JP6773938B2 - 安息香酸エステル化合物 - Google Patents
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Description
エンテロペプチダーゼは食事後に膵臓から分泌されるトリプシノーゲンを、トリプシンへと変換するセリンプロテアーゼである。エンテロペプチダーゼにより活性化状態となったトリプシンは、その後、キモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼ、プロエラスターゼといったプロテアーゼ前駆体を活性化する。これら活性型プロテアーゼが食事由来の蛋白質をアミノ酸単位まで分解し、生じたアミノ酸は小腸より吸収される。したがって、エンテロペプチダーゼ阻害薬は、蛋白質の分解、吸収を抑制することが可能であり、肥満症治療薬として有用である。
環Aは、ハロゲン原子、置換基を有していても良いC1-6アルキル基および置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を示し;
R1は、水素原子、またはCOOHで置換されたC1-6アルキル基を示し、
R2は、1または2個のCOOHで置換され、さらにSO3Hで置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩(特許文献1)。
Rは、
L1はC1−6アルキレン基を示し;
L2、L3は、同一または異なって、結合手またはC1−6アルキレン基を示し;
Aは、−S(O)2OHまたは−P(O)(OH)2を示し;
X1、X2は、同一または異なって、HまたはC1−6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。(特許文献2)。
環Aは、置換されていてもよい5−6 員芳香環を示し、環Aの置換基が、環Aの構成原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく;
Lは、結合手または C1-6アルキレン基を示し;
X1、X2は、同一または異なって、−O−または結合手を示し;
Rは、グアニジノ基またはアミジノ基を示し;
Y1、Y2の一方は−O−、他方は結合手であり、
Rがグアニジノ基であるとき、Y1は結合手かつY2は−O−を示し、
Rがアミジノ基であるとき、Y1は−O−かつY2は結合手を示す。〕
で表される化合物またはその塩。(特許文献3)。
R1、R2、R3、R4は、H等を示し;
HetArは、置換されていてもよいヘテロ芳香環を示し;
Xは、置換されていてもよい低級アルキレン等を示し;
Yは、カルボニル等を示し;
Aは、
R6及びR7は、H、置換されていてもよい低級アルキル等を示す。]
で示される化合物(特許文献4)。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]
式(I):
R1:H、またはハロゲン、置換基を有していても良いC1−6アルキル基、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシ基;
R2:H、またはカルボキシル基で置換されていても良いC1−6アルキル基;
R3:カルボキシル基、スルホン酸基、およびリン酸基からなる群より選択された1つの置換基を有し、さらにカルボキシル基、NHR4および水酸基からなる群より選択された1つの置換基で置換されていても良いC1−8アルキル基;
R4:Hまたは置換基を有していても良いC1−6アルキル基;
n:0−2の整数;
X:結合またはNH;
Y:**−C(=O)O−、または**−OC(=O)−(**は、グアニジノ基またはカルバムイミドイル基が置換するベンゼン環に結合する);
QaおよびQb:同一または異なって、−(CH2)mO−*、−(CH2)mNR5−*、−(CH2)mNR5C(=O)−*、−C(=O)NR5−*、−S−*、または−SO2−*(*はZに結合する。);
R5:H、または置換基を有していても良いC1−6アルキル基;
m:0−6の整数;
Z:−[(CR6aR6b)q−A]r−(CR7aR7b)s−;A:O、S、SO2、NR8、−C(=O)―、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NR8C(=O)―、またはC(=O)―NR8;
R6a、R6b、R7aおよびR7b:同一または異なって、H、ハロゲン、水酸基、もしくは置換基を有していても良いC1−6アルキル基、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシ基;
R8:H、または置換基を有していても良いC1−6アルキル基;
q:1−6までの整数;
r:0−50までの整数;および
s:1−6までの整数。〕
で表される化合物またはその塩。
[2]
Xが、NHであり、Yが**−C(=O)O−である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[3]
R1およびR2が、水素原子であり、R3が2個のカルボキシル基で置換されたC1−8アルキル基である、[1]または[2]に記載の化合物またはその塩。
[4]
QaおよびQbが−(CH2)mO−*であり、mは0−3の整数であり、Zが−[(CR6aR6b)q−O]r−(CR7aR7b)s−であり、qおよびsが1−6の整数であり、rが0−10の整数である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
[5]
QaおよびQbがOであり、Zが−[(CH2)2−O]r−(CH2)2−であり、rが0−3の整数であり、Xが、NHであり、Yが**−C(=O)O−であり、R1およびR2が、水素原子であり、R3が2個のカルボキシル基で置換されたC1−8アルキル基であり、nが0である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[6]
(2S)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[7]
(2R)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[8]
(2S)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[9]
(2R)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[10]
(2R)-2-[[3-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[11]
(2S)-2-[[3-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[12]
(2R)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[13]
(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[14]
(2R)-2-[[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[15]
2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩、または、
2-[[3-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[16]
2-[[3-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩;
2-[[2-[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩;または、
2-[[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
[17]
[1]〜[16]のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[18]
エンテロペプチダーゼ阻害剤である[17]に記載の医薬。
[19]
肥満症の予防・治療剤である[17]に記載の医薬。
[20]
糖尿病の予防・治療剤である[17]に記載の医薬。
[21]
哺乳動物に対して[1]に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防・治療方法。
[22]
哺乳動物に対して[1]に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
[23]
哺乳動物に対して[1]に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。
[24]
肥満症の予防・治療剤を製造するための、[1]に記載の化合物またはその塩の使用。
[25]
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、[1]に記載の化合物またはその塩の使用。
[26]
肥満症の予防・治療に使用するための、[1]に記載の化合物またはその塩。
[27]
糖尿病の予防・治療に使用するための、[1]に記載の化合物またはその塩。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。「C1-8アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルが挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
「置換基を有していても良いC1-6アルキル基」および「置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R1は、同時にH、またはハロゲン原子、置換基を有していても良いC1−6アルキル基、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシ基を示す。好ましくは、R1は、Hまたはハロゲン原子である。
R2は、同時にH、またはカルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基は、1ないし3個のカルボキシル基(−COOH)で置換されていてもよい。好ましくは、R2は、Hまたは1個のカルボキシル基で置換されたメチル基である。
