KR20090106660A - Ｐｐａｒ-감마의 부분 작용제로서의 축합 고리 화합물 - Google Patents

Ｐｐａｒ-감마의 부분 작용제로서의 축합 고리 화합물 Download PDF

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다이스케 다와라이시
히로시 이모토
노부오 조
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 우수한 저혈당 작용을 가지고, 체중 증가 등과 같은 부작용과 더욱 적게 관련된, 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제를 제공한다. 본 발명은 명세서에서 정의된 바와 같은 각각의 기호로 표현되는 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제에 관한 것이다.
Figure 112009055106213-PCT00709
당뇨병의 예방 또는 치료용 제제

Description

ＰＰＡＲ-감마의 부분 작용제로서의 축합 고리 화합물 {FUSED RING COMPOUNDS AS PARTIAL AGONISTS OF PPAR-GAMMA}
본 발명은 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제로서의 축합 고리 화합물에 관한 것이다.
축합 고리 화합물로서, 하기 문헌에 기재된 화합물은 알려져 있다.
(1) 엔도셀린-전환 효소 저해 작용을 가지는 화합물로서, WO2006/075955 에는 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 I]
Figure 112009055106213-PCT00001
[식 중,
R1 은 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고;
R2 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 등이고;
R3 은 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로아릴기 또는 C3-7 시클로알킬기임].
(2) 15-리폭시게나아제(lipoxygenase) 저해 작용을 가지는 화합물로서, US2005/0070589 에는 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112009055106213-PCT00002
[식 중,
J1 은 결합, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -NR4-CO- 또는 - CONR4- 이고;
J2 는 결합, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4a-, -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)NR4a- 이고;
J3 은 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기 등이고, 이의 각각은 알킬기 등으로 임의 치환되고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기 등이고, 이의 각각은 알킬기 등으로 임의 치환되고;
R3 은 -NR3aSO2Z, -NR3aC(O)OZ, -NR3aC(O)Z, -NR3aC(O)NR3bZ 등이고;
R3a, R3b, R4 및 R4a 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등이고;
Z 는 -NR5R6, -C(O)R7, -C(O)OR7 등이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등이고;
R7 은 수소 원자, 알킬기 등이고;
M 은 수소 원자, 알킬기 등이고,
단, R1-J1- 및 R2-J2- 가 모두 수소 원자인 화합물은 제외됨].
(3) 15-리폭시게나아제 저해 작용을 하는 화합물로서, US2005/0070588 에는 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112009055106213-PCT00003
[식 중,
K 및 L 중 하나는 -J2-R2 이고, 다른 하나는 -J3-R3 이고;
J1 은 결합, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4-, -NR4-CO- 또는 CONR4- 이고;
J2 는 결합, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR4a-, -NR4a-C(O)- 또는 - C(O)NR4a- 이고;
J3 는 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기 등이고, 이의 각각은 알킬기 등으로 임의 치환되고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기 등이고, 이의 각각은 알킬기 등으로 임의 치환되고;
R3 은 -NR3aSO2Z, -NR3aC(O)OZ, -NR3aC(O)Z, -NR3aC(O)NR3bZ 등이고;
R3a, R3b, R4 및 R4a 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등이고;
Z 는 -NR5R6, -C(O)R7, -C(O)OR7 등이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등이고;
R7 은 수소 원자, 알킬기 등이고;
M 은 수소 원자, 알킬기 등이고,
단, R1-J1- 및 R2-J2- 가 모두 수소 원자인 화합물은 제외됨].
(4) 신경염에 대한 치료제로서, WO99/42092 에는 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 III]
Figure 112009055106213-PCT00004
[식 중,
R1 내지 R8 은 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, -R, -OR, -OCOR, -OA 또는 NZZ 이고;
R9 는 C1-8 알킬기 또는 아릴기이고;
Z 는 수소 원자, -R, 히드록시기 또는 -COR 이고;
R 은 C1-3 알킬기, C1-8 알콕시기, 메실기 또는 토실기이고;
A 는 -R-페닐임].
스테로이드 호르몬 수용체 및 갑상선 호르몬 수용체로 표현되는 핵 호르몬 수용체 상과 중 하나의 원인, 페록시좀 증식인자-활성화 수용체 감마 (PPARγ)는 지방세포의 분화 초기에 유도된 발현을 나타내고, 지방세포의 분화에서 주 조절자(master regulator)로서 중요한 역할을 수행한다. PPARγ 는 리간드에 결합하여 레티노이드 X 수용체 (RXR)와의 이량체를 형성하고, 이량체는 핵 중 표적 유전자의 반응 요소에 결합하여 직접 전사 효율을 조절 (활성화)한다.
(5) Tie2 수용체 타이로신 키나아제 저해제로서, WO2004/013141 에는 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112009055106213-PCT00005
[식 중,
A 는 5-원 방향족 헤테로사이클이고;
G 는 0, S 또는 NR5 이고;
Z 는 N 또는 CR6 이고;
Q1 은 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 이의 각각은 임의 치환되고;
R2 는 H, 아미노 등이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 독립적으로 H, OH, 할로겐 원자, Q4-X5- 등이고;
Q4 는 아릴기, 아릴-C1-6 알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴-C1-6 알킬기, 헤테로시클릴기 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬기이고;
m 은 0, 1 또는 2 임].
(6) ERK/MAP 저해제로서, WO2002/072576 에는 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112009055106213-PCT00006
[식 중,
Het 은 하기 중 임의이고:
Figure 112009055106213-PCT00007
R1 및 R2 는 독립적으로 H, C1-6 알킬 등이고;
R3 은 할로겐 원자, C1-6 알킬 등이고;
R4 및 R6 은 독립적으로 H, 할로겐 원자 또는 -(CH2)n-B-R9 이고;
B 는 결합, -0-, -S-, -CO- 등이고;
R5 및 R7 은 독립적으로 H, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C1-10 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-10 헤테로시클릴 등이고;
R9 는 H, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C1-10 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-10 헤테로시클릴 등이고;
s 는 0 내지 5 의 정수임].
(7) 촉매로서, [Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(24), pp.9244-9247]에는 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112009055106213-PCT00008
.
발명의 개시
우수한 저혈당 작용을 하고, 체중 증가 등과 같은 부작용과 더욱 적게 연관된 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제의 개발에 대한 요구가 존재한다.
본 발명자들은 하기 화학식 (I')로 표현되는 화합물 및 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물이 우수한 저혈당 작용을 하고, 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용함을 밝혔고, 이로 인해 본 발명의 완성에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식 (I')로 표현되는 화합물 또는 이의 염 (이하 화합물 (I')로 약기됨):
Figure 112009055106213-PCT00009
[식 중,
고리 A 및 고리 B 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클(monocycle)이고;
고리 D' 는 임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 여기서, Y' 는 N 또는 C 이고;
X 는 주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서(spacer)이고;
W 는 하기로 표현되는 기:
Figure 112009055106213-PCT00010
{식 중,
R1a 및 R1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
m 및 n 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 1 또는 2 의 정수임}, 또는
임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고,
단,
1) 고리 D' 가 치환된 이미다졸인 경우, W 는 2-아미노-1H-이이미다졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 및 피페라진-1-일이어서는 안되고;
2) 고리 D' 가 치환된 피라졸이고, X 가 -CH= 인 경우, W 는 4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴, 페닐기(들)로 임의 치환된 5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴, 3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-피라졸-4-일리덴, 2,4,6-트리옥소테트라히드로피리미딘-5(2H)-일리덴 및 4,6-디옥소-2-티옥소테트라히드로피리미딘-5(2H)-일리덴이어서는 안되고;
3) 5-(6-메톡시-2-나프틸)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸은 제외됨];
[2] 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (I)로 약기함):
Figure 112009055106213-PCT00011
[식 중,
고리 A 및 고리 B 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클이고;
고리 D 는 임의 치환된 5-원 모노사이클이고, 여기서, Y 는 N, C 또는 CH 이고;
X 는 주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서이고;
W 는 하기로 표현되는 기:
Figure 112009055106213-PCT00012
{식 중,
R1a 및 R1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
m 및 n 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 1 또는 2 의 정수임}, 또는
임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고,
단,
1) 고리 D 가 치환된 이미다졸인 경우, W 는 아미노이미다졸이어서는 안되고;
2) 고리 D 가 치환된 피라졸이고, X 가 -CH= 인 경우, W 는 옥소티옥소티아졸리디닐 및 옥소티옥소이미다졸리디닐이어서는 안됨];
[3] 고리 D' 가 임의 치환된 피라졸인, 상기 [1]의 화합물;
[4] 고리 D 가 임의 치환된 피라졸인, 상기 [2]의 화합물;
[5] X 가 C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기인, 상기 [1] 또는 [2]의 화합물;
[6] W 가 -CONR1aS(O)mR2 (식 중, 각 기호는 상기 [1]에서 정의된 바와 같음)로 표현되는 기인 상기 [1] 또는 [2]의 화합물;
[7] (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 9),
(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 27),
(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드 (실시예 33),
(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐]아크릴아미드 (실시예 62),
시클로프로필메틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트 (실시예 189),
부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트 (실시예 197),
(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 232),
(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드 (실시예 264),
N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (실시예 279),
(2E)-N-(부틸설포닐)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (실시예 283),
N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드 (실시예 294), 또는
부틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트 (실시예 295),
또는 이의 염;
[8] 화합물 (I')의 프로드러그;
[9] 화합물 (I') 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제;
[10] 인슐린 감작제인, 상기 [9]의 약제;
[11] 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제인, 상기 [9]의 약제;
[12] 화합물 (I') 또는 이의 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 인슐린 저항성을 개선하는 방법;
[13] 화합물 (I') 또는 이의 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 방법;
[14] 인슐린 감작제의 제조를 위한 화합물 (I') 또는 이의 프로드러그의 용도;
[15] 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제의 제조를 위한 화합물 (I') 또는 이의 프로드러그의 용도; 등.
발명의 효과
본 발명에 따라, 우수한 저혈당 작용을 가지고, 체중 증가 등과 같은 부작용과 더욱 적게 관련된, 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제가 제공될 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기에서 상세하게 설명된다.
별도로 제시되지 않으면, 본 명세서의 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
별도로 제시되지 않으면, 본 명세서의 "C1-3 알킬렌디옥시기"는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시 등을 의미한다.
별도로 제시되지 않으면, 본 명세서의 "C1-6 알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.
별도로 제시되지 않으면, 본 명세서의 "C1-6 알콕시기"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.
별도로 제시되지 않으면, 본 명세서의 "C1-6 알콕시-카르보닐기"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 의미한다.
별도로 제시되지 않으면, 본 명세서의 "C1-6 알킬-카르보닐기"는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 이소펜타노일, 헥사노일 등을 의미한다.
화학식 (I') 및 (I)에서 각 기호의 정의는 하기에서 상세하게 기재된다.
W 는 하기로 표현되는 기:
Figure 112009055106213-PCT00013
{식 중,
R1a 및 R1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고; m 및 n 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 1 또는 2 의 정수임} 또는
임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이다.
R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서, 예를 들어, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 등이 언급될 수 있다.
C1-10 알킬기로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, C1-6 알킬기가 바람직하다.
