의 아미노기에 의해 보유된 치환기) 이다) 이고, R2' 은 치환기 (구체적으로, Y 가 -O- 일 때는, R2 에 대한 "임의 치환 히드록시기" 의 히드록시기에 의해 보유된 치환기이고, Y 가 -S- 일 때는, R2 에 대한 "임의 치환 메르캅토기" 의 메르캅토기에 의해 보유된 치환기이며, Y 가 -N(RA)- 일 때는, R2 에 대한 "임의 치환 아미노기" 의 아미노기에 의해 보유된 치환기이다) 이다] 인 화합물 (I) [화학식 (If') 및 (Id) 로 나타내는 화합물 (각각 화합물 (If') 및 화합물 (Id) 로 약칭됨)] 은, 예를 들면, 하기 반응식 4 에 의해 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112006051289746-PCT00021
[식 중 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다].
화학식 (Id') 으로 나타내는 화합물 (화합물 (Id') 으로 약칭됨) 은 전술한 화합물 (Ia'), 화합물 (Ib') 또는 화합물 (Ic') 과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (Ie') 으로 나타내는 화합물 (화합물 (Ie') 으로 약칭됨) 은 화합물 (Id') 을 그 자체로 공지된 탈보호화 반응에 적용함으로써 제조될 수 있다.
화합물 (If') 은 반응식 1 에서의 화합물 (II) 와 L 이 이탈기인 화합물 (III) 의 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (Ie') 과 화학식 R2'-L' 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Y 가 -O- 또는 -S- 인 화합물 (If') 은 또한 반응식 1 에서의 화합물 (II) 와 화합물 (III) 의 미츠노부 반응과 유사한 방법에 따라, Y 가 -O- 또는 -S- 인 화합물 (Ie') 과 화학식 R2'-OH 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (Id) 는 반응식 1 에서의 화합물 (Ia') 의 가수분해 반응과 유사한 방법에 따라, 화합물 (If') 으로부터 제조될 수 있다.
전술한 반응 각각에서, 시작 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록시기 또는 메르캅토기를 치환기로 갖는 경우에는, 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기를 이들 기에 도입시킬 수 있다. 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 목표 화합물을 수득할 수 있다.
아미노-보호기로는, 예를 들면, 포르밀기; C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 등), 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 기, 페닐옥시카르보닐기, 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 기, C7 -10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들면, 벤질카르보닐 등), C7 -10 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐 (Z) 등), C7 -10 아르알킬기 (예를 들면, 벤질 등), 트리틸기, 프탈로일기, 디티아숙시노일기 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌기 (이들 각각은 치환기(들)를 임의로 가진다) 를 언급할 수 있다. 치환기로는, 페닐기, 할로겐 원자, C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 할로겐 원자에 의해서 임의 치환된 C1 -6 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등), 니트로기 등을 사용할 수 있다. 치환기의 수는 약 1 내지 3 개이다.
카르복시-보호기로는, 예를 들면, C1 -6 알킬기, 알릴기, 벤질기, 페닐기, 트리틸기 또는 트리알킬실릴기 등 (이들 각각은 치환기(들)를 임의로 가진다) 을 언급할 수 있다. 치환기로는, 할로겐 원자, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 할로겐 원자에 의해서 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등), 니트로기 등을 사용할 수 있다. 치환기의 수는 약 1 내지 3 개이다.
히드록시-보호기로는, 예를 들면, C1 -6 알킬기, C7 -20 아르알킬기 (예를 들면, 벤질, 트리틸 등), 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 벤조일기, C7 -10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들면, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 또는 트리알킬실릴기 (예를 들면, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디이소프로필에틸실릴 등) 등 (이들 각각은 치환기(들)를 임의로 가진다) 을 언급할 수 있다. 치환기로는, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 페닐기, C7 -10 아르알킬기 (예를 들면, 벤질 등), C1 -6 알콕시기, 니트로기 등을 사용할 수 있다. 치환기의 수는 약 1 내지 4 개이다.
메르캅토-보호기로는, 예를 들면, C1 -6 알킬기, C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들면, 아세틸, 에틸카르보닐 등), C7 -20 아르알킬기 (예를 들면, 벤질, 트리틸 등) 등 (이들 각각은 치환기(들)를 임의로 가진다) 을 언급할 수 있다. 치환기로는, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 페닐기, C7 -20 아르알킬기 (예를 들면, 벤질 등), C1 -6 알콕시기, 니트로기 등을 사용할 수 있다. 치환기의 수는 약 1 내지 4 개이다.
보호기의 제거를 위해서는, 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법을 사용한다. 예를 들면, 산, 염기, 환원, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등에 의한 처리를 사용한다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (I), 이의 다른 반응 중간체 및 시작 물질 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 추출, 농축, 중화, 여과, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 제조용 고압 액체 크로마토그래피 (제조용 HPLC), 중압 제조용 액체 크로마토그래피 (중압 제조용 LC) 등에 의해서 반응 혼합물로부터 단리 또는 정제될 수 있다.
화합물 (I) 의 염은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 염기성 화합물인 경우에는, 염을 무기 산 또는 유기 산의 첨가에 의해서 제조할 수 있고, 또는 화합물 (I) 이 산성 화합물인 경우에는, 유기 염기 또는 무기 염기의 첨가에 의해서 제조할 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 이들 각각의 광학 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 자연스럽게 포함되고, 필요하다면, 이들 이성질체를 그 자체로 공지된 방법에 따라 광학 해상시키거나 개별적으로 제조할 수도 있다.
화합물 (I) 이 구조 이성질체 (입체이성질체), 부분입체이성질체, 형태이성질체 등으로 존재하는 경우, 각각은 필요에 따라 상기 분리 및 정제 방법에 의해서 단리될 수 있다. 또한, 화합물 (I) 이 라세미체 형태인 경우, 이들은 임의의 통상적인 광학 해상에 의해서 S- 및 R-형으로 분리될 수 있다.
화합물 (I) 이 입체이성질체를 포함하는 경우, 이성질체 단독 및 각 이성질체의 혼합물 둘 다 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 화합물 (I) 은 수화물 또는 비-수화물일 수 있다.
화합물 (I) 은 동위원소 (예를 들면, 3H, 14C, 35S 등) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (I), 이의 염 및 이의 프로드러그 (이하 때때로 본 발명의 화합물로 약칭됨) 는 GPR40 수용체 기능 조절 작용 (GPR40 수용체 작동제 활성 및 GPR40 수용체 길항제 활성), 특히 GPR40 수용체 작동제 활성을 나타내고, 낮은 독성 및 보다 적은 부작용 (예를 들면, 급성 독성, 만성 독성, 유전독성, 발생적 독성, 심장 독성, 약물 상호작용, 발암성) 을 나타낸다. 그러므로, 이들은 안전한 GPR40 수용체 기능 조절제, 바람직하게는 GPR40 작동제로 유용하다.
본 발명의 화합물을 함유한 약제는 포유류 (예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 우수한 GPR40 수용체 기능 조절 작용을 나타내고, GPR40 수용체가 관여하는 생리학적 기능의 조절제 또는 GPR40 수용체가 관여하는 질환 상태 또는 질환의 예방 또는 치료제로 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 화합물을 함유한 약제는 인슐린 분비 조절제 (바람직하게는 인슐린 분비촉진제), 저혈당약 및 췌장 β 세포 보호제로 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물을 함유한 약제는 당뇨병, 내당능 장애, 케톤증, 산증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 고지혈증, 생식기 장애, 피부 질환, 관절증, 골감소증, 동맥경화증, 혈전성 질환, 소화불량, 기억 및 학습 장애, 우울증, 조울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 시각 장애, 식욕조절 장애 (예를 들면, 식욕과다증), 비만, 저혈당증, 고혈압, 부종, 인슐린 저항성, 불안정형 당뇨병, 지방 위축, 인슐린 알레르기, 인슐린종, 지질독성, 췌장 피로, 과인슐린혈증, 암 (예를 들면, 유방암), 대사 증후군, 면역 질환 (예를 들면, 면역결핍증), 염증성 질환 (예를 들면, 장염, 관절염, 알레르기), 다발성 경화증, 급성 신부전 등과 같은 질환; 특히, 당뇨병, 내당능 장애, 케톤증, 산증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 고지혈증, 생식기 장애, 피부 질환, 관절증, 골감소증, 동맥경화증, 혈전성 질환, 소화불량, 기억 및 학습 장애 등과 같은 질환의 예방 또는 치료제로 유용하다. 여기서, 당뇨병에는 제 1 형 당뇨병, 제 2 형 당뇨병 및 임신성 당뇨병이 포함되는 것으로 언급할 수 있다. 또한, 고지혈증에는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고HDL-혈증, 식후 고지혈증 등이 포함된다.
당뇨병의 진단 기준에 대해서는, 일본 당뇨병 협회 (Japan Diabetes Society) 가 1999 년에 신규 진단 기준을 보고하였다.
이 보고서에 따르면, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈당 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도), 200 mg/dl 이상의 75 g 경구 내당능 시험 (75 g OGTT) 2 시간 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도), 및 200 mg/dl 이상의 비-공복 혈당 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 중 임의의 것을 나타내는 증상이다. 전술한 당뇨병에 해당하지 않으며 "110 mg/dl 미만의 공복 혈당 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 또는 140 mg/dl 미만의 75 g 경구 내당능 시험 (75 g OGTT) 2 시간 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 를 나타내는 증상" (보통형) 과 상이한 증상은 "경계선형" 으로 지칭된다.
또한, ADA (American Diabetes Association; 미국 당뇨병 협회) 는 1997 년에 당뇨병의 신규 진단 기준을 보고하였고, WHO 는 1998 년에 보고하였다.
이들 보고서에 따르면, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈당 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 및 200 mg/dl 이상의 75 g 경구 내당능 시험 2 시간 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 를 나타내는 증상이다.
상기 보고서에 따르면, 내당능 장애는 126 mg/dl 미만의 공복 혈당 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 및 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만의 75 g 경구 내당능 시험 2 시간 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 를 나타내는 증상이다. ADA 의 보고서에 따르면, 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만의 공복 혈당 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 를 나타내는 증상은 IFG (Impaired Fasting Glucose; 공복 혈당 장애) 로 지칭된다. WHO 의 보고서에 따르면, IFG (공복 혈당 장애) 중에서도, 140 mg/dl 미만의 75 g 경구 내당능 시험 2 시간 수치 (정맥 내 혈장의 당 농도) 를 나타내는 증상은 IFG (Impaired Fasting Glycemia; 공복 혈당증 장애) 로 지칭된다.
