BRPI0807014A2 - Composto, pró-droga, agente farmacêutico, métodos para melhorar a resistência a insulina em um mamífero, método para a profilaxia ou o tratamento de diabetes em um mamífero, e, uso de um composto. - Google Patents

Composto, pró-droga, agente farmacêutico, métodos para melhorar a resistência a insulina em um mamífero, método para a profilaxia ou o tratamento de diabetes em um mamífero, e, uso de um composto. Download PDF

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BRPI0807014A2 BRPI0807014-8A BRPI0807014A BRPI0807014A2 BR PI0807014 A2 BRPI0807014 A2 BR PI0807014A2 BR PI0807014 A BRPI0807014 A BR PI0807014A BR PI0807014 A2 BRPI0807014 A2 BR PI0807014A2
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Taisuke Tawaraishi
Hiroshi Imoto
Nobuo Cho
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Takeda Pharmaceutical
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Description

“COMPOSTO, PRÓ-DROGA, AGENTE FARMACÊUTICO, MÉTODOS PARA MELHORAR A RESISTÊNCIA À INSULINA EM UM MAMÍFERO, MÉTODO PARA A PROFILAXIA OU O TRATAMENTO DE DIABETES EM UM MAMÍFERO, E, USO DE UM COMPOSTO”
Campo técnico A presente invenção refere-se a um composto de anel fundido como um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes.
Fundamentos da invenção Como um composto de anel fundido, conhece-se os compostos descritos nas literaturas a seguir.
(I) Como um composto apresentando ação inibidora de enzima conversora de endotelina, W02006/075955 revela um composto representado pela fórmula:
sendo que
R1 é um grupo arila opcionalmente substituído ou grupo heteroarila opcionalmente substituído;
R2 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo Ci_6 alquila e análogos; e
R3 é um grupo arila opcionalmente substituído, grupo heteroarila opcionalmente substituído ou um grupo C3.7 cicloalquila.
(2) Como um composto apresentando ação inibidora de 15- lipoxigenase, US2005/0070589 revela um composto representado pela fórmula: sendo que J1 é uma ligação, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -NR4-CO-
ou -CONR4-;
J2 é uma ligação, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4a-, -NR4a-
C(O)- ou -C(O)NR4a-;
J é um grupo alquileno, um grupo alquenileno, um grupo
alquinileno e análogos, sendo que cada um é opcionalmente substituído por
um grupo alquila e análogos;
1 2
R1 e R são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo cicloalquila, um grupo heterocíclico, um grupo arila, um grupo heteroarila e análogos, sendo que cada um é opcionalmente substituído por um grupo alquila e análogos;
R3 é -NR3aSO2Z, -NR3aC(O)OZ, -NR3aC(O)Z, -NR3aC(O)NR3bZ e análogos;
R3a, R3b, R4 e R4a são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos;
Z é -NR5R6, -C(O)R7, -C(O)OR7 e análogos;
R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos;
η '
R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos; e M é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos, desde que um composto em que R1-J1- e R2-J2- são ambos átomos de hidrogênio sejam excluídos.
(3) Como um composto apresentando ação inibidora de 15- lipoxigenase, US2005/0070588 revela um composto representado pela fórmula:
M
sendo que
um de K e L é -J2-R2 e o outro é -J3-R3;
J1 é uma ligação, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -NR4-CO-
ou -CONR4-;
J2 é uma ligação, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4a-, -NR4a- C(O)- ou -C(O)NR4a-;
J é um grupo alquileno, um grupo alquenileno, um grupo alquinileno e análogos, sendo que cada um é opcionalmente substituído por
um grupo alquila e análogos;
1 2
R1 e Rz são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo cicloalquila, um grupo heterocíclico, um grupo arila, um grupo heteroarila e análogos, sendo que cada um é opcionalmente substituído por um grupo alquila e análogos;
R3 é -NR3aSO2Z, -NR3aC(O)OZ, -NR3aC(O)Z, - NR3aC(O)NR3bZ e análogos;
R3a, R3b, R4 e R4a são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos;
Zé -NR5R6, -C(O)R7, -C(O)OR7 e análogos;
R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos;
n
R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos; e
M é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e análogos, desde que um composto em que R -J - e R -J - são ambos
átomos de hidrogênio sejam excluídos.
(4) Como um agente terapêutico para neurite, W099/42092 revela um composto representado pela fórmula:
um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, -R, -OR5 -OCOR, -OA ou NZZ;
Z é um átomo de hidrogênio, -R, um grupo hidróxi ou -COR;
R é um grupo Cj_3 alquila, um grupo C1-8 alcóxi, um grupo mesila ou um grupo tosila; e
A é -R-fenila.
Receptor gama ativador por proliferador de peroxisoma (PPARy), que é um membro da superfamília de receptor de hormônio nuclear representada por receptores de hormônio esteróide e receptores de hormônio da glândula tireóide, apresenta uma expressão induzida no início da diferenciação de adipócitos e desempenha um papel importante como um regulador-mestre na diferenciação de adipócitos. PPARy liga-se a um ligante para formar um dímero com retinóide X receptor (RXR), e o dímero liga-se ao elemento responsivo de um gene-alvo no núcleo para controlar diretamente (ativar) a eficiência de transcrição.
(5) Como um inibidor de tirosina quinase de receptor Tie2,
sendo que
18 · de R a R são independentemente um átomo de hidrogênio,
R9 é um grupo C^8 alquila ou um grupo arila; W02004/013141 revela um composto representado pela fórmula:
sendo que
A é um heterocíclico aromático com 5 membros;
G é O, S ou NR5;
Z é N ou CR6;
Q1 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
R é H, um amino e análogos;
R3, R4, R5 e R6 são independentemente H, OH, um átomo de halogênio, Q4-X5-e análogos;
Q4 é um grupo arila, um grupo arila-Ci_6 alquila, um grupo heteroarila, um grupo heteroarila-Ci.6 alquila, um grupo heterociclila ou um grupo heterociclila-Ci-6 alquila; e
m é 0, 1 ou 2.
(6) Como um inibidor de ERK/MAP, W02002/072576 revela
um composto representado pela fórmula:
(R5).
sendo que
Het é qualquer um de (a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(9
(9) (h)
, 1 „ t»2
R e R são independentemente H, um Ci_6 alquila e análogos; R3 é um átomo de halogênio, um Ci_6 alquila e análogos;
R4eR6 são independentemente H, um átomo de halogênio ou -
(CH2)n-B-R9;
B é uma ligação, -O-, -S-, -CO- e análogos;
c n
R e R1 são independentemente H, um fenila opcionalmente
substituído, um Cl-IO heteroarila opcionalmente substituído, um Cmo heterociclila opcionalmente substituído e análogos;
R9 é H, um fenila opcionalmente substituído, um Cmo 10 heteroarila opcionalmente substituído, um Cmo heterociclila opcionalmente substituído e análogos; e
s é um número inteiro de 0 a 5.
(7) Como um catalisador, Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(24), pp. 9244-9247 revela o composto a seguir:
N
Me
Revelação da invenção
Há uma demanda sobre o desenvolvimento de um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes, que apresenta uma ação hipoglicêmica superior, e está associado com menos efeitos colaterais, como ganho de peso corporal e análogos.
Os presentes inventores verificaram que um composto representado pelas seguintes fórmulas (Γ) e um composto representado pelas seguintes fórmulas (I) apresentam uma ação hipoglicêmica superior, e são úteis para a profilaxia ou o tratamento de diabetes, o que resultou no completamento da presente invenção.
monócito com 5 a 7 membros opcionalmente substituído;
anel D’ é um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros opcionalmente substituído em que Y’ é N ou C;
X é um espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia
principal; e
Assim, a presente invenção refere-se a
[1] um composto representado pela fórmula (Γ):
15
sendo que
anel A e anel B são iguais ou diferentes e cada um é um W é um grupo representado por
-CONRlaS(O)mR2.
-CONRlaS(O)mOR2.
-CONRlaCONRlcR2.
-CONRlaS(O)mNRlcR2.
-NRlbCONRlaS(O)mR2.
-NRlbS(O)mNRlaCOnR2.
-S(O)mNRlaCOnR2.
-S(O)mNRlaCONRlcR2.
-OCONRlaS(O)mR2.
-OCONRlaS(O)mNRlcR2.
-ONRlaCOriR2.
-OCONRlcR2, ou
-ONRlaCONRlcR2
sendo que
Rla e Rlb são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo Cj_6 alquila;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo C^6 alquila ou um grupo Ci-6 alcóxi;
R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto
opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e
m e n são iguais ou diferentes e cada um é um número inteiro
de 1 ou 2, ou
um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH,
que é opcionalmente substituído,
desde que
1) quando anel D’ é um imidazol substituído, então W não deveria ser 2-amino-lH-imidazol-5-ila, lH-imidazol-2-ila, 3,5-dimetil-lH- pirazol-4-ila e piperazin-l-ila;
2) quando anel D’ é um pirazol substituído, e X é -CH=, então W não deveria ser 4-oxo-2-tioxo-l,3-tiazolidin-5-ilideno, 5-oxo-2- tioxoimidazolidin-4-ilideno opcionalmente substituídos por grupo(s) fenila, 3-
metil-5-oxo-l ,5-diidro-4H-pirazol-4-ilideno, 2,4,6-trioxotetraidropirimidin- 5(2H)-ilideno e 4,6-dioxo-2-tioxotetraidropirimidin-5(2H)-ilideno; e
3) 5-(6-metóxi-2-naftil)-1 -(pirrolidin-2-ilmetil)-IH-1,2,3- triazol é excluído,
ou um sal do mesmo (referido de forma abreviada como
composto (Γ));
[2] um composto representado pela fórmula (I):
X-W (I)
sendo que
anel A e anel B são iguais ou diferentes e cada um é um monócito com 5 a 7 membros opcionalmente substituído;
anel D é um monociclo com 5 membros opcionalmente substituído em que Y é N, C ou CH;
X é um espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia
principal; e
W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2.
-CONRlaCONRlcR2.
-CONRlaS(O)mNRlcR2.
-NRlbCONRlaS(O)mR2.
-S(O)mNRlaCOnR2.
15
20 -OCONRlaS(O)mR2. -OCONRlaS(O)rnNRlcR2.
-ONRlaCOnR2.
-OCONRlcR2, ou -ONRlaCONRlcR2 sendo que
Rla e Rlb são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci_6 alquila;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila ou um
grupo C i_6 alcóxi;
2 e
R é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto
opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e
m e n são iguais ou diferentes e cada um é um número inteiro
de 1 ou 2, ou
um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído, desde que
1) quando anel D é um imidazol substituído, então W não deveria ser um aminoimidazol; e
2) quando anel D é um pirazol substituído, e X é -CH=, então W não deveria ser um oxotioxotiazolidinila e um oxotioxoimidazolidinila.
ou um sal do mesmo (referido de forma abreviada como
composto (I));
[3] o composto do [1 indicado acima], sendo que anel D’ é um pirazol opcionalmente substituído;
[4] o composto do [2 indicado acima], sendo que anel D é um pirazol opcionalmente substituído;
[5] o composto do [1] ou [2] indicado acima, sendo que X é um grupo C 1.4 alquileno ou um grupo C2-4 alquenileno; [6] o composto do [1] ou [2] indicado acima, sendo que W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2 em que cada símbolo é como definido no [1 indicado acima];
[7] (2E)-3- [ 1,3 -dimetil-5 -(1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 9),
(2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] - N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 27),
(2E)-3- [ 1,3 -dimetil-5-( 1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1H- pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida (Exemplo 33),
(2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] - N-[(pentilamino)sulfonil]acrilamida (Exemplo 62),
( { 2- [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- il]etil}sulfonil)carbamato de ciclopropilmetila (Exemplo 189),
( {2-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil-3 - (trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila (Exemplo 197),
(2E)-3 - [ 1,3 -dimetil-5-(5 -metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 232),
(2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida (Exemplo 264).
N- [(butilamino)carbonil] -2- [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -
b]piridin-1 -il)-3 -ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] etanossulfonamida (Exemplo 279),
(2E)-N-(butilsulfonil)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-
1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilamida (Exemplo 283),
N-[(butilamino)carbonil]-2- {1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etanossulfonamida (Exemplo 294), ou
[(2- {1,3 -dimetil-5 - [5 -(trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3-bjpiridin-
l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de butila (Exemplo 295), ou um sal do mesmo;
[8] uma pró-droga do composto (F);
[9] um agente farmacêutico compreendendo composto (F) ou uma pró-droga do mesmo;
[10] o agente farmacêutico do [9 indicado acima], que é um sensibilizador à insulina;
[11] o agente farmacêutico do [9 indicado acima], que é um
agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes;
[12] um método de melhorar a resistência à insulina em um mamífero, que compreende administrar composto (F) ou uma pró-droga do mesmo ao mamífero;
[13] um método para a profilaxia ou o tratamento de diabetes
em um mamífero, que compreende administrar composto (F) ou uma pró- droga do mesmo ao mamífero;
[14] uso de composto (F) ou uma pró-droga do mesmo para a produção de um sensibilizador à insulina;
[15] uso de composto (F) ou uma pró-droga do mesmo para a
produção de um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes; e análogos.
Efeito da invenção De acordo com a presente invenção, é possível proprocionar
um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes, que apresenta uma ação hipoglicêmica superior, e está associado com menos efeitos colaterais, como ganho de peso corporal e análogos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é explicada detalhadamente a seguir. Exceto se especificado de outra forma, o “átomo de halogênio” na presente descrição significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo.
Exceto se especificado de outra forma, o “Grupo Ci_3 alquilenodióxi” na presente descrição significa metilenodióxi, etilenodióxi, trimetilenodióxi ou análogos.
Exceto se especificado de outra forma, o “grupo Ci.6 alquila” na presente descrição significa metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila ou análogos.
Exceto se especificado de outra forma, o “grupo Ci_6 alcóxi” na presente descrição significa metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi ou análogos.
Exceto se especificado de outra forma, o “grupo Ci_6 alcóxi-
carbonila” na presente descrição significa metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, t-butoxicarbonila ou análogos.
Exceto se especificado de outra forma, o “grupo Ci.6 alquil- carbonila” na presente descrição significa acetila, propanoíla, butanoíla, isobutanoíla, pentanoíla, isopentanoíla, hexanoila ou análogos.
A definição de cada símbolo nas fórmulas (F) e (I) é descrita detalhadamente a seguir.
W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2.
-CONRlaS(O)mOR2.
-CONRlaCONRlcR2.
-CONRlaS(O)mNRlcR2.
-NRlbCONRlaS(O)mR2.
-NRlbS(O)mNRlaCOnR2. -S(O)mNRlaCOnR2. -S(O)mNRlaCONRlcR2.
-OCONRlaS(O)mR2.
-OCONRlaS(O)mNRlcR2.
-ONRlaCOnR2.
-OCONRlcR2, ou
-ONRlaCONRlcR2
sendo que
Rla e Rlb são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci.6 alquila;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo C^6 alquila ou um grupo Ci-6 alcóxi;
R é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e
m e n são iguais ou diferentes e cada um é um número inteiro
de 1 ou 2, ou
um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído.
Como o “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” para R , é possível indicar, por exemplo, um grupo Ci.io alquila, um grupo C2-io alquenila, um grupo C2-10 alquinila, um grupo C3-I0 cicloalquila, um grupo C3_i0 cicloalquenila, um grupo C4-10 cicloalcadienila, um grupo Cg. 14 arila, um grupo C7. i3 aralquila, um grupo C8.i3 arilalquenila e análogos.
Como o grupo Cmo alquila é possível indicar, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, heptila, octila, nonila, decila e análogos. Destes, um grupo Ci_6 alquila é preferível. Como o grupo C2-1 o alquenila é possível indicar, por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4- pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, 5-hexenila, 1-heptenila,
1-octenila e análogos. Destes, um grupo C2-6 alquenila é preferível.
Como o grupo C2-io alquinila é possível indicar, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila,
2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4- hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 1-octinila e análogos. Destes, um grupo C2_6 alquinila é preferível.
Como o grupo C3-10 cicloalquila é possível indicar, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e análogos. Destes, um grupo C3.6 cicloalquila é preferível.
Como o grupo C3.) 0 cicloalquenila é possível indicar, por exemplo, 2-ciclopenten-l-ila, 3-ciclopenten-l-ila, 2-cicloexen-l-ila, 3- cicloexen-l-ila e análogos. Destes, um grupo C3.6 cicloalquenila é preferível.
Como o grupo C4-I0 cicloalcadienila é possível indicar, por exemplo, 2,4-ciclopentadien-l-ila, 2,4-cicloexadien-l-ila, 2,5-cicloexadien-l- ila e análogos. Destes, um grupo C4_6 cicloalcadienila é preferível.
O grupo C3-10 cicloalquila, grupo C3-I0 cicloalquenila e grupo C4-I0 cicloalcadienila indicados acima são condensados, cada um, com um anel de benzeno para formar um grupo cíclico fundido, e como o grupo cíclico fundido é possível indicar, por exemplo, indanila, diidronaftila, tetraidronaftila, fluorenila e análogos.
Adicionalmente, o grupo C3.10 cicloalquila, grupo C3.10 cicloalquenila e grupo C4-I0 cicloalcadienila indicado acima pode ser, cada um, um grupo hidrocarboneto reticulado com C7_i0. Como o grupo hidrocarboneto reticulado com C7.10, é possível indicar biciclo[2,2,l]heptila (norbomila), biciclo[2,2,2]octila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[3,2,2]nonila, biciclo[3,3,l]nonila, biciclo[4.2,l]nonila, biciclo[4.3,l]decila, adamantila e análogos.
Além disso, o grupo C3-I0 cicloalquila, grupo C3-I0 5 cicloalquenila e grupo C4-I0 cicloalcadienila indicados acima formam, cada um, opcionalmente, em conjunto com um C3-I0 cicloalcano, um C3_i0 cicloalqueno ou um C4-I0 cicloalcadieno, um grupo de anel espiro. Como o C3-I0 cicloalcano, C3.i0 cicloalqueno e C4-I0 cicloalcadieno, anéis correspondentes ao grupo C3-I0 cicloalquila, grupo C3-I0 cicloalquenila e grupo 10 C4-I0 cicloalcadienila indicado acima podem ser mencionados. Como os grupos de anel spiro, é possível indicar spiro[4.5]decan-8-ila e análogos.
Como o grupo Cô-u arila é possível indicar, por exemplo, fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftilenila, bifenilila e análogos. Destes, um grupo Ce-I2 arila é preferível.
Como o grupo C7-I3 aralquila é possível indicar, por exemplo,
benzila, fenetila, naftilmetila, bifenililmetila e análogos.
Como o grupo C8-I3 arilalquenila é possível indicar, por exemplo, estirila e análogos.
O grupo Ci-I0 alquila, grupo C2-I0 alquenila e grupo C2-I0 alquinila exemplificados como o "grupo hidrocarboneto" mencionado acima apresenta opcionalmente de 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis.
Como referidos substituintes é possível indicar, por exemplo,
(1) um grupo C3-I0 cicloalquila (p. ex., ciclopropila,
cicloexila);
(2) um grupo Cô-h arila (p. ex., fenila, naftila) opcionalmente
substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio,
(b) um grupo hidróxi, (c) um grupo C]_6 alcóxi opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, e
(d) um átomo de halogênio;
(3) um grupo heterocíclico aromático (p. ex., tienila, furila, piridila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio.
(b) um grupo hidróxi.
(c) um grupo Ci_6 alcóxi opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, e
(d) um átomo de halogênio;
(4) um grupo heterocíclico não-aromático (p. ex., tetraidrofurila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio,
(b) um grupo hidróxi,
(c) um grupo Ci.6 alcóxi opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, e
(d) um átomo de halogênio;
(5) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por substituinte(s) selecionado(s) de
(a) um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C3.10 cicloalquila (p. ex., ciclopropila),
(b) um grupo Ci.6 alquil-carbonila opcionalmente substituído por de I a 3 átomos de halogênio, e
(c) um grupo Ci_6 alcóxi-carbonila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(6) um grupo Ct.s alquil-carbonila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(7) um grupo Ci_6 alcóxi-carbonila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio, e
(b) um grupo Ci_6 alcóxi;
(8) um grupo Ci_6 alquilsulfonila (p. ex., metilsulfonila,
etilsulfonila, isopropilsulfonila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(9) um grupo carbamoíla opcionalmente mono- ou di- substituído por grupo(s) Ci_6 alquila opcionalmente substituído(s) por de 1 a 3
átomos de halogênio;
(10) um grupo tiocarbamoila opcionalmente mono- ou di- substituído por grupo(s) Ci.6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(11) um grupo sulfamoíla opcionalmente mono- ou di- substituído por grupo(s) Ci.6 alquila opcionalmente substituído(s) por de 1 a 3
átomos de halogênio;
(12) um grupo carbóxi;
(13) um grupo hidróxi;
(14) um grupo Ci.6 alcóxi opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio,
(b) um grupo carbóxi,
(c) um grupo Ci-6 alcóxi,
(d) um grupo Ci_6 alquil-carbonila, (e) um grupo Ci_6 alcóxi-carbonila, (f) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por substituinte(s) selecionado(s) de um grupo C^6 alquila e um grupo Ci_6 alcóxi-carbonila,
(g) um grupo C6_i4 arila (p. ex., fenila), e
(h) um grupo C3_i0 cicloalquila (p. ex., ciclopropila);
(15) um grupo C2-6 alquenilóxi (p. ex., etenilóxi) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(16) um grupo C6-I4 arilóxi (p. ex., fenilóxi, naftilóxi);
(17) um grupo Ci_6 alquil-carbonilóxi (p. ex., acetilóxi, t- butilcarbonilóxi);
(18) um grupo Cô-u aril-carbonila (p. ex., benzoíla) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio, e
(b) um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a
3 átomos de halogênio;
(19) um grupo heterociclilcarbonila não-aromático (p. ex., pirrolidinilcarbonila, morfolinilcarbonila, 1,1 -dioxidotiomorfolinilcarbonila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(20) um grupo mercapto;
(21) um grupo Ci_6 alquiltio (p. ex., metiltio, etiltio) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(22) um grupo C7.13 aralquiltio (p. ex., benziltio);
(23) um grupo C6.14 ariltio (p. ex., feniltio, naftiltio);
(24) um grupo ciano;
(25) um grupo nitro;
(26) um átomo de halogênio; (27) um grupo C 1.3 alquilenodióxi;
(28) um grupo heterocicilcarbonila aromático (p. ex., pirazolilcarbonila, pirazinilcarbonila, isoxazolilcarbonila, piridilcarbonila, tiazolilcarbonila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila
opcionalmente substituídos por de 1 a 3 átomos de halogênio;
(29) um grupo hidroxiimino opcionalmente substituído por um grupo Ci_6 alquila (p. ex., metila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos C6-14 arila (p. ex., fenila);
(30) um grupo Ci„6 alquilsulfonilóxi (p. ex., metilsulfonilóxi) e análogos. Quando se usa dois ou mais substituintes, os substituintes podem
ser iguais ou diferentes.
O grupo C3-10 cicloalquila, grupo C3.10 cicloalquenila, grupo C4-I0 cicloalcadienila, grupo C6-I4 arila, grupo C7-I3 aralquila e grupo Cg-I3 arilalquenila exemplificado como o "grupo hidrocarboneto" previamente indicado acima possui de 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis.
Como referido substituinte é possível indicar, por exemplo,
(1) os grupos exemplificados como os substituintes para o grupo Ci-io alquila previamente indicado e análogos;
(2) um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio,
(b) um grupo carbóxi,
(c) um grupo hidróxi,
(d) um grupo Ci_6 alcóxi-carbonila,
(e) um grupo Ci_6 alcóxi opcionalmente substituído por
grupo(s) silila opcionalmente substituído(s) por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila (p. ex., trimetilsilila),
(f) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por grupo(s) Ci_6 alquila, e (g) um grupo C6-14 arila (p. ex., fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Q.6 alcóxi;
(3) um grupo C2-6 alquenila (p. ex., etenila, 1-propenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio,
(b) um grupo carbóxi,
(c) um grupo hidróxi,
(d) um grupo C 1.6 alcóxi-carbonila,
(e) um grupo Ci.6 alcóxi, e
(f) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído
por grupo(s) C].6 alquila;
(4) um grupo C7_i3 aralquila (p. ex., benzila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio,
(b) um grupo hidróxi,
(c) um grupo C 1.6 alcóxi, e
(d) um átomo de halogênio;
e análogos. Quando se usa dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Como o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R , é possível indicar um grupo heterocíclico aromático e um grupo heterocíclico não-aromático.
Como o grupo heterocíclico aromático é possível indicar, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 7 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, de
1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, e um grupo heterocíclico aromático fundido. Como o grupo heterocíclico aromático fundido é possível indicar, por exemplo, um grupo derivado de um anel fundido, sendo que um anel correspondente ao grupo heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 7 membros e 1 ou 2 anéis selecionados dentre um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio (p. ex., pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina), um heterocíclico aromático com 5 membros contendo um átomo de enxofre (p. ex., tiofeno) e um anel de benzeno são fundidos, e análogos.
Como exemplos preferíveis do grupo heterocíclico aromático, é possível indicar
grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos, como furila (p. ex., 2-furila, 3-furila), tienila (p. ex., 2-tienila, 3-tienila), piridila (p. ex., 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirimidinila (p. ex., 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5-pirimidinila), piridazinila (p. ex., 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirazinila (p. ex., 2-pirazinila), pirrolila (p. ex., 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila), imidazolila (p. ex., 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5- imidazolila), pirazolila (p. ex., 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), tiazolila (p. ex., 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), isotiazolila (p. ex., 4-isotiazolila), oxazolila (p. ex., 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila, oxadiazolila (p. ex., l,2,4-oxadiazol-5-ila, l,3,4-oxadiazol-2-ila), tiadiazolila (p. ex., l,3,4-tiadiazol-2-ila), triazolila (p. ex., 1,2,4-triazol-l-ila, 1,2,4- triazol-3-ila, 1,2,3-triazol-l-ila, l,2,3-triazol-2-ila, l,2,3-triazol-4-ila), tetrazolila (p. ex., tetrazol-l-ila, tetrazol-5-ila), triazinila (p. ex., 1,2,4-triazin-
1-ila, l,2,4-triazin-3-ila, 1,3,5-triazin-1-ila) e análogos;
grupos heterocíclicos aromáticos fundidos, como quinolila (p. ex., 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 6-quinolila), isoquinolila (p. ex., 3- isoquinolila), quinazolila (p. ex., 2-quinazolila, 4-quinazolila), quinoxalila (p. ex., 2-quinoxalila, 6-quinoxalila), benzofuranila (p. ex., 2-benzofuranila, 3- benzofuranila), benzotiofenila (p. ex., 2-benzotiofenila, 3-benzotiofenila), benzoxazolila (p. ex., 2-benzoxazolila), benzisoxazolila (p. ex., 7- benzisoxazolila), benzotiazolila (p. ex., 2-benzotiazolila), benzimidazolila (p. ex., benzimidazol-l-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-5-ila), benzotriazolila (p. ex., lH-l,2,3-benzotriazol-5-ila), indolila (p. ex., indol-1- ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-5-ila), indazolila (p. ex., lH-indazol-3-ila), pirrolopirazinila (p. ex., 1 H-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-ila, 1 H-pirrolo [2,3-
b]pirazin-6-ila), pirrolopiridila (p. ex., lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ila), imidazopiridinila (p. ex., lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, lH-imidazo[4,5-
c]piridin-2-ila, 2H-imidazo[l,2-a]piridin-3-ila), imidazopirazinila (p. ex., IH- imidazo[4,5-b]pirazin-2-ila), pirazolopiridinila (p. ex., lH-pirazolo[4,3- c]piridin-3-ila), pirazolotienila (p. ex., 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen-2-ila), pirazolotriazinila (p. ex., pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazin-3-ila) e análogos;
e análogos.
Como o grupo heterocíclico não-aromático é possível indicar, por exemplo, um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre (o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado) e um átomo de nitrogênio, e um grupo heterocíclico não-aromático fundido. Como o grupo heterocíclico não-aromático fundido é possível indicar, por exemplo, um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente ao grupo heterocíclico não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros e 1 ou 2 anéis selecionado dentre um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio (p. ex., pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina), um heterocíclico aromático com 5 membros contendo um átomo de enxofre (p. ex., tiofeno) e um anel de benzeno são fundidos, um grupo em que o grupo indicado acima é parcialmente saturado, e análogos. Adicionalmente, como o grupo heterocíclico não-aromático, é possível indicar um grupo em que qualquer um dos átomos de carbono constituintes do anel no anel do grupo heterocíclico não-aromático indicado acima é substituído por de 1 a 3 grupo oxo e/ou grupos tioxo. Como exemplos preferíveis do grupo heterocíclico não- aromático, é possível indicar grupos heterocíclicos não-aromáticos monocíclicos, como tetraidrofurila (p. ex., 2-tetraidrofurila), diidropirrolila (p. ex., 2,3-diidro-lH-pirrol-l-ila), pirrolidinila (p. ex., 1-pirrolidinila), 1,1- dioxidotetraidrotienila (p. ex., l,l-dioxidotetraidro-3-tienila), piperidinila (p. ex., piperidino), morfolinila (p. ex., morfolina), tiomorfolinila (p. ex., tiomorfolina), 1,1-dioxidotiomorfolinila (p. ex., 1,1-dioxidotiomorfolina), piperazinila (p. ex., 1-piperazinila), hexametileniminila (p. ex., hexametilenimin-l-ila), oxazolinila (p. ex., 2,5-diidrooxazol-3-ila, 3,4- diidrooxazol-3-ila), tiazolinila (p. ex., 2,5-diidrotiazol-3-ila, 3,4-diidrotiazol-
3-ila), imidazolinila (p. ex., 2-imidazolin-3-ila), oxazolidinila (p. ex., oxazolidin-3-ila), tiazolidinila (p. ex., tiazolidin-3-ila), imidazolidinila (p. ex., imidazolidin-3-ila), dioxolila(p. ex., l,3-dioxol-4-ila), dioxolanila (p. ex., 1,3- dioxolan-4-ila), diidrooxadiazolila (p. ex., 4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-ila), tioxooxazolidinila (p. ex., 2-tioxo-l,3-oxazolidin-5-ila), tetraidropiranila (p. ex., 4-tetraidropiranila), tetraidrotiopiranila (p. ex., 4-tetraidrotiopiranila), 1,1- dioxidotetraidrotiopiranila (p. ex., l,l-dioxidotetraidrotiopiran-4-ila), pirazolinila (p. ex., pirazolin-3-ila), pirazolidinila (p. ex., pirazolidin-l-ila), oxotetraidropiridazinila (p. ex., 3-oxo-2,3,4,5-tetraidropiridazin-4-ila) e análogos;
grupo heterocíclico não-aromático fundidos, como diidroisoindolila (p. ex., l,3-diidro-2H-isoindol-2-ila), diidrobenzofuranila (p. ex., 2,3-diidro-l-benzofuran-5-ila), diidrobenzodioxinila (p. ex., 2,3-diidro-
1,4-benzodioxin-2-ila), diidrobenzodioxepinila (p. ex., 3,4-diidro-2H-l,5- benzodioxepin-2-ila), tetraidrobenzofuranila (p. ex., 4,5,6,7-tetraidro-l- benzofuran-3-ila), tetraidrobenzotiazolila (p. ex., 4,5,6,7-tetraidro-l- benzotiazol-2-ila), tetraidrobenzoxazolila (p. ex., 4,5,6,7-tetraidro-l- benzoxazol-2-ila), cromenoila (p. ex., 4H-cromeno-2-ila, 2H-cromeno-3-ila), diidroquinolinila (p. ex., 1,2-diidroquinolin-2-ila), tetraidroquinolinila (p. ex., l,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ila), diidroisoquinolinila (p. ex., 1,2- diidroisoquinolin-2-ila), tetraidroisoquinolinila (p. ex., 1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-4-ila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila), diidroftalazinila (p. ex., 1,4-diidroftalazin-4-ila), tetraidroindazolila (p. ex., 4,5,6,7-tetraidro- 2H-indazol-2-ila), tetraidroquinazolinila (p. ex., 5,6,7,8-tetraidroquinazolin-6- ila), tetraidrotiazolopiridinila (p. ex., 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5.4-c]piridin-6- ila), tetraidroimidazopiridinila (p. ex., l,2,3,4-tetraidroimidazo[4.5-c]piridin-
2-ila), tetraidropirazolopiridinila (p. ex., l,2,3,4-tetraidropirazolo[3,4-
c]piridin-2-ila), tetraidrotriazolopirazinila (p. ex., l,2,3,4-tetraidrotriazolo[4.3-
a]pirazin-2-ila), tetraidroimidazopirazinila (p. ex., 1,2,3,4- tetraidroimidazo[l .2-a]pirazin-2-ila, 1,2,3,4-tetraidroimidazo[3,4-a]pirazin-2- ila), tetraidropiridopirimidinila (p. ex., 5,6,7,8-tetraidropirido[5.4-c]pirimidin- 6-ila) e análogos.
O “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R2 possui opcionalmente de 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Como referidos substituintes, aqueles similares aos substituintes que o grupo C3_i0 cicloalquila e análogos exemplificados como o “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” para R opcionalmente possui. Quando se usa dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Rla é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
Rlb é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
Rlc é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo C 1.6 alquila (de preferência, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
R2 é, de preferência,
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo Cmo alquila (de preferência, metila, etila, propila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, 1- propilbutila, 4-metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo C6_i4 arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Cj „6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(b) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, isopropóxi),
(c) um grupo Ci.6 alcóxi-carbonila (de preferência, etoxicarbonila),
(d) um grupo C3.10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila),
(e) um grupo hidróxi, e
(f) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor);
(3) um grupo Ce-u arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(b) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(c) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(d) um grupo hidróxi;
(4) um grupo C3.10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila);
(5) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos C alquila (de preferência, metila); ou
(6) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo oxo, (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo C 1.3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi),
m é, de preferência, 2.
O “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH” do “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” para W é um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo, como um membro constituinte do anel, pelo menos um NH não-substituído (i.e., -NH-), e contendo adicionalmente, como um átomo constituinte do anel,
4 ou 5 átomos selecionados de um átomo de carbono (o átomo de carbono é opcionalmente substituído por um grupo oxo ou um grupo tioxo), um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre (o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado) e um átomo de nitrogênio. Por exemplo, é possível indicar um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros e um grupo heterocíclico não- aromático com 5 ou 6 membros, sendo que cada um dos quais contém NH.
Como exemplos específicos preferíveis do "grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo NH”, é possível indicar pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila e análogos.
Como exemplos específicos preferíveis do “grupo heterocíclico não-aromático com 5 ou 6 membros contendo NH”, é possível indicar pirrolinila, 2,5-dioxopirrolinila, pirrolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2,5- dioxopirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila,
2-oxoimidazolidinila, 2,4-dioxoimidazolidinila, triazolinila, triazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidinila, piperidinila, 2,6-dioxopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, hexametileniminila, oxazolinila, oxooxazolinila, oxazolidinila, 2,4-dioxooxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, 2,4-dioxotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, 1,1-dioxidoisotiazolidinila, l,l-dióxido-3- oxoisotiazolidinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxooxadiazolinila, oxooxadiazolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, l,l-dióxido-3- oxotiadiazolidinila, diidropiridila, tetraidropiridila, diidropirimidinila, tetraidropirimidinila, 2,6-dioxoexaidropirimidinila, diidropiridazinila, tetraidropiridazinila, diidropirazinila, tetraidropirazinila, 1,1-dióxido-1,2- tiazinanila, l,l-dióxido-3-oxo-l,2-tiazinanila e análogos.
O “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH” do “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” para W opcionalmente possui de 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Como referidos substituintes, aqueles similares aos substituintes 10 que o grupo C3.10 cicloalquila e análogos exemplificados como o “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” para R opcionalmente apresenta. Quando se usa dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Como substituintes preferíveis para “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH”, é possível indicar um grupo Ci.6 alquila (de preferência, propila, isopropila) e análogos.
O “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH” do “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” para W é, de preferência, um grupo heterocíclico não-aromático 20 com 5 ou 6 membros contendo NH, mais preferivelmente oxooxadiazolinila (de preferência, 5(4H)-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ila), 2,4-dioxotiazolidinila (de preferência, 2,4-dioxotiazolidin-5-ila), 2,4-dioxoimidazolidinila (de preferência, 2,4-dioxoimidazolidin-3-ila), 2-oxopiperazinila (de preferência,
2-oxopiperazin-l-ila) ou l,l-dióxido-3-oxotiadiazolidinila (de preferência, l,l-dióxido-3-oxo-l,2,5-tiadiazolidin-5-ila).
W é, de preferência, um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2,
-CONRlaS(O)mOR2,
-CONRlaS(O)mNRlcR2, -NRlbCONRlaS(O)mR2, -NRlbS(O)mNRlaCOnR2,
-S(O)mNRlaCOnR2,
-S(O)mNRlaCONRlcR2,
-OCONRlaS(O)mR2,
-OCONRlaS(O)mNRlcR2,
-ONRlaCOnR2,
-OCONRlcR2, ou -ONRlaCONRlcR2
sendo que cada símbolo é como definido acima, ou um grupo heterocíclico não-aromático com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído. Destes, ele é, de preferência, um grupo representado por
-CONRlaS(O)mR2,
-CONRlaS(O)mNRlcR2,
-S(O)mNRlaCOnR2, ou -S(O)mNRlaCONRlcR2 em que cada símbolo é como definido acima, de forma particularmente preferível, um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2 em que cada símbolo é como definido acima.
indicar
Como exemplos específicos preferíveis de W, é possível
(A) um grupo representado por
, la,
-CONRiaS(O)mRz,
-CONRlaS(O)mOR2,
-CONRlaS(O)mNRlcR2,
-NRlbCONRlaS(O)mR2,
-NRlbS(O)mNRlaCOnR2,
-S(O)mNRlaCOnR2, 10
5
(1) um átomo de hidrogênio.
(2) um grupo Cmo alquila (de preferência, metila, etila, propila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, 1-
propilbutila, 4-metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo Cô-m arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(b) um grupo Cue alcóxi (de preferência, isopropóxi),
(c) um grupo C|_6 alcóxi-carbonila (de preferência, etoxicarbonila),
(d) um grupo C3_i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila),
(e) um grupo hidróxi, e
substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(f) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor);
(3) um grupo Cô-h arila (de preferência, fenila) opcionalmente (b) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(c) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(d) um grupo hidróxi;
(4) um grupo C3.io cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila);
(5) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila (de preferência, metila); ou
(6) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo oxo,
(b) um grupo hidróxi,
(c) um grupo Q.6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo Ci_3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi);
m é 2; e
n é 1 ou 2, e
(B) um grupo heterocíclico não-aromático com 5 ou 6 membros contendo NH [de preferência, oxooxadiazolinila (de preferência, 5(4H)-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ila), 2,4-dioxotiazolidinila (de preferência, 2,4- dioxotiazolidin-5-ila), 2,4-dioxoimidazolidinila (de preferência, 2,4- dioxoimidazolidin-3-ila), 2-oxopiperazinila (de preferência, 2-oxopiperazin-l- ila), l,l-dióxido-3-oxotiadiazolidinila (de preferência, l,l-dióxido-3-oxo-
l,2,5-tiadiazolidin-5-ila)] opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila (de preferência, propila, isopropila).
Como exemplos específicos mais preferíveis de W, é possível indicar um grupo representado por -CONRlaS(O)mR25
-CONRlaS(O)mNRlcR2,
-S(O)mNRlaCOnR2, ou
-S(O)mNRlaCONRlcR2 sendo que
Rla é um átomo de hidrogênio;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila) ou um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, propóxi);
R2 é
(1) um átomo de hidrogênio.
(2) um grupo Cm0 alquila (de preferência, metila, etila, propila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, 1-propilbutila, 4- metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, isopropóxi),
(c) um grupo Ci_6 alcóxi-carbonila (de preferência, etoxicarbonila),
(d) um grupo C3_i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila),
(e) um grupo hidróxi, e
(f) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor);
(3) um grupo C6-U arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(b) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(c) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi), e (d) um grupo hidróxi;
(4) um grupo C3.10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila);
(5) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos C 1.6 alquila
(de preferência, metila); ou
(6) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo oxo.
(b) um grupo hidróxi.
(c) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo Ci.3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi); m é 2; e
n é 1 ou 2.
Como exemplos específicos particularmente preferíveis de W, é possível indicar um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2 sendo que
Rla é um átomo de hidrogênio;
R2 é
(1) um grupo Cmo alquila (de preferência, metila, propila, butila, pentila, 4-metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila), e
(b) um grupo C3-10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
(2) um grupo C6_i4 arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro), (b) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(c) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi), e (d) um grupo hidróxi;
(3) um grupo C3.i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
(4) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci.6 alquila (de preferência, metila); ou
(5) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência,
diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo oxo,
(b) um grupo hidróxi,
(c) um grupo Cj.6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo Ci.3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi);
e
m é 2.
Anel A e anel B são iguais ou diferentes e cada um é um
monócito com 5 a 7 membros opcionalmente substituído. Como o “monociclo de 5 a 7 membros” do “monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” para anel A ou anel B, é possível indicar um “anel aromático monocíclico com 5 a 7 membros” e um “anel não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros”.
Como o “anel aromático monocíclico com 5 a 7 membros”, é
possível indicar benzeno, um anel com 5 a 7 membros (p. ex., pirrol, pirazol, imidazol, tiofeno, piridina), dentre o heterociclo aromático monocíclico correspondente ao grupo heterocíclico aromático monocíclico exemplificado como o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R2. Como o “anel não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros”, é possível indicar um anel com 5 a 7 membros (i.e., um C5.7 cicloalcano, um C5.7 cicloalqueno e um C5.7 cicloalcadieno), dentre um C3.i0 cicloalcano, um C3_io cicloalqueno e um C4_i0 cicloalcadieno correspondente ao grupo C3-I0 cicloalquila, grupo C3-I0 cicloalquenila e grupo C4_i0 cicloalcadienila exemplificado como o “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” para R , e um anel com 5 a 7 membros (p. ex., pirrolina), dentre um heterociclo não-aromático monocíclico correspondente ao grupo heterocíclico não-aromático monocíclico exemplificado como o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R .
Na presente descrição, a porção representada por
da fórmula (F) e da fórmula (I) é um grupo derivado de um biciclo em que []formada por anel A e anel B apresentando uma ligação comum (ou seja, eles são condensados). A multiplicidade de ligações para anel A e aquela para anel B, envolvida na formação de biciclo, são iguais. Por exemplo, quando a porção representada por
da fórmula (F) e da fórmula (I) é um grupo representado por (A)
Cb
NA
H \
então anel A deveria ser “pirrol”, e anel B deveria ser “benzeno”. Quando a porção é então anel A deveria ser “pirrolina”, e anel B deveria ser “benzeno”.
Como exemplos específicos preferíveis do “monociclo de 5 a 7 membros” do “monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” para anel A, é possível indicar benzeno, um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrol, pirazol, imidazol, tiofeno), um heterociclo não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrolina) e análogos.
Como exemplos específicos preferíveis do “monociclo de 5 a 7 membros” do “monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” para anel B, é possível indicar benzeno, um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, piridina) e análogos.
Como exemplos específicos preferíveis da porção representada
por
é possível indicar
1 H-indol- 1-ila, lH-indol-2-ila, lH-indol-3-ila, lH-indazol-1- ila, lH-indazol-3-ila, 2H-indazol-2-ila, ΙΗ-benzimidazol-1-ila, IH- benzimidazol-2-ila, l-benzotiofen-2-ila, l-benzotiofen-3-ila, 2-benzotiofen-l- ila, l-benzofuran-2-ila, l-benzofuran-3-ila, 2-benzofuran-1-ila, IH- pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 -ila, 1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-2-ila, 1 H-pirrolo [2,3-
b]piridin-3-ila, 2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-ila, 2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, 2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, IH- pirrolo[3,2-c]piridin-1 -ila, 1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ila, 1 H-pirrolo [3,2-
c]piridin-3-ila, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, 1-naftila, 2-naftila, quinolin-5-ila, quinolin-6- ila, quinolin-7-ila, quinolin-8-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-6-ila, isoquinolin-7-ila, isoquinolin-8-ila e análogos.
O “monociclo com 5 a 7 membros” do “monociclo de 5 a 7 5 membros opcionalmente substituído” para anel A ou anel B apresenta opcionalmente de 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Como referidos substituintes, é possível indicar aqueles similares aos substituintes que o grupo C3.10 cicloalquila e análogos exemplificados como o “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” para 10 R opcionalmente apresenta. Quando se usa dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Como substituintes preferíveis para anel A e anel B é possível
indicar
(1) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro, átomo de flúor, átomo de bromo),
(2) um grupo hidróxi.
(3) um grupo ciano.
(4) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência,
átomo de flúor),
(5) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi, etóxi, isopropóxi) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo Ce-u arila (de preferência, fenila),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(c) um grupo C3_i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila), e
(d) um grupo C 1.6 alquil-carbonila (de preferência, acetila),
(6) um grupo C3^0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila),
(7) um grupo C 1.6 alquilsulfonilóxi (de preferência, metilsulfonilóxi),
(8) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila),
(9) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila,
tienila),
(10) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência,
pirrolidinila),
(11) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por grupo(s) Ci_6 alquila (de preferência, metila, etila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos C3.i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila) e análogos.
Anel A é, de preferência, benzeno opcionalmente substituído, um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros opcionalmente substituído (de preferência, pirrol, pirazol, imidazol, tiofeno) ou um heterociclo não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros opcionalmente substituído (de preferência, pirrolina).
Como exemplos específicos preferíveis do anel A, é possível indicar benzeno, um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrol, pirazol, imidazol, tiofeno) e um heterociclo não- aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrolina), sendo 20 que cada um é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro) e um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila).
Anel B é, de preferência, um benzeno opcionalmente substituído ou um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros opcionalmente substituído (de preferência, piridina).
Como exemplos específicos preferíveis do anel B, é possível indicar benzeno e um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, piridina), sendo que cada um é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro, átomo de flúor, átomo de bromo),
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo ciano,
(4) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila)
opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(5) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi, etóxi, isopropóxi) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados
de
(a) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(c) um grupo C3. i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila), e
(d) um grupo Ci.6 alquil-carbonila (de preferência, acetila),
(6) um grupo C3.io cicloalquila (de preferência, ciclopropila),
(7) um grupo Ci.6 alquilsulfonilóxi (de preferência, metilsulfonilóxi),
(8) um grupo C6-14 arila (de preferência, fenila),
(9) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila,
tienila),
(10) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência,
pirrolidinila), e
(11) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por grupo(s) C 1.6 alquila (de preferência, metila, etila) opcionalmente
substituídos por de 1 a 3 grupos C3_io cicloalquila (de preferência, ciclopropila).
Anel D é um monociclo com 5 membros opcionalmente substituído em que Y é N, C ou CH, que é um átomo constituinte do anel D na fórmula (I). Como o “monociclo com 5 membros” do “monociclo com 5 membros opcionalmente substituído” para anel D, é possível indicar “anel aromático monocíclico com 5 membros” e um “anel não-aromático monocíclico com 5 membros”.
Como o “anel aromático monocíclico com 5 membros”, é possível indicar um anel com 5 membros (p. ex., pirazol), dentre um heterociclo aromático monocíclico correspondente ao grupo heterocíclico aromático monocíclico exemplificado como o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R .
Como o “anel não-aromático monocíclico com 5 membros”, é possível indicar ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, e um anel com 5 membros (p. ex., pirazolidina, pirazolina, imidazolina, imidazolidina), dentre um heterociclo não-aromático monocíclico correspondente ao grupo heterocíclico não-aromático monocíclico exemplificado como o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R2.
No anel D, Y (um átomo constituinte de anel D) e o átomo de carbono no anel D (ligado ao anel A) são adjacentes um ao outro via uma ligação simples ou uma dupla ligação.
O “monociclo com 5 membros” do “monociclo com 5 membros opcionalmente substituído” para anel D é, de preferência, um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros (de preferência, pirazol) e análogos.
O “monociclo com 5 membros” do “monociclo com 5 membros opcionalmente substituído” para anel D apresenta opcionalmente de
1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Como referidos substituintes, é possível indicar aqueles similares aos substituintes que o grupo C3-I0 cicloalquila e análogos exemplificados como o “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” para R apresenta opcionalmente. Quando se usa dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Como substituintes preferíveis para anel D é possível indicar (1) um grupo C\.(, alquila (de preferência, metila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor) e um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi) e análogos.
Anel D é, de preferência, um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros opcionalmente substituído, mais preferivelmente um pirazol opcionalmente substituído.
Como exemplos específicos preferíveis de anel D, é possível indicar pirazol opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor) e um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi).
Anel D’ é um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros opcionalmente substituído em que Y’ é N ou C, que é um átomo constituinte de anel D' na fórmula (Γ). Como o “heterociclo aromático monocíclico com 5 membros” do “heterociclo aromático monocíclico com 5 membros opcionalmente substituído” para anel D’, é possível indicar um anel com 5 membros (p. ex., pirazol, imidazol, pirrol, triazol, tetrazol, tiofeno, furan, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol), dentre um heterociclo aromático monocíclico correspondente ao grupo heterocíclico aromático monocíclico exemplificado como o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R . Destes, ele é, de preferência, pirazol, tiofeno, imidazol ou pirrol, de forma particularmente preferível, pirazol (ele é (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4, (ii) ligado ao anel A na posição 3 e ligado a X na posição 4, ou (iii) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 1, de preferência, (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4).
No anel D’, Y’ (um átomo constituinte do anel D') e o átomo de carbono no anel D’ (ligado ao anel A) são mutuamente adjacentes via uma ligação simples ou uma dupla ligação.
“heterociclo aromático monocíclico com 5 membros opcionalmente substituído” para anel D’ apresenta de 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Como referidos substituintes, é possível indicar aqueles similares aos substituintes que o grupo C3.i0 cicloalquila e análogos 10 exemplificados como o “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” para R2 possui opcionalmente. Quando se usa dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
pirrol, cada um dos quais é opcionalmente substituído, mais preferivelmente um pirazol opcionalmente substituído (ele é (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4, (ii) ligado ao anel A na posição 3 e ligado a X na posição 4, ou (iii) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 1, de
5
O “heterociclo aromático monocíclico com 5 membros” do
15
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(b) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(c) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila) opcionalmente
substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(2) um grupo Ci.6 alcóxi-carbonila (de preferência, t- butoxicarbonila),
(3) um grupo C3. i o cicloalquila (de preferência, ciclopropila) e
análogos.
25
O Anel D’ é, de preferência, pirazol, tiofeno, imidazol ou preferência, (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4).
Como exemplos específicos preferíveis do anel D’, é possível indicar um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros (de preferência, pirazol, tiofeno, imidazol, pirrol, mais preferivelmente pirazol 5 (ele é (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4, (ii) ligado ao anel A na posição 3 e ligado a X na posição 4, ou (iii) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 1, de preferência, (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4)) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de 10 (1) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila, etila, butila)
opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(b) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(c) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(2) um grupo Ci.6 alcóxi-carbonila (de preferência, t- butoxicarbonila), e
(3) um grupo C3-I0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila).
X é um espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia
principal.
A “cadeia principal” do “espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia principal” para X é uma cadeia reta conectando Y’ (um átomo constituinte do anel D') ou Y (um átomo constituinte de anel D) e grupo W, e o número de átomos da cadeia principal é contado de tal forma 25 que o número de átomos na cadeia principal seja mínimo. O número total de átomos no espaçador não é particularmente limitado desde que a cadeia principal consista de 1 a 4 átomos, e o espaçador apresenta opcionalmente 4 ou mais átomos. A “cadeia principal” consiste de 1 a 4 átomos selecionados dentre um átomo de carbono (o átomo de carbono é opcionalmente substituído por grupo(s) oxo) e um heteroátomo (p. ex., O, S, N), e pode ser saturada ou insaturada. Adicionalmente, quando o grupo W é um “grupo heterocíclico não-aromático com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído”, e o grupo heterocíclico não-aromático é ligado a 5 X no átomo de carbono saturado constituinte do anel, o grupo terminal do lado W do “espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia principal” para X pode ser dupla ligação (p. ex., -CH=).
Como o “espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia principal” é possível indicar, por exemplo, um grupo C)_4 alquileno, um grupo
C2-4 alquenileno, um grupo C2-4 alquinileno, um grupo C3.6 cicloalquileno, -Xla-Z-X2a- em que Z é NH, O ou S, Xla e X2a são iguais ou diferentes e cada um é um grupo C 1.3 alquileno de cadeia reta, e o número total de carbonos de Xla e X2a é 3 ou menos, -X3a-CH= em que X3a é uma ligação ou um grupo Ci_3 alquileno de cadeia reta, e análogos.
Como exemplos específicos do “espaçador apresentando de 1
a 4 átomos na cadeia principal” é possível indicar
(1) um grupo Cm alquileno (p. ex., -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -CH(I-C3H7)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)2CH(CH3)-,
-CH2-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-);
(2) um grupo C2.4 alquenileno (p. ex., -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-,
-CH=C(C2H5)-);
(3) um grupo C2-4 alquinileno (p. ex., -C=C-, -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-);
(4) um grupo C3.6 cicloalquileno (p. ex., 1,2-ciclopropileno,
1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-cicloexileno, 1,3-cicloexileno, 1,4-cicloexileno);
(5) -Xla-Z-X2a- em que Z é NH, O ou S, Xla e X2a são iguais ou diferentes e cada um é um grupo C 1.3 alquileno de cadeia reta, e o número total de carbonos de Xla e X2a é 3 ou menos (p. ex., -CH2-NH-CH2-, -CH2-O-
CH2-, -CH2-S-CH2-);
(6) -X3a-CH= em que X3a é uma ligação ou um grupo C 1.3 alquileno de cadeia reta (p. ex., -CH=, -CH2-CH2-CH=, -CH2-CH2-CH2- CH=);
e análogos.
X é, de preferência, um grupo Ci_4 alquileno, um grupo C2.4
alquenileno, um grupo C3.6 cicloalquileno, -Xla-Z-X2a- ou -X3a-CH= em que cada símbolo é como definido acima, mais preferivelmente um grupo Ci_4 alquileno ou um grupo C2_4 alquenileno.
Como exemplos específicos preferíveis de X, é possível
indicar
(1) um grupo Ci_4 alquileno (de preferência, -CH2-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-;
(2) um grupo C2.4 alquenileno (de preferência, -CH=CH-, - CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-);
(3) um grupo C3.6 cicloalquileno (de preferência, 1,2-
ciclopropileno);
(4) -Xla-Z-X2a- em que cada símbolo é como definido acima (de preferência, -CH2-O-CH2-); e
(5) -X3a-CH= em que cada símbolo é como definido acima (de
preferência, -CH=, -CH2-CH2-CH=);
mais preferivelmente
(1) um grupo Q.4 alquileno (de preferência, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-; e
(2) um grupo C2_4 alquenileno (de preferência, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-).
