BR112016018455B1 - Composto, medicamento, e, uso de um composto - Google Patents

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Keiko KAKEGAWA
Fumiaki Kikuchi
Zenichi Ikeda
Yoichi Nishikawa
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Abstract

COMPOSTO, MEDICAMENTO, E, USO DE UM COMPOSTO. São providos um composto heterocíclico fundido tendo uma ação inibitória de enteropeptidase e uso do composto como um medicamento para tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes melito, etc. Especificamente, um composto representado pela seguinte fórmula (I): em que cada símbolo é como definido aqui, ou um sal do mesmo, e uso do composto como um medicamento para tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes melito, etc., são providos.

Description

[Pedido Relacionado]
[001] O presente pedido reivindica um direito de prioridade com base no Pedido de Patente Japonês No. 2014-25832 (depositado em 13 de fevereiro de 2014), cujo teor está incorporado aqui pela referência.
[Campo da Invenção]
[002] A presente invenção se refere a um composto heterocíclico fundido que tem uma ação inibitória de enteropeptidase e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes melito, etc., e a um medicamento compreendendo o mesmo.
[Fundamentos da Invenção]
[003] Enteropeptidase é uma serina protease que converte tripsinogênio, que é secretado do pâncreas depois de uma refeição, em tripsina. Tripsina em um estado ativado por enteropeptidase então ativa precursores de protease tais como quimiotripsinogênio, procarboxipeptidase e proelastase. Essas formas ativas de proteases degradam proteínas dietéticas nas unidades de aminoácido, e os aminoácidos resultantes são absorvidos pelo intestino delgado. Assim, inibidores de enteropeptidase são capazes de suprimir degradação e absorção de proteína e são úteis como medicamentos terapêuticos para obesidade.
[004] Exemplos dos compostos heterocíclicos incluem o seguinte: (1) Um composto que tem uma ação inibitória de tripsina e é útil no tratamento ou profilaxia de doenças renais e doenças envolvendo tripsina, o composto sendo representado pela seguinte fórmula: [Química 1]
Figure img0001
em que anel A representa [Química 2]
Figure img0002
R1 representa H, halogênio, alquila inferior, ou OH; R2 representa H, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico aromático opcionalmente substituído, um anel heterocíclico não aromático opcionalmcnte substituído, - arila opcionalmente substituída por C(O)-alquileno inferior, ou alquila inferior opcionalmente substituída; L1 representa -Y’-alquileno inferior-Y2- ou -C(O)-N(R6)-; Y * representa uma ligação ou -C(O)-; Y 2 representa uma ligação, -N(R6)-, ou -C(O)-N(R6)-; L2 representa -(alquileno inferior opcionalmente substituído por CO2H ou similares)-, -Y3-ciclo-hexanodi-il-Y4-, ou -Y3-fenileno-Y4-, ou L2 pode formar amino cíclico opcionalmente substituído junto com R2; Y 3 representa uma ligação ou alquileno inferior; Y 4 representa uma ligação, alquileno inferior, ou -C(O)-; R3 representa H, alquila inferior opcionalmente substituída por halogênio, halogênio, OH, -O-alquila inferior, cicloalquila, arila ou similares; R4 representa alquila inferior opcionalmente substituída por halogênio, halogênio, OH, -O-alquila inferior, cicloalquila, arila ou similares; R5 e R6 cada qual representa H ou alquila inferior; X1, X2 e X3 cada qual representa CH ou N, desde que pelo menos um de X1, X2 e X3 seja N; m representa um número inteiro de 0 a 4; p representa um número inteiro de 0 a 3; e q representa um número inteiro de 0 a 4 (Literatura de Patente 1). (2) Um composto que tem uma ação inibitória de serina protease e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade, hiperlipidemia, diabetes melito, complicações diabéticas, e síndrome metabólica, o composto sendo representado pela seguinte fórmula: [Química 3]
Figure img0003
em que R1, R2, R3 e R4 cada qual representa H ou similares; HetAr representa um anel heteroaromático opcionalmente substituído; X representa alquileno inferior opcionalmente substituído ou similares; Y representa carbonila ou similares; A representa [Química 4]
Figure img0004
ou similares; e R6e R' cada qual representa H, alquila inferior opcionalmente substituída, ou similares (Literatura de Patente 2). (3) Um composto que tem uma ação inibitória de serina protease e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade, hiperlipidemia, diabetes melito, complicações diabéticas, e síndrome metabólica, o composto sendo representado pela seguinte fórmula: [Química 5]
Figure img0005
em que D representa um anel de benzeno, um anel de naftaleno, ou um anel de piridina; Het representa um anel heterocíclico; RI representa H ou similares; R2 representa nitro, alquila inferior, ou similares; X representa alquileno inferior opcionalmente substituído; Z representa -N(R3)- (em que R3 representa H, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila inferior opcionalmente substituída, ou similares); Y representa uma única ligação ou -(CH2)p-C(R4a)(R4b)- (CH2)q- (em que R4a e R4b cada qual representa H, alquila inferior, ou aralquila, e p e q cada qual representa um número inteiro de 0 a 5); e A representa -CO2R6 (em que R6 representa H ou alquila inferior) ou [Química 6]
Figure img0006
(em que Q representa alquileno inferior opcionalmente substituído, e R7 representa H ou alquila inferior) (Literatura de Patente 3). (4) Um composto que tem uma ação inibitória de enteropeptidase e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade e doenças associadas com metabolismo de gordura anormal, o composto sendo representado pela seguinte fórmula: [Química 7]
Figure img0007
em que B representa boro; W representa um grupo funcional contendo nitrogênio [Química 8]
Figure img0008
X representa um adaptador (CX'X2)p; Y e Z cada qual representa OH, OU (em que R representa alquila), um anel homocíclico, um anel heterocíclico, ou similares; R1 representa aminoacila, acila ou similares; e R2 representa H, alquila ou OR (em que R representa H ou alquila) (Literatura de Patente 4). (5) Um composto que tem uma ação inibitória de serina protease e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes melito, etc., o composto sendo representado pela seguinte fórmula: [Química 9]
Figure img0009
em que R1 e R2 cada qual representa alquila ou similares; e X representa -OR3, -NR4R\ ou similares (Literatura de Patente 5). [Lista de Citação] [Literatura de Patente] [PTL 1] WO2013/039187 [PTL 2] WO2011/071048 [PTL 3] WO2012/169579 [PTL 4] W02009/071601 [PTL 5] WO2013/187533 [Sumário da Invenção] [Problema Técnico]
[005] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto heterocíclico fundido que tem uma ação inibitória de enteropeptidase superior e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes melito, etc., e um medicamento compreendendo os mesmos. [Solução para o Problema]
[006] Os presentes inventores conduziram estudos diligentes para atingir o objetivo e consequentemente completaram a presente invenção descobrindo que um composto representado pela fórmula (I) mostrado a seguir tem uma ação inibitória de enteropeptidase superior.
[007] Dessa maneira, a presente invenção é como a seguir: [1] Um composto representado pela fórmula (I): [Química 10]
Figure img0010
em que anel A representa um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, e um grupo alcóxi Ci-& opcionalmente substituído; R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci- 6 substituído por COOH; e R2 representa um grupo alquila Ci-6 substituído por um ou dois COOH e adicionalmente opcionalmente substituído por SO3H, ou um sai dos mesmos (em seguida algumas vezes referido como composto (I)). [2] O composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo, em que anel A representa um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-6. [3] O composto de acordo com o [1] ou [2] supramencionado ou um sal do mesmo, em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 substituído por um COOH. [4] O composto de acordo com qualquer um do [1] a [3] supramencionado ou um sal do mesmo, em que R2 representa um grupo alquila Ci-6 substituído por um ou dois COOH. [5] O composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo, em que anel A representa um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-&, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 substituído por um COOH, e R2 representa um grupo alquila Ci-6 substituído por um ou dois COOH. [6] Ácido N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3- di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico ou um sal do mesmo. [7] Ácido N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3- di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico ou um sal do mesmo. [8] Ácido N-((6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-4-metil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico ou um sal do mesmo. [9] Um medicamento compreendendo o composto do [1] supramencionado ou um sal do mesmo. [10] O medicamento do [9] supramencionado, que é um inibidor de enteropeptidase. [11] O medicamento do [9] supramencionado, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de obesidade. [12] O medicamento do [9] supramencionado, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes melito. [13] Um método para prevenir ou tratar obesidade em um mamífero, compreendendo administrar no mamífero uma quantidade efetiva do composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo. [14] Um método para prevenir ou tratar diabetes melito em um mamífero, compreendendo administrar no mamífero uma quantidade efetiva do composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo. [15] Um método para inibir uma enteropeptidase em um mamífero, compreendendo administrar no mamífero uma quantidade efetiva do composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo. [16] Uso do composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo na produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de obesidade. [17] Uso do composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo na produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes melito. [18] O composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo para uso na profilaxia ou tratamento de obesidade. [19] O composto de acordo com o [1] supramencionado ou um sal do mesmo para uso na profilaxia ou tratamento de diabetes melito.
[Efeitos Vantajosos da Invenção]
[008] Composto (I) tem uma ação inibitória de enteropeptidase superior e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes melito, etc. [Descrição Detalhada da Invenção]
[009] A presente invenção é descrita com detalhes a seguir.
[0010] A definição de cada substituinte usado na presente especificação é descrita com detalhes a seguir. A menos que de outra forma especificada, cada substituinte tem a seguinte definição.
[0011] Na presente especificação, exemplos do “átomo de halogênio" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0012] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquila CI-Ô" incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etiIbutila.
[0013] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquila Ci-6 opcionalmente halogenado" incluem um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metila, clorometila, difluormetila, triclorometila, trifluormetila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoretila, tetrafluoretila, pentafluoretila, propila, 2,2-difluorpropila, 3,3,3-trifluorpropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorbutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluorentila, hexila e 6,6,6-triflúor-hexila.
[0014] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquenila C2-6" incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5-hexenila.
[0015] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquinila C2-6" incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1- pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3- hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.
[0016] Na presente especificação, exemplos do "grupo cicloalquila C3-10" incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclo-octila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila e adamantila.
[0017] Na presente especificação, exemplos do "grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente halogenado" incluem um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, 2,2- difluorciclopropila, 2,3-difluorciclopropila, ciclobutila, difluorciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.
[0018] Na presente especificação, exemplos do "grupo cicloalquenila C3-10" incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.
[0019] Na presente especificação, exemplos do "grupo arila Ce-14" incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.
[0020] Na presente especificação, exemplos do "grupo aralquila C7- IÓ" incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.
[0021] Na presente especificação, exemplos do “grupo alcóxi CJ-Ó" incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0022] Na presente especificação, exemplos do "grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado" incluem um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, etóxi, 2,2,2- trifluoretóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorbutóxi, isobutóxi, sec- butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0023] Na presente especificação, exemplos do "grupo cicloalquilóxi C3-10" incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hcxilóxi, ciclo-heptilóxi e ciclo-octilóxi.
[0024] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquiltio CI-Ô" incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc- butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0025] Na presente especificação, exemplos do "opcionalmente halogenado grupo alquiltio CI-Ô" incluem um grupo alquiltio Ci-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metiltio, difluormetiltio, trifluormetiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorbutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0026] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquil- carbonila CI-Ô" incluem acetila, propanoila, butanoila, 2-metilpropanoila, pentanoila, 3-metilbutanoila, 2-metilbutanoila, 2,2-dimetilpropanoila, hexanoila e heptanoila.
[0027] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquil- carbonila Ci-6 opcionalmente halogenado" incluem um grupo alquil-carbonila Ci-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoila, butanoila, pentanoila e hexanoila.
[0028] Na presente especificação, exemplos do "grupo alcóxi Ci-6 carbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
[0029] Na presente especificação, exemplos do "grupo aril CÓ-U carbonila" incluem benzoila, 1-naftoila e 2-naftoila.
[0030] Na presente especificação, exemplos do "grupo aralquil C7-16 carbonila" incluem fenilacetila e fenilpropionila.
[0031] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros" incluem nicotinoila, isonicotinoila, tenoila e furoila.
[0032] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros" incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.
[0033] Na presente especificação, exemplos do "grupo mono ou dialquil C1-6 carbamoila" incluem metilcarbamoila, etilcarbamoila, dimetilcarbamoila, dietilcarbamoila e N-etil-N-metilcarbamoila.
[0034] Na presente especificação, exemplos do "grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila" incluem benzilcarbamoila e fenetilcarbamoila.
[0035] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquilsulfonila CI-Ô" incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0036] Na presente especificação, exemplos do "grupo alquilsulfonila Ci-6 opcionalmente halogenado" incluem um grupo alquilsulfonila Ci-6 opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5 átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metilsulfonila, difluormetilsulfonila, trifluormetilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorbutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.
[0037] Na presente especificação, exemplos do "grupo arilsulfonila Cô-u" incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0038] Na presente especificação, exemplos do "substituinte" incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoila opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído, um grupo sulfamoila opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila opcionalmente substituído (SH) e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0039] Na presente especificação, exemplos do "grupo hidrocarboneto" (incluindo "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído") incluem um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquinila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-i4 e um grupo aralquila C7-i6.