R3は、同時にカルボキシル基、スルホン酸基(−SO2)、およびリン酸基(−PO4H2)からなる群より選択された1個の置換基を有し、さらにカルボキシル基、NHR4(R4は、Hまたは置換基を有していても良いC1−6アルキル基を示し、Hが好ましい。)および水酸基からなる群より選択された1個の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基を示す。好ましくは、R3は、1ないし2個のカルボキシル基で置換されたC1−8アルキル基(好ましくは、C2−3アルキル基、特に好ましくはエチル基、プロピル基)、1個の−SO2で置換されたC1−8アルキル基(好ましくは、C2−3アルキル基、特に好ましくはエチル基、プロピル基)、または、1個のカルボキシル基および1つのNH2で置換されたC1−8アルキル基(好ましくは、C4−8アルキル基、特に好ましくはn−ブチル基、n−ペンチル基)である。特に好ましくは、2個のカルボキシル基で置換されたC1−8アルキル基である。なお、上記C1−8アルキル基が2個の置換基で置換されるときは、当該置換基は、C1−8アルキル基の異なる炭素原子に置換するのが好ましい。
nは、同時に0−2の整数を示し、好ましくは、nは0または2である。
Xは、同時に結合またはNHを示し、好ましくは、XはNHである。
Yは、同時に**−C(=O)O−、または**−OC(=O)−(**は、グアニジノ基またはカルバムイミドイル基が置換するベンゼン環に結合する)を示し、好ましくは、Yは、同時に**−C(=O)O−である。
R6a、R6b、R7aおよびR7bは同一または異なって、H、ハロゲン、水酸基、もしくは置換基を有していても良いC1−6アルキル基、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシ基を示し、好ましくは、R6a、R6b、R7aおよびR7bはともにHである。
R8は、H、または置換基を有していても良いC1−6アルキル基を示し、置換基を有していても良いC1−6アルキル基は、上記置換基群Aから選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよいC1−6アルキル基である。
qは1−6までの整数を示し、好ましくは、1−3の整数であり、より好ましくは2−3の整数である。
rは0−50までの整数を示し、好ましくは、0−10の整数であり、より好ましくは0−7の整数である。最も好ましくは0−3の整数である。
sは1−6までの整数を示し、好ましくは、1−3の整数であり、より好ましくは2−3の整数である。特に、qと同じ整数であるのが好ましい。
更に具体的には、Zは、
−[(CR6aR6b)q−O]r−(CR7aR7b)s−、
−[(CR6aR6b)q−S]r−(CR7aR7b)s−、
−[(CR6aR6b)q−SO2]r−(CR7aR7b)s−、
−[(CR6aR6b)q−NR7]r−(CR7aR7b)s−、
−[(CR6aR6b)q−C(=O)]r−(CR7aR7b)s−、
−[(CR6aR6b)q−C(=O)O]r−(CR7aR7b)s−、
−[(CR6aR6b)q−NR7C(=O)]r−(CR7aR7b)s−、または
−[(CR6aR6b)q−C(=O)NR7]r−(CR7aR7b)s−を示す。
特に好ましくは、QaおよびQbがOであり、Zが−[(CH2)2−O]r−(CH2)2−、rが0−3の整数である。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基などの、水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステル、ベンジルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基などのアミンや、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメート、tert−ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
化合物(I)の内、化合物(Ia)は、化合物(1)より以下の方法で製造することができる。
化合物(3a)、(6)および(8)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(I)の内、化合物(Ib)は、化合物(1)より以下の方法で製造することができる。
化合物(3b)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(I)の内、化合物(Ic)は、化合物(17)より以下の方法で製造することができる。
化合物(19)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(I)の内、化合物(Id)は、化合物(21)より以下の方法で製造することができる。
化合物(1)の内、化合物(1a)は、化合物(25a、25b)より以下の方法で製造することができる。
化合物(25a、25b)、(26)および(27)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(1)の内、化合物(1b)は、化合物(25c、25d)より以下の方法で製造することができる。
化合物(25c、25d)および(28)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(1)の内、化合物(1c)は、化合物(29)より以下の方法で製造することができる。
化合物(29)および(30)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(1)の内、化合物(1d)および(1e)は、化合物(31)より以下の方法で製造することができる。
化合物(31)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(4)の内、化合物(4a)は、化合物(32a、32b)より以下の方法で製造することもできる。
化合物(32a、32b)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(5)の内、化合物(5a)は、(34a、34b)より以下の方法で製造することもできる。
化合物(34a、34b)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(17)は、化合物(39a、39b)より以下の方法で製造することができる。
化合物(39a、39b)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(21)の内、化合物(21a)は、化合物(41a、41b)より以下の方法で製造することができる。
化合物(41a、41b)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(21)の内、化合物(21b)および(21c)は、化合物(42)より以下の方法で製造することができる。
化合物(42)は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
化合物(1、17、21)はここに挙げた製造方法に限定されず、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H,13C,14C,18F,35S,125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
本発明化合物は、エンテロペプチダーゼに起因する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
また本発明化合物は、経口吸収されにくい物理化学的性質(分子量、極性表面積、等)を有する構造的特徴により経口吸収性が非常に低いため、安全性に優れ、十二指腸上皮細胞から分泌されるエンテロペプチダーゼを選択的に阻害する医薬として有用である。
また、本発明化合物は、リンカー(Qa−Z−Qb)部分の長さおよび構造を調節することにより、溶解性や結晶化の程度を調節することができる。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症(高TGまたは低HDL)、高血圧のうち2つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち3つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001)。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例:食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(4)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
1H NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基、カルボン酸などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CD3OD:重メタノール
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
TFA : トリフルオロ酢酸
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
(2S)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二トリフルオロ酢酸塩
A)(2S)−2−[(3,5−ジヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
3,5−ジヒドロキシ安息香酸(4.50 g)、(2S)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル塩酸塩(9.05 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.72 g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(5.37 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.77 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(45 ml)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.50 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 404.2.