C2-10 알케닐기로서, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, C2-6 알케닐기가 바람직하다.
C2-10 알키닐기로서, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, C2-6 알키닐기가 바람직하다.
C3-10 시클로알킬기로서, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, C3-6 시클로알킬기가 바람직하다.
C3-10 시클로알케닐기로서, 예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, C3-6 시클로알케닐기가 바람직하다.
C4-10 시클로알카디에닐기로서, 예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, C4-6 시클로알카디에닐기가 바람직하다.
상기 언급한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 임의로 벤젠 고리와 축합하여 축합 시클릭기를 형성하고, 축합 시클릭기로서, 예를 들어, 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등이 언급될 수 있다.
추가로, 상기한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 C7-10 가교 탄화수소기일 수 있다. C7-10 가교 탄화수소기, 비시클로[2.2.1]헵틸 (노르보르닐), 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등이 언급될 수 있다.
게다가, 상기한 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 임의로 C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 또는 C4-10 시클로알카디엔과 함께, 스피로 고리기를 형성한다. C3-10 시클로알칸으로서, C3-10 시클로알켄 및 C4-10 시클로알카디엔, 상기한 C3-10 시클로알킬기에 상응하는 고리, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기가 언급될 수 있다. 스피로 고리기로서, 스피로[4.5] 데칸-8-일 등이 언급될 수 있다.
C6-14 아릴기로서, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, C6-12 아릴기가 바람직하다.
C7-13 아르알킬기로서, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 비페닐릴메틸 등이 언급될 수 있다.
C8-13 아릴알케닐기로서, 예를 들어, 스티릴 등이 언급될 수 있다.
상기한 "탄화수소기"로서 예시되는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기는 치환가능한 위치에서 임의로 1 내지 3개의 치환기를 가진다.
상기 치환기로서, 예를 들어,
(1) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실);
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸):
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴):
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(4) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐):
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(5) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 일- 또는 이-치환되는 아미노기:
(a) 할로겐 원자 및 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(c) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기;
(6) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(7) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기:
(a) 할로겐 원자, 및
(b) C1-6 알콕시기;
(8) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬설포닐기 (예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐);
(9) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기;
(10) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 일- 또는 이치환되는 티오카르바모일기;
(11) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로 일- 또는 이치환되는 술파모일기;
(12) 카르복시기;
(13) 히드록시기;
(14) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) C1-6 알킬-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(f) C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기,
(g) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(h) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필);
(15) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 에테닐옥시);
(16) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시);
(17) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);
(18) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예를 들어, 벤조일):
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(19) 1 내지 3개의 할로겐 원자로부터 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐);
(20) 메르캅토기;
(21) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오);
(22) C7-13 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오);
(23) C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오);
(24) 시아노기;
(25) 니트로기;
(26) 할로겐 원자;
(27) C1-3 알킬렌디옥시기;
(28) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피라졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 티아졸릴카르보닐);
(29) 1 내지 3개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의 치환된 히드록시이미노기;
(30) C1-6 알킬설포닐옥시기 (예를 들어, 메틸설포닐옥시) 등
이 언급될 수 있다. 2개 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
상기 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기는 치환가능한 위치에서 임의로 1 내지 3개의 치환기를 가진다.
상기 치환기로서, 예를 들어,
(1) 상기한 C1-10 알킬기 등에 대한 치환기로서 예시된 기;
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 실릴기(들) (예를 들어, 트리메틸실릴)로 임의 치환된 C1-6 알콕시기,
(f) C1-6 알킬기(들)로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노기 및
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐);
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐)
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시기, 및
(f) 임의로 C1-6 알킬기(들)로 일- 또는 이치환된 아미노기;
(4) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C7-13 아르알킬기 (예를 들어, 벤질)
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
등이 언급될 수 있다. 2개 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
R2 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서, 방향족 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기가 언급될 수 있다.
방향족 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 및 축합 방향족 헤테로시클릭기가 언급될 수 있다. 축합 방향족 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘)로부터 선택된 1 또는 2개의 고리, 하나의 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 티오펜) 및 벤젠 고리가 축합되는 축합 고리로부터 유래된 기 등이 언급될 수 있다.
방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예로서,
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 4-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,3,5-트리아진-1-일) 등;
축합 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 퀴놀릴 (예를 들어, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예를 들어, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예를 들어, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예를 들어, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐), 벤조티오페닐 (예를 들어, 2-벤조티오페닐, 3-벤조티오페닐), 벤족사졸릴 (예를 들어, 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예를 들어, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예를 들어, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 피롤로피리딜 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일), 이미다조피리디닐 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[l,2-a]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리디닐 (예를 들어, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예를 들어, 2H-피라졸로[3,4-b] 티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예를 들어, 피라졸로[5,1-c][1,2,4] 트리아진-3-일) 등;
등이 언급될 수 있다.
비방향족 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 임의로 산화됨) 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 및 축합 비방향족 헤테로시클릭기가 언급될 수 있다. 축합 비방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어, 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 하나의 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 티오펜) 및 벤젠 고리로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리가 축합되는 축합 고리로부터 유래된 기, 상기한 기가 부분 포화된 기 등이 언급될 수 있다. 추가로, 비방향족 헤테로시클릭기로서, 상기한 비방향족 헤테로시클릭기의 고리 상의 고리-구성 탄소 원자가 1 내지 3개의 옥소기 및/또는 티옥소기로 치환되는 기 중 임의의 것이 언급될 수 있다.
비방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예로서,
모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 테트라히드로푸릴 (예를 들어, 2-테트라히드로푸릴), 디히드로피롤릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-피롤-1-일), 피롤리디닐 (예를 들어, 1-피롤리디닐), 1,1-디옥시도테트라히드로티에닐 (예를 들어, 1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리디노), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예를 들어, 티오모르폴리노), 1,1-디옥시도티오모르폴리닐 (예를 들어, 1,1-디옥시도티오모르폴리노), 피페라지닐 (예를 들어, 1-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예를 들어, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리닐 (예를 들어, 2,5-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일), 티아졸리닐 (예를 들어, 2,5-디히드로티아졸-3-일, 3,4-디히드로티아졸-3-일), 이미다졸리닐 (예를 들어, 2-이미다졸린-3-일), 옥사졸리디닐 (예를 들어, 옥사졸리딘-3-일), 티아졸리디닐 (예를 들어, 티아졸리딘-3-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-3-일), 디옥솔릴 (예를 들어,1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예를 들어, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예를 들어, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티옥소옥사졸리디닐 (예를 들어, 2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일), 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로티오피라닐), 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐 (예를 들어, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피란-4-일), 피라졸리닐 (예를 들어, 피라졸린-3-일), 피라졸리디닐 (예를 들어, 피라졸리딘-1-일), 옥소테트라히드로피리다지닐 (예를 들어, 3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리다진-4-일) 등;
축합 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 디히드로이소인돌릴 (예를 들어, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예를 들어, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예를 들어, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일), 디히드로벤조디옥세피닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-2-일), 테트라히드로벤조푸라닐 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 테트라히드로벤조티아졸릴 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티아졸-2-일), 테트라히드로벤족사졸릴 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤족사졸-2-일), 크로메닐 (예를 들어, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2-디히드로퀴놀린-2-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일), 디히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일), 디히드로프탈라지닐 (예를 들어, 1,4-디히드로프탈라진-4-일), 테트라히드로인다졸릴 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-2-일), 테트라히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-6-일), 테트라히드로티아졸로피리디닐 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5.4-c]피리딘-6-일), 테트라히드로이미다조피리디닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로이미다조[4.5-c]피리딘-2-일), 테트라히드로피라졸로피리디닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[3.4-c]피리딘-2-일), 테트라히드로트리아졸로피라지닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로트리아졸로[4.3-a] 피라진-2-일), 테트라히드로이미다조피라지닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1.2-a] 피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로이미다조[3.4-a] 피라진-2-일), 테트라히드로피리도피리미디닐 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[5.4-c]피리미딘-6-일) 등;
이 언급될 수 있다.
R2 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"는 치환가능한 위치에서 임의로 1 내지 3개의 치환기를 가진다. 상기 치환기로서, R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 2개 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
R1a 는 바람직하게는 수소 원자이다.
R1b 는 바람직하게는 수소 원자이다.
R1c 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
R2 는 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 1-프로필부틸,4-메틸펜틸):
(a) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 이소프로폭시),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),
(d) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실),
(e) 히드록시기, 및
(f) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자);
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(4) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실);
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시)이다.
m 은 바람직하게는 2 이다.
W 에 대해 "임의 치환된, NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"의 "NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"는 고리-구성 원으로서, 하나 이상의 비치환된 NH (즉, -NH-)를 함유하고, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 (탄소 원자는 옥소기 또는 티옥소기로 임의 치환됨), 산소 원자, 황 원자 (황 원자는 임의로 산화됨) 및 질소 원자로부터 선택된 4 또는 5개의 원자를 추가 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이다. 예를 들어, 각각 NH 를 함유하는, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 및 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기가 언급될 수 있다.
"NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기"의 특정 바람직한 예로서, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등이 언급될 수 있다.
"NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기"의 특정 바람직한 예로서, 피롤리닐, 2,5-디옥소피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 트리아졸리닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 2,6-디옥소피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리닐, 옥소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 2,4-디옥소옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 2,4-디옥소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐, 1,1-디옥시도-3-옥소이소티아졸리디닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥소옥사디아졸리닐, 옥소옥사디아졸리디닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 1,1-디옥시도-3-옥소티아디아졸리디닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 2,6-디옥소헥사히드로피리미디닐, 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라지닐, 테트라히드로피라지닐, 1,1-디옥시도-1,2-티아지나닐, 1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-티아지나닐 등이 언급될 수 있다.
W 에 대한 "임의 치환된, NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"의 "NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"는 치환가능한 위치에서 임의로 1 내지 3개의 치환기를 가진다. 상기 치환기로서, R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 2개 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
"NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"에 대한 바람직한 치환기로서, C1-6 알킬기 (바람직하게는 프로필, 이소프로필) 등이 언급될 수 있다.
W 에 대한 "임의 치환된, NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"의 "NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"는 바람직하게는 NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기, 더욱 바람직하게는 옥소옥사디아졸리닐 (바람직하게는 5(4H)-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 2,4-디옥소티아졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일), 2,4-디옥소이미다졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일), 2-옥소피페라지닐 (바람직하게는 2-옥소피페라진-1-일) 또는 1,1-디옥시도-3-옥소티아디아졸리디닐 (바람직하게는 1,1-디옥시도-3-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-5-일)이다.
W 는 바람직하게는 하기로 표현되는 기:
Figure 112009055106213-PCT00014
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음], 또는
임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기이다. 이 중에서, 바람직하게는 하기로 표현되는 기:
Figure 112009055106213-PCT00015
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
특히 바람직하게는 -CONR1aS(O)mR2[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]로 표현되는 기이다.