본 발명의 화합물은 또한 전술한 신규 진단 기준에 따라 결정되는 바와 같은 당뇨병, 경계선형, 내당능 장애, IFG (공복 혈당 장애) 및 IFG (공복 혈당증 장애) 의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경계선형, 내당능 장애, IFG (공복 혈당 장애) 또는 IFG (공복 혈당증 장애) 의 당뇨병으로의 진행을 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 술포닐우레아 2 차 실패가 있는 당뇨병에 대한 치료제로 유용하며, 술포닐우레아 화합물 및 속효성 인슐린 분비촉진제가 인슐린 분비 효과를 제공하는 데 실패함으로써 충분한 저혈당 효과를 제공하는 데 실패한 당뇨병 환자에 대해 우수한 인슐린 분비 효과 및 저혈당 효과를 제공할 수 있다.
여기서, 술포닐우레아 화합물로는, 술포닐우레아 골격구조를 갖는 화합물 또는 이의 유도체 (예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 콜르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸 등) 를 언급할 수 있다.
속효성 인슐린 분비촉진제로는, 술포닐우레아 화합물과 동일한 방식으로 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비를 촉진하지만, 술포닐우레아 골격구조는 갖지 않는 화합물, 예컨대 글리니드 화합물 (예를 들면, 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 이들의 칼슘 염 수화물 등) 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함한 약제는 낮은 독성을 나타내고, 본 발명의 화합물 그대로의 형태, 또는 약학적 제제의 일반적인 제조 방법으로 사용되는 그 자체로 공지된 방법에 따라 약리학적 허용성 담체와 첨가혼합하여 수득한 약학적 제제의 형태로 안전하게 경구 또는 비경구 투여 (예를 들면, 국소, 직장, 정맥 내 투여 등) 될 수 있다.
상기 약학적 제제의 투여형은, 예를 들면, 정제 (설하 정제 및 경구 붕해성 정제 포함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 트로키제, 시럽, 에멀션, 현탁액 등과 같은 경구제; 또는 주사제 (예를 들면, 피하 주사제, 정맥 주사제, 근육 주사제, 복강 주사제, 점적 주입제 등), 외용제 (예를 들면, 경피 제제, 연고 등), 좌약 (예를 들면, 직장 좌약, 질 좌약 등), 펠릿, 비측 제제, 폐측 제제 (흡입제), 안약 등과 같은 비경구제이다.
이들 약제는 급속-방출형 제제 및 지속-방출형 제제 (예를 들면, 지속-방출형 마이크로캡슐) 와 같은 조절-방출형 제제일 수 있다.
본 발명의 약학적 제제 내 본 발명의 화합물의 함량은 전체 제제에 대해, 약 0.01 내지 약 100 중량% 이다. 본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 질환, 증상 등에 따라 다르다. 화합물을 성인 당뇨병 환자 (체중 약 60 kg) 에게 경구 투여하는 경우에는, 1 일 당 약 0.01 내지 약 30 mg/kg 체중, 바람직하게는 1 일 당 약 0.1 내지 약 20 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 1 일 당 약 1 내지 약 20 mg/kg 체중인데, 이는 1 일에 1 회 또는 수 회분으로 주어질 수 있다.
약학적 제제용 재료로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 약리학적 허용성 담체로 사용되는데, 이들은 고체 제제를 위한 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 액체 제제를 위한 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장제, 완충제 및 진정제로서 첨가된다. 필요에 따라, 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제로는, 예를 들면, 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로스, 경량 규산 무수물 등을 언급할 수 있다.
윤활제로는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석, 콜로이드성 실리카 등을 언급할 수 있다.
결합제로는, 예를 들면, 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 등을 언급할 수 있다.
붕해제로는, 예를 들면, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로스 등을 언급할 수 있다.
용매로는, 예를 들면, 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 언급할 수 있다.
용해 보조제로는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 시트르산 나트륨 등을 언급할 수 있다.
현탁제로는, 예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 친수성 중합체 등을 언급할 수 있다.
등장제로는, 예를 들면, 글루코스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 언급할 수 있다.
완충제로는, 예를 들면, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충제 등을 언급할 수 있다.
진정제로는, 예를 들면, 벤질 알코올 등을 언급할 수 있다.
보존제로는, 예를 들면, p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 언급할 수 있다.
산화방지제로는, 예를 들면, 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 언급할 수 있다.
착색제로는, 예를 들면, 수용성 식용 타르 안료 (예를 들면, 푸드 컬러 레드 2 호 및 3 호, 푸드 컬러 옐로우 4 호 및 5 호, 푸드 컬러 블루 1 호 및 2 호 등과 같은 식용색소), 불수용성 레이크 안료 (예를 들면, 상기 수용성 식용 타르 안료의 알루미늄 염 등), 천연 안료 (예를 들면, β-카로틴, 클로로필, 적색 산화 철 등) 등을 언급할 수 있다.
감미제로는, 예를 들면, 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 항고혈압제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항염증약, 항혈전제, 골다공증 치료제, 비타민, 항치매제, 요실금 또는 빈뇨증 치료제, 배뇨장애 치료제 등과 같은 약물 (이하에서 약물 X 로 지칭됨) 과 조합하여 사용될 수 있다.
당뇨병 치료제로는, 인슐린 제제 (예를 들면, 소 및 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균, 효모를 사용하여 유전적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들면, INS-1 등), 경구 인슐린 제제 등), 인슐린 감작제 (예를 들면, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 염산염), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레산염), 레글릭산 (JTT-501), 네토글리타존 (MCC-555), GI-262570, FK-614, 리보글리타존 (CS-011), 무라글리타자르 (BMS-298585), WO 99/58510 에 기재된 화합물 (예를 들면, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), W0 01/38325 에 기재된 화합물, 테사글리타자르 (AZ-242), BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, 발라글리타존 (NN-2344), T-131 또는 이의 염, THR-0921 등), α-글루코시다제 저해제 (예를 들면, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예를 들면, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예를 들면, 염산염, 푸마르산염, 숙신산염) 등), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등), 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 수화물, 나테글리니드 등], GLP-1 수용체 작동제 [예를 들면, GLP-1, GLP-1MR 제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131 등], 디펩티딜 펩티다제 IV 저해제 (예를 들면, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, LAF237, TS-021 등), β3 작동제 (예를 들면, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 아밀린 작동제 (예를 들면, 프람린티드 등), 포스포티로신 포스파타제 저해제 (예를 들면, 바나드산 나트륨 등), 글루코스 신생합성 저해제 (예를 들면, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 글루코스-6-포스파타제 저해제, 글루카곤 길항제 등), SGLT (나트륨-글루코스 공동운반체) 저해제 (예를 들면, T-1095 등), 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들면, BVT-3498 등), 아디포넥틴 또는 이의 작동제, IKK 저해제 (예를 들면, AS-2868 등), 렙틴 저항성 향상약, 소마토스타틴 수용체 작동제 (WO 01/25228, W0 03/42204, WO 98/44921, W0 98/45285, W0 99/22735 등에 기재된 화합물), 글루코키나제 활성화제 (예를 들면, Ro-28-1675) 등을 언급할 수 있다.
당뇨병 합병증 치료제의 예에는 알도스 환원효소 저해제 (예를 들면, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), AS-3201, 미날레스타트 (ARI-509), CT-112 등), 신경영양성 인자 및 이의 증가약 (예를 들면, NGF, NT-3, BDNF, WO 01/14372 에 기재된 신경영양인자 생성-분비 촉진제 (예를 들면, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등) 등), 단백질 키나제 C (PKC) 저해제 (예를 들면, 루복시스타우린 메실레이트; LY-333531 등), AGE 저해제 (예를 들면, ALT-945, 피마제딘, 피라톡산틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226, ALT-711, 피리도린, 피리독사민 등), 활성 산소 제거제 (예를 들면, 티옥트산 등), 대뇌 혈관확장제 (예를 들면, 티아프리드 등), 소마토스타틴 수용체 작동제 (BIM23190) 및 세포자멸사 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 저해제가 포함된다.
고지혈증 치료제의 예에는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예를 들면, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 이의 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼슘 염) 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예를 들면, WO 97/10224 에 기재된 화합물, 예컨대 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등), 피브레이트 화합물 (예를 들면, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등), 산화방지제 (예를 들면, 리포산, 프로부콜) 등이 포함된다.
항고혈압제의 예에는 앤지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들면, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 앤지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들면, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 등), 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 클로니딘 등이 포함된다.
항비만제의 예에는 중추 신경계 상에 작용하는 항비만제 (예를 들면, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들면, SB-568849; SNAP-7941; WO 01/82925 및 WO 01/87834 등에 포함된 화합물); 뉴로펩티드 Y 길항제 (예를 들면, CP-422935 등); 캔나비노이드 수용체 길항제 (예를 들면, SR-141716, SR-147778 등); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들면, BVT-3498 등) 등), 췌장 리파제 저해제 (예를 들면, 오를리스타트, ATL-962 등), β3 작동제 (예를 들면, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 펩티드 식욕억제제 (예를 들면, 렙틴, CNTF (섬모형 신경영양성 인자) 등), 콜레시스토키닌 작동제 (예를 들면, 린티트립트, FPL-15849 등), 음식섭취 억지제 (예를 들면, P-57 등) 등이 포함된다.
이뇨제의 예에는 잔틴 유도체 (예를 들면, 살리실산 나트륨과 테오브로민, 살리실산 칼슘과 테오브로민 등), 티아지드 제제 (예를 들면, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들면, 스피로놀락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예를 들면, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들면, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함된다.
화학요법제의 예에는 알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사 길항제 (예를 들면, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 또는 이의 유도체 등), 항암 항생물질 (예를 들면, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물-유래 항암제 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등이 포함된다. 이들 중에서도, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 및 네오푸르툴론 등이 바람직하다.
면역요법제의 예에는 미생물 또는 세균 성분 (예를 들면, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역 증강 작용을 갖는 다당류 (예를 들면, 렌티난, 시조피란, 크레스틴 등), 유전 공학 기술로 수득한 시토킨 (예를 들면, 인터페론, 인터루킨 (IL) 등), 집락 자극 인자 (예를 들면, 과립구 집락 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등이 포함되지만, IL-1, IL-2, IL-12 등과 같은 인터루킨이 바람직한 것으로 주어진다.
항염증약으로는, 예를 들면, 아스피린, 아세토아미노펜, 인도메타신 등과 같은 비-스테로이드성 항염증제를 언급할 수 있다.
항혈전제의 예에는 헤파린 (예를 들면, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨 등), 와파린 (예를 들면, 와파린 칼륨 등), 항-트롬빈약 (예를 들면, 아라가트로반 등), 혈전용해제 (예를 들면, 우로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제 등), 혈소판 응집 저해제 (예를 들면, 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드 등) 등이 포함된다.