(2S)−2−[(3,5−ジヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(8.30 g)、ベンジルアルコール(2.35 g)とトルエン(50 ml)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(10.5 g)を室温で加え、100℃で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.75 g)を得た。
MS: [M+H]+ 472.3.
C)(2S)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2S)−2−[(3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.98 g)、トリエチレングリコール(0.156 g)とトルエン(20 ml)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(1.00 g)を室温で加え、100℃で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.90 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1057.4.
(2S)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.90 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.20 g)と酢酸エチル(20 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 877.3.
E)(2S)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2S)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.10 g)、ピリジン(0.4 mL)、N-メチル-2-ピロリドン(0.4 mL)の混合物に4−グアニジノベンゾイルクロリド 塩酸塩(0.107 g)を50℃で少しずつ加えた。反応完了後、減圧下で溶媒を除去し、分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))で精製し、標題化合物(0.099 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1199.7.
(2S)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(99 mg)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(80 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63-2.75 (2H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.64 (4H, s), 3.72-3.84 (4H, m), 4.19 (4H, br s), 4.66-4.82 (2H, m), 7.12 (2H, s), 7.33 (2H, s), 7.43 (6H, br d, J = 8.8 Hz), 7.82 (8H, s), 8.16 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (2H, br d, J = 7.6 Hz), 10.10-10.43 (2H, m), 12.35-12.93 (4H, m).
(2S)−2−[3−[2−[2−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸 二トリフルオロ酢酸塩
A)4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(10.0 g)、炭酸水素ナトリウム(7.30 g)とアセトニトリル(200 ml)の混合物に臭化ベンジル(8.60 ml)を室温で加えた後、80℃で1日間かき混ぜた。反応混合物に1M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(11.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 229.1.
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.44 g)のトルエン(92 ml)溶液に[(エトキシカルボニル)メチレン]トリフェニルホスホラン(6.05 g)を室温で加え、終夜かき混ぜた後、減圧化濃縮した。残留物、メタノール(20 ml)とテトラヒドロフラン(20 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(30.1 ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄後、残留物に2M塩酸(20 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(3.65 g)を得た。
MS: [M-H]-268.9.
C)(2S)−2−[[(E)−3−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(E)−3−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン酸(3.15 g)、(2S)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル塩酸塩(3.94 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.46 g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.96 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.19 ml)とN,N−ジメチルホルムアミド(30 ml)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、酢酸エチルで希釈した。希釈した混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.30 g)を得た。
MS: [M+H]+ 498.2.
(2S)−2−[[(E)−3−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(5.30 g)、トリエチレングリコール(800 mg)とトルエン(53 ml)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(3.86 g)を室温で加え、100℃で1時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.36 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1109.5.
E)(2S)−2−[3−[2−[2−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]アミノ]−3−オキソプロピル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−4−ヒドロキシフェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2S)−2−[[(E)−3−[4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−[2−[5−ベンジルオキシ−2−[(E)−3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]アミノ]−3−オキソプロパ−1−エニル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]プロパ−2−エノイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(5.36 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.540 g)と酢酸エチル(20 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.30 g)を得た。
MS: [M+H]+ 933.4.
(2S)−2−[3−[2−[2−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]アミノ]−3−オキソプロピル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−4−ヒドロキシフェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.100 g)、ピリジン(0.4 mL)、N-メチル-2-ピロリドン(0.4 mL)の混合物に4−グアニジノベンゾイルクロリド 塩酸塩(0.100 g)を50℃で少しずつ加えた。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))で精製し、標題化合物(0.099 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1255.7.
(2S)−2−[3−[2−[2−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]アミノ]−3−オキソプロピル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(96 mg)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(70 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.45 (4H, m), 2.54-2.87 (8H, m), 3.64 (4H, s), 3.73-3.84 (4H, m), 4.03-4.18 (4H, m), 4.45-4.63 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (8H, s), 8.14 (6H, br d, J = 8.4 Hz), 10.21 (2H, s), 12.41-12.67 (3H, m).
2−[[3−[2−[2−[2−[3−[ビス(カルボキシメチル)カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]−(カルボキシメチル)アミノ]酢酸 二トリフルオロ酢酸塩
A)3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−エトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸エチル
3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ安息香酸エチル(4.60 g)、トリエチレングリコール(1.27 g)とトルエン(50 ml)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(6.12 g)を室温で加え、100℃で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.80 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 681.2.
B)3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸
3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−エトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸エチル(4.80 g)とエタノール(50 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(18.2 ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を2M塩酸(18.2 ml)に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(4.39 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 625.1.
3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸(4.39 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.4 g)と酢酸エチル(50 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.08 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 445.0.
D)3−[2−[2−[2−(3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシ安息香酸ベンジル
3−[2−[2−[2−(3−カルボキシ−5−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシ安息香酸(3.08 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.12 ml)とN,N−ジメチルホルムアミド(60 ml)の混合物に臭化ベンジル(1.82 ml)を室温で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に1M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.60 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 625.1.
3−[2−[2−[2−(3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシ安息香酸ベンジル(0.78 g)、ピリジン(0.4 mL)、N-メチル-2-ピロリドン(0.4 mL)の混合物に4−グアニジノベンゾイルクロリド 塩酸塩(1.21 g)を50℃で加えた。50℃で終夜かき混ぜた後、減圧下で溶媒を除去し、分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))で精製し、標題化合物(0.733 g)を得た。
MS: [M+H]+ 925.3.