[0040] Na presente especificação, exemplos do "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo substituinte A seguinte. {grupo substituinte A} (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidróxi, (6) um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente halogenado, (7) um grupo arilóxi Cô-i4 (por exemplo, fenóxi, naftóxi), (8) um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi), (9) um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), (10) um grupo heterociclilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilóxi, piperidinilóxi), (11) um grupo alquil C1-6 carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propanoilóxi), (12) um grupo aril Có-i4 carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, 1-naftoilóxi, 2-naftoilóxi), (13) um grupo alcóxi C1-6 carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi), (14) um mono ou di grupo alquil Ci-& carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi), (15) um grupo aril Cô-i4 carbamoilóxi (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi), (16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), (17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi), (18) um grupo alquilsulfonilóxi C1-6 opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluormetilsulfonilóxi), (19) um grupo arilsulfonilóxi C6-i4 opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenossulfonilóxi), (20) um grupo alquiltio Ci-6 opcionalmente halogenado, (21) um aromático grupo heterocíclico de 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (23) um grupo formila, (24) um grupo carbóxi, (25) um grupo alquil Ci-6 carbonila opcionalmente halogenado, (26) um grupo aril CÔ-U carbonila, (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, (29) um grupo alcóxi Ci-6 carbonila, (30) um grupo arilóxi Cô-i4 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1 -naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo aralquilóxi C7-16 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoila, (33) um grupo tiocarbamoila, (34) um grupo mono ou dialquil Cj-6 carbamoila, (35) um grupo aril C&-14 carbamoila (por exemplo, fenilcarbamoila), (36) um grupo heterociclilcarbamoila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoila, tienilcarbamoila), (37) um grupo heterociclilcarbamoila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoila, piperidinilcarbamoila), (38) um grupo alquilsulfonila C1-6 opcionalmente halogenado, (39) um grupo arilsulfonila CÔ-U, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila), (41) um grupo alquilsulfinila Ci-6 opcionalmente halogenado, (42) um grupo arilsulfinila CÓ-U (por exemplo, fenilsulfinila, 1 -naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila), (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino, (45) um grupo mono ou di alquilamino Ci-6 (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N- metilamino), (46) um grupo mono ou di arilamino C&-14 (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo aralquilamino C7-16 (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquil C1-6 carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (alquil Ci-ó)(alquil Ci-6 carbon il)a mi no (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo aril CÓ-U carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcóxi C1-6 carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino), (54) um grupo aralquilóxi C7-16 carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo alquil Ci-& sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arilsulfonilamino Ce-i4 opcionalmente substituído por um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila C2-6, (59) um grupo alquinila C2-6, (60) um grupo cicloalquila C3-10, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo arila Cô-i4-
[0041] O número dos substituintes supramencionados no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico" (incluindo "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído") incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico ligado de 7 a 10 membros, cada qual contendo como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0042] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico aromático" (incluindo "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros") incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente 5 a 10 membros) contendo como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do "grupo heterocíclico aromático" incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros tais como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazohla, triazolila, tetrazolila, triazinila e similares; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos fundidos de 8 a 14 membros (preferivelmente bi ou tricíclicos) tais como benzotiofenila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxati-inila, indolila, isoindolila, IH-indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, beta-carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares.
[0043] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico não aromático" (incluindo "grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros") incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroálomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0044] Exemplos preferíveis do "grupo heterocíclico não aromático" incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros tais como aziridinila, oxiranila, ti-iranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetra- hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra-hidro-oxazolila, tetra- hidroiso-oxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiridinila, di- hidropiridinila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetra- hidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e similares; e grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos fundidos de 9 a 14 membros (preferivelmente bi ou tricíclico) tais como di- hidrobenzofuranila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzoxazolila, di- hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzisotiazolila, di-hidronafto[2,3-b]tienila, tetra- hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tetra-hidrobenzazepinila, tetra- hidroquinoxalinila, tetra-hidrofenantridinila, hexa-hidrofenotiazinila, hexa- hidrofenoxazinila, tetra-hidroftalazinila, tetra-hidronaftiridinila, tetra- hidroquinazolinila, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidrocarbazolila, tetra-hidro- beta-carbolinila, tetra-hidroacridinila, tetra-hidrofenazinila, tetra- hidrotioxantenila, octa-hidroisoquinolila e similares.
[0045] Na presente especificação, exemplos preferíveis do "de grupo heterocíclico ligado de 7 a 10 membros" incluem quinuclidinila e 7- azabiciclo[2.2.1]heptanila.
[0046] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico contendo nitrogênio" incluem um "grupo heterocíclico" contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo que constitui o anel.
[0047] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" incluem um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo substituinte A supramencionado.
[0048] O número dos substituintes no "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0049] Na presente especificação, exemplos do "grupo acila" incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoila, um grupo tiocarbamoila, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoila e um grupo fosfono, cada qual opcionalmente tendo "um ou dois substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila CÓ-U, um grupo aralquila C7-16, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C]-6 opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoila"
[0050] Exemplos do "grupo acila" também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0051] Aqui, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado a hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado a heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado a hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila heterocíclico-ligado.
[0052] Exemplos preferíveis do "grupo acila" incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo alquil C1-6 carbonila, um grupo alquenil C2-6 carbonila (por exemplo, crotonoila), um grupo cicloalquil C3-10 carbonila (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclo- hexanocarbonila, ciclo-heptanocarbonila), um grupo cicloalquenil C3-10 carbonila (por exemplo, 2-ciclo-hexenocarbonila), um grupo aril Cfi-14 carbonila, um grupo aralquil C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo arilóxi Cô-i4 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo aralquilóxi C7-16 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoila, um grupo mono ou dialquil C1-6 carbamoila, um grupo mono ou di alquenil C2-6 carbamoila (por exemplo, dialilcarbamoila), um grupo mono ou di cicloalquil C3-10 carbamoila (por exemplo, ciclopropilcarbamoila), um grupo mono ou di aril CÓ-U carbamoila (por exemplo, fenilcarbamoila), um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila, um grupo heterociclilcarbamoila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoila), um grupo tiocarbamoila, um grupo mono ou di alquil C1-6 tiocarbamoila (por exemplo, metiltiocarbamoila, N-etil-N- metiltiocarbamoila), um grupo mono ou di alquenil C2-6 tiocarbamoila (por exemplo, dialiltiocarbamoila), um grupo mono ou di cicloalquil C3-10 tiocarbamoila (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoila, ciclo- hexiltiocarbamoila), um grupo mono ou di aril Ce-i4 tiocarbamoila (por exemplo, feniltiocarbamoila), um grupo mono ou di aralquil C7-16 tiocarbamoila (por exemplo, benziltiocarbamoila, fenetiltiocarbamoila), um grupo heterocicliltiocarbamoila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoila), um grupo sulfino, um grupo alquilsulfinila C1-6 (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo alquilsulfonila Ci-&, um grupo arilsulfonila C&-14, um grupo fosfono e um grupo mono ou di alquil Ci-6 fosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di-isopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0053] Na presente especificação, exemplos do "grupo amino opcionalmente substituído" incluem um grupo amino opcionalmente tendo "um ou dois substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Cô-i4, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil C1-6 carbonila, um grupo aril Có-i4 carbonila, um grupo aralquil C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi Ci-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoila, um grupo mono ou dialquil Ci-6 carbamoila, um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila, um grupo alquilsulfonila C|-6 e um grupo arilsulfonila C&-14, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A". Exemplos preferíveis do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono ou di (opcionalmente halogenado alquil CI-Ô) amino (por exemplo, metilamino, trifluormetilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono ou di alquenilamino C2-6 (por exemplo, dialilamino), um grupo mono ou di cicloalquilamino C3-10 (por exemplo, ciclopropilamino, ciclo-hexilamino), um grupo mono ou di arilamino CÔ-U (por exemplo, fenilamino), um grupo mono ou di aralquilamino C7-16 (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono ou di (alquil C1-6 opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono ou di aril Có-i4 carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono ou di heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono ou di heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono ou di alcóxi C1-6 carbonilamino (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (mono ou di alquil C1-6 carbamoil)amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (mono ou di aralquil C7-16 carbamoil)amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquil C1-6 sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arilsulfonilamino C&-14 (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (alquil Ci-ô)(alquil C1-6 carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino) e um grupo (alquil Ci-ô)(aril C&-14 carbonil)amino (por exemplo, N-benzoil-N- metilamino).
[0054] Na presente especificação, exemplos do "grupo carbamoila opcionalmente substituído" incluem um grupo carbamoila opcionalmente tendo "um ou dois substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila CÓ-U, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil C,-6 carbonila, um grupo aril Cβ-i4 carbonila, um grupo aralquil C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoila, um grupo mono ou dialquil C1-6 carbamoila e um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A".
[0055] Exemplos preferíveis do grupo carbamoila opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoila, um grupo mono ou dialquil Cj-6 carbamoila, um grupo mono ou di alquenil C2-6 carbamoila (por exemplo, dialilcarbamoila), um grupo mono ou di cicloalquil C3-10 carbamoila (por exemplo, ciclopropilcarbamoila, ciclo-hexilcarbamoila), um grupo mono ou di aril CÒ-14 carbamoila (por exemplo, fenilcarbamoila), um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila, um grupo mono ou di alquil C1-6 carbonil carbamoila (por exemplo, acetilcarbamoila, propionilcarbamoila), um grupo mono ou di aril Ce-14 carbonil carbamoila (por exemplo, benzoilcarbamoila) e um grupo heterociclilcarbamoila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoila).
[0056] Na presente especificação, exemplos do "grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído" incluem um grupo tiocarbamoila opcionalmente tendo "um ou dois substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila CÓ-U, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil C1-6 carbonila, um grupo aril CÓ-U carbonila, um grupo aralquil C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoila, um grupo mono ou dialquil C1-6 carbamoila e um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A".
[0057] Exemplos preferíveis do grupo tiocarbamoila opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoila, um grupo mono ou di alquil Cj-6 tiocarbamoila (por exemplo, metiltiocarbamoila, etiltiocarbamoila, dimetiltiocarbamoila, dietiltiocarbamoila, N-etil-N-metiltiocarbamoila), um grupo mono ou di alquenil C2-6 tiocarbamoila (por exemplo, dialiltiocarbamoila), um grupo mono ou di cicloalquil C3-10 tiocarbamoila (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoila, ciclo-hexiltiocarbamoila), um grupo mono ou di aril C&-14 tiocarbamoila (por exemplo, feniltiocarbamoila), um grupo mono ou di aralquil C7-16 tiocarbamoila (por exemplo, benziltiocarbamoila, fenetiltiocarbamoila), um grupo mono ou di alquil Ci-6 carbonil tiocarbamoila (por exemplo, acetiltiocarbamoila, propioniltiocarbamoila), um grupo mono ou di aril CÔ-U carbonil tiocarbamoila (por exemplo, benzoiltiocarbamoila) e um grupo heterocicliltiocarbamoila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoila).
[0058] Na presente especificação, exemplos do "grupo sulfamoila opcionalmente substituído" incluem um grupo sulfamoila opcionalmente tendo "um ou dois substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Cô-i4, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil C1-6 carbonila, um grupo aril Cô-i4 carbonila, um grupo aralquil C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi Ci-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoila, um grupo mono ou dialquil Ci-6 carbamoila e um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A".
[0059] Exemplos preferíveis do grupo sulfamoila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoila, um grupo mono ou di alquil C1-6- sulfamoila (por exemplo, metilsulfamoila, etilsulfamoila, dimetilsulfamoila, dietilsulfamoila, N-etil-N-metilsulfamoila), um grupo mono ou di alquenil C2- 6 sulfamoila (por exemplo, dialilsulfamoila), um grupo mono ou di cicloalquil C3-10 sulfamoila (por exemplo, ciclopropilsulfamoila, ciclo-hexilsulfamoila), um grupo mono ou di aril Cô-i4 sulfamoila (por exemplo, fenilsulfamoila), um grupo mono ou di aralquil C7-16 sulfamoila (por exemplo, benzilsulfamoila, fenetilsulfamoila), um grupo mono ou di alquil Cj-6 carbonil sulfamoila (por exemplo, acetilsulfamoila, propionilsulfamoila), um grupo mono ou di aril CÓ- 14 carbonil sulfamoila (por exemplo, benzoilsulfamoila) e um grupo heterociclilsulfamoila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoila).
[0060] Na presente especificação, exemplos do "grupo hidróxi opcionalmente substituído" incluem um hidroxila grupo opcionalmente tendo "um substituinte selecionado de um grupo alquila C1-6, um grupo alqucnila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila CÔ-U, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil C1-6 carbonila, um grupo aril CÓ-U carbonila, um grupo aralquil C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoila, um grupo mono ou dialquil C1-6 carbamoila, um grupo mono ou di aralquil C7-16 carbamoila, um grupo alquilsulfonila C1-6 e um grupo arilsulfonila Cô-i4, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A".
[0061] Exemplos preferíveis do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci-6, um C2-6 alquenilóxi grupo (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3- hexenilóxi), um grupo cicloalquilóxi C3-10 (por exemplo, ciclo-hexilóxi), um grupo arilóxi Có-i4 (por exemplo, fenóxi, naftilóxi), um grupo aralquilóxi C7- 16 (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi), um grupo alquil C1-6 carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pivaloilóxi), um grupo aril C&-14 carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi), um aralquil-C?-i6 carbonilóxi grupo (por exemplo, benzilcarbonilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), um 3 a 14 membros grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático (por exemplo, piperidinilcarbonilóxi), um grupo alcóxi C1-6 carbonilóxi (por exemplo, terc-butoxicarbonilóxi), um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), um carbamoilóxi grupo, um grupo alquil C1-6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi), um aralquil-C7-i6-carbamoilóxi grupo (por exemplo, benzilcarbamoilóxi), um grupo alquilsulfonilóxi C1-6 (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi) e um grupo arilsulfonilóxi Cô-i4 (por exemplo, fenilsulfonilóxi).
[0062] Na presente especificação, exemplos do "grupo sulfanila opcionalmente substituído" incluem um grupo sulfanila opcionalmente tendo "um substituinte selecionado de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila Cô-i4, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquil Cj-6 carbonila, um grupo aril C&-14 carbonila e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A" e um grupo sulfanila halogenado.
[0063] Exemplos preferíveis do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquiltio Cj-6, um C2- 6 alqueniltio grupo (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3- hexeniltio), um grupo C3-10 cicloalquiltio (por exemplo, ciclo-hexiltio), um grupo Cé-i4 ariltio (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo C7-16 aralquiltio (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquil CJ-Ô carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo aril Cô-i4 carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluortio).
[0064] Na presente especificação, exemplos do "grupo silila opcionalmente substituído" incluem um grupo silila opcionalmente tendo "la 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2- 6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-i4 e um grupo aralquila C7- 16, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A".
[0065] Exemplos preferíveis do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo tri-alquil Ci-6 silil (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).