골다공증 치료제의 예에는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 리세드로네이트 디나트륨, 파미드로네이트 디나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 디나트륨 등이 포함된다.
비타민으로는, 예를 들면, 비타민 B1, 비타민 B12 등을 언급할 수 있다.
항치매제의 예에는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등이 포함된다.
요실금 또는 빈뇨증 치료제의 예에는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등이 포함된다.
배뇨장애 치료제의 예로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제 (예를 들면, 디스티그민) 등을 언급할 수 있다.
또한, 동물 모델 및 임상적 상황에서 입증된 악액질-개선 작용을 갖는 약물, 예컨대 시클로옥시게나제 저해제 (예를 들면, 인도메타신 등), 프로게스테론 유도체 (예를 들면, 메게스테롤 아세테이트), 글루코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손 등), 메토클로프라미드제, 테트라히드로칸나비놀제, 지방 대사 향상제 (예를 들면, 에이코사펜타에노산 등), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α, LIF, IL-6, 옹코스타틴 M 등과 같은 악액질-유도 인자에 대한 항체를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
추가로, 글리코실화 저해제 (예를 들면, ALT-711 등), 신경 재생 촉진약 (예를 들면, Y-128, VX853, 프로삽티드 등), 항우울제 (예를 들면, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민 등), 항경련제 (예를 들면, 라모트리긴, 트릴렙탈, 케프라, 조네그란, 프레가발린, 하르코세리드, 카르바마제핀), 항부정맥약 (예를 들면, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들면, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들면, ABT-627), 모노아민 섭취 저해제 (예를 들면, 트라마돌), 마약성 진통제 (예를 들면, 모르핀), GABA 수용체 작동제 (예를 들면, 가바펜틴, 가바펜틴 MR 제), α2 수용체 작동제 (예를 들면, 클로니딘), 국소 마취제 (예를 들면, 캡사이신), 항불안약 (예를 들면, 벤조티아제핀), 포스포디에스테라제 저해제 (예를 들면, 실데나필), 도파민 수용체 작동제 (예를 들면, 아포모르핀) 등을 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
전술한 약물 X 의 2 종류 이상을 적절히 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물과 약물 X 를 조합함으로써,
(1) 본 발명의 화합물 또는 약물 X 의 단일 투여에 비해 본 발명의 화합물 또는 약물 X 의 투여량을 감소시킬 수 있고,
(2) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기작을 갖는 약물 X 를 선택함으로써, 치료 기간을 보다 길게 설정할 수 있으며,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기작을 갖는 약물 X 를 선택함으로써, 지속 치료 효과를 설계할 수 있고,
(4) 본 발명의 화합물과 약물 X 를 조합하여 사용함으로써, 공동상승 효과를 제공할 수 있는 등의 우수한 효과를 달성할 수 있다:
본 발명의 화합물과 약물 X 를 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 약물 X 의 투여 시간은 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 및 약물 X 를 투여 대상에 동시에 투여하거나, 시차를 두고 투여할 수 있다. 약물 X 의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정할 수도 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 약물 X 의 투여 방식은, 본 발명의 화합물 및 약물 X 가 투여 시에 조합되는 한, 구체적으로 제한되지는 않는다. 이러한 투여 방식의 예에는 하기 방법 등이 포함된다: (1) 본 발명의 화합물 및 약물 X 를 동시에 제형화하여 단일 제제로 만들어 투여한다. (2) 본 발명의 화합물 및 약물 X 를 별도로 제형화하여 2 종의 제제로 만들어, 동일한 투여 경로로 동시에 투여한다. (3) 본 발명의 화합물 및 약물 X 를 별도로 제형화하여 2 종의 제제로 만들어, 동일한 투여 경로로 시차를 두고 투여한다. (4) 본 발명의 화합물 및 약물 X 를 별도로 제형화하여 2 종의 제제로 만들어, 상이한 투여 경로로 동시에 투여한다. (5) 본 발명의 화합물 및 약물 X 를 별도로 제형화하여 2 종의 제제로 만들어, 상이한 투여 경로로 시차를 두고 투여한다 (예를 들면, 본 발명의 화합물 및 약물 X 를 이 순서대로, 또는 역순으로 투여한다).
본 발명은 하기 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예를 참조하여 추가로 상세하게 설명되는데, 이들은 제한하고자 하는 것이 아닌, 작동예에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 변형될 수 있다.
하기 참조예 및 실시예에서 "실온" 이라는 용어는 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 의 범위를 가리킨다. "%" 에 대한 것으로서, 수율은 mol/mol% 이고, 크로마토그래피에 사용된 용매는 부피% 이며, 기타 다른 "%" 는 중량% 이다. 양성자 NMR 스펙트럼에 의한 광폭 피크로 확인할 수 없는 OH 양성자, NH 양성자 등은 데이터에 포함시키지 않는다.
본원에서 사용된 기타 다른 기호들은 하기를 의미한다:
s: 단일선
d: 2 중선
t: 3 중선
q: 4 중선
m: 다중선
br: 광폭
J: 결합 상수
Hz: 헤르츠
CDCl3: 중수소화 클로로포름
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명
하기 참조예 및 실시예에서, 질량 스펙트럼 (MS) 및 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR) 은 하기 조건 하에서 측정하였다.
MS 측정 도구: Waters Corporation ZMD, Waters Corporation ZQ2000 또는 Micromass Ltd., platform II.
이온화 방법: 전자 분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학 이온화 (APCI). 구체적으로 지시하지 않는 한, ESI 를 사용하였다.
NMR 측정 도구: Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Gemini 300 (300 MHz), Varian, AVANCE 300, Bruker BioSpin Corp.
참조예 및 실시예에서, 제조용 HPLC 에 의한 정제는 하기 조건 하에서 수행하였다.
제조용 HPLC 도구: Gilson, Inc., 높은 처리량의 정제 시스템.
컬럼: YMC Combiprep ODS-A S-5 ㎛, 20 × 50 mm.
용매:
용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트 산-함유 수,
용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트 산-함유 아세토니트릴.
구배 주기 A: 0.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 1.20 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 4.75 분 (용액 A/용액 B = 0/100), 7.30 분 (용액 A/용액 B = 0/100), 7.40 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 7.50 분 (용액 A/용액 B = 90/10).
구배 주기 B: 0.00 분 (용액 A/용액 B = 95/5), 1.00 분 (용액 A/용액 B = 95/5), 5.20 분 (용액 A/용액 B = 5/95), 6.40 분 (용액 A/용액 B = 5/95), 6.50 분 (용액 A/용액 B = 95/5), 6.60 분 (용액 A/용액 B = 95/5).
유속: 25 ml/분,
검출 방법: UV 220 nm.
본 명세서에서, 용융점 (m. p.) 은, 예를 들면, 미세 용융점 측정 장치 (Buchi, B-545) 등을 사용하여 측정한 것을 나타낸다.
일반적으로, 용융점은 측정 장치, 측정 조건 등에 따라 달라진다. 본 명세서에서의 결정은, 일반적인 오차 범위에 속하는 한, 본 명세서에 기재된 것과 상이한 용융점을 나타낼 수도 있다.
참조예 1
2-(4-브로모-3-메틸페녹시)테트라히드로-2H-피란
Figure 112006051289746-PCT00022
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-브로모-3-메틸페놀 (4.72 g, 25.2 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (3.18 g, 37.8 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.628 g, 2.50 mmol) 의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 (7.11 g, 미반응 3,4-디히드로-2H-피란 포함) 을 황색 오일로서 수득하 였다.
Figure 112006051289746-PCT00023
참조예 2
2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00024
2-(4-브로모-3-메틸페녹시)테트라히드로-2H-피란 (7.11 g, 25.2 mmol, 3,4-디히드로-2H-피란 포함) 및 (3-포르밀페닐)붕소산 (4.50 g, 30.0 mmol) 을 1 M 탄산 나트륨 수용액 (60 mL), 에탄올 (30 mL) 및 톨루엔 (60 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 아르곤 치환 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.73 g, 1.50 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과제거하였다. 여과액의 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5% - 30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.16 g, 수율 82%, 2 단계) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00025
참조예 3
[2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메탄올
Figure 112006051289746-PCT00026
2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-카르브알데히드 (13.6 g, 45.9 mmol) 를 1,2-디메톡시에탄 (70 mL) 및 테트라히드로푸란 (70 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 수소화붕소 나트륨 (0.870 g, 23.0 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (12.2 g, 수율 89%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00027
참조예 4
2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라히드로-2H-피란
Figure 112006051289746-PCT00028
디클로로메탄 (160 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀 (10.5 g, 52.2 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (8.83 g, 105 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (2.64 g, 10.5 mmol) 의 용액을 실온에서 80 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (11.5 g, 수율 77%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00029
참조예 5
2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00030
참조예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라히드로-2H-피란 및 (3-포르밀페닐)붕소산으로부터, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 83%).
Figure 112006051289746-PCT00031
참조예 6
[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메탄올
Figure 112006051289746-PCT00032
참조예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-카르브알데히드로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 83%).
Figure 112006051289746-PCT00033
참조예 7
2,6-디메틸-3'-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]비페닐-4-올
Figure 112006051289746-PCT00034
2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-카르브알데히드 (9.05 g, 29.2 mmol) 를 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 수소화붕소 나트륨 (0.567 g, 15.0 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.24 g, 수율 36%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00035
참조예 8
2-{[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}테트라히드로-2H-피란
Figure 112006051289746-PCT00036
톨루엔 (80 mL) 중 2,6-디메틸-3'-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]비페닐-4-올 (1.78 g, 5.70 mmol), 벤질 알코올 (0.885 mL, 8.55 mmol) 및 트리부틸포스핀 (2.13 mL, 8.55 mmol) 의 용액을 빙냉 하에 교반하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2.16 g, 8.55 mmol) 을 소량 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 헥산 (40 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하 고, 침전된 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.71 g, 수율 75%) 로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00037
참조예 9
[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올
Figure 112006051289746-PCT00038
메탄올 (15 mL) 중 2-{[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}테트라히드로-2H-피란 (1.71 g, 4.25 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (80.8 mg, 0.425 mmol) 의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% - 50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.13 g, 수율 84%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00039
참조예 10
2-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}테트라히드로-2H-피란
Figure 112006051289746-PCT00040
참조예 8 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2,6-디메틸-3'-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]비페닐-4-올 및 2-에톡시에탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 74%).
Figure 112006051289746-PCT00041
참조예 11
[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올
Figure 112006051289746-PCT00042
참조예 9 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}테트라히드로-2H-피란으로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 82%).