No composto (I),
1) quando anel D é um imidazol substituído, então W não deveria ser um aminoimidazol; e 2) quando anel D é um pirazol substituído, e X é -CH=, então
W não deveria ser um oxotioxotiazolidinila e um oxotioxoimidazolidinila.
No composto (Γ),
1) quando anel D’ é um imidazol substituído, então W não deveria ser 2-amino-lH-imidazol-5-ila, lH-imidazol-2-ila, 3,5-dimetil-IH- 10 pirazol-4-ila e piperazin-1-ila; 2) quando anel D’ é um pirazol substituído, e X é -CH=, então W não deveria ser 4-oxo-2-tioxo-l,3-tiazolidin-5-ilideno, 5- oxo-2-tioxoimidazolidin-4-ilideno opcionalmente substituído por grupo(s) fenila, 3-metil-5-oxo-l,5-diidro-4H-pirazol-4-ilideno, 2,4,6-
trioxotetraidropirimidin-5(2H)-ilideno e 4,6-dioxo-2-tioxotetraidropirimidin- 5(2H)-ilideno; e
3) 5-(6-metóxi-2-naftil)-l-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-l,2,3- triazol é excluído.
Como exemplos preferíveis do composto (I), é possível indicar os seguintes compostos.
Composto A
Composto (I) sendo que
anel D é um pirazol opcionalmente substituído;
X é um grupo Ci.4 alquileno ou um grupo C2.4 alquenileno; e W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Composto B Composto (I) sendo que
anel A é benzeno, um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrol, pirazol, imidazol, tiofeno) ou um heterociclo não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrolina), sendo que cada um é opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de cloro);
anel B é benzeno ou um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, piridina), sendo que cada um é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro, átomo de flúor),
(2) um grupo hidróxi,
(3) um grupo ciano,
(4) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor), e
(5) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos C6_i4 arila (de preferência, fenila);
anel D é pirazol opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo Ci-6 alquila (de preferência, metila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor) e um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi);
Xé
(1) um grupo Cm alquileno (de preferência, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-);
(2) um grupo C2.4 alquenileno (de preferência, -CH=CH-, - CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-);
(3) -Xla-Z-X2a- em que cada símbolo é como definido acima (de preferência, -CH2-O-CH2-); ou
(4) -X3a-CH= em que cada símbolo é como definido acima (de preferência, -CH=, -CH2-CH2-CH=); e Wé
(A) um grupo representado por
-CONRlaS(O)mR2,
-CONRlaS(O)mNRlcR2,
-NRlbCONRlaS(O)mR2,
-OCONRlaS(O)mR2, ou -OCONRlaS(O)mNRlcR2
sendo que
Rla é um átomo de hidrogênio;
Rlb é um átomo de hidrogênio;
Rlc é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila);
R2 é
(1) um grupo Cmo alquila (de preferência, metila, etila, butila, pentila, 1-etilpropila, 1-propilbutila, 4-metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila) opcionalmente
substituído por de 1 a 3 grupos Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, isopropóxi),
(c) um grupo Ci_6 alcóxi-carbonila (de preferência, etoxicarbonila), e
(d) um grupo C3-I0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
(2) um grupo C6. arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(b) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor), e
(c) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi);
(3) um grupo C3-I0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila);
(4) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila,
tienila); ou
(5) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila); e
m é 2, ou
(B) oxooxadiazolinila (de preferência, 5(4H)-oxo-1,2,4- oxadiazol-3-ila) ou 2,4-dioxotiazolidinila (de preferência, 2,4-dioxotiazolidin- 5-ila).
Composto C Composto B sendo que
Xé
(1) um grupo C1.4 alquileno (de preferência, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-); ou
(2) um grupo C2.4 alquenileno (de preferência, -CH=CH-, - CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-); e
W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2
sendo que
Rla é um átomo de hidrogênio;
R2 é
(1) um grupo Cm0 alquila (de preferência, metila, pentila, 4-
metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo C6_i4 arila (de preferência, fenila), e
(b) um grupo C3-I0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila); (2) um grupo C6-U arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(b) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência,
átomo de flúor), e
(c) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi);
(3) um grupo C3_i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
(4) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila,
tienila); ou
(5) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila); e
m é 2.
Como exemplos preferíveis do composto (Γ), é possível indicar os seguintes compostos.
Composto BB-I
Composto (Γ) sendo que
anel A é benzeno, um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrol, pirazol, imidazol, tiofeno) ou um 20 heterociclo não-aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, pirrolina), sendo que cada um é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro) e um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila);
anel B é benzeno ou um heterociclo aromático monocíclico com 5 a 7 membros (de preferência, piridina), sendo que cada um é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro, átomo de flúor, átomo de bromo),
(2) um grupo hidróxi. (3) um grupo ciano.
(4) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(5) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi, etóxi,
isopropóxi) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(c) um grupo C3_io cicloalquila (de preferência, ciclopropila), e
(d) um grupo Q.6 alquil-carbonila (de preferência, acetila),
(6) um grupo C3. i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila),
(7) um grupo Ci_6 alquilsulfonilóxi (de preferência, metilsulfonilóxi),
(8) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila),
(9) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila,
tienila),
(10) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência,
pirrolidinila), e
(11) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído
por grupo(s) Ci_6 alquila (de preferência, metila, etila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos C3_i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
anel D’ é um heterociclo aromático monocíclico com 5
membros (de preferência, pirazol, tiofeno, imidazol, pirrol, mais preferivelmente pirazol (ele é (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4, (ii) ligado ao anel A na posição 3 e ligado a X na posição 4, ou (iii) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 1, de preferência, (i) ligado ao anel A na posição 5 e ligado a X na posição 4)) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(1) um grupo C]_6 alquila (de preferência, metila, etila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(c) um grupo C6_i4 arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(2) um grupo C i_6 alcóxi-carbonila (de preferência, t- butoxicarbonila), e
(3) um grupo C3.i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
Xé
(1) um grupo C 1.4 alquileno (de preferência, -CH2-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-;
(2) um grupo C2.4 alquenileno (de preferência, -CH=CH-, - CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-);
(3) um grupo C3_6 cicloalquileno (de preferência, 1,2- ciclopropileno);
(4) -Xla-Z-X2a- em que cada símbolo é como definido acima (de preferência, -CH2-O-CH2-); ou
(5) -X3a-CH= em que cada símbolo é como definido acima (de
preferência, -CH=, -CH2-CH2-CH=); e Wé
(A) um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2,
-CONRlaS(O)mOR2,
-CONRlaS(O)mNRlcR2,
-NRlbCONRlaS(O)mR2,
-NRlbS(O)mNRlaCOnR2,
-S(O)mNRlaCOnR2, 10
5
(1) um átomo de hidrogênio.
(2) um grupo Cmo alquila (de preferência, metila, etila, propila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, 1-
propilbutila, 4-metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo Cβ-u arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, isopropóxi),
(c) um grupo Ci.6 alcóxi-carbonila (de preferência, etoxicarbonila),
(d) um grupo C3-10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila),
(e) um grupo hidróxi, e
substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(f) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor);
(3) um grupo C6-M arila (de preferência, fenila) opcionalmente (b) um grupo Q.6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(c) um grupo Ci.6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(d) um grupo hidróxi;
(4) um grupo C3.10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila);
(5) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila (de preferência, metila); ou
(6) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo oxo.
(b) um grupo hidróxi.
(c) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo C 1.3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi);
m é 2; e
n é 1 ou 2, ou
(B) um grupo heterocíclico não-aromático com 5 ou 6 membros contendo NH [de preferência, oxooxadiazolinila (de preferência, 5(4H)-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ila), 2,4-dioxotiazolidinila (de preferência, 2,4- dioxotiazolidin-5-ila), 2,4-dioxoimidazolidinila (de preferência, 2,4- dioxoimidazolidin-3-ila), 2-oxopiperazinila (de preferência, 2-oxopiperazin-l- ila), l,l-dióxido-3-oxotiadiazolidinila (de preferência, l,l-dióxido-3-oxo-
l,2,5-tiadiazolidin-5-ila)] opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos C1.6 alquila (de preferência, propila, isopropila).
Composto BB-2
Composto BB-1 sendo que W é um grupo representado por
-CONRlaS(O)mR2,
-CONRlaS(O)mNRlcR2,
-S(O)mNRlaCOnR2, ou -S(O)mNRlaCONRlcR2
sendo que
Rla é um átomo de hidrogênio;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila) ou um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, propóxi);
R2 é
(1) um átomo de hidrogênio.
(2) um grupo Cmo alquila (de preferência, metila, etila, propila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, 1-propilbutila, 4- metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes
selecionados de
(a) um grupo C6-H arila (de preferência, fenila),
(b) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, isopropóxi),
(c) um grupo Cj_6 alcóxi-carbonila (de preferência, etoxicarbonila),
(d) um grupo C3_i0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila),
(e) um grupo hidróxi, e
(f) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor);
(3) um grupo C6_14 arila (de preferência, fenila) opcionalmente
substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(b) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor), (c) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi), e (d) um grupo hidróxi;
(4) um grupo C3-10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila);
(5) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila (de preferência, metila); ou
(6) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo oxo,
(b) um grupo hidróxi,
(c) um grupo C1.6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo C 1.3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi); m é 2; e
n é 1 ou 2,
Composto BB-3 Composto BB-I sendo que Xé
(1) um grupo Ci_4 alquileno (de preferência, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-; ou
(2) um grupo C2.4 alquenileno (de preferência, -CH=CH-, - CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-); e
W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2,
-CONRlaS(O)mNRlcR2,
-S(O)mNRlaCOnR2, ou -S(O)mNRlaCONRlcR2 sendo que Rla é um átomo de hidrogênio;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila) ou um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, propóxi);
R2 é
(1) um átomo de hidrogênio.
(2) um grupo Cm o alquila (de preferência, metila, etila, propila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, 1-propilbutila, 4- metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo C6-14 arila (de preferência, fenila),
(b) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência, isopropóxi),
(c) um grupo C 1.6 alcóxi-carbonila (de preferência, etoxicarbonila),
(d) um grupo C3.10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila),
(e) um grupo hidróxi, e
(f) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de flúor);
(3) um grupo C6.14 arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(b) um grupo Q.6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(c) um grupo C1.6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(d) um grupo hidróxi;
(4) um grupo C3-10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila,
cicloexila);
(5) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila (de preferência, metila); ou
(6) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo oxo,
(b) um grupo hidróxi,
(c) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo Ci_3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi); m é 2; e
n é 1 ou 2,
Composto CC
Composto BB-1 sendo que
Xé
(1) um grupo Ci.4 alquileno (de preferência, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-; ou
(2) um grupo C2.4 alquenileno (de preferência, -CH=CH-, - CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-); e
W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2 sendo que
Rla é um átomo de hidrogênio;
R2 é
(1) um grupo Cm0 alquila (de preferência, metila, propila, butila, pentila, 4-metilpentila) opcionalmente substituído por de 1 a 3
substituintes selecionados de
(a) um grupo C6-I4 arila (de preferência, fenila), e
(b) um grupo C3.10 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
(2) um grupo C6-I4 arila (de preferência, fenila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (de preferência, átomo de cloro),
(b) um grupo Ci_6 alquila (de preferência, metila, butila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, átomo de flúor),
(c) um grupo Ci_6 alcóxi (de preferência, metóxi), e
(d) um grupo hidróxi;
(3) um grupo C3-I0 cicloalquila (de preferência, ciclopropila);
(4) um grupo heterocíclico aromático (de preferência, furila, tienila, imidazolila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Ci_6 alquila
(de preferência, metila); ou
(5) um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, diidrobenzofuranila, morfolinila, piperidinila) opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de
(a) um grupo oxo,
(b) um grupo hidróxi,
(c) um grupo Ci.6 alquila (de preferência, metila), e
(d) um grupo Ci_3 alquilenodióxi (de preferência, etilenodióxi);
e
m é 2.
Composto D
(2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 9),
(2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] - N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 27),
(2E)-3 -[1,3 -dimetil-5 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-I -il)-1H-
pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida (Exemplo 33),
(2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]- N-[(pentilamino)sulfonil]acrilamida (Exemplo 62),
( {2- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4- il]etil}sulfonil)carbamato de ciclopropilmetila (Exemplo 189), ( {2- [5-(5-cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 -metil-3 - (trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de benzila (Exemplo 197),
(2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 232),
(2E)-3- [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il]-N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida (Exemplo 264),
N- [(butilamino)carbonil] -2- [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 - b]piridin-1 -il)-3-ciclopropil-1 -metil- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida (Exemplo 279),
(2E)-N-(butilsulfonil)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin- 1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilamida (Exemplo 283),
N-[(butilamino)carbonil]-2- {1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}etanossulfonamida (Exemplo 294), ou
[(2- {1,3 -dimetil-5 - [5 -(trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-
l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de benzila (Exemplo 295), ou um sal dos mesmos.
Os sais de um composto representado pela fórmula (F) e um composto representado pela fórmula (I) são, de preferência, sais farmacologicamente aceitáveis e é possível indicar, por exemplo, sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e análogos.
Exemplos preferíveis dos sais com base inorgânica incluem sais de metal alcalino, como sal de sódio, sal de potássio e análogos; sais de metal alcalino-terroso, como sal de cálcio, sal de magnésio e análogos; sal de alumínio, sal de amônio e análogos. Exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina[tris(hidroximetil)metilamina], t- butilamina, cicloexilamina, benzilamina, dicicloexilamina, N,N’- dibenziletilenodiamina e análogos.
Exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e análogos.
Exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e análogos.
Exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem um sal com arginina, lisina, omitina e análogos.
Exemplos preferíveis do sal com aminoácido ácido incluem um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico e análogos.
A pró-droga dos compostos (Γ) e (I) (referidos a seguir como composto (I)) é um composto que é convertido ao composto (I) com uma 20 reação devida a uma enzima, ácido gástrico, etc. na condição fisiológica no corpo vivo, ou seja, um composto que é convertido ao composto (I) por meio de oxidação enzimática, redução, hidrólise, etc.; um composto que é convertido ao composto (I) por meio de hidrólise etc. devido ao ácido gástrico, e análogos. Uma pró-droga do composto (I) pode ser um composto 25 obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-
il)metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, tetraidropiranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação ou t-butilação); um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação,
dimetilaminometilcarbonilação, ou tetraidropiranilação); um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação ou amidação (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação de etila, esterificação de fenila, esterificação de carboximetila, esterificação de dimetilaminometila, esterificação de pivaloiloximetila, esterificação de etoxicarboniloxietila, esterificação de ftalidila, esterificação de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, esterificação de cicloexiloxicarboniletila ou metilamidação) e análogos. Quaisquer destes compostos podem ser produzidos a partir do composto (I) por um método conhecido per se.
Uma pró-droga do composto (I) pode ser um composto que se converte ao composto (I) em condições fisiológicas como descrito em Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).
O composto (I) pode ser em forma de um cristal, e a forma de cristal do cristal pode ser simples ou plural. O cristal pode ser produzida por meio de um método de cristalização conhecido per se. Na presente descrição, o ponto de fusão significa aquele medido usando, por exemplo, um aparelho de ponto de microfusão (Yanaco, MP-500D ou Buchi, B-545) ou um dispositivo de calorimetria diferencial de varredura (DSC) (SEIKO, EXSTAR6000) [taxa de aquecimento: 5°C/min] e análogos.
De uma forma geral, os pontos de fusão variam dependendo dos aparelhos de medição, das condições de medição e análogos. O cristal na presente descrição pode apresentam valores diferentes do ponto de fusão descrito na presente descrição, desde que se encontrem dentro de uma faixa geral de erro.
O cristal do composto (I) é superior em termos de propriedades fisicoquímicas (ponto de fusão, solubilidade, estabilidade etc.) e propriedades biológicas (farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo, excreção), expressão da eficácia, etc.), e, assim, é extremamente útil como uma droga.
O composto (I) pode ser um solvato (p. ex., hidrato) ou a não- solvato, sendo que ambos são compreendidos no composto (I).
O composto (I) pode ser marcado com um isótopo (p. ex., H,
14C, 35S, 125I etc.) e análogos. Ele também é compreendido no composto (I).
Composto convertido a deutério, sendo que 1H foi convertido a H(D) também é compreendido no composto (I).
O composto (I) ou uma pró-droga do mesmo (abreviado a 15 seguir, por vezes, simplesmente como o composto da presente invenção) apresenta baixa toxicidade (p. ex., toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interação de drogas, carcinogenicidade), e pode ser usado tal qual ou como uma composição farmacêutica em mistura com um veículo farmaceuticamente 20 aceitável comumente conhecido etc., como um agente para a profilaxia ou o tratamento das várias doenças indicadas abaixo, um sensibilizador à insulina e análogos, em mamíferos (p. ex., humanos, camundongos, ratos, coelhos, cães, gatos, bovinos, cavalos, porcos, macacos).
Aqui, como o veículo farmacologicamente aceitável, é 25 possível usar várias substâncias de veículo orgânicas ou inorgânicas usadas convencionalmente como um material de preparação. Elas podem ser incorporadas como excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas; solvente, auxiliares de dissolução, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tamponador e agente acalmador para preparações líquidas e análogos. Onde necessário, é possível usar aditivos de preparação, como conservantes, antioxidantes, agentes corantes, agentes adoçantes e análogos.
Como exemplos preferíveis do excipiente, é possível indicar lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido a, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose de sódio, goma arábica, pululano, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, alumínio metassilicato de magnésio e análogos.
Como exemplos preferíveis do lubrificante, é possível indicar estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e análogos.
Como exemplos preferíveis do aglutinante, é possível indicar amido a, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose, sódio carboximetilcelulose, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e análogos.
Como exemplos preferíveis do desintegrante, é possível indicar lactose, sacarose, amido, carboximetilcelulose, cálcio carboximetilcelulose, sódio croscarmelose, sódio carboximetilamido, ácido silícico anidro leve, hidroxipropilcelulose pouco substituída e análogos.
Como exemplos preferíveis do solvente, é possível indicar água para injeção, salmoura fisiológica, solução de Ringer, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de semente de algodão e análogos.
Como exemplos preferíveis dos auxiliares de dissolução, é possível indicar polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio e análogos.
Como exemplos preferíveis do agente de suspensão, é possível indicar tensoativos, como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerol e análogos; polímeros hidrofílicos, como álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e análogos; polissorbatos, polioxietileno óleo de mamona hidrogenado, e análogos.
Como exemplos preferíveis do agente de isotonicidade, é possível indicar cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glicose e análogos.
Como exemplos preferíveis do tamponador, é possível indicar tamponadores, como fosfato, acetato, carbonato, citrato e análogos, e análogos.
Como exemplos preferíveis do agente acalmador, é possível indicar álcool de benzila e análogos.
Como exemplos preferíveis do conservante, é possível indicar p-oxibenzoatos, clorobutanol, álcool de benzila, álcool de fenetila, ácido desidroacético, ácido sórbico e análogos.
Como exemplos preferíveis do antioxidante, é possível indicar sulfito, ascorbato e análogos.
Como exemplos preferíveis do agente corante, é possível indicar corantes alimentícios de alcatrão solúveis em água (p. ex., corantes alimentícios, como Vermelho Alimentício [Food Red] nums. 2 e 3, Amarelo Alimentício [Food Yellow] nums. 4 e 5, Azul Alimentício [Food Blue] nums.
1 e 2 e análogos), corante Iake insolúvel em água (p. ex., sais de alumínio dos corantes alimentícios de alcatrão solúveis em água previamente indicados), corantes naturais (p. ex., β-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho) e análogos.
Como exemplos preferíveis do agente edulcorante, é possível indicar sacarina de sódio, glicirrizinato de dipotássio, aspartame, estévia e análogos. A forma de dosagem da composição farmacêutica previamente indicada é, por exemplo, um agente oral, como tabletes (inclusive de tabletes revestidos com açúcar, tabletes revestidos com película, tabletes sublinguais e tabletes desintegráveis oralmente), cápsulas (inclusive de cápsulas moles e microcápsulas), grânulos, pós, pastilhas, xaropes, emulsões, suspensões, películas (p. ex., película desintegrável oralmente) e análogos; um agente parenteral, como injeções (p. ex., injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções intraperitoneais, infusões para gotejamento), agentes externos (p. ex., preparações transdérmicas, ungüentos), supositórios (p. ex., supositórios retais, supositórios vaginais), pelotas, preparações nasais, preparações pulmonares (inalações), preparações oftálmicas e análogos, e análogos.
Estes podem ser administrados de forma segura por uma via oral ou parenteral (p. ex., administração tópica, retal, intravenosa etc.).
Estas preparações podem ser preparações de liberação controlada (p. ex., microcápsula de liberação sustentada), como preparação de liberação imediata, preparação de liberação sustentada e análogos.
A composição farmacêutica pode ser produzida por meio de um método usado convencionalmente no campo da preparação técnica, como um método descrito na Farmacopéia Japonesa e análogos.
Embora o teor do composto da presente invenção na composição farmacêutica varie dependendo da forma de dosagem, da dose do composto da presente invenção e análogos, ele é, por exemplo, de cerca de 0,1 a 100 % em peso.
O composto da presente invenção possui uma ação hipoglicêmica, uma ação hipolipidêmica, uma ação sensibilizadora à insulina, uma ação acentuadora da sensibilidade à insulina e uma ação agonista (ativadora) de receptor responsivo ao crescimento de peroxisoma (PPAR)y (acesso GenBank n° L40904). Aqui, PPARy pode formar um receptor de heterodímero com qualquer um dentre receptor de retinóide X (RXR)a (acesso GenBank n° X52773), RXRP (acesso GenBank n° M84820) e RXRy (acesso GenBank n° U38480).
O composto da presente invenção apresenta particularmente uma ação agonista parcial seletiva (agonista parcial) sobre PPARy.
Reportou-se que um agonista parcial seletivo para PPARy é desacompanhado de efeitos colaterais, como ganho de peso corporal, acúmulo de adipócitos, hipertrofia cardíaca e análogos, em comparação com um agonista pleno para PPARy (p. ex., composto de tiazolidinadiona) {Molecular Endocrinology, vol. 17, n° 4, página 662, 2003). Portanto, o composto da presente invenção é útil como um agente hipoglicêmico desacompanhado de efeitos colaterais, como ganho de peso corporal, acúmulo de adipócitos, hipertrofia cardíaca e análogos, em comparação com um agonista pleno para PP ARy.
O composto da presente invenção pode ser usado, por exemplo, como um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes (p. ex., diabetes de tipo 1, diabetes de tipo-2, diabetes gestacional, diabetes da obesidade); um agente para a profilaxia ou o tratamento de hiperlipidemia (p. ex., hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipo-HDL-emia, hiperlipidemia pós-prandial); sensibilizador à insulina; um agente para aumentar a sensibilidade à insulina; um agente para a profilaxia ou o tratamento de tolerância prejudicada à glicose [IGT]; e um agente para prevenir o progresso da tolerância prejudicada à glicose para diabetes.
Para critérios diagnósticos do diabetes, a Sociedade Japonesa para o Diabetes reportou novos critérios diagnósticos.
De acordo com este relato, diabetes é uma condição que apresenta qualquer um dentre um nível sanguíneo de glicose jejunal (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 126 mg/dl, nível do teste de tolerância à glicose oral de 75 g (75 g OGTT) em 2 h (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 200 mg/dl, e um nível sanguíneo de glicose não-jejunal (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 200 mg/dl. Uma condição que não se enquadra na diabetes indicada acima, e diferente de “uma condição que mostra um nível sanguíneo de glicose jejunal (concentração de glicose no plasma intravenoso) inferior a 110 mg/dl ou um nível do teste de tolerância à glicose oral de 75 g (75 g OGTT) em 2 h (concentração de glicose no plasma intravenoso) inferior a 140 mg/dl” (tipo normal) é denominada “tipo limítrofe”.
Adicionalmente, a Associação Americana para o Diabetes, ADA (American Diabetes Association) e a OMS reportaram novos critérios diagnósticos para o diabetes.
De acordo com estes relatos, o diabetes é uma condição que mostra um nível sanguíneo de glicose jejunal (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 126 mg/dl e um nível do teste de tolerância à glicose oral de 75 g em 2 h (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 200 mg/dl.
De acordo com os relatos indicados acima da ADA e da OMS, tolerância prejudicada à glicose é uma condição que apresenta um nível do teste de tolerância à glicose oral de 75 g em 2 h (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 140 mg/dl e inferior a 200 mg/dl. De acordo com o relato da ADA, uma condição que apresenta um nível sanguíneo de glicose jejunal (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 100 mg/dl e inferior a 126 mg/dl é denominada glicose prejudicada em jejum (IFG). Por outro lado, a OMS define a IFG (glicose prejudicada em jejum) como sendo uma condição que apresenta um nível sanguíneo de glicose jejunal (concentração de glicose no plasma intravenoso) não inferior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl, e a denomina glicemia prejudicada em jejum (IFG). O composto da presente invenção também pode ser usado como um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes, tipo limítrofe, tolerância prejudicada à glicose, IFG (Glicose prejudicada em jejum) e IFG (Glicemia Prejudicada em Jejum), como determinado de acordo com os novos critérios diagnósticos indicados acima. Além disso, o composto da presente invenção pode prevenir o progresso do tipo limítrofe, tolerância prejudicada à glicose, IFG (Glicose prejudicada em jejum) ou IFG (Glicemia Prejudicada em Jejum) para diabetes.
O composto da presente invenção também pode ser usado como um agente para a profilaxia ou o tratamento de, por exemplo, complicações diabéticas [p. ex., neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, doença infecciosa (p. ex., infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção gastrintestinal, infecções dermatológicas do tecido mole, infecção do membro inferior), gangrena diabética, xerostomia, hipacusia, desordem cerebrovascular, desordem da circulação sanguínea periférica], obesidade, osteoporose, caquexia (p. ex., caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia de doença sanguínea, caquexia de doença endócrina, caquexia de doença infecciosa ou caquexia devida a síndrome da imunodeficiência adquirida), fígado gorduroso, hipertensão, síndrome do ovário policístico, doença renal (p. ex., nefropatia diabética, nefrite glomerular, glomeruloesclerose, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, doença renal de estágio final), distrofia muscular, infarto miocárdico, angina pectoris, acidente cerebrovascular (p. ex., infarto cerebral, apoplexia cerebral), síndrome da resistência à insulina, Síndrome X, síndrome metabólica (patologia apresentando três ou mais selecionados dentre hipertrigliceridemia (TG), hipoHDL colesterolemia (HDL-C), hipertensão, sobrepeso do abdome e tolerância prejudicada à glicose), hiperinsulinemia, desordem sensorial induzida por hiperinsulinemia, tumor (p. ex., leucemia, câncer de mama, câncer da próstata, câncer da pele), síndrome do intestino irritável, diarréia aguda ou crônica, doenças inflamatórias (p. ex., arteriosclerose (p. ex., aterosclerose), artrite reumatóide crônica, espondilite deformante, osteoartrite, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou traumática, inchaço, neuralgia, faringolaringite, cistite, hepatite (inclusive de esteato-hepatite não-alcoólica), pneumonia, pancreatite, doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da obesidade visceral, úlceras da perna, sepse, psoríase e análogos.
Adicionalmente, o composto da presente invenção também pode ser usado para melhorar as condições, como dor abdominal, náusea, vômitos, desconforto no abdome superior e análogos, que estão associados com úlcera péptica, gastrite aguda ou crônica, discinesia biliar, colecistite e análogos, e análogos.
O composto da presente invenção também pode ser usado como um agente para a profilaxia ou o tratamento de doença inflamatória envolvendo TNF-α. Aqui, a doença inflamatória envolvendo TNF-α é uma doença inflamatória desenvolvida pela presença de TNF-α, que pode ser tratada via um efeito inibidor de TNF-α. Como referida doença inflamatória é possível indicar, por exemplo, complicações diabéticas (p. ex., retinopatia, nefropatia, neuropatia, macroangiopatia), artrite reumatóide crônica, espondilite deformante, osteoartrite, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou traumática, inchaço, neuralgia, faringolaringite, cistite, hepatite, pneumonia, lesão da membrana mucosa do estômago (incluindo lesão da membrana mucosa do estômago causada por aspirina) e análogos.
O composto da presente invenção apresenta uma ação inibidor da apoptose e também pode ser usada como um agente para a profilaxia ou o tratamento de doenças envolvendo promoção de apoptose. Como doença envolvendo a promoção de apoptose é possível indicar, por exemplo, doenças virais (p. ex., AIDS, hepatite fulminante), doenças neurodegenerativas (p. ex., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, pigmentosa, degeneração cerebelar), mielodisplasia (p. ex., anemia aplástica), doenças isquêmicas (p. ex., infarto cardíaco, apoplexia cerebral), doenças hepáticas (p. ex., hepatite alcoólica, hepatite B, hepatite C), doenças das 5 juntas (p. ex., osteoartrite), aterosclerose e análogos.
O composto da presente invenção também pode ser usado para redução da gordura visceral, inibição do acúmulo da gordura visceral, melhoramento do glicometabolismo, melhoramento do lipometabolismo, melhoramento da resistência à insulina, inibição da produção de LDL 10 oxidadas, melhoramento do metabolismo das lipoproteínas, melhoramento do metabolismo coronário, profilaxia ou tratamento de complicações cardiovasculares, profilaxia ou tratamento de complicações por falha cardíaca, diminuição do resto sanguíneo, profilaxia ou tratamento de anovulação, profilaxia ou tratamento de hirsutismo, profilaxia ou tratamento de 15 hiperandrogenemia e análogos.
O composto da presente invenção também pode ser usado como prevenção secundária e supressão da progressão das diversas doenças indicadas acima (p. ex., evento cardiovascular, como infarto cardíaco e análogos).
Embora a dose do composto da presente invenção varie
dependendo do sujeito de administração, via de administração, doença-alvo, condição e análogos, por exemplo, ela é geralmente de cerca de 0,005 a 50 mg/kg de peso corporal, de preferência, de 0,01 a 2 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,025 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para 25 administração oral a pacientes diabéticos adultos, que é administrada desejavelmente em de uma a três porções por dia.
O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com agentes farmacêuticas (referido de forma abreviada como droga de combinação), como agentes terapêuticos para diabetes, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes terapêuticos para hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes antiobesidade, diuréticos, agentes quimioterápicos, agentes imunoterápicos, agentes antitrombóticos, agentes terapêuticos para osteoporose, agentes antidemência, agentes 5 melhoradores da disfunção erétil, agentes terapêuticos para incontinência urinária ou pollakiuria, agentes terapêuticos para disúria e análogos. Estas drogas de combinação podem ser compostos com baixo peso molecular, proteínas com alto peso molecular, polipeptídios, anticorpos ou ácidos nucleicos (incluindo ácido nucleico anti-sentido, siRNA, shRNA), vacinas e 10 análogos.
A via de administração do composto da presente invenção e a droga de combinação não é restrita, e estas podem ser administradas a um sujeito de administração de forma simultânea, ou podem ser administradas em momentos escalonados.
Como o modo de administração do composto da presente
invenção e a droga de combinação, é possível indicar os métodos a seguir: (1)
O composto da presente invenção e a droga de combinação são formulados simultaneamente para proporcionar uma preparação simples que é administrada. (2) O composto da presente invenção e a droga de combinação 20 são formulados separadamente dando dois tipos de preparações que são administradas simultaneamente pela mesma via de administração. (3) O composto da presente invenção e a droga de combinação são formulados separadamente dando dois tipos de preparações que são administradas pela mesma via de administração em momentos escalonados. (4) O composto da 25 presente invenção e a droga de combinação são formulados separadamente dando dois tipos de preparações que são administradas simultaneamente pelas diferentes vias de administração. (5) O composto da presente invenção e a droga de combinação são formulados separadamente dando dois tipos de preparações que são administradas por vias de administração diferentes em momentos escalonados (por exemplo, o composto da presente invenção e a droga de combinação são administrados nesta ordem, ou na ordem invertida), e análogos.
A dose da droga de combinação pode ser determinada 5 apropriadamente com base na dose empregada clinicamente. A relação de mistura do composto da presente invenção e a droga de combinação pode ser determinada apropriadamente dependendo do sujeito de administração, via de administração, doença-alvo, sintoma, combinação e análogos. Quando o sujeito de administração é humano, por exemplo, é possível usar uma droga 10 de combinação em de 0,01 a 100 partes em peso relativamente a 1 parte em peso do composto da presente invenção.
Exemplos dos agentes terapêuticos para diabetes incluem preparações de insulina (p. ex., preparações de insulina animal extraídas do pâncreas de bovinos ou suínos; preparações de insulina humana sintetizadas 15 geneticamente usando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; protamina insulina de zinco; fragmento ou derivado de insulina (p. ex., INS- 1), preparação de insulina oral), sensibilizadores à insulina (p. ex., pioglitazona ou um sal do mesmo (de preferência, cloridrato), rosiglitazona ou um sal do mesmo (de preferência, maleato), Tesaglitazar, Ragaglitazar, 20 Muraglitazar, Edaglitazona, Metaglidaseno, Naveglitazar, AMG-131, THR- 0921), inibidores de α-glucosidase (p. ex., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (p. ex., metformina, buformina ou um sal do mesmo (p. ex., cloridrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [sulfoniluréia (p. ex., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, cloropropamida, 25 tolazamida, acetoexamida, glicolpiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou um sal de hidrato de cálcio do mesmo], inibidores de dipeptidil peptidase IV (p. ex., Alogliptina ou um sal da mesma (de preferência, benzoato), Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, T-6666, TS-021), agonistas de β3 (p. ex., AJ-9677), agonistas de GPR40, agonistas de receptor de GLP-I [p. ex., GLP-1, agente GLP-IMR, NN-2211, AC-2993 (exendina-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2, CJC-1131], agonistas de amilina (p. ex., pramlintida), inibidores de fosfotirosina fosfatase (p. ex., vanadato de sódio), inibidores de gluconeogênese (p. ex., inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, antagonistas de glucagônio), inibidores de SGLUT (cotransportador de glicose de sódio) (p. ex., T-1095), inibidores de desidrogenase 11 β-hidroxiesteróide (p. ex., BVT- 3498), adiponectina ou agonista do mesmo, inibidores de IKK (p. ex., AS- 2868), drogas melhoradoras da resistência à leptina, agonistas de receptor de somatostatina, ativadores de glucoquinase (p. ex., Ro-28-1675), peptídio insulinotrópico dependente de glicose GIP e análogos.
Exemplos dos agentes terapêuticos para complicações diabéticas incluem inibidores de aldose redutase (p. ex., Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, CT-112, ranirestat (AS- 3201)), fatores neurotróficos e drogas incrementadoras dos mesmos (p. ex., NGF, NT-3, BDNF, promotores de secreção-produção de neurotrofma (p. ex.,
4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1 -imidazolil)-5-oxazolpropanol, 4-(4-clorofenil)-
2-(2-metil-l-imidazolil)-5-oxazolbutanol, 4-(4-clorofenil)-5-[3-(l- imidazolil)propil]-2-(2-metil-1 -imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil- l-imidazolil)-5-oxazolpentanol, 4-(4-clorofenil)-5-[4-(l-imidazolil)butil]-2- (2-metil-1 -imidazolil)oxazol, 3 - [3 - [4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1 -imidazolil)-
5-oxazolil]propil]-l-metil-2, 4-imidazolidinadiona,4-(4-clorofenil)-5-[3-(2- metoxifenóxi)propil] -2-(2-metil-1 -imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-5 - [3 -(3 - metoxifenóxi)propil]-2-(2-metil-l-imidazolil)oxazol,4-(4-clorofenil)-5-[3-(4- metoxifenóxi)propil]-2-(2-metil-l-imidazolil)oxazol, 4-(4-clorofenil)-2-(2- metil-1 -imidazolil)-5 - [3 -(2-metilfenóxi)propil] oxazol, [4-( { (2E)-3 - [5 -(4- fluorofenil)-1 -metil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}amino)benzil]fosfonato de dietila, (2E)-N- { 4- [(2,4-dioxo-1,3 -tiazolidin-5-il)metil] fenil} -3 - [5-(4- fluorofenil)-1 -metil- lH-pirazol-4-il] acrilamida, (2E)-3-[5-(4-fluorofenil)-l- metil- lH-pirazol-4-il]-N-[4-(l H-imidazol-1 -ilmetil)fenil] acrilamida, (2E)-3- [5 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]-N- [4-( 1 H-pirazol-1 - ilmetil)fenil] acrilamida, [4-( {(2E)-3 - [ 1 -metil-5 -(2-tienil)-1 H-pirazol-4-
il]prop-2-enoil}amino)benzil]fosfonato de dietila, (2E)-3-[5-(4-fluorofenil)-1- metil-1 H-pirazol-4-il] -N-{4-[(3 -metil-2,4-dioxo-1,3 -tiazolidin-5 - il)metil] fenil} acrilamida, (2E)-N- [4-( 1 H-benzimidazol-1 -ilmetil)fenil]-3 - [5- (4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida, (2E)-3 - [5 -(4-fluorofenil)-
1 -metil-1 H-pirazol-4-il]-N- {4- [(metilsulfonil)metil] fenil} acrilamida, (2E)-3 - [5 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -N- { 4- [hidróxi(2- piridinil)metil]fenil} acrilamida, (2E)-3-[5-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-
4-il]-N-[4-(4-morfolinilmetil)fenil] acrilamida, (2E)-N- {4-
[(etilsulfonil)metil] fenil} -3 - [5 -(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4- il]acrilamida), inibidores de PKC (p. ex., mesilato de ruboxistaurina)), inibidores de AGE (p. ex., ALT946, pimagedina, brometo de N- fenaciltiazólio (ALT-766), EXO-226, Piridorina, Piridoxamina), aglutinadores de oxigênio ativo (p. ex., ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (p. ex., tiapurida, mexiletino), agonista de receptor de somatostatina (p. ex., BIM23190), inibidores de quinase-1 reguladora de sinal de apoptose (ASK-I) e análogos.
Exemplos dos agentes terapêuticos para hiperlipidemia incluem inibidores de HMG-CoA redutase (p. ex., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, rosuvastatina, pitavastatina ou um sal das mesmas (p. ex., sal de sódio, sal de cálcio)), inibidores de esqualeno sintase (p. ex., Iapaquistat ou um sal do mesmo (de preferência, acetato)), compostos de fibrato (p. ex., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), inibidores de ACAT (p. ex., Avasimiba, Eflucimiba), resinas de troca de ânion (p. ex., colestiramina), probucol, drogas de ácido nicotínico (p. ex., nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, fitoesteróis (p. ex., sojaesterol, γ-orizanol) e análogos. Exemplos dos agentes antiipertensivos incluem inibidores de enzima conversora de angiotensina (p. ex., captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (p. ex., candesartano cilexetila, losartano, eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, olmesartano medoxomil, tasosartano, ácido 1 -[[2 ’-(2,5-diidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico), bloqueadores de canal de cálcio (p. ex., manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipina), abridores de canal de potássio (p. ex., levcromacalima, L-27152, AL0671, NIP-121), clonidina e análogos.
Exemplos dos agentes antiobesidade incluem agentes antiobesidade atuando sobre o sistema nervoso central (p. ex., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas de receptor de MCH (p. ex., SB-568849; SNAP-7941; compostos descritos no WOO1/82925 e WOO1/87834); antagonistas de neuropeptídio Y (p. ex., CP- 422935); antagonistas de receptor canabinóide (p. ex., SR-141716, SR- 147778); antagonistas de grelina; inibidores de desidrogenase 11 β- hidroxiesteróide (p. ex., BVT-3498)), inibidores de lipase pancreática (p. ex., orlistat, cetilistat (ATL-962)), agonistas de β3 (p. ex., AJ-9677), agentes peptídicos para anorexia (p. ex., leptina, Fator Neurotrófico Ciliar ou CNTF), agonistas de colecistocinina (p. ex., lintitript, FPL-15849), inibidores de apetite (p. ex., P-57) e análogos.
Exemplos dos diuréticos incluem derivados de xantina (p. ex., salicilato de sódio e teobromina, salicilato de cálcio e teobromina), preparações de tiazida (p. ex., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bentilidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparações de antialdosterona (p. ex., espironolactona, triamtereno), inibidores de carbonato desidratase (p. ex., acetazolamida), preparações de clorobenzenossulfonamida (p. ex., clorotalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida e análogos.
Exemplos dos agentes quimioterápicos incluem agentes alquiladores (p. ex., ciclofosfamida, ifosfamida), antagonistas metabólicos (p.
ex., metotrexato, 5-fluorouracila e um derivado do mesmo), antibióticos antitumor (p. ex., mitomicina, adriamicina), agente antitumor derivado de planta (p. ex., vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina, etoposida e análogos. Destes, Furtulon ou NeoFurtulon, que são derivados de
5-fluorouracila, e análogos são preferíveis.
Exemplos dos agentes imunoterápicos incluem componentes
de microorganismos ou bacterianos (p. ex., derivado de dipeptídio de muramila, Picibanila), polissacarídeos apresentando atividade potencializadora de imunidade (p. ex., lentinano, esquizofilano, crestina), citocinas obtidas por meio de técnicas de manipulação genética (p. ex., 15 interferon, interleucina (IL)), fatores estimuladores de colônias (p. ex., fator estimulador de colônias de granulócitos, eritropoietina) e análogos, dando-se preferência a interleucinas, como IL-1, IL-2, IL-12 e análogos.
Exemplos dos agentes antitrombóticos incluem heparina (p. ex., heparina sódio, heparina cálcio, dalteparina sódio), warfarina (p. ex., 20 warfarina potássio), drogas anti-trombina (p. ex., argatroban), agentes trombolíticos (p. ex., uroquinase, tisoquinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação de plaquetas (p. ex., cloridrato de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódio, cloridrato de sarpogrelato) e análogos.
Exemplos dos agentes terapêuticos para osteoporose incluem
alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina salmão, estriol, ipriflavona, risedronato dissódio, pamidronato dissódio, alendronato hidrato de sódio, incadronato dissódio e análogos.
Exemplos dos agentes antidemência incluem tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina e análogos. Exemplos dos agentes melhoradores da disfunção erétil incluem apomorfina, citrato de sildenafil e análogos.
Exemplos dos agentes terapêuticos para incontinência urinária ou pollakiuria incluem cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina e análogos.
Exemplos dos agentes terapêuticos para disúria incluem inibidores de acetilcolina esterase (p. ex., distigmina) e análogos.
Exemplos das drogas de combinação incluem drogas apresentando uma ação melhoradora de caquexia estabelecida em modelos animais e situações clínicas, como inibidores de ciclooxigenase (p. ex., indometacina), derivados de progesterona (p. ex., acetato de megestrol), glucosteróides (p. ex., dexametasona), agentes de metoclopramida, agentes de tetraidrocanabinol, agentes melhoradores do metabolismo da gordura (p. ex., ácido eicosapen), hormônios do crescimento, IGF-1, ou anticorpos para um fator indutor de caquexia, como TNF-α, LIF, IL-6, oncostatina M e análogos.
Como drogas de combinação, também é possível indicar drogas promotoras de regeneração dos nervos (p. ex., Y-128, YX853, prosaptida), antidepressivos (p. ex., desipramina, amitriptilina, imipramina), antiepiléticos (p. ex., lamotrigina), agentes antiarrítmicos (p. ex., mexiletina), ligantes de receptor de acetilcolina (p. ex., ABT-594), antagonistas de receptor de endotelina (p. ex., ABT-627), inibidores de absorção de monoamina (p. ex., tramadol), analgésicos narcóticos (p. ex., morfina), agonistas de receptor de GABA (p. ex., gabapentina), agonistas de receptor de a2 (p. ex., clonidina), analgésicos locais (p. ex., capsaicina), drogas antiansiedade (p. ex., benzotiazepinas), agonistas de receptor de dopamina (p. ex., apomorfina), midazolam, cetoconazol e análogos.
A droga de combinação é, de preferência, uma preparação de insulina, um sensibilizador à insulina, um inibidor de a-glucosidase, biguanida, secretagogo de insulina (de preferência, sulfoniluréia) e análogos.
As drogas de combinação indicadas acima podem ser usadas em uma mistura de dois ou mais tipos das mesmas numa relação apropriada.
Quando o composto da presente invenção é usado em 5 combinação com uma droga de combinação, a dose de cada agente pode ser reduzida dentro de uma faixa segura considerando os efeitos colaterais do mesmo. Particularmente, as doses de sensibilizadores à insulina, secretagogos de insulina e biguanidas podem ser reduzidas de níveis de dosagem gerais. Portanto, os efeitos colaterais causados possivelmente por estes agentes 10 podem ser prevenidos de maneira segura. Adicionalmente, as doses dos agentes terapêuticos para complicações diabéticas, os agentes terapêuticos para hiperlipidemia e os agentes antiipertensivos podem ser reduzidos, e como um resultado, os efeitos colaterais causados possivelmente por estes agentes podem ser prevenidos efetivamente.
O método de produção do composto da presente invenção é
explicado a seguir.
Composto (I) pode ser produzida de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, de acordo com o Método Al, Método A2, Método B a Método G, Método Hl, Método H2, Método I a Método N, 20 Método Ol, Método 02, Método P a Método R, Método SI, Método S2, Método AA a Método AL, Método AU e Método AW ou um método análogos aos mesmos, como a seguir.
Em cada método de produção, é possível usar compostos de material de partida em forma de um sal. Como referidos sais, é possível usar aqueles similares aos sais de um composto representado pela fórmula (I).
Composto (1-1), que é composto (I) em que W é - CONRlaS(O)mR2 sendo que cada símbolo é como definido, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al a seguir.
Método Al . X —CO-NR—S(0)m-R2
(I-I)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, o composto (I-I) pode ser produzido submetendo-se composto (II) a uma reação de condensação. Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se e é possível indicar, por 5 exemplo, método de condensar diretamente o composto (II) com composto (III), ou método de reagir um derivado reativo do composto (II) com composto (III), e análogos. Como o derivado reativo do composto (II), por exemplo, halogenetos de ácido (p. ex., cloretos de ácido, brometos de ácido), imidazolida, anidridos de ácido misto (p. ex., anidridos com carbonato de 10 metila, carbonato de etila ou carbonato de isobutila, etc.) e análogos.
O método de condensar diretamente composto (II) com composto (III) é realizado na presença de um agente de condensação, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o agente de condensação, é possível indicar um agente 15 de condensação conhecido no campo, por exemplo, reagentes de condensação de carbodiimida, como diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, N- [3-(dimetilamino)propil]-N,-etilcarbodiimida e a cloridrato do mesmo e análogos; reagentes de condensação de ácido fosfórico, como cianofosfato de dietila, azidofosfato de difenila e análogos; anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico, 20 Ν,Ν’-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazólio e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, propionitrila, acetato de etila, piridina, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de composto (III) a ser usada é geralmente de 0,1 a 10 mol, de preferência, de 0,3 a 3 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade do agente de condensação a ser usado é geralmente de 0,1 a 10 mol, de preferência, de 0,3 a 5 mol, por 1 mol de composto (II).
Quando se usa um reagente de condensação de carbodiimida ou anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico como um agente de condensação, se necessário, a eficiência da reação pode ser aperfeiçoada por meio do uso de um promotor de condensação vantajoso (p. ex., l-hidróxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxiftalimida, 4- dimetilaminopiridina etc.). Quando se usa um reagente de condensação de ácido fosfórico ou anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico como um agente de condensação, geralmente, a eficiência da reação pode ser melhorada adicionando-se uma base de amina orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina e análogos.
A quantidade do promotor de condensação e base de amina orgânica a ser usado é geralmente de 0,1 a 10 mol, de preferência, de 0,3 a 5 mol, por 1 mol de composto (II), respectivamente.
A temperatura de reação é geralmente de -3 0°C a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 100 horas.
Quando se usa um halogeneto de ácido como um derivado reativo do composto (II), a reação é realizada reagindo-se composto (II) com um agente halogenador em um solvente que não influencia adversamente a reação, e reagindo-se o composto resultante com composto (III) na presença de uma base.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidroíurano, dioxano, éter de dietila e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos; acetonitrila, acetato de etila, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
Como o agente halogenador é possível indicar, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, cloreto de fosforila e análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina,
l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos.
A quantidade de composto (III) a ser usada é geralmente de 0,1 a 10 mol, de preferência, de 0,3 a 3 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade do agente halogenador a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II).
A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Quando se usa um anidrido ácido misto como um derivado reativo do composto (II), a reação é realizada reagindo-se composto (II) com um clorocarbonato na presença de uma base, e reagindo-se o composto resultante com composto (III).
Como o clorocarbonato é possível indicar, por exemplo, clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila, clorocarbonato de isobutila e análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos.
A quantidade de composto (III) a ser usada é geralmente de 0,1 a 10 mol, de preferência, de 0,3 a 3 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade do clorocarbonato a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II).
A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Quando se usa uma imidazolida como um derivado reativo do
composto (II), a reação é realizada reagindo-se composto (II) com N,N’- carbonildiimidazol, e reagindo-se o composto resultante com composto (III) na presença de uma base.
Como a base, é possível indicar aquelas similares à base para a reação previamente indicada usando-se um halogeneto de ácido.
A quantidade do composto (III) a ser usada é geralmente de 0,1 a 10 mol, de preferência, de 0,3 a 3 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade do Ν,Ν’-carbonildiimidazol a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II).
A temperatura de reação é geralmente de -3 0°C a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas. Composto (II) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Tl a Método T5 mencionado abaixo, Etapa 1 do Método N ou um método análogos ao mesmo. Composto (III) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
O sal de metal alcalino (I-Ib) do composto (I-la), que é
composto (I) em que W é -CONRlaS(O)mR2 sendo que Rla é um átomo de hidrogênio e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método A2 a seguir.
Método A2
sendo que Ma é um metal alcalino, e os outros símbolos são
como definidos acima.
Como o metal alcalino para Ma, é possível indicar sódio, potássio e análogos.
Neste método, composto (I-Ib) pode ser produzido reagindo- se o composto (I-Ia) com uma base. Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente contendo água, de acordo com um método conhecido per se.
Como a base é possível indicar, por exemplo, carbonatos de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 2 mol, por 1 mol de composto (I-la).
Como o solvente contendo água é possível indicar, por exemplo, um solvente misto de água e 1 ou mais solventes selecionados 4
10
15
dentre álcoois, como metanol, etanol e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; sulfóxido de dimetila, acetona e análogos, e análogos.
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 50°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 20 horas.
Composto (I-la) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al indicado acima, o Método AI método indicado abaixo, Método AJ, Método AL ou um método análogo ao mesmo.
Composto (I-2a), que é composto (I) em que W é - CONRlaS(O)mNRlcR2 em que m é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método B a seguir.
Método B
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-2a) pode ser produzido reagindo-se composto (II) com composto (IV). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação de condensação descrita no Método Al indicado acima.
Composto (IV) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método AT indicado abaixo ou um método análogo ao mesmo.
Composto (1-3), que é composto (I) em que W é - OCONRlaS(O)mR2 sendo que cada símbolo é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método C ou Método D a seguir.
Método C 1) L1-CO-L2 (VI)
2) NHR1-S(0)m R2 (III)
. X -O-CO-NR-S(O)In-R2
(1-3)
(V)
I 2
sendo que LeL são independentemente um grupo de saída, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como o grupo de saída L1 ou L2 é possível indicar, por exemplo, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo imidazolila,
Λ Λ
um grupo succinimidoóxi, -OSO2R em que R é um grupo Cj.4 alquila (de preferência, metila), um grupo C6_i0 arila opcionalmente substituído por grupo(s) C 1.4 alquila (de preferência, tolila), e análogos.
Como composto (VI), é possível indicar, por exemplo, N,N’- carbonildiimidazol, difosgênio, trifosgênio e análogos.
Neste método, composto (1-3) pode ser produzido a partir de
composto (V). Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, reagindo-se composto (V) com composto (VI) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a IOO0C durante de 0,5 a 10 horas, e reagindo-se o composto obtido com composto 15 (III) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a IOO0C durante 0,5 a 50 horas.
Esta reação pode ser realizada na presença de 1 a 5 mol de uma base, por 1 mol de composto (V).
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina,
l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos. Estas bases podem ser usadas em uma mistura numa relação apropriada.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, acetato de etila, piridina, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de composto (VI) a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
A quantidade de composto (III) a ser usada é geralmente de 1 a mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
Composto (V) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Ul ou Método U2 indicado abaixo ou um método análogos ao mesmo. Composto (VI) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Método D
„ X-O-CO-Nj-SOr-R2 (I -3 a)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-3a), que é composto (1-3) em que Rla é um átomo de hidrogênio e m é 2, pode ser produzido reagindo-se composto (V) com composto (VII). Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Esta reação pode ser realizada na presença de 1 a 5 mol de uma base, por 1 mol de composto (V).
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos. Estas bases podem ser usadas em uma mistura numa relação apropriada.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, acetato de etila, piridina, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de composto (VII) a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 30 horas.
Composto (VII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (1-4), que é composto (I) em que W é -OCONRlcR2 sendo que cada símbolo é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método E ou Método F a seguir.
Método E
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (1-4) pode ser produzido a partir de composto (V). Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido
1 ) L1—CO-L2 (v i)
2 ) NHRli—R2 (v I I I )
(V) per se, por exemplo, reagindo-se composto (V) com composto (VI) em um solvente que não influencia adversamente a reação a de -IO0C a IOO0C durante de 0,5 a 10 horas, e reagindo-se o composto obtido com composto (VIII) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a IOO0C durante de 0,5 a 30 horas.
reação, é possível indicar aquelas exemplificadas no Método C previamente
com composto (VII-2). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método D previamente indicado.
Composto (VII-2) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Esta reação pode ser realizada na presença de 1 a 5 mol de uma base, por 1 mol de composto (V).
Como a base e solvente que não influencia adversamente a
indicado.
15
A quantidade de composto (VI) a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
A quantidade de composto (VIII) a ser usado é geralmente de IalO mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
Composto (VIII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Método F
(VI 1-2) R2-N=C=O
(V)
(I -4 a)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-4a), que é composto (1-4) em que Rlc é um átomo de hidrogênio, pode ser produzido reagindo-se composto (V) Composto (1-5), que é composto (I) em que W é - NRlbCONRlaS(O)mR2 sendo que cada símbolo é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método G, Método Hl ou Método H2 a seguir.
Método G
10
15
. X -NR-CO-NRis—S(O)Iti-R2
(1-5)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (1-5) pode ser produzido reagindo-se composto (IX) com composto (VI) e (III) sucessivamente. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método C previamente indicado.
Composto (IX) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Vl ou Método V2 indicado abaixo ou um método análogos ao mesmo.
Método Hl
.X—NR-CO-
-H-
-SOr-R'
20
(I -5 a)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-5a), que é composto (1-5) em que Rla é um átomo de hidrogênio e m é 2, pode ser produzido reagindo-se composto (IX) com composto (VII). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método D previamente indicado.