[0066] Em seguida, cada símbolo da fórmula (I) é descrito a seguir.
[0067] Anel A representa um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C]-6 opcionalmente substituído, e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído.
[0068] Exemplos do "grupo alquila Ci-& opcionalmente substituído" supramencionado incluem grupos alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo substituinte A. O número dos substituintes no “grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído" é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0069] Exemplos do "grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído" supramencionado incluem grupos alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo substituinte A. O número dos substituintes no “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído" é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0070] Anel A é preferivelmente um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo alquila Ci- 6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), mais preferivelmente um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila), adicionalmente preferivelmente um anel de benzeno.
[0071] R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci- 6 (por exemplo, metila, etila) substituído por COOH.
[0072] R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etil) substituída por um COOH, mais preferivelmente um hidrogênio átomo.
[0073] R2 representa um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propil) substituída por um ou dois COOH e adicionalmente opcionalmente substituído por SO3H.
[0074] R2 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila) substituído por um ou dois COOH, mais preferivelmente um grupo alquila Cj-6 (por exemplo, etila) substituído por dois COOH.
[0075] Na fórmula (I), a estrutura parcial representada pela fórmula (II):
Figure img0011
é preferivelmente uma estrutura representada pela fórmula (III): [Química 12]
Figure img0012
[0076] Exemplos específicos do composto (I) preferível incluem o seguinte: {Composto A}
[0077] Composto (I) em que anel A é um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo alquila Ci-& (por exemplo, metila); R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-& (por exemplo, metila, etila) substituído por um COOH; e R2 é um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila) substituído por um ou dois COOH. {Composto B} Composto (I) em que anel A é um anel de benzeno; R1 é um hidrogênio átomo; e R2 é um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, etila) substituído por dois COOH.
[0078] Exemplos do sal do composto representado pela fórmula (I) incluem sais de metal, sais de amónio, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou acídicos, e similares.
[0079] Exemplos preferíveis do sal de metal incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares; sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e similares; sal de alumínio e similares.
[0080] Exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N,N'- dibenziletilenodiamina e similares.
[0081] Exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares.
[0082] Exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, p- ácido toluenossulfônico e similares.
[0083] Exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares. Exemplos preferíveis do sal com aminoácido acídico incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[0084] Entre os sais supramencionados, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível.
[0085] Composto (I) pode ser um promedicamento.
[0086] Um promedicamento do composto (I) é um composto que é convertido no composto (I) com uma reação devido a uma enzima, ácido gástrico, etc. na condição fisiológica no corpo vivo, ou seja, um composto que é convertido no composto (I) com oxidação, redução, hidrólise, etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido no composto (I) por hidrólise etc. devido ao ácido gástrico, etc.
[0087] Exemplos de um promedicamento do composto (I) incluem: um composto em que um amino do composto (I) é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, composto em que um amino do composto (I) é eicossanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado, e similares); um composto em que um hidróxi do composto (I) é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto em que um hidróxi do composto (I) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado); um composto em que um carbóxi do composto (I) é esterificado ou amidado (por exemplo, um composto em que um carbóxi do composto (I) é alquila C1-6 esterificada, fenila esterificada, carboximetila esterificado, dimetilaminometila esterificada, pivaloiloximetila esterificada, etoxicarboniloxietila esterificada, ftalidila esterificada, (5-metil- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila esterificada, ciclo-hexiloxicarboniletila esterificada ou metilamidada); e similares. Entre eles, compostos nos quais carbóxi do composto (I) é esterificado com alquila C1-6 tais como metila, etila, terc-butila e similares são preferivelmente usados. Esses compostos podem ser produzidos a partir de composto (I) por um método conhecido per se.
[0088] Um promedicamento do composto (I) pode também ser um que é convertido em composto (I) em uma condição fisiológica, tal como aquela descrita em IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0089] Na presente especificação, o promedicamento pode formar um sal. Exemplos de um sal como esse incluem aquele exemplificado como o sal supramencionado do composto representado pela fórmula (I).
[0090] Métodos para produzir o composto da presente invenção são descritos a seguir.
[0091] Em métodos de produção dados a seguir, materiais de partida ou reagentes usados em cada etapa e compostos obtidos podem cada qual formar um sal. Exemplos de tal sal incluem o mesmo do sal supramencionado do composto da presente invenção e similares.
[0092] Quando o composto obtido em cada etapa é um composto livre, ele pode ser convertido em um sal de interesse por um método conhecido per se. Ao contrário, quando o composto obtido em cada etapa é um sal, ele pode ser convertido em uma forma livre ou um diferente tipo de sal de interesse por um método conhecido per se.
[0093] O composto obtido em cada etapa pode ser usado em reação subsequente diretamente na forma de uma solução de reação do mesmo ou depois de ser obtido na forma de um produto bruto. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e/ou purificado da mistura da reação por meio de separação tais como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração de solvente, fracionamento, cromatografia, e similares de acordo com um método convencional.
[0094] Quando compostos de materiais de partida ou reagentes para cada etapa são comercialmente disponíveis, esses produtos comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente.
[0095] Para reação em cada etapa, o tempo de reação pode diferir dependendo do reagente ou solvente usado e é normalmente 1 minuto a 48 horas, preferivelmente 10 minutos a 8 horas, a menos que de outra forma especificada.
[0096] Para reação em cada etapa, a temperatura da reação pode diferir dependendo do reagente ou solvente usado e é normalmente -78C ("C" representa "graus Celsius") a 300C, preferivelmente -78C a 150C, a menos que de outra forma especificada.
[0097] Para reação em cada etapa, a pressão pode diferir dependendo do reagente ou solvente usado e é normalmente 1 atm a 20 atm, preferivelmente 1 atm a 3 atm, a menos que de outra forma especificada.
[0098] Para reação em cada etapa, por exemplo, um aparelho de síntese de micro-ondas tais como Iniciador fabricado por Biotage Japan Ltd. e similares pode ser usado. A temperatura da reação pode diferir dependendo do reagente ou solvente usado e é normalmente temperatura ambiente a 300C, preferivelmente 50C a 250C, a menos que de outra forma especificada. O tempo de reação pode diferir dependendo do reagente ou solvente usado e é normalmente 1 minuto a 48 horas, preferivelmente 1 minuto a 8 horas, a menos que de outra forma especificada.
[0099] Para reação em cada etapa, um reagente é usado a 0,5 equivalente a 20 equivalentes, preferivelmente 0,8 equivalente a 5 equivalentes, com relação a um substrato, a menos que de outra forma especificada. Quando um reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado a 0,001 equivalente a 1 equivalente, preferivelmente 0,01 equivalente a 0,2 equivalente, com relação a um substrato. Quando um reagente também serve como uma solvente da reação, o reagente é usado na quantidade do solvente.
[00100] Para reação em cada etapa, a reação é realizada sem um solvente ou depois de dissolução ou suspensão em um solvente apropriado, a menos que de outra forma especificada. Exemplos específicos do solvente incluem os solventes descritos nos Exemplos e o seguinte Álcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol, etc.; Éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, etc.; Hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno, etc.; Hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano, etc.; Amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, etc.; Hidrocarbonetos halogenado: diclorometano, tetracloreto de carbono, etc.; Nitrilas: acetonitrila, etc.; Sulfóxidos: sulfóxido de dimetila, etc.; Bases orgânicas aromáticas: piridina, etc.; Anidridos ácidos: anidrido acético, etc.; Ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, etc.; Ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.; Ésteres: acetato de etila, etc.; Cetonas: acetona, metil etil cetona, etc.; e Água.
[00101] Esses solventes podem ser usados como uma mistura de dois ou mais dos mesmos a uma razão apropriada.
[00102] Quando uma base é usada para reação em cada etapa, qualquer das bases seguintes ou das bases descritas nos Exemplos, por exemplo, é usado. Bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, etc.; Sais básicos: carbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, etc.; Bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina, etc.; Alcóxidos de metal: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etc.; Hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio, etc.; Amidas de metal: amida sódica, lítio di-isopropilamida, lítio hexametildisilazida, etc.; e Lítios orgânicos: n-butillítio, etc.
[00103] Quando um catalisador ácido ou acídico é usado para reação em cada etapa, qualquer dos catalisadores ácidos ou acídicos seguintes ou os catalisadores ácidos ou acídicos descritos nos Exemplos, por exemplo, são usados.
[00104] Ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, etc.; Ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico, etc.; e Ácidos de Lewis: complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro, etc.
[00105] Reação em cada etapa é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Jikken Kagaku Koza (Enciclopédia of Experimental Chemistry in English), 5th Ed., Vol. 13-19 (editado por The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Enciclopédia of Experimental Chemistry in English), Vol. 14-15 (editado por The Chemical Society of Japan); Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mecanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1-14 (Elsevier B.V.); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traduzido por Kiyoshi Tomioka, publicado por Kagaku- Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989), etc., ou o método descrito nos Exemplos, a menos que de outra forma especificada.
[00106] A reação de proteção ou desproteção de um grupo funcional em cada etapa é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em "Protective Grupos in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Grupos 3rd Ed." (P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004), etc., ou o método descrito nos Exemplos. Exemplos de grupos de proteção para o grupo hidroxila ou grupo hidroxila fenólico de um álcool ou similares incluem grupos de proteção tipo éter tais como éter metoximetílico, éter benzílico, éter t-butildimetilsilílico, éter tetra-hidropiranílico, e similares; grupos de proteção tipo éster do ácido carboxílico tais como éster do ácido acético e similares; grupos de proteção tipo éster do ácido sulfônico tais como éster do ácido metanossulfônico e similares; ácido carbônico grupos de proteção tipo éster tais como carbonato de t-butila e similares; etc.
[00107] Exemplos de grupos de proteção para o grupo carbonila de um aldeído incluem grupos de proteção tipo acetal tais como dimetil acetal e similares; grupos de proteção tipo acetal cíclicos tais como 1,3-dioxano cíclico e similares; etc.
[00108] Exemplos de grupos de proteção para o grupo carbonila de uma cetona incluem grupos de proteção tipo cetal tais como dimetil cetai e similares; grupos de proteção tipo cetal cíclicos tais como 1,3-dioxano cíclico e similares; grupos de proteção tipo oxima tais como O-metiloxima e similares; grupos de proteção tipo hidrazona tais como N,N-dimetil-hidrazona e similares; etc.
[00109] Exemplos de grupos de proteção para o grupo carboxila incluem grupos de proteção tipo éster tais como éster metílico e similares; grupos de proteção tipo amida tais como N,N-dimetilamida e similares; etc.
[00110] Exemplos de grupos de proteção para tiol incluem grupos de proteção tipo éter tais como éter benziltio e similares; grupos de proteção tipo éster tais como éster do ácido tioacético, tiocarbonato, tiocarbamato, e similares; etc.
[00111] Exemplos de grupos de proteção para o grupo amino ou um anel heterocíclico aromático tais como imidazol, pirrol, indol, ou similares incluem grupos de proteção tipo carbamato tais como carbamato de benzila e similares; grupos de proteção tipo amida tais como acetamida e similares; grupos de proteção tais tipo alquilamina como N-trifenilmetilamina e similares; grupos de proteção tipo sulfonamida tais como metanossulfonamida e similares; etc.
[00112] Um grupo de proteção pode ser removido por um método conhecido per se, por exemplo, um método usando ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, ou haleto de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila), um método de redução, ou similares.
[00113] No caso de realizar reação de redução em cada etapa, exemplos do agente de redução usado incluem hidretos de metal tais como hidreto de lítio e alumínio, boro-hidreto de triacetóxi de sódio, cianoboro- hidreto de sódio, hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL-H), boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de triacetóxi de tetrametilamônio, e similares; boranos tais como complexo de borano-tetra-hidrofurano e similares; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; ácido fórmico ; etc. Um catalisador tal como paládio-carbono, um catalisador de Lindlar, ou similares podem ser usados em um método para reduzir uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação tripla.
[00114] No caso de realizar reação de oxidação em cada etapa, exemplos do agente de oxidação usados incluem perácidos tais como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxido de t- butila, e similares; percloratos tais como perclorato de tetrabutilamônio e similares; cloratos tais como clorato de sódio e similares; cloretos tais como cloreto de sódio e similares; periodatos tais como periodato de sódio e similares; reagentes de iodo alto valentes tais como iodossilbenzeno e similares; reagentes contendo manganês tais como dióxido de manganês, permanganate de potássio, e similares; chumbos tais como tetra-acetato de chumbo e similares; reagentes contendo cromo tais como piridínio clorocromato (PCC), dicromato de piridínio (PDC), reagentes de Jones, e similares; compostos de halogênio tais como N-bromossuccinimida (NBS) e similares; oxigênio; ozônio; complexo de trióxido de enxofre-piridina; tetraóxido de ósmio; dióxido de selênio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4- benzoquinona (DDQ); etc.
[00115] No caso de realizar reação de ciclização radical em cada etapa, exemplos do iniciador radical usado incluem compostos azo tais como azobisisobulironitrila (AIBN) e similares; iniciadores radicais solúveis em água tais como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) e similares; trietilboro na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoila; etc. Exemplos do reagente radical usado incluem tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, iodeto de samário, e similares.
[00116] No caso de realizar reação de Wittig em cada etapa, exemplos do reagente de Wittig usados incluem fosforanos de alquilideno. Os fosforanos de alquilideno podem ser preparados por um método conhecido per se, por exemplo, a reação de um sal de fosfônio com uma base forte.
[00117] No caso de realizar reação de Homer-Emmons em cada etapa, exemplos do reagente usado incluem ésteres do ácido fosfonoacético tais como dimetilfosfonoacetato de metila, dietilfosfonoacetato de etila, e similares; e bases tais como hidretos de metal alcalino, lítios orgânicos, e similares.
[00118] No caso de realizar reação de Friedel-Crafts em cada etapa, exemplos do reagente usado incluem um ácido de Lewis e um cloreto ácido ou um agente de alquilação (por exemplo, haletos de alquila, álcoois, olefinas, etc.). Altemativamente, um ácido orgânico ou inorgânico pode ser usado em vez do ácido de Lewis, e um ácido anidrido tal como anidrido acético ou similares pode ser usado em vez do cloreto ácido.