MS m/z 301 (MH+)
참조예 12
에틸 (2E)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트
Figure 112006051289746-PCT00043
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (9.45 g, 42.1 mmol) 의 빙냉 용액에 수소화 나트륨 (60% 오일 현탁액, 1.54 g, 38.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (5.00 g, 32.4 mmol) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (7.07 g, 수율 97%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00044
참조예 13
에틸 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00045
에틸 (2E)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트 (7.07 g, 31.5 mmol), 테트라히드로푸란 (50 mL), 에탄올 (5 mL) 및 산화 백금 (300 mg) 의 혼합물을 하룻밤 동안 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.97 g, 수율 84%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00046
참조예 14
에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00047
디클로로메탄 (250 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (57.4 g, 254 mmol) 및 염화 알루미늄 (101 g, 761 mmol) 의 용액에 1-옥탄티올 (74.3 g, 508 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (44.6 g, 수율 83%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00048
참조예 15
에틸 2',4'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트
Figure 112006051289746-PCT00049
(2,4-디메틸페닐)붕소산 (3.0 g, 20.0 mmol), 에틸 3-브로모벤조에이트 (4.3 g, 18.8 mmol) 및 탄산 세슘 (9.8 g, 30.0 mmol) 을 에탄올 (20 mL) 및 톨루엔 (80 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 아르곤 치환 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.30 g, 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:10) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g, 수율 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00050
참조예 16
(2',4'-디메틸비페닐-3-일)메탄올
Figure 112006051289746-PCT00051
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 2',4'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트 (5.0 g, 19.7 mmol) 의 용액에 수소화 리튬 알루미늄 (0.91 g, 24.0 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉시키고, 황산 나트륨 10 수화물 (8.0 g, 24.8 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (수율 96%) 로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00052
참조예 17
2',4',6'-트리메틸비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00053
참조예 15 의 방법과 유사한 방법에 따라, (2,4,6-트리메틸페닐)붕소산 및 3-브로모벤즈알데히드로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 76%).
MS m/z 225 (MH+)
참조예 18
(2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메탄올
Figure 112006051289746-PCT00054
2',4',6'-트리메틸비페닐-3-카르브알데히드 (2.36 g, 10.5 mmol) 를 에탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소 나트륨 (0.40 g, 10.6 mmol) 을 용액에 첨가하였다. 빙냉 하에 3 시간 동안 교반한 후, 시트르산 수용액을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5 - 1:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.66 g, 수율 70%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00055
참조예 19
6-메톡시-2',4'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00056
참조예 15 의 방법과 유사한 방법에 따라, 1-브로모-2,4-디메틸벤젠 및 (5- 포르밀-2-메톡시페닐)붕소산으로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 87%).
MS m/z 241 (MH+)
참조예 20
(6-메톡시-2',4'-디메틸비페닐-3-일)메탄올
Figure 112006051289746-PCT00057
참조예 18 의 방법과 유사한 방법에 따라, 6-메톡시-2',4'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 88%).
Figure 112006051289746-PCT00058
참조예 21
에틸 2',4',6'-트리메틸비페닐-3-카르복실레이트
Figure 112006051289746-PCT00059
참조예 15 의 방법과 유사한 방법에 따라, (2,4,6-트리메틸페닐)붕소산 및 에틸 3-브로모벤조에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 80%).
MS m/z 269 (MH+)
참조예 22
에틸 4'-브로모메틸-2',6'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트 및 에틸 2'-브로모메틸-4',6'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트
Figure 112006051289746-PCT00060
및
Figure 112006051289746-PCT00061
의 혼합물
사염화 탄소 (30 mL) 중 에틸 2',4',6'-트리메틸비페닐-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.73 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.70 g, 3.93 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (65 mg, 0.40 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전된 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:10 - 1:5) 로 정제하여, 표제 화합물의 혼합물 (0.82 g, 수율 64%) 을 무색 오일로서 수득하였다. 혼합물을 분리 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS m/z 348 (MH+)
참조예 23
[4'-[(4-플루오로페녹시)메틸]-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올 및 [2'-[(4-플루오로페녹시)메틸]-4',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올
Figure 112006051289746-PCT00062
및
Figure 112006051289746-PCT00063
의 혼합물
무수 테트라히드로푸란 (20 mL)-N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 p-플루오로페놀 (0.32 g, 2.85 mmol) 및 수소화 나트륨 (89 mg, 2.60 mmol) 의 혼합 용액을 빙냉 하에 20 분 동안 교반하였다. 용액에 참조예 22 에서 수득된 혼합물 (0.82 g, 2.36 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 수용액, 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 담황색 오일을 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 빙냉시켰다. 용액에 수소화 디이소부틸알루미늄 톨루엔 용액 (5.0 mL, 7.5 mmol) 을 1.5 mol/l 로 적가하였다. 용액을 빙냉 하에 5 시간 동안 교반하고, 희석 염산을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:10 - 1:5 - 1:3 - 1:1) 로 정제하여, 표제 화합물의 혼합물 (0.74 g, 수율 93%) 을 무색 오일로서 수득하였다. 혼합물을 분리 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS m/z 319 (M-OH)
참조예 24
메틸 3-[4-[(3-브로모벤질)옥시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00064
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (0.3 g, 1.67 mmol) 의 용액에 60% 수소화 나트륨 (0.073 g, 1.83 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 3-브로모벤질브로마이드 (0.44 g, 1.75 mmol) 를 혼합물에 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.84 g, 수율 72%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00065
참조예 25
4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00066
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브 알데히드 (4.5 g, 19.9 mmol), 클로로메틸 메틸 에테르 (2.3 mL, 30.3 mmol), 탄산 칼륨 (5.5 g, 39.8 mmol) 및 요오드화 칼륨 (0.66 g, 3.98 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 수용액, 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 3:97 - 1:9) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.7 g, 수율 32%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z 271 (MH+)
참조예 26
[4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올
Figure 112006051289746-PCT00067
참조예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 89%).
MS m/z 255 (MH+)
참조예 27
에틸 2,2-디플루오로-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00068
디클로로메탄 (50 mL) 중 문헌 [Synthesis, vol. 13, pp. 1917-1924 (2000)] 에 기재된 방법에 따라 합성된 에틸 2,2-디플루오로-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (1.72 g, 7.05 mmol) 및 염화 알루미늄 (2.82 g, 21.2 mmol) 의 용액에 1-옥탄티올 (2.06 g, 14.1 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (8% - 60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.90 g, 수율 56%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00069
참조예 28
2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-6-메틸피리딘
Figure 112006051289746-PCT00070
메탄올 (50 mL) 중 수산화 나트륨 (0.23 g, 5.81 mmol) 의 용액에 4-브로모- 3,5-디메틸페놀 (1.17 g, 5.81 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에 10 분 동안 방치하고, 건조 농축시켜, 4-브로모-3,5-디메틸페놀 나트륨 염 (1.30 g) 을 수득하였다. 그 다음, 수득된 4-브로모-3,5-디메틸페놀 나트륨 염 (1.30 g), 2-브로모-6-메틸피리딘 (1.0 g, 5.81 mmol) 및 구리 분말 (11 mg, 0.17 mmol) 의 혼합물을 185 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.25 g, 수율 74%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): 292 (M+H), 294
참조예 29
2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00071
참조예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-6-메틸피리딘 및 (3-포르밀페닐)붕소산으로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 94%).
MS (ESI+): 318 (M+H)
참조예 30
{2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-일}메탄올
Figure 112006051289746-PCT00072
참조예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2',6'-디메틸-4'-[(6-메톡시피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-카르브알데히드로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 98%).
MS (ESI+): 320 (M+H)
참조예 31
2-브로모-5-(2-에톡시에톡시)-1,3-디메틸벤젠
Figure 112006051289746-PCT00073
N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀 (12 g, 59.7 mmol), 요오드화 칼륨 (1.5 g, 9.0 mmol) 및 탄산 칼륨 (9.9 g, 71.6 mmol) 의 용액에 2-클로로에틸 에틸 에테르 (9.7 g, 89.3 mmol) 를 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 19/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (15.9 g, 수율 98%) 을 황색 오일로서 수득하였 다.
MS (ESI+): 274 (M+H)
참조예 32
[4-(2-에톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐]붕소산
Figure 112006051289746-PCT00074
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-브로모-5-(2-에톡시에톡시)-1,3-디메틸벤젠 (10.0 g, 36.6 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 헥산 용액 (1.6 M, 25.1 mL, 40.2 mmol) 을 -78 ℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 붕산 트리이소프로필 (10.5 mL, 45.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 5 N 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (5.9 g, 수율 68%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00075
참조예 33
메틸 4'-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트
Figure 112006051289746-PCT00076
메틸 3-브로모-4-메톡시벤조에이트 (0.90 g, 3.67 mmol), [4-(2-에톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐]붕소산 (0.87 g, 3.67 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.13 g, 0.15 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (79 mg, 0.22 mmol), 인산 삼칼륨 (1.56 g, 7.34 mmol) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 질소 대기 하에 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.71 g, 수율 54%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): 359 (M+H)
참조예 34
[4'-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올
Figure 112006051289746-PCT00077
참조예 16 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4'-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득 하였다 (수율 100%).
MS (ESI+): 331 (M+H)
참조예 35
4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00078
참조예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-브로모-3,5-디메틸페놀 및 (3-포르밀페닐)붕소산으로부터, 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 83%).
MS (ESI+): 227 (M+H)
참조예 36
4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00079
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드 (9.0 g, 39.8 mmol) 및 이미다졸 (2.98 g, 43.8 mmol) 의 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (6.6 g, 43.8 mmol) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔 류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (10.5 g, 수율 77%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00080
참조예 37
(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메탄올
Figure 112006051289746-PCT00081
참조예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 89%).
Figure 112006051289746-PCT00082
참조예 38
tert-부틸 (2E)-3-[4-(벤질옥시)페닐]아크릴레이트
Figure 112006051289746-PCT00083
참조예 12 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 및 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 94%).