Método H2 1) (PhO)2P(O)N3
2) NHR1-S(O)HiRi (I I I)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-5b), que é composto (1-5) em que
Ib
R é um átomo de hidrogênio, pode ser produzido a partir de composto (II). Esta reação é realizada reagindo-se composto (II) com azidofosfato de
difenila na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a 40°C durante de 0,5 a 10 horas, e reagindo-se um isocianato gerado pela decomposição térmica da acilazida obtida com composto (III) na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de 60°C a 150°C durante de 0,5 a 30 10 horas.
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina,
l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como 20 benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, acetato de etila, piridina, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do azidofosfato de difenila a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II). A quantidade da base a ser usada é geralmente de I a 10 mol, por 1 mol de composto (II).
A quantidade de composto (III) a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II).
Composto (I-6a), que é composto (I) em que W é - OCONRlaS(O)mNRlcR2 em que Rla é um átomo de hidrogênio, m é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, e composto (I-6b), que é composto (I) em que W é -OCONRlaS(O)mNRlcR2 em que Rla é um grupo Ci.
6 alquila, m é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método I a seguir.
Método I
Etapa 1
(I — 6 b)
sendo que L3 é um grupo de saída, Rlaa é um grupo Ci.6 alquila, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como o grupo de saída para L3, é possível indicar aqueles
• 12 exemplificados para L ou L previamente indicados. Destes é, de preferência,
um átomo de halogênio, de forma particularmente preferível, um átomo de
cloro.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (I-6a) pode ser produzido a partir de composto (V). Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, reagindo-se composto (V) com composto (X) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a IOO0C durante de 0,1 a 10 horas, e reagindo-se o composto obtido com composto (VIII) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a IOO0C durante de 0,5 a 50 horas.
Esta reação pode ser realizada na presença de 1 a 10 mol de
uma base, por 1 mol de composto (V).
Como exemplos específicos do composto (X), é possível indicar isocianato de clorossulfonila e análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina,
l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é 15 possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, propionitrila, acetato de etila, piridina, água e 20 análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de composto (X) a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
A quantidade de composto (VIII) a ser usado é geralmente de 1 a 30 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (V).
Etapa 2
Nesta etapa, composto (I-6b) pode ser produzido reagindo-se composto (I-6a) com composto (VIII-1). Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Synthesis, página I, (1981) ou um método análogos ao mesmo. Ou seja, esta reação é realizada geralmente na presença de um composto de fósforo orgânico e um agente eletrofílico, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o composto de fósforo orgânico é possível indicar, por
exemplo, trifenilfosfino, tributilfosfino e análogos.
Como o agente eletrofílico é possível indicar, por exemplo, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila, azodicarbonildipiperizina e análogos.
A quantidade do composto de fósforo orgânico e agente
eletrofílico a serem usados é geralmente de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (I-6a), respectivamente.
A quantidade de composto (VIII-I) a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (I-6a).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é
possível indicar, por exemplo, éteres, como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida e análogos;
sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Composto (X) e composto (VIII-I) podem ser produzidos de
acordo com um método conhecido per se.
Composto (I-7a), que é composto (I) em que W é - S(O)mNRlaCOnR2 em que n é 1 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método J a seguir. Método J
10
15
Q©
(XI I) R?—CO2H
GE)
Y
.X-S(O)In-NHR1
Y
. X — S(0)m—NR— CO-R2
(XI) ( I — 7 a)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-7a) pode ser produzido reagindo-se composto (XI) com composto (XII). Esta reação é realizada da mesma maneira que a reação de condensação descrita no Método Al previamente indicado.
Composto (XI) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método W indicado abaixo ou um método análogos ao mesmo. Composto (XII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (I-7b), que é composto (I) em que W é - S(O)mNRlaCOnR2 em que n é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método K a seguir ou o Método AU indicado abaixo.
Método K
20
. X -S(O)In-NR-COr-R2
(I — 7b)
sendo que Q1 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como definidos acima.
O átomo de halogênio para Q1 é, de preferência, um átomo de
cloro.
Neste método, composto (I-7b) pode ser produzido reagindo- se composto (XI) com composto (XIII). A quantidade de composto (XIII) a ser usado é geralmente de 0,5 a 200 mol, por 1 mol de composto (XI).
Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação de condensação descrita no Método Al previamente indicado.
Composto (XIII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (1-8), que é composto (I) em que W é
é produzido, por exemplo, de acordo com o Método L a seguir. Método L
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XIV-2) pode ser produzido reagindo- se composto (XIV) com hidroxilamina (ou cloreto de hidroxilamônio). Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina,
l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, éteres, como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, nitrobenzeno e análogos; amidas, como N5N- dimetilformamida e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e 5 análogos; cetonas, como acetona e análogos; acetato de etila, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade da hidroxilamina a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XIV).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XIV).
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 180°C, de preferência, de -10 a 120°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 30 horas.
Composto (XIV) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método X indicado abaixo ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (1-8) pode ser produzido reagindo-se composto (XIV-2) com composto (VI). Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como composto (VI), é possível indicar, por exemplo, N,N’-
carbonildiimidazol, difosgênio, trifosgênio e análogos.
A quantidade de composto (VI) a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XIV-2).
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal 25 alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci-6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos, e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XIV-2).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; cetonas, como acetona e análogos; acetonitrila e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 30 horas.
Composto (I-9a), que é composto (I) em que W é um grupo representado pela fórmula:
sendo que anel E é um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo C-CO-NH, que é opcionalmente substituído, e X é -X3a-CH= em que X3a é como definido acima, e composto (I-9b), que é composto (I) em que W é um grupo representado pela fórmula:
sendo que anel E é um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo C-CO-NH, que é opcionalmente substituído, e X é -X3a-CH2- em que X3a é como definido acima, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método M a seguir.
Método M
NH
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Como o “heterociclo com 5 ou 6 membros contendo C-CO- NH” do “heterociclo com 5 ou 6 membros contendo C-CO-NH, que é opcionalmente substituído” para anel E, é possível indicar anéis contendo C- CO-NH como um membro constituinte do anel (p. ex., 2,5-dioxopirrolina, 2- oxopirrolidina, 2,5-dioxopirrolidina, 2,4-dioxoimidazolidina, 2,6- dioxopiperidina, 2,4-dioxotiazolidina, l,l-dióxido-3-oxoisotiazolidina, 2,6- dioxoexaidropirimidina, l,l-dióxido-3-oxo-l,2-tiazinano), dentre anéis correspondentes ao “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH” do “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” previamente indicado para W. Como os substituintes do “heterociclo com 5 ou 6 membros contendo C-CO-NH, que é opcionalmente substituído” para anel E, é possível indicar aqueles similares aos substituintes do “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” para W.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (I-9a) pode ser produzido reagindo-se composto (XV) com composto (XVI). Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
A quantidade de composto (XVI) a ser usado é geralmente de IalO mol, por 1 mol de composto (XV).
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como piperidina, pirrolidina, morfolina, piridina, dietilamina e análogos; carbonatos de metal alcalino, como carbonato de potássio, carbonato de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci_6, como metóxido de sódio e análogos; hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e análogos, e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 0,01 a 10 mol, de preferência, de 0,05 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- 10 propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, álcool de t-butila e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; ácido acético e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 15 0°C, de preferência, de 20 a 120°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Composto (XV) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Zl- Método Z3 indicado abaixo, Etapa 2 do Método T4, Método AO, Método AQ, Método AV ou um método análogo ao mesmo. Composto (XVI) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (I-9b) pode ser produzido submetendo- se composto (I-9a) a uma reação de hidrogenação. Esta reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de metal, como paládio-carbono, negro-de-paládio, cloreto de paládio, óxido de platina, negro-de-paládio, platina-paládio, níquel Raney, cobalto Raney e análogos e uma fonte de hidrogênio, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
de 0,001 a 1000 mol, de preferência, de 0,01 a 100 mol, por 1 mol de composto (I-9a).
fosfmato, hidrazina e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, álcool de t-butila e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e análogos; acetato de etila, ácido acético e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 120°C, de preferência, de 10 a 80°C.
A quantidade do catalisador de metal a ser usado é geralmente
Como a fonte de hidrogênio é possível indicar, por exemplo, gás de hidrogênio, ácido fórmico, um sal de amina de ácido fórmico,
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 200 horas. Composto (I-9c), que é composto (!) em que W é
e X é -CH2CH2-, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método N a seguir.
Método N
,CHO
Etapa 1
Etapa 2
CO-H
Etapa 3
CO.R
(XV-1 a)
(XVI 1-1)
(XVI 1-2)
Etapa 4
CO-R'
CO3R*
(XVI 1-3)
(XVI 1-4)
Etapa 6
-f
NH
(XVI 1-6)
sendo que R4 é um grupo Ci.6 alquila, Q2 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como definidos acima.
O “grupo Ci.6 alquila” para R4 é, de preferência, metila, etila,
t-butila ou análogos”.
Λ
O “átomo de halogênio” para Q é, de preferência, um átomo de cloro ou a átomo de bromo.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XVII-I) pode ser produzido reagindo-
se composto (XV-Ia) com ácido pirúvico. Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente contendo água.
A quantidade do ácido pirúvico a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XV-1 a).
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como
piperidina, pirrolidina, morfolina, piridina, dietilamina e análogos; carbonatos de metal alcalino, como carbonato de potássio, carbonato de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci.6, como metóxido de sódio e análogos; hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e análogos, e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 0,01 a 10 mol, de preferência, de 0,05 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV-1 a).
Como o solvente contendo água é possível indicar, por exemplo, um solvente misto de 1 ou more solventes selecionados de alcoóis (p. ex., metanol, etanol e análogos) e análogos e água, e análogos.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 150°C, de preferência, de 20 a 120°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Composto (XV-Ia) pode ser produzido, por exemplo, de
acordo com o Método Zl mencionado abaixo, Método Z2, Método AO, Método AQ, Método AV ou um método análogo aos mesmos.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XVII-2) pode ser produzido 15 submetendo-se composto (XVII-I) a uma reação de esterificação. Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, reagindo-se composto (XVII-I) ou um derivado reativo do composto (XVII- 1) com um álcool. Como o derivado reativo do composto (XVII-1), é possível indicar, por exemplo, halogenetos de ácido (p. ex., cloretos de ácido, 20 brometos de ácido), imidazolida, anidridos ácidos mistos (p. ex., anidridos com carbonato de metila, carbonato de etila ou carbonato de isobutila, etc.) e análogos.
A reação do composto (XVII-I) com um álcool é realizada na presença de um ácido.
Como o álcool, é possível indicar metanol, etanol e análogos.
O grande excesso do álcool é usado como um solvente de
reação.
Como o ácido, é possível indicar ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfürico e análogos, e análogos. A quantidade do ácido a ser usado é geralmente de 0,05 a 1000 mol, por 1 mol de composto (XVII-1).
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 200°C, de preferência, de 20 a 120°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 200 horas.
O método de usar um derivado reativo do composto (XVII-I) é realizado da mesma maneira que no método em que se usa um derivado reativo do composto (II) no Método Al previamente indicado ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (XVII-3) pode ser produzido submetendo-se composto (XVII-2) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
Etapa 4
Neste método, composto (XVII-4) pode ser produzido submetendo-se composto (XVII-3) a uma reação de redução. Esta reação é realizada geralmente na presença de um agente redutor, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o agente redutor é possível indicar, por exemplo,
compostos de hidrogênio metálico, como hidreto de bis(2- metoxietóxi)alumínio de sódio, hidreto de diisobutilalumínio e análogos; compostos de complexo hidrogênio metal, como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidreto de lítio alumínio, hidreto de sódio alumínio e análogos, e análogos.
A quantidade do agente redutor a ser usado é geralmente de 0,5 a 20 mol, por 1 mol de composto (XVII-3).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, álcool de t-butila e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 5 1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N5N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2- tetracloroetano e análogos; água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de
preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 100 horas.
Etapa 5
Nesta etapa, composto (XVII-5) pode ser produzido submetendo-se composto (XVII-4) a halogenação. Esta reação é realizada na presença de um agente halogenador, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o agente halogenador é possível indicar, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, cloreto de fosforila, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo e análogos.
A quantidade do agente halogenador a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (XVII-4).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, 25 tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2- tetracloroetano e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 50 horas.
Etapa 6
Nesta etapa, composto (XVII-6) pode ser produzido reagindo- se composto (XVII-5) com tiouréia. Esta reação é realizada na presença de acetato de sódio ou acetato de potássio, em um solvente que não influencia 10 adversamente a reação. Adicionalmente, a eficiência da reação pode ser melhorada adicionando-se de 1 a 1,5 mol de iodeto de sódio ou iodeto de potássio, por 1 mol de composto (XVII-5).
A quantidade da tiouréia a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XVII-5).
A quantidade do acetato de sódio ou acetato de potássio a ser
usado é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XVII-5).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, álcool de t-butila e análogos; 20 amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila, sulfura e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 180°C, de preferência, de 50 a 150°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Etapa 7
Nesta etapa, composto (I-9c) pode ser produzido submetendo- se composto (XVII-6) a hidrólise. Esta reação é realizada na presença de um ácido, em um solvente que não influencia adversamente a reação. Como o ácido, é possível indicar ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfürico e análogos, e análogos.
A quantidade do ácido a ser usado é geralmente de 0,01 a 1000 mol, por 1 mol de composto (XVII-6).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, álcool de t-butila e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila, sulforano e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de 20 a 150°C, de preferência, de 50 a 120°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Composto (I-10), que é composto (I) em que W é - ONRlaCONRlcR2 sendo que cada símbolo é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Ol ou Método 02 a seguir.
Método Ol
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (1-10) pode ser produzido reagindo- se composto (XVIII) com composto (VI) e (VIII) sucessivamente. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método E previamente indicado.
Composto (XVIII) pode ser produzido, por exemplo, de 10
15
acordo com o Método Y indicado abaixo ou um método análogo ao mesmo. Método 02
(VI 1-2)
R-N=C=O
1a
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-lOa), que é composto (1-10) sendo que Rlc é um átomo de hidrogênio, pode ser produzido reagindo-se composto (XVIII) com composto (VII-2). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método D previamente indicado.
Composto (I-lla), que é composto (I) em que W é -ONRlaCOnR2 sendo que n é 1 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método P a seguir.
Método P
(XI D R-—CO2H
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-lla) pode ser produzido reagindo- se composto (XVIII) com composto (XII). Esta reação é realizada da mesma maneira que no Método Al previamente indicado.
Composto (I-llb), que é composto (I) em que W é - ONRlaCOnR2 sendo que n é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Q a seguir.
Método Q X -O-NR-COrR2
(I -I I b)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-Ilb) pode ser produzido reagindo- se composto (XVIII) com composto (XIII). Esta reação é realizada da mesma maneira que no Método Al previamente indicado.
Composto (1-12), que é composto (I) em que W é - CONRlaCONRlcR2 sendo que cada símbolo é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método R a seguir.
Método R
. X —CO—NR—CO-NR—R2
(1-12)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (1-12) pode ser produzido reagindo-
se composto (II) com composto (XIX). Esta reação é realizada da mesma maneira que no Método Al previamente indicado.
Composto (XIX) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (1-13), que é composto (I) em que W é um grupo
representado por
—N G NH
sendo que anel G é um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo NH e contendo adicionalmente, além de NH, pelo menos um átomo de nitrogênio, que é opcionalmente substituído, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Sla seguir.
Método Sl
sendo que L4 é um grupo de saída, R6 é um átomo de grupo protetor de nitrogênio, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como o “heterociclo com 5 ou 6 membros contendo NH e contendo adicionalmente, além de NH, pelo menos um átomo de nitrogênio” do “heterociclo com 5 ou 6 membros contendo NH e contendo adicionalmente, além de NH, pelo menos um átomo de nitrogênio, que é 10 opcionalmente substituído” para anel G, anéis contendo adicionalmente, como um membro constituinte do anel além de “NH”, pelo menos um átomo de nitrogênio (p. ex., imidazolidina, 2-oxoimidazolidina, 2,4-dioxoimidazolidina, tetraidropirimidina, 2,6-dioxoexaidropirimidina, l,l-dióxido-3-
oxotiadiazolidina, 2-oxopiperazina), dentre anéis correspondentes ao “grupo 15 heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH” do “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” para W, podem ser mencionados. Como os substituintes para o anel G, é possível indicar aqueles similares aos substituintes do “grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” para W.
Como o “grupo de saída” para L4, é possível indicar um átomo Λ Λ de halogênio, -OSO2R em que R é como definido acima, e análogos.
Como o “grupo protetor de átomo de nitrogênio” para R6, é possível indicar um Q.6 alcóxi-carbonila (p. ex., t-butoxicarbonila), um C7.13 aralquilóxi-carbonila (p. ex., benziloxicarbonila), t-butila, benzila, um benzila substituído (p. ex., 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila) e análogos.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (V-2) pode ser produzido submetendo- se composto (V) a sulfonilação ou halogenação.
A sulfonilação do composto (V) é realizada usando-se um halogeneto de sulfonila na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
O halogeneto de sulfonila é, de preferência, cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila ou análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci_ 6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; acetonitrila e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do halogeneto de sulfonila a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V).
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 50 horas.
A halogenação do composto (V) é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 5 previamente indicada do Método N.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XXI) pode ser produzido reagindo-se composto (V-2) com composto (XX). Esta reação é realizada geralmente na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci. 6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como N5N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de composto (XX) a ser usado é geralmente de 1
a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (V-2).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (V-2).
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 180°C, de preferência, de -10 a 120°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (XX) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (1-13) pode ser produzido submetendo-
se composto (XXI) a desproteção.
Quando R6 é t-butoxicarbonila, t-butila, 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila, a reação é realizada na presença de um ácido, em um solvente que não influencia adversamente.
Como o ácido é possível indicar, por exemplo, ácidos
minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfurico e análogos; ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico e análogos; soluções preparadas por meio de dissolução de cloreto de hidrogênio em metanol, acetato de etila e análogos, como cloreto de hidrogênio-metanol solução, solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação, é possível indicar éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, álcool de t-butila e análogos; acetato de etila, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do ácido a ser usado é geralmente de 0,01 a 1000 mol, de preferência, de 0,1 a 100 mol, por 1 mol de composto (XXI).
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Quando R6 é benziloxicarbonila ou benzila, por exemplo, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador de metal, como paládio-carbono, negro-de-paládio, cloreto de paládio, óxido de platina, negro-de-paládio, platina-paládio, níquel Raney, cobalto Raney e análogos e uma fonte de hidrogênio, em um solvente que não influencia adversamente.
A quantidade do catalisador de metal a ser usado é geralmente de 0,001 a 1000 mol, de preferência, de 0,01 a 100 mol, por 1 mol de composto (XXI).
Como a fonte de hidrogênio é possível indicar, por exemplo, gás de hidrogênio, ácido fórmico, um sal de amina de ácido fórmico, fosfinato, hidrazina e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, álcool de t-butila e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e análogos; acetato de etila, ácido acético e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada. A temperatura de reação é geralmente de 0 a 120°C, de preferência, de 10 a 80°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Etapa 4
Nesta etapa, composto (1-13) pode ser produzido reagindo-se composto (V-2) com composto (XX-1). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 previamente indicada deste método.
Composto (XX-I) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (I-14b), que é composto (I) em que X é -X2- CH2CH2- sendo que X é uma ligação ou um Ci_2 alquileno de cadeia reta, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método S2 a seguir.
Método S2
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-14b) pode ser produzido submetendo-se composto (I-14a) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
Composto (I-14a) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al previamente indicado, Método B, Método J, Método K, Método L, Método R, o Método AA a Método AC indicados abaixo, Método AF a Método AL ou Método AU, ou um método análogo ao mesmo.
Composto (II) usado no Método Al previamente indicado, Método B, Método H2 e Método R como um composto de material de partida é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Tl - Método T5 a seguir. Método Tl
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (II) pode ser produzido submetendo- se composto (II-2) a hidrólise. Esta reação é realizada na presença de um ácido ou uma base, em um solvente contendo água, de acordo com um método conhecido per se.
Como o ácido é possível indicar, por exemplo, ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido bromídrico e análogos; 10 soluções preparadas por meio de dissolução de cloreto de hidrogênio em metanol, acetato de etila e análogos, como cloreto de hidrogênio-metanol solução, cloreto de hidrogênio-acetato de etila solução e análogos; ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético e análogos, e análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, carbonatos de
metal alcalino, como carbonato de potássio, carbonato de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci_6, como metóxido de sódio e análogos; hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e análogos, e análogos.
A quantidade do ácido ou base a ser usada é geralmente uma
quantidade em excesso, por 1 mol de composto (Π-2). A quantidade do ácido a ser usado é, de preferência, de 2 a 100 mol, por 1 mol de composto (II-2). A quantidade da base a ser usada é de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (II-2).
Como o solvente contendo água é possível indicar, por exemplo, um solvente misto 1 ou mais solventes selecionados de alcoóis, como metanol, etanol e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; sulfóxido de dimetila, acetona e análogos, e água, e análogos.
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 50 horas.
Composto (II-2) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a Etapa 3 a Etapa 5 do Método N previamente indicado, Etapa 1 ou Etapa 2 do Método T2 previamente indicado, Método AM, Método AN, Método AP ou um método análogo ao mesmo.
2
Composto (II-1 a), que é composto (II) em que X é -X -
5 5 2 ·
CH=CR - sendo que R é como definido abaixo, e X é como definido acima, e composto (II-lb), que é composto (II) em que X é -X -CH2CHR - sendo que
2
R é como definido abaixo, e X é como definido acima, são produzidos, por
exemplo, de acordo com o Método T2 a seguir.
Método T2
^JC-CHO
Eiapa 1
^X-CH=CR-CO-R4
Etapa 2
^X^—CH2CHR-CO-R4
(XV-1 b)
(I 1-3)
(I I -4)
Etapa 4
Etapa 3
sendo que R5 é um grupo C1.3 alquila, e os outros símbolos são
como definidos acima.
20
Etapa 1
Nesta etapa, composto (II-3) pode ser produzido submetendo- se composto (XV-Ib) a uma reação de adição de carbono. Esta reação é realizada geralmente usando-se um reagente de fósforo orgânico, na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal 5 alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci. 10 g, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
Como o reagente de fósforo orgânico é possível indicar, por exemplo, (dietoxifosforil)acetato de etila, 2-(dietoxifosforil)propanoato de etila, (dietoxifosforil)acetato de t-butila e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é
possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; alcoóis, como metanol, etanol e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2- 20 dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol,
de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV-lb).
A quantidade do reagente de fósforo orgânico a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV-lb). A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Composto (XV-Ib) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a Etapa 2 indicada abaixo do Método T4, Método Zl a Método Z3, Método AO, Método AQ, Método AV ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (II-4) pode ser produzido submetendo- se composto (II-3) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (II-Ib) pode ser produzido submetendo- se composto (II-4) a hidrólise. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Tl previamente indicado.
Etapa 4
Nesta etapa, composto (II-Ia) pode ser produzido submetendo- se composto (II-3) a hidrólise. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Tl previamente indicado.
Etapa 5
Nesta etapa, composto (II-Ib) pode ser produzido submetendo- se composto (II-Ia) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
Composto (II- lc), que é composto (II) em que X é -CH=CR5a-
sendo que R5a é um átomo de hidrogênio ou um grupo C 1.3 alquila, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método T3 a seguir.
Método T3 CHO
(XV-1 a)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (II-Ic) pode ser produzido submetendo-se composto (XV-Ia) a reação de adição de carbono. Esta reação é realizada geralmente usando-se ácido malônico ou um ácido malônico substituído, na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o ácido malônico substituído, é possível indicar malonato de metila, malonato de etila, malonato de propila e análogos.
A quantidade do ácido malônico ou ácido malônico substituído a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (XV-1 a).
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como piperidina, pirrolidina, morfolina, piridina, dietilamina e análogos; carbonatos de metal alcalino, como carbonato de potássio, carbonato de sódio e análogos; 15 alcóxidos de metal alcalino com Ci_6, como metóxido de sódio e análogos; hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e análogos, e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 0,1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (XV-1 a).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é
possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, álcool de t-butila e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; ácido acético, piridina e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 200°C, de preferência, de 20 a 150°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (II-1 d), que é composto (II) em que X é metileno, é
produzido, por exemplo, de acordo com o Método T4 a seguir.
Método T4
Etapa 3
15
111
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (II-5) pode ser produzido reagindo-se composto (XV-Ia) com um haloacetato. Esta reação é realizada geralmente na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente. Como o haloacetato, é possível indicar bromoacetato de etila, cloroacetato de etila e análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci_ 6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, álcool de t-butila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do haloacetato a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XV-1 a).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 30 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XV-1 a).
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -20 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 20 horas.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XV-Ic) pode ser produzido submetendo-se composto (II-5) a hidrólise, e submetendo-se o ácido carboxílico obtido a uma reação de descarboxilação na presença de um ácido.
A hidrólise do composto (II-5) é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Tl previamente indicado.
A reação de descarboxilação do ácido carboxílico obtido por
meio da hidrólise do composto (II-5) é realizada na presença de um ácido, em um solvente que não influencia adversamente.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação, é possível indicar aqueles similares ao solvente contendo água usado para a hidrólise do Método Tl previamente indicado.
Como o ácido, é possível indicar ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfurico e análogos; ácidos orgânicos, como ácido acético e análogos, e análogos.
A quantidade do ácido a ser usado é geralmente de 0,01 a 1000 mol, por 1 mol de composto (II-5).
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 30 horas.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (II-Id) pode ser produzido submetendo-
se composto (XV-Ic) a uma reação de oxidação. Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, usando diidrogenofosfato de sódio, clorito de sódio e 2-metil-2-buteno, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é
possível indicar, por exemplo, um solvente misto de álcool de t-butila e água; um solvente misto de álcool de t-butila, tetraidrofurano e água, e análogos.
A quantidade do diidrogenofosfato de sódio, clorito de sódio e 2-metil-2-buteno a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (XV- lc), respectivamente. A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 80°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 30 horas.
Composto (II- le), que é composto (II) em que X é -Xla-O- CH2- sendo que Xla é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método T5 a seguir.
Método T5
Etapa 1
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (II-6) pode ser produzido reagindo-se composto (V-I) com 2-bromo-1,1 -dietoxietano. Esta reação é realizada geralmente na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci. 6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do 2-bromo-l,l-dietoxietano a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (V-l).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (V-l).
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (V-l) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Ul ou Método U2 indicado abaixo ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XV-Id) pode ser produzido submetendo-se composto (II-6) a uma reação de desacetal-ação. Esta reação é realizada na presença de um ácido, em um solvente que não influencia adversamente, de acordo com um método conhecido per se.
Como o ácido é possível indicar, por exemplo, ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfurico e análogos; ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico e análogos; soluções preparadas por meio de dissolução de cloreto de hidrogênio em metanol, acetato de etila e análogos, como cloreto de hidrogênio-metanol solução, cloreto de hidrogênio-acetato de etila solução e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação, é possível indicar éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, álcool de t-butila e análogos; acetato de etila, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do ácido a ser usado é geralmente de 0,01 a 1000 mol, por 1 mol de composto (II-6).
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 20 horas.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (II-Ie) pode ser produzido submetendo- se composto (XV-Id) a uma reação de oxidação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 3 do Método T4 previamente indicado.
Composto (V) usado como um composto de material de partida no Método C previamente indicado, Método D, Método E, Método F, Método I e Método S1 previamente indicados, e o Método Y indicado abaixo, composto (V-l) usado como um composto de material de partida no Método T5 previamente indicado, e composto (V-Ia) usado como um composto de material de partida no Método Z3 indicado abaixo, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método Ul ou Método U2 a seguir.
Composto (V-la), que é composto (V) sendo que X é -X3a- CH2- sendo que X3a é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Ul ou Método U2 a seguir. Método Ul
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (V-Ia) pode ser produzido submetendo-se composto (II-7) a uma reação de redução. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 4 do Método N previamente indicado.
Composto (II-7) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com Etapa 1 ou Etapa 2 do Método T2 previamente indicado, o Método AM indicado abaixo, Método AN, Método AP indicados abaixo ou um método análogo ao mesmo.
Método U2
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (V-Ia) pode ser produzido submetendo-se composto (XV) a uma reação de redução. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 4 do Método N previamente indicado.
Composto (IX) usado como um composto de material de partida no Método G previamente indicado e Método Hl é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Vl ou Método V2 a seguir. Método Vl
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (IX) pode ser produzido reagindo-se composto (V-2) com composto (VIII-2). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método Sl previamente indicado.
Composto (VIII-2) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
1 u
Composto (IX-1 a), que é composto (IX) em que R é um
átomo de hidrogênio, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método V2 a seguir.
Método V2
15
(I X— 3)
sendo que cada símbolo é como definido acima. Etapa 1 Nesta etapa, composto (IX-2) pode ser produzido reagindo-se composto (V-2) com ftalimida de potássio. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de ftalimida de potássio a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V-2).
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (IX-Ia) pode ser produzido submetendo-se composto (IX-2) a hidrólise usando um ácido ou uma base. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o ácido é possível indicar, por exemplo, ácidos minerais, como ácido sulfurico e análogos. Como a base é possível indicar, por exemplo, hidrato de hidrazina. Destes, hidrato de hidrazina é preferível.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, álcool de t-butila e análogos; água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do ácido ou base a ser usada é geralmente de 1 a 100 mol, por 1 mol de composto (IX-2).
A temperatura de reação é geralmente de -10 a 150°C, de preferência, de 10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (IX-3) pode ser produzido reagindo-se composto (V-2) com um composto de azida. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o composto de azida, é possível indicar azida de sódio e
análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do composto de azida a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (V-2).
A temperatura de reação é geralmente de -10 a 150°C, de preferência, de 0 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas. 10
Etapa 4
Nesta etapa, composto (IX-Ia) pode ser produzido submetendo-se composto (IX-3) a uma reação de redução. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado ou Etapa 4 do Método N previamente indicado.
Composto (XI-1 a), que é composto (XI) (usado como um composto de material de partida no Método J previamente indicado e Método K) em que Rla é um átomo de hidrogênio, m é 2, e X é -CH=CH-, e composto (XI-lb), que é composto (XI) em que Rla é um átomo de hidrogênio, m é 2, e X é -CH2CH2-, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método W a seguir.
Método W
Etapa 2
G©
Etapa 3
''Y
. CH=CH —SOr-NH-
Ύ
. CH2CH2 —SOj-NH2
(XI-Ia) (XI-Ib)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XI-3) pode ser produzido reagindo-se
composto (XV-Ia) com composto (XI-2). Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se (p. ex., o método descrito em Synthesis, página 2321 (2003), Etapa 1 do Método T2 previamente indicado ou um método análogo ao mesmo etc.).
Composto (XI-2) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se. Etapa 2
Nesta etapa, composto (XI-Ia) pode ser produzido submetendo-se composto (XI-3) a desproteção. Esta reação é realizada na presença de um ácido, em um solvente que não influencia adversamente, de acordo com um método conhecido per se.
Como o ácido é possível indicar, por exemplo, ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfurico e análogos; ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico e análogos; soluções preparadas por meio de dissolução de cloreto de hidrogênio em metanol, acetato de etila e análogos, como cloreto de hidrogênio-metanol solução, cloreto de hidrogênio-acetato de etila solução e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação, é possível indicar éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, álcool de t-butila e análogos; acetato de etila, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do ácido a ser usado é geralmente de 0,01 a 1000 mol, por 1 mol de composto (XI-3).
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (XI-Ib) pode ser produzido submetendo-se composto (XI-Ia) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
Composto (XIV-1 a), que é composto (XIV) (usado como um composto de material de partida no Método L previamente indicado) em que 2 2 X é -X -CH=CH- sendo que X é como definido acima, e composto (XIV-lb),
'•y ry
que é composto (XIV) em que X é -X -CH2CH2- sendo que X é como definido acima, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método X a seguir.
Método X
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XIV-Ia) pode ser produzido reagindo- se composto (XV-Ib) com dietila (cianometil)fosfonato. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 1 do Método T2 previamente indicado.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XIV-Ib) pode ser produzido submetendo-se composto (XIV-Ia) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
Composto (XVIII-1 a), que é composto (XVIII) (usado como um composto de material de partida no Método Ol previamente indicado, Método 02, Método P e Método Q previamente indicados) em que Rla é um átomo de hidrogênio, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Y a seguir.
Método Y ο
(XVI I 1-2)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XVIII-2) pode ser produzido reagindo- se composto (V) com N-hidroxiftalimida. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método I previamente indicado.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XVIII-Ia) pode ser produzido submetendo-se composto (XVIII-2) a hidrólise. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método V2 previamente indicado.
Composto (XV-Ia) usado como um composto de material de partida no Método N previamente indicado, Método T3, Método T4 e Método W previamente indicados, composto (XV) usado como um composto de material de partida no Método M e Método U2 previamente indicados, 15 composto (XV-Ib) usado como um composto de material de partida no Método T2 e Método X previamente indicados, composto (XV-If) usado como um composto de material de partida no Método AL indicado abaixo, composto (XV-Ih) usado como um composto de material de partida no Método AO indicado abaixo, composto (XV-Ik) usado como um composto 20 de material de partida no Método AQ indicado abaixo, e composto (XV-Im) usado como um composto de material de partida no Método AV indicado abaixo, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método Zl a Método Z3 a seguir.
Composto (XV-le), que é composto (XV-Ia) sendo que anel D é ligado ao átomo de nitrogênio no anel A, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método Zla seguir. Método Zl
(XV— 3)
3
sendo que Q é um átomo de halogênio ou trifluorometilsulfonilóxi, anel Aa é um monociclo de 5 a 7 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como o “monociclo de 5 a 7 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” para anel Aa, é possível indicar anéis contendo, como um membro constituinte do anel, pelo menos um NH não substituído (-NH-) (p. ex., pirrol, pirazol, imidazol), dentre o “monociclo de 5 a 7 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído” previamente indicado para anel A.
Neste método, composto (XV-Ie) pode ser produzido reagindo-se composto (XV-2) com composto (XV-3). Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação. Esta reação pode ser realizada, na presença de um catalisador de metal orgânico e um ligante de fosfino, conforme necessário.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N- dimetilanilina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci.6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t- butóxido de potássio e análogos. Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
Como o catalisador de metal orgânico, é possível indicar acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0),
diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) e análogos.
Como o ligante de fosfino, é possível indicar 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila (BINAP), tris(2-metilfenil)fosfmo, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno e análogos.
A quantidade de composto (XV-3) a ser usado é geralmente de
1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV-2).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XV-2).
A quantidade do catalisador de metal orgânico a ser usado é geralmente de 0,001 a 1 mol, de preferência, de 0,01 a 0,5 mol, por 1 mol de composto (XV-2).
A quantidade do ligante de fosfino a ser usado é geralmente de 0,001 a 1 mol, de preferência, de 0,01 a 0,5 mol, por 1 mol de composto (XV- 2)·
A temperatura de reação é geralmente de -10 a 250°C, de preferência, de 20 a 150°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (XV-2) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método AR indicado abaixo ou um método análogo ao mesmo. Composto (XV-3) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Método Z2
(XV— 4)
sendo que Mb é um átomo de boro substituído quando composto (XV-4) é um ácido borônico orgânico ou um boronato orgânico, ou um átomo de estanho substituído quando composto (XV-4) é um reagente de estanho orgânico, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como o átomo de boro substituído para Mb é possível indicar grupo diidroxiborila, grupo 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-ila e análogos.
Como o átomo de estanho substituído para Mb é possível indicar grupo trimetilestanila, grupo tributilestanila e análogos.
Neste método, composto (XV-Ia) pode ser produzido submetendo-se composto (XV-2) e composto (XV-4) a uma reação de acoplamento usando um catalisador de metal orgânico. Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação, conforme necessário. Esta reação pode ser realizada, na presença de a ligante de fosfino, conforme necessário.
Como o catalisador de metal orgânico, é possível indicar acetato de paládio(II), tetraquis(trífenilfosfino)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) e análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos, e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; amidas, como N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, álcool de t-butila e análogos; água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de composto (XV-4) a ser usado é geralmente de IalO mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV-2).
A quantidade do catalisador de metal orgânico a ser usado é geralmente de 0,001 a 1 mol, de preferência, de 0,01 a 0,5 mol, por 1 mol de composto (XV-2).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XV-2).
Como o ligante de fosfino, é possível indicar 2,2’- bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila (BINAP), tris(2-metilfenil)fosfino, 1,1’- bis(difenilfosfmo)fenOceno, 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila e análogos.
A quantidade do ligante de fosfino a ser usado é geralmente de 0,001 a 1 mol, de preferência, de 0,01 a 0,5 mol, por 1 mol de composto (XV- A temperatura de reação é geralmente de 0 a 200°C, de preferência, de 50 a 150°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Composto (XV-4) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (XV) usado como um composto de material de partida no Método M previamente indicado, e composto (XV-Ib) usado como um composto de material de partida no Método T2 e Método X previamente indicados, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método Z3 a seguir.
Método Z3
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Nesta reação, composto (XV) pode ser produzido submetendo- se composto (V-Ia) a uma reação de oxidação. Esta reação é realizada geralmente na presença de um oxidante, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o oxidante é possível indicar, por exemplo, oxidantes metálicos, como dióxido de manganês, clorocromiato de piridínio, dicromiato de piridínio, óxido de rutênio e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, éteres, como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade do oxidante a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (V-la).
A temperatura de reação é geralmente de -50 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Composto (V-Ia) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Ul previamente indicado ou um método análogo ao mesmo.
Composto (1-15), que é composto (I) em que W é - CONRlaS(O)mOR2 sendo que m é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AA a seguir.
Método AA
se composto (II) com composto (IlI-a). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação de condensação descrita no Método Al previamente
NHR1*—SOj-O-R2
(I I I -a)
(I I)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (1-15) pode ser produzido reagindo-
20
indicado.
Composto (IlI-a) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (1-16), que é composto (I) em que W é - S(O)mNRlaCONRicR2 sendo que cada símbolo é como definido acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AB a seguir.
Método AB (VI)
L1—CO-L2
X—S(0)mNHR1*
(XX)
NHR1-—Rz (VI I I)
(I — I 6)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (1-16) pode ser produzido a partir de
composto (XI). Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, reagindo-se composto (VIII) com composto (VI) em um 5 solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a 120°C durante de 0,5 a 10 horas, e reagindo-se o composto obtido com composto (XI) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a 120°C durante de 0,5 a 50 horas. Esta reação pode ser realizada na presença de 1 a 20 mol de uma base, por 1 mol de composto (XI), onde necessário.
Como composto (VI), é possível indicar, por exemplo, N,N’-
carbonildiimidazol, difosgênio, trifosgênio e análogos.
trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos. Estas bases podem ser usadas em uma mistura numa relação apropriada.
possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- 20 dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, acetato de etila, piridina, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada. 25 A quantidade de composto (VI) a ser usado é geralmente de 1
Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é a IO mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XI). A quantidade de composto (VIII) a ser usado é geralmente de IalO mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XI).
Composto (I-7d), que é composto (I-7a) (composto (I) em que W é -S(O)mNRlaCOnR2 sendo que n é 1 e os outros símbolos são como definidos acima) sendo que R é um grupo heterocíclico não-aromático contendo NH, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AC a seguir.
Método AC
sendo que R2a é um grupo Ci.6 alquila, anel J é um heterociclo não-aromático contendo NH, e os outros símbolos são como definidos acima.
O “grupo Ci_6 alquila” para R2a é, de preferência, etila, propila
ou butila.
Como o “heterociclo não-aromático contendo NH” para anel J, é possível indicar pirrolidina, morfolina, piperizina e análogos.
Neste método, composto (I-7d) pode ser produzido reagindo- se composto (I-7c) com composto (XX-2). Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N5N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, acetato de etila, piridina, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada. 10
15
20
Esta reação pode ser realizada na presença de 1 a 5 mol de uma base, por 1 mol de composto (I-7c), conforme necessário.
Como a base que não influencia adversamente a reação é possível indicar aquelas exemplificadas no Método AB previamente indicado.
A quantidade de composto (XX-2) a ser usado é geralmente de IalO mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (I-7c).
A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 150°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 30 horas.
Composto (I-7c) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método AU indicado abaixo ou um método análogo ao mesmo. Composto (XX-2) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (I-17a), que é composto (I) em que W é - NRlbS(O)mNRlaCOnR2 sendo que m é 2, n é 1 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AD a seguir.
Método AD
. X -NR15-SOi-NHR1a
25
(XX I I)
sendo que o cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-17a) pode ser produzido reagindo- se composto (XXII) com composto (XII). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação de condensação descrito no Método Al previamente indicado.
Composto (XXII) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método AS indicado abaixo ou um método análogo ao mesmo.
Composto (I-17b), que é composto (I) em que W é - 10
15
NRlbS(O)mNRlaCOnR2 sendo que m é 2, n é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AE a seguir.
Método AE
Y
. X -NRii-SO5-NHR1'
(XX I X)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-17b) pode ser produzido reagindo- se composto (XXII) com composto (XIII). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação de condensação descrita no Método Al previamente indicado.
Composto (I-18b), que é composto (I) em que anel A é pirrol ligado a anel D na posição 1 e apresentando um átomo de halogênio na posição 3, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AF a seguir.
Método AF
.x—w
20
sendo que Q4 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como definidos acima.
O “átomo de halogênio” para Q4 é, de preferência, um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
Neste método, composto (I-18b) pode ser produzido reagindo- se composto (I-18a) com um agente halogenador. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação. Como o agente halogenador, é possível indicar N- clorosuccinimida, N-bromosuccinimida e análogos.
A quantidade do agente halogenador a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (I-18a).
A temperatura de reação é geralmente de -IO0C a 150°C, de preferência, de 0 a 80°C.
O tempo de reação é de 0,5 a 50 horas.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; acetonitrila e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
Composto (I-18a) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al previamente indicado, Método B a Método G, Método Hl, Método H2, Método I a Método N, Método Ol, Método 02, Método P a Método R, Método SI, Método S2, Método AA a Método AE previamente indicados, o Método AG a Método AL indicados abaixo, Método AU ou um método análogo ao mesmo.
Composto (I-19b), que é composto (I) apresentando um grupo hidroxila no anel B, composto (I-19c), que é composto (I) apresentando um grupo Ci_6 alcóxi opcionalmente substituído no anel B, e composto (I-19d), que é composto (I) apresentando um grupo Ci.6 alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído no anel B, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método AG a seguir.
Método AG Nv
-Y
.X-W
D
(1-1 9a)
Etapa 2
(xxi r i)
7«/
X-W
'-Y'
.X-W
D
(I -1 9 c)
Etapa 3
(XXIV)
R-SO5-L5
sendo que R7 é metila ou benzila, R7a é um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído, R é um grupo Ci.6 alquila, LeL são iguais ou diferentes e cada um é um grupo de saída, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como o “grupo de saída” para L5 ou L6, é possível indicar
aqueles exemplificados para o L1 ou L2 previamente indicados.
Como o substituinte do “grupo C1^ alquila opcionalmente substituído” para R7a, é possível indicar de 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo C6-H arila, (b) um grupo Ci.6 alcóxi, (c) um grupo C3.10 cicloalquila e (d) um grupo Ci.6 alquil-carbonila.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (I-19b) pode ser produzido a partir de composto (I-19a).
Quando R7 é metila ou benzila, a reação é realizada na presença de tribrometo de boro, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação, é possível indicar hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano e análogos, e análogos.
A quantidade do tribrometo de boro a ser usado é geralmente de I a 20 mol, por 1 mol de composto (I-19a).
A temperatura de reação é geralmente de -100 a 150°C, de preferência, de -80 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Quando R é benzila, a reação pode ser realizada na presença
de um catalisador de metal, como paládio-carbono, negro-de-paládio, cloreto de paládio, óxido de platina, negro-de-paládio, platina-paládio, níquel Raney, cobalto Raney e análogos e uma fonte de hidrogênio, ou na presença de um ácido, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
A quantidade do catalisador de metal a ser usado é geralmente
de 0,001 a 1000 mol, de preferência, de 0,01 a 100 mol, por 1 mol de composto (I-19a).
Como a fonte de hidrogênio é possível indicar, por exemplo, gás de hidrogênio, ácido fórmico, um sal de amina de ácido fórmico, fosfinato, hidrazina e análogos.
Como o ácido é possível indicar, por exemplo, ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético e análogos.
A quantidade do ácido a ser usado é geralmente de 0,01 a 1000 mol, de preferência, de 0,1 a 100 mol, por 1 mol de composto (I-19a).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é
possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, 2-metoxietanol, butanol, isobutanol, t-butanol e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e análogos; acetato de etila; ácido acético e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada. A temperatura de reação é geralmente de 0 a 150°C, de preferência, de 10 a 80°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (I-19a) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al previamente indicado, Método B, Método J, Método K, Método L, Método R, Método AA, Método AB previamente indicados ou o Método AU indicado abaixo, ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (I-19c) pode ser produzido reagindo-se composto (I-19b) com composto (XXIII). Esta reação é realizada geralmente na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente. A eficiência da reação pode ser aperfeiçoados com o uso de iodeto de sódio, conforme necessário.
A quantidade de composto (XXIII) a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (I-19b).
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci. 6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (I-19b).
A quantidade do iodeto de sódio a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (I-19b).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, acetona, acetonitrila e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -30 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (XXIII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (I-19d) pode ser produzido reagindo-se composto (I-19b) com composto (XXIV). Esta reação é realizada geralmente na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente.
A quantidade de composto (XXIV) a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (I-19b).
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci. 6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (I-19b).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano 5 e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos, e análogos. 10 Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -10 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (XXIV) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (I-20b), que é composto (I) apresentando um grupo Cô-14 arila, um grupo heterocíclico aromático ou um grupo C3_i0 cicloalquila no anel B, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AH a seguir.
Método AH
(XXV)
R9-Mb*
-W
.X-W
sendo que Q é um átomo de halogênio, Mba é um átomo de
boro substituído quando composto (XXV) é um ácido borônico orgânico ou um boronato orgânico, ou um átomo de estanho substituído quando composto (XXV) é um reagente de estanho orgânico, R9 é um grupo Cô-h arila, um grupo heterocíclico aromático ou um grupo C3.10 cicloalquila, e os outros símbolos são como definidos acima”.
O “átomo de halogênio” para Q5 é, de preferência, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
Como o “átomo de boro substituído” ou “átomo de estanho substituído” para Mba, é possível indicar aqueles exemplificados para o Mb previamente indicado.
Neste método, composto (I-20b) pode ser produzido submetendo-se composto (I-20a) e composto (XXV) a uma reação de acoplamento usando-se um catalisador de metal orgânico. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Z2 previamente indicado.
Composto (I-20a) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al previamente indicado, Método B a Método G, Método Hl, Método H2, Método I a Método N, Método Ol, Método 02, Método P a 15 Método R, Método S1, Método S2, Método AA a Método AG, Método AI a Método AL, Método AU previamente indicados ou um método análogo aos mesmos. Composto (XXV) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (I-ld), que é composto (I-I) (composto (I) em que 20 W é -CONRlaS(O)mR2 sendo que cada símbolo é como definido acima) sendo que R é grupo 4-oxopiperidin-l-ila), composto (I-le), que é composto (I-I) em que R é grupo 4-hidroxipiperidin-l-ila, e composto (I-lf), que é composto (I-I) em que R é grupo 4-hidróxi-4-metilpiperidin-l-ila, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método AI a seguir.
25 Método Al sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (I-Id) pode ser produzido submetendo- se composto (I-Ic) a uma reação de des-cetalação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método T5 previamente indicado.
Composto (I-Ic) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al previamente indicado ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (I-Ie) pode ser produzido submetendo- se composto (I-Id) a uma reação de redução. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 4 do Método N previamente indicado.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (I-If) pode ser produzido reagindo-se composto (I-Id) com um agente metilador. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o agente metilador, é possível indicar cloreto de metilmagnésio, brometo de metil magnésio, metil lítio e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos, e análogos. Estes 5 solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 150°C, de preferência, de -10 a 80°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Composto (I-lh), que é composto (I-I) (composto (I) em que 10 W é -CONRlaS(O)mR2 sendo que cada símbolo é como definido acima) sendo que R é um grupo hidroxifenila opcionalmente substituído, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AJ a seguir.
Método AJ
OH
,X-CO-NR-S(O)I
;Y' ^l/
(I-Ih) R'"
sendo que R10 é um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como os substituintes do “grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído” para R10, é possível indicar de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, um átomo de flúor).
Neste método, composto (I-Ih) pode ser produzido reagindo- se composto (I-Ig) com tribrometo de boro. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação, é possível indicar hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano e análogos, e análogos.
A quantidade do tribrometo de boro a ser usado é geralmente de I a 20 mol, por 1 mol de composto (I-lg). A temperatura de reação é geralmente de -100 a 150°C, de preferência, de -80 a 100°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 50 horas.
Composto (I-Ig) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Al previamente indicado ou um método análogo ao mesmo.
Composto (I-2d), que é composto (I-2a) (composto (I) em que W é -CONRlaS(O)mNRlcR2 sendo que m é 2 e os outros símbolos são como definidos acima) sendo que NRlcR2 é grupo (3-hidróxi-3-metilbutil)amino, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AK a seguir.
Método AK
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-2d) pode ser produzido submetendo-se composto (I-2c) a uma reação de desmetilação. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o agente metilador, é possível indicar cloreto de metilmagnésio, brometo de metilmagnésio, metil lítio e análogos.
A quantidade do agente metilador a ser usado é geralmente de
2 a 20 mol, de preferência, de 2 a 10 mol, por 1 mol de composto (I-2c).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada. A temperatura de reação é geralmente de -80 a 100°C, de preferência, de -10 a 60°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 30 horas.
Composto (I-2c) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método B previamente indicado ou um método análogo ao mesmo.
Composto (I-li), que é composto (I-I) (composto (I) em que W é -CONRlaS(O)mR2 sendo que cada símbolo é como definido acima) sendo que X é -CH=CH- e anel D é pirazol (ligado ao anel A na posição 3 e ligado a X na posição 4) apresentando grupo t-butoxicarbonila na posição 1, e 10 composto (I-lj), que é composto (I-I) em que X é -CH=CH- e anel D é pirazol (ligado ao anel A na posição 3 e ligado a X na posição 4) não apresentando substituintes nas posições 1 e 2, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método AL a seguir.
Método AL
CHO Etapa 1
(XV-1 f )
(XV-Ig)
R11
(I 1-8)
Etapn 5
(I I I) NHR1- S(O)HlR2
<5^,CO—NR—S(0)m-R2 EtapaS
(I-Ii)
R
(I-Ij)
<^,CO—NR—S(O)ITT-Rl
15
sendo que R11 é um grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído ou um grupo Ci_6 cicloalquila, e os outros símbolos são como definidos acima”.
Como os substituintes do “grupo Ci.6 alquila opcionalmente substituído” para R11, é possível indicar de 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência, um átomo de flúor) e um grupo Ci.e alcóxi.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XV-Ig) pode ser produzido submetendo-se composto (XV-If) a uma reação de desbenzilação. Esta reação é realizada em ácido trifluoroacético a de O0C a 80°C durante de 1 a 200 horas.
A quantidade do ácido trifluoroacético a ser usado é geralmente de 5 a 1000 mol, por 1 mol de composto (XV-lf).
Composto (XV-If) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Zl previamente indicado, Método Z2, o Método AO indicado abaixo, Método AQ ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (II-8) pode ser produzido reagindo-se composto (XV-Ig) com (trifenilfosforanilideno)acetato de etila. Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
A quantidade do (trifenilfosforanilideno)acetato de etila a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV-lg).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos, acetonitrila e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada. A temperatura de reação é geralmente de -10 a 150°C, de preferência, de 10 a 120°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 50 horas.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (II-1 f) pode ser produzido submetendo- se composto (II-8) a hidrólise. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Tl previamente indicado.
Etapa 4
Nesta etapa, composto (II-Ig) pode ser produzido reagindo-se composto (II-If) com dicarbonato de di-t-butila. Esta reação é realizada na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
A quantidade do dicarbonato de di-t-butila a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (II- lf).
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci_ 6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos.
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (II-lf).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N5N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; acetonitrila, acetato de etila, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 150°C, de preferência, de 10 a 80°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Etapa 5
Nesta etapa, composto (I-Ii) pode ser produzido reagindo-se composto (II-Ig) com composto (III). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Al previamente indicado.
Etapa 6
Nesta etapa, composto (I-Ij) pode ser produzido submetendo- se composto (I-Ii) a desproteção. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 3 do Método Sl previamente indicado.
Composto (II-9b), que é composto (II-2) em que anel A é pirrol ligado a anel D na posição 1 e apresentando um átomo de halogênio na posição 3, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AM a seguir.
Método AM
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (II-9b) pode ser produzido reagindo- se composto (II-9a) com um agente halogenador. Esta reação é realizada da
(I i - 9 a)
(I I - 9 b) mesma maneira que na reação descrita no Método AF previamente indicado.
Composto (II-9a) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com Etapa 1 ou Etapa 2 do Método T2 previamente indicado, o Método AN indicado abaixo, Método AP ou um método análogo ao mesmo.
Composto (II-10b), que é composto (II-2) em que X é anel de
ciclopropano, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AN a seguir.
Método AN
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (II-IOb) pode ser produzido
submetendo-se composto (II-IOa) a uma reação de ciclopropanação usando uma base ou um catalisador de metal orgânico.
A reação de ciclopropanação usando uma base é realizada usando um agente de ciclopropanação, na presença de uma base, em um solvente que não influencia adversamente a reação.
Como o agente de ciclopropanação, é possível indicar iodeto de trimetilsulfoxônio, brometo de metiltrifenilfosfônio, nitrometano e análogos.
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal 20 alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina, trietilamina, tributilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e análogos; hidretos metálicos, como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal alcalino com Ci-6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e análogos; metais orgânicos, como metil lítio, butil lítio e análogos; fluoretos de metal alcalino, como fluoreto de césio, fluoreto de potássio e análogos, e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos; amidas, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; nitrilas, como acetonitrila, propionitrila e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -70 a 150°C, de preferência, de -20 a 80°C.
O tempo de reação é geralmente de 1 a 100 horas, de preferência, de 1 a 60 horas.
A quantidade do agente de ciclopropanação a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II-10a).
A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II-10a).
A reação de ciclopropanação usando um catalisador de metal orgânico é realizada usando um diazoalcano em um solvente que não influencia adversamente a reação, na presença de um ligante, conforme necessário.
Como o catalisador de metal orgânico é possível indicar, por exemplo, acetato de paládio(II), trilflato de cobre(I), dímero de acetato de ródio(II) e análogos. Como o diazoalcano, é possível indicar diazometano e
análogos.
Como o ligante, é possível indicar 2,2’- diisopropilidenobis[(4S)-4-t-butil-2-oxazolina] e análogos.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -70 a 150°C, de preferência, de -20 a 80°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 100 horas, de preferência, de 0,1 a 40 horas.
A quantidade do catalisador de metal orgânico a ser usado é geralmente de 0,01 a 2 mol, de preferência, de 0,01 a 0,5 mol, por 1 mol de composto (II-10a).
A quantidade de diazoalcano a ser usado é geralmente de 1 a 50 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (II-10a).