W 의 특정 바람직한 예로서,
(A) 하기로 표현되는 기
Figure 112009055106213-PCT00016
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R1b 는 수소 원자이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 프로폭시)이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 1-프로필부틸, 4-메틸펜틸):
(a) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 이소프로폭시),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),
(d) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실),
(e) 히드록시기, 및
(f) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자);
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(4) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실);
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시);
m 은 2 이고;
n 은 1 또는 2 임], 및
(B) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 프로필, 이소프로필)로 임의 치환된 NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기[바람직하게는 옥소옥사디아졸리닐 (바람직하게는 5(4H)-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 2,4-디옥소티아졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일), 2,4-디옥소이미다졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일), 2-옥소피페라지닐 (바람직하게는 2-옥소피페라진-1-일), 1,1-디옥시도-3-옥소티아디아졸리디닐 (바람직하게는 1,1-디옥시도-3-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-5-일)],
이 언급될 수 있다.
W의 특정 더욱 바람직한 예로서, 하기로 표현되는 기:
Figure 112009055106213-PCT00017
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 프로폭시)이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-프로필부틸, 4-메틸펜틸)
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 이소프로폭시),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),
(d) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실),
(e) 히드록시기, 및
(f) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자);
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(4) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실);
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시);
m 은 2 이고;
n 은 1 또는 2 임]
이 언급될 수 있다.
W 의 특정 특히 바람직한 예로서, 하기로 표현되는 기:
-CONR1aS(O)mR2
[식 중,
R1a 은 수소 원자이고;
R2 는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 4-메틸펜틸):
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐), 및
(b) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(3) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
(4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시);
이고,
m 은 2 임]
이 언급될 수 있다.
고리 A 및 고리 B 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클이다. 고리 A 또는 고리 B 에 대한 "임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클"의 "5- 내지 7-원 모노사이클"로서, "5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 고리" 및 "5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 고리"가 언급될 수 있다.
"5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 고리"로서, 벤젠, R2 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시되는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 중으로부터 5- 내지 7-원 고리 (예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 피리딘)가 언급될 수 있다.
"5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 고리"로서, R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기에 상응하는 C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 및 C4-10 시클로알카디엔 중에서 5- 내지 7-원 고리 (즉, C5-7 시클로알칸, C5-7 시클로알켄 및 C5-7 시클로알카디엔), 및 R2 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시되는 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 중에서, 5- 내지 7-원 고리 (예를 들어, 피롤린)가 언급될 수 있다.
본 명세서에서, 화학식 (I') 및 화학식 (I)의
Figure 112009055106213-PCT00018
로 표현되는 부분은 여기서 하나의 공통 결합을 가지는 고리 A 및 고리 B (즉, 이들은 축합됨)에 의해 형성된 비사이클로부터 유래된 기이다. 비사이클 형성에 관련된 고리 A 에 대한 결합 다중도 및 고리 B 에 대한 결합 다중도는 동일하다. 예를 들어, 화학식 (I') 및 화학식 (I)의
Figure 112009055106213-PCT00019
로 표현되는 부분이 하기 (A)로 표현되는 기인 경우:
[화학식 (A)]
Figure 112009055106213-PCT00020
,
고리 A 는 "피롤"이어야 하고, 고리 B 는 "벤젠"이어야 한다. 그 부분이 하기인 경우:
Figure 112009055106213-PCT00021
,
고리 A 는 "피롤린"이어야 하고, 고리 B 는 "벤젠"이어야 한다.
고리 A 에 대한 "임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클"의 "5- 내지 7-원 모노사이클"의 특정 바람직한 예로서, 벤젠, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜), 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린) 등이 언급될 수 있다.
고리 B 에 대한 "임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클"의 "5- 내지 7-원 모노사이클"의 특정 바람직한 예로서, 벤젠, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피리딘) 등이 언급될 수 있다.
Figure 112009055106213-PCT00022
로 표현되는 부분의 특정 바람직한 예로서,
1H-인돌-1-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일, 2H-인다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-1-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 2-벤조티오펜-1-일, 1-벤조푸란-2-일, 1-벤조푸란-3-일, 2-벤조푸란-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일, 1-나프틸, 2-나프틸, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 이소퀴놀린-8-일 등이 언급될 수 있다.
고리 A 또는 고리 B 에 대한 "임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클"의 "5- 내지 7-원 모노사이클"는 치환가능한 위치에서 임의로 1 내지 3개의 치환기를 가진다. 상기 치환기로서, R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시되는 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 2개 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
고리 A 및 고리 B 에 대한 바람직한 치환기로서,
(1) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자),
(2) 히드록시기,
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸),
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시):
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),
(c) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필), 및
(d) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게는 아세틸),
(6) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필),
(7) C1-6 알킬설포닐옥시기 (바람직하게는 메틸설포닐옥시),
(8) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(9) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐),
(10) 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피롤리디닐),
(11) 1 내지 3개의 C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필)로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는 메틸, 에틸)로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노기
등이 언급될 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 임의 치환된 벤젠, 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜) 또는 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린)이다.
고리 A 의 특정 바람직한 예로서, 벤젠, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜) 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린) {이의 각각은 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자) 및 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨}이 언급될 수 있다.
고리 B 는 바람직하게는 임의 치환된 벤젠 또는 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피리딘)이다.
고리 B 의 특정 바람직한 예로서, 벤젠 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피리딘) {이의 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨}이 언급될 수 있다:
(1) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자),
(2) 히드록시기,
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸),
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시):
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),
(c) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필), 및
(d) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게는 아세틸),
(6) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필),
(7) C1-6 알킬설포닐옥시기 (바람직하게는 메틸설포닐옥시),
(8) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(9) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐),
(10) 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피롤리디닐), 및
(11) 1 내지 3개의 C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필)로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는 메틸, 에틸)로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기.
고리 D 는 화학식 (I) 중 고리 D-구성 원자인, 임의 치환된 5-원 모노사이클 (여기서, Y 는 N, C 또는 CH 임)이다. 고리 D 에 대한 "임의 치환된 5-원 모노사이클"의 "5-원 모노사이클"로서, "5-원 모노시클릭 방향족 고리" 및 "5-원 모노시클릭 비방향족 고리"가 언급될 수 있다.
"5-원 모노시클릭 방향족 고리"로서, R2 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시되는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 중에서, 5-원 고리 (예를 들어, 피라졸)가 언급될 수 있다.
"5-원 모노시클릭 비방향족 고리"로서, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 및 R2 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 중에서의 5-원 고리 (예를 들어, 피라졸리딘, 피라졸린, 이미다졸린, 이미다졸리딘)가 언급될 수 있다.
고리 D 에서, Y (고리 D-구성 원자) 및 고리 D (고리 A 에 결합됨) 상의 탄소 원자는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 서로 인접한다.
고리 D 에 대한 "임의 치환된 5-원 모노사이클"의 "5-원 모노사이클"은 바람직하게는 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피라졸) 등이다.
고리 D 에 대한 "임의 치환된 5-원 모노사이클"의 "5-원 모노사이클"은 치환가능한 위치에서 임의로 1 내지 3개의 치환기를 가진다. 상기 치환기로서, R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 2개 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
고리 D 에 대한 바람직한 치환기로서,
(1) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 및 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)
등이 언급될 수 있다.
고리 D 는 바람직하게는 임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 더욱 바람직하게는 임의 치환된 피라졸이다.
고리 D 의 특정 바람직한 예로서, 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 피라졸이 언급될 수 있다:
(1) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 및 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸).
고리 D' 는 화학식 (I') 중에서 고리 D'-구성 원자인, 임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (여기서, Y' 는 N 또는 C 임)이다. 고리 D' 에 대한 "임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클"의 "5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클"로서, R2 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시되는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 중에서, 5-원 고리 (예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 피롤, 트리아졸, 테트라졸, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸)가 언급될 수 있다. 이 중에서, 이는 바람직하게는 피라졸, 티오펜, 이미다졸 또는 피롤이고, 특히 바람직하게는 피라졸 ((i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되고, (ii) 3-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되고, 또는 (iii) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 1-위치에서 X 에 결합되고, 바람직하게는 (i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합됨)이다.
고리 D' 에서, Y' (고리 D'-구성 원자) 및 고리 D' (고리 A 에 결합됨)상의 탄소 원자는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 서로 인접한다.
고리 D' 에 대해 "임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클"의 "5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클"은 치환가능한 위치에서 1 내지 3개의 치환기를 가진다. 상기 치환기로서, R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 2개 이상의 치환기가 사용되는 경우, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
고리 D' 에 대한 바람직한 치환기로서,
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 부틸):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(c) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게는, 메톡시)로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐).
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 t-부톡시카르보닐),
(3) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필)
등이 언급될 수 있다.
고리 D' 는 바람직하게는 피라졸, 티오펜, 이미다졸 또는 피롤 (이의 각각은 임의 치환됨), 더욱 바람직하게는 임의 치환된 피라졸 (이는 (i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되고, (ii) 3-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되거나, 또는 (iii) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 1-위치에서 X 에 결합되고, 바람직하게는 (i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합됨)이다.
고리 D' 의 특정 바람직한 예로서, 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피라졸, 티오펜, 이미다졸, 피롤, 더욱 바람직하게는 피라졸 (이는 (i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되고, (ii) 3-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되거나, 또는 (iii) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 1-위치에서 X 에 결합되고, 바람직하게는 (i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합됨)):
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 부틸):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(c) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 t-부톡시카르보닐), 및
(3) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필)
이 언급될 수 있다.
X 는 주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서이다.
X 에 대한 "주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서"의 "주쇄"는 Y' (고리 D'-구성 원자) 또는 Y (고리 D-구성 원자) 및 W 기를 연결하는 직쇄이고, 주쇄의 원자수는 주쇄의 원자수가 최소이도록 계수된다. 스페이서의 총 원자수는 주쇄가 1 내지 4개의 원자로 이루어지는 한 특히 제한되지 않고, 상기 스페이서는 임의로 4개 이상의 원자를 가진다. 상기 "주쇄"는 탄소 원자 (탄소 원자는 옥소기(들)로 임의 치환됨) 및 헤테로 원자 (예를 들어, 0, S, N)으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자로 이루어지고, 포화 또는 불포화될 수 있다. 추가로, W 기가 "임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기"이고, 비방향족 헤테로시클릭기가 고리-구성 포화 탄소 원자에서 X 에 결합되는 경우, X 에 대한 "주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서"의 W 기-측면 말단은 이중 결합 (예를 들어, -CH=)일 수 있다.
"주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서"로서, 예를 들어, C1-4 알킬렌기, C2-4 알케닐렌기, C2-4 알키닐렌기, C3-6 시클로알킬렌기, -X1a-Z-X2a- (식 중, Z 는 NH, 0 또는 S 이고, X1a 및 X2a 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 직쇄 C1-3 알킬렌기이고, X1a 및 X2a 의 총 탄소수는 3 이하임), -X3a-CH= (식 중, X3a 는 결합 또는 직쇄 C1-3 알킬렌기임) 등이 언급될 수 있다.