Figure 112006051289746-PCT00084
참조예 39
tert-부틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00085
tert-부틸 (2E)-3-[4-(벤질옥시)페닐]아크릴레이트 (13.3 g, 42.8 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (1.3 g), 에탄올 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (7.5 g, 수율 79%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00086
참조예 40
2,6-디메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112006051289746-PCT00087
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2,6-디메틸-4-니트로페놀 (5.0 g, 29.9 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (60%, 1.44 g, 35.9 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (12.8 g, 35.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (9.2 g, 수율 100%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00088
참조예 41
(2',6'-디메틸-4'-니트로비페닐-3-일)메탄올
Figure 112006051289746-PCT00089
2,6-디메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (9.2 g, 29.9 mmol), 3-(포르밀페닐)붕소산 (4.7 g, 31.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.10 g, 1.20 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.12 g, 1.80 mmol), 탄산 세슘 (14.6 g, 44.9 mmol) 및 톨루엔 (150 mL) 의 혼합물을 질소 대기 하에 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제하여, 황색 오일 (1.0 g) 을 수득하였다. 수득된 황색 오일 (1.0 g), 메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 수소화붕소 나트륨 (74 mg, 1.96 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하여 혼합물을 나누었다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.44 g, 수율 6%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00090
참조예 42
1-옥사-6-티아스피로[2.5]옥탄
Figure 112006051289746-PCT00091
디메틸 술폭시드 (120 mL) 중 요오드화 트리메틸술폭소늄 (37.1 g, 165.1 mmol) 의 현탁액에 수소화 나트륨 (6.10 g, 152.4 mmol) 을 질소 대기 하에 실온에서 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 디메틸 술폭시드 (60 mL) 중 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 (14.8 g, 127.0 mmol) 의 용액을 20 분 동안 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 14 시간 동안 추가로 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에 방치하고, 수득된 결정을 소량의 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (8.22 g, 수율 50%) 을 무색 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00092
참조예 43
4'-[(4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드
Figure 112006051289746-PCT00093
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 1-옥사-6-티아스피로[2.5]옥탄 (6.33 g, 48.6 mmol) 및 4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드 (10.0 g, 44.2 mmol) 의 용액에 탄산 칼륨 (6.11 g, 44.2 mmol) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 1 M 염산을 첨가하여 용액을 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 오일에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 여과로 수집하여, 표제 화합물 (12.3 g, 수율 78%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00094
참조예 44
4-({[3'-(히드록시메틸)-2,6-디메틸비페닐-4-일]옥시}메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-올
Figure 112006051289746-PCT00095
참조예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4'-[(4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-카르브알데히드로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 100%).
Figure 112006051289746-PCT00096
참조예 45
메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트
Figure 112006051289746-PCT00097
메탄올 (330 mL) 중 3-브로모-4-히드록시벤조산 (50.4 g, 232 mmol) 및 농축 황산 (17 mL) 의 용액을 24 시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 수산화 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 디에틸 에테르/헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (45.5 g, 수율 85%) 을 담분홍색 결정으로서 수득하였다.
MS m/z 231 (MH+)
참조예 46
메틸 3-브로모-4-이소프로폭시벤조에이트
Figure 112006051289746-PCT00098
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트 (15.0 g, 64.9 mmol), 2-브로모프로판 (7.68 mL, 77.9 mmol) 및 요오드화 칼륨 (1.0 g, 6.49 mmol) 의 용액에 탄산 칼륨 (13.5 g, 97.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 염수를 수득된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (14.6 g, 수율 83%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00099
참조예 47
(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure 112006051289746-PCT00100
참조예 36 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-브로모-3,5-디메틸페놀로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 97%).
Figure 112006051289746-PCT00101
참조예 48
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,6-디메틸페닐)붕소산
Figure 112006051289746-PCT00102
참조예 32 의 방법과 유사한 방법에 따라, (4-브로모-3,5-디메틸페녹시)(tert-부틸)디메틸실란으로부터, 표제 화합물을 담황색 각기둥형 결정으로서 수득하였다 (수율 53%).
Figure 112006051289746-PCT00103
참조예 49
메틸 4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트
Figure 112006051289746-PCT00104
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,6-디메틸페닐)붕소산 (500 mg, 1.83 mmol) 및 메틸 3-브로모-4-이소프로폭시벤조에이트 (667 mg, 2.38 mmol) 의 혼합물을 2 M 탄산 나트륨 수용액 (2.38 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 아르곤 치환 후, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (118 mg, 0.29 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (67.0 mg, 0.07 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 1 일 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (642 mg, 수율 82%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00105
참조예 50
(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메탄올
Figure 112006051289746-PCT00106
참조예 16 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-카르복실레이트로부터, 표제 화합 물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 85%).
Figure 112006051289746-PCT00107
실시예 1
메틸 3-(4-{[2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00108
톨루엔 (120 mL) 중 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (1.43 g, 7.94 mmol), [2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메탄올 (2.37 g, 7.94 mmol) 및 트리부틸포스핀 (2.97 mL, 11.9 mmol) 의 용액을 빙냉 하에 교반하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.00 g, 11.9 mmol) 을 소량 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 교반하였다. 헥산 (60 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (3.05 g, 수율 83%) 로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00109
실시예 2
3-(4-{[2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00110
메탄올 (6 mL) 및 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 메틸 3-(4-{[2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트 (0.599 g, 1.30 mmol) 의 용액에 2 M 수산화 나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (0.436 g, 수율 75%) 을 무색 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00111
실시예 3
메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00112
메탄올 (60 mL) 중 메틸 3-(4-{[2'-메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트 (3.78 g, 8.21 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.156 g, 0.821 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% - 60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.04 g, 수율 98%) 을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/z 377 (MH+)
실시예 4
3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00113
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 각기둥형 결정으로서 수득하였다 (수율 31%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
Figure 112006051289746-PCT00114
실시예 5
메틸 3-{4-[(4'-메톡시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00115
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 메탄올로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 92%).
Figure 112006051289746-PCT00116
실시예 6
3-{4-[(4'-메톡시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00117
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-메톡시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (수율 56%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
Figure 112006051289746-PCT00118
실시예 7
메틸 3-(4-{[4'-(시클로프로필메톡시)-2'-메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00119
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 시클로프로필메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 85%).
MS m/z 431 (MH+)
실시예 8
3-(4-{[4'-(시클로프로필메톡시)-2'-메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00120
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-{[4'-(시클로프로필메톡시)-2'-메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (수율 43%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
MS m/z 417 (MH+)
실시예 9
메틸 3-{4-[(4'-이소프로폭시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00121
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 2-프로판올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 78%).
MS m/z 419 (MH+)
실시예 10
3-{4-[(4'-이소프로폭시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00122
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-이소프로폭시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (수율 56%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
MS m/z 405 (MH+)
실시예 11
메틸 3-(4-{[4'-(벤질옥시)-2'-메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00123
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 벤질 알코올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 79%).
MS m/z 467 (MH+)
실시예 12
3-(4-{[4'-(벤질옥시)-2'-메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00124
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-{[4'-(벤질옥시)-2'-메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (수율 45%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
MS m/z 453 (MH+)
실시예 13
메틸 3-[4-({2'-메틸-4'-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00125
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에탄올로부터, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 62%).
MS m/z 502 (MH+)
실시예 14
3-[4-({2'-메틸-4'-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐] 프로판산
Figure 112006051289746-PCT00126
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-({2'-메틸-4'-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 판형 결정으로서 수득하였다 (수율 77%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
MS m/z 488 (MH+)
실시예 15
메틸 3-(4-{[2'-메틸-4'-(3-(피리딘-2-일)프로폭시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00127
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.602 g, 1.60 mmol), 3-(피리딘-2-일)프로판-1-올 (0.822 g, 6.00 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.57 g, 6.00 mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 교반하고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 2.72 mL, 6.00 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 42 시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% - 60% 에틸 아세테이트/헥산) 및 제조용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 점성 오일 (0.446 g, 수율 56%) 로서 수득하였다.
MS m/z 496 (MH+)
실시예 16
3-(4-{[2'-메틸-4'-(3-(피리딘-2-일)프로폭시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00128
메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 3-(4-{[2'-메틸-4'-(3-(피리딘-2-일)프로폭시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트 (0.401 g, 0.809 mmol) 의 용액을 2 M 수산화 나트륨 수용액 (1.5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 75 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (0.186 g, 수율 48%) 을 무색 각기둥형 결정으로서 수득하였다.
MS m/z 482 (MH+)
실시예 17
메틸 3-(4-{[2'-메틸-4'-(1-프로필부톡시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00129
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 4-헵탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 65%).
Figure 112006051289746-PCT00130
실시예 18
3-(4-{[2'-메틸-4'-(1-프로필부톡시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00131
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-{[2'-메틸-4'-(1-프로필부톡시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (수율 77%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
Figure 112006051289746-PCT00132
실시예 19
에틸 3-(4-{[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00133
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 [4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 76%).
MS m/z 513 (MH+)
실시예 20
3-(4-{[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00134
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 각기둥형 결정으로서 수득하였다 (수율 57%, 헵탄-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
MS m/z 485 (MH+)
실시예 21
에틸 3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00135
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 [4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 93%).
MS m/z 495 (MH+)
실시예 22
3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00136
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 각기둥형 결정으로서 수득하였다 (수율 77%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
MS m/z 467 (MH+)
실시예 23
에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00137
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 [2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 89%).
MS m/z 507 (MH+)
실시예 24
에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00138
실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 97%).
MS m/z 423 (MH+)
실시예 25
3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00139
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 각기둥형 결정으로서 수득하였다 (수율 82%, 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
MS m/z 395 (MH+)
실시예 26
에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(1-프로필부톡시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00140
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 4-헵탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 88%).
Figure 112006051289746-PCT00141
실시예 27
3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(1-프로필부톡시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00142
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(1-프로필부톡시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (수율 62%, 헵탄-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴).
Figure 112006051289746-PCT00143
실시예 28
메틸 3-[4-[[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00144
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (3.28 g, 18.2 mmol), [2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일]메탄올 (5.15 g, 16.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.63 g, 21.5 mmol) 의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 9.7 mL) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.92 g, 수율 37%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00145
실시예 29
메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00146
메틸 3-[4-[[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)비페닐-3-일] 메톡시]페닐]프로파노에이트 (2.92 g, 6.15 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.12 g, 0.62 mmol) 및 메탄올 (60 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.12 g, 수율 88%) 을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00147
실시예 30
3-[4-[(4'-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00148
테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (0.20 g, 0.51 mmol), 메탄올 (0.041 mL, 1.02 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.18 g, 0.67 mmol) 의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 0.30 mL) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제하여, 황색 오일 (0.13 g, 수율 65%) 을 수득하였다.
수득된 생성물, 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (0.66 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 의해 pH 3 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.12 g, 수율 89%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 389 (M-H)
실시예 31
3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00149
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (0.18 g, 0.46 mmol) 의 용액에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (0.91 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (0.13 g, 수율 74%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 375 (M-H)
실시예 32
메틸 3-[4-[(4'-클로로-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00150
메틸 3-[4-[(3-브로모벤질)옥시]페닐]프로파노에이트 (0.5 g, 1.43 mmol), 4-클로로-2-메틸페닐붕소산 (0.30 g, 1.72 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.083 g, 0.072 mmol), 탄산 나트륨 (0.46 g, 4.29 mmol), 물 (5 mL), 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (25 mL) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 90 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 4/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.50 g, 수율 88%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00151
실시예 33
3-[4-[(4'-클로로-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00152
실시예 31 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[(4'-클로로-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 73%).