A quantidade do ligante a ser usado é geralmente de 0,01 a 2 mol, de preferência, de 0,01 a 0,5 mol, por 1 mol de composto (II-10a).
Composto (II-IOa) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com Etapa 1 do Método T2 previamente indicado ou um método análogo ao mesmo.
Composto (XV-lj), que é composto (XV) em que anel A é um pirrol substituído em N ligado a anel D na posição 3, é produzido por exemplo, de acordo com o Método AO a seguir. Método AO
.X3*—CHO
Etapa 1
Qd
.X3*—CHO
(XV-Ih) (XV-Ii)
sendo que R12 é um grupo Ci_6 alquila, L7 é um grupo de saída, e os outros símbolos são como definidos acima.
Como o grupo de saída para L7 é possível indicar aqueles 1 2
exemplificados para o L ou L previamente indicado.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XV-Ii) pode ser produzido submetendo-se composto (XV-Ih) a desproteção. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 3 do Método S1 previamente IO indicado.
Composto (XV-Ih) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Z2 previamente indicado ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XV-Ij) pode ser produzido reagindo-
se composto (XV-Ii) com composto (XXVI). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método AG previamente indicado.
Composto (XXVI) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (II-11c), que é composto (II-2) apresentando um grupo Ci-6 alcóxi opcionalmente substituído no anel B, e composto (II-llg), que é composto (II-2) apresentando grupo 2-metóxi-l-metiletóxi no anel B, são produzidos, por exemplo, de acordo com o Método AP a seguir. Método AP
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (II-Ilb) pode ser produzido a partir de
composto (II-11 a). Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 1 do Método AG previamente indicado.
Composto (II-Ila) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com Etapa 1 ou Etapa 2 do Método T2 previamente indicado, Método AM, Método AN ou um método análogo ao mesmo.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (II- 11c) pode ser produzido reagindo-se composto (II-1 lb) com composto (XXVII) ou composto (XXIII).
A reação do composto (II-Ilb) com composto (XXVII) é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método I previamente indicado. A reação do composto (II-Ilb) com composto (XXIII) é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método AG previamente indicado.
Composto (XXVII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Etapa 3
Nesta etapa, composto (II-1 ld) pode ser produzido reagindo-se composto (II-1 lb) com 2-bromopropionato de t-butila. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método AG previamente indicado.
Etapa 4
Nesta etapa, composto (II-Ile) pode ser produzido submetendo-se composto (II-Ild) a hidrólise. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Tl previamente indicado.
Etapa 5
Nesta etapa, composto (II-Ilf) pode ser produzido a partir de composto (II-lie). Esta reação é realizada por exemplo, submetendo-se composto (II-Ile) a halogenação a de -IO0C a IOO0C durante de 0,5 a 30 horas, e submetendo-se o composto obtido a uma reação de redução a de - IO0C a IOO0C durante de 0,1 a 50 horas.
A halogenação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 5 previamente indicada do Método N ou a halogenação no Método Al previamente indicado.
A reação de redução do composto obtido por meio da halogenação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 4 do Método N previamente indicado.
Etapa 6
Nesta etapa, composto (II-1 lg) pode ser produzido reagindo-se composto (II-Ilf) com iodeto de metila. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método AG previamente indicado.
Composto (XV-1L), que é composto (XV) em que anel A é
2,3-diidropirrol ligado a anel D na posição 1, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AQ a seguir.
Método AQ
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (XV-IL) pode ser produzido submetendo-se composto (XV-Ik) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
Composto (XV-Ik) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a Etapa 2 do Método T4 previamente indicado, o Método Zl previamente indicado, Método Z3 ou um método análogo ao mesmo.
Do composto (XV-2), composto (XV-2a) representado pela
fórmula:
13
sendo que R é grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído por grupo(s) C6-M arila, R14 é um grupo Ci_6 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio e (b) um grupo Ci_6 alcóxi, ou um grupo C3-10 cicloalquila, Q5 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e os outros símbolos são como definidos acima, podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com o Método AR a seguir.
Método AR
Etapa 1
(XV—4)
R1\ Etapa 2
NHNH2
(XV— 3)
(XV— 5)
sendo que R15 é um grupo Cm0 alquila, um grupo benzila
opcionalmente substituído por grupo(s) Cj.6 alquila, ou um grupo C6-I4 arila opcionalmente substituído por grupo(s) Ci_6 alquila, e os outros símbolos são como definidos acima.
R15 é, de preferência, metila, etila, t-butila, benzila, fenila ou
análogos.
Etapa 1
Nesta etapa, composto (XV-5) pode ser produzido reagindo-se composto (XV-3) com composto (XV-4). Esta reação é realizada em um solvente que não influencia adversamente a reação.
A quantidade do composto (XV-3) a ser usado é geralmente de
0,1 a 10 mol, de preferência, de 0,5 a 5 mol, por 1 mol de composto (XV-4).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, éteres, como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio,
diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida e análogos; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila e análogos; cetonas, como acetona, 2- butanona e análogos; água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 200°C, de preferência, de 0 a 150°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 100 horas.
Composto (XV-3) e composto (XV-4) podem ser produzidos
de acordo com um método conhecido per se.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (XV-2a) pode ser produzido reagindo- se composto (XV-5) com Ν,Ν-dimetilformamida e um composto de oxi- halogeneto de fósforo. Esta reação é realizada sem um solvente ou em um solvente que não influencia adversamente a reação.
A quantidade da Ν,Ν-dimetilformamida a ser usada é geralmente de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (XV-5).
Como o composto de oxi-halogeneto de fósforo é possível indicar, por exemplo, oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo e análogos.
A quantidade do composto de oxi-halogeneto de fósforo a ser usado é geralmente de 1 a 20 mol, por 1 mol de composto (XV-5).
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, como 20 clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como nitrobenzeno e análogos; amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A temperatura de reação é geralmente de -80 a 200°C, de preferência, de 0 a 150°C.
O tempo de reação é geralmente de 0,5 a 30 horas.
Composto (XXII-1), que é composto (XXII) em que X é -X3a- CH2- sendo que X3a é como definido acima, e Rlb é um átomo de hidrogênio, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AS a seguir. Método AS ^X31-CHO
H2N-SOi-NHR1a
(XXI 1-2)
(XV)
(XXI 1-1)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (XXII-I) pode ser produzido
submetendo-se composto (XV) a uma reação de aminação redutiva com composto (XXII-2). Esta reação é realizada submetendo-se composto (XV) a uma reação de iminação com composto (XXII-2) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IOO0C a IOO0C durante de 0,1 a 30 horas, e submetendo-se o composto obtido a uma reação de redução a de - IOO0C a IOO0C durante de 0,1 a 50 horas.
A reação de iminação reação pode ser realizada na presença de um ácido ou uma base.
A quantidade de composto (XXII-2) a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, por 1 mol de composto (XV).
Como o ácido é possível indicar, por exemplo, ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfurico e análogos; ácidos de Lewis, como tricloreto de boro, tribrometo de boro e análogos; ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico e análogos, e análogos.
de sódio, carbonato de potássio e análogos; aminas, como piridina,
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piperidina e análogos; hidretos metálicos,
alcalino com Ci.6, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de
Como a base é possível indicar, por exemplo, sais de metal alcalino, como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato
trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8-
como hidretos de potássio, hidretos de sódio e análogos; alcóxidos de metal potássio e análogos, e análogos. A quantidade do ácido ou base a ser usado é geralmente de 0,1 a 50 mol, de preferência, de 0,5 a 20 mol, por 1 mol de composto (XV), respectivamente.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno e análogos; hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano e análogos; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, t-butil metil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano e análogos, e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A reação de redução do composto obtida por meio da reação de iminação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 4 do Método N previamente indicado.
Composto (XXII-2) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (IV-1), que é composto (IV) em que Rla é um átomo de hidrogênio, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AT a seguir.
Método AT
Etapa 1
1) L3—SOr-N=C=O (X)
(I V-2)
Etapa 2
-*■ H2N-SO5—NR1h—R2
(IV-I)
sendo que cada símbolo é como definido acima. Etapa I
Nesta etapa, composto (IV-2) pode ser produzido reagindo-se
álcool de benzila com composto (X) e composto (VIII) sucessivamente. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 1 do Método I previamente indicado.
Etapa 2
Nesta etapa, composto (IV-I) pode ser produzido submetendo- se composto (IV-2) a uma reação de hidrogenação. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita na Etapa 2 do Método M previamente indicado.
composto (XI). Esta reação é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, reagindo-se composto (VI) com composto (III-Ia) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a IOO0C 20 durante de 0,5 a 10 horas, e reagindo-se o composto obtido com composto (XI) em um solvente que não influencia adversamente a reação, a de -IO0C a IOO0C durante de 0,5 a 50 horas. Esta reação pode ser realizada na presença de 1 a 20 mol de uma base, por 1 mol de composto (XI), onde necessário.
Composto (I-7b), que é composto (I) em que W é — S(O)mNRlaCOnR2 sendo que n é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AU a seguir. Método AU
15
(I-Tb)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (I-7b) pode ser produzido a partir de Como a base é possível indicar, por exemplo, aminas, como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e análogos; sais de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de sódio, 5 carbonato de sódio, carbonato de potássio e análogos, e análogos. Estas bases podem ser usadas em uma mistura numa relação apropriada.
Como o solvente que não influencia adversamente a reação é possível indicar, por exemplo, amidas, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e análogos; hidrocarbonetos halogenados, como 10 clorofórmio, diclorometano e análogos; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e análogos; éteres, como tetraidrofurano, dioxano, éter de dietila e análogos; acetonitrila, acetato de etila, piridina, água e análogos. Estes solventes podem ser usados em uma mistura numa relação apropriada.
A quantidade de composto (VI) a ser usado é geralmente de 1 a 10 mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XI).
A quantidade de composto (III-Ia) a ser usado é geralmente de IalO mol, de preferência, de 1 a 5 mol, por 1 mol de composto (XI).
Composto (III-Ia) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se.
Composto (XV-In), que é composto (XV) apresentando um
grupo C6.i4 arila, um grupo heterocíclico aromático ou um grupo C3-I0 cicloalquila no anel B, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AV a seguir.
Método AV
. X3a —CHO
(XV- 1 n) 10
15
20
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Neste método, composto (XY-In) pode ser produzido submetendo-se composto (XV-Im) e composto (XXV) a uma reação de acoplamento usando um catalisador de metal orgânico. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método Z2 previamente indicado.
Composto (XV-Im) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método Zla Método Z3 previamente indicados ou um método análogo aos mesmos.
O sal de metal alcalino (I-6c) do composto (I-6a), que é composto (I) em que W é -OCONRlaS(O)mNRlcR2 sendo que Rla é um átomo de hidrogênio, m é 2 e os outros símbolos são como definidos acima, é produzido, por exemplo, de acordo com o Método AW a seguir.
Método AW
. X —o—CO-N—SO5—NR-—R2 H
(I ”6 a)
QD
''-Y
. X —O-CO—N-SOj—NRls—R2
Ma
(I -6 c)
sendo que cada símbolo é como definido acima.
Como o sal de metal alcalino para Ma, é possível indicar sódio, potássio e análogos.
Neste método, composto (I-6c) pode ser produzido reagindo-se composto (I-6a) com uma base. Esta reação é realizada da mesma maneira que na reação descrita no Método A2 previamente indicado.
Composto (I-6a) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o Método I indicado acima ou um método análogo ao mesmo. Em cada uma das reações previamente indicadas, quando o composto de material de partida apresenta um grupo amino, um grupo carboxila, um grupo hidróxi ou um grupo carbonila como um substituinte, é possível introduzir nestes grupos um grupo protetor geralmente usado na química dos peptídeos e análogos, e o composto objeto pode ser obtido eliminando-se o grupo protetor conforme necessário após a reação.
Exemplos do grupo protetor de amino incluem um grupo formila; um grupo Ci_6 alquil-carbonila, um grupo Cj_6 alcóxi-carbonila, um grupo benzoíla, um grupo C7-I3 aralquil-carbonila (p. ex., benzilcarbonila), um grupo C7-I3 aralquilóxi-carbonila (p. ex., benziloxicarbonila, 9- fluoroenilmetoxicarbonila), um grupo tritila, um grupo ftaloíla, um grupo Ν,Ν-dimetilaminometileno, um grupo silila trissubstituído (p. ex., trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, t-butildimetilsilila, t- butildietilsilila), um grupo C2-6 alquenila (p. ex., 1-alila) e análogos. Estes grupos são opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo Ci_6 alcóxi, um grupo nitro e análogos.
Exemplos do grupo protetor de carboxila incluem um grupo Ci-6 alquila, um grupo C7_2o aralquila (p. ex., benzila), um grupo fenila, um grupo tritila, um grupo silila trissubstituído (p. ex., trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildietilsilila), um grupo C2-6 alquenila (p. ex., 1-alila) e análogos. Estes grupos são opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo Ci-6 alcóxi, um grupo nitro e análogos.
Exemplos do grupo protetor de hidróxi incluem um grupo C1.6 alquila, um grupo fenila, um grupo tritila, um grupo C7-I3 aralquila (p. ex., benzila), um grupo formila, um grupo Ci_6 alquil-carbonila, um grupo benzoíla, um grupo C7-I3 aralquil-carbonila (p. ex., benzilcarbonila), um grupo 2-tetraidropiranila, um grupo 2-tetraidrofuranila, um grupo silila trissubstituído (p. ex., trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, t- butildimetilsilila, t-butildietilsilila), a grupo C2-6 alquenila (p. ex., 1-alila) e análogos. Estes grupos são opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C^6 alquila, um grupo C^e alcóxi, um grupo nitro e análogos.
Exemplos do grupo protetor de carbonila incluem um acetal cíclico (p. ex., 1,3-dioxano), um acetal não-cíclico (p. ex., um di-Ci.6 alquilacetal) e análogos.
Para a eliminação do grupo protetor indicado acima, é possível indicar um método conhecido per se, por exemplo, um método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1980) e análogos. Por exemplo, emprega-se um método usando ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, halogeneto de trialquilsilila (p. ex., iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila e análogos) e análogos, redução e análogos.
O composto da presente invenção obtido por meio de cada método de produção indicado acima pode ser isolado e purificado por meio de um processo conhecido, como concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e análogos. Cada composto de material de partida usado em cada um dos métodos de produção indicados acima pode ser isolado e purificado por meio de um processo similar àqueles indicados acima. Também é possível usar referido composto de material de partida tal qual em uma mistura de reação sem isolamento, como um material de partida para a etapa seguinte.
Quando o composto (I) contém um isômero óptico, um estereoisômero, um isômero posicionai ou um isômero rotacional, eles também podem ser compreendidos no composto (I) e podem ser obtidos como produtos simples por meio de técnicas de síntese e técnicas de separação conhecidas per se. Por exemplo, quando composto (I) contém um isômero óptico, um isômero óptico separado do composto também é compreendido no composto (I).
A presente invenção é explicada detalhadamente a seguir com referência a Exemplo Experimental, Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Formulação, que não devem ser interpretados como limitativos.
Exemplos
Nos Exemplos de Referência e Exemplos a seguir, “%” significa % em peso, exceto se especificado de outra forma, e “temperatura ambiente” significa uma temperatura de 1°C a 3 0°C, exceto se especificado de outra forma.
Exemplo de Referência 1 5-( 1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de 1 H-indol (719 mg) em Ν,Ν- dimetilformamida (10 ml), que foi resfriada a O0C em um banho de gelo, adicionou-se 60 % de hidreto de sódio (em óleo, 275 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a O0C durante 30 min. Adicionou-se 5-cloro-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído (900 mg) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 5 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 80:20, v/v) dando o composto título (1,10 g, rendimento de 81 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,56 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 -
7,31 (m, 2 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H), 9,52 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 2 ácido (2E)-3-[5-(lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrílico
A uma solução de 5-(1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4- carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 1 (1,09 g) em ácido acético (10 ml) adicionou-se ácido malônico (573 mg) e pirrolidina (495 mg), e a mistura 5 foi agitada com aquecimento a 100°C durante 5 horas. Adicionou-se ácido malônico (239 mg) e pirrolidina (648 mg) novamente à mistura de reação, e a mistura foi agitada com aquecimento a IOO0C durante 15 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico IN (1 ml) e água (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura 10 ambiente durante 30 min. Os cristais resultantes foram recolhidos por meio de filtração, e dissolvidos em acetato de etila. A solução obtida foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,11 g, rendimento de 87 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,38 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H),
5.40 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 - 7,11 (m, 2 H), 7,15 - 7,27 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 1 H), 12,13 (s, 1 H).
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, 5-(lH-indazol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído do Exemplo de Referência 3, que é composto menos polar, e 5-(2H-indazol-2-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído do Exemplo de Referência 4, que é composto mais polar foram obtidos de ΙΗ-indazol e 5-cloro-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-carbaldeído.
Exemplo de Referência 3 5-(ΙΗ-indazol-1-il)-1,3-dimetil-IH-
pirazol-4-carbaldeído
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:2,58 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 7,28
- 7,38 (m, 2 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 7,84 - 7,87 (m, 1 H), 8,35 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1 H). Exemplo de Referência 4 5-(2H-indazol-2-il)-l ,3-dimetil-IH- pirazol-4-carbaldeído
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,56 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 7,17
- 7,22 (m, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 1 H), 7,73 - 7,79 (m, 2 H), 8,35 (d, J - 0,9 Hz, 1 H), 9,74 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 5 ácido (2E)-3-[5-(lH-indazol-l-il)-
1.3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(lH-indazol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 3 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,40 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H),
5,46 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 2 H),
7,49 - 7,55 (m, 1 H), 7,96 - 7,99 (m, 1 H), 8,60 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 12,16 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 6 ácido (2E)-3-[5-(2H-indazol-2-il)-
1.3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(2H-indazol-2-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 4 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,39 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 5,67 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H),
7,37 - 7,44 (m, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,84 - 7,86 (m, 1 H), 8,85 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 12,26 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 7 5-(lH-benzimidazol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de ΙΗ-benzimidazol e 5-cloro-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído. RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,58 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 7,19
- 7,21 (m, 1 H), 7,33 - 7,45 (m, 2 H), 7,92 - 7,96 (m, I H), 8,03 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 8 ácido (2E)-3-[5-(lH-benzimidazol- 1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(lH-benzimidazol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 7 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,40 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H),
5,49 (d, J - 16,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H),
7,32 - 7,45 (m, 2 H), 7,84 - 7,88 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 12,20 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 9 5 -(1 -benzotien-3 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-carbaldeído
A uma mistura de ácido 1-benzotien-3-ilborônico (1,61 g), 5- cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeí do (1,20 g), adicionou-se uma solução 2,OM de carbonato de sódio aquoso (8,0 ml) e 1,2-dimetoxietano (25 ml) tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,44 g), e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 6 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30 - 50:50, v/v) dando o composto título (0,83 g, rendimento de 42 %) como um óleo castanho.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,58 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 7,38
- 7,51 (m, 3 H), 7,62 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 6,4, 3,0 Hz, 1 H), 9,57 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 10 ácido (2E)-3-[5-(l-benzotien-3-il)- 1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(l-benzotien-3-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 9 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,39 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 5,75 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,51 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 12,00 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 11 l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de lH-pirrolo[2,3-b]piridina (5,60 g) em Ν,Ν- dimetilformamida (100 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 2,00 g) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se 5-cloro-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído (5,00 g) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 7 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 60:40, v/v) dando o composto título (4,02 g, rendimento de 53 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,55 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 3,6 Hz, 1 H),
8,03 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 12 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
A uma solução de (dietoxifosforil)acetato de etila (845 mg) em tetraidrofurano (15 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 163 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 min. A solução de l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 11 (780 mg) em tetraidrofurano (8 ml) foi adicionada a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 4 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 65:35, v/v) dando o composto título (929 mg, rendimento de 92 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,70 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 13 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico
A uma solução de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtida no Exemplo de Referência 12 (925 mg) em um solvente misto de tetraidrofurano (6 ml) e etanol (6 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (6 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, neutralizada com uma solução aquosa (30 ml) de hidrogenossulfato de potássio (820 mg), e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (763 mg, rendimento de 90 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,36 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 5,48 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 7,05 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 7,27 (dd, J = 8,0, 4, 9 Hz, I Η), 7,70 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, I Η), 8,27 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, I Η), 12,15 (s, I Η).
Exemplo de Referência 14 1,3-dimetil-5-(I -naftil)-1 H-pirazol-
4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 9, o composto título foi obtido de ácido l-naftilborônico e 5-cloro-
1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,61 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 7,42 - 7,63 (m, 5 H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz5 1 H), 9,43 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 15 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(l- naftil)-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(l-naftil)-lH- pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 14 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,41 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 5,61 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J - 8,3 Hz, 1 H), 7,53 - 7,73 (m, 4 H), 8,07 - 8,10 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 11,95 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 16 1,3-dimetil-5-(4-metil-1 H-indol-1 - il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 4-metil-1 H-indol e 5-cloro-l,3- dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,56 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,83 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,05 - 7,07 (m, 1 H), 7,16 - 7,19 (m, 2 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 17 ácido (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(4- metil-1 H-indol-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 1,3-dimetil-5-(4-metil-lH-indol- l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 16 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H),
3,46 (s, 3 H), 5,45 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1 H), 6,98 - 7,01 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,11 - 7,14 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 12,13 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 18 5-(4-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 4-cloro-l H-indol e 5-cloro-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,56 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,94 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1 H), 6,97 - 7,04 (m, 1 H), 7,15 - 7,30 (m, 3 H), 9,53 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 19 ácido (2E)-3-[5-(4-cloro-lH-indol- 1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(4-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 18 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,38 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H),
5,39 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,99 - 7,09 (m, 2 H), 7,20
- 7,25 (m, 1 H), 7,27 - 7,31 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 12,15 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 20 5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-fluoro-1 H-indol e 5-cloro-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,55 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,00 - 7,03 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 21 ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-
1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 20 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H),
5,38 (d, J - 16,2 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,99 - 7,10 (m, 3 H), 7,49
- 7,53 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 12,15 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 22 5-(5-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-metóxi-1 H-indol e 5-cloro-
1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,55 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 6,73 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,14 - 7,15 (m, 2 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 23 ácido (2E)-3-[5-(5-metóxi-lH- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(5-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 22 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 Η), 5,40 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,76 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, I Η), 6,81 - 6,85 (m, 1 Η), 6,89 - 6,93 (m, 1 Η), 7,07 (d, J = 16,2 Hz, 1 Η), 7,22 (d, J = 2,1 Hzj 1 Η), 7,51 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η), 12,13 (s, 1 Η).
Exemplo de Referência 24 5-(6-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 6-cloro-1 H-indol e 5-cloro-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,56 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,79 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,08 - 7,10 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J - 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 25 ácido (2E)-3-[5-(6-cloro-lH-indol-
1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(6-cloro-ΙΗ-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 24 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,38 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 5,35 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,08 - 7,09 (m, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 12,15 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 26 5-[6-(benzilóxi)-1 H-indol-1 -il]-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 6-(benzilóxi)-l H-indol e 5- cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,56 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 4,99
- 5,08 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,29 - 7,48 (m, 5 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz5 I Η), 9,52 (s, I Η).
Exemplo de Referência 27 (2E)-3- { 5-[6-(benzilóxi)-1 H-indol- l-il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-[6-(benzilóxi)-l H-indol-1- il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 26 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 5,64 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 2 H), 7,27 - 7,45 (m, 6 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 28 ácido (2E)-3-{5-[6-(benzilóxi)-lH- indol-1 -il] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-{5-[6-(benzilóxi)-lH- indol-1-il]-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 27.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,38 (s, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 4,99 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,27 - 7,44 (m, 6 H), 7,60 (d, J - 8,5 Hz,
1 H), 12,13 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 29 1,3-dimetil-5-(2-nafitil)-lH-pirazol-
4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 9, o composto título foi obtido de ácido 2-naftilborônico e 5-cloro-
1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeí do.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,57 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 2 H), 7,88 - 7,96 (m, 3 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, I Η), 9,67 (s, I Η).
Exemplo de Referência 30 ácido (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(2- naftil)-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(2-naftil)-lH- pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 29 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 5,89 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,60 - 7,70 (m, 2 H), 8,00 - 8,06 (m, 3 H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 31 l,3-dimetil-5-(quinolin-8-il)-lH- pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 9, o composto título foi obtido de (ácido quinolin-8-il)borônico e 5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,60 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 7,46
- 7,76 (m, 3 H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, I H), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, I H),
8.96 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 32 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(quinolin-8- il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(quinolin-8-il)- lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 31 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,51 (s,
3 H), 3,55 (s, 3 H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,91 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1 H), 7,62 - 7,74 (m, 2 H),
7.96 - 8,05 (m, 1 H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 4,1 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 33 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5- (quinolin-8-il)-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5- (quinolin-8-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 32.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,39 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H),
5,69 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,88 (m, 2 H), 8,23 (dd, J = 6,8, 2,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,91 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 Η), 11,90 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 34 5-(5,6-difluoro-lH-indol- 1-il)-1,3-
dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 1, o composto título foi obtido de 5,6-difluoro-lH-indol e 5-cloro-
/
1.3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)6:2,56 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,76
(d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 9,8, 6,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,4 Hz, 1 H),
7,46 (dd, J = 10,2, 7,6 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 35 (2E)-3 - [5 -(5,6-difluoro-1 H-indol-1 - il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(5,6-difluoro-lH-indol-l-il)-
1.3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 34 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,59 (d, J = 16,3 Hz, I H), 6,72 -
6,83 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 10,2, 7,6 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 36 ácido (2E)-3-[5-(5,6-difluoro-IH- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5,6-difluoro-IH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 35.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H),
5,34 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 10,7, 6,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 10,9, 7,9 Hz, 1 H), 12,18 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 37 5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de 5-cloro-1 H-indol (2,00 g) em Ν,Ν- dimetilformamida (10 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 550 mg) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (2,00 g) a 15 esta mistura de reação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi 20 concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 85:15 - 65:35, v/v), e cristalizado de hexano-éter de diisopropila dando o composto título (1,67 g, rendimento de 49 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,56 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,76 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,19 - 7,27 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 38 ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-
1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
A uma solução de 5-(5-cloro-l H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 37 (1,91 g) em piridina (10 ml) adicionou-se ácido malônico (2,90 g) e piperidina (1,7 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a IlO0C durante 2,5 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, a mistura de 5 reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 10 65:35 - 25:75, v/v) dando o composto título (1,74 g, rendimento de 79 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,45 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 5,54 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 39 5-(3-cloro-1 H-indazol- l-il)-l ,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
A mistura de 3-cloro-1 H-indazol (1,53 g), 5-cloro-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído (1,00 g) e carbonato de potássio (1,38 g) em N,N- 20 dimetilformamida (30 ml) foi agitada com aquecimento a 120°C durante 12 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a 25 cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 95:5 - 75:25, v/v) dando o composto título (1,65 g, rendimento de 60 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5:2,56 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 7,28 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,30 - 7,41 (m, 1 H), 7,54 - 7,58 (m, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, I Η), 9,60 (s, I Η).
Exemplo de Referência 40 ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-IH- indazol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Uma solução de 5-(3-cloro-lH-indazol-l-il)-l,3-dimetil-lH- 5 pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 39 (1,65 g) e (dietoxifosforil)acetato de etila (1,41 g) em tetraidrofurano (30 ml) foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 252 mg) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura 10 foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (30 ml) e metanol (30 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4N (4 ml), e a mistura foi agitada à temperatura 15 ambiente durante 3 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (20 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado dando o composto título (1,59 g, rendimento de 84 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ:2,40 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H),
5,50 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 12,21 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 41 1,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)- 1 H-indol-1 -il] -1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 6-(trifluorometil)-lH-indol e 5- cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,59 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 6,71 - 6,99 (m, I Η), 7,29 - 7,38 (m, 2 Η), 7,43 - 7,58 (m, 1 Η), 7,82 (d, J = 8,3 Hz,
1 Η), 9,55 (s, 1 Η).
Exemplo de Referência 42 ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6- (trifluorometil)-1 H-indol-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 40, o composto título foi obtido de 1,3-dimetil-5-[6- (trifluorometil)-l H-indol-l-il]-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 41.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,40 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 5,35 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,87 - 7,19 (m, 2 H), 7,21 - 7,40 (m, 1 H), 7,44 - 7,65 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 11,99 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 43 3-[ 1,3-dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3 - b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]propanoato de etila (2E)-3-[ 1,3-Dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1H-
pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 12 (7,49 g) foi dissolvido em etanol (200 ml), adicionou-se 10 % de paládio em carbono (800 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 5 horas. O catalisador foi removido por meio de 20 filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50 - 0:100, v/v) dando o composto título (6,64 g, rendimento de 88 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,25 - 2,35 (m, 5 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2 H),
6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 44 3-[5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]propanoato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 43, o composto título (composto mais polar, 0,48 g, rendimento de
6 %) foi obtido como um óleo incolor, juntamente com o composto do Exemplo de Referência 43, a partir de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 12.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,36 - 2,45 (m, 2 H), 2,55 - 2,65 (m, 2 H), 3,17 - 3,27 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,85 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,59 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 5,3, 1,0 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 45 ácido 3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]propanóico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de 3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]propanoato de etila obtido no Exemplo de Referência 43,
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,08 - 2,17 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,31 - 2,45 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 12,02 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 46 ácido 3-[5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]propanóico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de 3-[5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]propanoato de etila obtido no Exemplo de Referência 44.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,08 (s, 3 H), 2,21 - 2,29 (m,
2 H), 2,37 - 2,44 (m, 2 H), 3,15 - 3,22 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,70 - 3,88 (m,
2 H), 6,61 (dd, J = 7,1, 5,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, I Η), 12,02 (s, I Η).
Exemplo de Referência 47 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pinOlo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]-2-metilacrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 11 e 2-(dietoxifosforil)propanoato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,21 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H),
7,97 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,34 - 8,40 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 48 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)- lH-pirazol-4-il]-2-metilacrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pinOlo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]-2-metilacrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 47.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d^ô: 1,06 (d, J = 1,3 Hz, 3 H),
2,20 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 6,78 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 12,32 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 49 5-cloro-N-metóxi-N, 1 -dimetil-1H- pirazol-4-carboxamida
A uma mistura de cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxiamina (6,78 25 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml) adicionou-se trietilamina (9,68 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Adicionou-se ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (9,70 g), cloridrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N,-etilcarbodiimida (13,32 g) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (10,64 g) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de carbonato de potássio e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O 5 filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 67:33 - 25:75, v/v) dando o composto título (9,92 g, rendimento de 81 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:3,33 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 7,92 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 50 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-
carbaldeído
A uma solução de 5-cloro-N-metóxi-N,l -dimetil- lH-pirazol-4- carboxamida obtida no Exemplo de Referência 49 (9,47 g) em tetraidrofurano (60 ml) adicionou-se por gotejamento hidreto de diisobutilalumínio (solução 15 de tolueno 1,5M, 37,2 ml) com agitação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se gradualmente hidrato de sulfato de magnésio 10 (19,0 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O precipitado foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica- 20 gel (hexano-acetato de etila 75:25 - 33:67, v/v), e cristalizado de hexano-éter de dietila dando o composto título (2,88 g, rendimento de 43 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:3,90 (s, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 9,83
(s, 1 H).
Exemplo de Referência 51 l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-
1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-cloro-1-metil-lH-pirazol-4- carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 50 e lH-pirrolo[2,3-b]piridina. RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:3,78 (s, 3 Η), 6,79 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, I Η), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, I Η), 8,10 (s, I Η), 8,36 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, I Η), 9,62 (s, I Η).
Exemplo de Referência 52 (2E)-2-metil-3-[l-metil-5-(lH- pinOlo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 51 e etila 2-(dietoxifosforil)propanoato.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,10 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 53 ácido (2E)-2-metil-3-[l-metil-5- (1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-2-metil-3-[l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 52.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,00 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H),
6,84 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J =
4,5, 1,6 Hz, 1 H), 12,19 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 54 5-(6-hidróxi-2,3-diidro-1 H-indol-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído
5- [6-(Benzilóxi)-1 H-indol-1 -il] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 26 (1,59 g) foi dissolvido em metanol (120 ml), adicionou-se 10 % de paládio em carbono (330 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 24 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 60:40, v/v) dando o composto título (574 mg, rendimento de 48 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,45 (s, 3 H), 3,14 - 3,22 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,83 - 3,95 (m, 1 H), 3,98 - 4,07 (m, 1 H), 5,54 (br s, 1 H),
5,80 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,28 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 9,77 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 55 5-(6-metóxi-2,3-diidro-1 H-indol-1 - il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Uma mistura de 5-(6-hidróxi-2,3-diidro-lH-indol- 1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 54 (267 mg), iodeto de metila (2,61 g) e carbonato de potássio (430 mg) em acetona (8 ml) foi aquecida em refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano- acetato de etila 75:25, v/v) dando o composto título (250 mg, rendimento de 89 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:2,48 (s, 3 H), 3,14 - 3,26 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,83 - 3,93 (m, 1 H), 3,97 - 4,07 (m, 1 H), 5,88 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,34 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 9,77 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 56 (2E)-3 - [5 -(6-metóxi-2,3 -diidro-1H- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(6-metóxi-2,3-diidro-lH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 55 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,14 - 3,25 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,75 - 3,95 (m, 2 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,76 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 5,94 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,31 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 16,1 Hz, 1H).
Exemplo de Referência 57 ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-2,3- diidro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-metóxi-2,3-diidro- lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 56.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,28 (s, 3 H), 3,10-3,18 (m,
2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,65 - 3,77 (m, 1 H), 3,87 - 3,97 (m, 1 H), 5,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 5,77 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz,
1 H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 12,06 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 58 5-(6-metóxi-1 H-indol- l-il)-l ,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 6-metóxi-1 H-indol e 5-cloro-
1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,57 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J =
8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 59 (2E)-3 - [5 -(6-metóxi-1 H-indol- 1-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(6-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 58 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,47 (s,
3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,65 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,7,
2,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J =
8,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 60 ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-IH- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH-indol- l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 59.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,38 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,43 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 16,2 Hz, 1 H),
7,38 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 12,14 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 61 [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]metanol 5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
obtido no Exemplo de Referência 37 (4,08 g) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (24 ml) e metanol (6 ml), adicionou-se boroidreto de sódio (845 mg), e a mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A 25 camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (3,99 g, rendimento de 97 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,28 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 Η), 3,50 (s, 3 Η), 4,22 - 4,39 (m, 2 Η), 6,68 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 Η), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,15 - 7,22 (m, 2 Η), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η).
Exemplo de Referência 62 [5 -(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il] acetaldeído 5-(5-cloro- ΙΗ-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
obtido no Exemplo de Referência 37 (5,26 g) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (30 ml) e adicionou-se álcool de t-butila (30 ml), t- butóxido de potássio (2,59 g) e bromoacetato de etila (3,53 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Esta mistura de reação foi 10 filtrada através celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (10 ml) e etanol (10 ml), adicionou- se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se ácido acético (30 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. Adicionou-se água a 15 esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v) dando o composto título (2,89 g, rendimento de 52 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,24 (s, 3 H), 3,20 - 3,40 (m, 2
H), 3,50 (s, 3 H), 6,67 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,51 (t, J =1,5 Hz, 1H).
Exemplo de Referência 63 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il] etanol
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 61, o composto título foi obtido de [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acetaldeído obtido no Exemplo de Referência 62.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,31 (s, 3 H), 2,37 - 2,57 (m, 2 Η), 3,44 - 3,55 (m, 5 Η), 6,66 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 Η), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 Η), 7,18 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 Η), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η).
Exemplo de Referência 64 (2Ε)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)- l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 37 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,46 (s,
3 H), 3,49 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,60 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) Exemplo de Referência 65 3 -[5-(5-cloro-1 H-indol- l-il)-l ,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]propanoato de etila
(2E)-3 -[5-(5-Cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 64 (5,09 g) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (25 ml) e etanol (25 ml), adicionou- se óxido de platina (500 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de 20 pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 75:25, v/v) dando o composto título (4,91 g, rendimento de 96 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,12 - 1,19 (m, 3 H), 2,18 - 2,25
(m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,47 - 2,66 (m, 2 H), 3,41 - 3,45 (m, 3 H), 3,94 - 4,03 (m, 2 H), 6,66 - 6,70 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 66 3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]propan-1 -ol
A uma solução de 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]propanoato de etila obtido no Exemplo de Referência 65 (4, llg) em tetraidrofurano (24 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, 5 adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (solução de tolueno 1,5M, 20 ml) em pequenas porções com agitação. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e foi novamente resfriada a 0°C em um banho de gelo. Adicionou-se metanol e água à mistura de reação com agitação, a mistura foi filtrada através de celite®, e o filtrado foi concentrado. 10 O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (3,47 g, rendimento de 96 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,44 - 1,56 (m, 2 H), 2,20 - 2,40 (m, 5 H), 3,39 - 3,47 (m, 5 H), 6,66 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J =
1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 67 ácido [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acético
[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4- 20 il]acetaldeído obtido no Exemplo de Referência 62 (501 mg) foi dissolvido em um solvente misto de álcool de t-butila (5,8 ml) e água (1,2 ml). Adicionou-se diidrogenofosfato de sódio (627 mg), clorito de sódio (236 mg) e 2-metil-2-buteno (611 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi 25 extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (412 mg, rendimento de 78 %) como cristais amarelos claros. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,17 (s, 3 Η), 3,01 - 3,16 (m,
2 Η), 3,40 (s, 3 Η), 6,75 (d, J = 3,0 Hz, I Η), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, I Η), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, I Η), 7,51 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, I Η), 12,25 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 68 ácido 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il]propanóico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 65, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 38.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)Ô:2,09 (t, J = 7,8 Hz, 2 H),
2,20 (s, 3 H), 2,49 - 2,53 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1 H),
7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 12,07 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 69 (2E)-4-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]but-2-enoato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acetaldeído obtido no Exemplo de Referência 62 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,18 - 1,29 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,96 - 3,17 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 4,07 - 4,17 (m, 2 H), 5,49 - 5,60 (m, 1 H), 6,65 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,71 - 6,82 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 70 ácido (2E)-4-[5-(5-cloro-lH-indol-
1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]but-2-enóico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-4-[5-(5-cloro-lH-indol-l- il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]but-2-enoato de etila obtido no Exemplo de Referência 69.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 2,30 (s, 3 H), 3,37 - 3,52 (m, 5 H), 5,32 - 5,49 (m, 1 H), 5,88 - 5,98 (m, 1 H), 6,72 - 6,83 (m, 1 H), 6,96 - 7,07 (m, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 7,51 - 7,65 (m, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 1 H), 12,11 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 71 ácido 4-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]butanóico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 65, o composto título foi obtido de ácido (2E)-4-[5-(5-cloro-lH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]but-2-enóico obtido no Exemplo de Referência 70.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 1,34 - 1,47 (m, 2 H), 1,95 -
2,32 (m, 7 H), 3,37 (s, 3 H), 6,75 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 72 2-{[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]metil} -1 H-isoindol-1,3 (2H)-diona
A uma solução de [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- 20 pirazol-4-il]metanol obtido no Exemplo de Referência 61 (3,52 g) em tetraidrofurano (25 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (2,05 g) e trietilamina (1,94 g) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 25 salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml). Adicionou-se ftalimida de potássio (2,07 g), e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (3,23 g, rendimento de 62 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5: 2,37 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 4,38
(d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 4 H).
Exemplo de Referência 73 2-{2-[5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)- 1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} -1 H-isoindol-1,3 (2H)-diona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 72, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-
1.3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanol obtido no Exemplo de Referência 63,
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 2,23 (s, 3 H), 2,50 - 2,84 (m, 2
H), 3,42 (s, 3 H), 3,50 - 3,75 (m, 2 H), 6,65 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,80 -
6,96 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,68 (s, 4 H).
Exemplo de Referência 74 2- {3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-
1.3-dimetil- lH-pirazol-4-il]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 72, o composto título foi obtido de 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
1.3-dimetil-lH-pirazol-4-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 66. RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 1,55 - 1,73 (m, 2 H), 2,15 - 2,54
(m, 5 H), 3,42 - 3,56 (m, 5 H), 6,58 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,88 - 6,97 (m, 1 H), 7,06 - 7,14 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,65 - 7,97 (m, 4 H).
Exemplo de Referência 75 1 -[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]metanamina
A uma solução de 2-{[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]metil}-lH-isoindol-l,3(2H)-diona obtida no Exemplo de Referência 72 (543 mg) em tetraidrofurano (13 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidrazina a 35 % (1,23 g) com agitação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, e concentrada, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (305 mg, rendimento de 83 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 1,25 (br s, 2 H), 2,35 (s, 3 H),
3,40 - 3,55 (m, 5 H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 76 2- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]etanamina
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 75, o composto título foi obtido de 2-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l- il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etil} -1 H-isoindol-1,3(2H)-diona obtida no Exemplo de Referência 73,
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 1,12-1,32 (m, 2 H), 2,24 - 2,44 (m, 5 H), 2,60 (br s, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 6,67 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 77 3-[5-(5-cloro-1 H-indol- l-il)-l ,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]propan-1 -amina
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 75, o composto título foi obtido de 2-{3-[5-(5-cloro-lH-indol-l- il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona obtida no Exemplo de Referência 74.
RMN 1H (300 MHz5 CDC13)Ô: 1,07 - 1,23 (m, 2 H), 1,34 - 1,46 (m, 2 Η), 2,15 - 2,36 (m, 5 Η), 2,50 (br s, 2 Η), 3,45 (s, 3 Η), 6,67 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, I Η), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, I Η), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 7,15 - 7,21 (m, I Η), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, I Η).
Exemplo de Referência 78 3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]propanal
A uma mistura de celite® (4,00 g) em diclorometano (35 ml) adicionou-se dicromiato de piridínio (4,00 g) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Adicionou-se 3-[5-(5-cloro-
1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de 10 Referência 66 (2,70 g) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (1,49 g, rendimento de 56 %) como um óleo amarelo 15 claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5: 2,31 (s, 3 H), 2,35 (dd, J = 5,7,
1,9 Hz, 2 H), 2,52 - 2,61 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 6,69 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 9,53 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 79 1-(4-formil-1,3-dimetil-lH-pirazol-
5 -il)-1 H-indol-5 -carbonitrila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de lH-indol-5-carbonitrila e 5- cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeí do.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,56 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 6,90
(d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 80 (2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol-1-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l-(4-formil-1,3-dimetil-IH- pirazol-5-il)-lH-indol-5-carbonitrila obtido no Exemplo de Referência 79 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,19 - 1,25 (m, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 4,08 - 4,17 (m, 2 H), 5,60 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J =
3.4, 0,8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,50 (dd, J =
8.5, 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 81 ácido (2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol- 1 -il)-l ,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol-l- il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 80.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5: 2,37 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H),
5,38 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,92 - 7,02 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 82 5-(6-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 6-fluoro-lH-indol e 5-cloro-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,56 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 6,76
- 6,82 (m, 2 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J =
8,7, 5,3 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 83 ácido (2E)-3-[5-(6-fluoro-lH-indol- 1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, o composto título foi obtido de 5-(6-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 82 e ácido malônico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 2,38 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 5,33 - 5,42 (m, 1 H), 6,84 - 6,91 (m, 2 H), 7,01 - 7,11 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 3,4 Hz5 1 H), 7,73 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1 H), 12,17 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 84 5-(metoximetil)-2-metil-2,4-diidro- 3 H-pirazol- 3 - ona
A uma solução de 4-metoxiacetacetato de metila (3,48 g) em tolueno (110 ml) adicionou-se por gotejamento uma solução de metilidrazina 10 (1,10 g) em tolueno (35 ml) ao longo de 20 min a 0°C, e a mistura foi agitada a IOO0C durante 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter de diisopropila-hexano dando o composto título (3,20 g, rendimento de 95 %) como cristais castanhos.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:3,29 (s, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,39
(s,3H), 4,17 (s, 2 H).
Exemplo de Referência 85 5-cloro-3 -(metoximetil)-1 -metil- 1 H-pirazol-4-carbaldeído
Adicionou-se cloreto de fosforila (201 g) por gotejamento over 20 30 min a N,N-dimetilformamida (31,9 g) resfriada a 0°C. Adicionou-se 5- (metoximetil)-2-metil-2,4-diidro-3H-pirazol-3-ona obtida no Exemplo de Referência 84 (31,0 g) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada com aquecimento a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e despejada em água gelada, e a mistura foi extraída 25 com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- acetato de etila 90:10 - 50:50, v/v) dando o composto título (23,5 g, rendimento de 57 %) como um óleo incolor. RMN 1H (300 MHz5 CDC13)Ô:3,48 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,69 (s, 2 H), 9,90 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 86 5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-3- (metoximetil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 1, o composto título foi obtido de 5-fluoro-lH-indol e 5-cloro-3- (metoximetil)-l -metil- lH-pirazol-4-carbaldeí do obtido no Exemplo de Referência 85.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:3,55 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 4,78 (s, 2 H), 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 1 H), 9,59 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 87 (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)- 3-(metoximetil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-3- (metoximetil)-l-metil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 86 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,18 - 1,26 (m, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 4,13 (q, J - 7,2 Hz, 2 H), 4,54 - 4,64 (m, 2 H), 5,76 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,88 - 7,04 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 88 ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol- 1 -il)-3 -(metoximetil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-
l-il)-3-(metoximetil)-1 -metil- lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 87.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 3,34 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 4,47 - 4,59 (m, 2 H), 5,47 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,98 - 7,15 (m, 3 Η), 7,52 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, I Η), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 12,22 (br s, I Η).
Exemplo de Referência 89 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-
1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilonitrila A uma solução de (cianometil)fosfonato de dietila (1,07 g) em
tetraidrofurano (22 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 263 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se uma solução de 5-(5- cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo 10 de Referência 37 (1,50 g) em tetraidrofurano (8 ml) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o 15 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v) dando o composto título (1,49 g, rendimento de 92 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,41 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 4,83 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz5 1 H), 6,88 - 6,98 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 90 (1 Z,2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N'-hidroxiprop-2-enimidamida
A uma solução de (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilonitrila obtido no Exemplo de Referência 89 (321 25 mg) em sulfóxido de dimetila (11 ml) adicionou-se cloreto de hidroxilamônio (377 mg) e trietilamina (549 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 750C durante 3 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v) dando o composto título (159 mg, rendimento de 44 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,44 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 4,42 (br s, 2 H), 5,73 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J =
2,7 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,20 (d, J =
9,1 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 91 5-cloro-l-{4-[(2,2- dietoxietóxi)metil] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-5 -il} -1 H-indol
A uma solução de [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]metanol obtida no Exemplo de Referência 61 (1,12 g) em N,N- dimetilformamida (8 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 195 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se
2-bromo-l,l-dietoxietano (1,20 g) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante 72 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 75:25, v/v) dando o composto título (1,05 g, rendimento de 66 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 3,31 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,36 - 3,65 (m, 7 H), 4,08 - 4,26 (m, 2 H), 4,46 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,14 -
7,21 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 92 {[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]metóxi} acetaldeído
A uma solução de 5-cloro-l-{4-[(2,2-dietoxietóxi)metil]-l,3- dimetil-1 H-pirazol-5-il}- IH-indol obtida no Exemplo de Referência 91 (1,03 g) em tetraidrofurano (5,3 ml) adicionou-se ácido clorídrico IN (5,3 ml), e a mistura foi agitada a 50°C durante 2,5 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- acetato de etila 40:60, v/v) dando o composto título (643 mg, rendimento de 77 %) como um sólido amorfo amarelo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,38 (s, 3 H), 3,46 - 3,53 (m, 5 H), 3,89 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 2 H), 6,69 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,53 (t, J = 0,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 93 ácido {[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-
1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il]metóxi} acético
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 67, o composto título foi obtido de {[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-
l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]metóxi}acetaldeído obtido no Exemplo de Referência 92.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 2,26 (s, 3 H), 3,39 - 3,45 (m, 5 H), 3,81 (s, 2 H), 6,76 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,07 - 7,13 (m, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 94 ácido (3E)-4-[5-(5-cloro-lH-indol- 1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] -2-oxobut-3 -enóico
5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 37 (1,03 g) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (18 ml) e adicionou-se água (18 ml), ácido pirúvico (1,32 g) e carbonato de sódio (1,59 g), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 8 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (750 mg, rendimento de 58 %) como cristais amarelos claros.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5: 2,43 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H),
6,22 (d, J = 16,7 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,15 - 7,26 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 13,92 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 95 (3E)-4-[5-(5-cloro-lH-indol-1-il)-
l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-2-oxobut-3-enoato de etila
A uma solução de ácido (3E)-4-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]-2-oxobut-3-enóico obtida no Exemplo de Referência 94 (545 mg) em etanol (10 ml) adicionou-se ácido clorídrico (0,5 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (403 mg, rendimento de 68 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,22 - 1,29 (m, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 4,18 - 4,28 (m, 2 H), 6,43 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J =
3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 7,70 (d, J - 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 96 4-[5-(5-cloro-ΙΗ-indol-1 -il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]-2-hidroxibutanoato de etila
(3E)-4-[5-(5-Cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4- il]-2-oxobut-3-enoato de etila obtido no Exemplo de Referência 95 (403 mg) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (15 ml) e adicionou-se etanol (15 ml), 10 % de paládio em carbono (42 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (15 ml) e adicionou-se etanol (15 ml), boroidreto de sódio (41 5 mg), e a mistura foi agitada a O0C durante 3 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) 10 dando o composto título (251 mg, rendimento de 62 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,08 - 1,18 (m, 3 H), 1,48 - 1,78 (m, 2 H), 2,19 - 2,51 (m, 5 H), 2,65 (dd, J - 10,6, 5,2 Hz, 1 H), 3,41 - 3,47 (m, 3 H), 3,95-4,16 (m, 2 H), 6,65 - 6,69 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 5,0, 3,3 Hz, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,65 (d, J - 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 97 2-cloro-4-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 - il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]butanoato de etila
A uma solução de etila 4-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]-2-hidroxibutanoato obtida no Exemplo de Referência
96 (241 mg) em tetraidrofurano (7 ml) adicionou-se cloreto de tionila (229 mg), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 22 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (ferramenta: Gilson, Inc., 25 sistema de purificação de alta vazão, coluna: YMC Combiprep ODS-A, S-5 μιη, 50 x 20 mm, solvente: SOLUÇÃO A; água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético, SOLUÇÃO B; acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético, ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUÇÃO A/SOLUÇÃO B = 90/10), 1,00 min (SOLUÇÃO A/SOLUÇÃO B = 90/10), 4,20 min (SOLUÇÃO A/SOLUÇÃO B = 10/90), 5,40 min (SOLUÇÃO A/SOLUÇÃO B = 10/90), 5,50 min (SOLUÇÃO A/SOLUÇÃO B = 90/10), 5,60 min (SOLUÇÃO A/SOLUÇÃO B = 90/10), taxa de fluxo: 25 ml/min, método de detecção: UV 220 nm) dando o composto título (93,7 mg, rendimento de 37 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,13 - 1,23 (m, 3 H), 1,81 - 1,94 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,33 - 2,52 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 4,00 - 4,17 (m, 3 H), 6,68 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J - 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 98 ciclopropilmetanossulfonato de
sódio
Adicionou-se (bromometil)ciclopropano (3,00 g) a uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (27 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se etanol ao resíduo, e a mistura foi agitada a 50°C durante 30 min. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. Adicionou-se tolueno ao resíduo, e a mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi secado dando o composto título (2,54 g, rendimento de 72 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 0,12 - 0,19 (m, 2 H), 0,36 - 0,45 (m, 2 H), 0,86 - 0,99 (m, 1 H), 2,32 (d, J = 6,8 Hz, 2 H).
Exemplo de Referência 99 4-metilpentano-1 -sulfonato de
sódio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 98, o composto título foi obtido de 1 -bromo-4-metilpentano.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5: 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6 H),
1,11 - 1,26 (m, 2 H), 1,43 - 1,62 (m, 3 H), 2,31 - 2,41 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 100 1 -ciclopropilmetanossulfonamida Ciclopropilmetanossulfonato de sódio obtido no Exemplo de Referência 98 (961 mg) foi dissolvido em um solvente misto de N5N- dimetilformamida (0,5 ml) e adicionou-se tetraidrofurano (12 ml), cloreto de tionila (1,45 g), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (12 ml), e a solução foi adicionada a 35 % de amônia aquosa (6 ml) a 0°C. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado dando o composto título (579 mg, rendimento de 70 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 0,28 - 0,37 (m, 2 H), 0,51 - 0,64 (m, 2 H), 0,92 - 1,08 (m, 1 H), 3,14 - 3,29 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 101 4-metilpentano-l-sulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 100, o composto título foi obtido de 4-metilpentano-l-sulfonato de sódio obtido no Exemplo de Referência 99.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,13 - 1,31 (m, 2 H), 1,46 - 1,75 (m, 3 H), 2,87 - 3,00 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 102 (morfolin-4-ilsulfonil)carbamato
de benzila
A uma solução de álcool de benzila (3,00 g) em acetonitrila (200 ml) adicionou-se isocianato de clorossulfonila (4,70 g) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se piridina (6,58 g) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se morfolina (9,67 g) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano- acetato de etila dando o composto título (9,23 g, rendimento de 99 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:3,15 - 3,21 (m, 4 H), 3,57 - 3,63 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 7,31 - 7,45 (m, 5 Η), 11,50 (br s, 1 H).
Exemplo_de_Referência_103
{[metil {pentil)amino]sulfonil}carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e N-metilpentan-1 -amina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,16 -
1,38 (m, 4 H), 1,48 - 1,61 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 3,17 - 3,26 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 7,32 - 7,39 (m, 5 H).
Exemplo de Referência 104 [(butilamino)sulfonil] carbamato
de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e butan-1-amina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,25 - 1,40 (m, 2 H), 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 2,98 - 3,09 (m, 2 H), 5,12 - 5,17 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 7,29 - 7,43 (m, 5 H), 7,50 (br s, 1 H).
Exemplo_de_Referência_105 {[(1 -
propilbutil)amino]sulfonil} carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e heptan-4-amina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,19 -
1,51 (m, 8 H), 3,27 - 3,42 (m, 1 H), 4,73 - 4,91 (m, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 7,33 -
7,46 (m, 5 H). Exemplo_de_Referência_10(6 {[(1- etilpropil)amino]sulfonil} carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e pentan-3-amina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6 H), 1,35 - 1,59 (m, 4 H), 3,16 - 3,36 (m, 1 H), 4,87 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,32 - 7,43 (m, 5 H).
Exemplo_de_Referência_107
[(cicloexilamino)sulfonil]carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e cicloexilamina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,95 - 1,37 (m, 6 H), 1,48 - 1,74 (m, 2 H), 1,77 - 1,94 (m, 2 H), 2,97 - 3,33 (m, 1 H), 4,97 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 7,29 (br s, 1 H), 7,37 (s, 5 H).