[00119] No caso de reação de substituição nucleofílica aromática em cada etapa, um nucleófilo (por exemplo, aminas, imidazol, etc.) e uma base (por exemplo, sais básicos, bases orgânicas, etc.) são usados como reagentes.
[00120] No caso de realizar reação de adição nucleofílica mediada por carbânion, reação de 1,4-adição nucleofílica mediada por carbânion (reação de adição de Michael), ou reação de substituição nucleofílica mediada por carbânion em cada etapa, exemplos da base usada para gerar um carbânion incluem lítios orgânicos, alcóxidos de metal, bases inorgânicas, bases orgânicas, e similares.
[00121] No caso de realizar reação de Grignard em cada etapa, exemplos do reagente de Grignard incluem haletos de aril magnésio tais como brometo de fenil magnésio e similares; e haletos de alquil magnésio tais como brometo de metil magnésio e similares. O reagente de Grignard pode ser preparado por um método conhecido per se, por exemplo, a reação de haleto de alquila ou haleto de arila com magnésio de metal na presença de éter ou tetra-hidrofurano como um solvente.
[00122] No caso de realizar reação de condensação de Knoevenagel em cada etapa, um composto de metileno ativo flanqueado por dois grupos de remoção de elétron (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila, malononitrila, etc.) e uma base (por exemplo, bases orgânicas, alcóxidos de metal, bases inorgânicas) são usados como reagentes.
[00123] No caso de realizar reação de Vilsmeier-Haack em cada etapa, cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, etc.) são usados como reagentes.
[00124] No caso de realizar a reação de azidação de álcoois, haletos de alquila, ou ésteres do ácido sulfônico em cada etapa, exemplos do agente de azidação usados incluem difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsilila azida, sódio azida, e similares. Para o azidação de álcoois, por exemplo, um método usando difenilfosforilazida e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), um método usando trimetilsilil azida e um ácido de Lewis, ou similares é usado.
[00125] No caso de realizar reação de aminação redutiva em cada etapa, exemplos do agente de redução usado incluem boro-hidreto de triacetóxi de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidrogênio, ácido fórmico, e similares. Quando um substrato é um composto de amina, exemplos do composto de carbonila usado incluem paraformaldeído bem como aldeídos tais como acetaldeído e similares e cetonas tais como ciclo-hcxanona e similares. Quando um substrato é um composto de carbonila, exemplos das aminas usadas incluem aminas primárias tais como amónia, metilamina, e similares; aminas secundárias tais como dimetilamina e similares; etc.
[00126] No caso de realizar reação de Mitsunobu em cada etapa, ésteres do ácido azodicarboxílico (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), etc.) e trifenilfosfino são usados como reagentes.
[00127] No caso de realizar reação de esterificação, reação de amidação, ou reação de formação de ureia em cada etapa, exemplos do reagente usado incluem haletos de acila tais como cloreto ácido, brometo ácido, e similares; anidridos ácidos, ésteres ativos, e ácidos carboxílicos ativados tais como éster do ácido sulfúrico e similares. Exemplos do ativador para ácidos carboxílicos incluem agentes de condensação de carbodi-imida tais como cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCD) e similares; agentes de condensação de triazina tais como n-hidrato do cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM) e similares; agentes de condensação do éster do ácido carbônico tais como 1,1- carbonildi-imidazol (CDI) e similares; difenilfosforilazida (DPPA); sal de benzotriazol-l-ilóxi-trisdimetilamino fosfônio (reagente de BOP); iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; halo- formatos de alquila inferior tais como cloroformato de etila e similares; hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N ',N '-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; combinações dos mesmos; etc. No caso de usar um agente de condensação de carbodi-imida, um aditivo tais como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), ou similares podem ser adicionalmente adicionados na reação.
[00128] No caso de realizar reação de acoplamento em cada etapa, exemplos do catalisador de metal usado incluem compostos de paládio tais como acetato de paládio(ll), cloreto de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II), diclorobis(trietilfosfino)paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), e similares; compostos de níquel tais como tetraquis(trifenilfosfino)níquel(0) e similares; compostos de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfino)ródio(III) e similares; compostos de cobalto; compostos de cobre tais como iodeto do óxido de cobre, cobre (I), e similares; compostos de platina; etc. Uma base pode ser adicionalmente adicionada na reação. Exemplos de uma base como essa incluem bases inorgânicas, sais básicos, e similares.
[00129] No caso de realizar reação de tiocarbonilação em cada etapa, tipicamente, pentassulfeto de difósforo é usado como um agente de tiocarbonilação. Além do pentassulfeto de difósforo, um reagente tendo uma estrutura de l,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto, tal como 2,4-bis(4- metoxifenil-l,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) ou similares pode ser usado.
[00130] No caso de realizar reação de Wohl-Ziegler em cada etapa, exemplos do agente de halogenação usado incluem N-iodosuccinimida, N- bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), bromo, cloreto de sulfurila, e similares. Calor, luz, ou um iniciador radical tais como peróxido de benzoila, azobisisobutironitrila, ou similares podem ser adicionados na reação para acelerar por meio disso a reação.
[00131] No caso de realizar a reação halogenação de um grupo hidróxi em cada etapa, exemplos do agente de halogenação usado incluem um ácido hidro-hálico e um haleto ácido de um ácido inorgânico, especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, ou similares para cloração, e 48% de ácido bromídrico ou similares para bromação. Também, um método para obter um haleto de alquila de um álcool pela ação de trifenilfosfino e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono, etc. pode ser usado. Alternativamente, um método para sintetizar um haleto de alquila através de duas etapas de reação envolvendo a conversão de um álcool em éster do ácido sulfônico e reação subsequente com brometo de lítio, cloreto de lítio, ou iodeto de sódio, pode ser usado.
[00132] No caso de realizar reação de Arbuzov em cada etapa, exemplos do reagente usado incluem haletos de alquila tais como bromoacetato de etila e similares; e fosfitos tais como trietilfosfito, tri(isopropil)fosfito, e similares.
[00133] No caso de realizar reação de esterificação dc sulfona em cada etapa, exemplos do agente de sulfonação usado incluem cloreto de metanossulfonila, cloreto p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p-toluenossulfônico, e similares.
[00134] No caso de realizar reação de hidrólise em cada etapa, um ácido ou uma base é usada como um reagente. Para a reação de hidrólisereação ácida de éster t-butílico, ácido fórmico, trietilsilano, ou similares podem ser adicionados a fim de aprisionar redutivamente subprodutos de cátion de t-butila.
[00135] No caso de realizar reação de desidratação em cada etapa, exemplos do agente de desidratação usado incluem ácido sulfúrico, pentaóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, N,N'-diciclo-hexilcarbodi- imida, alumina, ácido polifosfórico, e similares.
[00136] Dos compostos (I), composto (6) pode ser produzido por um método mencionado a seguir do composto (1) ou composto (2).
Figure img0013
em que R1' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 substituído por um grupo terc-butoxicarbonila; R2' representa um grupo alquila Cj-6 substituído por um ou dois grupos terc-butoxicarbonila; R3 representa um grupo alquila CI-Ô; e outros símbolos são como definido anteriormente.
[00137] Composto (1) e composto (2) podem cada qual ser produzido por um método conhecido per se.
[00138] Composto (6) pode também ser produzido pelo método seguinte do composto (3).
Figure img0014
em que R1" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 substituído por um grupo benziloxicarbonila; R2" representa um grupo alquila Ci-6 substituído por um ou dois grupos benziloxicarbonila; e outros símbolos são como definido anteriormente.
[00139] Composto (6) pode ser produzido pela reação de cianamida com composto (9) em uma condição acídica.
[00140] Composto (I) pode ter isômeros tais como isômeros ópticos, estereoisômeros, isômeros posicionais, isômeros rotacionais e similares. Em um caso desses, todos esses isômeros e misturas dos mesmos são também incluídos no composto (I). Por exemplo, quando composto (I) tem isômeros ópticos, isômeros ópticos resolvidos a partir de um racemato são também incluídos no composto (I). Esses isômeros podem cada qual ser obtido como um único composto por abordagens de síntese, abordagens de separação (por exemplo, concentração, extração de solvente, cromatografia de coluna, recristalização, etc.), resolução abordagens de óptica (por exemplo, método de cristalização fracionai, método de coluna quiral, método de diaestereômero, etc.) e similares conhecidos per se.
[00141] Composto (I) pode ser cristais. Formas de cristal únicas e misturas polimórficas são ambas incluídas no composto (I). Os cristais podem ser produzidos cristalizando o composto (I) pela aplicação de um método de cristalização conhecido per se.
[00142] Além do mais, composto (I) pode ser um cocristal ou sal de cocristal farmaceuticamente aceitável. Aqui, o cocristal ou sal de cocristal significa uma substância cristalina consistindo em dois ou mais substâncias particulares que são sólidos à temperatura ambiente, cada qual tendo diferentes propriedades físicas (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade, estabilidade etc.). O cocristal e sal de cocristal podem ser produzidos por cocristalização conhecidos per se.
[00143] Na presente especificação, um ponto de fusão significa um ponto de fusão que é medido usando, por exemplo, um aparelho de micro ponto de fusão (Yanaco model MP-500D ou Buchi model B-545) ou um aparelho DSC (calorimetria diferencial de varredura) (SEIKO EXSTAR6000), etc.
[00144] Em geral, pontos de fusão podem variar dependendo de um aparelho de medição, condições de medição, etc. Na presente especificação, os cristais podem ser cristais que exibem um valor diferente dos pontos de fusão descritos aqui, desde que o valor caia dentro de uma margem de erro.
[00145] Os cristais da presente invenção são excelentes em propriedades fisicoquímicas (por exemplo, ponto de fusão, solubilidade, estabilidade) e propriedades biológicas (por exemplo, deposição (propriedade de absorção, distribuição, metabolismo, excreção), manifestação de eficácia) e são muito úteis como um medicamento.
[00146] Composto (I) pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato, etc.) ou pode ser não solvato (por exemplo, um não hidrato, etc.). Todos eles estão incluídos no composto (I).
[00147] Um composto marcado com um isótopo (por exemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I, etc.) ou similares é também incluído no composto (I).
[00148] Uma forma de conversão de deutério em que ‘H é convertido em 2H(D) é também incluída no composto (I).
[00149] Composto (I) marcado ou substituído com um isótopo pode ser usado como, por exemplo, um traçador (traçador de PET) para uso em Tomografia de Emissão de Positron (PET), e é útil nos campos de diagnóstico médico e similares.
[00150] Composto (I) ou um promedicamento do mesmo (em seguida abreviado coletivamente como o composto da presente invenção) tem uma ação inibitória de enteropeptidase superior, particularmente, in vivo, e é útil como um inibidor de enteropeptidase.
[00151] O composto da presente invenção é baixo em sua toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade cardíaca, carcinogenicidade). Assim, o composto da presente invenção pode ser preparado em uma composição farmacêutica sozinha ou em mistura com um carreador farmacologicamente aceitável ou similares, e por meio disso seguramente administrado em um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovina, ovelha, macaco, humano).
[00152] O composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de estados de doença ou doenças causadas por enteropeptidase.
[00153] Também, o composto da presente invenção é oralmente baixo absorvível e é excelente em estabilidade metabólica.
[00154] Especificamente, o composto da presente invenção pode ser usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de obesidade com base em obesidade sintomática ou obesidade simples, estados de doença ou doenças associadas com obesidade, distúrbio de alimentação, diabetes melito (por exemplo, diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, diabetes melito gestacional, diabetes melito de obeso), hiperlipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de LDL alto, colesterolemia de HDL baixo, hiperlipemia pós-prandial), hipertensão, falência cardíaca, complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, cardiomiopatia diabética, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabética hiperosmolar, doença infecciosa (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção gastrintestinal, infecções do tecido macio dérmico, infecção do membro inferior), gangrena diabética, xerostomia, hipoacusia, distúrbio cerebrovascular, distúrbio da circulação do sangue periférico, síndrome metabólica (estados de doença tendo 3 ou mais selecionados de hipertriglicerid(TG)emia, colesterol(HDL- C)emia baixo HDL, hipertensão, obesidade abdominal e tolerância a glicose prejudicada), sarcopenia, esofagite de refluxo e similares.
[00155] O composto da presente invenção é particularmente útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de obesidade ou um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes melito com base na sua ação inibitória de enteropeptidase.
[00156] Exemplos da obesidade sintomática incluem obesidade endócrina (por exemplo, síndrome de Cushing, hipotireoidismo, insulinoma, diabetes melito tipo II de obeso, pseudo-hipoparatireoidismo, hipogonadismo), obesidade central (por exemplo, obesidade hipotalâmica, síndrome do lóbulo frontal, síndrome de Kleine-Levin), obesidade genética (por exemplo, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl), obesidade induzida por medicamento (por exemplo, obesidade causada por esteróides, fenotiazinas, insulinas, sulfonilureia (SU) agentes, beta- bloqueadores) e similares.
[00157] Exemplos dos estados de doença ou doenças associadas com obesidade incluem tolerância a glicose prejudicada, diabetes melito (particularmente, diabetes melito tipo 2, diabetes melito de obeso), metabolismo de lipídio anormal (que tem o mesmo significado daquele da hiperlipidemia mencionado anteriormente), hipertensão, falência cardíaca, hiperuricemia/gota, fígado gorduroso (incluindo esteato-hepatite não alcoólica), doenças coronárias (infarto miocardial, angina do peito), infarto cerebral (trombose cerebral, ataque isquêmico transitório), doenças do osso ou junta (osteoartrite do joelho, osteoartrite do quadril, espondilose deformante, lumbago), síndrome da apneia do sono/síndrome de Pickwick, distúrbio de menstruação (distúrbio do ciclo menstrual, anormalidade da quantidade de perda de sangue no período menstrual e ciclo menstrual, amenorréia, sintomas relacionados a anormalidade de menstruação), síndrome metabólica e similares.
[00158] The Japan Diabetes Society reportou critérios de diagnóstico de diabetes melito em 1999.