"주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서"의 특정한 예로서,
(1) C1-4 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -CH(i-C3H7)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)(CH2)2-, -(CH2)2CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-);
(2) C2-4 알케닐렌기 (예를 들어, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH- , -C (CH3)2-CH=CH- , -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=C(C2H5)-);
(3) C2-4 알키닐렌기 (예를 들어, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-);
(4) C3-6 시클로알킬렌기 (예를 들어, 1,2-시클로프로필렌, 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌);
(5) -X1a-Z-X2a- (식 중, Z 는 NH, 0 또는 S 이고, X1a 및 X2a 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 직쇄 C1-3 알킬렌기이고, X1a 및 X2a 의 총 탄소수는 3 이하 (예를 들어, -CH2-NH-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-)이고;
(6) -X3a-CH= {식 중, X3a 는 결합 또는 직쇄 C1-3 알킬렌기 (예를 들어, -CH=, -CH2-CH2-CH=, -CH2-CH2-CH2-CH=)임}; 등
이 언급될 수 있다.
X 는 바람직하게는 C1-4 알킬렌기, C2-4 알케닐렌기, C3-6 시클로알킬렌기, -X1a-Z-X2a- 또는 -X3a-CH= (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음), 더욱 바람직하게는 C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기이다.
X 의 특정 바람직한 예로서,
(1) C1-4 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-);
(2) C2-4 알케닐렌기 (바람직하게는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, - CH2-CH=CH-);
(3) C3-6 시클로알킬렌기 (바람직하게는 1,2-시클로프로필렌);
(4) -X1a-Z-X2a- (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
(바람직하게는 -CH2-O-CH2-); 및
(5) -X3a-CH= (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
(바람직하게는 -CH=, -CH2-CH2-CH=);
더욱 바람직하게는
(1) C1-4 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-); 및
(2) C2-4 알케닐렌기 (바람직하게는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-)
가 언급될 수 있다.
화합물 (I)에서는,
1) 고리 D 가 치환된 이미다졸인 경우, W 는 아미노이미다졸이어서는 안되고;
2) 고리 D 가 치환된 피라졸이고, X 가 -CH= 인 경우, W 는 옥소티옥소티아졸리디닐 및 옥소티옥소이미다졸리디닐이어서는 안된다.
화합물 (I')에서는,
1) 고리 D' 가 치환된 이미다졸인 경우, W 는 2-아미노-1H-이미다졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 및 피페라진-1-일이어서는 안되고;
2) 고리 D' 가 치환된 피라졸이고, X 가 -CH= 인 경우, W 는 4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴, 5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴 (페닐기(들)로 임의 치환됨), 3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-피라졸-4-일리덴, 2,4,6-트리옥소테트라히드로피리미딘-5(2H)-일리덴 및 4,6-디옥소-2-티옥소테트라히드로피리미딘-5(2H)-일리덴이어서는 안되고;
3) 5-(6-메톡시-2-나프틸)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸은 제외됨.
화합물 (I)의 바람직한 예로서, 하기 화합물이 언급될 수 있다.
[화합물 A]
화합물 (I), 여기서
고리 D 는 임의 치환된 피라졸이고;
X 는 C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기이고;
W 는 하기로 표현되는 기이고:
-CONR1aS(O)mR2
(식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음).
[화합물 B]
화합물 (I), 여기서
고리 A 는 벤젠, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜) 또는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린)이고, 이의 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)로 임의 치환되고;
고리 B 는 벤젠 또는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피리딘)이고, 이의 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자, 불소 원자),
(2) 히드록시기,
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(5) 1 내지 3개의 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시);
고리 D 는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 피라졸이고:
(1) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 및 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸);
X 는
(1) C1-4 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-);
(2) C2-4 알케닐렌기 (바람직하게는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-);
(3) -X1a-Z-X2a- (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
(바람직하게는 -CH2-O-CH2-); 또는
(4) -X3a-CH= (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
(바람직하게는 -CH=, -CH2-CH2-CH=); 이고,
W 는
(A) 하기로 표현되는 기
Figure 112009055106213-PCT00023
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R1b 는 수소 원자이고;
R1c 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)이고;
R2 는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 1-프로필부틸, 4-메틸펜틸):
(a) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 이소프로폭시),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 및
(d) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸), 및
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시);
(3) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실);
(4) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐); 또는
(5) 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐); 이고,
m 은 2 임], 또는
(B) 옥소옥사디아졸리닐 (바람직하게는 5(4H)-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 또는 2,4-디옥소티아졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일).
[화합물 C]
화합물 B, 여기서
X 는
(1) C1-4 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-); 또는
(2) C2-4 알케닐렌기 (바람직하게는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-);
이고,
W 는 -CONR1aS(O)mR2 로 표현되는 기이고:
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R2 는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 펜틸, 4-메틸펜틸)
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐), 및
(b) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐)
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸), 및
(c) C3-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시);
(3) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
(4) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐); 또는
(5) 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐); 이고,
m 은 2 임].
화합물 (I')의 바람직한 예로서, 하기 화합물이 언급될 수 있다.
[화합물 BB-1]
화합물 (I'), 여기서
고리 A 는 벤젠, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜) 또는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린)이고, 이의 각각은 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자) 및 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
고리 B 는 벤젠 또는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피리딘)이고, 이의 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자),
(2) 히드록시기,
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸),
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시):
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시),
(c) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필), 및
(d) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게는 아세틸),
(6) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필),
(7) C1-6 알킬설포닐옥시기 (바람직하게는 메틸설포닐옥시),
(8) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(9) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐),
(10) 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 피롤리디닐), 및
(11) 1 내지 3개의 C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필)로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들) (바람직하게는 메틸, 에틸)로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노기;
고리 D' 는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피라졸, 티오펜, 이미다졸, 피롤, 더욱 바람직하게는 피라졸 (이는 (i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되고, (ii) 3-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합되거나, 또는 (iii) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 1-위치에서 X 에 결합되고, 바람직하게는 (i) 5-위치에서 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서 X 에 결합됨))이고:
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 부틸):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(c) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 t-부톡시카르보닐), 및
(3) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
X 는
(1) C1-4 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-
(2) C2-4 알케닐렌기 (바람직하게는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, - CH2-CH=CH-);
(3) C3-6 시클로알킬렌기 (바람직하게는 1,2-시클로프로필렌);
(4) -X1a-Z-X2a- (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
(바람직하게는 -CH2-O-CH2-); 또는
(5) -X3a-CH= (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
(바람직하게는 -CH=, -CH2-CH2-CH=); 이고,
W 는
(A) 하기로 표현되는 기:
Figure 112009055106213-PCT00024
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R1b 는 수소 원자이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 프로폭시)이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 1-프로필부틸, 4-메틸펜틸):
(a) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시)로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 이소프로폭시),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),
(d) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실),
(e) 히드록시기, 및
(f) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자);
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(4) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실);
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시); 이고,
m 은 2 이고;
n 은 1 또는 2 임], 또는
(B) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 프로필, 이소프로필)로 임의 치환된 NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기[바람직하게는 옥소옥사디아졸리닐 (바람직하게는 5(4H)-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 2,4-디옥소티아졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일), 2,4-디옥소이미다졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일), 2-옥소피페라지닐 (바람직하게는 2-옥소피페라진-1-일), 1,1-디옥시도-3-옥소티아디아졸리디닐 (바람직하게는 1,1-디옥시도-3-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-5-일)]이다.
[화합물 BB-2]
화합물 BB-1, 여기서
W 는 하기로 표현되는 기이다:
Figure 112009055106213-PCT00025
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 프로폭시)이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-프로필부틸, 4-메틸펜틸):
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 이소프로폭시),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),
(d) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실),
(e) 히드록시기, 및
(f) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자);
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(4) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실);
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시)이고;
m 은 2 이고;
n 은 1 또는 2 임].
[화합물 BB-3]
화합물 BB-1, 여기서
X 는
(1) C1-4 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-; 또는
(2) C2-4 알케닐렌기 (바람직하게는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-); 이고,
W 는 하기로 표현되는 기이다:
Figure 112009055106213-PCT00026
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (바람직하게는, 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게는 프로폭시)이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-프로필부틸, 4-메틸펜틸):
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐),
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 이소프로폭시),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐),
(d) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실),
(e) 히드록시기, 및
(f) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자);
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(4) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실);
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시)이고;
m 은 2 이고;
n 은 1 또는 2 임].
[화합물 CC]
화합물 BB-1, 여기서
X 는
(1) C1-4 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-); 또는
(2) C2-4 알케닐렌기 (바람직하게는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2-CH=CH-) 이고;
W 는 -CONR1aS(O)mR2 로 표현되는 기이다:
[식 중,
R1a 는 수소 원자이고;
R2 는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 4-메틸펜틸):
(a) C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐); 및
(b) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자),
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 부틸),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및
(d) 히드록시기;
(3) C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필);
(4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸)로 임의로 치환되는 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴); 또는
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐):
(a) 옥소기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸), 및
(d) C1-3 알킬렌디옥시기 (바람직하게는 에틸렌디옥시) 이고;
m 은 2 임].
[화합물 D]
(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 9),
(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 27),
(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드 (실시예 33),
(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐]아크릴아미드 (실시예 62),
시클로프로필메틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트 (실시예 189),
부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트 (실시예 197),
(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 232),
(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드 (실시예 264),
N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (실시예 279),
(2E)-N-(부틸설포닐)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (실시예 283),
N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드 (실시예 294), 또는
부틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트 (실시예 295), 또는
이의 염.
화학식 (I')로 표현되는 화합물 및 화학식 (I)로 표현되는 화합물의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염이고, 예를 들어, 무기 염기를 가진 염, 유기 염기를 가진 염, 무기 산을 가진 염, 유기 산을 가진 염, 염기성 또는 산성 아미노산을 가진 염 등이 언급될 수 있다.
무기 염기를 가진 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 알루미늄 염, 암모늄 염 등을 포함한다.
유기 염기를 가진 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스 (히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등을 가진 염을 포함한다.
무기 산을 가진 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 가진 염을 포함한다.
유기산을 가진 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 가진 염을 포함한다.
염기성 아미노산을 가진 염의 바람직한 예는 아르지닌, 리신, 오르니틴 등을 가진 염을 포함한다.
산성 아미노산을 가진 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등을 가진 염을 포함한다.
화합물 (I') 및 (I) (이하, 화합물 (I)로서 지칭됨)의 프로드러그는 생체 내 생리적 조건 하에 효소, 위산 등에 기인한 반응과 함께 화합물 (I)로 전환된 화합물, 즉 효소 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I)로 전환된 화합물; 위산에 기인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I)로 전환된 화합물 등이다. 화합물 (I)의 프로드러그는 화합물 (I)의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화시켜 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I)의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 테트라히드로피라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화시켜 수득된 화합물); 화합물 (I)의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화시켜 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I)의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화, 또는 테트라히드로피라닐화시켜 수득된 화합물); 화합물 (I)의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I)의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화시켜 수득된 화합물) 등일 수 있다. 임의의 상기 화합물은 그 자체의 공지된 방법에 의해 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I)의 프로드러그는 [Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)]에 기재된 바와 같이 생리적 조건 하에 화합물 (I)로 전환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I)은 결정 형태일 수 있고, 결정의 결정 형태는 단일 또는 복수일 수 있다. 상기 결정은 그 자체의 공지된 결정화 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서, 융점은 예를 들어, 마이크로융점(micromelting point) 기구 (Yanaco, MP-500D 또는 Buchi, B-545) 또는 DSC (시차 주사 열량계) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000)[가열 속도 : 5℃/분] 등을 사용하여 측정되는 것을 의미한다.