Exemplo_de_Referência_108
{[(ciclopropilmetil)amino]sulfonil} carbamato de benzila
A uma solução de álcool de benzila (12,08 g) em acetonitrila (250 ml) adicionou-se isocianato de clorossulfonila (9,75 ml) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se piridina (17,9 ml) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se ciclopropilmetilamina (11,92 g) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico IN e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (21,22 g, rendimento de 67 %) como cristais incolores. RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,10 - 0,18 (m, 2 Η), 0,45 - 0,54 (m, 2 Η), 0,82 - 1,04 (m, I Η), 2,90 (dd, J = 7,2, 5,8 Hz, 2 Η), 5,19 (s, 2 Η),
5,22 (br s, 1 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,33 - 7,44 (m, 5 H).
Exemplo de Referência 109 morfolina-4-sulfonamida (Morfolin-4-ilsulfonil)carbamato de benzila obtido no
Exemplo de Referência 102 (9,23 g) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (100 ml) e etanol (100 ml), adicionou-se 10 % de paládio em carbono (923 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 4 horas. O catalisador foi 10 removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (4,93 g, rendimento de
97 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:3,13 - 3,20 (m, 4 H), 3,77 - 3,82 (m, 4 H), 4,43 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 110 N-metil-N-pentilsulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de {[metil {pentil)amino]sulfonil} carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 103.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 - 0,94 (m, 3 H), 1,23 - 1,40
(m, 4 H), 1,53 - 1,65 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 3,06 - 3,14 (m, 2 H), 4,59 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 111 N-butilsulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de [(butilamino)sulfonil]carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 104.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,31 -
1,47 (m, 2 H), 1,50 - 1,63 (m, 2 H), 3,07 - 3,19 (m, 2 H), 4,41 (br s, 1 H), 4,63 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 112 N-(l-propilbutil)sulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de {[(1 - propilbutil)amino]sulfonil} carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 105.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,93 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,27 -
1,66 (m, 8 H), 3,29 - 3,50 (m, 1 H), 4,15 (br s, 1 H), 4,50 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 113 N-(l-etilpropil)sulfamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 109, o composto título foi obtido de {[(1- etilpropil)amino]sulfonil}carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 106.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,95 (t, J = 7,4 Hz, 6 H), 1,26 - 1,78 (m, 4 H), 3,05 - 3,46 (m, 1 H), 4,23 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,55 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 114 N-cicloexilsulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de [(cicloexilamino)sulfonil]carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 107.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,06 - 1,49 (m, 6 H), 1,49 - 1,83 (m, 2 H), 1,93-2,14 (m, 2 H), 3,09 - 3,42 (m, 1 H), 4,51 (br s, 1 H), 4,74 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 115 N-(ciclopropilmetil)sulfamida {[(Ciclopropilmetil)amino]sulfonil} carbamato de benzila
obtido no Exemplo de Referência 108 (20,30 g) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (150 ml) e adicionou-se etanol (150 ml), 10 % de paládio em carbono (30,39 g), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 6 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (9,37 g, rendimento de 87 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,17 - 0,31 (m, 2 H), 0,49 - 0,64 (m, 2 H), 0,94 - 1,18 (m, 1 H), 3,00 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 2 H), 4,40 (br s, 1 H),
4,51 (br s, 2H).
Exemplo_de_Referência_Π6 N-
({[(benzilóxi)carbonil]amino}sulfonil)glicinato de etila
A uma solução de álcool de benzila (2,01 g) em acetonitrila (40 ml) adicionou-se isocianato de clorossulfonila (1,70 ml) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se piridina (3,0 ml) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se cloridrato de de etil éster de glicina (3,90 g) e N,N- diisopropiletilamina (6,4 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico IN e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (5,70 g, rendimento de 96 %) como cristais incolores de tetartohydrate.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,96 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,21 (s, 2 H), 5,61 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,31-7,49 (m, 5 H).
Exemplo de Referência 117 N-(aminossulfonil)glicinato de
etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de N- ({[(benzilóxi)carbonil]amino}sulfonil)glicinato de etila obtido no Exemplo de Referência 116. RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 Η), 3,94 (d, J = 5,7 Hz, 2 Η), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η), 4,80 (br s, 2 H), 5,09 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 118 (l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8- ilsulfonil)carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,66 - 1,86 (m, 4 H), 3,50 (t, J = 5,8 Hz, 4 H), 3,97 (s, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,30 - 7,44 (m, 5 H).
Exemplo_de_Referência_119 {[(3-
isopropoxipropil)amino]sulfonil} carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e 3-isopropoxipropan-l -amina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,15 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 1,70 -
1,91 (m, 2 H), 3,04 - 3,34 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,52 - 3,59 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,85 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,31 (br s, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 5 H).
Exemplo de Referência 120 l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano-
8-sulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de (l,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonil)carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 118.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,83 (t, J = 5,9 Hz, 4 H), 3,32 (t, J = 5,8 Hz, 4 H), 3,98 (s, 4 H), 4,38 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 121 N-(3 -isopropoxipropil)sulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de <*
Referência 109, o composto título foi obtido de {[(3- isopropoxipropil)amino]sulfonil} carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 119.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,16 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 1,57 - 1,98 (m, 2 H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,33 - 3,69 (m, 3 H), 4,54 (br s, 2 H),
5,15 (br s, 1 H).
Exemplo_de_Referência_122
{[(cicloexilmetil)amino]sulfonil} carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e 1-cicloexilmetanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,78 - 0,98 (m, 2 H), 1,04 - 1,32 (m, 3 H), 1,32 - 1,53 (m, 1 H), 1,62 - 1,82 (m, 5 H), 2,70 - 2,94 (m, 2 H), 5,06 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 7,23 (br s, 1 H), 7,31 - 7,43 (m, 5 H).
Exemplo de Referência 123 N-(cicloexilmetil)sulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de {[(cicloexilmetil)amino]sulfonil} carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 122.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,83 - 1,05 (m, 2 H), 1,11 - 1,35
(m, 3 H), 1,42 - 1,55 (m, 1 H), 1,62 - 1,84 (m, 5 H), 2,90 - 3,03 (m, 2 H), 4,30 (br s, 1 H), 4,48 (br s, 2 H).
Exemplo_de_Referência_124 {[(3-
metilbutil)amino]sulfonil} carbamato de benzila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e 3-metilbutan-l-amina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,30 -
1,47 (m, 2 H), 1,50 - 1,73 (m, 1 H), 2,95 - 3,13 (m, 2 H), 5,11 (br s, 1 H), 5,19 (s, 2 Η), 7,38 - 7,56 (m, 6 Η).
Exemplo de Referência 125 N-(3-metilbutil)sulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de {[(3- metilbutil)amino]sulfonil} carbamato de benzila obtida no Exemplo de Referência 124.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,36 -
1,54 (m, 2 H), 1,59 - 1,75 (m, 1 H), 3,05 - 3,18 (m, 2 H), 4,32 (br s, 3 H).
Exemplo de Referência 126 [(propilamino)sulfonil]carbamato
de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e propan-1 -amina.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,12 - 1,56 (m, 2 H), 2,75 - 2,86 (m, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 7,14 - 7,41 (m, 5 H),
7,76 (t, J = 5,9 Hz, 1 Η), 11,20 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 127 N-propilsulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de [(propilamino)sulfonil]carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 126.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,55 -
1,67 (m, 2 H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,47 (br s, 3 H).
Exemplo de Referência 128 (2E)-3 - [5-(1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 1 e (dietoxifosforil)acetato de etila. RMN 1H (300 MHz5 CDC13)ô:1,05 - 1,33 (m, 3 Η), 2,47 (s, 3 Η), 3,50 (s, 3 Η), 3,98 - 4,22 (m, 2 Η), 5,54 - 5,73 (m, I Η), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, I Η), 6,95 - 7,04 (m, I Η), 7,05 - 7,15 (m, I Η), 7,16 - 7,30 (m, 3 Η), 7,65
- 7,78 (m, I Η).
Exemplo de Referência 129 (2E)-3- [5-(3-cloro-1 H-indol-1 -il)-
l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
A uma solução de (2E)-3-[5-(lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 128 (5,00 g) em acetonitrila (75 ml) adicionou-se N-clorosuccinimida (2,16 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 hr, e então a 50°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo sólido foi submetido a cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano-acetato de etila 60:40 - 40:60, v/v), e cristalizado de hexano- acetato de etila dando o composto título (4,50 g, rendimento de 81 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,23 (t, J - 7,1 Hz, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,71 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,96 -
7,01 (m, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H), 7,65 - 7,77 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 130 ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(3-cloro-1 H-indol-1- il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 129.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,38 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H),
5,44 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,08 - 7,13 (m, 1 H),
7,29 - 7,39 (m, 2 H), 7,61 - 7,77 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 12,20 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 131 5-(3-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 3-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridina e 5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,55 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 7,28
- 7,34 (m, 2 H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 9,62 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 132 (2E)-3-[5-(3-cloro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(3-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 131 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:l,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,60 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 133 ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(3-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtida no Exemplo de Referência 132.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,38 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 5,52 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 12,22 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 134 l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 3-metil-lH-pirrolo[2,3- b]piridina e 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,39 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 6,98 - 7,11 (m, 1 H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H),
7,97 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,58 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 135 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(3-metil- lH-pinOlo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 134 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,39 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,76 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H),
7,30 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 136 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3- metil-lH-pirrolo [2,3-bjpiridin-l-il)-lH-pirazol-4-il] acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 135.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,36 (s, 6 H), 3,47 (s, 3 H), 5,54 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 12,19 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 137 5-(IH-indol-3-il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-carbaldeído A uma mistura de ácido [l-(t-butoxicarbonil)-l H-indol-3 - il]borônico (2,01 g), 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (2,44 g), adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de sódio 2,OM (8,0 ml) e 1,2- dimetoxietano (16 ml) tetraquis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,45 g), e a mistura de reação foi aquecida em refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 12 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 95:5 - 80:20, v/v) dando uma mistura (2,86 g), como um sólido castanho, de 3-(4-formil-
1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)-l H-indol-1-carboxilato de í-butila e 5-cloro-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído, e o composto título (0,44 g, rendimento de
24 %) como um sólido castanho claro.
A mistura obtida (2,86 g) de 3-(4-formil-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)-l H-indol-1-carboxilato de í-butila e 5-cloro-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-carbaldeído foi dissolvida em uma solução de 4M de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (45 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50 - 0:100, v/v) dando o composto título (1,01 g, rendimento de 54 %) como um sólido castanho claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,57 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 7,03
- 7,73 (m, 5 H), 8,65 (br s, 1 H), 9,66 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 138 1,3 -dimetil-5-( 1 -metil-1 H-indol-3 - il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de 5-(lH-indol-3-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4- carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 137 (1,42 g) em N,N- dimetilformamida (30 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 285 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se iodeto de metila (0,58 ml) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico IN, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 90:10 - 65:35, v/v), e cristalizada de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,15 g, rendimento de 77 %) como cristais castanhos claros.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,56 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 7,07 - 7,57 (m, 5 H), 9,65 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 139 (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(1 -metil- lH-indol-3-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(l-metil-lH- indol-3-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 138 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,25 (t, J = 7,2 Hz5 3 H), 2,49 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,04 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,07 - 7,66 (m, 6 H).
Exemplo de Referência 140 ácido (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(1- metil-1 H-indol-3 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(l-metil- 1 H-indol-3-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 139.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,36 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 Η), 5,88 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 7,05 - 7,16 (m, I Η), 7,20 - 7,36 (m, 3 Η), 7,59 (d, J - 8,9 Hz, 1 Η), 7,67 (s, 1 Η), 11,91 (br s, I Η).
Exemplo de Referência 141 l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- indazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 39, o composto título foi obtido de 3-metil-lH-indazol e 5-cloro-
1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,56 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 6,87 - 7,88 (m, 4 H), 9,58 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 142 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-
lH-indazol-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- indazol-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 141 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,72 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 2 H), 7,37 - 7,48 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 143 ácido (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(3-
metil- ΙΗ-indazol-1 -il)- lH-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(3-metil- lH-indazol-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato det obtido no Exemplo de Referência 142.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,39 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H),
3,51 (s, 3 H), 5,52 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 1 H), 7,44 - 7,57 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 12,17 (br s, 1 H). Exemplo de Referência 144 (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH- pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
A uma solução de lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol (5,27 g) em acetona (300 ml) adicionou-se ácido dimetilsulfurico (4,10 ml) e carbonato de potássio (5,50 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (80 ml), adicionou-se 5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (7,47 g) e hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 2,36 g) com agitação, e a mistura foi agitada a 80°C durante 15 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 90:10 - 75:25, v/v) dando um solido castanho (7,53 g).
A uma solução do sólido castanho obtido (7,53 g) em etanol (60 ml) adicionou-se (dietoxifosforil)acetato de etila (9,37 g) e etóxido de sódio (3,79 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 90:10 - 65:35, v/v), e cristalizada de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,36 g, rendimento de 14 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,77 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,54 - 6,76 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 145 ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 144.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 5,60 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,50 - 6,84 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 12,15 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 146 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-
1.3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de í-butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 37 e (dietoxifosforil)acetato de í-butila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,42 (s, 9 H), 2,45 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 5,61 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, I H), 6,92 (d, J =
8,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,17 (d, J - 16,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 147 trans-2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-
1.3-dimetil-lH-pirazol-4-il]ciclopropanocarboxilato de /-butila
A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (4,71 g) em sulfóxido de dimetila (20 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 856 mg) com agitação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Uma solução de (2E)-3-[5-(5-cloro- lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de /-butila obtido no Exemplo de Referência 146 (3,97 g) em sulfóxido de dimetila (60 ml) foi adicionada a esta mistura de reação com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio e adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 100:0 - 60:40, v/v) dando o composto título (2,21 g, rendimento de 54 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,36 - 0,65 (m, 1 H), 0,99 - 1,22 (m, 2 H), 1,26 (s, 5 H), 1,33 (s, 4 H), 1,86 - 2,00 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 3,47 (s, 1,5 H), 3,49 (s, 1,5 H), 6,53 - 6,72 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 11,0, 3,4 Hz, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 148 ácido trans-2-[5-(5-cloro-lH- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]ciclopropanocarboxíIico
trans-2- [5 -(5 -Cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- i 1]ciclopropanocarboxi 1 ato de í-butila obtido no Exemplo de Referência 147 (2,15 g) foi dissolvido em uma solução de 4M de cloreto de hidrogênio- acetato de etila (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e então a 50°C durante 12 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (0,52 g, rendimento de 43 %) como cristais incolores (um solvato com 0,05 mol acetato de etila/mol).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,40 - 0,60 (m, 1 H), 0,71 - 0,87 (m, 0,5 H), 0,88 - 1,03 (m, 0,5 H), 1,11 - 1,24 (m, 0,5 H), 1,25 - 1,38 (m, 0,5 H), 1,80 - 1,97 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 3,38 (s, 1,5 H), 3,38 (s, 1,5 H),
6,76 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,13 - 7,25 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,74 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 12,09 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 149 5-ciclopropil-2-metil-2,4-diidro- 3H-pirazol-3-ona A uma solução de 3-ciclopropil-3-oxopropionoato de metila (39,8 g) em tolueno (150 ml) adicionou-se metilidrazina (13,0 g), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O 5 resíduo foi cristalizado de éter de dietila dando o composto título (37,9 g, rendimento de 98 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,74 - 0,82 (m, 2 H), 0,92 - 1,01 (m, 2 H), 1,71 - 1,83 (m, 1 H), 3,05 (s, 2 H), 3,26 (s, 3 H).
Exemplo de Referência 150 5-cloro-3-ciclopropil-1 -metil-1H- pirazol-4-carbaldeído
Adicionou-se cloreto de fosforila (165 g) por gotejamento ao longo de 25 min a N,N-dimetilformamida (19,0 g) resfriada a 0°C. Adicionou-se 5-ciclopropil-2-metil-2,4-diidro-3H-pirazol-3-ona obtida no Exemplo de Referência 149 (29,7 g) a esta mistura de reação, e a mistura foi 15 agitada com aquecimento a IOO0C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e despejada em água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna 20 de sílica-gel (hexano-acetato de etila 85:15, v/v) dando o composto título (39,1 g, rendimento de 98 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 - 1,03 (m, 4 H), 2,39 - 2,51 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 9,91 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 151 [(etilamino)sulfonil]carbamato de
benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e etanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,13 - 1,20 (m, 3 H), 3,05 - 3,16 (m, 2 Η), 5,17 - 5,21 (m, 2 Η), 7,33 - 7,39 (m, 5 Η), 7,64 (br s, I Η).
Exemplo de Referência 152 N-etilsulfamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de [(etilamino)sulfonil]carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 151.
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6)ô: 1,03 - 1,10 (m, 3 H), 2,84 -
2,95 (m, 2 H), 6,37 - 6,49 (m, 3 H).
Exemplo de Referência 153 3-ciclopropil-5-(5-fluoro-lH- indol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-fluoro-1 H-indol e 5-cloro-3- ciclopropil-1-metil-lH-pirazol-4-carbaldeí do obtido no Exemplo de Referência 150.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,99 - 1,11 (m, 4 H), 2,50 - 2,61
(m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 6,77 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,00 - 7,04 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 9,57 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 154 (2E)-3 - [3 -ciclopropil-5 -(5 -fluoro-
1 H-indol-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 12, o composto título foi obtido de 3-ciclopropil-5-(5-fluoro-lH- indol-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 153 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 - 1,07 (m, 4 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2 H),
5,79 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,88 - 7,03 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,33 - 7,43 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 155 ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-5-(5- fluoro-1 H-indol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[3-ciclopropil-5-(5- fluoro-1 H-indol- 1-il)-1 -metil- lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 154.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,77 - 1,02 (m, 4 H), 1,99 -
2,12 (m, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 5,49 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,99 - 7,11 (m, 2 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1 H),
7,67 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 12,15 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 156 (2E)-3-[5-(6-hidróxi-1 H-indol-1 - il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
A uma solução de (2E)-3-{ 5-[6-(benzilóxi)-l H-indol-1-il]-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 27 (31,9 g) em diclorometano (150 ml) adicionou-se por gotejamento tribrometo de boro (solução de diclorometano 1M, 154 ml) com agitação a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta com etanol (100 ml), e concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (18,9 g, rendimento de 76 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,64 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,69 - 6,73 (m, 1 H), 6,83 (dd, J - 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 157 (2E)-3 - {1,3 -dimetil-5- [6-(2- oxopropóxi)-lH-indol-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila
A uma solução de (2E)-3-[5-(6-hidróxi-1 H-indol- 1-il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 156 (2,02 g) em acetona (10 ml) adicionou-se cloroacetona (689 mg), carbonato de potássio (1,28 g) e iodeto de sódio (1,28 g), e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura 5 ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (2,26 g, rendimento de 95 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,18 - 1,25 (m, 3 H), 2,27 (s, 3
H), 2,47 (s, 3 H), 3,48 - 3,52 (m, 3 H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,49 (s, 2 H),
5,55 - 5,68 (m, 1 H), 6,42 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 1 H), 7,58
- 7,64 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 158 (2E)-3-{5-[6-(2-metoxietóxi)-lH-
indol-1-il]-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila
A uma solução de (2E)-3-[5-(6-hidróxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 156 (1,08 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml) adicionou-se bromoetil metil éter 20 (553 mg), carbonato de potássio (688 mg) e iodeto de sódio (995 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, 25 e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- acetato de etila 50:50, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,26 g, rendimento de 99 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,16 - 1,25 (m, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,48 - 3,52 (m, 3 H), 3,70 - 3,77 (m, 2 H), 4,03 - 4,17 (m, 4 Η), 5,55 - 5,68 (m, I Η), 6,41 - 6,48 (m, 1 Η), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η), 6,89 -
6,98 (m, 2 Η), 7,28 - 7,35 (m, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η).
Exemplo de Referência 159 ácido (2Ε)-3-{5-[6-(2- metoxietóxi)-1 H-indol-1 -il]-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-{5-[6-(2-metoxietóxi)- lH-indol-l-il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 158.
RMN 1H (300 MHz DMSO-d6)ô:2,38 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 3,61 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,92 - 4,11 (m, 2 H), 5,38 - 5,48 (m, 1 H), 6,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 12,15 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 160 (2E)-3 - {5 -[6-(ciclopropilmetóxi)- lH-indol-l-il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 157, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-hidróxi-lH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 156 e bromometilciclopropano.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,29 - 0,36 (m, 2 H), 0,58 - 0,66
(m, 2 H), 1,17 - 1,29 (m, 4 H), 2,47 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 3,73 (d, J = 6,8 Hz,
2 H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,64 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 161 ácido (2E)-3-{5-[6-
(ciclopropilmetóxi)-1 H-indol-1 -il] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-{5-[6- (ciclopropilmetóxi)-1 H-indol-1 -il]-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 160.
RMN 1H (300 MHz, DMSC>-d6)5:0,24 - 0,32 (m, 2 H), 0,47 - 0,56 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,66 - 3,80 (m, 2 H), 5,42 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 12,13 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 162 (2E)-3-[5-(6-isopropóxi-1 H-indol- l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
A uma solução de (2E)-3-[5-(6-hidróxi-1 H-indol-1-il)-1,3- 10 dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 156 (1,54 g) em tetraidrofurano (20 ml) adicionou-se isopropanol (426 mg) e tributilfosfino (1,91 g), adicionou-se Ι,Γ-azodicarbonildipiperidina (2,38 g) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se éter 15 de diisopropila ao resíduo, e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v) dando o composto título (1,66 g, rendimento de 96 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,19 - 1,24 (m, 3 H), 1,29 (dd, J = 6,0, 3,6 Hz, 6 H), 2,46 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,42
- 4,52 (m, 1 H), 5,66 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,68 -
6,71 (m, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 163 ácido (2E)-3-[5-(6-isopropóxi-lH- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-isopropóxi-lH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 162. RMN 1H (300 MHz, DMSC>-d6)5:l,20 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 6 Η), 2,38 (s, 3 Η), 3,49 (s, 3 Η), 4,46 - 4,56 (m, I Η), 5,41 - 5,49 (m, I Η), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, I Η), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, I Η), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, I Η),
7,08 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, I Η), 12,19 (br s, I Η).
Exemplo_de_Referência_164
{[(alilóxi)amino]sulfonil}carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e cloridrato de O-alilidroxilamina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:4,47 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,27 - 5,39 (m, 2 H), 5,85 - 6,00 (m, 1 H), 7,31 - 7,42 (m, 5 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,83 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 165 N-propoxissulfamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 109, o composto título foi obtido de {[(alilóxi)amino]sulfonil} carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 164.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,60 - 1,74 (m, 2 H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,17 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 166 (2E)-3-[5-(6-etóxi-1 H-indol-1 -il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 162, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-hidróxi-IH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 156 e etanol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,64 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 6,87 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, I Η), 6,96 (d, J = 3,4 Hz, I Η),
7,32 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, I Η).
Exemplo de Referência 167 ácido (2E)-3-[5-(6-etóxi-lH- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-etóxi-l H-indol-1- il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 166.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:l,28 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 3,84 - 4,02 (m, 2 H), 5,38 - 5,47 (m, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 12,14 (br s, 1H).
Exemplo de Referência 168 (2E)-3 -{5-[6-(2-t-butóxi-1 -metil- 2-oxoetóxi)-l H-indol-1-il]-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 158, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-hidróxi-lH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 156 e 2-bromopropionoato de í-butila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,22 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,35
(d, J = 3,8 Hz, 9 H), 1,53 - 1,60 (m, 3 H), 2,45 (d, J = 3,4 Hz, 3 H), 3,44 - 3,50 (m, 3 H), 4,07 - 4,17 (m, 2 H), 4,49 - 4,59 (m, 1 H), 5,61 (dd, J = 16,3, 8,0 Hz, 1 H), 6,40 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,84 - 6,92 (m,
1 H), 6,97 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). Exemplo de Referência 169 ácido 2-[(l-{4-[(lE)-3-etóxi-3-
oxoprop-1 -en-1 -il]-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-5-il} -1 H-indol-6-il)óxi]propanóico
Uma solução de (2E)-3-{5-[6-(2-t-butóxi-l-metil-2-oxoetóxi)- lH-indol-l-il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 168 (2,51 g) em ácido trifluoroacético (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo 5 foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (1,81 g, rendimento de 83 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:l,13 (t, J = 7,1 Hz, 3 H),
1,44 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 3,46 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 3,99 -
4,09 (m, 2 H), 4,71 - 4,86 (m, 1 H), 5,49 (dd, J = 20,5, 16,2 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz,
1 H), 7,15 (dd, J = 16,3, 6,7 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 12,95 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 170 (2E)-3-{5-[6-(2-hidróxi-l- metiletóxi)-lH-indol-l-il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila A uma solução de ácido 2-[(l-{4-[(lE)-3-etóxi-3-oxoprop-l-
en-1 -il] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-5 -il} -1 H-indol-6-il)óxi]propanóico obtido no Exemplo de Referência 169 (201 mg) e N,N-dimetilformamida (0,1 ml) em tetraidrofurano (5 ml) adicionou-se por gotejamento cloreto de oxalila (96,3 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura 20 de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se tetraidrofurano (5 ml) e água (0,5 ml) ao resíduo. Adicionou-se boroidreto de sódio (28,7 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre 25 sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v) dando o composto título (97,3 mg, rendimento de 50 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,18 - 1,26 (m, 6 H), 2,47 (s, 3 Η), 3,52 (s, 3 Η), 3,63 - 3,76 (m, 2 Η), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η), 4,38 - 4,47 (m, 1 Η), 5,66 (dd, J = 16,3, 1,5 Hz, 1 Η), 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 6,72 (d, J = 3,0 Hz, 1 Η), 6,87 - 6,93 (m, 1 Η), 6,99 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η), 7,31 (dd, J = 16,3, 2,7 Hz, 1 Η), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η).
Exemplo de Referência 171 (2E)-3-{5-[6-(2-metóxi-l-
metiletóxi)-1 H-indol-1 -il]-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrilato de etila
A uma solução de (2E)-3-{5-[6-(2-hidróxi-l-metiletóxi)-lH- indol-1-il]-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il} acrilato de etila obtida no Exemplo de Referência 170 (656 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml) adicionou-se 10 hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 102 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se iodeto de metila (0,16 ml) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada 15 sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 65:35, v/v) dando o composto título (496 mg, rendimento de 73 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,17 - 1,30 (m, 6 H), 2,46 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 3,42 - 3,59 (m, 5 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,41 - 4,52 (m, 1 H), 5,57 - 5,69 (m, 1 H), 6,50 - 6,54 (m, 1 H), 6,71 (d, J =
3,4 Hz, 1 H), 6,88 - 6,94 (m, 1 H), 6,95 - 6,99 (m, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 172 ácido (2E)-3-{5-[6-(2-metóxi-l- metiletóxi)-1 H-indol-1 -il] -1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-{5-[6-(2-metóxi-l- metiletóxi)-lH-indol-l-il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 171. RMN 1H (300 MHz5 DMSO-d6)Ô:l,15 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 3 Η), 2,38 (s, 3 Η), 3,24 (d, J = 7,0 Hz, 3 Η), 3,37 - 3,46 (m, 2 Η), 3,49 (s, 3 Η),
4,47 - 4,57 (m, I Η), 5,44 (dd, J = 16,2, 4,3 Hz, I Η), 6,53 (s, I Η), 6,75 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, I Η), 7,05 - 7,13 (m, I Η), 7,41 (dd, J = 3,4, 2,1 Hz, I Η), 7,55 - 7,60 (m, I Η), 12,17 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 173 1,3-dimetil-5-(5-metil-1 H-indol-1 - il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-metil-1 H-indol e 5-cloro-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,47 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 6,72 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,98 - 7,02 (m, I H), 7,08 - 7,13 (m, 1 H),
7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 174 (2E)-3 - [1,3 -dimetil-5 -(5 -metil-
1 H-indol- l-il)-lH-pirazol-4-il] acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(5-metil-lH- indol-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 173 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,44 - 2,49 (m, 6 H), 3,49 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,64 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,03 - 7,09 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 175 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5- metil-1 H-indol-1 -il)-1 H-pirazol~4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(5-metil-
1 H-indol-l-il)-lH-pirazol-4-il] acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 174. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,35 - 2,42 (m, 6 Η), 3,47 (s, 3 Η), 5,41 (d, J = 16,4 Hz, I Η), 6,76 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 6,90 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,01-7,10 (m, 2 Η), 7,47 - 7,52 (m, 2 Η), 12,15 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 176 (piperidin-1 -ilsulfonil)carbamato
de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e piperidina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,46 - 1,69 (m, 6 H), 3,27 - 3,35 (m, 4 H), 5,17 (s, 2 H), 7,37 (s, 5 H).
Exemplo de Referência 177 piperidina- 1-sulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de (piperidin-1- ilsulfonil)carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 176.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,47 - 1,58 (m, 2 H), 1,63 - 1,73 (m, 4 H), 3,11-3,16 (m, 4 H), 4,79 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 178 (E)-2-[5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida
A uma solução de {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de í-butila (3,46 g) em N,N-dimetilformamida (73 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 876 mg) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se 5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 37 (2,0 g) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml) foi adicioanda à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 55:45, v/v) dando um óleo incolor. Adicionou-se ácido trifluoroacético (15 ml) a este óleo incolor, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 5 com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (2,52 g, rendimento de 95 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,42 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 4,48 (s, 2 H), 5,88 (d, J = 15,5 Hz, I H), 6,77 (d, J = 3,4 Hz, I H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 2 H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 179 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il] etanossulfonamida A uma solução de (E)-2-[5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)-1,3-
dimetil-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtido no Exemplo de Referência 178 (2,18 g) em um solvente misto de tetraidrofurano (31 ml) e etanol (31 ml) adicionou-se 10 % de paládio em carbono (218 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 5 20 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,65 g, rendimento de 75 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,31 (s, 3 H), 2,71 - 2,82 (m, 2
H), 2,87 - 2,97 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,43 (br s, 2 H), 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 180 (E)-2-[5-(6-cloro-1 H-indol-1 -il)- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de 5-(6-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 24 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de í-butila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,44 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 4,46 (br s, 2 H), 5,87 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 -
6,99 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 181 2-[5-(6-cloro-lH-indol- 1-il)-1,3-
dimetil-1 H-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(6-cloro-l H-indol-1- il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtido no Exemplo de Referência 180.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,22 (s, 3 H), 2,44 - 2,56 (m,
1 H), 2,60 - 2,72 (m, 1 H), 2,75 - 2,92 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 6,77 (s, 2 H),
6,80 - 6,83 (m, 1 H), 7,04 - 7,07 (m, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 182 5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-
bjpiridin- 1-il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (2,91 g) em N,N-dimetilformamida (25 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 970 mg) com agitação, e 25 a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se 5-cloro-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído (2,93 g) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 30 min. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 60:40, v/v) dando o composto título (1,55 g, rendimento de 30 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:2,55 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,74
(d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,60 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 183 (E)-2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etilenossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 178, o composto título foi obtido de 5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 182 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de /-butila.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,36 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 6,09 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,85 - 6,91 (m, 3 H),
7,81 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,28 - 8,33 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 184 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 183.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,21 (s, 3 H), 2,53 - 2,60 (m,
2 H), 2,86 - 2,94 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 6,74 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,27 (q, J = 2,3 Hz, 2 H).
Exemplo de Referência 185 (E)-2-[5-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de 5-(5-fluoro-1 H-indol-1-il)- l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 20 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de í-butila.
RMN 1H (300 MHz5 CDC13)Ô:2,43 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 4,49 (s, 2 H), 5,87 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,88 - 6,94 (m, 1 H), 6,96 - 7,04 (m, 1 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,36 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 186 2-[5-(5-fluoro-l H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(5-fluoro-lH-indol- l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtido no Exemplo de Referência 185.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,22 (s, 3 H), 2,55 - 2,71 (m,
2 H), 2,75 - 2,94 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 6,74 - 6,79 (m, 3 H), 7,01 - 7,07 (m,
2 H), 7,45 - 7,51 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 3,4 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 187 (E)-2-[1,3-dimetil-5-(I H- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 11 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de í-butila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,41 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 4,71 (s, 2 H), 6,07 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,17 - 7,23 (m, 2 H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J =
4,7, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 188 2-[ 1,3-dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 187.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:2,35 (s, 3 H), 2,73 - 3,24 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J =4,7, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 189 (E)-2-[5-(6-metóxi-1 H-indol- 1-il)-
1.3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de 5-(6-metóxi-1 H-indol- 1-il)- 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 58 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de í-butila.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,37 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H),
3,71 (s, 3 H), 6,08 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,76 (d, J =
3.4 Hz, 1 H), 6,81 - 6,89 (m, 4 H), 7,36 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 190 2-[5-(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(6-metóxi-lH-indol- l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 189.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,30 (s, 3 H), 2,71 - 2,84 (m, 2 H), 2,86 - 2,97 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,52 (s, 2 H), 6,43 (d, J =
2,1 Hz, 1 H), 6,64 - 6,67 (m, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 191 5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,22 g) em N,N-dimetilformamida (25 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 340 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 min. Adicionou-se 5-cloro-1-metil-3 - (trifluorometil)-lH-pirazol-4-carbaldeído (1,51 g) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a IOO0C durante 3,5 horas. Após deixar 5 a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 80:20, v/v) 10 dando o composto título (1,71 g, rendimento de 73 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:3,81 (s, 3 H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,87 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 192 (E)-2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-1 -il)-1 -metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]etilenossulfonamida A uma solução de {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de í-butila (2,46 g) em N,N-dimetilformamida (50 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 645 mg) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se 5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-bjpiridin-1-il)-1- metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 191 (1,71 g) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, adicionou-se ácido trifluoroacético (52 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 65:35, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,51 g, rendimento de 72 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:3,66 (s, 3 H), 5,86 (d, J =
15,8 Hz, 1 H), 6,89 - 7,08 (m, 4 H), 7,91 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,32 - 8,38 (m,
2 H).
Exemplo de Referência 193 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1 -metil-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
A uma solução de (E)-2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- l-il)-l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 192 (1,36 g) em um solvente misto de tetraidrofurano (30 ml) e etanol (30 ml) adicionou-se 10 % de paládio em carbono (136 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 8 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. A uma solução deste resíduo em um solvente misto de tetraidrofurano (30 ml) e etanol (30 ml) adicionou-se 10 % de paládio em carbono (136 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 24 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,22 g, rendimento de 90 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,67 - 2,75 (m, 2 H), 2,84 -
2,96 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 6,82 - 6,89 (m, 3 H), 7,92 (d, J = 3,8 Hz, 1 H),
8,32 (s, 2 H).
Exemplo de Referência 194 (E)-2-{ 1,3-dimetil-5-[6- (trifluorometil)-l H-indol-l-il]-lH-pirazol-4-il}etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-[6- (trifluorometiI)-lH-indol-l-il]-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 41 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil}carbamato de /-butila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,46 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 4,43 (s, 2 H), 5,88 (d, J = 15,6 Ηζ,Ι H), 6,90 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 195 2-{l,3-dimetil-5-[6- (trifluorometil)-1 H-indol-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-{ 1,3-dimetil-5-[6- (trifluorometil)-l H-indol- l-il]-lH-pirazol-4-il}etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 194.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,24 (s, 3 H), 2,42 - 2,54 (m, 1 H), 2,60 - 2,73 (m, 1 H), 2,77 - 2,95 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 6,76 (s, 2 H), 6,94 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,49 (d, J - 8,3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J =
3,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J - 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 196 butil sulfamato
Adicionou-se ácido fórmico (930 mg) a isocianato de 20 clorossulfonila (2,86 g) resfriado a 0°C em um banho de gelo, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 5 min. Adicionou-se acetonitrila (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, e então à temperatura ambiente durante 7 horas. Uma solução de butanol (1,00 g) e piridina (1,60 g) em acetonitrila (9 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a
mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado dando o composto título (2,09 g, rendimento de 99 %) como um óleo incolor. RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,91 - 0,99 (m, 3 Η), 1,38 - 1,52 (m, 2 Η), 1,67 - 1,79 (m, 2 Η), 4,22 (t, J - 6,5 Hz, 2 Η), 4,98 (br s, 2 H).
Exemplo de Referência 197 N- {[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]metil} sulfamida
A uma solução de 5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 37 (321 mg) em etanol (5,8 ml) adicionou-se sulfamida (946 mg), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 24 horas. Adicionou-se boroidreto de sódio (48,8 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v), e cristalizada de hexano-acetato de etila dando o composto título (100 mg, rendimento de 24 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,36 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,85
- 4,00 (m, 2 H), 4,04 - 4,15 (m, 3 H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J =
1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 198 5-(5-cloro-6-metóxi-1 H-indol-1 - il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-cloro-6-metóxi-lH-indol e 5- cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeí do.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,58 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,55 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 199 (E)-2-[5-(5-cloro-6-metóxi-lH- indol-l-íl)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de 5-(5-cloro-6-metóxi-lH- indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 198 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato de /-butila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,45 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,49 (s, 2 H), 5,92 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,70 (dd, J =
3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 200 2-[5-(5-cloro-6-metóxi-lH-indol- 1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(5-cloro-6-metóxi-
1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 199.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,23 (s, 3 H), 2,54 - 2,70 (m,
2 H), 2,78 - 2,93 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 6,64 (s, 1 H), 6,68 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 7,41 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 201 1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de 5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (8,08 g) em N,N-dimetilformamida (80 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 1,89 g) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se 5-cloro-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (6,25 g) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 8 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (8,40 g, rendimento de 69 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,57 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 6,89 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,63 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 202 (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} acrilato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 201 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,71 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J =1,9 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 203 ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-lH-pinOlo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 202.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,39 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 5,48 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 12,21 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 204 l,3-dimetil-5-(5-metil-lH-
pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
A uma solução de 5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,70 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 561 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a O0C durante 30 min. Adicionou-se 5-cloro-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído (1,85 g) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 6 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi 5 lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,42 g, rendimento de 48 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,46 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 3,68
(s, 3 H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,29 (m, 1 H), 7,80 - 7,83 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,57 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 205 (2E)-3-[ 1,3 -dimetil-5-(5-metil- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila A uma solução de (dietoxifosforil)acetato de etila (1,38 g) em
tetraidrofurano (46 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 269 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Uma solução de l,3-dimetil-5-(5- metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído obtido no 20 Exemplo de Referência 204 (1,42 g) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 4 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi 25 concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (1,61 g, rendimento de 89 %) como cristais amarelos claros.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,44 -
2,47 (m, 6 H), 3,58 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,69 (d, J = 16,3 Hz, 1 Η), 6,68 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 7,15 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,30 (d, J = 16,3 Hz, I Η), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, I Η), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, I Η).
Exemplo de Referência 206 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5- metil-1 H-pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrílico A uma solução de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH-
pinOlo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtida no Exemplo de Referência 205 (1,59 g) em um solvente misto de tetraidrofurano (25 ml) e etanol (25 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (9,8 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a 60°C durante 3 horas. A 10 mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada. Uma solução aquosa (20 ml) do resíduo foi neutralizada com uma solução aquosa (15 ml) de hidrogeniossulfato de potássio (1,33 g), e os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração. Os cristais foram dissolvidos em acetato de etila, e a solução foi secada sobre sulfato de 15 magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (1,14 g, rendimento de 79 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,37 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H),
3,48 (s, 3 H), 5,47 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 12,14 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 207 (E)-2-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4- il}etilenossulfonamida Uma solução de {[(difenilfosforil)metil]sulfonil}carbamato de
í-butila (8,92 g) em N,N-dimetilformamida (180 ml) foi adicioanda a hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 2,33 g) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 201 (5,79 g) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, 5 secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, adicionou-se ácido trifluoroacético (50 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre 10 sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (6,36 g, rendimento de 88 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,38 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 6,12 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,86 (s, 2 H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 208 2-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]-1 H-pirazol-4- il} etanossulfonamida A uma solução de (E)-2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH-
pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 207 (6,31 g) em um solvente misto de tetraidrofurano (80 ml) e etanol (80 ml) adicionou-se 10 % de paládio em carbono (631 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à 25 temperatura ambiente durante 8 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. A uma solução deste resíduo em um solvente misto de tetraidrofurano (80 ml) e etanol (80 ml) adicionou-se 10 % de paládio em carbono (631 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 5 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (6, llg, rendimento de 96 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,22 (s, 3 H), 2,53 - 2,63 (m, 2 H), 2,92 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 6,74 (s, 2 H), 6,98 (d, J = 3,4 Hz,
1 H), 7,93 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 209 (E)-2- [ 1,3 -dimetil-5 -(5 -metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de 1,3-dimetil-5-(5-metil-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 204 e {[(difenilfosforil)metil]sulfonil}carbamato de í-butila.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,36 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 6,12 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,76 - 6,89 (m, 4 H), 7,63 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 210 2-[1,3-dimetil-5-(5-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[l,3-dimetil-5-(5-metil- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 209.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,20 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,53 - 2,62 (m, 2 H), 2,85 - 2,93 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,75 (s, 2 H), 7,63 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,89 - 7,93 (m, 1 H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 211 3-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} propanoato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 65, o composto título foi obtido de (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]- lH-pirazol-4-il} acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 202.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,26 - 2,35 (m, 5 H), 2,54 - 2,63 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2 H),
6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,60 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 212 3-{1,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1 -il] - lH-pirazol-4-il}propan-1 -ol Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 66, o composto título foi obtido de 3-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] - lH-pirazol-4-il}propanoato de etila obtido no Exemplo de Referência 211.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,53 - 1,65 (m, 2 H), 2,29 - 2,40 (m, 5 H), 3,43 - 3,52 (m, 5 H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 213 5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
1,3 -Dimetil-5-( 1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4- carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 11 (1,38 g) foi dissolvido em metanol (100 ml), adicionou-se 10 % de paládio em carbono (530 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 78 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e
o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila) dando o composto título (0,85 g, rendimento de 61 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,47 (s, 3 H), 3,28 (t, J = 8,6 Hz,
2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,04 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,67 (dd, J = 6,9, 5,5 Hz, 1 H),
7,40 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 9,78 (s, 1 H). Exemplo de Referência 214 (2E)-3-[5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l ,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 213 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,23 - 1,32 (m, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,23 - 3,35 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,75 - 3,95 (m, 2 H), 4,15 - 4,21 (m, 2 H), 5,96 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 215 ácido (2E)-3-[5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 214.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,27 (s, 3 H), 3,26 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,79 - 3,95 (m, 2 H), 5,80 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 7,2, 4,5 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 12,08 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 216 3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina e 5- cloro-3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 150.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,99 - 1,08 (m, 4 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 6,76 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, I Η), 9,66 (s, I Η).
Exemplo de Referência 217 (2E)-3 - [3 -ciclopropil-1 -metil-5 - (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 216 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,00 (d, J = 7,2 Hz, 4 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,91 - 2,05 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,92 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 2 H),
7,40 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz5 1 H), 8,35 (dd, J = 4,5,
1,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 218 ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-1- metil-5-(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[3-ciclopropil-1-metil- 5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 217.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ôrO,85 - 0,99 (m, 4 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 5,59 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 12,14 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 219 3-ciclopropil-5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil- lH-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 213, o composto título foi obtido de 3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 216. RMN 1H (300 MHz5 CDC13)Ô:0,93 - 1,05 (m, 4 H), 2,03 -
2,31 (m, 1 H), 3,27 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,94-4,10 (m, 2 H), 6,66 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 9,91 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 220 (2E)-3-[3-ciclopropil-5-(2,3-
diidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]acrilato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 3-ciclopropil-5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 219 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 - 0,96 (m, 4 H), 1,27 (t, J =
7,1 Hz, 3 H), 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 3,23 - 3,32 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,78 -
3,95 (m, 2 H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,18 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 5,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 221 ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-5- (2,3-diidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil- lH-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[3-ciclopropil-5-(2,3- diidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 220.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,75 - 0,83 (m, 2 H), 0,85 - 0,94 (m, 2 H), 1,90 - 1,99 (m, 1 H), 3,25 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,78 - 3,93 (m, 2 H), 5,98 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 1 H), 7,74 - 7,77 (m, 1 H), 12,08 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 222 l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina e 5- cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído.
ÍUVIN 1H (300 MHz3 CDC13)Ô:2,57 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 6,93 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 9,06 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 9,56 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 223 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 1,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 222 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,60 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 9,05 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 224 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(IH- pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 223.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,38 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H),
5,37 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,02 - 7,08 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 12,19 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 225 l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- c]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina e 5- cloro-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído. RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,58 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 6,84 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 226 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-
c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 225 e etila (dietoxifosforil)acetato.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,63 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 227 ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo [2,3 -cjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 226.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,39 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H),
5,36 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 5,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 12,19 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 228 l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina e 5- cloro-1 -metil-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-carbaldeído. RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:3,82 (s, 3 Η), 6,80 (d, J = 3,9 Hz, I Η), 7,22 - 7,26 (m, I Η), 7,32 (d, J = 3,9 Hz, I Η), 8,01 - 8,05 (m, I Η),
8.32 - 8,35 (m, I Η), 9,83 (s, I Η).
Exemplo de Referência 229 (2E)-3- [ 1 -metil-5-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 1-metil-5-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 228 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,59 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J =
16,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 4,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 230 ácido (2E)-3-[l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 229.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dó)5:3,66 (s, 3 H), 5,23 (d, J =
16,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,18 - 8,23 (m, 1 H), 8,28 -
8.32 (m, 1 H), 12,56 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 231 3-(1 -naftil)tiofeno-2-carbaldeído A uma mistura de ácido 1-naftilborônico (1,67 g), 3- bromotiofenor2-carbaldeído (1,81 g), uma solução aquosa 2,OM de carbonato de sódio (10,0 ml) e 1,2-dimetoxietano (30 ml) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,43 g), e a mistura de reação foi aquecida em refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 95:5, v/v) dando o composto título (2,28 g, rendimento de 98 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:7,29 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,45 -
7,49 (m, 4 H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 2 H), 9,60 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 232 (2E)-3-[3-(l-naftil)-2- tienil]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 3-(l-naftil)tiofeno-2- carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 231 e etila (dietoxifosforil)acetato.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,26 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,58 (m, 5 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,86
- 7,96 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 233 ácido (2E)-3-[3-(l-naftil)-2-
tienil] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[3-(l-naftil)-2- tienil]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 232.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,18 - 7,27 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,47 - 7,68 (m, 4 H), 7,89 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,00 - 8,08 (m, 2 H), 12,33 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 234 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila A uma solução de (dietoxifosforil)acetato de etila (2,54 g) em tetraidrofurano (20 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 459 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Uma solução de 5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 182 (2,03 g) em tetraidrofurano (25 ml) foi adicionada a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (2,54 g, rendimento de 99 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,69 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 2 H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 235 ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico
A uma solução de (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-
l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 234 (2,50 g) em um solvente misto de tetraidrofurano (15 ml) e etanol (15 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (15 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, neutralizada com uma solução aquosa (80 ml) de hidrogeniossulfato de potássio (2,1 g), e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (2,18 g, rendimento de 95 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H),
5,46 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,29 - 8,33 (m, 2 H), 12,17 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 236 5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3- b]piridin- 1-il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina e 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,55 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,60 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 237 (2E)-3-[5-(5-bromo-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 236 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,45 (s,
3 H), 3,57 (s, 3 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,69 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 238 ácido (2E)-3-[5-(5-bromo-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l, 3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-bromo-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 237. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,36 (s, 3 Η), 3,49 (s, 3 Η), 5,46 (d, J = 16,3 Hz, I Η), 6,87 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 7,05 (d, J = 16,3 Hz, I Η), 7,81 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, I Η), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, I Η), 12,17 (s, I Η).
Exemplo de Referência 239 metanossulfonato de 2-[5-(5- cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etila
A uma solução de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanol obtida no Exemplo de Referência 63 (630 mg) em tetraidrofurano (10 ml) adicionou-se trietilamina (442 mg) e cloreto de metanossulfonila (393 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado dando o composto título (797 mg, rendimento de 99 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,31 (s, 3 H), 2,58 - 2,75 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 240 4- {2-[5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)-
1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etil}-3-oxopiperazina-1 -carboxilato de í-butila
A uma solução de 3-oxopiperazina-1 -carboxilato de í-butila (466 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 120 mg) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Uma solução de metanossulfonato de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etila obtido no Exemplo de Referência 239 (642 mg) em N,N- dimetilformamida (5 ml) adicionou-se a esta mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 12 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- 5 acetato de etila 10:90, v/v) dando o composto título (486 mg, rendimento de 59 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,44 (s, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 2,40
- 2,53 (m, 2 H), 2,96 - 3,05 (m, 2 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 5 H), 3,96 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 241 2-{2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-
l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etóxi}-lH-isoindol-l,3(2H)-diona
A uma solução de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-l-il)-l,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanol obtido no Exemplo de Referência 63 (2,06 g) em 15 tetraidrofurano (50 ml) adicionou-se N-hidroxiftalimida (1,29 g) e trifenilfosfino (2,23 g), e então adicionou-se azodicarboxilato de dietila (solução em tolueno a 40 %, 5,57 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se acetato de etila ao resíduo, e o material insolúvel foi 20 removido por filtração. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (2,97 g, rendimento de 96 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5: 2,32 (s, 3 H), 2,64 - 2,85 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,02 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,72 - 7,80 (m,
4 H).
Exemplo de Referência 242 l-{4-[2-(aminoóxi)etil]-l,3- dimetil-1 H-pirazol-5-il} -5 -cloro-1 H-indol A uma solução de 2-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etóxi}-lH-isoindol-l,3(2H)-diona obtida no Exemplo de Referência 241 (1,26 g) em tetraidrofurano (20 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidrazina a 35 % (2,91 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado dando o composto título (919 mg, rendimento de 99 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô: 2,30 (s, 3 H), 2,40 - 2,60 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 6,64 - 6,69 (m, 1 H), 6,94 - 6,99 (m, 1 H), 7,12 - 7,22 (m, 2 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 243 (4R)-5 - { 2- [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 - il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etil}-4-isopropil-2-(4-metoxibenzil)-1,2,5- tiadiazolidin-3 -ona 1,1 -dióxido
A uma solução de 1,1-dióxido de (4R)-4-isopropil-2-(4- metoxibenzil)-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona obtido no Exemplo de Referência 273 (800 mg) em N,N-dimetilformamida (6 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 103 mg) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de metanosssulfonato de
2- [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etila obtido no Exemplo de Referência 239 (783 mg) em N,N-dimetilformamida (6 ml) adicionou-se a esta mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada a IOO0C durante 5 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 60:40, v/v) dando o composto título (740 mg, rendimento de 59 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,58 (dd, J = 17,6, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (dd, J = 7,0, 2,7 Hz, 3 H), 1,61 - 1,82 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,50 - 2,88 (m, 3 H), 3,08 - 3,32 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 3,0 Hz, 3 5 H), 3,78 (s, 3 H), 4,53 - 4,66 (m, 2 H), 6,67 - 6,70 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,89 - 6,93 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 244 5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1 -il)-3 -ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído A uma solução de 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,30 g)
em N,N-dimetilformamida (25 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 380 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 min. 5-cloro-3-ciclopropil-1-metil-IH- pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 150 (1,47 g) foi 15 adicionado a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 4 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o 20 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v) dando o composto título (1,69 g, rendimento de 70 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,00 - 1,08 (m, 4 H), 2,40 - 2,52 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,68 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 245 (E)-2-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]etilenossulfonamida
A uma solução de {[(difenilfosforil)metil]sulfonil}carbamato de í-butila (2,64 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 676 mg) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se 5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-3- ciclopropil-1 -metil- lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 244 (1,68 g) à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi agitada à 5 temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando cristais 10 incolores. Adicionou-se ácido trifluoroacético (20 ml) aos cristais incolores, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi 15 concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (1,49 g, rendimento de 74 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,01 (d, J = 7,6 Hz, 4 H), 1,88 - 1,96 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 4,48 (s, 2 H), 6,34 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 2 H), 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,29 (d, J =
2,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 246 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-3 -ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]etanossulfonamida A uma solução de (E)-2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-
l-il)-3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 245 (935 mg) em um solvente misto de tetraidrofurano (25 ml) e etanol (25 ml) adicionou-se 10 % de paládio em carbono (200 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 3 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 30:70, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (758 mg, rendimento de 80 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,92 - 1,00 (m, 4 H), 1,78 - 1,89 (m, 1 H), 2,78 - 2,90 (m, 1 H), 2,95 - 3,25 (m, 2 H), 3,30 - 3,40 (m, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 4,83 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 247 1,1-dióxido de 5-{2-[5-(5-cloro-
1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} -2-(4-metoxibenzil)-1,2,5- tiadiazolidin-3 -ona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 243, o composto título foi obtido de metanossulfonato de 2-[5-(5- cloro-1 H-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etila obtido no Exemplo de Referência 239 e 1,1-dióxido de 2-(4-metoxibenzil)-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona obtido no Exemplo de Referência 269.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,30 (s, 3 H), 2,44 - 2,63 (m, 2 H), 3,02 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,19 - 3,34 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,59 (s, 2 H), 6,62 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,93 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 248 l-benzil-5-cloro-3-metil-IH- pirazol-4-carbaldeído Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 85, o composto título foi obtido de 2-benzil-5-metil-2,4-diidro-3H- pirazol-3-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,47 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 7,23
— 7,38 (m, 5 H), 9,87 (s, 1 H). Exemplo de Referência 249 l-benzil-3-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 1 H-pirrolo [2,3-bjpiridina e 1- benzil-5-cloro-3-metil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 248.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,57 (s, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 6,66 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,85 - 6,92 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,15 -
7,27 (m, 4 H), 7,98 - 8,01 (m, 1 H), 8,35 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 9,55 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 250 (2E)-3-[l-benzil-3-metil-5-(lH-
pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de l-benzil-3-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 249 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,95 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,82 - 6,95 (m, 3 H), 7,12 - 7,36 (m, 5 H), 7,97 - 8,00 (m, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 251 ácido (2E)-3-[l-benzil-3-metil-5- (1 H-pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l-benzil-3-metil-5- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 250.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 2,38 (s, 3 H), 4,83 (d, J =
15,6 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 5,7, 4,2 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 3 Η), 7,26 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, I Η), 7,58 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 Η), 8,22 - 8,31 (m, 1 Η), 12,15 (s, 1 Η).
Exemplo de Referência 252 3-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbaldeído A 1 -benzil-3-metil-5-(l H-pirrolo [2,3-bjpiridin-1 -il)- IH-
pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 249 (2,32 g) adicionou-se ácido trifluoroacético (35 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 150 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato 10 de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 55:45, v/v) dando o composto título (880 mg, rendimento de 53 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,52 (s, 3 H), 6,68 (d, J = 3,8
Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,98 - 8,14 (m, 2 H), 8,36 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 9,88 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 253 (2E)-3-[3-metil-5-( 1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila A uma solução de 3-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-
lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 252 (473 mg) em tolueno (20 ml) adicionou-se (trifenilfosforanilideno)acetato de etila (1,16 g), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia 25 de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 10:90, v/v) dando o composto título (589 mg, rendimento de 95 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,56 - 5,62 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 1 Η), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, I Η), 8,35 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 Η), 12,00 (s, 1 Η).