F)3−[2−[2−[2−[3−カルボキシ−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ安息香酸
3−[2−[2−[2−[3−ベンジルオキシカルボニル−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ安息香酸ベンジル(0.73 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.4 g)と酢酸エチル(20 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮して標題化合物(0.58 g)を得た。
MS: [M+H]+ 745.2.
3−[2−[2−[2−[3−カルボキシ−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ安息香酸(0.100 g)、tert−ブチル 2−[(2−tert−ブトキシ−2−オキソ−エチル)アミノ]アセテート(0.0988 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.0772 g)、シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(0.0572 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0572 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、減圧下で溶媒を除去し、分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))で精製し、標題化合物(0.099 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1199.7.
H)2−[[3−[2−[2−[2−[3−[ビス(カルボキシメチル)カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]−(カルボキシメチル)アミノ]酢酸 二トリフルオロ酢酸塩
[3−[ビス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル]−5−[2−[2−[2−[3−[ビス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]4−グアニジノベンゾアート(99 mg)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (4H, s), 3.74 (4H, br s), 3.96 (4H, br s), 4.03-4.18 (8H, m), 6.80 (4H, s), 7.04 (2H, s), 7.42 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.73-7.89 (8H, m), 8.15 (4H, d, J = 8.3 Hz), 10.17-10.39 (2H, m).
(2R)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1R)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二トリフルオロ酢酸塩
A)(2R)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
実施例5のF)で合成した3−[2−[2−[2−[3−カルボキシ−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ安息香酸(0.100 g)、(2R)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル塩酸塩(0.114 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.0772 g)、シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(0.0572 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0521 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(2 ml)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、減圧下で溶媒を除去し、分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))で精製し、標題化合物(0.075 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1199.7.
(2R)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(75 mg)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(55 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (2H, dd, J = 16.3, 7.7 Hz), 2.82 (2H, dd, J = 16.1, 6.1 Hz), 3.63 (4H, s), 3.78 (4H, br s), 4.19 (4H, br s), 4.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, s), 7.33 (2H, s), 7.43 (6H, br d, J = 8.9 Hz), 7.83 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.78 (2H, br d, J = 7.6 Hz).
(2S)−2−[[3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)カルボニル−5−[2−[2−[2−[3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)カルボニル−5−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二トリフルオロ酢酸塩
A)3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシ安息香酸
5−ヒドロキシベンゼン−1,3−ジカルボン酸(5.00 g)、炭酸カリウム(4.55 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(100 ml)に臭化ベンジル(3.91 ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.57 g)を5−ヒドロキシベンゼン−1,3−ジカルボン酸ジベンジルとの1:1の混合物として得た。
MS: [M-H]-271.1.
B)(2S)−2−[(3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシ安息香酸(3.00 g)、(2S)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル塩酸塩(3.10 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.53 g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.02 g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(60 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.66 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.23 g)を得た。
MS: [M-H]- 498.1.
(2S)−2−[(3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(1.23 g)、トリエチレングリコール(0.164 ml)とトルエン(25 ml)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(1.29 ml)を室温で加え、100℃で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.21 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1113.5.
D)3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−カルボキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸
(2S)−2−[[3−ベンジルオキシカルボニル−5−[2−[2−[2−[3−ベンジルオキシカルボニル−5−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(1.21 g,)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.400 g)とエタノール(25 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.496 g)を得た。
MS: [M+H]+933.3.
3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−カルボキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸(150 mg)、tert−ブチル N−(4−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル)カルバマート(114 mg)、HATU(183 mg),DMAP(3.9 mg)とN,N−ジメチルホルムアミド (1 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.165 ml)を加えた後、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(153 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1369.6.
F)(2S)−2−[[3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)カルボニル−5−[2−[2−[2−[3−(4−カルバムイミドイルフェノキシ)カルボニル−5−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二トリフルオロ酢酸塩
(2S)−2−[[3−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−[4−(N−tert−ブトキシカルボニルカルバムイミドイル)フェノキシ]カルボニルフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−5−[4−(N−tert−ブトキシカルボニルカルバムイミドイル)フェノキシ]カルボニルベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(153 mg)の酢酸エチル(1 ml)溶液に4M塩酸/酢酸エチル(10 ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸(10 ml)を加え、室温で1時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))により精製し、標題化合物(73.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.69 (2H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.23-4.32 (4H, m), 4.63-4.76 (2H, m), 7.61 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, s), 7.81 (2H, s), 7.92 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (2H, s), 8.91-8.99 (2H, m), 9.02 (4H, br s), 9.37 (4H, br s).
(2S)−2−[[3−[2−[2−[3−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二トリフルオロ酢酸塩
A)(2S)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
実施例1のB)で合成した(2S)−2−[(3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(2.07 g)、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エタノール(0.21 g)とトルエン(40 ml)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(1.45 g)を加え、90℃で16時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 1013.4.
B)(2S)−2−[[3−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2S)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(1.09 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品, 0.229 g)とメタノール(20 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で16時間かき混ぜた。触媒をろ過により除去した後、減圧下濃縮して標題化合物(0.890 g)を得た。
MS: [M+H]+ 833.3.
(2S)−2−[[3−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.340 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(3.4 ml)の混合物に4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(0.465 g)、HATU(0.466 g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.317 g)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.410 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1556.0.
D)(2S)−2−[[3−[2−[2−[3−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二トリフルオロ酢酸塩
(2S)−2−[[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[2−[2−[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソ−プロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(99.0 mg)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(70.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61-2.89 (4H, m), 3.81-3.93 (4H, m), 4.23 (4H, br s), 4.72 (2H, br d, J = 6.3 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.43 (6H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.76-8.84 (2H, m), 10.02-10.64 (2H, m), 12.36-13.22 (3H, m).