[00159] De acordo com esta reportagem, diabetes melito se refere a um estado que atende qualquer de um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose em plasma venoso) de 126 mg/dL ou mais, um valor de 2 horas (concentração de glicose em plasma venoso) de 200 mg/dL ou mais no teste de tolerância a glicose oral de 75 g (OGTT de 75 g), e um nível de glicose no sangue casual (concentração de glicose em plasma venoso) de 200 mg/dL ou mais. Também, um estado que não se aplica ao diabetes melito supramencionado, e não é um estado que exibe "um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose em plasma venoso) menos que 110 mg/dL ou um valor 2 h (concentração de glicose em plasma venoso) menos que 140 mg/dL no teste de tolerância a glicose oral de 75 g (OGTT de 75 g)" (tipo normal) é chamado "tipo limítrofe".
[00160] Também, os critérios de diagnóstico de diabetes melito foram reportados em 1997 por ADA (American Diabetes Association) e em 1998 por WHO (World Health Organization).
[00161] De acordo com esses relatórios, diabetes melito se refere a um estado que atende um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose em plasma venoso) de 126 mg/dL ou mais e um valor 2 horas (concentração de glicose em plasma venoso) de 200 mg/dL ou mais no teste de tolerância a glicose oral de 75 g.
[00162] De acordo com as reportagens supramencionadas de ADA e WHO, tolerância a glicose prejudicada (IGT) se refere a um estado que encontra um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose em plasma venoso) menos que 126 mg/dL e um valor 2 horas (concentração de glicose em plasma venoso) de 140 mg/dL ou mais e menos que 200 mg/dL no teste de tolerância a glicose oral de 75 g. De acordo com a reportagem de ADA, um estado que exibe um nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose em plasma venoso) de 110 mg/dL ou mais e menos que 126 mg/dL é chamado IFG (Glicose em Jejum Prejudicada). Por outro lado, de acordo com a reportagem de WHO, um estado de IFG (Glicose em Jejum Prejudicada) que exibe um valor 2 horas (concentração de glicose em plasma venoso) menos que 140 mg/dL no teste de tolerância a glicose oral de 75 g é chamado IFG (Glicose em Jejum Prejudicada).
[00163] O composto da presente invenção é também usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes melito, diabetes melito tipo limítrofe, tolerância a glicose prejudicada, IFG (Glicose em Jejum Prejudicada) e IFG (Glicemia em Jejum Prejudicada) determinado de acordo com os critérios de diagnóstico supramencionados. Além disso, o composto da presente invenção pode prevenir progresso de tipo limítrofe, tolerância a glicose prejudicada, IFG (Glicose em Jejum Prejudicada) ou IFG (Glicemia em Jejum Prejudicada) em diabetes melito.
[00164] O composto da presente invenção tem uma ação de suprimir ganho de peso corpóreo e como tal, pode ser usado como um agente para suprimir ganho de peso corpóreo em um mamífero. O mamífero no qual o composto da presente invenção deve ser aplicado pode ser um mamífero desejado para evitar ganho de peso corpóreo e pode ser um mamífero geneticamente tendo um risco de ganhar peso corpóreo ou pode ser um mamífero infectado por uma doença relacionada ao estilo de vida tais como diabetes melito, hipertensão e/ou hiperlipidemia, etc. O ganho de peso corpóreo pode ser causado por ingestões dietéticas excessivas ou dietas nutricionalmente não balanceadas ou pode ser derivado de medicamentos concomitantes (por exemplo, sensibilizadores de insulina e similares tendo uma ação tipo agonista PPAR-gama, tais como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona e similares). Também, o ganho de peso corpóreo pode ser ganho de peso corpóreo antes de atingir obesidade ou pode ser ganho de peso corpóreo em um paciente com obesidade. Neste contexto, a obesidade é definida como tendo BMI (índice de massa corpórea: Peso corpóreo (kg) / [Altura (m)]2) de 25 ou mais (de acordo com os critérios do Japan Society for the Study of Obesity (JASSO)) para Japoneses ou tendo BMI de 30 ou mais (de acordo com os critérios de WHO) para residentes do Oeste dos US.
[00165] O composto da presente invenção é também útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólica. A incidência de doença cardiovascular é significativamente alta em pacientes com síndrome metabólica, comparados com pacientes com uma doença relacionada ao estilo de vida simples. Assim, a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólica é excessivamente importante para prevenir doença cardiovascular.
[00166] Os critérios de diagnóstico de síndrome metabólica foram anunciados por WHO em 1999 e por NCEP em 2001. De acordo com os critérios de diagnóstico de WHO, um indivíduo tendo hiperinsulinemia ou tolerância a glicose anormal como uma exigência e dois ou mais de obesidade visceral, dislipidemia (TG alto ou HDL baixo) e hipertensão é diagnosticado como tendo síndrome metabólica (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Parte I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). De acordo com os critérios de diagnóstico do Adult Treatment Panel III of the National Cholesterol Education Program (diretriz de doença cardíaca isquêmica) nos USA, um indivíduo tendo três ou mais de obesidade visceral, hipertrigliceridemia, HDL baixo colesterolemia, hipertensão e tolerância a glicose anormal é diagnosticado como tendo síndrome metabólica (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
[00167] O composto da presente invenção pode também ser usado como um agente para a profilaxia ou tratamento, por exemplo, de osteoporose, caquexia (por exemplo, caquexia cancerígena, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia associada com doença do sangue, caquexia associada com doença endócrina, caquexia associada com doença infecciosa ou caquexia causada por síndrome da imunodeficiência adquirida), fígado gorduroso, síndrome do ovário policístico, doença renal (por exemplo, nefropatia diabética, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, doença renal em estágio final), distrofia muscular, infarto miocardial, angina do peito, distúrbio cerebrovascular (por exemplo, infarto cerebral, acidente vascular cerebral), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbio de ansiedade, demência, síndrome resistente a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, parestesia causada por hiperinsulinemia, diarréia aguda ou crônica, doença inflamatória (por exemplo, artrite reumatóide crônica, espondilite deformante, artrite deformante, lumbago, gota, pós-operacional ou inflamação pós-tramática, inchaço, neuralgia, laringofaringte, cistite, hepatite (incluindo esteato-hepatite não alcoólica), pneumonia, pancreatite, enterite, doença inflamatória do intestino (incluindo doença inflamatória do intestino grosso), colite ulcerosa, lesão da mucosa gástrica (incluindo lesão da mucosa gástrica causada por aspirina)), lesão da mucosa do intestino delgado, absorção deficiente, disfunção testicular, síndrome da obesidade visceral e sarcopenia.
[00168] Além disso, o composto da presente invenção pode também ser usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de vários cânceres (particularmente, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama ductal invasive, câncer de mama ductal não invasivo, câncer de mama inflamatório, etc.), câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata dependente de hormônio, câncer de próstata independente de hormônio, etc.), câncer pancreático (por exemplo, câncer pancreático ductal, etc.), câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma da mucosa, carcinoma adenoesquamoso, etc.), câncer do pulmão (por exemplo, câncer do pulmão da célula não pequena, câncer do pulmão da célula pequena, mesotelioma maligno, etc.), câncer do cólon (por exemplo, tumor do estroma gastrintestinal, etc.), câncer retal (por exemplo, tumor do estroma gastrintestinal, etc.), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal familiar, câncer colorretal hereditário não polipose, tumor do estroma gastrintestinal, etc.), câncer do intestinal delgado (por exemplo, linfoma de não Hodgkin, tumor do estroma gastrintestinal, etc.), câncer esofageal, câncer duodenal, câncer da língua, câncer faringeal (por exemplo, câncer nasofaringeal, câncer da orofaringe, câncer hipofaringeal, etc.), câncer da glândula salivar, tumor cerebral (por exemplo, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplático, etc.), neurilemoma, câncer do fígado (por exemplo, câncer do fígado primário, câncer do dueto biliar extra-hepático, etc.), câncer v(por exemplo, câncer da célula renal, câncer da célula transicional de pelve renal e ureter, etc.), câncer do dueto biliar, câncer do endométrio, câncer cervical uterino, câncer ovariano (por exemplo, câncer ovariano epitelial, tumor da célula germinativa extragonadal, tumor da célula germinativa ovariano, tumor ovariano de baixo potencial maligno, etc.), bexiga câncer da bexiga, câncer da uretra, câncer de pele (por exemplo, melanoma intraocular (ocular), carcinoma da célula de Merkel, etc.), hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, câncer da tireoide (por exemplo, câncer da tireoide medular, etc.), câncer da paratireóide, câncer da cavidade nasal, câncer da cavidade nasal, tumor ósseo (por exemplo, osteossarcoma, tumor de Ewing, sarcoma uterino, sarcoma do tecido macio, etc.), angiofibroma, sarcoma da retina, câncer do pênis, tumor testicular, tumor sólido pediátrico (por exemplo, tumor de Wilms, tumor renal na infância, etc.), sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por AIDS, tumor de cavidade maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, leucemia (por exemplo, leucemia mielóide aguda, aguda leucemia lonfoblástica, etc.), etc.).
[00169] O composto da presente invenção pode também ser usado para prevenção secundária ou supressão de progressão das várias doenças supramencionadas (por exemplo, eventos cardiovasculares tais como infarto miocardial e similares).
[00170] Um medicamento compreendendo o composto da presente invenção pode ser obtido usando o composto da presente invenção sozinho ou em mistura com um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido per se (por exemplo, um método descrito na Japanese Pharmacopoeia, etc.) como um método para produzir preparações farmacêuticas, e seguramente administrado oralmente ou parenteralmente (por exemplo, administrado intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, em um órgão, em uma cavidade nasal, intracutaneamente, através de instilação ocular, intracerebralmente, retalmente, vaginalmente, intraperitonealmente, no interior do tumor, na proximidade do tumor, e similares, e administrado diretamente em uma lesão) em um mamífero, por exemplo, como comprimidos (inclusive de comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com película, sublingual comprimidos, comprimidos que desintegram oralmente, comprimidos bucais, e similares), pílulas, pós, grânulos, cápsulas (inclusive de cápsulas macias, microcápsulas), pastilhas, xaropes, líquidos, emulsões, suspensões, preparações de (por exemplo, preparações de liberação rápida, preparações de liberação sustentada, microcápsulas de liberação sustentada), aerossóis, películas, (por exemplo, películas que desintegram oralmente, películas de adesivo para aplicação na mucosa oral), injeções (por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções intraperitoneais), transfusões, preparações dérmicas, unguentos, loções, adesivos, supositórios (por exemplo, supositórios retais, supositórios vaginais), pelotas, preparações nasais, preparações pulmonares (inalantes), colírios, e similares.
[00171] Durante a produção de uma preparação oral, revestimento pode ser aplicado como necessário com o propósito de mascaramento de sabor, propriedade entérica ou durabilidade.
[00172] Exemplos da base de revestimento para ser usada para revestimento incluem base de revestimento de açúcar, base de revestimento de película aquosa, base de revestimento de película entérica e base de revestimento de película de liberação sustentada.
[00173] Como a base de revestimento de açúcar, sacarose é usada. Além disso, um ou mais tipos selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululano, cera de carnaúba e similares podem ser usados em combinação.
[00174] Exemplos da base de revestimento de película aquosa incluem polímeros de celulose tais como hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, metil-hidroxietil celulose etc.; polímeros sintéticos tais como polivinilacetal dietilaminoacetato, copolímero de metacrilato de aminoalquila E [Eudragit E (marca registrada)], polivinilpirrolidona etc.; e polissacarídeos tal como pululano etc.
[00175] Exemplos da base de revestimento de película entérica incluem polímeros de celulose tais como ftalato de hidroxipropilmetil celulose, do acetato de hidroxipropilmetil celulose, carboximatiletil celulose, ftalato do acetato de celulose etc.; polímeros acrílicos tais como copolímero do ácido metacrílico L [Eudragit L (marca registrada)], copolímero do ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (marca registrada)], copolímero do ácido metacrílico S [Eudragit S (marca registrada)] etc.; e substâncias de ocorrência natural tais como goma-laca etc.
[00176] Exemplos da base de revestimento de película de liberação sustentada incluem polímeros de celulose tal como etil celulose etc.; e polímeros acrílicos tais como copolímero do metacrilato de aminoalquila RS [Eudragit RS (marca registrada)], suspensão de copolímero do acrilato de etil- metacrilato de metila [Eudragit NE (marca registrada)] etc.
[00177] As bases de revestimento supramencionadas podem ser usadas depois de misturar com dois ou mais tipos das mesmas a razões apropriadas. Para revestimento, por exemplo, um agente de blindagem de luz tais como óxido de titânio, óxido férrico vermelho e similares pode ser usado.
[00178] O teor do composto da presente invenção na preparação farmacêutica é cerca de 0,01 a cerca de 100 % em peso da preparação total. A dosagem difere dependendo do objeto de administração, via de administração, doença, sintoma e similares. Por exemplo, quando o composto da presente invenção é oralmente administrado em um paciente com diabetes melito (peso corpóreo: cerca de 60 kg), uma dose diária é cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg em peso corpóreo, preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg em peso corpóreo, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg em peso corpóreo, do ingrediente ativo [composto da presente invenção]. Esta dose pode ser administrada de uma vez ou em diversas porções por dia (por exemplo, em uma a três porções por dia).
[00179] Exemplos do carreador farmacologicamente aceitável mencionado anteriormente incluem vários materiais carreadores orgânicos ou inorgânicos que são convencionalmente usados como materiais da preparação. Exemplos dos mesmos incluem: excipientes, lubrificantes, agentes aglutinante, e desintegrantes para preparações sólidas; solventes, agentes de solubilização, agentes de suspensão, agentes isotônicos, agentes de tamponamento, e agentes calmantes para preparações líquidas; e similares. Adicionalmente, se necessário, aditivos convencionais tais como conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante, adsorvente, agente umectante e similares podem também ser usados.
[00180] Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e similares.
[00181] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e similares.
[00182] Exemplos do agente aglutinante incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximatilcelulose sódica e similares.
[00183] Exemplos do desintegrante incluem amido, carboximatilcelulose, carboximatilcelulose cálcica, carboximatilamido sódico, L-hidroxipropilcelulose e similares.