MS (APCI-): 379 (M-H), 381
실시예 34
메틸 3-[4-[(4'-플루오로-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00153
실시예 32 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[(3-브로모벤질)옥시]페닐]프로파노에이트 및 4-플루오로-2-메틸페닐붕소산으로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 94%).
Figure 112006051289746-PCT00154
실시예 35
3-[4-[(4'-플루오로-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00155
실시예 31 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[(4'-플루오로-2'-메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 81%).
MS (APCI-): 363 (M-H)
실시예 36
메틸 3-[4-[[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00156
테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (0.20 g, 0.51 mmol), 2-에톡시에탄올 (0.099 mL, 1.02 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.18 g, 0.67 mmol) 의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 0.30 mL) 를 0 ℃ 에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.12 g, 수율 51%) 을 무 색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00157
실시예 37
3-[4-[[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00158
메틸 3-[4-[[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 (0.12 g, 0.26 mmol) 를 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 의 혼합 용액에 용해시키고, 1 N 수산화 나트륨 수용액 (0.52 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 염산, 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (0.087 g, 수율 75%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 447 (M-H)
실시예 38
메틸 3-[4-[[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00159
실시예 36 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 및 벤질 알코올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 63%).
Figure 112006051289746-PCT00160
실시예 39
3-[4-[[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00161
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 91%).
MS (APCI-): 465 (M-H).
m. p.: 123 ℃.
실시예 40
메틸 3-[4-[[4'-(시클로프로필메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00162
실시예 36 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 및 시클로프로필메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 69%).
Figure 112006051289746-PCT00163
실시예 41
3-[4-[[4'-(시클로프로필메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00164
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[[4'-(시클로프로필메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 76%).
MS (APCI-): 429 (M-H)
실시예 42
메틸 3-[4-[[4'-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00165
실시예 36 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 및 N,N-디메틸에탄올아민으로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 38%).
Figure 112006051289746-PCT00166
실시예 43
3-[4-[[4'-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112006051289746-PCT00167
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[[4'-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 87%). 상기 화합물을 제조용 HPLC 로 정제하였다.
MS (APCI-): 446 (M-H, 유리된 형태로서)
실시예 44
메틸 3-{4-[(2',4'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00168
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 (2',4'-디메틸비페닐-3-일)메탄올로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 83%).
MS m/z 375 (MH+)
실시예 45
3-{4-[(2',4'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00169
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(2',4'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 91%).
Figure 112006051289746-PCT00170
실시예 46
메틸 3-{4-[(2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00171
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 (2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메탄올로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 71%).
Figure 112006051289746-PCT00172
실시예 47
3-{4-[(2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00173
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 88%).
Figure 112006051289746-PCT00174
실시예 48
메틸 3-(4-((6-메톡시-2',4'-디메틸비페닐-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00175
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 (6-메톡시-2',4'-디메틸비페닐-3-일)메탄올로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 68%).
Figure 112006051289746-PCT00176
실시예 49
3-(4-((6-메톡시-2',4'-디메틸비페닐-3-일)메톡시)페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00177
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-((6-메톡시-2',4'-디메틸비페닐-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 100%).
Figure 112006051289746-PCT00178
실시예 50
에틸 3-{2-플루오로-4-[(2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00179
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 (2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메탄올로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 74%).
MS m/z 421 (MH+)
실시예 51
3-{2-플루오로-4-[(2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00180
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(2',4',6'-트리메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 수득하였다 (수율 77%).
APCI (-) 391 (M-H)
실시예 52 및 53
에틸 3-{2-플루오로-4-[(2'-(4-플루오로페녹시메틸)-4',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (실시예 52) 및 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-(4-플루오로페 녹시메틸)-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (실시예 53)
Figure 112006051289746-PCT00181
및
Figure 112006051289746-PCT00182
의 혼합물
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 참조예 23 에서 수득된 혼합물 (0.74 g, 2.20 mmol), 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (0.47 g, 2.21 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.71 mL, 2.85 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.72 g, 2.85 mmol) 을 소량 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (40 mL) 로 희석하고, 침전물을 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:10 - 1:5) 로 정제하여, 표제 화합물을 혼합물 (1.08 g, 수율 93%) 을 담황색 오일로서 수득하였다. 혼합물을 분리 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS m/z 531 (MH+)
실시예 54 및 55
3-{2-플루오로-4-[(2'-(4-플루오로페녹시메틸)-4',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산 (실시예 54) 및 3-{2-플루오로-4-[(4'-(4-플루오로페녹시메틸)-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산 (실시예 55)
실시예 52 및 53 에서 수득된 에틸 3-{2-플루오로-4-[(2'-(4-플루오로페녹시 메틸)-4',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-(4-플루오로페녹시메틸)-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트의 혼합물 (1.08 g, 2.04 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합 용매에 용해시켰다. 용액에 85% 수산화 칼륨 (0.34 g, 5.15 mmol) 의 수용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 수용액, 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 키랄 컬럼 (CHIRALPAK) 크로마토그래피 (헥산:2-프로판올:아세트산 = 94:6:0.1) 에 적용하여, 각각의 입체 이성질체를 정제하였다.
3-{2-플루오로-4-[(2'-(4-플루오로페녹시메틸)-4',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산 (657 mg, 수율 64%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00183
Figure 112006051289746-PCT00184
3-{2-플루오로-4-[(4'-(4-플루오로페녹시메틸)-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산 (141 mg, 수율 14%) 을 무색 각기둥형 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00185
Figure 112006051289746-PCT00186
실시예 56
tert-부틸 3-{4-[(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00187
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, (4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메탄올 및 tert-부틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 87%).
Figure 112006051289746-PCT00188
실시예 57
tert-부틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00189
테트라히드로푸란 (24 mL) 중 tert-부틸 3-{4-[(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (2.38 g, 4.35 mmol) 의 용액에 불화 테트라부틸암모늄 (1 M 테트라히드로푸란 용액, 4.79 mmol, 4.79 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.69 g, 수율 90%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00190
실시예 58
에틸 3-[4-({4'-[2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00191
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 1,3-디에톡시프로판-2-올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 65%).
MS m/z 553 (MH+)
실시예 59
3-[4-({4'-[2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00192
에탄올 (6 mL) 및 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 에틸 3-[4-({4'-[2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트 (0.665 g, 1.20 mmol) 의 혼합 용액에 2 M 수산화 나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% - 80% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.588 g, 수율 93%) 을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/z 525 (MH+)
실시예 60
3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판아미드
Figure 112006051289746-PCT00193
3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산 (0.233 g, 0.500 mmol), 7 M 암모니아/메탄올 (0.4 mL, 2.80 mmol) 용액, 염산 1-에틸-3-(3-아미노프로필)카르보디이미드 (2.88 g, 1.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.230 g, 1.50 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0.]-7-운데센 (0.448 mL, 3.00 mmol), 트리에틸아민 (0.502 mL, 3.60 mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 27 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.186 g, 수율 80%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z 466 (MH+)
실시예 61
1-[3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐) 프로파노일]피롤리딘
Figure 112006051289746-PCT00194
실시예 60 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산 및 피롤리딘으로부터, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 95%).
MS m/z 520 (MH+)
실시예 62
3-(4-{[4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00195
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.50 g, 1.28 mmol), 탄산 칼륨 (0.35 g, 2.56 mmol) 및 요오드화 나트륨 (0.19 g, 1.28 mmol) 의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 (0.13 mL, 1.66 mmol) 를 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이 트 = 3/1) 로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 그 다음, 상기 오일, 메탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (8 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (2.6 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 의해 pH 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.12 g, 수율 22%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 419 (M-H)
실시예 63
3-{4-[(4'-에톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00196
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 아이오도에탄으로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 14%).
MS (APCI-): 403 (M-H)
실시예 64
3-(4-{[4'-(2-부톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00197
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 2-클로로에틸 n-부틸 에테르로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 66%).
MS (APCI-): 475 (M-H)
실시예 65
3-[4-({4'-[2-(벤질옥시)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00198
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.50 g, 1.28 mmol), 2-(벤질옥시)에탄올 (0.20 mL, 1.41 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.48 mL, 1.92 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.48 g, 1.92 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 동량의 전술한 반응물 (2-(벤질옥시)에탄올, 트리부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 을 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 추가로 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 그 다음, 상기 오일, 메탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (8 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (2.6 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.26 g, 수율 39%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 509 (M-H)
실시예 66
3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(3-피리딘-2-일프로폭시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00199
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 3-(피리딘-2-일)프로판-1-올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 28%).
MS (APCI-): 494 (M-H)
실시예 67
3-{4-[(4'-부톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00200
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 1-부탄올로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 45%).
MS (APCI-): 431 (M-H)
실시예 68
메틸 3-[4-({4'-[2-(에틸티오)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00201
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 2-(에틸티오)에탄올로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 64%).
Figure 112006051289746-PCT00202
실시예 69
3-[4-({4'-[2-(에틸티오)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00203
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-({4'-[2-(에틸티오)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 47%).
MS (APCI-): 463 (M-H)
실시예 70
tert-부틸 3-[4-({4'-[2-(에틸티오)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00204
테트라히드로푸란 (33 mL) 중 tert-부틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (1.69 g, 3.91 mmol), 2-(에틸티오)에탄올 (0.46 mL, 4.30 mmol) 및 트리부틸포스핀 (1.46 mL, 5.86 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.48 g, 5.86 mmol) 을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 동량의 전술한 반응물 (2-(에틸티오)에탄올, 트리부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 을 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 추가로 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.40 g, 수율 69%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00205
실시예 71
tert-부틸 3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00206
디클로로메탄 (14 mL) 중 tert-부틸 3-[4-({4'-[2-(에틸티오)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트 (0.70 g, 1.34 mmol) 의 용액에 m- 클로로퍼벤조산 (0.73 g, 2.96 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.67 g, 수율 74%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00207
실시예 72
3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00208
톨루엔 (3.7 mL) 중 tert-부틸 3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트 (0.37 g, 0.67 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.7 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 결정을 여과로 수집하고, 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (0.24 g, 수율 72%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 495 (M-H)
실시예 73
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(6-메틸피리딘-2-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00209
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 3-(6-메틸피리딘-2-일)프로판-1-올로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 17%).