(2S)−2−[3−[2−[2−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
A)(2S)−2−[3−[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
実施例4のE)で合成した(2S)−2−[3−[2−[2−[2−[2−[2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]アミノ]−3−オキソプロピル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]−4−ヒドロキシフェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(3.00 g)とアセトニトリル−水(10:1)(30 ml)の混合物に4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(3.05 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.85 g)、シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(1.37 g)、炭酸水素ナトリウム(2.70 g)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.70 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.47 (55H, m), 1.51 (16H, br s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.71-2.84 (4H, m), 3.64 (4H, s), 3.77 (4H, br s), 4.08 (4H, br s), 4.48 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 6.70-6.77 (2H, m, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m, J = 8.3 Hz), 7.80 (4H, br d, J = 8.3 Hz), 8.00-8.17 (6H, m), 10.25 (2H, br s), 11.24 (2H, br s).
(2S)−2−[3−[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[3−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]プロパノイルアミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(200 mg)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に4M 塩酸/酢酸エチル溶液(10 ml)を加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37-2.47 (4H, m), 2.54-2.72 (4H, m), 2.73-2.83 (4H, m), 3.64 (4H, s), 3.77 (4H, br s), 4.10 (4H, br s), 4.54 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 6.71-6.77 (2H, m, J = 8.3 Hz), 6.90 (2H, s), 7.15-7.22 (2H, m, J = 8.3 Hz), 7.42 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (8H, br s), 8.11-8.19 (6H, m), 10.37 (2H, br s).
(2R)−2−[[3−[2−[2−[3−[[(1R)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
A)3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ安息香酸エチル
3,5−ジヒドロキシ安息香酸エチル(46.4 g)、炭酸カリウム(70.3 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(500 ml)に臭化ベンジル(30.2 ml)を加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物に2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (24.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 273.1.
B)3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−エトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸エチル
3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ安息香酸エチル(10.0 g)、ジエチレングリコールビス(p−トルエンスルホナート)(7.61 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(100 ml)の混合物に室温で炭酸カリウム(15.2 g)を加え、50℃で6時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (7.85 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 637.3.
3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−エトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸エチル(7.85 g)、水(75 ml)とエタノール(75 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(75 ml)を加え、室温で終夜、50℃で1時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を1M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(6.50 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 581.3.
D)(2R)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸(1.66 g)、(2R)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル塩酸塩(1.84 g)、HATU (2.49 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.59 ml)を加えた後、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.77 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1013.6.
(2R)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(2.77 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、1.00 g)とエタノール(30 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、その後メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(2.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 833.4.
F)4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸
N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(5.00 g)のN−メチル−2−ピロリドン(30 ml)溶液に4−アミノ安息香酸(4.42 g)とトリエチルアミン(13.5 ml)を加え、室温で5日間かき混ぜた。反応混合物を1M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンに懸濁させた後、析出物をろ過により集め、ヘキサンで洗浄して標題化合物(4.90 g)を得た。
MS: [M+H]+ 380.3.
(2R)−2−[[3−[2−[2−[3−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(3.51 g)、4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(3.84 g)、HATU(3.85 g)、DMAP(0.0257 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(35 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.61 ml)を加えた後、室温で72時間かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、生じた析出物をろ過により集め、水で洗浄して標題化合物(6.91 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (18H, s), 1.39 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.58-2.69 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.17-4.26 (4H, m), 4.64-4.75 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.32 (2H, s), 7.37 (2H, s), 7.82 (4H, br d, J = 8.8 Hz), 8.09 (4H, br d, J = 8.0 Hz), 8.81 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 10.25 (2H, s), 11.21 (2H, s).
(2R)−2−[[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[2−[2−[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(6.53 g)をトリフルオロ酢酸(40 mL)に溶解した後、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を4M塩酸/酢酸エチル(100 ml)に注いだ後、生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄して固体(4.05 g)を得た。得られた固体(503 mg)をアセトン(1.5 ml)と2M塩酸(1.5 ml)の混合溶媒に溶かした後、アセトン(12 ml)を加え、室温で45時間かき混ぜた。生じた析出物をろ過により集め、アセトンで洗浄した後、風乾して標題化合物(397 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (2H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 2.83 (2H, dd, J = 16.4, 6.1 Hz), 3.86 (4H, br s), 4.16-4.29 (4H, m), 4.67-4.76 (2H, m), 7.13(2H, t, J = 2.1 Hz), 7.34 (2H, s), 7.43 (6H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.81 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 9.90-11.04 (2H, m), 12.42-13.27 (3H, m).
(2R)−2−[[3−[2−[3−[[(1R)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
A)(2R)−2−[(3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ安息香酸(4.33 g)、(2R)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル
塩酸塩(5.00 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.08 g)、トリエチルアミン(1.80 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(80 ml)の混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3.26 g)を加えた後、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(7.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.46 (9H, m), 1.48 (9H, s), 2.78-3.02 (2H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.02-5.07 (2H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.13-7.25 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m).
B)(2R)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2R)−2−[(3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(3.00 g)、エチレングリコール(0.197 g)とトルエン(20 ml)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(2.30 g)を室温で加え、100℃で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.510 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 991.5.
(2R)−2−[[3−ベンジルオキシ−5−[2−[3−ベンジルオキシ−5−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.510 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.200 g)と酢酸エチル(20 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.420 g)を得た。
MS: [M+H]+789.5.
D)(2R)−2−[[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[2−[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2R)−2−[[3−[2−[3−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.420 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(4.20 ml)の混合物に4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(0.606 g)、HATU(0.607 g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.413 g)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.300 g)を得た。
MS: [M+H]+1512.0.
(2R)−2−[[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[2−[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(300 mg)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に4M塩酸/酢酸エチル溶液(10 ml)を加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (2H, br dd, J = 16.5, 8.4 Hz), 2.85 (2H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 4.45 (4H, br s), 4.70-4.80 (2H, m), 7.20 (2H, s), 7.36-7.50 (8H, m), 7.83 (8H, br s), 8.17 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 10.33-10.47 (2H, m), 12.60 (3H, br d, J = 4.4 Hz).