Exemplo de Referência 254 ácido (2E)-3-[3-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico A uma solução de (2E)-3-[3-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-
l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 253 (1,75 g) em um solvente misto de tetraidrofurano (12 ml) e etanol (12 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (18 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a 80°C durante 4 horas. A mistura de 10 reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, neutralizada com uma solução aquosa (50 ml) de hidrogeniossulfato de potássio (2,5 g), e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (1,10 g, 15 rendimento de 69 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,46 (s, 3 H), 5,34 (d, J =
16,2 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 - 7,28 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 12,00 (s, 1 H), 13,23 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 255 ácido (2E)-3-[l-(t-
butoxicarbonil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4- il] acrílico
A uma solução de ácido (2E)-3-[3-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 254 25 (715 mg) em um solvente misto de tetraidrofurano (10 ml) e água (5 ml) adicionou-se carbonato de sódio (284 mg) e dicarbonato de di-t-butila (6,24 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi neutralizada com hidrogeniossulfato de potássio (0,73 g), e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v) dando o composto título (549 mg, rendimento de 56 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:l,60 (s, 9 H), 2,69 (s, 3 H),
5,11 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz,
1 H), 7,33 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 7,8,
1,5 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H), 12,28 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 256 1 -benzil-2-butil-4-(I -naftil)- IH- imidazol-5-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 9, o composto título foi obtido de l-benzil-2-butil-4-cloro-lH- imidazol-5-carbaldeído e ácido 1-naftilborônico.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 2 H), 1,70 - 1,84 (m, 2 H), 2,75 - 2,81 (m, 2 H), 5,72 (s, 2 H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,29 - 7,40 (m, 3 H), 7,49 - 7,60 (m, 4 H), 7,87 - 7,95 (m, 2 H), 8,09 - 8,15 (m, 1 H), 9,50 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 257 (2E)-3-[l-benzil-2-butil-4-(l- naftil)-lH-imidazol-5-il]acrilato de etila Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 12, o composto título foi obtido de l-benzil-2-butil-4-(l-naftil)- lH-imidazol-5-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 256 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,34 - 1,46 (m, 2 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 2,73 - 2,79 (m, 2 H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,56 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,30 - 7,56 (m, 8 H), 7,85 - 7,93 (m, 3 H).
Exemplo de Referência 258 ácido (2E)-3-[l-benzil-2-butil-4- (I -naftil)-1 H-imidazol-5-il] acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l-benzil-2-butil-4-(l- naftil)-lH-imidazol-5-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 257.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3 H),
1,28 - 1,42 (m, 2 H), 1,58 - 1,69 (m, 2 H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,39 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 16,3 Hz,
1 H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39 - 7,64 (m, 6 H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 12,02 (s, 1 H).
Exemplo_de_Referência_259 N-
({[(benzilóxi)carbonil]amino}sulfonil)-P-alaninato de etila
A uma solução de álcool de benzila (2,25 g) em acetonitrila (40 ml) adicionou-se isocianato de clorossulfonila (1,90 ml) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se piridina (3,35 ml) a 15 esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se cloridrato de β-alanina etil éster (4,79 g) e N5N- diisopropiletilamina (7,13 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 20 ácido clorídrico IN e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (6,55 g, rendimento de 95 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,59 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,24 - 3,45 (m, 2 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 5,76 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 5 H), 7,40 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 260 N-(aminossulfonil)-P-alaninato de
etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de N- ({[(benzilóxi)carbonil]amino}sulfonil)-p-alaninato de etila obtido no Exemplo de Referência 259.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,65 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,28 - 3,54 (m, 2 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,61 (br s, 2 H), 5,05 (t, J = 5,7 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 261 5-(difluorometil)-2-metil-2,4- diidro-3H-pirazol-3-ona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 84, o composto título foi obtido de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila e metilidrazina.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:3,54 (s, 3 H), 5,55 (s, 1 H), 6,70 (t, J = 54,8 Hz, 1 Η), 11,35 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 262 5-cloro-3 -(difluorometil)-1 -metil- 1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 85, o composto título foi obtido de 5-(difluorometil)-2-metil-2,4- diidro-3H-pirazol-3-ona obtida no Exemplo de Referência 261.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:3,93 (s, 3 H), 6,90 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 9,96 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 263 3-(difluorometil)-1 -metil-5-(IH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 1 H-pirrolo [2,3-bjpiridina e 5- cloro-3-(difluorometil)-1-metil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 262.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:3,81 (s, 3 H), 6,77 - 7,16 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,0,
1,5 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 9,79 (s, 1 H). Exemplo de Referência 264 (2E)-3-[3-(difluorometil)-1 -metil- 5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 3-(difluorometil)-l-metil-5- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 263 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,24 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,86 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,58 - 6,93 (m,
2 H), 7,20 - 7,29 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 265 ácido (2E)-3-[3-(difluorometil)-1- metil-5-( 1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[3-(difluorometil)-1- metil-5-(lH-pinOlo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 264.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:3,62 (s, 3 H), 5,42 (d, J =
16,3 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,06 - 7,42 (m, 3 H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 12,41 (s, 1 H).
Exemplo_de_Referência_266 N- {[(t-
butoxicarbonil)amino]sulfonil}glicinato de etila
A uma solução de álcool de t-butila (10 g) em acetonitrila (200 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se por 25 gotejamento isocianato de clorossulfonila (22,9 g), e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se piridina (33 ml) à mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada adicionalmente a 0°C durante 45 min dando uma solução de N-clorosulfonila carbamato de í-butila em acetonitrila. A uma suspensão de cloridrato de etil éster de glicina (56,5 g) em acetonitrila (200 ml), que foi resfriada a O0C em um banho de gelo, adicionou-se trietilamina (57 ml), e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 min. O precipitado branco foi removido por meio de filtração, e lavado com uma pequena quantidade de acetonitrila. O filtrado obtido foi adicionado à solução de N-clorosulfonil 5 carbamato de í-butila previamente indicada em acetonitrila, que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se ácido clorídrico IM (260 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, 10 secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi suspenso em diclorometano (100 ml) aquecido antecipadamente, e o material insolúvel foi recolhido por meio de filtração, e secado dando o composto título (30,3 g, rendimento de 80 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,50
(s, 9 H), 3,95 (s, 2 H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,63 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 267 N-{[(t-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]sulfonil}glicinato de etila
A uma solução de N-{[(t-
butoxicarbonil)amino]sulfonil}glicinato de etila obtido no Exemplo de Referência 266 (20,0 g), trifenilfosfino (18,6 g) e álcool de 4-metoxibenzila (9,79 g) em tetraidrofurano (100 ml) adicionou-se azodicarboxilato de dietila (31,6 g) e tetraidrofurano (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de 25 reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 75:25, v/v), e cristalizada de hexano-éter de isopropila dando o composto título (17,7 g, rendimento de 62 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,54 (s, 9 H), 3,55 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 5,70 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
Exemplo_de_Referência_268 N-{[(4-
metoxibenzil)amino]sulfonil}glicinato de etila A N-{[(t-butoxicarbonil)(4-
metoxibenzil)amino]sulfonil}glicinato de etila obtido no Exemplo de Referência 267 (10,0 g) adicionou-se uma solução 4M de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (100 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, e então à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura 15 de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 80:20 - 60:40, v/v) dando o composto título (6,48 g, rendimento de 86 %) como um sólido branco.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,79 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,17 - 4,25 (m, 4 H), 4,52 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,82 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
Exemplo de Referência 269 1,1-dióxido de 2-(4- metoxibenzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de N-{[(4-
metoxibenzil)amino]sulfonil}glicinato de etila obtido no Exemplo de Referência 268 (6,21 g) em metanol (60 ml) adicionou-se metóxido de sódio (solução em metanol a cerca de 28 %: 11,9 g) e metanol (40 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IM (70 ml) à mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, 5 e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- acetato de etila 70:30 - 60:40, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (3,76 g, rendimento de 71 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5:3,79 (s, 3 H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 4,83 (br s, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (d, J =
8,4 Hz, 2 H).
Exemplo_de_Referência_270 N-{[(t-
butoxicarbonil)amino]sulfonil}-D-valinato de metila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 266, o composto título foi obtido de cloridrato de metil éster de D- valina, álcool de t-butila e isocianato de clorossulfonila.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 2,09 - 2,19 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,03 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1 H), 5,63 (d, J = 9,3 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 271 N-{[(t-butoxicarbonil)(4-
metoxibenzil)amino]sulfonil}-D-valinato de metila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 267, o composto título foi obtido de N-{[(t- butoxicarbonil)amino]sulfonil}-D-valinato de metila obtido no Exemplo de Referência 270 e álcool de 4-metoxibenzila.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5:0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,97 - 2,04 (m, 1 H), 3,58 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,64 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,81 (d, J =
15,3 Hz, 1 H), 5,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J - 8,7 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2 Η).
Exemplo_de_Referência_272 N-{[(4-
metoxibenzil)amino]sulfonil}-D-valinato de metila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 268, o composto título foi obtido de N-{[(t-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]sulfonil}-D-valinato de metila obtido no Exemplo de Referência 271.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:0,91 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,06 - 2,16 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,84 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1 H), 4,08 - 4,15 (m, 2 H), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Exemplo de Referência 273 1,1 -dióxido de (4R)-4-isopropil-2- (4-metoxibenzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 269, o composto título foi obtido de N- {[(4- metoxibenzil)amino]sulfonil}-D-valinato de metila obtido no Exemplo de Referência 272.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,07 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
Exemplo de Referência 274 2,5-dimetil-4-(l-naftil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma solução de 4-bromo-2,5-dimetil-l-{[2- 25 (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (827 mg) em tolueno (22 ml) adicionou-se ácido 1-naftalenoborônico (785 mg) e carbonato de potássio (1,89 g) sob atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (52 mg) e 2-dicicloexilfosfino-2’,6’- dimetoxibifenila (93 mg) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a IOO0C durante 18 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre 5 sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 90:10, v/v) dando o composto título (902 mg, rendimento de 96 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,00 (s, 9 H), 0,90 - 0,97 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,53 - 3,60 (m, 2 H), 5,09 - 5,38 (m, 2 H), 7,22 - 7,48 (m, 5 H), 7,74 - 7,85 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 275 2,5-dimetil-4-(l-naftil)-1-{ [2- (trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-pirrol-3 -carbaldeído
A uma solução de 2,5-dimetil-4-(l-naftil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pirrol-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo de Referência 274 (1,22 g) em éter de dietila (30 ml) adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (solução de tolueno 1,5M, 4,9 ml) e agitada a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se metanol e água a esta mistura de reação, a mistura foi filtrada através de celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 ml), a solução foi adicionada a uma mistura de dicromiato de piridínio (1,34 g) e celite® (1,34 g) em diclorometano (30 ml) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 85:15, v/v) dando o composto título (214 mg, rendimento de 19 %) como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,00 (s, 9 H), 0,91 - 0,98 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 3,55 - 3,61 (m, 2 H), 5,22 - 5,31 (m, 2 H), 7,32 - 7,51 (m, 4 Η), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, I Η), 7,80 - 7,88 (m, 2 Η), 9,40 (s, 1 Η).
Exemplo de Referência 276 (2Ε)-3 -(2,5-dimetil-4-( 1 -naftil)-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pinOl-3-il)acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 2,5-dimetil-4-(l-naftil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pinOl-3-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 275 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,00 (s, 9 H), 0,90 - 0,97 (m, 2 H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,52 - 3,59 (m, 2 H), 3,93 - 4,02 (m, 2 H), 5,08 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,18 - 5,30 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,39 - 7,61 (m, 4 H), 7,80 - 7,88 (m, 2 H).
Exemplo de Referência 277 ácido (2E)-3-(2,5-dimetil-4-(l- naftil)-1 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -1 H-pirrol-3 -il)acrílico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-(2,5-dimetil-4-(l- naftil)-l-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pirrol-3-il)acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 276.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,00 (s, 9 H), 0,85 - 0,93 (m,
2 H), 1,92 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3,58 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,86 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,27 - 5,38 (m, 2 H), 7,28 - 7,61 (m, 6 H), 7,91 - 8,00 (m, 2 H).
Exemplo_de_Referência_278 {[(2-
isopropoxietil)amino]sulfonil}carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 102, o composto título foi obtido de álcool de benzila, isocianato de clorossulfonila e 2-isopropoxietanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 3,24 (q, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,47 - 3,60 (m, 3 H), 5,19 (s, 2 H), 5,49 (br s, 1 H), 7,32 -
7,41 (m, 5 H).
Exemplo de Referência 279 N-(2-isopropoxietil)sulfamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtido de {[(2- isopropoxietil)amino]sulfonil}carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 278.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 3,31 (q, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,53 - 3,67 (m, 3 H), 4,80 (br s, 3 H).
Exemplo de Referência 280 5-(5-ciclopropil-1 H-pirrolo [2,3- bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
A uma mistura de 5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-
l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 236 (1,52 g), ácido ciclopropilborônico (818 mg), carbonato de potássio (3,94 g) e tolueno (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min sob atmosfera de argônio. Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (109 mg) e 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila (195 mg) a esta mistura de reação à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a IOO0C durante 18 h sob argônio. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v) dando o composto título (1,31 g, rendimento de 99 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,71 - 0,78 (m, 2 H), 1,00 - 1,08 (m, 2 H), 1,99 - 2,09 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 6,68 (d, J = 3,8 Hz,
1 H), 7,25 - 7,28 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 9,57 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 281 (E)-2-[5-(5-ciclopropil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 178, o composto título foi obtido de 5-(5-ciclopropil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 280 e t-butila
{[(difenilfosforil)metil]sulfonil}carbamato.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,72 - 0,79 (m, 2 H), 0,95 - 1,03 (m, 2 H), 2,02 - 2,13 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 6,12 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,76 - 6,83 (m, 2 H), 6,87 (s, 2 H), 7,62 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 282 2-[5-(5-ciclopropil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-l ,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 179, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(5-ciclopropil-IH- pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 281.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,71 - 0,78 (m, 2 H), 0,95 - 1,02 (m, 2 H), 2,01 - 2,12 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,56 (dd, J = 7,5, 3,2 Hz, 2 H), 2,85 - 2,94 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,76 (s, 2 H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 283 5-(5-fluoro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldeído
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 1, o composto título foi obtido de 5-fluoro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridina e 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,55 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 6,76 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H),
8,23 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1 H), 9,60 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 284 (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 12, o composto título foi obtido de 5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 283 e (dietoxifosforil)acetato de etila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,70 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,72 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 285 ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico Por meio de um método similar àquele no Exemplo de
Referência 13, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 284.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,37 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 5,47 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 2,5,
1,6 Hz, 1 H), 12,20 (br s, 1 H).
Exemplo de Referência 286 [(pentilamino)sulfonil]carbamato
de benzila
A uma solução de álcool de benzila (3,06 g) em diclorometano
(150 ml) adicionou-se isocianato de clorossulfonila (2,55 ml) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se piridina (8,0 ml) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se 1-pentilamina (16,0 ml), e a mistura foi agitada de um dia para 25 o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico IN à mistura de reação, e a mistura foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (8,18 g, rendimento de 96 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,85 - 0,92 (m, 3 H), 1,25 -
1,34 (m, 4 H), 1,46 - 1,63 (m, 2 H), 2,98 - 3,07 (m, 2 H), 5,07 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 7,28 - 7,42 (m, 5 H).
Exemplo de Referência 287 N-pentilsulfamida [(Pentilamino)sulfonil]carbamato de benzila obtido no Exemplo de Referência 286 (5,83 g) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano (50 ml) e etanol (50 ml), adicionou-se 10 % de paládio em 10 carbono (3,11 g), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 4 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado de éter de diisopropila-acetato de etila dando o composto título (3,15 g, rendimento de 98 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 - 0,95 (m, 3 Η), 1,30 - 1,40
(m, 4 H), 1,52 - 1,63 (m, 2 H), 3,10 - 3,16 (m, 2 H), 4,51 (br s, 3 H).
Exemplo de Referência 288 ácido 3-[l,3-dimetil-5-(5-metil- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]propanóico
Por meio de um método similar àquele no Exemplo de Referência 65, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(5- metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 206.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,28 (s, 3 H), 2,29 - 2,36 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,53 - 2,72 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 289 3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]propan-1 -ol
A uma solução de ácido 3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]propanóico obtido no Exemplo de Referência 288 (410 mg) e N,N-dimetilformamida (0,1 ml) em tetraidrofurano (13 ml) adicionou-se por gotejamento cloreto de oxalila (261,8 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se tetraidrofurano (13 ml) e metanol (13 ml) ao resíduo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado. Adicionou-se tetraidrofurano (13 ml) ao resíduo, que foi resfriado a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (solução de tolueno 1,5M, 13 ml) em pequenas porções com agitação. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante
2 horas, e foi novamente resfriada a 0°C em um banho de gelo. Adicionou-se metanol e água à mistura de reação com agitação, a mistura foi filtrada através de celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-metanol 95:5, v/v) dando o composto título (291 mg, rendimento de 74 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,54 - 1,72 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,33 - 2,40 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,42 - 3,53 (m, 5 H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo 1 (2E)-3 - [5 -(1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Uma mistura de ácido (2E)-3-[5-(lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 2 (400 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (586 mg), pentano-l-sulfonamida (240 mg), trietilamina (465 mg), 4-dimetilaminopiridina (175 mg) e acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo 5 foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v) dando o composto título (579 mg, rendimento de 98 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,25 - 1,40 (m, 4 H), 1,72 - 1,76 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,28 - 3,34 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,23 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,48 (d, J =
15.6 Hz, 1 H), 7,73 - 7,75 (m, 1 H).
Exemplo 2 3 - [5 -(1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] - N-(pentilsulfonil)propanamida (2E)-3-[5-( IH-Indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-
(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 1 (233 mg) foi dissolvida em um solvente misto de tetraidrofurano (10 ml) e adicionou-se metanol (10 ml), 10 % de paládio em carbono (25 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 6 horas. O 20 catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 55:45, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (174 mg, rendimento de 74 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,86 - 0,92 (m, 3 H), 1,25 - 1,40 (m, 4 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 2,01-2,15 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,62 (t, J =
7.6 Hz, 2 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1 H),
6,96 - 7,02 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7,27 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H).
Exemplo 3 (2E)-3-[5-(1 H-indazol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(lH-indazol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico obtida no Exemplo de Referência 5 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,22 - 1,43 (m, 4 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,31 - 3,36 (m, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 5,45 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 4 (2E)-3 - [5 -(2H-indazol-2-il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(2H-indazol-2-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 6 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,23 -
1,42 (m, 4 H), 1,68 - 1,80 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,30 - 3,37 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 5,70 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,73 - 7,78 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H).
Exemplo 5 (2E)-3-[5-( 1 H-benzimidazol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(l H-benzimidazol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 8 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 -
1,36 (m, 4 H), 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,30 - 3,36 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 5,67 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,26 - 7,40 (m, 2 Η), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, I Η), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, I Η), 7,76 (s, I Η), 10,30 (s, 1 Η).
Exemplo 6 (2Ε)-3 - [5 -(1 -benzotien-3 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(1-benzotien-3-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 10 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,84 - 0,90 (m, 3 H), 1,23 - 1,40 (m, 4 H), 1,68 - 1,79 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 3,31 - 3,37 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 5,75 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,50 (m, 3 H), 7,50 - 7,58 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,96 - 7,99 (m, 1 H).
Exemplo 7 { (2E)-3 - [5-( 1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol- 4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio A uma solução de (2E)-3-[5-(lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 1 (445 mg) em metanol (4 ml) adicionou-se uma solução aquosa (1 ml) de hidrogeniocarbonato de potássio (108 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado de éter de dietila-metanol dando
o composto título (483 mg, rendimento de 99 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,78 - 0,82 (m, 3 H), 1,15 -
1,23 (m, 4 H), 1,37 - 1,47 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,82 - 2,87 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 5,57 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,95 - 6,99 (m, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,68 - 7,71 (m, 1 H).
Exemplo 8 {(2E)-3 -[5-(1 H-indazol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(lH-indazol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSC)-d6)5:0,76 - 0,84 (m, 3 H), 1,15 -
1,24 (m, 4 H), 1,35 - 1,47 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,81 - 2,87 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 5,58 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Exemplo 9 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- il)-1 H-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida Uma mistura de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 (473 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (689 mg), pentano-1 -sulfonamida (269 mg), trietilamina (525 mg), 4-dimetilaminopiridina (206 mg) e acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A 15 mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto 20 título (590 mg, rendimento de 85 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,85 - 0,92 (m, 3 H), 1,23 - 1,44 (m, 4 H), 1,71 - 1,83 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 3,37 - 3,43 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 5,57 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1 H).
Recristalização dos cristais brutos obtidos nas mesmas condições que no Exemplo 9 a partir de hexano-éter de diisopropila-etanol gave cristais incolores. Ponto de fusão 149-163 0C
Recristalização dos cristais brutos obtidos nas mesmas condições que no Exemplo 9 a partir de H20-95 % etanol (etanol-H20 95:5, v/v) deu cristais incolores. Ponto de fusão 194-197°C
Exemplo 10 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(1 -naftil)-1 H-pirazol-4-il]- N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(l-naftil)-lH- pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 15 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,23 - 1,34 (m, 4 H), 1,67 - 1,75 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,26 - 3,31 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 5,60 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,65 (m, 7 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 11 {(2E)-3 - [ 1,3 -dimetil-5-( 1 -naftil)-1 H-pirazol-4- il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o
composto título foi obtido de (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(1-naftil)-lH-pirazol-4-il]- N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 10.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,75 - 0,82 (m, 3 H), 1,12 - 1,23 (m, 4 H), 1,35 - 1,48 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,78 - 2,85 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 5,70 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,63 (m, 3 H), 7,64 - 7,73 (m, 1 H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Exemplo 12 (2E)-3 -[ 1,3 -dimetil-5-(4-metil-1 H-indol-I -il)-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(4-metil-lH-indol- l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 17 e pentano- 1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), I,15 - 1,36 (m, 4 Η), 1,52 - 1,62 (m, 2 Η), 2,40 (s, 3 Η), 2,56 (s, 3 Η), 3,28 -
3,33 (m, 2 Η), 3,46 (s, 3 Η), 6,12 (d, J = 15,9 Hz, 1 Η), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 6,89 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η), 6,97 - 7,15 (m, 3 Η), 7,55 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η),
II,59 (s, 1 Η).
Exemplo 13 {(2Ε)-3-[1,3-dimetil-5-(4-metil-1H-indol-1-il)-
1 H-pirazol-4-il]prop-2-enoil} (pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(4-metil-1 H-indol-1-il)- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 12.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,78 - 0,82 (m, 3 H), 1,15 -
1,25 (m, 4 H), 1,38 - 1,52 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,82 - 2,87 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 5,58 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,74 - 6,85 (m, 3 H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,06 - 7,12 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1 H).
Exemplo 14 (2E)-3-[5-(4-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(4-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 19 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,84 - 0,92 (m, 3 H), 1,23 - 1,40
(m, 4 H), 1,68 - 1,80 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,29 - 3,34 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,35 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,25 - 7,29 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H).
Exemplo 15 {(2E)-3-[5-(4-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-
1 H-pirazol-4-il]prop-2-enoil} (pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(4-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 14. RMN 1H (300 MHz5 DMSC)-d6)ô:0,76 - 0,84 (m, 3 Η), 1,16 -
1.25 (m, 4 Η), 1,38 - 1,47 (m, 2 Η), 2,34 (s, 3 Η), 2,82 - 2,87 (m, 2 Η), 3,42 (s, 3 Η), 5,54 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,74 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,85 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, I Η), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, I Η), 7,16 - 7,24 (m, I Η), 7,24 - 7,29
(m, I Η), 7,68 (d, J = 3,4 Hz, I Η).
Exemplo 16 (2E)-3 - [5-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-l H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 21 e pentano-1 - sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,78 - 0,84 (m, 3 H), 1,18 -
1,35 (m, 4 H), 1,51 - 1,63 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,27 - 3,37 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 6,06 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,00 - 7,11 (m, 3 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η), 11,60 (s, 1 H).
Exemplo 17 {(2E)-3 - [5 -(5 -fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 16.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,78 - 0,83 (m, 3 H), 1,17 -
1.25 (m, 4 H), 1,37 - 1,48 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,82 - 2,87 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 5,56 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,95 - 7,07 (m, 2 H), 7,48 (dd, J = 9,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 3,4
Hz, 1 H).
Exemplo 18 (2E)-3 - [5-(5-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 23 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,85 - 0,89 (m, 3 H), 1,21 - 1,38 (m, 4 H), 1,65 - 1,78 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 3,30 - 3,35 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 5,24 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,84 - 6,93 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H).
Exemplo 19 { (2E)-3 - [5 -(5 -metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o
composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 18.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,78 - 0,83 (m, 3 H), 1,18 - 1,22 (m, 4 H), 1,40 - 1,48 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,84 - 2,89 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 5,58 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,69 - 6,89 (m, 4 H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 3,4 Hz, 1 H).
Exemplo 20 (2E)-3-[5-(6-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 25 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,85 - 0,91 (m, 3 H), 1,24 - 1,39 (m, 4 H), 1,68 - 1,78 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,29 - 3,34 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,33 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Exemplo 21 (2E)-3 - { 5- [6-(benzilóxi)-1 H-indol-1 -il] -1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il} -N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{5-[6-(benzilóxi)-1 H-indol-1 -il]-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 28 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,84 - 0,89 (m, 3 H), 1,27 - 1,38 (m, 4 H), 1,67 - 1,80 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,30 - 3,35 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 5,25 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,72 - 6,75 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,51 (m, 7 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 22 (2E)-3 - [5 -(6-hidróxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
A uma solução de (2E)-3-{5-[6-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il}-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 21 (300 mg) em diclorometano (4 ml) adicionou-se por gotejamento tribrometo de boro (solução de diclorometano 1M, 1,2 ml) com agitação a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 20 min. A mistura de reação foi extinta com metanol (2 ml), e concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (233 mg, rendimento de 93 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,24 -
1,43 (m, 4 H), 1,70 - 1,81 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,32 - 3,40 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 5,36 - 5,43 (m, 1 H), 6,15 - 6,31 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1 H),
6,83 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,92 - 6,93 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H).
Exemplo 23 (2E)-3-[ 1,3■-dimetil-5-(2-naftil)-1 H-pirazol-4-il]- N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(2-naftil)-lH- pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 30 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,25 -
1,42 (m, 4 H), 1,69 - 1,83 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,32 - 3,41 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 5,87 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,56 - 7,67 (m, 4 H), 7,79 (s, 1 H), 7,87 - 7,96 (m, 2 H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 24 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(quinolin-8-il)-lH-pirazol- 4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(quinolin-8-il)-lH- pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 33 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,23 -
1,44 (m, 4 H), 1,70 - 1,85 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 3,43 - 3,49 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,72 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1 H), 7,62 - 7,76 (m, 2 H), 8,03 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 8,78 - 8,87 (m, 1 H), 8,92 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1 H). Exemplo 25 (2E)-3-[5-(5,6-difluoro-lH-indol-l-il)-l,3-
dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5,6-difluoro-lH-indol-l-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 36 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,85 - 0,91 (m, 3 H), 1,27 - 1,40 (m, 4 H), 1,69 - 1,79 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,32 - 3,39 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,36 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,73 - 6,81 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H),
7,38 - 7,58 (m, 3 H). Exemplo 26 { (2E)-3- [5-(5,6-difluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]prop-2-enoil} (pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5,6-difluoro-lH-indol-l-il)-l,3-
dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 25.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,77 - 0,83 (m, 3 H), 1,14 -
1,25 (m, 4 H), 1,38 - 1,50 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,82 - 2,90 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 5,52 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 10,8, 7,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 10,8, 8,0 Hz, 1
H).
Exemplo 27 (2E)-3- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Uma mistura de 4-dimetilaminopiridina (643 mg), cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (875 mg) e acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Pentano-I- sulfonamida (541 mg) e ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 (1,11 g) foram adicionados sucessivamente à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IM à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50 - 40:60, v/v) dando o composto título (927 mg, rendimento de 59 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,83 - 0,93 (m, 3 H), 1,27-1,41 (m, 4 H), 1,67 - 1,79 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,27 - 3,36 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,30 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, I Η), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 7,22 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, I Η), 7,39 (br s, I Η), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, I Η), 7,71 (d, J - 1,7 Hz, I Η).
Exemplo 28 { (2Ε)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de sódio A uma solução de (2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-
dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 27 (173 mg) em metanol (1 ml) adicionou-se uma solução aquosa (0,5 ml) de hidrogeniocarbonato de sódio (35 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão 10 reduzida, e o resíduo foi cristalizado de éter de dietila-metanol dando o composto título (174 mg, rendimento de 95 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,78 - 0,83 (m, 3 H), 1,15 -
1,23 (m, 4 H), 1,39 - 1,49 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,82 - 2,87 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 5,56 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,62 (d, J - 3,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 29 (2E)-3- [5 -(3 -cloro-1 H-indazol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-1 H-indazol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 40 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ:0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,27 -
1,37 (m, 4 H), 1,68 - 1,75 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,31 - 3,35 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 5,64 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 2 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,19 (br s, 1 H).
Exemplo 30 (2E)-3-{ l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH- indol-1 -il]-1 H-pirazol-4-il} -N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-
1 H-indol-l-il]-lH-pirazol-4-il} acrílico obtido no Exemplo de Referência 42 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,66 - 0,90 (m, 3 H), 1,17 - 1,38 (m, 4 H), 1,42 - 1,68 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,25 - 3,30 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 5,82 - 6,15 (m, 1 H), 6,93 - 7,14 (m, 2 H), 7,29 - 7,40 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
11,58 (s, 1 H).
Exemplo 31 ((2E)-3-{ l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH- indol-l-il]-lH-pirazol-4-il}prop-2-enoil)(pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH- indol-l-il]-lH-pirazol-4-il}-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 30.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,61 - 0,95 (m, 3 H), 1,19 -
1,29 (m, 4 H), 1,32-1,51 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,69 - 2,98 (m, 2 H), 3,22 - 3,33 (m, 2 H), 3,43 (s, 1 H), 5,51 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 32 3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-
1 H-pirazol-4-il] -N-(pentilsulfonil)propanamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido 3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- l-il)-lH-pirazol-4-il]propanóico obtido no Exemplo de Referência 45 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,88 - 0,95 (m, 3 H), 1,32 - 1,45 (m, 4 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 1,64 - 1,80 (m, 1 H), 1,99-2,13 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,31 - 2,38 (m, 1 H), 2,54 - 2,66 (m, 1 H), 2,86 - 3,00 (m, 1 H), 3,03 -
3,16 (m, 1 H), 3,23 - 3,37 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,8 Hz5 I Η), 7,29 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, I Η), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1 Η), 8,43 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1 Η), 12,12 (s, 1 Η).
Exemplo 33 (2Ε)-3 -[1,3 -dimetil-5 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida Uma mistura de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 (300 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (440 mg), 4- metilbenzenossulfonamida (184 mg), trietilamina (329 mg), 4- dimetilaminopiridina (138 mg) e acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura 10 ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de 15 éter de diisopropila-metanol dando o composto título (420 mg, rendimento de 91 %) como cristais incolores, ponto de fusão 236,9-238,3°C.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,35 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H),
3,47 (s, 3 H), 6,04 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J =
16,1 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H),
8,25 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H), 12,01 (s, 1 H).
Exemplo 34 (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-1 H-pirazol-4-il] -2-metil-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]-2-metilacrílico obtido no Exemplo de Referência 48 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,28 - 1,45 (m, 4 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 Η), 3,67 (s, 3 Η), 6,69 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,09 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,16 -
7,23 (m, 2 Η), 7,77 (s, 1 Η), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 Η), 8,37 (dd, J = 4,5,
1,5 Hz, 1 Η).
Exemplo 35 (2E)-2-metil-3 - [ 1 -metil-5-( 1 H-pirrolo [2,3 - b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-2-metil-3-[l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 53 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,25 -
1,42 (m, 4 H), 1,68 - 1,83 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 3,39 - 3,46 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 6,74 - 6,76 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H),
8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,05 - 8,18 (m, 1 H), 8,28 - 8,34 (m, 1 H).
Exemplo 36 (2E)-3 - [5 -(6-metóxi-2,3 -diidro-1 H-indol-1 -il)- 1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-2,3-diidro-lH-indol- l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 57 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,85 - 0,92 (m, 3 H), 1,28 - 1,44
(m, 4 H), 1,69 - 1,84 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,16 - 3,28 (m, 2 H), 3,29 - 3,40 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,80 - 3,89 (m, 2 H), 5,73 (d, J = 2,3 Hz,
1 H), 5,84 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,33 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 1 H).
Exemplo 37 {(2E)-3-[5-(6-metóxi-2,3-diidro-1 H-indol-1-il)-
1.3-dimetil-lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o
composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-metóxi-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-
1.3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 36.
RMN 1H (300 MHz, DMSC>-d6)ô:0,80 - 0,87 (m, 3 Η), 1,16 -
1,30 (m, 4 Η), 1,45 - 1,55 (m, 2 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,85 - 2,95 (m, 2 Η), 3,10 -
3,17 (m, 2 Η), 3,55 (s, 3 Η), 3,59 (s, 3 Η), 3,70 - 3,80 (m, I Η), 3,81 - 3,92 (m, I Η), 5,58 (d, J = 2,3 Hz, I Η), 5,86 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,25 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, I Η), 6,94 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, I Η).
Exemplo 38 (2E)-3 - [5-(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-l H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 60 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,84 - 0,91 (m, 3 H), 1,26 - 1,40 (m, 4 H), 1,67 - 1,82 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,28 - 3,37 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,25 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,4 Hz,
1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 39 {(2E)-3 -[5-(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o
composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 38.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dó)5:0,76 - 0,86 (m, 3 H), 1,15 - 1,26 (m, 4 H), 1,40 - 1,48 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,79 - 2,91 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,60 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H),
6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,74 - 6,86 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 40 3-[5 -(2,3 -diidro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-
l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)propanamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido 3-[5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]propanóico obtido no Exemplo de Referência 46 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 - 0,94 (m, 3 H), 1,32 - 1,47
(m, 4 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,60 - 1,75 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,17 - 2,28 (m, 1 H), 2,37 - 2,47 (m, 1 H), 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 2,82 - 3,03 (m, 2 H), 3,17
- 3,35 (m, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,76 - 3,98 (m, 2 H), 6,69 (dd, J = 7,2, 5,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 5,5, 1,5 Hz, 1 H), 12,27 (s, 1 H).
Exemplo 41 N-[({2-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-
il)-1 H-pirazol-4-il]etil} amino)carbonil]pentano-1 -sulfonamida
Ácido 3 - [ 1,3 -dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1H- pirazol-4-il]propanóico obtido no Exemplo de Referência 45 (302 mg), azidofosfato de difenila (438 mg) e trietilamina (165 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em tolueno (8 ml). A solução foi aquecida em refluxo durante 2 horas, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (330 mg) e pentano-1-sulfonamida (165 mg) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi aquecida adicionalmente em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila-metanol 95:5, v/v), e cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (196 mg, rendimento de 42 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,28 -
1,48 (m, 4 H), 1,65 - 1,80 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,32 - 2,43 (m, 1 H), 2,58 - 2,72 (m, 1 H), 3,09 - 3,20 (m, 1 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 3,33 - 3,48 (m, 4 H), 5,92 (s, I Η), 6,75 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, I Η), 7,79 (s, 1 Η), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 Η), 8,40 (dd, J =
4.7, 1,5 Hz, 1 Η).
Exemplo 42 N- [({2- [ 1,3 -dimetil-5 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-1 H-pirazol-4-il] etil} amino)carbonil] butano-1 -sulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 41, o composto título foi obtido de ácido 3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-
l-il)-lH-pirazol-4-il]propanóico obtido no Exemplo de Referência 45 e butano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,37 -
1,50 (m, 2 H), 1,65 - 1,80 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,32 - 2,40 (m, 1 H), 2,61 -
2,71 (m, 1 H), 3,07 - 3,22 (m, 1 H), 3,22 - 3,29 (m, 2 H), 3,35 - 3,47 (m, 4 H),
5,89 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J =
7.8, 4,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 43 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(fenilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e benzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,37 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 5,39 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,44 - 7,66 (m, 4 H), 7,90 - 7,98 (m, 2 H), 8,21 (br s, 1 H).
Exemplo 44 {(2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(fenilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(fenilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 43.
RMN 1H (300 MHz5 DMSO-d6)ô:2,32 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H),
5,52 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,64 - 7,70 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 45 (2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 4- metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,36 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 5,40 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,34 (br s, 1 H).
Exemplo 46 {(2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil} [(4-metilfenil)sulfonil]azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida obtida no Exemplo 45.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,27 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H),
3,40 (s, 3 H), 5,51 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 3 H), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 47 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(2-clorofenil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-l H-indol-1-il)-1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 2- clorobenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,38 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 5,40 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,30 - 7,57 (m, 4 H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 48 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] -N- [(3 -clorofenil)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 3- clorobenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,36 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 5,36 (d, J = 15,8 Hz, I H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 15,6 Hz, 1 H),
7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,82 -
7,88 (m, 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H).
Exemplo 49 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] -N- [(4-clorofenil)sulfonil] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 4- clorobenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,37 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 5,32 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,71 - 6,75 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,43
- 7,49 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,86 - 7,93 (m, 2 H), 8,19 (br s, 1 H).
Exemplo 50 (2E)-3- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 2,4- diclorobenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,37 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 6,71 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,14 - 7,45 (m, 5 H), 7,64 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,91 - 8,06 (m, 1 H).
Exemplo 51 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] -N- {[3 -(trifluorometil)fenil] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 3- (trifluorometil)benzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,38 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 5,31
(d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7.06 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 15,6 Hz,
1 H), 7,62 - 7,70 (m, 2 H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 2 H).
Exemplo 52 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H-
2 0 pirazol-4-il] -N- {[4-(trifluorometil)fenil] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 4- (trifluorometil)benzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,37 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 5,29
(d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7.06 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz,
1 H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). Exemplo 53 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(4-metoxifenil)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 4- metoxibenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,38 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 5,33 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, I H), 6,86 (d, J =
8,9 Hz, 1 H), 6,90 - 6,96 (m, 2 H), 7,06 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 2 H).
Exemplo 54 (2E)-N- [(4-butilfenil)sulfonil] -3 - [5 -(5 -cloro-1H- indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 4- butilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 - 0,95 (m, 3 H), 1,24 - 1,43 (m, 2 H), 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,61 - 2,70 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 5,38 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,80 - 7,88 (m,
2 H).
Exemplo 55 (2E)-3 -[5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(2-fiirilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e furan-
2-sulfonamida. RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,41 (s, 3 Η), 3,50 (s, 3 Η), 5,50 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 6,48 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, I Η), 6,75 - 6,79 (m, I Η),
6,88 (d, J = 8,7 Hz, I Η), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, I Η),
7,21 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, I Η), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, I Η), 7,51 (d, J = 0,8 Hz, I Η), 7,70 (d, J= 1,9 Hz, I Η).
Exemplo 56 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(2-tienilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e tiofeno-2-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,39 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 5,41 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,73 - 6,76 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,02 -
7,09 (m, 2 H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 3,8, 1,3 Hz, 1H).
Exemplo 57 (2E)-3- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(2,3-diidro-l-benzofuran-5-ilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 2,3- diidro-1 -benzofuran-5-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,38 (s, 3 H), 3,24 (t, J = 8,8 Hz,
2 H), 3,49 (s, 3 H), 4,66 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,32 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,73 - 6,89 (m, 3 H), 7,06 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H),
7,81 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 58 (2E)-N-(benzilsulfonil)-3- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 - il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 1- fenilmetanossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,38 (s, 3 H), 3,47 - 3,52 (m, 3
H), 4,49 (br s, 2 H), 5,31 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,15 - 7,49 (m, 7 H), 7,65 (s, 1 H).
Exemplo 59 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(ciclopropilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e ciclopropanosulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,01 - 1,09 (m, 2 H), 1,25 - 1,33
(m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,72 - 2,84 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 5,42 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 60 (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH-
pirazol-4-il]-N-[(ciclopropilmetil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 1- ciclopropilmetanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 100.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,28 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 0,55 - 0,68 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 3,22 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,32 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J - 3,4 Hz, 1 H),
6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 Η), 7,46 (d, J = 15,9 Hz, I Η), 7,71 (s, I Η).
Exemplo 61 (2Ε)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] -N- [(4-metilpentil)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 4- metilpentano-1-sulfonamida obtida no Exemplo de Referência 101.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,18 -
1,29 (m, 2 H), 1,45 - 1,58 (m, 1 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,30 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,33 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,88 - 6,93 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 62 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(pentilamino)sulfonil]acrilamida Uma mistura de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-
dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 (353 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (462 mg), N-pentilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 287 (195 mg), trietilamina (339 mg), 4- dimetilaminopiridina (137 mg) e acetonitrila (11 ml) foi agitada à temperatura 20 ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a 25 cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (299 mg, rendimento de 58 %) como cristais incolores, ponto de fusão 184,3-184,4°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,78 - 0,94 (m, 3 H), 1,19 - 1,35 (m, 4 H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,90 (q, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 Η), 5,11 - 5,21 (m, I Η), 5,31 (d, J = 15,5 Hz, I Η), 6,74 - 6,96 (m,
2 Η), 7,06 - 7,29 (m, 2 Η), 7,40 (d, J = 15,9 Hz, 1 Η), 7,69 (s, 1 Η), 8,12 (br s,
1 Η).
Exemplo 63 (2Ε)-3 -[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] -N- {[(2-isopropoxietil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N-(2- isopropoxietil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 279.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,10 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 2,43
(s, 3 H), 3,13 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,42 - 3,57 (m, 6 H), 5,26 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,44 (br s, 1 H), 6,78 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,9 Hz, 1 H),
7,71 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 64 (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]-N- {[metil (pentil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N-
metil-N-pentilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 110.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,79 - 0,92 (m, 3 H), 1,19 - 1,40 (m, 4 H), 1,47 - 1,60 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 3,20 (t, J = 7,4 Hz,
2 H), 3,50 (s, 3 H), 5,41 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H),
7,38 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,13 (br s, 1 H).
Exemplo 65 [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol- 4-il]metila (pentilsulfonil)carbamato
A uma solução de [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il] metanol obtido no Exemplo de Referência 61 (358 mg) em N,N- dimetilformamida (13 ml) adicionou-se Ν,Ν’-carbonildiimidazol (252 mg), e a mistura foi agitada a 5O0C durante 1 hora. Adicionou-se pentano-1- sulfonamida (294 mg), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (336 mg) e 4- dimetilaminopiridina (206 mg) a esta mistura de reação, e a mistura foi 5 agitada a 50°C durante 4 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico IN, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano- 10 acetato de etila 60:40, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (233 mg, rendimento de 38 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 - 0,94 (m, 3 H), 1,25 - 1,46 (m, 4 H), 1,72 - 1,85 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,25 - 3,33 (m, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 4,78 - 4,95 (m, 2 H), 6,70 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 66 2- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] etila (pentilsulfonil)carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 65, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanol obtido no Exemplo de Referência 63 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,23 -
1,47 (m, 4 H), 1,70- 1,82 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,51 - 2,69 (m, 2 H), 3,22 - 3,31 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,92 - 4,17 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H),
6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 - 7,27 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 67 (pentilsulfonil)carbamato de 3-[5-(5-cloro-IH- indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]propila Por meio de um método similar àquele no Exemplo 65, o composto título foi obtido de 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 66 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 - 0,94 (m, 3 H), 1,28 - 1,47
(m, 4 H), 1,56 - 1,70 (m, 2 H), 1,73 - 1,86 (m, 2 H), 2,20 - 2,42 (m, 5 H), 3,25
- 3,33 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,93 - 4,03 (m, 2 H), 6,69 - 6,72 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 68 [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-
4-il]metila (fenilsulfonil)carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 65, o composto título foi obtido de [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]metanol obtido no Exemplo de Referência 61 e benzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,24 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 4,65
- 4,83 (m, 2 H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz5 2 H), 7,60 - 7,68 (m, 2 H), 7,91 - 7,98 (m, 2 H).
Exemplo 69 [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-
4-il]metila [(4-metilfenil)sulfonil]carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 65, o composto título foi obtido de [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]metanol obtido no Exemplo de Referência 61 e 4- metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,25 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 4,64 - 4,81 (m, 2 H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H). Exemplo 70 [5 -(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol- 4-il]metila [(4-metoxifenil)sulfonil]carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 65, o composto título foi obtido de [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]metanol obtido no Exemplo de Referência 61 e 4- metoxibenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,26 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,65 - 4,83 (m, 2 H), 6,64 - 6,69 (m, 1 H), 6,84 - 7,02 (m, 3 H), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,83 - 7,90 (m, 2 H).
Exemplo 71 [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-
4-il]metila {[(2-isopropoxietil)amino] sulfonil}carbamato
A uma solução de [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]metanol obtido no Exemplo de Referência 61 (355 mg) em acetonitrila (13 ml) adicionou-se isocianato de clorossulfonila (191 mg) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se piridina (306 mg) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se isopropil éter de 2-aminoetila (797 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionou-se água a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v) dando o composto título (141 mg, rendimento de 23 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,09 (dd, J = 6,0, 0,9 Hz, 6 H), 2,36 (s, 3 H), 3,17 (br s, 2 H), 3,44 - 3,56 (m, 6 H), 4,77 - 4,92 (m, 2 H), 5,35 (br s, 1 H), 6,70 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,15 -
7,23 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1 H). Exemplo 72 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etila {[(2-isopropoxietil)amino] sulfonil} carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 71, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanol obtido no Exemplo de Referência 63, isocianato de clorossulfonila e isopropil éter de 2-aminoetila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,10 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 2,50 - 2,68(m, 2 H), 3,08 - 3,18 (m, 2 H), 3,45 - 3,58 (m, 6 H), 3,93 -
4,17 (m, 2 H), 5,34 (br s, 1 H), 6,71 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J =
1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 73 3 -[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]propila {[(2-isopropoxietil)amino]sulfonil}carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 71, o composto título foi obtido de 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 66, isocianato de clorossulfonila e isopropil éter de 2-aminoetila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,12 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz, 6 H),
1,52 - 1,68 (m, 2 H), 2,19 - 2,41 (m, 5 H), 3,17 (br s, 2 H), 3,44 - 3,62 (m, 6 H), 3,90 - 4,04 (m, 2 H), 5,34 (br s, 1 H), 6,71 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m,l H), 7,68 (d, J =
1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 74 3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]propila {[(4-metoxibenzil)amino]sulfonil} carbamato Por meio de um método similar àquele no Exemplo 71, o
composto título foi obtido de 3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 66, isocianato de clorossulfonila e 4-metoxibenzilamina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,50 - 1,62 (m, 2 H), 2,16 - 2,37 (m, 5 Η), 3,47 (s, 3 Η), 3,76 (s, 3 Η), 3,82 - 3,95 (m, 2 Η), 4,12 (q, J = 7,2 Hz,
2 Η), 5,30 (br s, I Η), 6,69 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 Η), 6,79 - 6,85 (m, 2 Η),
6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 Η), 7,14 - 7,22 (m, 3 Η), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η).
Exemplo 75 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acetamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido [5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]acético obtido no Exemplo de Referência 67 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 - 0,93 (m, 3 H), 1,19 - 1,38 (m, 4 H), 1,52 - 1,70 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 3,09 - 3,32 (m, 4 H), 3,52 (s, 3 H), 6,70 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 76 3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH-
pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)propanamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]propanóico obtido no Exemplo de Referência 68 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,85 - 0,93 (m, 3 H), 1,21 - 1,43 (m, 4 H), 1,64 - 1,77 (m, 2 H), 2,10 - 2,19 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,53 - 2,66 (m, 2 H), 3,24 - 3,32 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 6,69 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H),
6,89 - 6,94 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J =1,7 Hz, 1H).
Exemplo 77 (2E)-4-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)but-2-enamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-4-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]but-2-eno obtido no Exemplo de Referência 70 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 - 0,94 (m, 3 H), 1,22 - 1,45 (m, 4 H), 1,67 - 1,81 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,02 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 2 H), 3,28 - 3,37 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 5,15 - 5,27 (m, 1 H), 6,09 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,72 - 6,76 (m, 1 H), 6,90 - 6,99 (m, 1 H), 7,09 - 7,14 (m, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 78 2-[5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)-1,3-dimetil- IH- pirazol-4-il]-N-[(pentilamino)sulfonil]acetamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido [5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]acético obtido no Exemplo de Referência 67 e N-pentilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 287.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,16 - 1,33 (m, 4 H), 1,37 - 1,49 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,71 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,14 - 3,31 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 5,08 (br s, 1 H), 6,67 - 6,71 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 79 4- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(pentilamino)sulfonil]butanamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido 4-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]butanóico obtido no Exemplo de Referência 71 e N- pentilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 287.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,24 -
1,32 (m, 4 H), 1,43 - 1,67 (m, 4 H), 2,00 - 2,09 (m, 2 H), 2,16 - 2,36 (m, 5 H),
2,81 - 2,91 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 5,05 (br s, 1 H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1 H),
6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J =1,5 Hz, 1 H). Exemplo 80 N- [({[5 -(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il]metil}amino)carbonil]pentano-l-sulfonamida
A uma solução de l-[5-(5-cloro-1 H-indol- 1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]metanamina obtida no Exemplo de Referência 75 (508 mg) em N,N-dimetilformamida (18 ml) adicionou-se N5N5-Carbonildiimidazol (449 mg), e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. Adicionou-se pentano-1- sulfonamida (419 mg), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (478 mg) e 4- dimetilaminopiridina (384 mg) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico IN, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano- acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (612 mg, rendimento de 73 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 - 0,93 (m, 3 H), 1,23 - 1,38 (m, 4 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,92 - 3,00 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,99 - 4,12 (m, 2 H), 6,33 - 6,42 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 81 N-[({2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] etil} amino)carbonil]pentano-1 -sulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 80, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanamina obtido no Exemplo de Referência 76 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,24 -
1,45 (m, 4 H), 1,70 - 1,83 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,34 - 2,57 (m, 2 H), 3,06 -
3,18 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 6,31 (br s, 1 H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, I Η), 7,15 - 7,22 (m, 2 Η), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, I Η)
Exemplo 82 N-[( {3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]propil} amino)carbonil]pentano-1 -sulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 80, o composto título foi obtido de 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]propan-l-amina obtida no Exemplo de Referência 77 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,86 - 0,93 (m, 3 H), 1,29 - 1,40 (m, 4 H), 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 2,14 - 2,34 (m, 5 H), 3,02 - 3,12 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 6,24 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7,
1,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 83 N- [({[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]metil}amino)carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 80, o
composto título foi obtido de l-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]metanamina obtida no Exemplo de Referência 75 e 4- metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)6:2,23 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,98 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 6,56 (br s, 1 H), 6,68 (d, J = 3,0 Hz, 1 H),
6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 - 7,30 (m, 4 H), 7,53 - 7,70 (m, 3 H).
Exemplo 84 (5Z)-5- {[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]metileno}-l,3-tiazolidina-2,4-diona
A uma solução de 5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- 25 pirazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 37 (560 mg) em etanol (6,8 ml) adicionou-se l,3-tiazolidina-2,4-diona (719 mg) e piperidina (382 mg), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico IN, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 70:30, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (213 mg, rendimento de 28 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,43 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,07 (br s, 1 H).
Exemplo 85 (5Z)-5- {3 - [5-(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]propilideno}-l,3-tiazolidina-2,4-diona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 84, o composto título foi obtido de 3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]propanal obtido no Exemplo de Referência 78 e 1,3-tiazolidina-
2,4-diona.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,14 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,37 - 2,57 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,76 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,20 (br s, 1 H).
Exemplo 86 5- {[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]metil}-l,3-tiazolidina-2,4-diona
(5Z)-5- {[5-(5-cloro- ΙΗ-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4- il]metileno}-l,3-tiazolidina-2,4-diona obtida no Exemplo 84 (86 mg) foi dissolvida em um solvente misto de tetraidrofurano (2 ml) e etanol (2 ml), adicionou-se 10 % de paládio em carbono (30 mg), e a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente durante 6 dias.
O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano- acetato de etila 50:50, v/v), e cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (33 mg, rendimento de 37 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 2,50 (br s, 3 H), 2,67 (br s, 1 H), 3,13 (br s, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 4,29 (br s, 1 H), 6,77 (br s, 1 H), 6,96 - 7,10 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,59 (br s, 1 H), 7,75 (br s, 1 Η), 11,94 (d, J =1,5 Hz, 1H).
Exemplo 87 5- {3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]propil} -1,3-tiazolidina-2,4-diona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 86, o composto título foi obtido de (5Z)-5-{3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]propilideno}-l,3-tiazolidina-2,4-diona obtida no Exemplo 85.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,39 (d, J = 0,9 Hz, 2 H), 1,64 - 1,78 (m, 1 H), 1,93 (br s, 1 H), 2,20 - 2,36 (m, 5 H), 3,47 (d, J = 2,4 Hz, 3 H),
4,02 - 4,10 (m, 1 H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 3,2, 1,3 Hz, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 8,02 (br s, 1 H).
Exemplo 88 (2E)-3-[5-(5-ciano-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 81 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,84 - 0,91 (m, 3 H), 1,23 - 1,46 (m, 4 H), 1,68 - 1,80 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,45 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Exemplo 89 (2E)-3 - [5 -(6-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 83 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz5 CDC13)Ô:0,83 - 0,90 (m, 3 H), 1,19 - 1,44 (m, 4 H), 1,66 - 1,79 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,40 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = . 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 - 7,08 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1 H).
Exemplo 90 {(2E)-3-[5-(6-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-fluoro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 89.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô: 0,76 - 0,85 (m, 3 H), 1,15 - 1,26 (m, 4 H), 1,37 - 1,49 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,81 - 2,91 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 5,55 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,71 - 6,85 (m, 3 H), 6,99 - 7,09 (m, 1 H),
7,52 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1 H).
Exemplo_91 (2E)-3 - [5 -(5 -fluoro-1 H-indol-1 -il)-3 -
(metoximetil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-1 H-indol-l-il)-3- (metoximetil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 88 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,83 - 0,91 (m, 3 H), 1,25-1,41 (m, 4 H), 1,68 - 1,81 (m, 2 H), 3,30 - 3,39 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 4,54 - 4,65 (m, 2 H), 5,76 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,34 -
7,47 (m, 2 H).
Exemplo 92 3- {(E)-2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- I H-pirazol-4-il] vinil} -1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
A uma solução de (1Z,2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]-N'-hidroxiprop-2-enimidamida obtida no Exemplo de Referência 90 (152 mg) em tetraidrofurano (4,6 ml) adicionou-se N,N’- 5 carbonildiimidazol (112 mg) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (281 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN a esta mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o 10 resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (109 mg, rendimento de 67 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,47 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 5,75 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 93 2- {[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]metóxi}-N-(pentilsulfonil)acetamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido {[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]metóxi}acético obtido no Exemplo de Referência 93 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 - 0,94 (m, 3 H), 1,27 - 1,45 (m, 4 H), 1,73 - 1,86 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,31 - 3,40 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,82 (s, 2 H), 4,14 - 4,32 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 94 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-{[(l-propilbutil)amino]sulfonil}acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N-(l- propilbutil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 112.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,82 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,18 -
1,46 (m, 8 H), 2,43 (s, 3 H), 3,20 - 3,31 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 4,86 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,83 (br s, 1 H).