MS (APCI-): 508 (M-H)
실시예 74
에틸 3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00210
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 2,2-디플루오로-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 [4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 51%).
MS m/z 513 (MH+)
실시예 75
3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)-2,2-디플루오로프로판산
Figure 112006051289746-PCT00211
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)-2,2-디플루오로프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 79%).
MS m/z 485 (MH+).
Figure 112006051289746-PCT00212
실시예 76
메틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00213
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 테트라히드로-2H-티오피란-4-올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 12%).
Figure 112006051289746-PCT00214
실시예 77
3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00215
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 55%).
MS (ESI+): 477 (M+H)
실시예 78
3-[4-({4'-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00216
디클로로메탄 (2.2 mL) 중 메틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트 (0.11 g, 0.22 mmol) 의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (0.12 g, 0.49 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔류물, 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (0.44 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (43 mg, 수율 38%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (ESI+): 509 (M+H)
실시예 79
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(6-메틸피리딘-2-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산 염산염
Figure 112006051289746-PCT00217
에틸 아세테이트 (2.2 mL) 중 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(6-메틸피리딘-2-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산 (55 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (81 ㎕, 0.32 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 여과로 수집하고, 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (42 mg, 수율 71%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (ESI+): 510 (M+H, 유리된 형태로서)
실시예 80
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산 염산염
Figure 112006051289746-PCT00218
테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중 메틸 3-{4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.40 g, 1.03 mmol), (6-메틸피리딘-2-일)메탄올 (0.14 g, 1.13 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.34 g, 1.31 mmol) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 0.59 mL, 1.13 mmol) 를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 동량의 전술한 반응물 ((6-메틸피리딘-2-일)메탄올, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 그 다음, 상기 오일, 메탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (8 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (2.1 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/4) 로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 여과로 수집하고, 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (0.24 g, 수율 44%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 480 (M-H, 유리된 형태로서)
실시예 81
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[2-(6-메틸피리딘-2-일)에톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산 염산염
Figure 112006051289746-PCT00219
실시예 80 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 및 2-(6-메틸피리딘-2-일)에탄올로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 26%).
MS (APCI-): 494 (M-H, 유리된 형태로서)
실시예 82
에틸 3-{4-[(2',6'-디메틸-4'-니트로비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00220
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, (2',6'-디메틸-4'-니트로비페닐-3-일)메탄올 및 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 97%).
MS (ESI+): 452 (M+H)
실시예 83
3-{4-[(2',6'-디메틸-4'-니트로비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00221
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{4-[(2',6'-디메틸-4'-니트로비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무 색 결정으로서 수득하였다 (수율 84%).
MS (APCI-): 422 (M-H)
실시예 84
에틸 3-[4-({4'-[2-(에틸티오)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00222
실시예 70 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 2-(에틸티오)에탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 79%).
Figure 112006051289746-PCT00223
실시예 85
에틸 3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00224
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({4'-(2-(에틸티오)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 89%).
MS (ESI+): 543 (M+H)
실시예 86
3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00225
에틸 3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트 (0.19 g, 0.35 mmol), 아세트산 (4.5 mL), 물 (4.0 mL) 및 농축 황산 (0.65 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.12 g, 수율 61%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (APCI-): 513 (M-H).
m. p.: 126 - 127 ℃.
실시예 87
에틸 3-[4-({4'-[2-(디에틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00226
실시예 70 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 2-(디에틸아미노)에탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 100%).
MS (ESI+): 522 (M+H)
실시예 88
3-[4-({4'-[2-(디에틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 염산염
Figure 112006051289746-PCT00227
에틸 3-[4-({4'-[2-(디에틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트 (0.62 g, 1.18 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (2.4 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC 로 정 제하여, 무색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (0.20 g, 수율 32%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (ESI+): 494 (M+H, 유리된 형태로서)
실시예 89
에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00228
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온으로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 67%).
MS (ESI+): 548 (M+H)
실시예 90
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00229
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 64%). 상기 화합물을 제조용 HPLC (구배 주기 A) 로 정제하였다.
MS (ESI+): 520 (M+H).
m. p.: 139 - 140 ℃.
실시예 91
에틸 3-(2-플루오로-4-{[4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00230
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, [4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올 및 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 82%).
Figure 112006051289746-PCT00231
실시예 92
3-(2-플루오로-4-{[4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00232
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(2-플루오로-4-{[4'-(메톡시메톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (수율 88%).
MS m/z 437 (MH+)
실시예 93
에틸 3-[4-({4'-[2-(에틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00233
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.50 g, 1.18 mmol), 2-에틸아미노에탄올 (0.10 mL, 1.30 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.44 mL, 1.78 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.45 g, 1.78 mmol) 을 실온에서 교반하면서 첨 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 동량의 전술한 반응물 (2-에틸아미노에탄올, 트리부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 16 시간 동안 추가로 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (구배 주기 A) 로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.52 g, 수율 58%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): 494 (M+H)
실시예 94
에틸 3-{4-[(4'-{2-[아세틸(에틸)아미노]에톡시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00234
에틸 3-[4-({4'-[2-(에틸아미노)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트 (0.27 g, 0.55 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (7 mg, 55 μmol), 아세트산 무수물 (0.10 mL, 1.09 mmol) 및 피리딘 (5.4 mL) 의 혼합물을 실온에서 62 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물 을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.25 g, 수율 85%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): 536 (M+H)
실시예 95
3-{4-[(4'-{2-[아세틸(에틸)아미노]에톡시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00235
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{4-[(4'-{2-[아세틸(에틸)아미노]에톡시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 51%).
MS (ESI+): 508 (M+H)
실시예 96
에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00236
테트라히드로푸란 (24 mL) 중 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (1.2 g, 2.84 mmol), (6-메틸피리딘- 2-일)메탄올 (0.39 g, 3.12 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.95 g, 3.61 mmol) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 1.54 mL, 3.12 mmol) 를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 동량의 전술한 반응물 ((6-메틸피리딘-2-일)메탄올, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트) 을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 12 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 수율 87%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): 528 (M+H)
실시예 97
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 염산염
Figure 112006051289746-PCT00237
에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트 (1.30 g, 2.46 mmol), 메탄올 (6 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (4.9 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (1.14 g, 수율 86%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (ESI+): 500 (M+H, 유리된 형태로서). m. p.: 55 - 56 ℃.
실시예 98
에틸 3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00238
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-({[3'-(4-히드록시메틸)-2,6-디메틸비페닐-4-일]옥시}메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (0.90 g, 2.51 mmol), 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (0.56 g, 2.64 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.86 mL, 3.26 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.85 g, 3.26 mmol) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이 트 = 2/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.24 g, 수율 89%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00239
실시예 99
에틸 3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00240
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 72%).
MS m/z 585 (MH+)
실시예 100
3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00241
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 78%).
MS m/z 557 (MH+).
m. p.: 198 - 199 ℃.
실시예 101
에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00242
피리딘 (8 mL) 중 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (310 mg, 0.736 mmol) 의 빙냉 용액에 염화 메탄술포닐 (168 mg, 1.47 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축 시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (320 mg, 수율 87%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z 501 (MH+)
실시예 102
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00243
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 61%).
MS m/z 473 (MH+).
m. p.: 124 - 125 ℃.
실시예 103
에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-티에닐술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00244
실시예 101 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 염화 3-티오펜술포닐로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 57%).
MS m/z 569 (MH+)
실시예 104
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-티에닐술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00245
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-티에닐술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 44%).
MS m/z 541 (MH+)
실시예 105
에틸 3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00246
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 [4'-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메탄올로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 88%).
MS (ESI+): 525 (M+H)
실시예 106
3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00247
에틸 3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트 (0.45 g, 0.86 mmol), 메탄올 (4.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (9 mL) 의 혼합물에 1 N 수산화 나트륨 수용액 (1.7 mL) 을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (85 mg, 수율 20%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): 497 (M+H)
실시예 107
tert-부틸 (2S)-2-{[(3'-{[4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로페녹시]메틸}-2,6-디메틸비페닐-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006051289746-PCT00248
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 8.6%).
Figure 112006051289746-PCT00249
실시예 108
3-{4-[(4'-{[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메톡시}-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로판산
Figure 112006051289746-PCT00250
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 (2S)-2-{[(3'-{[4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-플루오로페녹시]메틸}-2,6-디메틸비페닐-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트로부터, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 61%).
MS (APCI-): 576 (M-H)
실시예 109
에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00251
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트 및 {2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-일}메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 94%).
MS (ESI+): 514 (M+H)
실시예 110
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오 로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00252
실시예 106 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 62%).
MS (ESI+): 486 (M+H)
실시예 111
3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산 염산염
Figure 112006051289746-PCT00253
실시예 79 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산으로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 83%).
MS (ESI+): 486 (M+H, 유리된 형태로서)
실시예 112
에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00254
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.50 g, 1.18 mmol), 테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (0.15 g, 1.30 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.31 g, 1.30 mmol) 의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 0.70 mL, 1.53 mmol) 를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 동량의 전술한 반응물 (테트라히드로-2H-티오피란-4-올, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트) 을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 6 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.53 g, 수율 91%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006051289746-PCT00255
실시예 113
에틸 3-[4-({4'-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00256
디클로로메탄 대신 에틸 아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 45%).
MS (ESI+): 555 (M+H)
실시예 114
3-[4-({4'-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00257
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({4'-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 68%).
MS (ESI+): 527 (M+H).
m. p.: 148 - 149 ℃.
실시예 115
에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00258
실시예 70 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 3-메틸-3-옥세탄메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 92%).
MS (ESI+): 507 (M+H)
실시예 116
3-[4-({2',6'-디메틸비페닐-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00259
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 67%).
MS (ESI+): 479 (M+H).
m. p.: 112 - 113 ℃.
실시예 117
에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00260
실시예 112 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 테트라히드로-2H-피란-4-올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 97%).
MS (ESI+): 507 (M+H)
실시예 118
3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00261
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 47%).
MS (ESI+): 479 (M+H).
m. p.: 123 ℃.
실시예 119
3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산
Figure 112006051289746-PCT00262
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 49%).
MS m/z 495 (MH+)
실시예 120
에틸 3-[4-({4'-[3-(디에톡시포스포릴)프로폭시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00263
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (315 mg, 0.74 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (60%, 31 mg, 0.78 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 디에틸 (3-브로모프로필)포스포네이트 (578 mg, 2.23 mmol) 및 요오드화 칼륨 (37 mg, 0.22 mmol) 을 첨가하고, 혼 합물을 하룻밤 동안 60 ℃ 에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 염수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 - 1/4) 에 이어 제조용 HPLC (구배 주기 A) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.22 g, 수율 50%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z 601 (MH+)
실시예 121
3-[4-({4'-[3-(디에톡시포스포릴)프로폭시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00264
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[4-({4'-[3-(디에톡시포스포릴)프로폭시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 64%).