(2S)−2−[[3−[2−[2−[3−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
実施例8のC)で合成した(2S)−2−[[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[2−[2−[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(0.410 g)のトリフルオロ酢酸(2.00 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に4M塩酸/酢酸エチル溶液(10 ml)を加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(0.240 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65-2.90 (4H, m), 3.87 (4H, br s), 4.23 (4H, br s), 4.69-4.80 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.35 (2H, s), 7.39-7.49 (6H, m), 7.87 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 10.53 (2H, s), 12.41-12.78 (3H, m).
2−[[3−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−5−[2−[2−[3−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−5−(2−スルホエチルカルバモイル)フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]エタンスルホン酸 二トリフルオロ酢酸塩
A)3−[2−[2−(3−カルボキシ−5−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシ安息香酸
実施例15のC)で合成した3−ベンジルオキシ−5−[2−[2−(3−ベンジルオキシ−5−カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸(7.10 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.7 g)と酢酸エチル(70 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。触媒をろ過により除去した後、減圧下濃縮して標題化合物(4.50 g)を得た。
MS: [M+H]+379.2.
B)3−[2−[2−(3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシ安息香酸ベンジル
3−[2−[2−(3−カルボキシ−5−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシ安息香酸(4.00 g)、ジイソプロピルエチルアミン(4.10 g)とアセトニトリル(40 ml)の混合物に臭化ベンジル(2.51 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.32 g)を得た。
MS: [M+Na]+581.3.
C)3−[2−[2−[3−ベンジルオキシカルボニル−5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ安息香酸ベンジル
3−[2−[2−(3−ベンジルオキシカルボニル−5−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]−5−ヒドロキシ安息香酸ベンジル(2.00 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)の混合物に4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(3.26 g)、HATU(3.276 g)、DMAP(0.0219 g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.31 g)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ過により集め、標題化合物(3.59 g)を得た。
MS: [M+H]+1281.6.
3−[2−[2−[3−ベンジルオキシカルボニル−5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ安息香酸ベンジル(3.59 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.55 g)と酢酸エチル(50 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.09 g)を得た。
MS: [M+H]+1101.4.
E)2−[[3−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−5−[2−[2−[3−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−5−(2−スルホエチルカルバモイル)フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]エタンスルホン酸 二トリフルオロ酢酸塩
3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−[2−[2−[3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−5−カルボキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸(0.100 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)の混合物にタウリン(0.0341 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0704 g)とプロピルホスホン酸無水物50%酢酸エチル溶液(0.16 mL)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物にタウリン(0.0341 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0704 g)とプロピルホスホン酸無水物50%酢酸エチル溶液(0.16 mL)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物にトリフルオロ酢酸(2.00 ml)を加え、室温で2時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))で精製し、標題化合物(11.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (4H, br t, J = 6.9 Hz), 3.49-3.55 (6H, m), 3.84 (4H, br s), 4.20 (4H, br s), 7.07 (2H, s), 7.22 (2H, s), 7.32 (2H, s), 7.41 (4H, br d, J = 8.3 Hz), 7.75 (8H, br s), 8.13 (4H, br d, J = 8.3 Hz), 8.55 (2H, br s), 10.08 (2H, s).
(2R)−2−[[2−[2−[2−[2−[[(1R)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
A)4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル
2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(5.00 g)とアセトン(125 ml)の混合物に炭酸カリウム(4.52 g)と臭化ベンジル(5.59 g)を加え、室温で終夜かき混ぜた後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残渣を水−メタノール中で粉砕した後、固体をろ過により集め、標題化合物(6.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83-3.91 (3H, m), 5.17 (2H, s), 6.58-6.64 (2H, m), 7.31-7.51 (5H, m), 7.68-7.77 (1H, m), 10.77 (1H, s).
B)4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−メトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸メチル
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.00 g)、ジエチレングリコールビス(p−トルエンスルホナート)(1.60 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)の混合物に室温で炭酸カリウム(3.21 g)を加え、50 ℃で6時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.20 g)を得た。
MS: [M+Na]+609.3.
C)4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸
4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−メトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸メチル(2.20 g)と水―テトラヒドロフラン(v/v=1/1,40 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(15 ml)を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を1M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン−酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、析出した化合物を酢酸エチル−ヘキサン(v/v=1/1)で洗浄し、標題化合物(1.70 g)を得た。
MS: [M+Na]+581.3.
4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸(1.31 g)、(2R)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル塩酸塩(1.45 g)、HATU(1.96 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.04 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1013.5.
E)(2R)−2−[[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2R)−2−[[4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−[5−ベンジルオキシ−2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(1.31 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.430 g)、エタノール(15 ml)とテトラヒドロフラン(15 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で3.5時間かき混ぜた後、混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄して固体を得た。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して固体を得た。得られた固体、実施例15のF)で製造した4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(1.05 g)、HATU(1.18 g)、DMAP(7.9 mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.10 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(0.489 g)、HATU(0.736 g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.442 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (18H, s), 1.38 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.71-2.80 (4H, m), 3.94-4.03 (4H, m), 4.35 (4H, br s), 4.69-4.80 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.26 (2H, s), 11.21 (2H, s).
(2R)−2−[[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(2.20 g)とトリフルオロ酢酸(50 mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に4M塩酸/酢酸エチル(50 ml)を加え、室温で5時間かき混ぜた後、生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄して固体(1.55 g)を得た。得られた固体(103.4 mg)を2M塩酸(0.2 ml)とアセトン(1.6 ml)の混合溶媒に溶かした。透明な溶液が白色懸濁液に変化したので、追加で2滴の2M塩酸を加えた。室温で3時間かき混ぜた後、2週間放置した。生じた析出物をろ過により集め、アセトンで洗浄した後、風乾して標題化合物(59.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (4H, br d, J = 4.1 Hz), 3.97 (4H, br s), 4.30 (4H, br d, J = 4.1 Hz), 4.72-4.87 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.43 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (8H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.19 (2H, s), 12.60-12.93 (3H, m).; Anal. Calcd for C42H44N8O17Cl2・2.8H2O, C; 47.85, H; 4.74, N; 10.63. Found. C; 48.12, H; 4.99, N; 10.74.