Exemplo 95 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH-
pirazol-4-il] -N- [(cicloexilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N- cicloexilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 114.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,10 - 1,30 (m, 6 H), 1,62 - 1,72 (m, 2 H), 1,77 - 1,88 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 4,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,88 - 6,93 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 96 (3E)-4-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-2-oxo-N-(pentilsulfonil)but-3-enamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (3E)-4-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]-2-oxobut-3-enóico obtido no Exemplo de Referência 94 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,27 -
1,45 (m, 4 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 3,35 - 3,43 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 6,76 - 6,83 (m, 2 H), 6,88 - 6,94 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, I Η), 7,64 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, I Η), 9,11 (br s, I Η).
Exemplo 97 5-{2-[5-(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}-l,3-tiazolidina-2,4-diona A uma solução de 2-cloro-4-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-
dimetil-lH-pirazol-4-il]butanoato de etila obtida no Exemplo de Referência 97 (99 mg) em etanol (2,5 ml) adicionou-se tiouréia (76 mg) e acetato de sódio (82 mg), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 36 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 6N (10 ml) a esta mistura de reação, e a mistura 10 foi aquecida em refluxo durante 8 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de 15 etila 70:30, v/v) dando o composto título (59 mg, rendimento de 61 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,75 - 1,92 (m, 1 H), 2,06 - 2,21 (m, 1 H), 2,25 - 2,54 (m, 5 H), 3,48 (s, 3 H), 3,95 - 4,06 (m, 1 H), 6,70 (d, J =
3.0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,16 (br s, 1 H).
Exemplo 98 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-(morfolin-4-ilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e morfolina-4-sulfonamida obtida no Exemplo de Referência 109.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,43 (s, 3 H), 3,25 - 3,32 (m, 4 H), 3,52 (s, 3 H), 3,65 - 3,73 (m, 4 H), 5,35 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J =
3.0 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8.7, 1,9 Hz, I Η), 7,43 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 7,67 - 7,75 (m, 2 Η).
Exemplo 99 (2Ε)-Ν- [(butilamino)sulfonil] -3 - [5 -(5 -cloro-1H- indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,23 -
1.39 (m, 2 H), 1,40 - 1,54 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,92 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,06 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,24 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J =
2.6 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J =
8.8, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,75 (br s, 1 H).
Exemplo 100 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[1,3 -dimetil-5- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,24 -
1.40 (m, 2 H), 1,41 - 1,55 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,97 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 5,12 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,45 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,80 (d, J =
3.6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,16 (br s, 1 H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,5
Hz, 1 H).
Exemplo 101 N- [(butilamino)sulfonil] -3 -[1,3 -dimetil-5 -(IH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]propanamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido 3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- l-il)-lH-pirazol-4-il]propanóico obtido no Exemplo de Referência 45 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,31 -
I,44 (m, 2 H), 1,45 - 1,55 (m, 2 H), 2,01-2,16 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,29 - 2,40 (m, 1 H), 2,53 - 2,68 (m, 2 H), 2,72 - 3,00 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 4,96
(s, 1 H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 7,9,
4,8 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H),
II,87 (s, 1 H).
Exemplo 102 (2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,10 - 0,17 (m, 2 H), 0,46 - 0,54
(m, 2 H), 0,84 - 1,00 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,78 - 2,83 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,17 - 5,22 (m, 2 H), 6,78 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Exemplo 103 (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-
1 H-pirazol-4-il]-N- {[(1 -etilpropil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N-(l- etilpropil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 113.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,81 - 0,86 (m, 6 H), 1,30 - 1,55 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 3,08 - 3,20 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz,
1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,9 Hz, I Η), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, I Η), 7,77 (s, I Η).
Exemplo 104 N- [( { (2Ε)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-I -il)-1,3 - dimetil-1 H-pirazol-4-il]prop-2-enoil}amino)sulfonil]glicinato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e etila N-(aminossulfonil)glicinato obtido no Exemplo de Referência 117.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,42 (s,
3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,87 (s, 2 H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,26 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,88 - 6,95 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1 H),
7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,80 (br s, 1 H).
Exemplo 105 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(lH-indol-l- il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 2 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSC)-d6)ô:0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,07 - 1,30 (m, 2 H), 1,30 - 1,41 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,71 - 2,85 (m, 2 H),
3,47 (s, 3 H), 6,12 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,92 - 7,06 (m, 2 H), 7,11 - 7,25 (m, 2 H), 7,52 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,68 - 7,81 (m, 1 H), 11,31 (s, 1 H).
Exemplo 106 (2E)-3-[5-( 1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(propilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 2 e N-propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3 Η),
1,25 - 1,52 (m, 2 Η), 2,40 (s, 3 Η), 2,63 - 2,86 (m, 2 Η), 3,47 (s, 3 Η), 6,12 (d, J = 16,3 Hz, I Η), 6,85 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 6,92 - 7,07 (m, 2 Η), 7,13 - 7,25 (m, 2 Η), 7,52 (br s, 1 H), 7,58 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,65 - 7,78 (m, 1 H), 11,31 (s,lH).
Exemplo 107 (2E)-N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} -3 - [5-( 1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(l H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 2 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,05 - 0,15 (m, 2 H), 0,24 - 0,39 (m, 2 H), 0,72 - 0,94 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2 H),
3,47 (s, 3 H), 6,11 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,98 - 7,04 (m, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 2 H), 7,52 - 7,64 (m, 2 H), 7,67 - 7,82 (m, 1 Η), 11,32 (s, 1 H).
Exemplo 108 (2E)-3 - [5-(3 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 130 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3 H),
1,10 - 1,42 (m, 4 H), 1,46 - 1,65 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 3,24 - 3,32 (m, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 6,07 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,91 - 7,13 (m, 2 H), 7,20 - 7,41 (m,
2 H), 7,60 - 7,73 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 11,62 (s, 1 H).
Exemplo 109 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [5 -(3 -cloro-1H- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 130 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,12 - 1,28 (m, 2 H), 1,28 - 1,42 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,67 - 2,87 (m, 2 H),
3,49 (s, 3 H), 6,08 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, 1 H), 7,19 - 7,41 (m, 2 H), 7,54 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,57 - 7,71 (m, 1 H),
7,92 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H).
Exemplo 110 (2E)-3 - [5 -(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 60 e 4- metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,36 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H),
3,46 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 6,05 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,25 - 7,39 (m, 3 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 12,02 (s, 1 H).
Exemplo 111 { (2E)-3 - [5 -(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil} [(4-metilfenil)sulfonil]azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida obtida no Exemplo 110.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,27 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H),
3,41 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 5,56 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,66 - 6,76 (m, 2 H), 6,81 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,60 (m, 3 H).
Exemplo 112 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 6 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,97 - 1,41 (m, 4 H), 1,49 - 1,68 (m, 2 H), 2,36 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,27 - 3,35 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 6,12 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,03 (d, J =
15,9 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 11,59 (s, 1 H).
Exemplo 113 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[l,3-dimetil-5- (3 -metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 136 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,13 - 1,28 (m, 2 H), 1,29 - 1,43 (m, 2 H), 2,36 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,79 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 6,13 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1 H),
7,48 - 7,51 (m, 1 H), 8,13 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1 H), 11,29 (s, 1 H).
Exemplo 114 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 136 e 4-metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,34 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 Η), 2,36 (s, 3 Η), 3,46 (s, 3 Η), 6,07 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η), 6,92 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η), 7,25 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 Η), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2 Η), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1 Η), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 8,12 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 Η),
8,23 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 Η), 12,00 (s, 1 Η).
Exemplo 115 (2E)-N-{[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} -3-
[ 1,3-dimetil-5-(3-metil-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4- il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 136 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6)ô:0,04 - 0,16 (m, 2 H), 0,26 - 0,46 (m, 2 H), 0,70 - 0,97 (m, 1 H), 2,36 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 6,12 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J =
16,0 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H), 11,30 (s, 1 H).
Exemplo 116 (2E)-3 -[1,3 -dimetil-5 -(1 -metil-1 H-indol-3 -il)- 1 H-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-indol-
3-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 140 e pentano- 1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3 H),
1,17 - 1,40 (m, 4 H), 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 3,26 - 3,40 (m, 2 H),
3,65 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,08 - 7,17 (m, 1 H),
7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (s,lH), 11,49 (s, 1H). Exemplo 117 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [ 1,3 -dimetil-5 - (1 -metil-1 H-indol-3 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(l-metil-lH-indol- 3-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 140 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSC)-d6)ô:0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,16 - 1,28 (m, 2 H), 1,31 - 1,44 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,75 - 2,85 (m, 2 H),
3,65 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 6,27 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,02 - 7,17 (m, 1 H), 7,23 - 7,36 (m, 3 H), 7,39 - 7,52 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 11,20 (s, 1 H).
Exemplo 118 (2E)-3 - [ 1,3 -dimetil-5 -(3 -metil-1 H-indazol-1 -il)- 1 H-pirazol-4-il] -N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- indazol-l-il)-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 143 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H),
1,29 - 1,40 (m, 4 H), 1,56 - 1,78 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 3,24 - 3,38 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 5,45 - 5,62 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 1 H), 7,40 - 7,53 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,86 (br s, 1H).
Exemplo 119 { (2E)-3 - [ 1,3 -dimetil-5 -(3 -metil-1 H-indazol-1 - il)-lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o
composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH-indazol-l-il)- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 118.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3 H),
1,14 - 1,24 (m, 4 H), 1,32 - 1,50 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2 Η), 3,44 (s, 3 Η), 5,64 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,75 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, I Η), 7,20 - 7,35 (m, 1 Η), 7,42 - 7,52 (m, 1 Η),
7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η).
Exemplo 120 (2Ε)-Ν-[(butilamino)sulfonil]-3-[ 1,3-dimetil-5 - (3 -metil-1 H-indazol-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(3-metil-1H- indazol-l-il)-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 143 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,11 - 1,27 (m, 2 H), 1,27 - 1,43 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,68 -
2,88 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 6,09 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,25 - 7,37 (m, 1 H), 7,42 - 7,59 (m, 2 H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η), 11,28 (s, 1 H).
Exemplo 121 (2E)-N-{[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil}-3-
[ 1,3-dimetil-5-(3-metil-1 H-indazol-1 -il)- lH-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- indazol-l-il)-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 143 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,04 - 0,16 (m, 2 H), 0,25 - 0,44 (m, 2 H), 0,71 - 0,93 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,67 - 2,74 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 6,06 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 16,2 Hz, 1 H),
7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,53 - 7,68 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η), 11,30 (s, 1 H).
Exemplo 122 (2E)-3-[5-(6-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 - il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1-il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 145 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,21 -
1,47 (m, 4 H), 1,69 - 1,86 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,28 - 3,48 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 5,51 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,65 - 6,75 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 123 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [5 -(6-metóxi- 1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 145 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,14 - 1,30 (m, 2 H), 1,31 - 1,47 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,75 - 2,85 (m, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 6,16 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η), 11,34 (br s, 1 H).
Exemplo 124 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[3-ciclopropil-
5-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-5-(5-fluoro-lH- indol-l-il)-1 -metil- lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 155 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,92 - 1,08 (m, 4 H), 1,25 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 - 1,53 (m, 2 H), 1,91 - 2,02 (m, 1 H),
2,92 (q, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 5,02 - 5,11 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,87 - 6,94 (m, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H),
7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H). Exemplo 125 (2E)-N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} -3 - [3-ciclopropil-l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4- il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 218 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,16 - 0,21 (m, 2 H), 0,48 - 0,54 (m, 3 H), 0,77 - 0,81 (m, 2 H), 0,90 - 1,02 (m, 2 H), 1,63 - 1,72 (m, 1 H), 2,87
- 2,93 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,27 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 15,6 Hz, 1 H),
8,03 - 8,07 (m, 1 H), 8,29 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 126 (2E)-N- {[(ciclopropilmetil)amino]sulfonil} -3 - [1 -metil-5 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- bjpiridin- l-il)-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 230 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,07 - 0,09 (m, 2 H), 0,27 - 0,33 (m, 2 H), 0,75 - 0,87 (m, 1 H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H),
5,88 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1 H), 7,69 - 7,71 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 127 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[ 1 -metil-5-(IH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 230 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,14 - 1,38 (m, 4 H), 2,74 - 2,80 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 5,90 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,1,
4,8 Hz, 1 H), 7,58 - 7,60 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 7,8,
1,5 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 128 (2E)-N- {[(3 -metilbutil)amino] sulfonil} -3- [ 1 - metil-5 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 230 e N-(3-metilbutil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 125,
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)Ô.O,76 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,20 - 1,28 (m, 2 H), 1,46 - 1,58 (m, 1 H), 2,76 - 2,82 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H),
5,90 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,60 (br s, 1 H), 7,78 (d, J = 3,9 Hz, 1 H),
8,19 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H).
Exemplo 129 (2E)-3 - [ 1 -metil-5 -(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]-N-[(propilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 230 e N-propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,77 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,31-1,43 (m, 2 H), 2,70 - 2,77 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 5,90 (d, J = 15,9 Hz, I Η), 6,93 (d, J = 3,9 Hz, 1Η), 7,16 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 8,1,
1,8 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1 H).
Exemplo 130 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N- [(propilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N- propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,46 -
1,58 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,85 - 2,92 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,10 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J =
15,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,81 (br s, 1 H).
Exemplo 131 (2E)-3-[3-ciclopropil-l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-N-[(propilamino)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pinOlo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 218 e N-propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,60 - 0,67 (m, 1 H), 0,81 - 0,95 (m, 6 H), 1,49 - 1,62 (m, 2 H), 1,68 - 1,78 (m, 1 H), 2,93 - 3,02 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 5,16 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 6,99 - 7,23 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 9,14 (br s, 1 H).
Exemplo 132 (2E)-3-[3-ciclopropil-1 -metil-5-(1 H-pirrolo[2,3- bjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-N- {[(3-metilbutil)amino]sulfonil} acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 218 e N-(3-metilbutil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 125.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,50 - 0,57 (m, 1 H), 0,78 - 0,94 (m, 9 H), 1,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,60 - 1,69 (m, 2 H), 3,02 - 3,05 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 5,14 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J =
3,6 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 9,56 (br s, 1 H).
Exemplo 133 (2E)-N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} -3 - [3-(difluorometil)-1 -metil-5-(1 H-pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4- il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-(difluorometil)-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 265 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,06 - 0,10 (m, 2 H), 0,28 - 0,35 (m, 2 H), 0,78 - 0,85 (m, 1 H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H),
5,96 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,01 - 7,36 (m, 3 H), 7,67 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,17 - 8,20 (m, 1 H), 8,27 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 134 (2E)-3-[3-ciclopropil-1 -metil-5-(1 H-pirrolo[2,3- bjpiridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3 -bjpiridin- l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 218 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,44 - 0,50 (m, 1 H), 0,73 - 0,76 (m, 2 H), 0,87 - 0,94 (m, 4 H), 1,28 - 1,42 (m, 4 H), 1,58 - 1,65 (m, 1 H), 1,76 - 1,86 (m, 2 Η), 3,43 (q, J = 7,8 Hz, 2 Η), 3,52 (s, 3 Η), 5,83 (d, J = 15,6 Hz, I Η), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 7,17 - 7,25 (m, 2 Η), 7,34 (d, J = 15,6 Hz, I Η),
8,04 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 Η), 8,29 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 Η), 9,87 (br s, I Η).
Exemplo 135 (2Ε)-3-[ 1 -metil-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]-N-[(pentilamino)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 230 e N-pentilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 287. RMN 1H (300 MHz, DMSC>-d6)ô:0,70 - 0,85 (m, 3 H), 1,05 -
1,24 (m, 4 H), 1,25 - 1,44 (m, 2 H), 2,68 - 2,83 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 5,90 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 16,0 Hz, 1 H),
7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,60 (br s, 1 H), 7,78 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 Η), 11,53 (s, 1 H).
Exemplo 136 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-
1 -il)-1 H-pirazol-4-il] -N- [(pentilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e N-pentilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 287.
RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ:0,70 - 0,83 (m, 3 H), 1,09 -
1,26 (m, 4 H), 1,28 - 1,44 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,79 (q, J = 6,8 Hz, 2 H),
3,49 (s, 3 H), 6,11 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,00 (d, J =
16,0 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,51 (br s, 1 H), 7,71 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 Η), 11,29 (s, 1 H).
Exemplo 137 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N- [(etilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N- etilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 152.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,92 - 3,04 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,13 (br s, 1 H), 5,29 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (br s, 1 H).
Exemplo 138 (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N-( 1,4-dioxa- 8-azaspiro [4,5] dec-8 -ilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e 1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-sulfonamida obtida no Exemplo de Referência 120.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,66 - 1,80 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 3,33 - 3,55 (m, 7 H), 3,93 (s, 4 H), 5,43 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,73 - 6,78 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,14 (br s, 1 H).
Exemplo 139 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-
lH-pirazol-4-il]-N-{[(3-metilbutil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N-(3- metilbutil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 125.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,37 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,52 - 1,68 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,92 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,15 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,33 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, I Η), 7,40 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, I Η),
8,19 (br s, I Η).
Exemplo 140 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N- {[(cicloexilmetil)amino] sulfonil} acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N- (cicloexilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 123.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,80 - 0,94 (m, 2 H), 1,09 - 1,19 (m, 2 H), 1,37 - 1,49 (m, 1 H), 1,61 - 1,74 (m, 6 H), 2,42 (s, 3 H), 2,74 (t, J =
6.6 Hz, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 5,21 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,13 (br s, 1 H).
Exemplo 141 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il]-N-{[(3-isopropoxipropil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N-(3- isopropoxipropil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 121.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,12 (d, J = 6,0 Hz5 6 H), 1,70 -
1,80 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,02 - 3,12 (m, 2 H), 3,42 - 3,60 (m, 6 H), 5,31 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 5,72 (br s, 1 H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,91 (d, J =
8.7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,90 (br s, 1 H).
Exemplo 142 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-
1 H-pirazol-4-il] -N- [(4-oxopiperidin-1 -il)sulfonil] acrilamida
A uma solução de (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8- ilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 138 (2,53 g) em tetraidrofurano (10 ml) adicionou-se ácido clorídrico IN (10 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante 3 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v) dando o composto título (2,23 g, rendimento de 96 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,43 (s, 3 H), 2,52 (t, J = 6,2 Hz,
4 H), 3,52 (s, 3 H), 3,66 (t, J = 6,1 Hz, 4 H), 5,28 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1 H),
7,81 (br s, 1 H).
Exemplo 143 N- [({ (2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-I -il)-1,3 - dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil} amino)sulfonil]^-alaninato de etila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e etila N-(aminossulfonil)-P-alaninato Obtido no Exemplo de Referência 260.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,17 - 1,25 (m, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,23 (q, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,81 (br s, 1 H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,43 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,60 (br s, 1 H).
Exemplo 144 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 1 -il)-1 H-pirazol-4-il] -N- {[(1 -propilbutil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e N-(l-propilbutil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 112.
RMN 1H (300 MHz5 CDC13)5:0,82 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,19 -
1,47 (m, 8 H), 2,37 (s, 3 H), 3,24 - 3,37 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 4,95 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 5,51 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 145 (2E)-N- [(cicloexilamino)sulfonil] -3 -[1,3- dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e N-cicloexilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 114.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,17 - 1,32 (m, 5 H), 1,49 - 1,57 (m, 1 H), 1,63 - 1,73 (m, 2 H), 1,79-1,91 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 5,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 15,9 Hz, 1 H),
6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,32 - 8,36 (m, 1 H).
Exemplo 146 (2E)-N- {[(cicloexilmetil)amino]sulfonil} -3 -[ 1,3- dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)- lH-pirazol-4-il]acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e N-(cicloexilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 123.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,82 - 0,96 (m, 2 H), 1,08 - 1,29 (m, 4 H), 1,65 - 1,77 (m, 5 H), 2,31 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,56 (s,
3 H), 5,26 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J =
15,9 Hz, 1 H), 8,03 - 8,07 (m, 1 H), 8,30 - 8,34 (m, 1 H), 8,82 (br s, 1 H).
Exemplo 147 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- I -il)-1 H-pirazol-4-il] -N- [(propilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e
N-propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,47 -
1,58 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,97 (q, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 5,23 (br s,
1 H), 5,50 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,4 Hz,
1 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,86 (br s, 1 H).
Exemplo 148 (2E)-3 - [5 -(3 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] -N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 133 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,10 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 0,33 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,72 (t, J =
6,1 Hz, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 6,05 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,63 (br s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,16 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 4,5 Hz, 1 Η), 11,31 (br s, 1 H).
Exemplo 149 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin- I -il)-1 H-pirazol-4-il]-N- {[(3 -metilbutil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e N-(3-metilbutil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 125. RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (d, J = 6,8 Hz5 6 Η), 1,40 (q, J = 6,9 Hz, 2 Η), 1,56 - 1,70 (m, I Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,98 - 3,09 (m, 2 Η),
3,55 (s, 3 Η), 5,22 (t, J = 6,1 Hz, I Η), 5,53 (d, J = 15,5 Hz, I Η), 6,78 (d, J -
3.4 Hz, I Η), 7,18 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 7,23 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, I Η), 7,30 (d, J = 15,9 Hz, I Η), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, I Η), 8,30 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 9,27 (br
s, 1 H).
Exemplo 150 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(5-ciano-1H- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 81 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,27 -
1,38 (m, 2 H), 1,42-1,51 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,93 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,06 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,33 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,93 (d, J =
3.4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J =
15,5 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H).
Exemplo 151 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [5-(3 -cloro-1H- pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 133 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,16 - 1,28 (m, 2 H), 1,30 - 1,43 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,79 (q, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 6,07 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η), 11,30 (br s, 1 H).
Exemplo 152 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(5-fluoro- 1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 21 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,84 - 0,90 (m, 3 H), 1,24 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,91 (q, J - 6,7 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,13 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 6,94 - 7,04 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,34 - 7,45 (m, 2 H), 7,97 (br s, 1 H).
Exemplo 153 (2E)-N-{ [(ciclopropilmetil)amino]sulfonil}-3- [5-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 21 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,10 - 0,18 (m, 2 H), 0,44 - 0,53 (m, 2 H), 0,86 - 1,00 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,81 (t, J - 6,1 Hz, 2 H), 3,54 (s,
3 H), 5,18 - 5,26 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,86 - 6,92 (m, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,35 - 7,46 (m, 2 H).
Exemplo 154 (2E)-3-[5-(5-ciano-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 81 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,11 - 0,17 (m, 2 H), 0,50 (d, J =
7,9 Hz, 2 H), 0,86 - 0,99 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,81 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,23 (br s, 1 H), 5,31 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, I Η), 7,22 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 7,38 (d, J = 15,8 Hz, I Η),
7,50 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, I Η), 8,10 (s, I Η).
Exemplo 155 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(4-hidroxipiperidin-l-il)sulfonil]acrilamida A uma solução de (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-
dimetil-1 H-pirazol-4-il] -N- [(4-oxopiperidin-1 -il)sulfonil] acrilamida obtida no Exemplo 142 (301 mg) em um solvente misto de tetraidrofurano (5 ml) e metanol (1 ml) adicionou-se boroidreto de sódio (26,3 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água a esta 10 mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 20:80, v/v) dando o composto título (176 mg, rendimento de 58 %) como um sólido amorfo 15 incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,55 - 1,67 (m, 2 H), 1,83 - 1,94 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 3,09 - 3,19 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,53 - 3,62 (m, 2 H), 3,83 (br s, 1 H), 5,36 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J - 3,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,76 (br s, 1 H).
Exemplo 156 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(3-cloro-1H- indazol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-indazol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 40 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25 -
1,39 (m, 2 H), 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,93 (q, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 5,11 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,53 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, I Η), 7,36 - 7,45 (m, 2 Η), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1 Η), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η).
Exemplo 157 (2Ε)-3-[3-ciclopropil-5-(5-fluoro-1 H-indol-1-il)- 1 -metil-1 H-pirazol-4-il] -N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-5-(5-fluoro-lH- indol-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 155 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,10 - 0,18 (m, 2 H), 0,43 - 0,54 (m, 2 H), 0,86 - 1,07 (m, 5 H), 1,90 - 2,02 (m, 1 H), 2,75 - 2,86 (m, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 5,25 (br s, 1 H), 5,40 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 6,94 - 7,03 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 15,8 Hz, 1 H).
Exemplo 158 (2E)-3 -[5-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(propilamino)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 21 e N- propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,45 -
1,56 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,85 - 2,92 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,08 (br s, 1 H), 5,24 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,87 - 6,94 (m, 1 H),
6,96 - 7,04 (m, 1 H), 7,12 (d, J - 3,2 Hz, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 2 H).
Exemplo 159 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [5 -(6-metóxi- 1 H-indol-l-il)-l ,3-dimetil-lH-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-metóxi-l H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 60 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111. RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 Η), 1,24 - 1,38 (m, 2 Η), 1,41 - 1,52 (m, 2 Η), 2,44 (s, 3 Η), 2,91 (q, J = 6,8 Hz, 2 Η),
3,55 (s, 3 Η), 3,77 (s, 3 Η), 5,00 (br s, 1 H), 5,22 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H),
6,95 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 160 (2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(4-hidróxi-4-metilpiperidin-l-il)sulfonil]acrilamida
A uma solução de (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-[(4-oxopiperidin-l-il)sulfonil]acrilamida obtida no Exemplo 142 (308 mg) em tetraidrofurano (6 ml) adicionou-se brometo de metilmagnésio (solução de éter de dietila 1M, 1,4 ml) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 25:75, v/v) dando o composto título (155 mg, rendimento de 49 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,25 (s, 3 H), 1,58 - 1,73 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 3,15 - 3,32 (m, 2 H), 3,43 - 3,58 (m, 5 H), 5,33 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 161 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [5 -(3 -cloro-6- metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
A uma solução de (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(6- metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrilamida obtida no Exemplo 159 (248 mg) em acetonitrila (2,5 ml) adicionou-se N- clorosuccinimida (76 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se acetato de etila à mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 95:5 - 60:40, v/v). O sólido obtido foi cristalizado de hexano-acetato de etila e, depois, água-etanol. Os cristais obtidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (ferramente e condições preparativas foram as mesmas que aquelas no Exemplo de Referência 97), e o eluado foi concentrado. O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (43 mg, rendimento de 16 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3 H),
1,16 - 1,28 (m, 2 H), 1,29 - 1,44 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,78 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 6,10 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,44 - 7,59 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 Η), 11,33 (s, 1 H)
Exemplo 162 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-{ 1,3-dimetil-5- [6-(2-oxopropóxi)-1 H-indol- 1-il] - lH-pirazol-4-il} acrilamida
A uma solução de (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6-(2-oxopropóxi)- 1 H-indol-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrilato de etila obtido no Exemplo de Referência 157 (2,25 g) em um solvente misto de tetraidrofurano (10 ml) e etanol (10 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (12 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a 50°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa (10 ml) de hidrogeniossulfato de potássio (1,6 g), e os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração. Os cristais obtidos foram dissolvidos em acetato de etila e tetraidrofurano, e a solução foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (metanol-acetato de etila 5:95, v/v) dando ácido sólido amorfo de cor amarela clara.
O sólido amorfo obtido foi dissolvido em acetonitrila (40 ml), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (1,68 g), N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111 (651 mg), adicionou-se trietilamina (1,23 g) e 4- dimetilaminopiridina (497 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (245 mg, rendimento de 85 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,23 -
1,37 (m, 2 H), 1,40-1,51 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,93 (d, J =
6,6 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 4,53 (s, 2 H), 5,02 (br s, 1 H), 5,27 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,39 - 6,43 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Exemplo 163 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N- {[(3 -hidróxi-3 -metilbutil)amino] sulfonil} acrilamida
A uma solução de N-[({(2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il]prop-2-enoil} amino)sulfonil] - β-alaninato de etila obtido no Exemplo 143 (380 mg) em tetraidrofurano (8 ml) adicionou-se brometo de metilmagnésio (solução de éter de dietila 1M, 5 ml) com agitação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v) dando o composto título (130 mg, rendimento de 35 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,19 (d, J = 2,7 Hz, 6 H), 1,65 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 3,09 - 3,18 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,28 -
5,35 (m, 1 H), 6,03 (br s, 1 H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 1 H), 7,70 (d, J =1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 164 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil]-3 - { 5 - [6-(2- metoxietóxi)-1 H-indol-1 -il] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{5-[6-(2-metoxietóxi)-lH-indol-l- il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 159 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,23 -
1,38 (m, 2 H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,91 (q, J = 6,7 Hz, 2 H),
3,42 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,68 - 3,78 (m, 2 H), 4,02 - 4,10 (m, 2 H), 5,05 (br s, 1 H), 5,26 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,88 - 6,98 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1 H).
Exemplo 165 (2E)-3 - { 5-[6-(2-metoxietóxi)-1 H-indol-1 -il]-1,3- dimetil- lH-pirazol-4-il} -N- [(propilamino)sulfonil] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{ 5-[6-(2-metoxietóxi)-l H-indol-1- il]-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 159 e N-propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,46 - 1,54 (m, 2 Η), 2,43 (s, 3 Η), 2,89 (q, J = 6,8 Hz, 2 Η), 3,43 (s, 3 Η), 3,54 (s, 3 Η), 3,70 - 3,75 (m, 2 Η), 4,03 - 4,11 (m, 2 Η), 5,03 (br s, I Η), 5,20 (d, J =
15,8 Hz, I Η), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, I Η), 6,75 (d, J = 3,0 Hz, I Η), 6,91 - 6,97 (m, 2 Η), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, I Η), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, I Η), 7,70 (br s, I Η).
Exemplo 166 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(6-hidróxi-
1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
A uma solução de (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(6- metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida obtida no Exemplo 159 (1,65 g) em diclorometano (30 ml) adicionou-se por 10 gotejamento tribrometo de boro (solução de diclorometano 1M, 7,4 ml) com agitação a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, e, depois, à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi extinta com metanol (10 ml), e concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 15 salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano- etanol dando o composto título (1,44 g, rendimento de 91 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,16 - 1,29 (m, 2 H), 1,31 - 1,42 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,80 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 6,15 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,67 -
6,72 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 9,22 (s, 1 Η), 11,32 (s, 1 H).
Exemplo_167 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-{5-[6-
(ciclopropilmetóxi)-1 H-indol-1 -il] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{5-[6-(ciclopropilmetóxi)-lH- indol-1-il]-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il} acrílico obtido no Exemplo de Referência 161 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,33 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 0,63 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,20 - 1,37 (m, 3 H), 1,45 (d, J =
7,3 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,85 - 2,97 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,74 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,02 (br s, 1 H), 5,23 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,87 - 6,97 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J =
8,5 Hz, 1 H), 7,72 (br s, 1 H).
Exemplo 168 (2E)-N- {[(ciclopropilmetil)amino]sulfonil} -3- [5-(6-isopropóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-isopropóxi-l H-indol-1-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 163 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,14 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 0,45 - 0,53 (m, 2 H), 0,86 - 0,98 (m, 1 H), 1,27 - 1,32 (m, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 4,43 - 4,54 (m, 1 H), 5,18 - 5,25 (m, 2 H),
6,42 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,72 - 6,75 (m, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H),
6,94 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 169 metanossulfonato de l-[4-((lE)-3- {[(butilamino)sulfonil] amino } -3 -oxoprop-1 -en-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol- 5-il]-lH-indol-6-ila
A uma solução de (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(6- hidróxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida obtida no Exemplo 166 (335 mg) em tetraidrofurano (2 ml) adicionou-se trietilamina 25 (118 mg) e cloreto de metanossulfonila (124 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de éter de dietila-etanol dando o composto título (284 mg, rendimento de 72 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,24 - 1,38 (m, 2 H), 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,94 (q, J = 6,4 Hz, 2 H),
3,15 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 5,15 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,48 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,12 - 7,18 (m, 2 H),
7,34 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,24 (br s, 1 H).
Exemplo_170 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(6-
isopropóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-isopropóxi-lH-indol-l-il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 163 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25 -
1,38 (m, 8 H), 1,42 - 1,53 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,91 (q, J = 6,8 Hz, 2 H),
3,55 (s, 3 H), 4,43 - 4,54 (m, 1 H), 5,00 - 5,08 (m, 1 H), 5,25 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 15,8 Hz, 1 H).
Exemplo 171 (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-
1 H-pirazol-4-il] -N- [(propoxiamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e N- propoxissulfamida obtida no Exemplo de Referência 165.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,58 - 1,64 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,88 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,28 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, I Η), 7,81 (br s, I Η).
Exemplo 172 (2E)-N-{ [(ciclopropilmetil)amino]sulfonil}-3- [5-(6-etóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-etóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 167 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,11 - 0,17 (m, 2 H), 0,45 - 0,52 (m, 2 H), 0,86 - 0,98 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,13 - 5,24 (m, 2 H),
6,40 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,86 - 6,96 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (br s, 1 H).
Exemplo 173 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - { 5 - [6-(2- metóxi-1 -metiletóxi)-1 H-indol-1 -il] -1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il} acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{5-[6-(2-metóxi-l-metiletóxi)-IH- indol-1-il]-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il} acrílico obtido no Exemplo de Referência 172 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,23 - 1,38 (m, 5 H), 1,41 - 1,53 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,92 (q, J = 6,8 Hz, 2 H),
3,37 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 3,42 - 3,60 (m, 5 H), 4,43 - 4,54 (m, 1 H), 5,04 (br s,
1 H), 5,25 (dd, J = 15,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J =
3,0 Hz, 1 H), 6,89 - 6,96 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,88 (br s, 1 H).
Exemplo 174 (2E)-N-{[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil}-3-
[ 1,3-dimetil-5-(5-metil- ΙΗ-indol- 1-il)- lH-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH-indol- l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 175 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,11 - 0,17 (m, 2 H), 0,45 - 0,52 (m, 2 H), 0,86 - 0,96 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz,
2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,10 - 5,21 (m, 2 H), 6,73 - 6,76 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H).
Exemplo 175 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[l ,3-dimetil-5- (5 -metil-1 H-indol-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH-indol- l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 175 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25 -
1,37 (m, 2 H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,90 (q, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,04 (br s, 1 H), 5,22 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,02 (d, J - 3,0 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,75 (br s, 1 H).
Exemplo 176 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(6-etóxi-1H- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-etóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 167 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,24 - 1,52 (m, 7 H), 2,43 (s, 3 H), 2,91 (q, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,00 - 5,10 (m, 1 H), 5,25 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H),
6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,85 - 6,96 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,84 (br s, 1 H).
Exemplo 177 (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH- indol-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} -N- [(propilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-
1 H-indol-l-il]-lH-pirazol-4-il} acrílico obtido no Exemplo de Referência 42 e N-propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,44 -
1,55 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,87 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,09 -
5,17 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,89 - 6,94 (m, 1 H), 7,22 - 7,27 (m,
2 H), 7,40 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 178 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]-N-[(cicloexilamino)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 e N-cicloexilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 114.
RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6)5:1,01 - 1,20 (m, 5 H), 1,42 - 1,52 (m, 1 H), 1,57 - 1,74 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 3,01 (br s, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 6,01 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,56 (br s, 1 H), 7,83 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η), 11,27 (s, 1 H).
Exemplo 179 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-{l,3-dimetil-5- [6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)- 1 H-indol-l-il]-lH-pirazol-4-il} acrílico obtido no Exemplo de Referência 42 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,23 -
1,37 (m, 2 H), 1,40 - 1,52 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,90 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 Η), 5,04 - 5,13 (m, I Η), 5,30 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 6,91 (d, J = 3,2 Hz, I Η), 7,22 - 7,28 (m, 2 Η), 7,40 (d, J = 15,8 Hz, 1 Η), 7,50 (d, J - 8,3 Hz, 1 Η), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η).
Exemplo 180 (2Ε)-Ν- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} -3 - {l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)- 1 H-indol- l-il]-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 42 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,10 - 0,16 (m, 2 H), 0,42 - 0,52
(m, 2 H), 0,83 - 0,98 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,75 - 2,86 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,18 - 5,29 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 181 (2E)-3 - [5 -(6-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(propilamino)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 25 e N- propilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 127.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 - 0,93 (m, 3 H), 1,45 - 1,56
(m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,85 - 2,94 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,09 (br s, 1 H), 5,24 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 - 6,99 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 182 (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-
1 H-pirazol-4-il]-N-(piperidin-1 -ilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 21 e piperidina-l-sulfonamida obtida no Exemplo de Referência 177.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,50 (br s, 2 H), 1,56 - 1,63 (m,
4 H), 2,43 (s, 3 H), 3,22 - 3,30 (m, 4 H), 3,52 (s, 3 H), 5,37 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,46 (m, 2 H), 7,68 (br s, 1 H).
Exemplo 183 (2E)-3-[5-(6-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il]-N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(6-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 25 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,12 - 0,18 (m, 2 H), 0,45 - 0,52 (m, 2 H), 0,84 - 0,98 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,78 - 2,86 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,18 - 5,27 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 184 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(6-cloro-lH- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3 -[5-(6-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 25 e N- butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,84 - 0,91 (m, 3 H), 1,24 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 - 1,53 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,92 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,10 (br s, 1 H), 5,27 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,96 - 6,99 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo 185 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(piperidin-l-ilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 e piperidina-l-sulfonamida obtida no Exemplo de Referência 177.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,48 - 1,55 (m, 2 H), 1,56 - 1,65
(m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 3,25 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,51 (s, 3 H), 5,38 (d, J =
15,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J =
3,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,66 -
7,73 (m, 2 H).
Exemplo 186 ({2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de benzila
A uma solução de butanol (88,2 mg) em N,N- dimetilformamida (10 ml) adicionou-se N,N’-carbonildiimidazol (209 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-[5-(5-cloro-lH- 15 indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179 (350 mg), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (226 mg) e 4-dimetilaminopiridina (181 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de 20 etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (299 mg, rendimento de 67 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,22 -
1,41 (m, 2 H), 1,51 - 1,62 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,65 - 2,87 (m, 2 H), 3,30 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 4,05 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,89 - 6,94 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 1,9 Hz, 1 H). Exemplo 187 3,3,3-trifluoropropila ({2-[5-(5-cloro-lH-indol- 1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etil} sulfonil)carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 3,3,3- trifluoropropan-l-ol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,20 (s, 3 H), 2,38 - 2,47 (m, 1 H), 2,54 - 2,72 (m, 3 H), 3,21 - 3,29 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 4,19 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 11,69 (br s, 1 H).
Exemplo 188 ({2-[5-(6-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(6-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 181, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25-1,41 (m, 2 H), 1,51 - 1,62 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,65 - 2,90 (m, 2 H), 3,32 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,07 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 6,73 (dd, J =
3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 - 6,99 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 189 ({2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de ciclopropilmetila A uma solução de ciclopropilmetanol (78,4 mg) em N,N-
dimetilformamida (9 ml) adicionou-se N,N’-carbonildiimidazol (191 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-[5-(5-cloro-lH- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179 (320 mg), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (207 mg) e 4-dimetilaminopiridina (166 mg) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 45:55, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (182 mg, rendimento de 45 %) como cristais incolores, ponto de fusão 169,8-170,4°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,24 - 0,30 (m, 2 H), 0,54 - 0,62 (m, 2 H), 0,98 - 1,11 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,66 - 2,87 (m, 2 H), 3,32 (t, J =
8,0 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,87 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H),
6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,25 -
7,27 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo 190 ({2- [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 184, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,29 -
1,43 (m, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,78 - 2,87 (m, 2 H), 3,11 -
3,20 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,90 - 4,04 (m, 2 H), 4,06 - 4,18 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,57 (br s, 1 H).
Exemplo 191 ( {(E)-2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]vinil }sulfonil)carbamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(5-cloro-l H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 178, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,27 -
1,40 (m, 2 H), 1,50 - 1,62 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 4,00 - 4,15 (m, 2 H), 5,86 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J =
15,5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 192 ({ 2- [5 -(5 -fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o
composto título foi obtido de 2-[5-(5-fluoro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 186, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 - 0,96 (m, 3 H), 1,25 - 1,40 (m, 2 H), 1,51-1,62 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,66 - 2,87 (m, 2 H), 3,30 (t, J =
8,0 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,88 - 6,94 (m, 1 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 193 ({2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de propila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, propanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,53 -
1,67 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,65 - 2,87 (m, 2 H), 3,30 (t, J = 8,0 Hz, 2 H),
3,46 (s, 3 H), 4,01 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,92 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 1,9 Hz, 1 H). Exemplo 194 ({2-[ 1,3-dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 188, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,29 -
1,43 (m, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,79 - 2,87 (m, 2 H), 3,08 - 3,18 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,87 - 3,98 (m, 1 H), 4,00 - 4,17 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 11,71 (br s, 1 H).
Exemplo 195 ({2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de isobutila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 2- metilpropan-l-ol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,89 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,79 -
1,92 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,65 - 2,88 (m, 2 H), 3,30 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,70 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H),
7,67 (d, J= 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 196 ( { 2- [5 -(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o
composto título foi obtido de 2-[5-(6-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 190, butanol e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25 - 1,41 (m, 2 Η), 1,50 - 1,62 (m, 2 Η), 2,32 (s, 3 Η), 2,67 - 2,89 (m, 2 Η), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2 Η), 3,48 (s, 3 Η), 3,78 (s, 3 Η), 4,05 (t, J = 6,7 Hz, 2 Η), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η), 6,64 - 6,68 (m, 1 Η), 6,86 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 Η), 6,96 (d, J = 3,2 Hz, 1 Η), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η).
Exemplo 197 ({2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l-
metil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)carbamato de butila
A uma solução de butanol (109 mg) em N,N- dimetilformamida (10 ml) adicionou-se N,N’-carbonildiimidazol (254 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-
il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 193 (400 mg), 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (209 mg) e 4-dimetilaminopiridina (168 mg) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60°C durante 22 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à 15 mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 60:40, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (150 mg, 20 rendimento de 30 %) como cristais incolores, ponto de fusão 136,1 -137,3°C.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,30 -
1,44 (m, 2 H), 1,54 - 1,66 (m, 2 H), 2,87 - 3,08 (m, 2 H), 3,21 - 3,31 (m, 1 H),
3,54 (s, 3 H), 3,83 - 3,96 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,32 (br s, 1 H).
Exemplo 198 [(2-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH-indol- l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH-indol-l- il]-lH-pirazol-4-il}etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 195, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25 -
1,40 (m, 2 H), 1,51 - 1,62 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,64 - 2,76 (m, 1 H), 2,79 - 2,91 (m, 1 H), 3,33 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 199 N-( {(E)-2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il] vinil} sulfonil)hexanamida Uma mistura de (E)-2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-
lH-pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 178 (213 mg), ácido hexanóico (74,1 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (251 mg), trietilamina (184 mg), 4-dimetilaminopiridina (74,3 mg) e acetonitrila (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se uma 15 solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica- gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (198 mg, 20 rendimento de 73 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,20 -
1,35 (m, 4 H), 1,49 - 1,62 (m, 2 H), 2,14 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H),
3,55 (s, 3 H), 5,79 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 200 N-( {2- [5-(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)hexanamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 199, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179 e ácido hexanóico.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,17 -
1,34 (m, 4 H), 1,42 - 1,55 (m, 2 H), 1,98 - 2,06 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,58 - 2,70 (m, 1 H), 2,71 - 2,84 (m, 1 H), 3,33 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H),
6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H),
7,20 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 201 N-({2-[l,3-dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin- 1 -il)-1 H-pirazol-4-il]etil} sulfonil)hexanamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 199, o
composto título foi obtido de 2-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 188 e ácido hexanóico.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 - 0,93 (m, 3 H), 1,23 - 1,39 15 (m, 4 H), 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 1,81 - 1,92 (m, 1 H), 2,03 - 2,16 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,81 - 2,87 (m, 2 H), 3,07 - 3,16 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,98 - 4,14 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 Η), 11,49 (br s, 1H).
Exemplo 202 N-({2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-
1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)hexanamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 199, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 184 e ácido hexanóico.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,23 -
1,39 (m, 4 H), 1,52 - 1,65 (m, 2 H), 1,80 - 1,92 (m, 1 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H),
2,28 (s, 3 H), 2,80 - 2,87 (m, 2 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,95 - 4,12 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, I Η), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, I Η), 10,61 (br s, I Η).
Exemplo 203 {(2E)-3 - [5 -(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}sulfamato de butila
Uma mistura de ácido (2E)-3 - [5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 38 (342 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (448 mg), sulfamato de butila obtido no Exemplo de Referência 196 (174 mg), trietilamina (329 mg), 4- dimetilaminopiridina (132 mg) e acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v) dando o composto título (187 mg, rendimento de 38 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,28 -
1,43 (m, 2 H), 1,59 - 1,70 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,56 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 204 {(2E)-3-[5-(3-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}sulfamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 203, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 133 e sulfamato de butila obtido no Exemplo de Referência 196.
RMN 1H (300 MHz, DMSC)-d6)5:0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3 H),
1,20 - 1,33 (m, 2 H), 1,50 - 1,63 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 4,16 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,06 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, I Η), 8,07 (s, I Η), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, I Η), 8,38 (d, J = 3,0 Hz, I Η), 12,07 (br s, I Η).
Exemplo 205 {(2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil} sulfamato de butila Por meio de um método similar àquele no Exemplo 203, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-ciano-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 81 e sulfamato de butila obtido no Exemplo de Referência 196.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,31 - 1,43 (m, 2 H), 1,59-1,71 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,68 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,90 - 6,94 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 1 H), 8,07 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,26 (br s, 1 H).
Exemplo 206 { (2E)-3 - [5-(5 -fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil} sulfamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 203, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 21 e sulfamato de butila obtido no Exemplo de Referência 196.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,29 -
1,43 (m, 2 H), 1,59-1,71 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 4,27 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 5,56 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,77 - 6,80 (m, 1 H), 6,87 - 6,93 (m, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,93 (br s, 1 H).
Exemplo 207 N-[({[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH-
pirazol-4-il]metil}amino)sulfonil]hexanamida
Uma mistura de N-{[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]metil}sulfamida obtida no Exemplo de Referência 197 (63,3 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (70,4 mg), ácido hexanóico (19,7 mg), trietilamina (51,7 mg), 4-dimetilaminopiridina (20,8 mg) e acetonitrila (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 5 salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica- gel (hexano-acetato de etila 50:50, v/v) dando o composto título (53,3 mg, rendimento de 66 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,15 - 1,33 (m, 4 H), 1,39-1,51 (m, 2 H), 1,96 - 2,07 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,63 - 3,94 (m, 2 H), 5,15 (br s, 1 H), 6,69 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 2 H), 7,62 - 7,78 (m, 2 H).
Exemplo 208 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]carbonil}etanossulfonamida A uma solução de 2,2,2-trifluoroetanamina (134 mg) em N,N-
dimetilformamida (11 ml) adicionou-se N,N’-carbonildiimidazol (238 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-[5-(5-cloro-lH- indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179 (400 mg), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (241 mg) e 20 4-dimetilaminopiridina (193 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo 25 foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 30:70, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (207 mg, rendimento de 38 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dó)5:2,18 (s, 3 H), 2,37 - 2,47 (m,
1 H), 2,54 - 2,65 (m, 1 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,73 - 3,88 (m, 2 Η), 6,77 (d, J = 2,6 Hz, I Η), 6,98 - 7,07 (m, 2 Η), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 Η), 7,58 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 10,48 (br s, I Η).
Exemplo 209 N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(6-cloro-lH- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o
composto título foi obtido de 2-[5-(6-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 181, butilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,87 - 0,95 (m, 3 H), 1,23 - 1,34 (m, 2 H), 1,35 - 1,49 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,68 - 2,90 (m, 2 H), 2,96 - 3,17 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 6,17 (br s, 1 H), 6,73 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,59 - 7,63 (m, 1 H).
Exemplo 210 N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(5-cloro-lH- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, butilamina e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,22 -
1,35 (m, 2 H), 1,36 - 1,48 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,69 - 2,89 (m, 2 H), 2,96 -
3,17 (m, 4 H), 3,47 (s, 3 H), 6,13 (br s, 1 H), 6,71 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,20 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H),
7,67 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 211 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]-N-{[(ciclopropilmetil)amino]carbonil}etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, ciclopropilmetilamina e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,12 - 0,19 (m, 2 Η), 0,44 - 0,52 (m, 2 Η), 0,79 - 0,91 (m, I Η), 2,30 (s, 3 Η), 2,73 - 2,89 (m, 2 Η), 2,93 - 3,10 (m, 4 Η), 3,47 (s, 3 Η), 6,21 (br s, 1 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 212 (E)-N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(5-cloro-lH- indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etilenossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de (E)-2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etilenossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 178, butilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,22 - 1,31 (m, 2 H), 1,33 - 1,43 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 3,03 - 3,21 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,85 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,18 (br s, 1 H), 6,78 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,4 Hz, 1 H),
7,23 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 213 N-[(butilamino)carbonil]-2-[l,3-dimetil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o
composto título foi obtido de 2-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 188, butilamina e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25 - 1,37 (m, 2 H), 1,39-1,51 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,79 - 2,89 (m, 2 H), 2,95 -
3,07 (m, 1 H), 3,11 - 3,25 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,92 (br s, 1 H), 5,39 - 5,49 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,29 - 8,33 (m, 1 H).
Exemplo 214 N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 184, butilamina e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,89 - 0,96 (m, 3 H), 1,25 - 1,37 (m, 2 H), 1,40 - 1,52 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 H), 3,04 - 3,25 (m, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,75 (br s, 1 H), 5,54 (br s, 1 H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo 215 N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4- il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l- metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 193, butilamina e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,24 -
1,39 (m, 2 H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), 2,84 - 3,05 (m, 2 H), 3,10 - 3,21 (m, 2 H), 3,30 (br s, 1 H), 3,49 - 3,63 (m, 4 H), 6,05 (br s, 1 H), 6,76 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 216 N- [(butilamino)carbonil] -2- [5 -(6-metóxi-1H- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o
composto título foi obtido de 2-[5-(6-metóxi-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 190, butilamina e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz5 CDC13)5:0,88 - 0,94 (m, 3 H), 1,24 - 1,34 (m, 2 Η), 1,35 - 1,48 (m, 2 Η), 2,31 (s, 3 Η), 2,74 - 2,89 (m, 2 Η), 3,00 - 3,16 (m, 4 Η), 3,50 (s, 3 Η), 3,78 (s, 3 Η), 6,07 (br s, I Η), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, I Η), 6,67 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 Η), 6,87 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 Η), 6,96 (d, J =
3,2 Hz, 1 Η), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η).
Exemplo 217 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]-N-[(propilamino)carbonil]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, propilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,38 -
1,51 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,68 - 2,88 (m, 2 H), 2,99 - 3,12 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 6,15 (br s, 1 H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 218 N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(5-fluoro-lH- indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 186, butilamina e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 - 0,95 (m, 3 H), 1,23 - 1,48 (m, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,68 - 2,89 (m, 2 H), 2,99 - 3,16 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 6,13 (br s, 1 H), 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,87 - 6,93 (m, 1 H), 6,94 - 7,03 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 219 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(isobutilamino)carbonil]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, isobutilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,67 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,69 - 2,89 (m, 2 H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,99 - 3,11 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 6,22 (br s, 1 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7,
1.3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).
Exemplo 220 N-[(butilamino)carbonil]-2-{ 1,3-dimetil-5-[6- (trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]-1 H-pirazol-4-il} etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o
composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[6-(trifluorometil)-lH-indol-l- il]-lH-pirazol-4-il}etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 195, butilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,87 - 0,94 (m, 3 H), 1,22 - 1,34 (m, 2 H), 1,36 - 1,47 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,66 - 2,78 (m, 1 H), 2,79 - 2,91 (m, 1 H), 2,98 - 3,17 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 6,16 (br s, 1 H), 6,83 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,28 (m, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J =
8.3 Hz, 1 H).
Exemplo 221 ( {2-[5-(6-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] etil} sulfonil)carbamato de propila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(6-cloro-lH-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 181, propanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,54 -
1,67 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,65 - 2,90 (m, 2 H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 2 H),
3,47 (s, 3 H), 4,02 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,73 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 - 6,99 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). Exemplo 222 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-{[(3-metilbutil)amino]carbonil}etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 3- metilbutan-l-amina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,33 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,70 - 2,89 (m, 2 H),
2,94 - 3,08 (m, 2 H), 3,09 - 3,20 (m, 2 H), 3,45 - 3,50 (m, 3 H), 6,09 (br s, 1 H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 223 ({2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, álcool de benzila e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)6:2,26 (s, 3 H), 2,62 - 2,86 (m, 2 H), 3,30 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 5,07 (s, 2 H), 6,66 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7,
1,9 Hz, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 7,36 - 7,40 (m, 3 H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 224 2,2,2-trifluoroetila ({2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1- il)-l ,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)carbamato Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o
composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 2,2,2- trifluoroetanol e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,29 (s, 3 H), 2,67 - 2,84 (m, 2 Η), 3,26 (t, J = 7,8 Hz, 2 Η), 3,47 (s, 3 Η), 4,32 - 4,43 (m, 2 Η), 6,70 (dd, J =
3,3, 0,8 Hz, 1 Η), 6,89 - 6,93 (m, 1 Η), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 Η), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 Η), 7,67 (t, J = 1,7 Hz, 1 Η).
Exemplo 225 N- [(butilamino)carbonil]-2- [5-(5-cloro-6- metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-6-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 200, butilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,87 - 0,95 (m, 3 H), 1,22 - 1,48
(m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,68 - 2,93 (m, 2 H), 3,02 - 3,16 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 6,10 (br s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,63 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H).
Exemplo 226 ({2-[5-(5 -cloro-6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-l ,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)carbamato de butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-6-metóxi-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 200, butanol e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,89 - 0,96 (m, 3 H), 1,27 - 1,40
(m, 2 H), 1,50 - 1,61 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,69 - 2,89 (m, 2 H), 3,32 (t, J =
7,8 Hz, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 6,63 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H).
Exemplo 227 (2E)-N-(butilsulfonil)-3-{ l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il} acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 203 e butano-l-sulfonamida. RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 1,35 - 1,49 (m, 2 Η), 1,67 - 1,79 (m, 2 Η), 2,43 (s, 3 Η), 3,34 - 3,42 (m, 2 Η), 3,57 (s, 3 Η), 5,64 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,38 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, I Η), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, I Η).
Exemplo 228 2- [5-(6-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-[(propilamino)carbonil]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(6-eloro-lH-indoÍ-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 181, propilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,38 -
1,52 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,68 - 2,91 (m, 2 H), 2,96 - 3,17 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 6,20 (br s, 1 H), 6,73 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 1 H).