[00184] Exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de oliva e similares.
[00185] Exemplos do agente de solubilização incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e similares.
[00186] Exemplos do agente de suspensão incluem tensoativos tais como estearila trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e similares; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximatilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximatilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; e similares.
[00187] Exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e similares.
[00188] Exemplos do agente de tamponamento incluem: soluções de tampão tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e similares; e similares.
[00189] Exemplos do agente calmante incluem álcool benzílico e similares.
[00190] Exemplos do conservante incluem ésteres do ácido para- hidroxibenzoico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido de- hidroacético, ácido sórbico e similares.
[00191] Exemplos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico, alfa-tocoferol e similares.
[00192] Exemplos do colorante incluem corantes de alcatrão de carvão de alimento solúveis em água (por exemplo, corantes de alimento tais como Food Red No. 2 e No. 3, Food Yellow No. 4 e No. 5, Food Blue No. 1 e No. 2, e similares), corantes de pigmento solúveis em água (por exemplo, sais de alumínio do corantes de alimento de alcatrão de carvão solúveis em água supramencionados), corantes naturais (por exemplo, beta-caroteno, clorofila, óxido férrico vermelho) e similares.
[00193] Exemplos do agente edulcorante incluem sacarina sódica, glicirrizinato de dipotássio, aspartame, estévia e similares.
[00194] Adicionalmente, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um medicamento sem ser o composto da presente invenção.
[00195] Exemplos do medicamento (em seguida algumas vezes abreviado como um medicamento concomitante) que pode ser usado em combinação com o composto da presente invenção incluem agentes antiobesidade, agentes terapêuticos para diabetes melito, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes terapêuticos para hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, diuréticos, agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos, medicamentos anti-inflamatórios, agentes antitrombóticos, agentes terapêuticos para osteoporose, vitaminas, medicamentos antidemência, medicamentos para a melhoria de disfunção erétil, medicamentos terapêuticos para polaquiúria ou incontinência urinária, agente terapêutico para dificuldade de micção e similares. Exemplos específicos dos mesmos incluem o seguinte.
[00196] Exemplos do agente antiobesidade incluem inibidores de absorção de monoamina (por exemplo, fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas do receptor de serotonina 2C (por exemplo, lorcaserina), antagonistas do receptor de serotonina 6, moduladores do receptor de histamina H3, modulador de GABA (por exemplo, topiramato), antagonistas de neuropeptídeo Y (por exemplo, velneperit), antagonistas de canabinóide do receptor (por exemplo, rimonabant, taranabant), antagonistas de grelina, antagonistas do receptor de grelina, inibidores da enzima de grelinacilação, antagonistas do receptor de opióide (por exemplo, GSK- 1521498), antagonistas do receptor de orexina, agonistas do receptor de melanocortina 4, inibidores de 11 beta-hidroxiestcróide desidrogenase (por exemplo, AZD-4017), inibidores de lipase pancreática (por exemplo, orlistat, cetilistat), agonistas beta 3 (por exemplo, N-5984), inibidores de diacilglicerol aciltransferase 1 (DGAT1), inibidores de acetilCoA carboxilase (ACC), inibidores da enzima estearoil-CoA dessaturada, inibidores da proteína de transferência de triglicerídeo microsomal (por exemplo, R-256918), inibidores cotransportadoras de Na-glicose (por exemplo, JNJ-28431754, remogliflozina), inibidores de NF kapa (por exemplo, HE-3286), PPAR agonistas (por exemplo, GFT-505, DRF-11605), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio, Trodusquemina), agonistas de GPR119 (por exemplo, PSN821, MBX-2982, APD597), ativadores de glicoquinase (por exemplo, AZD-1656), leptina, derivados de leptina (por exemplo, metreleptina), CNTF (fator neurotrófico ciliar), BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), agonistas de colecistocinina, preparações de peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) (por exemplo, preparações de GLP-1 de animal extraído do pâncreas de bovino ou suíno; preparações de GLP-1 de humano geneticamente sintetizado usando fragmentos de Escherichia, coli ou levedura; ou derivados de GLP-1 (por exemplo, exenatida, liraglutida)), preparações de amilina (por exemplo, pramlintida, AC-2307), agonistas de neuropeptídeo Y (por exemplo, PYY3-36, derivados de PYY3-36, obineptida, TM-30339, TM-30335), preparações de oxintomodulina: preparações de FGF21 (por exemplo, preparações extraídas do pâncreas de bovino ou suíno; preparações de FGF21de humano geneticamente sintetizadas usando Escherichia coli ou levedura; fragmentos ou derivados de FGF21), agentes anorexigênico (por exemplo, P-57) e similares.
[00197] Aqui, como o agente terapêutico para diabetes melito, preparações de insulina (por exemplo, preparações de insulina de animal extraídas do pâncreas de bovino ou suíno; preparações de insulina de humano geneticamente sintetizadas usando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; insulina de zinco de protamina; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS-1), preparação de insulina oral), sensibilizadores de insulina (por exemplo, pioglitazona ou um sal do mesmo (preferivelmente, cloridrato), rosiglitazona ou um sal do mesmo (preferivelmente, maleato), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazona, MBX-2044, Rivoglitazona, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazona, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, composto descrita em WG2007/013694, W02007/018314, WG2008/093639 ou W02008/099794), inibidores de alfa-glicosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (por exemplo, metformina, buformina ou um sal das mesmas (por exemplo, cloridrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina (por exemplo, sulfonilureia (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou hidrato de sal de cálcio dos mesmos), inibidores de dipeptidil peptidase IV (por exemplo, Alogliptina ou um sal do mesmo (preferivelmente, benzoato), Trelagliptina ou um sal da mesma (preferivelmente, succinato), Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TEM A-6666, TS-021, KRP-104, agonistas de beta-3 (por exemplo, N-5984), agonistas de GPR40 (por exemplo, fasiglifam, composto descrito em W02004/041266, W02004/106276, WG2005/063729, W02005/063725, W02005/087710, WG2005/095338, W02007/013689 ou W02008/001931), Agonistas do receptor de GLP-1 (por exemplo, preparações de GLP-1, GLP-1 MR, liraglutida, exenatida, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP- 1(7,37)NH2, CJC-1131, albiglutida), agonistas de amilina (por exemplo, pramlintida), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), inibidores de gliconeogênese (por exemplo, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, antagonistas de glucagon, inibidores de FBPase), inibidores de SGLT2 (cotransportadoras 2 de sódio- glicose) (por exemplo, Dapagliflozina, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogliflozina, ASP1941), inibidores de SGLT1, inibidores de 11 beta- hidroxiesteróide desidrogenase (por exemplo, BVT-3498, INCB-13739), adiponectina ou agonista dos mesmos, inibidores de IKK (por exemplo, AS- 2868), medicamentos que melhoram resistência a leptina, agonistas do receptor de somatostatina, ativadores de glicoquinase (por exemplo, Piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP-355, composto descrito em W02006/112549, W02007/028135, W02008/047821, W02008/050821, WO2008/136428 ou WO2008/156757), GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose), agonista de GPR119 (por exemplo PSN821, MBX- 2982, APD597), FGF21, análogo de FGF e similares podem ser mencionados.
[00198] Como o agente terapêutico para complicações diabéticas, inibidores de aldose redutase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), fator neurotrófico e agentes de aumento dos mesmos (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, agente de produção neurotrófica/promoção de secreção descrito em WOOl/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2- metilfenóxi)propil]oxazol), composto descrito em WG2004/039365), inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxistaurina), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, N- brometo de fenaciltiazólio (ALT766), EXO- 226, Piridorina, piridoxamina), agonistas do receptor de GABA (por exemplo, gabapentina, pregabalina), serotonina e inibidores de reabsorção de noradrenalina (por exemplo, duloxetina), inibidores do canal de sódio (por exemplo, lacosamida), removedores de oxigênio ativo (por exemplo, ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas do receptor de somatostatina (por exemplo, BIM23190), sinal de apoptose que regula inibidores de quinase-1 (ASK-1) e similares pode ser mencionado.
[00199] Como o agente terapêutico para hiperlipidemia, inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina ou um sal dos mesmos (por exemplo, sal de sódio, sal de cálcio)), inibidores de esqualeno sintase (por exemplo, composto descrito em WO97/10224, por exemplo, ácido N- [[(3R,5S)-l-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2- oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidin-4-acético), compostos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, ciinofibrato), resina de troca aniônica (por exemplo, colestiramina), probucol, medicamentos de ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol, niaspan), icosapentato de etila, fitoesterol (por exemplo, esterol de soja, gama orizanol (gama-orizanol)), inibidores de absorção de colesterol (por exemplo, zetia), inibidores de CETP (por exemplo, dalcetrapib, anacetrapib), preparações do ácido graxo omega-3 (por exemplo, ésteres etílicos do ácido graxo omega-3 90 (ésteres etílicos do ácido omega-3 90)) e similares pode ser mencionadas.
[00200] Exemplos do agente anti-hipertensivo incluem inibidores da enzima de conversão de angiotensina (por exemplo, captoprila, enalaprila, delaprila, etc.), antagonistas de angiotensina II (por exemplo, candesartan cilexetila, candesartan, losartan, losartan potássico, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomila, azilsartan, azilsartan medoxomila), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, amlodipina, cilnidipina, etc.), beta bloqueadores (por exemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol, etc.), clonidina e similares.
[00201] Como o diurético, por exemplo, derivados de xantina (por exemplo, teobromina salicilato de sódio, teobromina salicilato de cálcio, etc.), preparações de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil- hidroclorotiazida, penflutiazida, poli 5 tiazida, meticlotiazida, etc.), preparações de antialdosterona (por exemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inibidores anidrase carbônica (por exemplo, acetazolamida, etc.), agentes de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida e similares podem ser mencionados.
[00202] Exemplos do agente quimioterapêutico incluem agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, 5-fluoruracila), antibióticos anticancerígenos (por exemplo, mitomicina, adriamicina), agentes anticancerígenos derivados de planta (por exemplo, vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina, etopósido e similares. Entre outros, um derivado de 5-fluoruracila Furtulon ou Neofurtulon ou similares é preferível.
[00203] Exemplos do agente imunoterapêutico incluem componentes microbianos ou bacterianos (por exemplo, derivado de muramil dipeptídeo, Picibanila), polissacarídeos tendo atividade de imunointensificação (por exemplo, lentinan, sizofiran, Krestina), citocinas obtidas por abordagens de engenharia genética (por exemplo, interferon, interleucina (IL)), fatores estimulante de colônia (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócito, eritropoietina) e similares. Entre outros, interleucinas tais como IL-1, IL-2, IL-12 e similares são preferíveis.
[00204] Exemplos do medicamento anti-inflamatório incluem medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais tais como aspirina, acetaminofen, indometacina e similares.
[00205] Como o agente antitrombótico, heparina (por exemplo, heparina sódica, heparina cálcica, enoxaparina sódica, dalteparina sódica), varfarina (por exemplo, varfarina potássica), medicamentos anti-trombina (por exemplo, aragatroban, dabigatran), inibidores de Fxa (por exemplo, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, composto descrito em W002/06234, W02004/048363, W02005/030740, W02005/058823 ou W02005/113504), agentes trombolíticos (por exemplo, uroquinase, tisoquinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo, cloridrato de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icossapentato de etila, beraprost sódico, cloridrato de sarpogrelato) e similares podem ser mencionados.
[00206] Exemplos do agente terapêutico para osteoporose incluem alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, salmão de calcitonina, estriol, ipriflavona, pamidronato dissódico, hidrato de alendronato sódico, incadronato dissódico, risedronato dissódico e similares.
[00207] Exemplos da vitamina incluem vitamina Bb vitamina Bi? e similares.
[00208] Exemplos do medicamento antidemência incluem tacrina, donepezila, rivastigmina, galantamina e similares.
[00209] Exemplos do medicamento para a melhoria da disfunção de erétil incluem apomorfina, citrato de sildenafila e similares.
[00210] Exemplos do medicamento terapêutico para polaquiúria ou incontinência urinária incluem cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina e similares.
[00211] Exemplos do agente terapêutico para dificuldade de micção incluem inibidores de acetilcolina esterase (por exemplo, distigmina) e similares.
[00212] Além disso, um medicamento confirmado ter uma ação de melhoria de caquexia tanto em modelos de animal quanto clinicamente, isto é, um inibidor de ciclo-oxigenase (por exemplo, indometacina), um derivado de progesterona (por exemplo, megestrol acetato), glicocorticóide (por exemplo, dexametasona), um medicamento de metoclopramida, um medicamento de tetra-hidrocanabinol, um agente para melhorar metabolismo de gordura (por exemplo, ácido eicossapentaenóico), hormônio do crescimento, IGF-1, ou um anticorpo contra um fator de indução de caquexia TNF-alfa, LIF, IL-6 ou oncostatina M ou similares podem também ser usados em combinação com o composto da presente invenção.
[00213] Alternativamente, um inibidor de glicação (por exemplo, ALT- 711), um medicamento de promoção de regeneração de nervo (por exemplo, Y-128, VX853, prosaptídeo), um antidepressivo (por exemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina), um medicamento antiepléptico (por exemplo, lamotrigina, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalina, Harkoserida, carbamazepina), um medicamento anti-rítimico (por exemplo, mexiletina), um ligante do receptor de acetilcolina (por exemplo, ABT-594), um antagonista do receptor endotelino (por exemplo, ABT-627), um inibidor de absorção de monoamina (por exemplo, tramadol), um analgésico narcótico (por exemplo, morfina), um agonista do receptor de GABA (por exemplo, gabapentina, preparação MR de gabapentina), um agonista do receptor de alfa 2 (por exemplo, clonidina), um analgésico local (por exemplo, capsaicina), um medicamento antiansiedade (por exemplo, benzotiazepina), um inibidor de fosfodiesterase (por exemplo, sildenafila), um agonista do receptor de dopamina (por exemplo, apomorfina), midazolam, cetoconazol ou similares podem ser usados em combinação com o composto da presente invenção.