(2R)−2−[[2−[2−[2−[[(1R)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
A)4−ベンジルオキシ−2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−メトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]安息香酸メチル
実施例21のA)で製造した4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.00 g)、エチレングリコールビス(p−トルエンスルホナート)(3.59 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(50 ml)の混合物に室温で炭酸カリウム(8.03 g)を加え、50℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (6H, s), 4.38 (4H, s), 5.18 (4H, s), 6.70 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.28-7.51 (10H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz).
B)4−ベンジルオキシ−2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−カルボキシフェノキシ)エトキシ]安息香酸
4−ベンジルオキシ−2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−メトキシカルボニルフェノキシ)エトキシ]安息香酸メチル(2.81 g)、テトラヒドロフラン(50 ml)とエタノール(50 ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)を室温で加え、50℃で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を1M塩酸で中和し、生じた析出物をろ過により集めた後、水で洗浄して、標題化合物(2.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (4H, s), 5.17 (4H, s), 6.69 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.81 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.30-7.50 (10H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.60-12.52 (2H, m).
C)(2R)−2−[[4−ベンジルオキシ−2−[2−[5−ベンジルオキシ−2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
4−ベンジルオキシ−2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−カルボキシフェノキシ)エトキシ]安息香酸(1.50 g)、(2R)−2−アミノコハク酸ジtert−ブチル塩酸塩(1.81 g)、HATU(2.44 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.54 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.45 g)を得た。
MS: [M+H]+ 969.4.
(2R)−2−[[4−ベンジルオキシ−2−[2−[5−ベンジルオキシ−2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(2.45 g)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、0.400 g)、エタノール(50 ml)とテトラヒドロフラン(50 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、10%パラジウム炭素(約55%含水品、1.00 g)、エタノール(50 ml)とテトラヒドロフラン(50 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.96 g)を得た。
MS: [M+H]+789.4.
E)(2R)−2−[[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2R)−2−[[2−[2−[2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]−5−ヒドロキシフェノキシ]エトキシ]−4−ヒドロキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(1.96 g)、実施例15のF)で製造した4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(2.07 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.13 ml)、DMAP(15.2 mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)の混合物にHATU(2.27 g)を室温で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(3.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (18H, s), 1.28 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.71-2.76 (4H, m), 4.65-4.75 (6H, m), 7.01-7.12 (2H, m), 7.18 (2H, s), 7.84 (4H, d, J = 8.9 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (4H, d, J = 9.0 Hz), 8.68 (2H, d, J = 7.8 Hz), 10.26 (2H, s), 11.19 (2H, s).
F)(2R)−2−[[2−[2−[2−[[(1R)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
(2R)−2−[[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[[(1R)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(3.57 g)とトリフルオロ酢酸(50 mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣と酢酸エチル(5 mL)の混合物に4M塩酸/酢酸エチル(50 ml)を加え、室温で4時間かき混ぜた。生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (4H, dd, J = 3.6, 1.7 Hz), 4.59 (4H, br s), 4.70-4.82 (2H, m), 7.05 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (8H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 7.7 Hz), 10.19 (2H, s), 12.52-12.82 (3H, m).
(2S)−2−[[2−[2−[2−[2−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
A)(2S)−2−[[4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−[5−ベンジルオキシ−2−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
実施例21のC)で製造した4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−(5−ベンジルオキシ−2−カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸(1.00 g)、L−アスパラギン酸ジtert−ブチル塩酸塩(1.26 g)、HATU (1.70 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.49 ml)を加えた後、室温で60時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.587 g)を得た。
MS: [M+H]+ 1013.8.
B)(2S)−2−[[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル
(2S)−2−[[4−ベンジルオキシ−2−[2−[2−[5−ベンジルオキシ−2−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(586.5 mg)、10%パラジウム炭素(約55%含水品、250.0 mg)、エタノール(10 ml)とテトラヒドロフラン(10 ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で3.5時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣、実施例15のF)で製造した4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(0.483 g)、DMAP(7.1 mg)、HATU(0.528 g)とN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.495 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]安息香酸(0.220 g)、HATU(0.220 g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.198 ml)を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で2回精製し、標題化合物(0.498 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (18H, s), 1.38 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.66-2.85 (4H, m), 3.93-4.04 (4H, m), 4.34 (4H, br d, J = 4.5 Hz), 4.70-4.81 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.82 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 7.8 Hz), 10.25 (2H, s), 11.20 (2H, s).
C)(2S)−2−[[2−[2−[2−[2−[[(1S)−1,2−ジカルボキシエチル]カルバモイル]−5−(4−グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]−4−(4−グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸 二塩酸塩
(2S)−2−[[4−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[2−[2−[5−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ベンゾイル]オキシ−2−[[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソプロピル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]アミノ]ブタン二酸ジtert−ブチル(498.3 mg)とトリフルオロ酢酸(10 mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に4M塩酸/酢酸エチル(10 ml)を加え、室温で3時間かき混ぜた後、生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄して固体を得た。得られた固体を2M塩酸とアセトン(v/v=1/8)の混合溶液に溶解し、室温で終夜かき混ぜた。生じた析出物をろ過により集め、アセトンで洗浄した後、風乾して標題化合物(195.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78-2.86 (4H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.27-4.34 (4H, m), 4.76-4.84 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (8H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.25 (2H, s), 12.63-12.84 (3H, m).