Exemplo 229 ({2- [5-(6-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de ciclopropilmetila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(6-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 181, ciclopropilmetanol e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,23 - 0,30 (m, 2 H), 0,53 - 0,61 (m, 2 H), 0,99 - 1,12 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,65 - 2,91 (m, 2 H), 3,34 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,89 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 230 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-N-{[(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil} etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 2,2- dimetilpropan-l-amina e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,85 (s, 9 H), 2,30 (s, 3 H), 2,69
- 2,86 (m, 2 H), 2,91 - 2,95 (m, 2 H), 2,98 - 3,12 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 6,29 (br s, 1 H), 6,70 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 231 (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il]-N-(piperidin-1 -ilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 e piperidina-l-sulfonamida obtida no Exemplo de Referência 177.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,21 - 1,27 (m, 1 H), 1,47 - 1,54 (m, 2 H), 1,57 - 1,65 (m, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3,23 - 3,30 (m, 4 H), 3,58 (s, 3 H), 5,60 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo 232 (2E)-3-[1,3-dimetil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridm-l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Uma mistura de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de 25 Referência 206 (346 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (483 mg), pentano-l-sulfonamida (185 mg), trietilamina (354 mg), 4- dimetilaminopiridina (142 mg) e acetonitrila (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e cristalizado de éter de diisopropila-etanol dando o composto título (448 mg, rendimento de 89 %) como cristais incolores. Ponto de fusão 211,1-212,9°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,25 -
1,44 (m, 4 H), 1,73 - 1,87 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 3,38 - 3,47 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,53 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1 H),
7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 233 ({2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de 3-metilbutila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 3- metilbutan-l-ol e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,43 - 1,51 (m, 2 H), 1,58 - 1,70 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,65 - 2,87 (m, 2 H), 3,30 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 234 2- [5-(6-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il] -N- {[(ciclopropilmetil)amino] carbonil} etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(6-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il] etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 181, ciclopropilmetilamina e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,12 - 0,18 (m, 2 H), 0,42 - 0,51 (m, 2 H), 0,79 - 0,91 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,67 - 2,90 (m, 2 H), 2,98 (dd, J = 7,1, 5,6 Hz, 2 Η), 3,03 - 3,19 (m, 2 Η), 3,47 (s, 3 Η), 6,27 (br s, I Η), 6,73 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 Η), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 Η), 7,08 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η),
7,18 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 Η), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η).
Exemplo 235 ({2-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)- l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de ciclopropilmetila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 184, ciclopropilmetanol e N3N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,30 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 0,53 -
0,61 (m, 2 H), 1,02 - 1,15 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,78 - 2,87 (m, 2 H), 3,13 (br s, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,71 - 3,82 (m, 1 H), 3,90 - 4,05 (m, 2 H), 6,70 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J =
2,3 Hz, 1 H), 10,60 (br s, 1 H).
Exemplo 236 ({2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de 4,4,4-trifluorobutila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 4,4,4- trifluorobutan-l-ol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,79 - 1,92 (m, 2 H), 2,04 - 2,20 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,66 - 2,88 (m, 2 H), 3,28 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,47 (s,
3 H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,70 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 237 ({2-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-
1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de isobutila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pim)lo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 184, isobutanol e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz5 CDC13)Ô:0,92 (d, J = 6,8 Hz5 6 H), 1,82 -
1,97 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,79 - 2,88 (m, 2 H), 3,10 - 3,22 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,66 - 3,77 (m, 1 H), 3,85 - 4,10 (m, 2 H), 6,70 (d, J = 3,8 Hz, 1 H),
7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1 H),
10,52 (br s, 1 H).
Exemplo 238 N-( { 2 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)piperidina-1 -carboxamida A uma solução de ({2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-
lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila obtido no Exemplo 186 (347 mg) em tolueno (8 ml) adicionou-se piperidina (196 mg), e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com 15 acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 30:70, v/v) dando o composto título (118 mg, rendimento de 33 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,45 - 1,65 (m, 6 H), 2,31 (s, 3
H), 2,61 - 2,86 (m, 2 H), 3,19 - 3,26 (m, 4 H), 3,41 - 3,53 (m, 5 H), 6,68 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,15 - 7,21 (m, 2 H), 7,65 (d, J =
1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 239 ( { 2- [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin- 1-il)- 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de propila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 184, propanol e N,N’-carbonildiimidazol. RMN 1H (300 MHzj CDC13)ô:0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,59 -
1,70 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,78 - 2,87 (m, 2 H), 3,10 - 3,21 (m, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,86 - 4,11 (m, 3 H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 10,60 (br s, 1 H).
Exemplo 240 4,4,4-trifluorobutila ({2-[5-(5-cloro-IH-
pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)carbamato Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 184, 4,4,4-trifluorobutan-1 -ol e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,08 - 2,24 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,79 - 2,88 (m, 2 H), 3,18 (br s, 1 H), 3,34 (s, 3 H),
3,95 - 4,21 (m, 3 H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,88 (br s, 1 H).
Exemplo 241 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il] -N- {[(4,4,4-trifluorobutil)amino] carbonil} etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil-IH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179, 4,4,4- trifluorobutan-1 -amina e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,66 - 1,79 (m, 2 H), 2,00 - 2,17 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,69 - 2,88 (m, 2 H), 2,94 - 3,09 (m, 2 H), 3,17 (q, J =
6,8 Hz, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 6,21 (br s, 1 H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,89 -
6,94 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 242 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[l ,3-dimetil-5- (5 -metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 206 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,27 -
1,41 (m, 2 H), 1,45 - 1,56 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 3,03 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 5,22 - 5,29 (m, 1 H), 5,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H),
6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).
Exemplo 243 (2E)-3-[5-(2,3-diidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] -N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 215 e pentano-l-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,30 - 1,48 (m, 4 H), 1,78 - 1,92 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 3,16 - 3,26 (m, 2 H), 3,45 -
3,54 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,76 - 3,94 (m, 2 H), 5,84 (d, J = 15,9 Hz, 1 H),
6,71 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 10,63 (s, 1 H).
Exemplo 244 (2E)-3-[5-(2,3-diidro-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 - il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il]-N- [(4-metilfenil)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 215 e 4-metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,24 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H),
3,20 - 3,31 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,78 - 3,86 (m, 2 H), 6,17 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 7,1, 5,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J =
8.1 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 1 H), 7,79 (d, J =
8.1 Hz, 2 H), 12,01 (s, 1 H). Exemplo 245 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[5-(2,3-diidro- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin- 1-il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 215 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,17 - 1,45 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 2,78 - 2,87 (m, 2 H), 3,22-3,38 (m, 2 H),
3,54 (s, 3 H), 3,81 - 3,89 (m, 2 H), 6,21 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,47 - 7,58 (m, 2 H), 7,74 - 7,78 (m, 1 H), 11,31 (s, 1 H).
Exemplo 246 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [3 -ciclopropil- 1 -metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)- lH-pirazol-4-il] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-l-metil-5-(lH- pirrolo[2,3-b]piridm-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 218 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,57 - 0,70 (m, 1 H), 0,75 - 0,98 (m, 6 H), 1,26 - 1,40 (m, 2 H), 1,42 - 1,56 (m, 2 H), 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 2,96 - 3,03 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 5,11 - 5,18 (m, 1 H), 5,75 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,27 - 8,35 (m,
1 H), 9,20 (br s, 1 H).
Exemplo 247 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3 -[3-ciclopropil- 5-(2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]acrilaniida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-ciclopropil-5-(2,3-diidro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 221 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111. RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,45 - 0,58 (m, I Η), 0,60 - 0,80 (m, I Η), 0,82 - 0,88 (m, 2 Η), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 Η), 1,32 - 1,46 (m,
2 Η), 1,50 - 1,69 (m, 3 Η), 3,08 - 3,18 (m, 2 Η), 3,20 - 3,30 (m, 2 Η), 3,64 (s,
3 Η), 3,82 - 3,95 (m, 2 Η), 5,25 - 5,32 (m, I Η), 6,04 (d, J = 15,7 Hz, I Η), 6,67 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, I Η), 7,39 (d, J = 7,3 Hz, I Η), 7,44 (d, J = 15,7 Hz,
I Η), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, I Η), 10,61 (br s, 1 H).
Exemplo 248 (2E)-N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} -3 - [l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 13 e N-(ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,14 - 0,20 (m, 2 H), 0,49 - 0,55 (m, 2 H), 0,88 - 1,02 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,86 - 2,91 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 5,32 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J =
15,5 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,27 - 8,34 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
Exemplo 249 (2E)-N- {[(ciclopropilmetil)amino]sulfonil} -3 - [5-(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3- [5-(6-metóxi-1 H-indol-1-il)-1,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 60 e N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,10 - 0,17 (m, 2 H), 0,44 -
0,53 (m, 2 H), 0,83 - 0,92 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 6,5 Hz, 2 H),
3,55 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 5,14 - 5,20 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 H),
6,75 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 2 H). Exemplo 250 (2E)-3 - [ 1 -metil-5 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-metil-5-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo 230 e pentano-l-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,25 -
1,42 (m, 4 H), 1,71 - 1,84 (m, 2 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 5,61 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 8,06 - 8,10 (m, 1 H), 8,33 - 8,35 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H).
Exemplo 251 (2E)-3 - [5 -(3 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 133 e 4-metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,36 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 5,67 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, 4 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 (br s, 1 H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 252 (2E)-3 - [5 -(3 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-1 H-pirrolo[2,3-
b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 133 e pentano-l-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,25 -
1,46 (m, 4 H), 1,72 - 1,86 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 3,35 - 3,46 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 Η), 5,66 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 7,19 (s, I Η), 7,29 - 7,40 (m, 2 Η), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 Η), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η).
Exemplo 253 (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin- l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[3,2-
c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 224 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,24 - 1,35 (m, 4 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,34 - 3,41 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 5,54 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H).
Exemplo 254 (2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin- l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-
c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 227 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,26 -
1,42 (m, 4 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 3,32 - 3,40 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 5,51 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H).
Exemplo 255 {(2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-
1 -il)-1 H-pirazol-4-il]prop-2-enoil} (pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin- l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 254. RMN 1H (300 MHz, DMSC>-d6)ô:0,77 - 0,83 (m, 3 Η), 1,18 -
1.23 (m, 4 Η), 1,37 - 1,46 (m, 2 Η), 2,35 (s, 3 Η), 2,81 - 2,88 (m, 2 Η), 3,46 (s, 3 Η), 5,52 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,76 (d, J = 16,2 Hz, I Η), 6,91 (d, J = 2,9 Hz, I Η), 7,71 (dd, J = 5,4, 0,9 Hz, I Η), 7,80 (d, J = 2,9 Hz, I Η), 8,28 (d, J =
5,4 Hz, I Η), 8,37 (s, I Η).
Exemplo 256 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-[l ,3-dimetil-5- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3- c]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 227 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,15 - 1,40 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,74 - 2,81 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 6,05 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H).
Exemplo 257 {(2E)-3-[5-(6-metóxi-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de sódio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 28, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(6-metóxi-1 H-indol-1-il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 38.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,77 - 0,84 (m, 3 H), 1,18 -
1.24 (m, 4 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,82 - 2,88 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 5,61 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1 H),
6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,75 - 6,84 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Exemplo 258 (2E)-3- [5-(3-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] -N- [(I -metil-1 H-imidazol-4- il)sulfonil] acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(3-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 133 e l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,36 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H),
3,67 (s, 3 H), 6,06 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 Η), 11,87 (s, 1 H).
Exemplo 259 (2E)-3-[5-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(2-metóxi-4-metilfenil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 21 e 2- metóxi-4-metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,35 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,59 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 3,4 Hz, 1 H),
6,74 (s, 1 H), 6,79 - 6,87 (m, 2 H), 6,90 - 7,00 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,37 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H).
Exemplo 260 (2E)-3- [5-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(2-hidróxi-4-metilfenil)sulfonil] acrilamida
A uma solução de (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-indol-1-il)-1,3- dimetil-1 H-pirazol-4-il] -N- [(2-metóxi-4-metilfenil)sulfonil] acrilamida obtida no Exemplo 259 (312 mg) em diclorometano (30 ml) adicionou-se por gotejamento tribrometo de boro (solução de diclorometano 1M, 1,3 ml) com agitação a -78°C, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e agitada durante 30 horas, e então aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v), e cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (220 mg, rendimento de 72 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:2,32 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 5,19 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,73 - 6,88 (m, 4 H), 6,94 - 7,02 (m, 1 H),
7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
Exemplo_261 (2E)-3 - [3 -(1 -naftil)-2-tienil] -N-
(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-(l-naftil)-2-tienil]acrílico obtido no Exemplo de Referência 233 e pentano-l-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,83 - 0,90 (m, 3 H), 1,25 -
1,41 (m, 4 H), 1,72 - 1,82 (m, 2 H), 3,35 - 3,42 (m, 2 H), 6,18 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,40 - 7,65 (m, 6 H), 7,73 (s, 1 H), 7,88 - 7,98 (m, 2 H).
Exemplo 262 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil]-3-[3-(1 -naftil)-2- tienil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[3-(l-naftil)-2-tienil]acrílico obtido no Exemplo de Referência 233 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,23 -
1,38 (m, 2 H), 1,41 - 1,54 (m, 2 H), 2,91 - 3,00 (m, 2 H), 5,11 (t, J = 6,0 Hz,
1 H), 6,13 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 7,0,
1,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,67 (m, 6 H), 7,84 (s, 1 H), 7,89 - 7,94 (m, 2 H).
Exemplo 263 (2E)-N- [(butilamino)sulfonil] -3 - [5 -(5 -cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,27 -
1,40 (m, 2 H), 1,44 - 1,52 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,96 - 3,03 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,20 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H).
Exemplo 264 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 - il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] -N- {[(ciclopropilmetil)amino] sulfonil} acrilamida
Uma mistura de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 (380 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (494 mg), N- (ciclopropilmetil)sulfamida obtida no Exemplo de Referência 115 (186 mg), trietilamina (372 mg), 4-dimetilaminopiridina (151 mg) e acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (hexano-acetato de etila 35:65, v/v), e cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (290 mg, rendimento de 53 %) como cristais incolores, ponto de fusão 209,3-210,0°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,13 - 0,19 (m, 2 H), 0,48 - 0,56 (m, 2 H), 0,89 - 1,03 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,86 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 5,28 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 7,36 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, I Η), 8,12 (s, I Η), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, I Η).
Exemplo 265 (2Ε)-3 -[5-(5-cloro-1 H-pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 - il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 e pentano-l-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,25 - 1,45 (m, 4 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 3,36 - 3,43 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,53 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H),
8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 266 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil] acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 e 4-metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:2,36 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,54
(s, 3 H), 5,55 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 3 H), 7,79 - 7,86 (m, 2 H), 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H),
8,17 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H).
Exemplo 267 (2E)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1 - il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-[(2-metóxi-4-metilfenil)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 e 2-metóxi-4-metilbenzenossulfonamida. RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,35 (s, 3 Η), 2,39 (s, 3 Η), 3,53 (s, 3 Η), 3,83 (s, 3 Η), 5,83 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 6,76 (s, I Η), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, I Η), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 7,30 (d, J =
15,8 Hz, I Η), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, I Η), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, I Η), 8,24 (d, J =
2,3 Hz, I Η).
Exemplo 268 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(2-hidróxi-4-metilfenil)sulfonil]acrilamida Adicionou-se uma solução de (2E)-3-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(2-metóxi-4- metilfenil)sulfonil]acrilamida obtida no Exemplo 267 (396 mg) em diclorometano (15 ml) por gotejamento tribrometo de boro (solução de diclorometano 1M, 2,4 ml) com agitação a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 4 horas. A mistura de reação foi extinta com metanol, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (190 mg, rendimento de 49 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,24 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H),
3,46 (s, 3 H), 6,11 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,69 - 6,74 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,25 - 8,30 (m, 2 H), 10,64 (s, 1 Η), 11,80 (s, 1 H).
Exemplo 269 (2E)-3-[5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-[(butilamino)sulfonil]acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 238 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25 - 1,40 (m, 2 Η), 1,44 - 1,55 (m, 2 Η), 2,41 (s, 3 Η), 2,95 - 3,03 (m, 2 Η), 3,54 (s, 3 Η), 5,14 (t, J = 6,2 Hz, 1 Η), 5,43 (d, J = 15,8 Hz, 1 Η), 6,75 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η), 7,18 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η), 7,37 (d, J - 15,8 Hz, 1 Η), 8,10 (s, 1 Η),
8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η).
Exemplo 270 (2Ε)-3-[1,3-dimetil-5-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-[(2-metóxi-4-metilfenil)sulfonil]acrilamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 136 e 2-metóxi-4-metilbenzenossulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:2,33 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 5,89 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,16 - 7,19 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,93 - 7,96 (m, 1 H), 8,26 - 8,32 (m, 1 H), 8,40 (s,lH).
Exemplo 271 3 - {2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}imidazolidina-2,4-diona
A uma solução de imidazolidina-2,4-diona (116 mg) em N,N- dimetilformamida (4 ml), que foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, adicionou-se hidreto de sódio a 60 % (em óleo, 49 mg) com agitação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 min. Adicionou-se metanossulfonato de
2- [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etila obtido no Exemplo de Referência 239 (329 mg) a esta mistura de reação a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 18 horas. Após deixar a mistura 25 de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila), e cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (195 mg, rendimento de 58 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,18 (s, 3 H), 2,29 - 2,46 (m, 2 H), 3,26 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,64 - 3,79 (m, 2 H), 6,75 (d, J =
3,0 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H).
Exemplo 272 3- {2- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}-5-propilimidazolidina-2,4-diona
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 271, o composto título foi obtido de metanossulfonato de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l- il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etila obtido no Exemplo de Referência 239 e 5- propiümidazolidina-2,4-diona.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,24 -
1,43 (m, 2 H), 1,46 - 1,58 (m, 1 H), 1,68 - 1,84 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,38 - 2,51 (m, 1 H), 2,61 - 2,74 (m, 1 H), 3,35 - 3,47 (m, 5 H), 3,70 - 3,89 (m, 1 H), 5,27 - 5,29 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 273 cloridrato de l-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etil}piperazin-2-ona A uma solução de 4-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-
lH-pirazol-4-il]etil}-3-oxopiperazina-l-carboxilato de í-butila obtido no Exemplo de Referência 240 (223 mg) em acetato de etila (4 ml) adicionou-se uma solução de 4M de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de 25 reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (ferramente e condições preparativas foram as mesmas que aquelas no Exemplo de Referência 97). O sólido amorfo obtido foi neutralizado com solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Adicionou-se uma solução de 4M de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) ao resíduo obtido, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e secada dando o composto título (132 mg, rendimento de 68 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)5:2,24 (s, 3 H), 2,25 - 2,46 (m,
2 H), 3,15 - 3,34 (m, 6 H), 3,38 (s, 3 H), 3,52 - 3,60 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J =
3,3 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 9,54 (s, 2 H).
Exemplo 274 {2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etóxi}carbamato de butila
A uma solução de l-{4-[2-(aminoóxi)etil]-l,3-dimetil-lH- pirazol-5-il}-5-cloro-1 H-indol obtido no Exemplo de Referência 242 (308 mg) em tetraidrofurano (8 ml) adicionou-se trietilamina (330 mg), e então uma solução de cloroformiato de butila (172 mg) em tetraidrofurano (6 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 25:75, v/v) dando o composto título (146 mg, rendimento de 35 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô: 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,25 -
1,40 (m, 2 H), 1,49 - 1,62 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,45 - 2,68 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 275 N- {2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il] etóxi} -N'-pentiluréia A uma solução de 1 -{4-[2-(aminoóxi)etil]-l,3-dimetil-1H- pirazol-5-il}-5-cloro-1 H-indol obtido no Exemplo de Referência 242 (300 mg) em tetraidrofurano (8 ml) adicionou-se isocianato de pentila (175 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 25:75, v/v), e então purificada por meio de HPLC preparativa (ferramenta e condições preparativas foram as mesmas que aquelas no Exemplo de Referência 97) dando o composto título (171 mg, rendimento de 41 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,18 -
1,47 (m, 6 H), 2,30 (s, 3 H), 2,45 - 2,66 (m, 2 H), 3,10 - 3,20 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,66 (t, J - 6,7 Hz, 2 H), 5,29-5,38 (m, 1 H), 6,66 - 6,71 (m, 2 H),
6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 276 1,1-dióxido de (4R)-5-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-
1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} -4-isopropil-1,2,5 -tiadiazolidin-3 -ona
1,1-Dióxido de (4R)-5-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]etil}-4-isopropil-2-(4-metoxibenzil)-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona obtido no Exemplo de Referência 243 (205 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (4 ml), e a solução foi agitada com aquecimento a 650C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila-metanol 95:5, v/v), e cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (41 mg, rendimento de %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,67 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3 Η), 1,64 - 1,80 (m, I Η), 2,32 (s, 3 Η), 2,58 - 2,85 (m, 4 Η), 3,06 - 3,30 (m, I Η), 3,48 - 3,53 (m, 4 Η), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, I Η), 6,93 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, I Η), 7,11 (d, J = 2,9 Hz, I Η), 7,20 - 7,24 (m, I Η), 7,66 (s, I Η).
Exemplo 277 N-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il] etóxi} -4-metilbenzamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 274, o composto título foi obtido de l-{4-[2-(aminoóxi)etil]-l,3-dimetil-lH-pirazol- 5-il}-5-cloro-1 H-indol obtido no Exemplo de Referência 242 e cloreto de 4- metilbenzoíla.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô: 2,31 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,78 - 3,95 (m, 2 H), 6,66 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,14 - 7,27 (m, 6 H), 7,64 - 7,66 (m, 2 H).
Exemplo 278 {(2E)-3-[ 1,3-dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin- 1 -il)-lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil}(pentilsulfonil)azanida de potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l,3-dimetil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- l-il)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 9.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:0,77 - 0,84 (m, 3 H), 1,16 - 1,25 (m, 4 H), 1,40 - 1,48 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,82 - 2,90 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 5,59 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,24 - 8,28 (m, 1 H).
Exemplo 279 N- [(butilamino)carbonil] -2- [5 -(5 -cloro-1H- pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -il)-3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-4- il]etanossulfonamida
A uma solução de butilamina (110 mg) em N,N- dimetilformamida (8 ml) adicionou-se N,N’-carbonildiimidazol (265 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-3-ciclopropil-1 -metil- lH-pirazol-4- il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 246 (350 mg), 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (259 mg) e 4-dimetilaminopiridina (209 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas.
Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 60:40, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título 10 (200 mg, rendimento de 45 %) como cristais incolores. Ponto de fusão 166,8- 167,6°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,90 - 0,96 (m, 7 H), 1,23 - 1,52 (m, 4 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 2,75 - 3,02 (m, 2 H), 3,08 - 3,20 (m, 2 H),
3,21 - 3,34 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,75 - 3,90 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H).
Exemplo 280 ({2-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-3- ciclopropil-1 -metil- lH-pirazol-4-il]etil} sulfonil)carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-3- ciclopropil-1 -metil- lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 246, butanol e N,N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,78 - 1,00 (m, 7 H), 1,30-1,41 (m, 2 H), 1,53 - 1,65 (m, 2 H), 1,76 - 1,86 (m, 1 H), 2,80 - 3,03 (m, 2 H), 3,18- 3,30 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,94 -4,18 (m, 3 H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
Exemplo 281 1,1-dióxido de 5-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} -1,2,5 -tiadiazolidin-3 -ona Por meio de um método similar àquele no Exemplo 276, o composto título foi obtido de 1,1-dióxido de 5-{2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-
1.3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] etil} -2-(4-metoxibenzil)-1,2,5 -tiadiazolidin-3 -ona obtido no Exemplo de Referência 247.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:2,22 (s, 3 H), 2,30 - 2,47 (m,
2 H), 2,90 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,43 - 3,70 (m, 2 H), 6,76 (d, J =
3.4 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Exemplo 282 (2E)-3 - [ 1 -benzil-3 -metil-5-( 1 H-pirrolo[2,3 - b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] -N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[1-benzil-3-metil-5-( IH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 251 e pentano-l-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,84 - 0,90 (m, 3 H), 1,23 -
1,40 (m, 4 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,35 - 3,40 (m, 2 H), 4,91 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 5,51 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,81 - 6,91 (m, 3 H), 7,12 - 7,25 (m, 4 H), 7,38 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,06 - 8,17 (m, 1 H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 283 (2E)-N-(butilsulfonil)-3-[5-(5-cloro-lH- pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrilamida
Uma mistura de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 (414 mg), anidrido 2-metil-6-nitrobenzóico (547 mg), butano- 1-sulfonamida (188 mg), trietilamina (412 mg), 4-dimetilaminopiridina (165 mg) e acetonitrila (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica- gel (hexano-acetato de etila 30:70, v/v), e cristalizado de hexano-etanol dando 5 o composto título (505 mg, rendimento de 88 %) como cristais incolores, ponto de fusão 245,3-248,1°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,35 - 1,50 (m, 2 H), 1,70 - 1,81 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,37 - 3,43 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,53 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 8,02 (d, J - 2,3 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H).
Exemplo 284 (2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] -N-(propilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 235 e propano-l-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 3,35 - 3,41 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,53 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J =
15,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 285 {(2E)-3-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]prop-2-enoil} (pentilsulfonil)azanida de
potássio
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 7, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 265. RMN 1H (300 MHz, DMSC)-d6)5:0,78 - 0,83 (m, 3 Η), 1,17 -
1,24 (m, 4 Η), 1,38 - 1,50 (m, 2 Η), 2,32 (s, 3 Η), 2,80 - 2,89 (m, 2 Η), 3,43 (s, 3 Η), 5,56 (d, J = 16,3 Hz, I Η), 6,75 (d, J = 16,3 Hz, I Η), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,77 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 8,26 - 8,29 (m, 2 Η).
Exemplo 286 (2E)-3-[5-(5-bromo-1 H-pirrolo [2,3-bjpiridin-1 -
il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 23 8 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,30 -
1,45 (m, 4 H), 1,72 - 1,85 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,34 - 3,45 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,52 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 8,15 (br s, 1 H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo 287 (2E)-3-[5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 - il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(butilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 238 e butano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,36 - 1,49 (m, 2 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,35 - 3,43 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 5,52 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1 H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo_288 (2E)-N- [(butilamino)sulfonilj -3 - [5 -(5 -
ciclopropil-1 H-pirrolo [2,3 -bjpiridin-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- iljacrilamida A uma mistura de (2E)-3-[5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]-N-[(butilamino)sulfonil]acrilamida obtida no Exemplo 269 (395 mg), ácido ciclopropilborônico (408 mg), uma solução aquosa de 2,OM de carbonato de sódio (1,6 ml) e 1,2-dimetoxietano 5 (10 ml) adicionou-se tetraquis(trífenilfosfmo)paládio(0) (92 mg), e a mistura de reação foi aquecida em refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 40 horas. Após deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente, adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio 10 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 45:55, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (125 mg, rendimento de 34 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,74 - 0,80 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,05 - 1,10 (m, 2 H), 1,24 - 1,41 (m, 2 H), 1,44 - 1,55 (m, 2 H),
1,99 - 2,10 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,98 - 3,05 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,09 -
5,25 (m, 1 H), 5,44 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,73 (br s, 1 H).
Exemplo 289 (2E)-3-[5-(5-ciclopropil-lH-pirrolo[2,3-
b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 288, o composto título foi obtido de (2E)-3-[5-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- il)-l ,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 286 e ácido ciclopropilborônico.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,74 - 0,80 (m, 2 H), 0,88 (t, J =
7,1 Hz, 3 H), 1,07 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H), 1,26 - 1,47 (m, 4 H), 1,72 - 1,86 (m, 2 H), 2,00 - 2,12 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 3,39 - 3,45 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,51 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η), 7,35 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, I Η), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, I Η), 8,81 (s, I Η).
Exemplo_290 5-metil-4-{(lE)-3-oxo-3-
[(pentilsulfonil)amino]prop-1 -en-1 -il} -3-(1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1H- pirazol-l-carboxilato de í-butila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-(t-butoxicarbonil)-5-metil-3- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 255 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,24 -
1,42 (m, 4 H), 1,65 (s, 9 H), 1,66 - 1,76 (m, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 3,28 - 3,33 (m, 2 H), 5,18 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1 H). Exemplo 291 (2E)-3-[5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-
il)-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
A 5 -metil-4- { (1 E)-3 -oxo-3 - [(pentilsulfonil)amino]prop-1 -en- 1 -il} -3 -(1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de í-butila obtido no Exemplo 290 (321 mg) adicionou-se ácido trifluoroacético (6 ml), e 20 a mistura foi agitada a 0°C durante 90 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo 25 foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 15:85, v/v), e cristalizado de hexano-etanol dando o composto título (146 mg, rendimento de 57 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,25 -
1,45 (m, 4 H), 1,71 - 1,89 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 3,35 - 3,42 (m, 2 H), 5,51 (d, J = 15,8 Hz, I Η), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 7,10 - 7,41 (m, 3 Η), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, I Η), 8,23 (d, J = 3,6 Hz, I Η), 10,23 (s, I Η), 11,99 (s, I Η).
Exemplo 292 trans-2- [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil- 1 H-pirazol-4-il] -N-(pentilsulfonil)ciclopropanocarboxamida A uma solução de ácido trans-2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-
dimetil-lH-pirazol-4-il]ciclopropanocarboxílico obtido no Exemplo de Referência 148 (312 mg) em acetonitrila (5 ml) adicionou-se 1- pentanossulfonamida (144 mg), 4-dimetilaminopiridina (231 mg) e cloridrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (363 mg) com agitação à 10 temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico IN e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia 15 de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 90:10 - 80:20, v/v) dando o composto título (210 mg, rendimento de 48 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,70 - 0,84 (m, 2 H), 0,86 - 0,95 (m, 3 H), 1,14 - 1,52 (m, 4 H), 1,60 - 1,84 (m, 3 H), 1,95 - 2,21 (m, 1 H), 2,31 (s, 1,5 H), 2,32 (s, 1,5 H), 2,86 - 3,01 (m, 0,5 H), 3,10 - 3,24 (m, 0,5 H), 3,26 - 3,37 (m, 1 H), 3,54 (s, 1,5 H), 3,58 (s, 1,5 H), 6,74 - 6,84 (m, 1 H), 6,86 -
7,05 (m, 1 H), 7,14 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 293 trans-N- [(butilamino)sulfonil] -2- [5 -(5 -cloro-1H- indol-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]ciclopropanocarboxamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido trans-2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3- dimetil-lH-pirazol-4-il]ciclopropanocarboxílico obtido no Exemplo de Referência 148 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111. RMN 1H (300 MHz5 DMSC>-d6)5:0,31 - 0,60 (m, 1 H), 0,73 - 0,90 (m, 3 H), 0,83 - 1,00 (m, 1 H), 1,14 - 1,49 (m, 3 H), 1,60 - 1,75 (m, 1 H),
I,81 - 2,04 (m, 2 H), 2,19 - 2,25 (m, 3 H), 2,57 - 2,93 (m, 2 H), 3,34 - 3,43 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,94 - 7,12 (m, 1 H), 7,13 - 7,27 (m, 1 H),
7,44 - 7,57 (m, 1 H), 7,58 (dd, J = 3,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1 H),
II,24- 11,66 (m, 1 H).
Exemplo 294 N-[(butilamino)carbonil]-2-{ 1,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il] -1 H-pirazol-4- il} etanossulfonamida
A uma solução de butilamina (90,6 mg) em N,N- dimetilformamida (10 ml) adicionou-se N5N5-Carbonildiimidazol (218 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-{l,3-dimetil-5- [5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il] -1 H-pirazol-4- il} etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208 (400 mg), 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (220 mg) e 4-dimetilaminopiridina (176 mg) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (323 g, rendimento de 64 %) como cristais incolores, ponto de fusão 162,7-164,0°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,89 - 0,96 (m, 3 H), 1,26 - 1,40 (m, 2 H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,78 - 2,92 (m, 2 H), 3,07 - 3,24 (m, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,64 - 3,80 (m, 1 H), 5,59 (br s, 1 H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).
Exemplo 295 [(2-{ l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de butila A uma solução de butanol (91,8 mg) em N,N- dimetilformamida (10 ml) adicionou-se N,N’-carbonildiimidazol (217 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se 2-{l,3-dimetil-5- [5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il]- lH-pirazol-4- il} etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208 (400 mg), 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (220 mg) e 4-dimetilaminopiridina (176 mg) a esta mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 40:60, v/v), e cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (214 mg, rendimento de 43 %) como cristais incolores, ponto de fusão 122,3-123,2°C.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,30 -
1,44 (m, 2 H), 1,54 - 1,66 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,74 - 2,90 (m, 2 H), 3,11 - 3,23 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,91-4,18 (m, 3 H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1 H),
7,25 - 7,27 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 10,41 (br s, 1 H).
Exemplo 296 ( {2-[5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de etila
A uma solução de 2-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH- pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 179 (520 mg) em piridina (20 ml) adicionou-se clorocarbonato de etila (10 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (20 ml) à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cristalizado de hexano-acetato de etila dando o composto título (426 mg, rendimento de 68 %) como cristais incolores.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,31 (s,
3 H), 2,65 - 2,87 (m, 2 H), 3,30 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J =
3,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 297 ( { 2- [ 1,3 -dimetil-5 -(5-metil-1 H-pirrolo [2,3 - b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il] etil} sulfonil)carbamato de benzila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 210, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25 -
1,42 (m, 2 H), 1,52 - 1,64 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,81 - 2,87 (m, 2 H), 3,07 - 3,18 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,00 - 4,17 (m, 2 H), 6,65 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 11,91 (br s, 1 H).
Exemplo 298 N-[(butilamino)carbonil]-2-[l,3-dimetil-5-(5- metil-1 H-pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o
composto título foi obtido de 2-[l,3-dimetil-5-(5-rnetil-lH-pirrolo[2,3- bJpiridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 210, butilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 - 0,96 (m, 3 H), 1,25 - 1,37 (m, 2 H), 1,38 - 1,51 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,80 - 2,89 (m, 2 H), 3,00 (br s, 1 H), 3,10 - 3,26 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,95 (br s, 1 H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,13 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 299 (2E)-3-{ 1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}-N-(propilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- 1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-l-il]-lH-pirazol-4-il} acrílico obtido no Exemplo de Referência 203 e propano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,72 - 1,86 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 3,33 - 3,39 (m, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 5,65 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J =
15,9 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 300 (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH-
pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il]-1 H-pirazol-4-il} -N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 203 e pentano-1 -sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,83 - 0,91 (m, 3 H), 1,24 - 1,43 (m, 4 H), 1,69 - 1,82 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 3,33 - 3,42 (m, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 5,63 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 301 (2E)-N-[(butilamino)sulfonil]-3-{1,3-dimetil-5- [5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 62, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 203 e N-butilsulfamida obtida no Exemplo de Referência 111.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,83 - 0,90 (m, 3 H), 1,25 - 1,38 (m, 2 H), 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,95 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (s,
3 H), 5,17 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,52 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, I Η), 7,31 - 7,39 (m, 2 Η), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, I Η), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, I Η).
Exemplo 302 (2Ε)-3-{ 1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il] - lH-pirazol-4-il} -N-(piperidin-1 - ilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o
composto título foi obtido de ácido (2E)-3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}acrílico obtido no Exemplo de Referência 203 e piperidina-1-sulfonamida obtida no Exemplo de Referência 177.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:1,46 - 1,65 (m, 6 H), 2,45 (s, 3
H), 3,22 - 3,29 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 5,65 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,90 (d, J =
3,4 Hz, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 2 H), 7,91 (br s, 1 H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,61 (d, J= 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 303 3-{ l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}propila [(butilamino)sulfonil]carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 71, o composto título foi obtido de 3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 212, isocianato de clorossulfonila e butilamina.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,33 -
1,47 (m, 2 H), 1,51 - 1,62 (m, 3 H), 1,78-1,91 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,35 - 2,57 (m, 2 H), 3,11 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,67 - 3,78 (m, 1 H), 4,16 - 4,26 (m, 1 H), 5,13 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H).
Exemplo 304 (2E)-3 - [ 1 -benzil-2-butil-4-( I -naftil)-1H- imidazol-5-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[l-benzil-2-butil-4-(l-naftil)-IH- imidazol-5-il] acrílico obtido no Exemplo de Referência 258 e pentano-1- sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,80 - 0,94 (m, 6 H), 1,23 - 1,30 (m, 4 H), 1,33 - 1,48 (m, 2 H), 1,55 - 1,65 (m, 2 H), 1,68 - 1,83 (m, 2 H), 2,73 - 2,80 (m, 2 H), 3,11 - 3,18 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,39 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,30 - 7,57 (m, 9 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 - 7,96 (m, 2 H).
Exemplo 305 3-[ 1 -benzil-2-butil-4-(I -naftil)-1 H-imidazol-5 - il]-N-(pentilsulfonil)propanamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 2, o composto título foi obtido de (2E)-3-[l-benzil-2-butil-4-(l -naftil)- IH- imidazol-5-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida obtida no Exemplo 304.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)ô:0,84 - 0,89 (m, 6 H), 1,24 - 1,42 (m, 6 H), 1,55 - 1,75 (m, 4 H), 1,95 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,63 - 2,76 (m,
4 H), 3,04 - 3,12 (m, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,28 - 7,53 (m, 7 H), 7,82 - 7,89 (m, 3 H).
Exemplo 306 3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1H- pirazol-4-il]propil etilcarbamato A uma solução de 3-[5-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l,3-dimetil-lH-
pirazol-4-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 66 (374 mg) em piridina (4 ml) adicionou-se isocianato de etila (525 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 hr, e então agitada com aquecimento a 50°C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob 25 pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila 30:70, v/v) dando o composto título (398 mg, rendimento de 86 %) como um óleo incolor.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô: 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,53 - 1,63 (m, 2 H), 2,19 - 2,38 (m, 5 H), 2,90 - 3,20 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,70 - 3,92 (m, 2 Η), 4,28 (s, I Η), 6,67 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, I Η), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, I Η), 7,18 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 Η), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η).
Exemplo_307 (2E)-3-(2,5-dimetil-4-( 1 -naftil)-1 - {[2-
(trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pirrol-3-il)-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-(2,5-dimetil-4-(l-naftil)-l-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-lH-pirrol-3-il)acrílico obtido no Exemplo de Referência 277 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,00 (s, 9 H), 0,79 - 0,87 (m, 3
H), 0,90 - 0,97 (m, 2 H), 1,20 - 1,29 (m, 4 H), 1,54 - 1,65 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 2,45 - 2,48 (m, 3 H), 3,11 - 3,20 (m, 2 H), 3,53 - 3,60 (m, 2 H), 4,83 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 5,18 - 5,28 (m, 2 H), 7,29 - 7,38 (m, 2 H), 7,42 - 7,57 (m, 3
H), 7,70 - 7,76 (m, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 2 H).
Exemplo 308 [(2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH-
pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} etil)sulfonil] carbamato de
ciclopropilmetila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, ciclopropilmetanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,31 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 0,55 -
0,61 (m, 2 H), 1,03 - 1,16 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,75 - 2,88 (m, 2 H), 3,12 -
3,21 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,74 - 3,82 (m, 1 H), 3,91 - 4,08 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,27 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 10,46 (br s, 1 H).
Exemplo 309 N- {[(ciclopropilmetil)amino]carbonil}-2-{ 1,3- dimetil-5 -[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] -1 H-pirazol-4- il} etanossulfonamida Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, ciclopropilmetilamina e N,N’- carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,16 - 0,23 (m, 2 H), 0,47 - 0,54 (m, 2 H), 0,86 - 1,00 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,76 - 2,89 (m, 2 H), 2,99 (br s, 2
H), 3,19 (br s, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,68 - 3,87 (m, 1 H), 5,61 (br s, 1 H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,61 (d, J= 1,5 Hz, 1 H).
Exemplo 310 3-{ l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}propila {[(2-
isopropoxietil)amino] sulfonil} carbamato
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 71, o composto título foi obtido de 3-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 212, isocianato de clorossulfonila e éter de 2-aminoetilisopropila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:1,15 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 1,56 (dd, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 H), 1,74 - 1,88 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,35 - 2,55 (m, 2 H), 3,21 - 3,30 (m, 2 H), 3,50 - 3,64 (m, 6 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 4,13 -
4,25 (m, 1 H), 5,52 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J =
3,6 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H).
Exemplo 311 ({2-[5-(5-ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 - il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o
composto título foi obtido de 2-[5-(5-ciclopropil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 282, butanol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)5:0,73 - 0,80 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 1,00 - 1,08 (m, 2 Η), 1,28 - 1,42 (m, 2 Η), 1,52 - 1,64 (m, 2 Η),
1,99 - 2,09 (m, 1 Η), 2,31 (s, 3 Η), 2,81 - 2,87 (m, 2 Η), 3,09 - 3,18 (m, 1 Η), 3,31 (s, 3 Η), 3,86 - 3,96 (m, 1 Η), 4,00 - 4,17 (m, 2 Η), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1 Η), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1 Η), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η), 11,93 (br s, 1 Η).
Exemplo 312 N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(5-ciclopropil- lH-pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-[5-(5-ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-Ι- ΙΟ il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 282, butilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)6:0,73 - 0,81 (m, 2 H), 0,89 - 0,96 (m, 3 H), 1,02 - 1,09 (m, 2 H), 1,24 - 1,52 (m, 4 H), 1,99 - 2,11 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,80 - 2,88 (m, 2 H), 3,00 (br s, 1 H), 3,09 - 3,24 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,94 (br s, 1 H), 5,43 (br s, 1 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Exemplo 313 [(2-{1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-IH- pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} etil)sulfonil] carbamato de 3 - metilbutila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o
composto título foi obtido de 2-{1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-IH- pirrolo [2,3-bjpiridin-1 -ilj- lH-pirazol-4-il} etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, 3-metilbutan-l-ol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,46 - 1,55 (m, 2 H), 1,62 - 1,73 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,78 - 2,91 (m, 2 H), 3,11 -
3,21 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,93 - 4,08 (m, 2 H), 4,10 - 4,22 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,28 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 10,46 (br s, 1 H).
Exemplo 314 2-{1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-IH- pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -ilj -1 H-pirazol-4-il} -N- {[(3 - metilbutil)amino] carbonil} etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il} etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, 3-metilbutan-l-amina e N,N’- carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,32 -
1,41 (m, 2 H), 1,51 - 1,66 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,75 - 2,88 (m, 2 H), 3,09 -
3,25 (m, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 3,64 - 3,80 (m, 1 H), 5,58 (br s, 1 H), 6,87 (d, J =
3,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J =
1,3 Hz, 1 H).
Exemplo 315 [(2-{ l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de 2- ciclopropiletila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-bjpiridin-1 -il] - lH-pirazol-4-il} etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, 2-ciclopropiletanol e N5N5-Carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,05 - 0,11 (m, 2 H), 0,43 - 0,50 (m, 2 H), 0,62 - 0,76 (m, 1 H), 1,46 - 1,55 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,77 - 2,90 (m, 2 H), 3,12 - 3,23 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,96 - 4,09 (m, 2 H), 4,14 - 4,26 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,28 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1
H), 8,60 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 10,50 (br s, 1 H).
Exemplo 316 (2E)-3-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 1, o composto título foi obtido de ácido (2E)-3-[5-(5-fluoro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il]acrílico obtido no Exemplo de Referência 285 e pentano-1-sulfonamida.
RMN 1H (300 MHz5 DMSO-d6)ô:0,78 - 0,85 (m, 3 H), 1,22 - 1,36 (m, 4 H), 1,52 - 1,66 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,28 - 3,35 (m, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 6,06 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 8,26 - 8,30 (m, 1 H), 11,65 (br s, 1 H).
Exemplo 317 2,2-dióxido dee l-[(3-{l,3-dimetil-5-[5- (trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] -1 H-pirazol-4- il}propóxi)carbonil]-3-(2-isopropoxietil)diazatian-1 -ida de potássio A uma solução de {[(2-
isopropoxietil)amino]sulfonil}carbamato de 3-{l,3-dimetil-5-[5-
(trifluorometil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} propila obtido no Exemplo 310 (352 mg) em metanol (10 ml) adicionou-se uma solução aquosa (2 ml) de hidrogeniocarbonato de potássio (64 mg), e a mistura foi 15 agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e deu o composto título (343 mg, rendimento de 91 %) como um sólido amorfo incolor.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)ô:l,03 (d, J = 6,0 Hz, 6 H),
1,33 - 1,45 (m, 2 H), 2,07 - 2,30 (m, 5 H), 2,71 - 2,79 (m, 2 H), 3,35 - 3,51 (m, 5 H), 3,53 - 3,60 (m, 2 H), 5,22 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1
H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H).
Exemplo 318 [(2- {1,3 -dimetil-5 - [5 -(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de isobutila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l -il]-lH-pirazol-4-il}etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, 2-metilpropan-l-ol e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:0,93 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,83 - 1,98 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,78 - 2,90 (m, 2 H), 3,11 - 3,22 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 Η), 3,69 - 3,79 (m, I Η), 3,89 - 4,14 (m, 2 Η), 6,86 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η), 7,27 (s, 1 Η), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η), 10,35 (s, 1 Η).
Exemplo 319 2-{1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-IH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}-N- [(isobutilamino)carbonil]etanossulfonamida
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 208, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il] -1 H-pirazol-4-il} etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, isobutilamina e N,N’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,67 -
1,81 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,76 - 3,05 (m, 4 H), 3,20 (br s, 1 H), 3,43 (s, 3
H), 3,67 (br s, 1 H), 5,74 (br s, 1 H), 6,87 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).
Exemplo 320 [(2- {1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de propila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 186, o composto título foi obtido de 2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-pirazol-4-il}etanossulfonamida obtida no Exemplo de Referência 208, propanol e Ν,Ν’-carbonildiimidazol.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)Ô:0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,60 - 1,71 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,77 - 2,89 (m, 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,89 - 4,13 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,24 - 7,27 (m, 1 H),
8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H).
Exemplo 321 {[(2-isopropoxietil)amino]sulfonil}carbamato de
3-[ 1,3-dimetil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1 H-pirazol-4- il]propila
Por meio de um método similar àquele no Exemplo 71, o composto título foi obtido de 3-[l,3-dimetil-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-l-il)-lH-pirazol-4-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 289, isocianato de clorossulfonila e éter de 2-aminoetilisopropila.
RMN 1H (300 MHz, CDC13)ô:1,16 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,18 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,40 - 1,54 (m, 1 H), 1,83 - 1,96 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,41 - 2,64 (m, 5 H), 3,23 - 3,31 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,55 - 3,66 (m, 4 H),
4,25 - 4,35 (m, 1 H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,84 - 7,86 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 10,85 (br s, 1 H).
Exemplo Experimental 1 (atividade de ligante de heterodímero PPARy-RXRoO
As PPARyiRXRa:4ERPP/células CHO-Kl como descrito no W003/099793 foram cultivadas em ácido meio Ham F12 [fabricado pela Life Technologies, Inc., E.U.A.] contendo soro de bezerro fetal a 10 % [fabricado pela Life Technologies, Inc., E.U.A.], semeadas em um placa branca de 96 15 poços [fabricada pela Corning Coster Corporation, E.U.A.] a IxlO4 células/poço, e incubadas de um dia para o outro em um incubador com gás de dióxido de carbono a 37°C.
Em seguida, o meio foi removido da placa branca com 96 poços, adicionou-se 45 μΐ de meio Ham F12 contendo 0,1 % de albumina de 20 soro bovino livre de ácido graxo (BSA) e um composto de teste (5 μΐ), e as células foram incubadas durante mais um dia em um incubador de gás de dióxido de carbono a 37°C. O meio foi removido, adicionou-se 20 μΐ de PicaGene 7,5 (fabricado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) diluído 2 vezes com HBSS (HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION) [fabricada 25 pela BIO WHITTAKER, E.U.A.]. Após agitação, determinou-se a atividade de luciferase usando o contador 1420 ARVO Multilabel Counter [fabricado pela PerkinElmer, E.U.A.].
A taxa de indução foi calculada a partir da atividade de luciferase de cada composto de teste com base na atividade de luciferase co grupo não administrado com composto de teste como I. A concentração de composto de teste e a taxa de indução foram analisadas com PRISM [fabricado pela GraphPad Software, Inc., E.U.A.] para calcular o valor EC5O (concentração de composto apresentando 50 % do valor máximo da taxa de indução) do composto de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 EC5O Composto de teste (nM) (Exemplo n°) 6 19 7 39 9 64 24 54 27 6,1 31 5,5 33 88 40 12 55 44 62 37 66 22 82 67 84 220 99 24 189 54 197 86 232 15 264 26 279 60 283 14 294 32 295 22 Como mostrado acima, mostrou-se que o composto da presente invenção apresenta uma atividade superior de ligante de heterodímero PPARy-RXRa.
Exemplo de formulação 1 (produção de cápsula)
1) composto de Exemplo 1 30 mg
2) celulose em pó finamente dividido 10 mg
3) lactose 19 mg 4) estearato de magnésio_1 mg
total 60 mg
1), 2), 3) e 4) são misturados e envasados em uma cápsula de
gelatina.
Exemplo de Formulação 2 (produção de tablete)
1) composto de Exemplo 1 30 g
2) lactose 50 g
3) amido de milho 15 g
4) carboximetilcelulose de cálcio 44 g 5) estearato de magnésio_Lg
1000 tabletes total 140 g
A quantidade total de 1), 2), 3) e 30 g de 4) é amassada com água, secada a vácuo e dimensionada. O pó dimensionado é misturado com 14 g de 4) e 1 g de 5) e a mistura é estampada com uma máquina de tabletização. Desta maneira obtém-se 1000 tabletes contendo 30 mg do composto do Exemplo 1 por tablete.
Aplicabilidade industrial
O composto da presente invenção é útil para um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes, que apresenta uma ação hipoglicêmica superior, e está associado com menos efeitos colaterais, como ganho de peso corporal e análogos.
Este pedido baseia-se no pedido de patente n° 31221/2007 depositado no Japão, cujo teor é incorporado aqui por referência.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (Γ): <formula>formula see original document page 434</formula> sendo que anel A e anel B são iguais ou diferentes e cada um é um monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; anel D’ é um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros opcionalmente substituído em que Y’ é N ou C; X é um espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia principal; e W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2, -CONRlaS(O)mOR2, -CONRlaCONRlcR2, -CONRlaS(O)mNRlcR2, -NRlbCONRlaS(O)mR2, -NRlbS(O)mNRlaCOnR2, -S(O)mNRlaCOnR2, -S(O)mNRlaCONRicRz, lc-r> 2 -OCONRlaS(O)mRz, -OCONRlaS(O)mNRlcR -ONRlaCOnR2, -OCONRlcR2, ou -ONRlaCONRlcR2 sendo que Rla e Rlb são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo Cj.6 alquila; Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila ou um grupo Ci.6 alcóxi; R é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e m e n são iguais ou diferentes e cada um é um número inteiro de 1 ou 2, ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído, desde que 1) quando anel D’ é um imidazol substituído, então W não deveria ser 2-amino-lH-imidazol-5-ila, lH-imidazol-2-ila, 3,5-dimetil-IH- pirazol-4-ila e piperazin-l-ila; 2) quando anel D’ é um pirazol substituído, e X é -CH=, então W não deveria ser 4-oxo-2-tioxo-l,3-tiazolidin-5-ilideno, 5-oxo-2- tioxoimidazolidin-4-ilideno opcionalmente substituído por grupo(s) fenila, 3- metil-5-οχο-1,5-diidro-4H-pirazol-4-ilideno, 2,4,6-trioxotetraidropirimidin- 5(2H)-ilideno e 4,6-dioxo-2-tioxotetraidropirimidin-5(2H)-ilideno; e 3) 5-(6-metóxi-2-naftil)-l-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-l ,2,3- triazol é excluído, ou um sal do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I): <formula>formula see original document page 436</formula> sendo que anel A e anel B são iguais ou diferentes e cada um é um monociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; anel D é um monociclo com 5 membros opcionalmente substituído em que Y é N, C ou CH; X é um espaçador apresentando de 1 a 4 átomos na cadeia principal; e W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2, -CONRlaCONRlcR2, -CONRlaS(O)mNRlcR2, -NRlbCONRlaS(O)mR2, -S(O)mNRlaCOnR2, -OCONRlaS(O)mR2, -OCONRlaS(O)rnNRlcR2, -ONRlaCOnR2, -OCONRlcR2, ou -ONRlaCONRlcR2 sendo que Rla e Rlb são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci.6 alquila; Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila ou um grupo Ci.6 alcóxi; R é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e m e n são iguais ou diferentes e cada um é um número inteiro de 1 ou 2, ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo NH, que é opcionalmente substituído, desde que1.quando anel D é um imidazol substituído, então W não deveria ser um aminoimidazol; e2) quando anel D é um pirazol substituído, e X é -CH=, então W não deveria ser um oxotioxotiazolidinila e um oxotioxoimidazolidinila, ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que anel D’ é um pirazol opcionalmente substituído.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que anel D é um pirazol opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é um grupo C 1.4 alquileno ou um grupo C2-4 alquenileno.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que W é um grupo representado por -CONRlaS(O)mR2 em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2E)-3-[l,3- dimetil-5-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-N- (pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 9), (2E)-3-[5-(5-cloro- ΙΗ-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il]- N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 27), (2E)-3 -[1,3 -dimetil-5-(1 H-pirrolo[2,3 -bjpiridin-1 -il)-1H- pirazol-4-il]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]acrilamida (Exemplo 33), (2Ε)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] - N-[(pentilamino)sulfonil]acrilamida (Exemplo 62), ( {2- [5-(5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4- il]etil}sulfonil)carbamato de ciclopropilmetila (Exemplo 189), ({2-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-1 -metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]etil}sulfonil)carbamato de butila (Exemplo 197), (2E)-3 -[1,3 -dimetil-5 -(5 -metil-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin-1 -il)- lH-pirazol-4-il]-N-(pentilsulfonil)acrilamida (Exemplo 232), (2E)-3- [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3 -b]piridin-1 -il)-1,3 -dimetil- lH-pirazol-4-il]-N-{[(ciclopropilmetil)amino]sulfonil}acrilamida (Exemplo 264), N-[(butilamino)carbonil]-2-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- bjpiridin-1 -il)-3 -ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il] etanossulfonamida (Exemplo 279), (2E)-N-(butilsulfonil)-3 - [5 -(5 -cloro-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridin- 1-il)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]acrilamida (Exemplo 283), N-[(butilamino)carbonil]-2-{ 1,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]-1 H-pirazol-4-il} etanossulfonamida (Exemplo 294), ou [(2-{l,3-dimetil-5-[5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- l-il]-lH-pirazol-4-il}etil)sulfonil]carbamato de butila (Exemplo 295), ou um sal do mesmo.
8. Pró-droga, caracterizada pelo fato de que é de um composto como definido na reivindicação 1.
9. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou uma pró- droga do mesmo.
10. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é um sensibilizador à insulina.
11. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes.
12. Método para melhorar a resistência à insulina em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto como definido na reivindicação 1 ou uma pró-droga do mesmo ao mamífero.
13. Método para a profilaxia ou o tratamento de diabetes em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto como definido na reivindicação 1 ou uma pró-droga do mesmo ao mamífero.
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um sensibilizador à insulina.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente para a profilaxia ou o tratamento de diabetes.
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