일반적으로, 융점은 측정 기구, 측정 조건 등에 따라 달라진다. 본 명세서의 결정은 일반적 오차 범위내에 있는 한, 본 명세서에 기재된 융점과 상이한 값을 나타낼 수 있다.
화합물 (I)의 결정은 물리화학적 특성 (융점, 용해성, 안정성 등) 및 생물학적 특성 (약물동력학 (흡수, 분배, 신진 대사, 배설), 효능 발현 등)에 있어서 우수하고, 이에 따라 약제로서 대단히 유용하다.
화합물 (I)은 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 비용매화물일 수 있고, 이의 둘다 화합물 (I)에 포함된다.
화합물 (I)은 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지화될 수 있다. 이는 또한 화합물 (I)에 포함된다.
중수소-전환 화합물 (여기서, 1H 는 2H(D) 로 전환됨)은 또한 화합물 (I)에 포함된다.
화합물 (I) 또는 이의 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로 종종 간단히 약기됨)는 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성적 독성, 유전 독성, 재생 독성, 심근독성(cardiotoxicity), 약물 상호작용, 발암성)을 나타내고, 그 자체로서 또는 일반적으로 공지된 약학적으로 허용가능한 담체 등과 배합된 약학적 조성물로서, 하기 언급된 각종 질환의 예방 또는 치료용 제제, 인슐린 감작제 등으로서, 포유 동물 (예를 들어, 사람, 쥐, 래트(rat), 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이)에서 사용될 수 있다.
여기서, 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 제제 재료로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용될 수 있다. 이들은 고체 제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제; 액체 제제용 용매, 용해 보조제(dissolution aid), 침강방지제(suspending agent), 등장제(isotonicity agent), 완충제 및 진정제 등으로서 혼입된다. 필요에 따라, 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가제는 사용될 수 있다.
부형제의 바람직한 예로서, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 녹말, α-녹말, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 등이 언급될 수 있다.
윤활제의 바람직한 예로서, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탤크, 콜로이드질 실리카 등이 언급될 수 있다.
결합제의 바람직한 예로서, α-녹말, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 언급될 수 있다.
붕괴제의 바람직한 예로서, 락토오스, 수크로오스, 녹말, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸녹말 나트륨, 경질 무수 규산, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스 등이 언급될 수 있다.
용매의 바람직한 예로서, 주사용수, 생리 염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등이 언급될 수 있다.
용해 보조제의 바람직한 예로서, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등이 언급될 수 있다.
침강방지제의 바람직한 예로서, 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화(hydrogenated) 피마자유 등이 언급될 수 있다.
등장제의 바람직한 예로서, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 포도당 등이 언급될 수 있다.
완충제의 바람직한 예로서, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충제 등이 언급될 수 있다.
진정제의 바람직한 예로서, 벤질 알코올 등이 언급될 수 있다.
방부제의 바람직한 예로서, p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 탈수소아세트산, 소르브산 등이 언급될 수 있다.
산화방지제의 바람직한 예로서, 설파이트, 아스코르베이트 등이 언급될 수 있다.
착색제의 바람직한 예로서, 수용성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 색소, 예컨대 식용 적색 제 2 호 및 제 3 호, 식용 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 청색 제 1 호 및 제 2 호 등), 수불용성 레이크 염료 (예를 들어, 상기한 수용성 식품 타르 색소의 알루미늄 염), 천연 염료 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 적색 산화철(red iron oxide)) 등이 언급될 수 있다.
감미제의 바람직한 예로서, 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아 등이 언급될 수 있다.
상기한 약학적 조성물의 투약 형태는 예를 들어, 정제 (당 코팅된 정제, 필름 코팅된 정제, 설하 정제 및 경구 분해가능한 정제를 포함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐을 포함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀젼, 현탁액(suspension), 필름 (예를 들어, 경구 분해가능한 필름) 등과 같은 경구제; 주사액 (예를 들어, 피하 주사액, 정맥내 주사액, 근육내 주사액, 복강내 주사액, 점적 주입), 외용제(external agent) (예를 들어, 경피 제제(transdermal preparations), 연고), 좌약 (예를 들어, 직장 좌약, 질 좌약), 펠릿(pellet), 비강 제제, 폐 제제 (흡입), 눈 제제 등과 같은 비경구제 등이다. 상기는 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국부적, 직장, 정맥내 투여 등) 경로에 의해 안전하게 투여될 수 있다.
상기 제제는 속방성 제제, 서방성 제제 등과 같은 제어 방출성 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로캡슐)일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 Japanese Pharmacopoeia 에 기재된 방법 등과 같은 제제 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 투약 형태, 본 발명의 화합물의 투여량 등에 따라 달라지는데, 이는 예를 들어, 약 0.1 내지 100 중량%이다.
본 발명의 화합물은 저혈당 작용, 지질강하(hypolipidemic) 작용, 인슐린 감작(insuline sensitizing) 작용, 인슐린 감수성 증진(insuline sensitivity enhancing) 작용 및 페록시좀 성장 반응성(peroxisome growth responsive) 수용체 (PPAR) γ (GenBank Accession No. L40904) 작용제 (활성화) 작용을 한다. 여기서, PPARγ 는 레티노이드 X 수용체 (RXR) α (GenBank Accession No. X52773), RXRβ (GenBank Accession No. M84820) 및 RXRγ (GenBank Accession No. U38480) 중 임의의 것과 헤테로이량체 수용체를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 PPARγ 상에 선택적 부분 작용제 (부분 작용제) 작용을 한다.
PPARγ에 대한 선택적 부분 작용제는 PPARγ 용 전체 작용제 (예를 들어, 티아졸리딘디온 화합물)에 비하여, 체중 증가, 지방세포 축적, 심장 비대증 등과 같은 부작용을 수반하지 않는다고 보고되고 있다 (Molecular Endocrinology, vol. 17, NO. 4, page 662, 2003). 따라서, 본 발명의 화합물은 PPARγ 용 전체 작용제에 비하여, 체중 증가, 지방세포 축적, 심장 비대증 등과 같은 부작용을 수반하지 않는 혈당강하제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만성 당뇨병)의 예방 또는 치료용 제제; 고지혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-혈증, 식후 고지혈증)의 예방 또는 치료용 제제; 인슐린 감작제; 인슐린 감수성 증진제; 내당증장애(impaired glucose tolerance)[IGT (내당증장애)]의 예방 또는 치료용 제제; 및 내당증장애의 당뇨병으로의 진행을 방지하는 제제로서 사용될 수 있다.
당뇨병의 진단 기준에 대하여, Japan Diabetes Society 는 신규한 진단 기준을 보고하였다.
상기 보고에 의하여, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 단식 혈액 포도당 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도), 200 mg/dl 이상의 75 g 경구 포도당 내성 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도), 및 200 mg/dl 이상의 비-단식 혈액 포도당 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도) 중 임의의 것을 나타내는 상태이다. 상기한 당뇨병에 해당하지 않으며, "110 mg/dl 미만의 단식 혈액 포도당 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도) 또는 140 mg/dl 미만의 75 g 경구 포도당 내성 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥내 혈장의 포도당 농도)을 나타내는 상태" (정상 유형)와 상이한 상태는 "경계선 유형"으로 지칭된다.
추가로, ADA (American Diabetes Association) 및 WHO 는 당뇨병의 신규한 진단 기준을 보고하였다.
상기 보고에 의하면, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 단식 혈액 포도당 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도) 및 200 mg/dl 이상의 75 g 경구 포도당 내성 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장의 포도당 농도)을 나타내는 상태이다.
ADA 및 WHO 의 상기 보고에 의하면, 내당증장애는 140 mg/dl 이상 및 200 mg/dl 미만의 75 g 경구 포도당 내성 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도)을 나타내는 상태이다. ADA 의 보고에 의하면, 100 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 단식 혈액의 포도당 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도)을 나타내는 상태는 IFG (Impaired Fasting Glucose, 공복 혈당 장애)라고 지칭된다. 다른 한편, WHO 는 IFG (공복 혈당 장애)를 110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 단식 혈액 포도당 수준 (정맥내 혈장 포도당 농도)을 나타내는 상태로 정의하고, 이를 IFG (Impared Fasting Glycaemia, 공복 혈당증 장애)로 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기한 새로운 진단 기준에 따라 측정한 바와 같이, 당뇨병, 경계선 유형, 내당증장애, IFG (공복 혈당 장애) 및 IFG (공복 혈당증 장애)의 예방 또는 치료용 제제로서 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 경계선 유형, 내당증장애, IFG (공복 혈당 장애) 또는 IFG (공복 혈당증 장애)의 당뇨병으로의 진행을 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 당뇨병 합병증[예를 들어, 신경 장애, 신장병, 망막증, 백내장(cataract), 대혈관합병증(macroangiopathy), 골감소증, 고삼투압성 당뇨 혼수, 전염성 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장 감염, 피부 연조직 감염(dermal soft tissue infection), 하지 감염(inferior limb infection)), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 히파쿠시스, 대뇌혈관 장애, 말초혈액 순환장애], 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환 악액질, 내분비선 질환 악액질, 전염성 질환 악액질 또는 후천성 면역결핍 증후군에 기인한 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 사구체경화증, 네프로시스 증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환), 근 위축증, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관사고 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 저항 증후군, 증후군 X, 대사 증후군 (고중성지방혈증 (TG), 저HDL 콜레스테롤혈증 (HDL-C), 고혈압, 복부 비만 및 내당증장애으로부터 선택된 3개 이상을 가지는 병상), 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유도 감각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성적 설사, 염증성 질환 (예를 들어, 동맥경화증 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증), 만성적 류머티스 관절염, 변형성 척추염(spondylitis deforman), 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 혹(swelling), 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방간을 포함), 폐렴, 췌장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)), 내장지방형 비만 증후군, 족부 궤양, 패혈증, 건선 등의 예방 또는 치료용 제제로서 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 복통, 구역질, 구토, 상복부의 불쾌감 (discomfort in the upper abdomen) 등과 같은 상태 (소화성 궤양, 급성 또는 만성 위염, 담도운동실조증, 담낭염 등과 관련됨) 등을 개선하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TNF-α를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 제제로서 사용될 수 있다. 여기서, TNF-α를 포함하는 염증성 질환은 TNF-α 저해 효과에 의해 치료될 수 있는, TNF-α의 존재에 의해 전개된 염증성 질환이다. 상기 염증성 질환으로서, 예를 들어, 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 신장병, 신경 장애, 대혈관합병증), 만성적 류머티스 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 혹, 신경통, 인후염, 방광염, 간염, 폐렴, 위점막 손상 (아스피린에 의해 야기된 위점막 손상을 포함) 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아팝토시스 저해 작용을 하고, 또한 아팝토시스의 촉진을 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 제제로서 사용될 수 있다. 아팝토시스의 촉진을 포함하는 질환으로서, 예를 들어, 바이러스성 질환 (예를 들어, AIDS, 급성 간염), 퇴행성신경 질환 (예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 증후군, 근위축성측색경화증, 색소변형, 소뇌변성), 골수이형성 (예를 들어, 재생불량성 빈혈), 허혈성 질환 (예를 들어, 심근 경색증, 뇌졸중), 간 질환 (예를 들어, 알코올성 간염, B 형 간염, C 형 간염), 관절-질환 (예를 들어, 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내장 지방의 감소, 내장 지방 축적의 억제, 당대사 개선, 지방대사 개선, 인슐린 저항성 개선, 산화된 LDL 생성 억제, 지단백질대사 개선, 관상동맥대사 개선, 심혈관계 합병증의 예방 또는 치료, 심부전 합병증의 예방 또는 치료, 잔여 혈액의 감소, 무배란의 예방 또는 치료, 다모증의 예방 또는 치료, 고안드로겐혈증의 예방 또는 치료 등을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기한 각종 질환 (예를 들어, 심근 경색증 등과 같은 심혈관계 사건)의 진행의 2차 예방 및 억제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 상태 등에 따라 달라지는데, 예를 들어, 성인 당뇨병 환자에게 경구 투여하는 경우, 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 50 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.01 내지 2 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.025 내지 0.5 mg 이고, 바람직하게는 하루에 1 내지 3 회로 나누어서 투여된다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 고혈압방지제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기부전개선제, 요실금 또는 빈뇨증 치료제, 배뇨장애 치료제 등과 같은 약제 (이하, 조합 약물로 약기됨)와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 조합 약물은 저분자량 화합물, 고분자량 단백질, 폴리펩티드, 항체 또는 핵산 (안티센스의 핵산, siRNA, shRNA 를 포함), 백신 등일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조합 약물의 투여 시간은 한정되지 않지만, 이는 투여 대상에 동시에 투여될 수 있거나, 또는 시간차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조합 약물의 투여 방식으로서, 하기 방법이 언급될 수 있다: (1) 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 동시에 제형화되어, 투여되는 단일 제제를 제공하는 방법. (2) 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 개별적으로 제형화되어, 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2종류의 제제를 제공하는 방법. (3) 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 개별적으로 제형화되어, 시간차를 두고 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 2종류의 제제를 제공하는 방법. (4) 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 개별적으로 제형화되어 상이한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2종류의 제제를 제공하는 방법. (5) 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 개별적으로 제형화되어 상이한 투여 경로로 시간차를 두어 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 상기 순서로, 또는 역순으로 제형화됨) 투여되는 2종류의 제제를 제공하는 방법 등.