なお、上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2〜3、9〜11、13、14、18、19の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表2および3に示す。表中のMSは実測値を示す。
ヒトリコンビナントエンテロペプチダーゼ (#REN-260、ITSI-Biosciences社) をアッセイバッファー (50 mM Tricine pH 8.0、0.01 (w/v)% Tween20、10 mM CaCl2) で希釈して24 mU/mL酵素溶液を調製した。次いで、5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2(CPC Scientific社) をアッセイバッファーで希釈し、2.1 μM基質溶液を調製した。試験化合物はDMSOに溶解して10 mM溶液とした後、アッセイバッファーで希釈し、化合物溶液とした。384ウェルブラックプレート (#784076、Greiner社) に5 μLの化合物溶液および5 μLの基質溶液を添加し混和した後、酵素溶液を5 μL添加し、混和して反応を開始した。蛍光プレートリーダーEnVision (Perkin Elmer社) を用いて、励起波長485 nm、蛍光波長535 nmの蛍光強度を測定した。また、試験化合物を添加せずに、上記と同様の反応を行った (試験化合物非添加群)。さらに、試験化合物および酵素を添加せずに、上記と同様の反応を行った (コントロール群)。阻害率の算出には、反応開始2時間後の蛍光強度を用い、下記の式より算出した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度)÷(試験化合物非添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度) )×100
結果を表4に示す。
高脂肪食負荷マウス (D12451食、雄性、10週齢から50週齢) に、試験化合物を含む0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物投与群、1群5匹) または0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物非投与群 (vehicle群)、1群5匹) を経口投与し、投与1日目の全糞を回収した。乾燥糞を0.5規定NaOHに溶解し、12,000 rpmで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し (Lowry法)、糞1g中に含まれる糞中蛋白濃度 (mg/g feces) として算出した。糞中蛋白濃度上昇率は下記の式より算出した。
糞中蛋白濃度上昇率(%)=化合物投与群の糞中蛋白濃度÷vehicle群の糞中蛋白濃度×100
結果を表5に示す。
Diet-induced obesity (DIO) マウス (D12451食、雄性、26週齢) に、試験化合物 (30 mg/kg) を含む0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物投与群、1群5匹) または0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物非投与群 (vehicle)、1群5匹) を1日1回、7日間経口投与し、投与8日目の全糞を回収した。乾燥糞を0.5規定NaOHに溶解し、12, 000 rpmで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し (Lowry法)、糞1g中に含まれる糞中蛋白濃度 (mg/g feces) として算出した。糞中蛋白濃度上昇率は下記の式より算出した。
糞中蛋白濃度上昇率(%)=化合物投与群の糞中蛋白濃度÷vehicle群の糞中蛋白濃度×100
糞中蛋白濃度上昇率および投与開始時と7日間投与後の体重の平均値を表6に示す。
また、DIOマウス (D12451食、雄性、59週齢) に、試験化合物 (20 mg/kg) を含む0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物投与群、1群5匹) または0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物非投与群 (vehicle)、1群5匹) を1日1回、7日間経口投与し、投与8日目の全糞を回収し上記方法により糞中蛋白濃度 (mg/g feces) を算出した。糞中蛋白濃度上昇率および投与開始時と7日間投与後の体重の平均値を表7に示す。
Claims (25)
- 式(I):
〔式中の記号は、以下の意味を表す。
R1:H、またはハロゲン、置換基を有していても良いC1−6アルキル基、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシ基;
R2:H、またはカルボキシル基で置換されていても良いC1−6アルキル基;
R3:カルボキシル基、スルホン酸基、およびリン酸基からなる群より選択された1つの置換基を有し、さらにカルボキシル基、NHR4および水酸基からなる群より選択された1つの置換基で置換されていても良いC1−8アルキル基;
R4:Hまたは置換基を有していても良いC1−6アルキル基;
n:0−2の整数;
X:結合またはNH;
Y:**−C(=O)O−、または**−OC(=O)−(**は、グアニジノ基またはカルバムイミドイル基が置換するベンゼン環に結合する);
QaおよびQb:同一または異なって、−(CH2)mO−*、−(CH2)mNR5−*、−(CH2)mNR5C(=O)−*、−C(=O)NR5−*、−S−*、または−SO2−*(*はZに結合する。);
R5:H、または置換基を有していても良いC1−6アルキル基;
m:0−6の整数;
Z:−[(CR6aR6b)q−A]r−(CR7aR7b)s−;A:O、S、SO2、NR8、−C(=O)―、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NR8C(=O)―、またはC(=O)―NR8;
R6a、R6b、R7aおよびR7b:同一または異なって、H、ハロゲン、水酸基、もしくは置換基を有していても良いC1−6アルキル基、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシ基;
R8:H、または置換基を有していても良いC1−6アルキル基;
q:1−6までの整数;
r:0−50までの整数;および
s:1−6までの整数。〕
で表される化合物またはその塩。 - Xが、NHであり、Yが**−C(=O)O−である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、水素原子であり、R3が2個のカルボキシル基で置換されたC1−8アルキル基である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- QaおよびQbが−(CH2)mO−*であり、mは0−3の整数であり、Zが−[(CR6aR6b)q−O]r−(CR7aR7b)s−であり、qおよびsが1−6の整数であり、rが0−10の整数である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- QaおよびQbがOであり、Zが−[(CH2)2−O]r−(CH2)2−であり、rが0−3の整数であり、Xが、NHであり、Yが**−C(=O)O−であり、R1およびR2が、水素原子であり、R3が2個のカルボキシル基で置換されたC1−8アルキル基であり、nが0である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- (2S)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2R)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2S)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2R)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2R)-2-[[3-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2S)-2-[[3-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2R)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- (2R)-2-[[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
- 2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩、または、
2-[[3-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。 - 2-[[3-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩;
2-[[2-[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩;または、
2-[[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- エンテロペプチダーゼ阻害剤である請求項17記載の医薬。
- 肥満症の予防・治療剤である請求項17記載の医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤である請求項17記載の医薬。
- 哺乳動物(ヒトを除く)に対して請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。
- 肥満症の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 肥満症の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
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