[00214] No caso de usar o composto da presente invenção e um medicamento concomitante em combinação, as respectivas quantidades dos medicamentos podem ser reduzidas dentro das faixas seguras em consideração dos efeitos colaterais dos medicamentos. Além do mais, a dosagem do medicamento concomitante pode ser reduzida. Em decorrência disso, efeitos colaterais que podem ser causados pelo medicamento concomitante podem ser efetivamente prevenidos.
[00215] Combinando o composto da presente invenção e um medicamento concomitante, efeitos superiores podem ser obtidos, tais como: (1) a dose do composto da presente invenção ou um medicamento concomitante pode ser reduzida comparada com única administração do composto da presente invenção ou um medicamento concomitante; (2) o período de tratamento pode ser estabelecido maior selecionando um medicamento concomitante tendo um diferente mecanismo de ação daquele do composto da presente invenção; (3) um efeito terapêutico sustentado pode ser projetado selecionando um medicamento concomitante tendo um diferente mecanismo de ação daquele do composto da presente invenção; (4) um efeito sinergístico pode ser disponibilizado por um uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante; e similares.
[00216] No caso de usar o composto da presente invenção e um medicamento concomitante em combinação, o tempo de administração do composto da presente invenção e aquele do medicamento concomitante não são limitados, e o composto da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser administrados simultaneamente ou de uma maneira escalonada no objeto de administração. A dose do medicamento concomitante pode estar de acordo com a dose empregada em situações clínicas e pode ser apropriadamente determinada dependendo do objeto de administração, via de administração, doença, combinação e similares.
[00217] Exemplos do modo de administração do composto da presente invenção e do medicamento concomitante incluem o seguinte: (1) administração de uma única preparação obtida processando simultaneamente o composto da presente invenção e o medicamento concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, pela mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, pela mesma via de administração de uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, por diferentes vias de administração, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, por diferentes vias de administração de uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, ou na ordem oposta) e similares. [Exemplos]
[00218] A presente invenção é explicada com detalhes a seguir referindo aos Exemplos seguintes, Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação, que não devem ser interpretados como limitativos. Além do mais, a presente invenção pode ser modificada sem fugir do escopo da invenção.
[00219] A expressão "temperatura ambiente" nos Exemplos seguintes indica a faixa geralmente de cerca de 10 °C a cerca de 35 °C. Uma razão usada para um solvente misto indica uma razão em volume, a menos que de outra forma especificada. % indica % em peso, a menos que de outra forma especificada.
[00220] O termo "NH" em cromatografia de coluna de sílica gel indica que uma sílica gel ligada em aminopropilsilano foi usada. O termo "C18" em HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho) indica que uma sílica gel ligada em octadecila foi usada. Uma razão usada para solventes de eluição indica uma razão em volume, a menos que de outra forma especificada.
[00221] Abreviações descritas a seguir são usadas nos Exemplos seguintes. mp: ponto de fusão MS: espectro de massa [M+H]+, [M+Na]+, [M-H]': íon pico de íon molecular M: concentração molar N: normal CDCh: clorofórmiodeuterado DMSO-dô: sulfóxido de dimctila deuterada RMN 'H: ressonância magnética nuclear de próton LC/MS: espectrômetro de massa de cromatografia líquida ESI: Ionização por Eletroaspersão APCI: Ionização Química por Pressão Atmosférica THF: tetra-hidrofurano DME: 1,2-dimetoxietano DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida NMP: l-metil-2-pirrolidona HOBt: 1-hidroxibenzotriazol WSC: 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida TFA: ácido trifluoracético RMN ’H foi medida por transformada de Fourier tipo RMN. ACD/SpecManager (marca registrada) ou similares foi usado em análise. Não foi feita nenhuma menção cerca dos picos muito amplos de prótons de um grupo hidroxila, um grupo amino, e similares.
[00222] MS foi medido usando LC/MS. ESI ou APCI foi usada como um método de ionização. Dados foram indicados por valor de medição real (encontrado). Em geral, picos de íon molecular são observados. No caso de um composto tendo um grupo terc-butoxicarbonila, um pico de íon de fragmento derivado da eliminação do grupo terc-butoxicarbonila ou do grupo terc-butila pode ser observado. No caso de um composto tendo um grupo hidroxila, um pico de íon de fragmento derivado da eliminação de PUO pode ser observado. No caso de sal, um pico de íon de íon molecular ou pico de íon de fragmento de uma forma livre é geralmente observado.
[00223] Valores de análise de elemento (Anal.) foram indicados por valor de cálculo (Calculado) e valor de medição real (Encontrado). Exemplo 1
[00224] Ácido N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di- hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico A) Ácido (S)-2-(6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético
[00225] Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (1.081 mL) foi adicionada (temperatura interna: 10 °C ou menos) a uma solução de 2-(6- hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de ( S)-metila (180 g) em metanol (360 mL) a 5 °C durante 30 minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação, ácido clorídrico 1 M (2.354 mL) foi adicionado a 5 °C, seguido por extração com acetato de etila (900 mL x2). Os extratos foram lavados com salmoura (140 mL) e então secos sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob baixa pressão para obter o composto título (166 g). RMN 'H (300MHz, DMSO-dô) delta 2,39-2,53 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 16,4, 5,6 Hz), 3,55-3,68 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 9,0, 6,8 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 9,0 Hz), 6,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 9,28 (1H, brs), 12,26 (1H, brs). B) 2-(2-((S)-6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (S)-dibenzila
[00226] HOBt-H?O (11 g) e cloridrato de WSC (138) foram adicionados na mistura de ácido (S)-2-(6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) acético (1,275 mL), cloridrato de (S)-debenzil 2-aminossuccinato de (S)- debenzila (253 g), di-isopropiletilamina (286 mL) e DMF (650 mL) a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4,5 horas. À mistura da reação ácido clorídrico 1 M (1,275 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e em seguida lavado para obter o composto título (308 g). NS: [M+H]+ 490,2. C) 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)óxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (S)-dibenzila
[00227] Cloreto de 4-Nitrobenzoila (110 g) foi adicionado a uma solução de 2-(2-((S)-6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (S)-dibenzila (96,6 g) em piridina (500 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura da reação, ácido clorídrico 1 M (1.500 mL) foi adicionado, seguido por extração com acetato de etila (4.000 mL). O extrato foi lavado com ácido clorídrico 1 M (1.500 mL), uma solução de amónia aquosa (solução mista de 28% de solução de amónia (20 mL) e água (1.000 mL)) duas vezes, ácido clorídrico 1 M (1.500 mL), e salmoura (200 mL) e então secos sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado sob baixa pressão. O resíduo foi lavado com éter terc-butil metílico para obter o composto título (116 g). MS: [M+H]+ 639,3. D) ácido (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)óxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succínico
[00228] 10% de carbono em paládio (9 g) foi adicionado a uma solução de 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)óxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (S)-dibenzila (90 g) em THF (900 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Similarmente, 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoil)óxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de (S)-dibenzila (90 g e 88,4 g) foi reagido. Cada substância insolúvel foi filtrada, e então, o filtrado obtido foi concentrado sob baixa pressão para obter o composto título na forma de um produto bruto. S: [M+H]+ 429,2.] E) Ácido N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di- hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico
[00229] Cloreto de hidrogênio 4 M/éter ciclopentil metílico (12,8 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)óxi)- 2,3-di-hidrobcnzofuran-3-il)acetamida)succínico (7,31 g) obtido na forma de um produto bruto pelo método supramencionado, cianamida (2,153 g), c terc- butanol (150 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 horas. À mistura da reação, água (150 mL) e uma solução aquosa (50 mL) de acetato de amónio (3,95 g) foram adicionadas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura anterior por 30 minutos. O precipitado obtido foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila/água (5:1) e acetato de etila para obter o composto título (6,81 g) na forma de um produto bruto.
[00230] Diaion HP-20 (marca registrada) (1,5 g) foi adicionado à mistura de 500 mg do produto bruto obtido pelo método supramencionado e ácido clorídrico 1 M/acetonitrila (25 mL, 20:80) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura anterior por 30 minutos. A substância insolúvel foi filtrada e lavada com 20% de água/acetonitrila (50 mL), e acetonitrila no filtrado resultante foi destilado sob baixa pressão. O resíduo foi neutralizado com acetato de amónio, e o precipitado obtido foi coletado por filtração e lavado com água e acetonitrila para obter o composto título (420 mg) na forma de cristais brutos. 2-Butanona (5 mL) foi adicionada a uma mistura dos cristais brutos obtidos (400 mg) e 10% de água/acético ácido (5 mL) a 50 °C, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura anterior por 30 minutos e então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado obtido foi coletado por filtração e lavado com 2-butanona/água (1:1) para obter o composto título (360 mg). RMN ’H (300MHz, DMSO-d6) delta 2,17-2,81 (4H, m), 3,75-3,87 (1H, m), 4,21-4,34 (2H, m), 4,71 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,68 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,30-7,41 (3H, m), 7,81 (4H, brs), 7,96 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,7 Hz). Exemplo 2
[00231 ] Ácido N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di- hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico A) 2-(2-(R)-6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (S)-di-terc-butila
[00232] Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M foi adicionada a uma mistura de 2-(6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (R) metila (2,55 g), metanol (25 mL), e THF (25 mL) sob resfriamento no gelo e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura da reação, ácido clorídrico 1 M (50 mL) foi adicionado sob resfriamento no gelo seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e então secos sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob baixa pressão para obter uma substância sólida. Cloridrato de 2- aminossuccinato de (S)-di-terc-butila (5,18 g), di-idopropiletilamina (6,42 mL), cloridrato de WSC (3,52 g) e HOBt-fLO (2,81 g) foram adicionados, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico, água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e o solvente foi destilado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto título (5,087 g). MS: [M-H]-420,1. B) (S)-di-2-(2-((R)-6-((4-guanidinobenzoil)óxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de terc-butila
[00233] Cloridrato do cloreto de 4-guanidinobenzoila (3,68 g) foi adicionado a uma mistura de 2-(2-((R)-6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (S)-di-terc-butila (3,31 g), piridina (4 mL), e NMP (4 mL) a 50 °C, e a mistura resultante foi agitada por toda a noite na mesma temperatura anterior. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano, subsequentemente metanol/acetato de etila) para obter o composto título (2,566 g). MS: [M+H]+583,3. C) Trifluoracetato do ácido N-(((3R)-6-((4- carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L- aspártico
[00234] Succinato de (S)-di-2-(2-((R)-6-((4-guanidinobenzoil)óxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acetamida)terc-butila (2,566 g) foi dissolvido em TFA (50 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e éter di-isopropílico (100 mL) foi adicionado a uma mistura do resíduo e acetonitrila (10 mL). O precipitado foi coletado por filtração e então lavado com acetonitrila/éter di-isopropílico (1:10) para obter o composto título (2,435 g). MS: [M+H]+471,2. D) Acido N-(((3R)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3- di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico
[00235] Uma mistura de trifluoracetato do ácido N-(((3R)-6-((4- carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L- aspártico (2,897 g), acetonitrila (15 mL), e água (75 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração, então lavado com acetonitrila/água (1:10), e seco sob baixa pressão a 60 °C para obter o composto título (2,123 g). Exemplo 3
[00236] Ácido N-((6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-4-metil-2,3-di- hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico A) ácido 2-(6-hidróxi-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acético
[00237] 10% de carbono em paládio (40 mg) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(6-hidróxi-4-metilbenzofuran-3-il)acético (200 mg) em metanol (3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A substância insolúvel foi filtrada, e então, o filtrado obtido foi concentrado sob baixa pressão para obter o composto título (207 mg). MS: [M-H] 207,0. B) 2-(2-(6-hidróxi-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (2S)-di-terc-butila
[00238] Cloridrato de 2-aminossuccinato de (2S)-di-terc-butila (357 mg), cloridrato de WSC, (279 mg), HOBt-HzO (223 mg) e di- isopropiletilamina (0,508 mL) foram adicionados a uma mistura de ácido 2- (6-hidróxi-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético (202 mg) e DMF (3 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por toda a noite na mesma temperatura anterior. A mistura da reação foi diluída com água e o solvente foi destilado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto título (322 mg). MS: [M+Na+] 458,2. C) trifluoracetato de 2-(2-(6-((4-guanidinobenzoil)óxi)-4- metil-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de (2S)-di-terc-butila
[00239] Cloridrato do cloreto de 4-guanidinobenzoila (129 mg) foi adicionado em duas porções a uma mistura de 2-(2-(6-hidróxi-4-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de (2S)-di-terc-butila (120 mg), piridina (0,15 mL), e NMP (0,15 mL) a 50 °C, e a mistura resultante foi agitada por toda a noite na mesma temperatura anterior. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por HPLC (Cl8, fase móvel: água/acetonitrila (sistema contendo 0,1% de TFA)). O solvente foi destilado da fração desejada sob baixa pressão para obter o composto título (87 mg). MS: [M+H]+597,1. D) Ácido N-((6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-4-metil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico
[00240] Uma mistura de trifluoracetato de 2-(2-(6-((4- guanidinobenzoil)óxi)-4-mctil-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (2S)-di-terc-butila (87 mg) e TFA (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por HPLC (Cl8, fase móvel: água/acetonitrila (sistema contendo 0,1% de TFA)). O solvente foi destilado da fração desejada sob baixa pressão. Uma solução aquosa (2 mL) de acetato de amónio (18,9 mg) foi adicionada em gotas ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado obtido foi coletado por filtração para obter o composto título (26,0 mg). Exemplo 10
[00241 ] Ácido N-((6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-4-flúor-2,3-di- hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico A) ácido 2-(4-flúor-6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acético
[00242] Uma mistura de acetato de 2-(4-flúor-6-hidróxi-2,3-di- hidrobenzofuran-3-ila) (254 mg), uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M (4,5 mL), e metanol (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura da reação, ácido clorídrico 1 N (4,5 mL) foi adicionado, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e em seguida seco sob sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado sob baixa pressão para obter o composto título (224 mg). RMN 'H (400MHz, DMSO-d6) delta 2.45-2.55 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 16.6, 4.0 Hz), 3.75-3.87 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.0, 6.3 Hz), 4.69 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.00-6.06 (2H, m), 9.76 (1H, s), 12.35 (1H, brs). B) 2-(2-(4-flúor-6-hidróxi-di-idrobenzofuran-3- il)acetamida)succinato de (2S)-di-terc-butila
[00243] Cloridrato de 2-aminossuccinato de (2S)-di-terc-butila (446 mg), cloridrato de WSC, (304 mg), HOBt-H2O (243 mg) e di- isopropiletilamina (0,553 mL) foram adicionados a uma mistura de ácido 2- (4-flúor-6-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético (224 mg) e DMF (3 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por toda a noite na mesma temperatura anterior. A mistura da reação foi diluída com água seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico 1 M e salmoura e em seguida seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto título (281 mg). MS: [M+Na+] 462,2. C) 2-(2-(4-flúor-6-((4-guanidinobenzoil)óxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de (2S)-di-terc-butila D) ácido N-((6-((4-carbamimidamidobcnzoil)óxi)-4-flúor-2,3- di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico
[00244] Uma mistura de 2-(2-(4-flúor-6-((4-guanidinobenzoil)óxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de (2S)-di-terc-butila (135 mg) e TFA (1,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (sistema contendo 0,1% de TFA)). O solvente foi destilado das frações desejadas sob baixa pressão. Uma solução aquosa (3 mL) de acetato de amónio (34,7 mg) foi adicionado em gotas ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado obtido foi coletado por filtração para obter o composto título (62,5 mg). Exemplo 12
[00245] Hidrato de ácido N-(((3S)-6-((4- carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetil)-L- aspártico A) ácido (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)óxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succínico
[00246] 10% de carbono em paládio (8,5 g, molhados com ca. 50% de água) foram adicionados a uma solução de 2-(2-((S)-6-((4-nitrobenzoiI)óxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de (S)-dibenziIa (85 g) em THF (850 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Similarmente, 2-(2-((S)-6-((4- nitrobenzoil)óxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succinato de (S)- dibenzila (85 g) foi reagido por 4,5 horas. Cada substância insolúvel foi filtrada, e então, o filtrado obtido foi concentrado sob baixa pressão para obter o composto título na forma de um produto bruto. MS: [M+H]+ 429,2. B) Ácido N-(((3S)-6-((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di- hidro-1 -benzofuran-3-il)acetil)-L-aspártico hidrato
[00247] Cloreto de hidrogênio 4 M/éter ciclopentil metílico (200 mL) foi adicionado a uma mistura de ácido (S)-2-(2-((S)-6-((4-aminobenzoil)óxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetamida)succínico (114 g) obtido na forma de um produto bruto pelo método supramencionado, cianamida (33,6 g), e terc- butanol (1.100 mL) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 2 horas. À mistura da reação, água (1.100 mL) e subsequentemente tolueno (1.100 mL) foram adicionados à temperatura ambiente (temperatura interna: 30 °C ou menos), e a mistura foi agitada por 10 minutos. Então, a camada orgânica foi submetida a extração com água (1.100 mL). Uma solução aquosa (500 mL) de acetato de amónio (61,5 g) foi adicionada para combinar camadas aquosas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura anterior por 1 hora. O precipitado sólido foi coletado por filtração e lavado com água e acetonitrila para obter o composto título (120,5 g) na forma de um produto bruto.