조합 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 적절히 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조합 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 징후, 합병증(combination) 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 투여 대상이 사람인 경우, 예를 들어, 조합 약물은 1 중량부의 본 발명의 화합물에 대해 0.01 내지 100 중량부로 사용될 수 있다.
당뇨병 치료제의 예는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 이스트를 사용하여 유전적으로 합성된 사람 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 절편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 감작제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 염산염), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레에이트), 테사글리타자르, 라가글리타자르, 무라글리타자르, 에다글리타존, 메타글리다센, 나베글리타자르, AMG-131, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예를 들어, 염산염, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제[설포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 수화물], 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예를 들어, 알로글립틴 또는 이의 염 (바람직하게는 벤조에이트), 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, T-6666, TS-021), β3 작용제 (예를 들어, AJ-9677), GPR40 작용제, GLP-1 수용체 작용제[예를 들어, GLP-1, GLP-1MR 제제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7, 37) NH2, CJC-1131], 아밀린 작용제 (예를 들어, 프람린티드), 포스포타이로신 포스파타제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트), 글루코네오제네시스 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 포도당-6-포스파타제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLUT (나트륨-포도당 공동전달체) 저해제 (예를 들어, T-1095), 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들어, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 이의 작용제, IKK 저해제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 저항성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 작용제, 글루코키나아제 활성제 (예를 들어, Ro-28-1675), GIP (포도당-의존성 인슐린분비자극 펩티드) 등을 포함한다.
당뇨병 합병증용 치료제의 예는 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201),), 신경영양 인자 및 이의 증가하는 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, 신경영양물질 생성-분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸프로판올, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸부탄올, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(1-이미다졸릴) 프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴) 옥사졸, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸펜탄올, 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(1-이미다졸릴) 부틸]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴) 옥사졸, 3-[3-[4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-옥사졸릴] 프로필]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시페녹시) 프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴) 옥사졸, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(3-메톡시페녹시) 프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴) 옥사졸, 4-(4-클로로페닐)-5-[3-(4-메톡시페녹시) 프로필]-2-(2-메틸-1-이미다졸릴) 옥사졸, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시) 프로필] 옥사졸, 디에틸[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노) 벤질] 포스포네이트, (2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일) 메틸] 페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸) 페닐]아크릴아미드, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-피라졸-1-일메틸) 페닐]아크릴아미드, 디에틸[4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노) 벤질] 포스포네이트, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(3-메틸-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일) 메틸] 페닐}아크릴아미드, (2E)-N-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸설포닐) 메틸] 페닐}아크릴아미드, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[히드록시 (2-피리디닐) 메틸] 페닐}아크릴아미드, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(4-모르폴리닐메틸) 페닐]아크릴아미드, (2E)-N-{4-[(에틸설포닐) 메틸] 페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드), PKC 저해제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트)), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 활성 산소 소거제(scavenger) (예를 들어, 티옥트산), 뇌혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 작용제 (예를 들어, BIM23190), 아팝토시스 신호 조정 키나아제-1 (ASK-I) 저해제 등을 포함한다.
고지혈증 치료제의 예는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타아제 저해제 (예를 들어, 라파퀴스타트 또는 이의 염 (바람직하게는 아세테이트)), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), ACAT 저해제 (예를 들어, 아바시미브, 에플루시미브), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤스 (예를 들어, 소이스테롤, γ-오리자놀) 등을 포함한다.
항고혈압제의 예는 앤지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 앤지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀), 칼륨 채널 개시제(opener) (예를 들어, 레브크로마칼림, 1-27152, AL0671, NIP-121), 클로니딘 등을 포함한다.
항비만제의 예는 중추신경계에서 작용하는 항비만제 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤졸렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들어, SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 에서 기재된 화합물); 신경펩티드 Y 길항제 (예를 들어, CP-422935); 칸나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어, SR-141716, SR-147778); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들어, BVT-3498)), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오르리스타트, 세틸리스타트 (ATL-962)), β3 작용제 (예를 들어, AJ-9677), 펩티드 식욕상실제 (예를 들어, 렙틴, CNTF (모양체 향신경성 인자)), 콜레시스토키닌 작용제 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849), 식이 억제제 (예를 들어, P-57) 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 잔틴 유도체 (예를 들어, 나트륨 살리실레이트 및 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메틸클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌), 카르보네이트 탈수소효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸라미드), 클로로벤젠설폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
화학요법제의 예는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사작용의 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 이의 유도체), 항종양 항생물질 (예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신), 식물 유래의 항종양제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 택솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등을 포함한다. 이 중에서, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 또는 네오푸르툴론 등은 바람직하다.
면역요법제의 예는 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들어, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐), 면역성 강화 활성을 가지는 다당류 (예를 들어, 렌티난, 스치조필란, 크레스틴), 유전 공학 기술에 의해 수득된 시토킨 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL)), 콜로니(colony) 자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴) 등을 포함하고, IL-I, IL-2, IL-12 등과 같은 인터류킨은 바람직하다.
항혈전제의 예는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨), 와르파린 (예를 들어, 와르파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예를 들어, 아라가트로반), 혈전용해제(thrombolytic agent) (예를 들어, 유로키나아제, 티소키나아제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제), 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, 티클로피딘 염산염, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 염산염) 등을 포함한다.
골다공증 치료제의 예는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 리세드로네이트 이나트륨, 파미드로네이트 이나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 이나트륨 등을 포함한다.
항치매제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등을 포함한다.
발기부전개선제의 예는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 등을 포함한다.
요실금 또는 빈뇨증 치료제의 예는 플라복세이트 염산염, 옥시부티닌 염산염, 프로피베린 염산염 등을 포함한다.
배뇨장애 치료제의 예는 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예를 들어, 디스티그민) 등을 포함한다.
조합 약물의 예는 동물 모델 및 임상 상황에서 확립된 악액질-개선 작용을 하는 약물, 예컨대 시클로옥시지나제 저해제 (예를 들어, 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 글루코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 메토클로프라미드 제제, 테트라히드로칸나비놀 제제, 지방 신진대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜탄산), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 등과 같은 악액질-유도 인자에 대한 항체를 포함한다.
조합 약물로서, 신경 재생 촉진 약물 (예를 들어, Y-128, VX853, 프로사프티드), 항우울제 (예를 들어, 데시프라민, 아미트리프틸린, 이미프라민), 항간질제 (예를 들어, 라모트리긴), 항부정맥제 (예를 들어, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들어, ABT-594), 엔도셀린 수용체 길항제 (예를 들어, ABT-627), 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 트라마돌), 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀), GABA 수용체 작용제 (예를 들어, 가바펜틴), α2 수용체 작용제 (예를 들어, 클로니딘), 국소 진통제 (예를 들어, 캅사이신), 항불안제물 (예를 들어, 벤조티아제핀), 도파민 수용체 작용제 (예를 들어, 아포모르핀), 미다졸람, 케토코나졸 등은 또한 언급될 수 있다.
조합 약물은 바람직하게는 인슐린 제제, 인슐린 감작제, α-글루코시다아제 저해제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 설포닐우레아) 등이다.
상기 조합 약물은 적당한 비율에서 이의 2개 이상의 종류의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 조합 약물과 조합하여 사용되는 경우, 각 제제의 투여량은 이의 부작용을 고려하여 안전한 범위내에서 감소될 수 있다. 특히, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 비구아니드의 투여량은 일반적 투여량 수준으로부터 감소될 수 있다. 따라서, 상기 제제에 의해 야기될 수 있는 부작용은 안전하게 방지될 수 있다. 추가로, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제 및 항고혈압제의 투여량은 감소될 수 있고, 결과적으로, 상기 제제에 의해 야기될 수 있는 부작용은 효과적으로 방지될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기에 설명된다.
화합물 (I)은 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 하기 방법 A1, 방법 A2, 방법 B 내지 방법 G, 방법 H1, 방법 H2, 방법 I 내지 방법 N, 방법 01, 방법 02, 방법 P 내지 방법 R, 방법 S1, 방법 S2, 방법 AA 내지 방법 AL, 방법 AU 및 방법 AW 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
각각의 제조 방법에서, 출발 재료 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로서, 화학식 (I)로 표현되는 화합물의 염과 유사한 것은 사용될 수 있다.
W 가 -CONR1aS(O)mR2 (식 중, 각각의 기호는 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인 화합물 (I-1) 은 예를 들어, 하기 방법 A1 에 따라 제조된다.
[방법 A1]
Figure 112009055106213-PCT00027
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-1)은 화합물 (II)를 축합 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 화합물 (II)를 화합물 (III)과 직접 축합하는 방법, 또는 화합물 (II)의 반응성 유도체를 화합물 (III)과 반응시키는 방법 등에 따라 실시된다. 화합물 (II)의 반응성 유도체로서, 예를 들어, 산 할로겐화물 (예를 들어, 산 염화물, 산 브롬화물), 이미다졸리드, 혼합된 산 무수물 (예를 들어, 메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트 또는 이소부틸 카르보네이트 등과의 무수물) 등이 언급될 수 있다.