MS m/z 573 (MH+).
Figure 112006051289746-PCT00265
실시예 122
에틸 3-{4-[(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00266
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, (4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메탄올 및 에틸 3-(2-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 87%).
Figure 112006051289746-PCT00267
실시예 123
에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메 톡시]페닐}프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00268
실시예 57 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{4-[(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]-2-플루오로페닐}프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 80%).
MS m/z 481 (MH+)
실시예 124
에틸 3-[2-플루오로-4-({6-이소프로폭시-2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure 112006051289746-PCT00269
실시예 70 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-{2-플루오로-4-[(4'-히드록시-6-이소프로폭시-2',6'-디메틸비페닐-3-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 및 3-메틸-3-옥세탄메탄올로부터, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 72%).
MS m/z 565 (MH+)
실시예 125
3-[2-플루오로-4-({6-이소프로폭시-2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산
Figure 112006051289746-PCT00270
실시예 37 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 3-[2-플루오로-4-({6-이소프로폭시-2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 무색 무정형 분말로서 수득하였다 (수율 87%).
MS m/z 537 (MH+).
Figure 112006051289746-PCT00271
제형예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미세결정질 셀룰로스 10 mg
3) 락토스 19 mg
4) 스테아르산 마그네슘 1 mg
합계 60 mg
상기 1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제형예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 44 g
5) 스테아르산 마그네슘 1 g
1000 개의 정제 합계 140 g
상기 1), 2) 및 3) 의 총량 및 30 g 의 4) 를 물로 반죽하고, 진공 건조시키고, 과립화시켰다. 과립화 분말을 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 혼합하고, 정제화기로 정제화시켰다. 상기 방식으로, 정제 당 30 mg 의 실시예 1 의 화합물을 함유한 1000 개의 정제를 수득하였다.
실험예 1
인간 GPR40 에 대한 본 발명의 화합물의 EC50 의 측정
EC50 의 측정을 위해서, 인간 GPR40 을 안정하게 발현하는 CHO 세포주를 사용하였다. 달리 지시하지 않는 한, CHO 세포주는 10% 태송아지 혈청 (Invitrogen) 을 함유한 α-MEM 매질 (Invitrogen) 을 사용하여 배양하였다.
거의 포화되도록 배양시킨 세포를 분석 전일에 PBS (Invitrogen) 로 세정하고, 0.05% Trypsin·EDTA 용액 (Invitrogen) 으로 박리시켜, 원심분리로 회수하였다. 수득된 세포를 계수하고, 상기 세포를 희석하여 1 mL 의 매질 당 3×105 개 의 세포가 함유되도록 하고, 블랙 웰형 96-웰 플레이트 (coster) 에 웰 당 100 ㎕ 로 분배하고, 하룻밤 동안 C02 인큐베이터에서 배양하였다. 이로써 준비된 CHO 세포에 다양한 시험 화합물을 첨가하고, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 FLIPR (Molecular Device) 을 사용하여 측정하였다. 세포 내 칼슘 농도의 변화를 FLIPR 로 측정하기 위해서, 후술된 전-처리를 적용하였다.
세포에 형광 염료 Fluo3-AM (DOJIN) 을 첨가하거나, FLIPR 분석 직전에 세포를 세척하기 위해서, 분석 완충액을 제조하였다. HBSS (Invitrogen, 1000 mL) 에 1 M HEPES (pH 7.4, DOJIN, 20 mL) 를 첨가한 용액 (이하 HBSS/HEPES 용액) 에, 1 N NaOH (5 mL) 에 프로베네시드 (Sigma, 710 mg) 를 용해시킴으로써 수득된 용액 (10 mL) 을 첨가하고, HBSS/HEPES 용액 (5 mL) 을 첨가 및 혼합하고, 이로써 생성된 용액을 분석 완충액으로 사용하였다. Fluo3-AM (50 ㎍) 을 디메틸 술폭시드 (Wako, 21 ㎕) 에 용해시키고, 동량의 20% 플루론산 (Molecular Probes) 을 첨가 및 혼합하였다. 상기 용액을 태송아지 혈청 (105 ㎕) 을 보충한 분석 완충액 (10.6 mL) 에 첨가하여 형광 염료 용액을 수득하였다. 분석 전일에, 블랙 웰형 96-웰 플레이트에 새롭게 접종시킨 CHO 세포의 매질을 제거한 직후, 형광 염료 용액을 웰 당 100 ㎕ 로 분배하고, 세포를 C02 인큐베이터에서 1 시간 동안 배양하여, 형광 염료가 세포에 흡입되도록 하였다. 배양 후 세포를 전술한 분석 완충액으로 세척하여 FLIPR 상에 두었다. 시험 화합물을 디메틸술폭시드로 미리 희석하여, 폴리프로필렌 96-웰 플레이트 (샘플 플레이트) 에 2 ㎕ 로 분배하고, -20 ℃ 로 저온보존시켰다. 해동시킨 샘플 플레이트에 0.015% CHAPS (DOJIN) 를 함유한 분석 완충액을 198 ㎕ 첨가하고, 동시에 세포 플레이트와 함께 FLIPR 상에 두었다. 전술한 전-처리 후, 다양한 시험 화합물 첨가 시 세포 내 칼슘 농도의 변화를 FLIPR 로 측정하였다. 결과에 기초하여, 각 시험 화합물의 투여량-반응 곡선을 형성시키고, EC50 을 계산하였다. 결과를 표 1 에 나타내었다.
GPR40 에 대한 수용체 기능 조절 작용
화합물 번호 EC50 (μM)
실시예 14 0.010
실시예 33 0.0061
실시예 39 0.032
실시예 49 0.011
실시예 54 0.049
실시예 75 0.016
실시예 86 0.032
실시예 90 0.034
실시예 97 0.023
실시예 100 0.017
실시예 102 0.015
실시예 114 0.02
화합물 (I), 이의 염 및 이의 프로드러그는 우수한 GPR40 수용체 기능 조절 작용을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 431629/2003 호 및 제 241484/2004 호를 기초로 하며, 상기의 내용은 본원에서 참조인용된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00272
    [식 중
    R1, R3, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 히드록시기이고;
    R2 는 할로겐 원자, 니트로기, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 메르캅토기, 임의 치환 아실기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이며;
    R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알콕시기이고;
    E 는 결합, 임의 치환 C1 -4 알킬렌기, -W1-O-W2-, -W1-S-W2- 또는 -W1-N(R6)-W2- (식 중 W1 및 W2 는 동일하거나 상이하고, 각각 결합 또는 임의 치환 C1 -3 알킬렌 기이고, R6 는 수소 원자, 임의 치환 아실기 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이며;
    고리 S1 은 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기 및 임의 치환 아미노기 중에서 선택된 추가 치환기(들)를 임의로 갖는 벤젠 고리이고;
    R 은 임의 치환 히드록시기 또는 임의 치환 아미노기이며;
    단 R1 및 R3 는 동시에 수소 원자가 아니다],
    또는 이의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R2 는 할로겐 원자, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 히드록시기, 임의 치환 아미노기, 임의 치환 메르캅토기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고, R10 및 R11 은 둘 다 수소 원자인 화합물, 또는 이의 염.
  3. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염의 프로드러그.
  4. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5 가 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물, 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, E 가 결합인 화합물, 또는 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R 이 히드록시기인 화합물, 또는 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 및 R3 가 동일하거나 상이하고, 각각 C1 -6 알킬기인 화합물, 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2 가 임의 치환 히드록시기인 화합물, 또는 이의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R10 및 R11 이 둘 다 수소 원자인 화합물, 또는 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 고리 S1 이 추가의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 벤젠 고리인 화합물, 또는 이의 염.
  11. 3-[4-[[4'-(벤질옥시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시]페닐]프로판산;
    3-(4-{[4'-(2-에톡시에톡시)-2',6'-디메틸비페닐-3-일]메톡시}페닐)-2,2-디플루오로프로판산;
    3-[4-({4'-[2-(에틸술포닐)에톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
    3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
    3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
    3-[2-플루오로-4-({4'-[(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메톡시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산;
    3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(메틸술포닐)옥시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
    3-[4-({4'-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
    3-[4-({2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
    3-(4-{[2',6'-디메틸-4'-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)비페닐-3-일]메톡시}-2-플루오로페닐)프로판산;
    3-[4-({4'-[3-(디에톡시포스포릴)프로폭시]-2',6'-디메틸비페닐-3-일}메톡시)-2-플루오로페닐]프로판산;
    3-[2-플루오로-4-({6-이소프로폭시-2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]비페닐-3-일}메톡시)페닐]프로판산;
    또는 이의 염.
  12. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함한 GPR40 수용체 기능 조절제.
  13. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함한 약제.
  14. 제 13 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료제인 약제.
  15. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의, GPR40 수용체 기능 조절제를 제조하기 위한 용도.
  16. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의, 당뇨병의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 용도.
  17. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 GPR40 수용체 기능 변성 방법.
  18. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 당뇨병 예방 또는 치료 방법.
  19. 하기 화학식 (Ib) 로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00273
    [식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, E 및 고리 S1 은 제 1 항에서 정의된 바와 같다],
    또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (X) 으로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00274
    [식 중 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다],
    또는 이의 염과, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00275
    [식 중 R4, R5, R10 및 R11 은 앞서 정의된 바와 같고, R' 은 임의 치환 C1 -6 알콕시기이다],
    또는 이의 염을 반응시켜, 하기 화학식 (Ib') 으로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00276
    [식 중 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다],
    또는 이의 염을 수득한 다음, 상기 화합물 또는 이의 염을 가수분해 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  20. 하기 화학식 (Id) 로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00277
    [식 중 R1, R3, R4, R5, R10, R11, E 및 고리 S1 은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Y 는 -O- 또는 -S- 이며, R2' 은 치환기이다],
    또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (Ie') 으로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00278
    [식 중 R1, R3, R4, R5, R10, R11, E 및 고리 S1 은 앞서 정의된 바와 같고, R' 은 제 19 항에서 정의된 바와 같다],
    또는 이의 염과, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    R2'-OH
    [식 중 R2' 은 앞서 정의된 바와 같다],
    또는 이의 염을 반응시켜, 하기 화학식 (If') 으로 나타내는 화합물:
    Figure 112006051289746-PCT00279
    [식 중 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다],
    또는 이의 염을 수득한 다음, 상기 화합물 또는 이의 염을 가수분해 반응시키는 것을 포함하는 방법.
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