[00248] Acetonitrila/água (760 mL/3040 mL) foi adicionada a uma mistura do produto bruto (120,5 g) obtida pelo método supramencionado e ácido clorídrico 1 M (1.000 mL), adicionalmente Diaion HP-20 (marca registrada) (600 g) foi adicionado nela à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura anterior por 1 hora. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna (HP-20, água/acetonitrila), então acetonitrila foi removida da fração desejada por concentração sob baixa pressão a 35 °C, e a solução aquosa resultante foi neutralizada pela adição de acetato de amónio à temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água e acetonitrila para obter o composto título (97 g) na forma de cristais brutos
[00249] A mistura de cristais brutos (433,2 g) obtida pelo método supramencionado e água/ácido acético (500 mL/4.500 mL) foi agitada a 50 °C por 390 minutos. Substância insolúvel foi filtrada, em seguida 2-butanona (5.000 mL) foi adicionado ao filtrado a 50 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com 2-butanona/água/etanol (1.000 mL/200 mL/100 mL), em seguida seco sob baixa pressão a 40 °C para obter cristais (357,5 g). Os cristais obtidos (357,5 g) foram peneirados e em seguida pulverizados por um moinho a jato para obter o composto título (340 g). RMN’H (400 MHz. DMSO-de) delia 2.29-2.37 (1H. m), 2.40-2.47 (1H. m), 2.52- 2.58 (1H. m). 2.66 (1H. dd, J = 14.4. 6.6 Hz), 3.81 (1H, quin, J = 7.6 Hz). 4.21-4.32 (2H. m). 4.71 (1H. t. J = 9.2 Hz), 6.63-6.70 (2H. m). 7.32 (1H. d. J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d. J = 8.6 Hz), 7.68 (4H. brs). 7.94 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.11 (2H. d. J = 8.6 Hz). Anal. Calcd for CI2H22N4θβ 0.4H2O: C, 55.32; H, 4.81; N, 11.73. Found: C. 55.36; H. 4.73; N. 11.69. MS: [M+Ht 471.2. Pureza óptica: 99% ee.,.99% de.
[00250] Eluído no tempo de retenção menor sob as seguintes condições de análise óptica.
[00251] Coluna: CHIROBIOTIC R (marca registrada) 4,6 mm ID x 250 mmL
[00252] Fase móvel: água/acetonitrila/tritilamina/ácido acético = 900/100/0,3 (v/v/v/v)
[00253] Dados de espaçamento do reticulado (d) de difração de raios-X em pó medidos usando um difratômetro de raios-X em pó Ultima IV (Rigaku Corp.)
[00254] 19,36 ± 0,5, 6,47 ± 0,1, 5,67 ± 0,1, 5,00 ± 0,1, 4,90 ±0,1, 4,39 ± 0,1, 4,26 ± 0,1, 4,04 ± 0,1, 3,97 ± 0,1, 3,90 ± 0,1, 3,70 ± 0,1, 3,50 ± 0,1 e 3,22,± O,1Á.
[00255] Nos Exemplos 4 a 9 e 11, compostos foram produzidos de acordo com o método supramencionado ou métodos equivalentes a ele. Os compostos dos Exemplos são mostrados nas tabelas a seguir. MS nas tabelas são indicados por valor de medição real.
Figure img0015
Figure img0016
[00256] Exemplo Teste 1 Atividade inibitória de enteropeptidase de humano
[00257] Enteropeptidase recombinante de humano (#REN-260, ITSI- Biosciences, LLC) foi diluída com um tampão de ensaio (50 mM Tricine (pH 8,0), 0,01(p/v)% de Tween 20, CaCh 10 mM) para preparar uma solução de enzima 24 mU/mL. Subsequentemente, 5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys- Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2 (pureza: 97,2%, CPC Scientific, Inc.) produzido de acordo com um método de síntese conhecido per se foi diluído com um tampão de ensaio para preparar uma solução de substrato 2,1 uM ("u" representa "micro"). Cada composto teste foi dissolvido em DMSO para preparar uma solução 1 mM, que foi então diluída 100 vezes com um tampão de ensaio para preparar uma solução do composto. A solução do composto (5 uL/poço) e a solução de substrato (5 uL/poço) foram adicionadas a uma placa preta de 384 poços (#784076, Greiner Bio-A) e misturada. Então, a solução de enzima (5 uL/poço) foi adicionada na placa e misturada para iniciar a reação, a intensidade de fluorescência foi medida a um comprimento de onda de excitação de 485 nm e um comprimento de onda de fluorescência de 535 nm usando uma leitora de placa de fluorescência EnVision (PerkinElmer Inc.). Também, a mesma reação anterior foi realizada exceto que o composto teste não foi adicionado (composto teste de grupo não suplementado). Além do mais, a mesma reação anterior foi realizada exceto que nem o composto teste nem a enzima foi adicionado (grupo controle). A taxa de inibição foi calculada a partir da intensidade de fluorescência 2 horas depois do início da reação de acordo com a seguinte equação:
[00258] Taxa de inibição (%) = (1 - (Intensidade de fluorescência do grupo suplementado do composto teste - Intensidade de fluorescência do grupo controle) / (Intensidade de fluorescência do grupo não suplementado do composto teste - Intensidade de fluorescência do grupo controle))xl00
[00259] Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Figure img0017
[00260] Como mencionado anteriormente, o composto da presente invenção tem um ação inibitória de enteropeptidase superior.
[00261] Exemplo Teste 2 Teste da elevação de concentração de proteína em fezes usando camundongo alimentado com HFD
[00262] Uma suspensão de metilcelulose 0,5% (grupo administrado com composto teste, 5 camundongos por grupo) contendo cada qual composto teste (10 mg/kg) ou uma suspensão de metilcelulose 0,5% (grupo não administrado com composto teste (veículo), 5 camundongos por grupo) foi oralmente administrada em cada camundongo alimentado com dieta de alta gordura (alimentado com HFD) (dieta D12079B, male, 18 semanas de idade), e as fezes total foram recuperadas no dia 1 de administração. As fezes secas foram dissolvidas em uma solução de hidróxido de sódio aquosa 0,5 N. Depois da centrifugação a 12.000 rpm, uma concentração de proteína foi quantificada (método de Lowry) usando o sobrenadante para calcular uma concentração de proteína (mg/g de fezes) em 1 g de fezes. O desvio médio e padrão de cada grupo é mostrado a seguir.
Figure img0018
[00263] Como mencionado anteriormente, o composto da presente invenção tem uma ação de elevar uma concentração de proteína em fezes por uma ação inibitória de enteropeptidase.
[00264] Exemplo Teste 3 Teste da ação de antiobesidade usando camundongo DIO
[00265] Uma suspensão de metilcelulose 0,5% (grupo administrado com composto teste, 5 ou 6 camundongos por grupo) contendo cada qual composto teste (20 ou 60 mg/kg) ou uma suspensão de metilcelulose 0,5% (composto teste grupo não administrado (veículo), 6 camundongos por grupo) foi oralmente administrada em cada camundongo (DIO) com obesidade induzida por dieta (dieta D12079B, male, 46 semanas de idade) uma vez por dia por 4 semanas. A média de pesos corpóreos e desvios padrões no início de administração e depois de 4 semanas de administração contínua são mostrados a seguir.
Figure img0019
[00266] Como mencionado anteriormente, o composto da presente invenção exibe um peso corpóreo dependente da dose que diminui a ação e tem uma ação antiobesidade com base em uma ação inibitória de enteropeptidase.
[00267] Exemplo Teste 4 Ação hipoglicêmica em modelo animal com diabetes melito (2 semanas de administração contínua)
[00268] Camundongos ob/ob machos (6 semanas de idade) foram usados para preparar dois grupos cada qual envolvendo 5 indivíduos. Um dos grupos foi alimentado como um controle com alimentação livre de um composto por 2 semanas, enquanto o outro grupo a receber tratamento com composto foi alimentado com alimentação contendo um composto a uma concentração de 0,03% por 2 semanas. Depois de 2 semanas, sangue foi coletado da veia da cauda de cada camundongo, e uma ação de melhoria em diabetes melito realizada pelo tratamento com composto foi avaliada. Níveis de glicose no sangue foram medidos usando modelo de analisador automático Hitachi 7180 (Hitachi, Ltd.), e níveis de hemoglobina glicada foram medidos usando analisador de glio-hemoglobina automático Tosoh HLC-723G8 (Tosoh Corp.).
[00269] Níveis de glicose no sangue e hemoglobina glicada de cada grupo após 2 semanas de administração são indicados pelo desvio da média ± padrão na Tabela 5
Figure img0020
[00270] Como mencionado anteriormente, o composto da presente invenção mostrou ter uma ação de melhoria em diabetes melito (ação hipoglicêmica) no teste in vivo.
[00271] Exemplo de Formulação (produção de cápsula)
Figure img0021
[00272] Total : 60 mg Ingredientes 1), 2), 3), e 4) são misturados e cheios em uma casca da cápsula de gelatina.
[00273] Exemplo de Formulação (produção de comprimido)
Figure img0022
Figure img0023
[00274] As quantidades totais dos ingredientes 1), 2), e 3) e 30 g do ingrediente 4) são amassadas com água e granuladas depois de secagem a vácuo. Os pós granulados são misturados com 14 g do ingrediente 4) e 1 g do ingrediente 5). A mistura é compactada usando uma máquina de fabricar comprimido. Desta maneira, 1.000 comprimidos cada qual contendo 30 mg do composto do Exemplo 1 são obtidos. [Aplicabilidade Industrial]
[00275] O composto da presente invenção tem ação inibitória de enteropeptidase superior e é útil no tratamento ou profilaxia de obesidade, diabetes melito, e similares.
[00276] Todas as publicações, patentes, e os Pedidos de Patente citados aqui estão incorporados aqui pela referência nas suas íntegras.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I): [Química 1]
Figure img0024
em que anel A representa um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6; R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C16 substituído por COOH; e R2 representa um grupo alquila C1-6 substituído por um ou dois COOH e adicionalmente opcionalmente substituído por SO3H, ou um sal dos mesmos.
2. Composto de acordo com reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 substituído por um COOH.
3. Composto de acordo com reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo alquila C1-6 substituído por um ou dois COOH.
4. Composto de acordo com reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A representa um anel de benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 substituído por um COOH, e R2 representa um grupo alquila C1-6 substituído por um ou dois COOH.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido N-(((3S)-6- ((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L- aspártico ou um sal do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido N-(((3R)-6- ((4-carbamimidamidobenzoil)óxi)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il)acetil)-L- aspártico ou um sal do mesmo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido N-((6-((4- carbamimidamidobenzoil)óxi)-4-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il)acetil)- L-aspártico ou um sal do mesmo.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um inibidor de enteropeptidase.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento de obesidade.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes melito.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para inibir uma enteropeptidase em um mamífero.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de obesidade.
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes melito.
15. Composto de acordo com reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de obesidade.
16. Composto de acordo com reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de diabetes melito.
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