화합물 (II)를 화합물 (III)과 직접 축합하는 방법은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 축합제의 존재 하에 실시된다.
축합제로서, 당업계에 알려진 축합제, 예를 들어, 카르보디이미드 축합 시약, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, N-[3-(디메틸아미노) 프로필]-N'-에틸카르보디이미드 및 이의 염산염 등; 인산 축합 시약, 예컨대 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐 아지도포스페이트 등; 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물, N,N'-카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (III)의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰이다.
축합제의 사용량은 화합물 (II)의 1 mol 당 일반적으로 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.3 내지 5 몰이다.
카르보디이미드 축합 시약 또는 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물이 축합제로서 사용되는 경우, 필요에 따라 반응 효율은 적합한 축합 촉진제 (예를 들어, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 4-디메틸아미노피리딘 등)를 사용하여 개선될 수 있다. 인산 축합 시약 또는 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물이 축합제로서 사용되는 경우, 일반적으로, 반응 효율은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 아민 염기를 첨가하여 개선될 수 있다.
축합 촉진제 및 유기 아민 염기의 사용량은 화합물 (II)의 1 몰 당, 각각 일반적으로 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.3 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간이다.
산 할로겐화물이 화합물 (II)의 반응성 유도체로서 사용되는 경우, 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 화합물 (II)를 할로겐화제와 반응시키는 것, 및 염기의 존재 하에 생성된 화합물을 화합물 (III)과 반응시키는 것에 의해 실시된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매, 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
할로겐화제로서, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다.
화합물 (III)의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰이다.
할로겐화제의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
혼합된 산 무수물이 화합물 (II)의 반응성 유도체로서 사용되는 경우, 반응은 염기의 존재 하에 화합물 (II)를 클로로카르보네이트와 반응시키는 것, 및 생성된 화합물을 화합물 (III)과 반응시키는 것에 의해 실시된다.
클로로카르보네이트로서, 예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다.
화합물 (III)의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰이다.
클로로카르보네이트의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
이미다졸리드가 화합물 (II)의 반응성 유도체로서 사용되는 경우, 반응은 화합물 (II)를 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시키는 것, 및 염기의 존재 하에 생성된 화합물을 화합물 (III)과 반응시키는 것에 의해 실시된다.
염기로서, 산 할로겐화물을 사용하는 상기 반응에 사용된 염기와 유사한 염기가 언급될 수 있다.
화합물 (III)의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰이다.
N,N'-카르보닐디이미다졸의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
화합물 (II)은 예를 들어, 하기 언급하는 방법 T1 내지 방법 T5, 방법 N 또는 이와 유사한 방법의 단계 1 에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (III)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -CONR1aS(O)mR2 (식 중, R1a 은 수소 원자이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인 화합물 (I-1a)의 알칼리 금속 염 (I-1b)은 예를 들어, 하기 방법 A2 에 따라 제조된다.
[방법 A2]
Figure 112009055106213-PCT00028
[식 중, Ma 는 알칼리 금속이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
알칼리 금속으로서, Ma, 나트륨, 칼륨 등이 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (I-1b)는 화합물 (I-1a)를 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 함수 용매 중에서 염기의 존재 하에 실시된다.
염기로서, 예를 들어, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트 등이 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (I-1a)의 1 몰 당 1 내지 2 몰이다.
함수 용매로서, 물과, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 디메틸 설폭시드, 아세톤 등으로부터 선택된 하나 이상의 용매의 혼합 용매 등이 언급될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 5O℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 20 시간이다.
화합물 (I-1a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A1, 하기 언급하는 방법 AI, 방법 AJ, 방법 AL 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -CONR1aS(O)mNR1cR2 (식 중, m 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-2a)는 예를 들어, 하기 방법 B 에 따라 제조된다.
[방법 B]
Figure 112009055106213-PCT00029
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-2a)는 화합물 (II)를 화합물 (IV)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기한 방법 A1 에 기재된 축합 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (IV)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 AT 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -OCONR1aS(O)mR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-3)은 예를 들어, 하기 방법 C 또는 방법 D 에 따라 제조된다.
[방법 C]
Figure 112009055106213-PCT00030
[식 중, L1 및 L2 는 독립적으로 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
이탈기 L1 또는 L2 로서, 예를 들어, 히드록시기, 할로겐 원자, 이미다졸릴 기, 숙신이미도옥시기, -OSO2R3 (식 중, R3 은 C1-4 알킬기 (바람직하게는 메틸), C1-4 알킬기(들)로 임의 치환된 C6-10 아릴기 (바람직하게는 톨릴)임) 등이 언급될 수 있다.
화합물 (VI)로서, 예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디포스겐, 트리포스겐 등이 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (I-3)은 화합물 (V)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 예를 들어, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, -1O℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 10 시간 동안 화합물 (V)를 화합물 (VI)와 반응시키는 것, 및 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, -10℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 50 시간 동안 수득된 화합물을 화합물 (III)과 반응시키는 것에 의해 실시된다.
상기 반응은 화합물 (V)의 1몰 당 염기의 1 내지 5 몰의 존재 하에 실시될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다. 상기 염기는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (VI)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
화합물 (III)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다. 화합물 (V)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 U1 또는 방법 U2 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (VI)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 D]
Figure 112009055106213-PCT00031
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-3) (식 중, R1a 는 수소 원자이고, m 은 2 임)인, 화합물 (I-3a)은 화합물 (V)를 화합물 (VII)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
상기 반응은 화합물 (V)의 1 몰 당 염기의 1 내지 5 몰의 존재 하에 실시될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다. 상기 염기는 적당한 비율에서의 혼합물에서 사용될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (VII)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
화합물 (VII)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W가 -OCONR1cR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-4)은 예를 들어, 하기 방법 E 또는 방법 F 에 따라 제조된다.
[방법 E]
Figure 112009055106213-PCT00032
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-4)는 화합물 (V)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 예를 들어, -10℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 10 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 화합물 (V)를 화합물 (VI)과 반응시키는 것, 및 -10℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 30 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 수득된 화합물을 화합물 (VIII)과 반응시키는 것에 의해 실시된다.
상기 반응은 화합물 (V)의 1 몰 당, 염기의 1 내지 5 몰의 존재 하에 실시될 수 있다.
염기 및 반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 상기 언급한 방법 C 에서 예시된 것이 언급될 수 있다.
화합물 (VI)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
화합물 (VIII)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
화합물 (VIII)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 F]
Figure 112009055106213-PCT00033
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, R1c 가 수소 원자인 화합물 (I-4)인, 화합물 (I-4a)는 화합물 (V)를 화합물 (VII-2)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 D 에서 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (VII-2)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -NR1bCONR1aS(O)mR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-5)는 예를 들어, 하기 방법 G, 방법 H1 또는 방법 H2 에 따라 제조된다.
[방법 G]
Figure 112009055106213-PCT00034
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-5)는 화합물 (IX)를 화합물 (VI) 및 (III)과 연속으로 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 C 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (IX)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 V1 또는 방법 V2 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 H1]
Figure 112009055106213-PCT00035
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, R1a 가 수소 원자이고, m 은 2 인 화합물 (I-5)인, 화합물 (I-5a)는 화합물 (IX)를 화합물 (VII)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 D 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[방법 H2]
Figure 112009055106213-PCT00036
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, R1b 가 수소 원자인 화합물 (I-5)인, 화합물 (I-5b)는 화합물 (II)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 -10℃ 내지 40℃에서 0.5 내지 10 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (II)를 디페닐 아지도포스페이트와 반응시키는 것, 및 60℃ 내지 150℃에서 0.5 내지 30 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에, 수득된 아실아지드의 열분해에 의해 생성된 이소시아네이트를 화합물 (III)과 반응시키는 것에 의한 실시된다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
디페닐 아지도포스페이트의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 10 몰이다.
화합물 (III)의 사용량은 일반적으로 화합물 (II)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
W 가 -OCONR1aS(O)mNR1cR2 (식 중, R1a 는 수소 원자이고, m 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-6a), 및 W 가 -OCONR1aS(O)mNR1cR2 (식 중, R1a 는 C1-6 알킬기이고, m 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-6b)는 예를 들어, 하기 방법 I 에 따라 제조된다.
[방법 I]
Figure 112009055106213-PCT00037
[여기서, L3 은 이탈기이고, R1aa 는 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
L3 에 대한 이탈기로서, 상기 언급한 L1 또는 L2 에 대해 예시된 것이 언급될 수 있다. 이 중에서, 바람직하게는 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 염소 원자이다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (I-6a)는 화합물 (V)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라 예를 들어, -10℃ 내지 100℃에서 0.1 내지 10 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 화합물 (V)를 화합물 (X)와 반응시키는 것, 및 -10℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 50 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 수득된 화합물을 화합물 (VIII)과 반응시키는 것에 의해 실시된다.
상기 반응은 화합물 (V)의 1 몰 당 염기의 1 내지 10 몰의 존재 하에 실시될 수 있다.
화합물 (X)의 특정한 예로서, 클로로설포닐 이소시아네이트 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (X)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
화합물 (VIII)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 30 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (I-6b)는 화합물 (I-6a)를 화합물 (VIII-1)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어, [Synthesis, page 1, (1981)]에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시된다. 즉, 상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 유기 인 화합물 및 친전자체의 존재 하에 실시된다.
유기 인 화합물로서, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 언급될 수 있다.
친전자체로서, 예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐디페페리진 등이 언급될 수 있다.
유기 인 화합물 및 친전자체의 사용량은 일반적으로 각각 화합물 (I-6a)의 1 몰 당, 1 내지 20 몰이다.
화합물 (VIII-1)의 사용량은 일반적으로 화합물 (I-6a)의 1 몰 당, 1 내지 10 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
화합물 (X) 및 화합물 (VIII-1)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -S(O)mNR1aCOnR2 (식 중, n 은 1 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-7a)는 예를 들어, 하기 방법 J 에 따라 제조된다.
[방법 J]
Figure 112009055106213-PCT00038
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-7a)는 화합물 (XI)를 화합물 (XII)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 에 기재된 축합 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XI)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 W 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (XII)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -S(O)mNR1aCOnR2 (식 중, n 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-7b)는 예를 들어, 하기 방법 K 또는 하기 언급하는 방법 AU 에 따라, 제조된다.
[방법 K]
Figure 112009055106213-PCT00039
[여기서, Q1 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
Q1 에 대한 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자이다.
상기 방법에서, 화합물 (I-7b)는 화합물 (XI)를 화합물 (XIII)과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (XIII)의 사용량은 화합물 (XI)의 1 몰 당, 일반적으로 0.5 내지 200 몰이다.
상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 에 기재된 축합 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XIII)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가
Figure 112009055106213-PCT00040
인 화합물 (I) 인, 화합물 (I-8)은 예를 들어, 하기 방법 L 에 따라 제조된다.
[방법 L]
Figure 112009055106213-PCT00041
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XIV-2)는 화합물 (XIV)를 히드록실아민 (또는 염화 히드록실암모늄)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 실시된다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세톤 등과 같은 케톤; 에틸 아세테이트, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
히드록실아민의 사용량은 일반적으로 화합물 (XIV)의 1 몰 당, 1 내지 10 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (XIV)의 1 몰 당, 1 내지 10 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 180℃, 바람직하게는 -10 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
화합물 (XIV)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 X 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (I-8)는 화합물 (XIV-2)를 화합물 (VI)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다.
화합물 (VI)로서, 예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디포스겐, 트리포스겐 등이 언급될 수 있다.
화합물 (VI)의 사용량은 일반적으로 화합물 (XIV-2)의 1 몰 당 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드 등이 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (XIV-2)의 1 몰 당, 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세톤 등과 같은 케톤; 아세토니트릴 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
W 가 하기 화학식으로 표현되는 기인 화합물 (I)인, 화합물 (I-9a):
Figure 112009055106213-PCT00042
[식 중, 고리 E 는 임의 치환된, C-CO-NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고, X 는 -X3a-CH= (식 중, X3a 는 상기 정의한 바와 같음)임], 및 W 가 하기 화학식으로 표현되는 기인 화합물 (I)인, 화합물 (I-9b):
Figure 112009055106213-PCT00043
[식 중, 고리 E 는 임의 치환된, C-CO-NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고, X 는 -X3a-CH2- (식 중, X3a 는 상기 정의한 바와 같음)임]은 예를 들어, 하기 방법 M 에 따라 제조된다.
[방법 M]
Figure 112009055106213-PCT00044
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
고리 E 에 대한 "임의 치환된, C-CO-NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클"의 "C-CO-NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클"로서, W 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된, NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"의 "NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"에 상응하는 고리 중에서, 고리-구성원으로서 C-CO-NH 를 함유하는 고리 (예를 들어, 2,5-디옥소피롤린, 2-옥소피롤리딘, 2,5-디옥소피롤리딘, 2,4-디옥소이미다졸리딘, 2,6-디옥소피페리딘, 2,4-디옥소티아졸리딘, 1,1-디옥시도-3-옥소이소티아졸리딘, 2,6-디옥소헥사히드로피리미딘, 1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-티아지난)가 언급될 수 있다. 고리 E 에 대한 "임의 치환된, C-CO-NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클"의 치환기로서, W 에 대한 "임의 치환된, NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"의 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (I-9a)은 화합물 (XV)를 화합물 (XVI)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다.
화합물 (XVI)의 사용량은 일반적으로 화합물 (XV)의 1 몰 당 1 내지 10 몰이다.
염기로서, 예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘, 디에틸아민 등과 같은 아민; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 나트륨 메톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물 등이 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (XV)의 1 몰 당 0.01 내지 10 몰, 바람직하게는 0.05 내지 5 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세트산 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
화합물 (XV)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 Z1 내지 방법 Z3, 방법 T4, 방법 AO, 방법 AQ, 방법 AV 또는 이와 유사한 방법의 단계 2 에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (XVI)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (I-9b)는 화합물 (I-9a)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 백금 옥시드, 팔라듐 블랙, 백금-팔라듐, 레이니(Raney)-니켈, 레이니-코발트 등과 같은 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에 실시될 수 있다.
금속 촉매의 사용량은 일반적으로 화합물 (I-9a)의 1 몰 당 0.001 내지 1000 몰, 바람직하게는 0.01 내지 100 몰이다.
수소 공급원으로서, 예를 들어, 수소 기체, 포름산, 포름산의 아민 염, 포스피네이트, 히드라진 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 에틸 아세테이트, 아세트산 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 200 시간이다.
W 가
Figure 112009055106213-PCT00045
이고, X 가 -CH2CH2- 인 화합물 (I)인, 화합물 (I-9c)는 예를 들어, 하기 방법 N 에 따라 제조된다.
[방법 N]
Figure 112009055106213-PCT00046
[식 중, R4 는 C1-6 알킬기, Q2 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
R4 에 대한 "C1-6 알킬기"는 바람직하게는 메틸, 에틸, tert-부틸 등이다.
Q2 에 대한 "할로겐 원자"는 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XVII-1)은 화합물 (XV-1a)를 피루브산과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 함수 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다.
피루브산의 사용량은 화합물 (XV-1a)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 10 몰이다.
염기로서, 예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘, 디에틸아민 등과 같은 아민; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 나트륨 메톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물 등이 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (XV-1a)의 1 몰 당 일반적으로 0.01 내지 10 몰, 바람직하게는 0.05 내지 5 몰이다.
함수 용매로서, 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 등으로부터 선택된 하나 이상의 용매와 물의 혼합 용매 등이 언급될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
화합물 (XV-1a)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 Z1, 방법 Z2, 방법 AO, 방법 AQ, 방법 AV 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XVII-2)는 화합물 (XVII-1)를 에스테르화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 예를 들어 화합물 (XVII-1) 또는 화합물 (XVII-1)의 반응성 유도체를 알코올과 반응시켜 제조될 수 있다. 화합물 (XVII-1)의 반응성 유도체로서, 예를 들어, 산 할로겐화물 (예를 들어, 산 염화물, 산 브롬화물), 이미다졸리드, 혼합된 산 무수물 (예를 들어, 메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트 또는 이소부틸 카르보네이트 등과의 무수물) 등이 언급될 수 있다.
화합물 (XVII-1)의 알코올과의 반응은 산의 존재 하에 실시된다.
알코올로서, 메탄올, 에탄올 등이 언급될 수 있다.
과량의 알코올은 반응 용매로서 사용된다.
산으로서, 염산, 황산 등과 같은 미네랄 산 등이 언급될 수 있다.
산의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVII-1)의 1 몰 당, 0.05 내지 1000 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 200 시간이다.
화합물 (XVII-1)의 반응성 유도체를 사용하는 방법은 상기 언급한 방법 A1 또는 이와 유사한 방법에서 화합물 (II)의 반응성 유도체를 사용하는 방법과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (XVII-3)은 화합물 (XVII-2)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 4]
상기 방법에서, 화합물 (XVII-4)는 화합물 (XVII-3)을 환원 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 환원제의 존재 하에 실시된다.
환원제로서, 예를 들어, 나트륨 비스 (2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드 등과 같은 금속 수소 화합물; 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드, 나트륨 알루미늄 히드리드 등과 같은 금속 수소 착물 화합물 등이 언급될 수 있다.
환원제의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVII-3)의 1 몰 당 0.5 내지 20 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 15O℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간이다.
[단계 5]
상기 단계에서, 화합물 (XVII-5)는 화합물 (XVII-4)를 할로겐화시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 할로겐화제의 존재 하에 실시된다.
할로겐화제로서, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 트리브로마이드 등이 언급될 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVII-4)의 1 몰 당 1 내지 20 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 50 시간이다.
[단계 6]
상기 단계에서, 화합물 (XVII-6)은 화합물 (XVII-5)를 티오우레아와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트의 존재 하에 실시된다. 추가로, 반응 효율은 화합물 (XVII-5)의 1 몰 당 요오드화나트륨 또는 요오드화 칼륨의 1 내지 1.5 몰을 첨가함으로써 개선될 수 있다.
티오우레아의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVII-5)의 1 몰 당 1 내지 10 몰이다.
나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVII-5)의 1 몰 당 1 내지 10 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 설폭시드, 설포란 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 180℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
[단계 7]
상기 단계에서, 화합물 (I-9c)는 화합물 (XVII-6)을 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 산의 존재 하에 실시된다.
산으로서, 염산, 황산 등과 같은 미네랄산 등이 언급될 수 있다.
산의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVII-6)의 1 몰 당 0.01 내지 1000 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않은 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; N-N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 설폭시드, 설포란 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 20 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
W 가 -ONR1aCONR1cR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-10)은 예를 들어, 하기 방법 01 또는 방법 02 에 따라 제조된다.
[방법 01]
Figure 112009055106213-PCT00047
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-10)은 화합물 (XVIII)을 화합물 (VI) 및 (VIII)과 연속하여 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 E 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XVIII)은 예를 들어, 하기 언급하는 방법 Y 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 02]
Figure 112009055106213-PCT00048
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, R1c 가 수소 원자인 화합물 (I-10)인, 화합물 (1-1Oa)는 화합물 (XVIII)를 화합물 (VII-2)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 D 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
W 가 -ONR1aCOnR2 (식 중, n 은 1 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-11a)는 예를 들어, 하기 방법 P 에 따라 제조된다.
[방법 P]
Figure 112009055106213-PCT00049
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-11a)는 화합물 (XVIII)를 화합물 (XII)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 과 동일한 방식으로 실시된다.
W 가 -ONR1aCOnR2 (식 중, n 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-11b)는 예를 들어, 하기 방법 Q 에 따라 제조된다.
[방법 Q]
Figure 112009055106213-PCT00050
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-11b)는 화합물 (XVIII)을 화합물 (XIII)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 과 동일한 방식으로 실시된다.
W 가 -CONR1aCONR1cR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-12)는 예를 들어, 하기 방법 R 에 따라 제조된다.
[방법 R]
Figure 112009055106213-PCT00051
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-12)는 화합물 (II)를 화합물 (XIX)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XIX)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가
Figure 112009055106213-PCT00052
(식 중, 고리 G 는 임의 치환된, NH 을 함유하고, NH 외에, 하나 이상의 질소 원자를 추가 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클임)으로 표현되는 기인 화합물 (I)인, 화합물 (I-13)은 예를 들어, 하기 방법 S1 에 따라 제조된다.
[방법 S1]
Figure 112009055106213-PCT00053
[여기서, L4 는 이탈기이고, R6 는 질소 원자-보호기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
고리 G 에 대한 "임의 치환된, NH 를 함유하고, NH 외에, 하나 이상의 질소 원자를 추가 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클"의 "NH 를 함유하고, NH 외에, 하나 이상의 질소 원자를 추가 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클"로서, W 에 대한 "임의 치환된, NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"의 "NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"에 상응하는 고리 중에서, "NH" 외에 고리-구성원으로서, 하나 이상의 질소 원자를 추가 함유하는 고리 (예를 들어, 이미다졸리딘, 2-옥소이미다졸리딘, 2,4-디옥소이미다졸리딘, 테트라히드로피리미딘, 2,6-디옥소헥사히드로피리미딘, 1,1-디옥시도-3-옥소티아디아졸리딘, 2-옥소피페라진)가 언급될 수 있다. 고리 G 에 대한 치환기로서, W 에 대한 "임의 치환된, NH를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기"의 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다.
L4 에 대한 "이탈기"로서, 할로겐 원자, -OSO2R3 (식 중, R3 은 상기 정의한 바와 같음) 등이 언급될 수 있다.
R6 에 대한 "질소 원자-보호기"로서, C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), C7-13 아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), tert-부틸, 벤질, 치환된 벤질 (예를 들어, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질) 등이 언급될 수 있다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (V-2)는 화합물 (V)를 설포닐화 또는 할로겐화시켜 제조될 수 있다.
화합물 (V)의 설포닐화는 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 설포닐 할로겐화물을 사용하여 실시된다.
설포닐 할로겐화물은 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 등이다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세토니트릴 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
설포닐 할로겐화물의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (V)의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 50 시간이다.
화합물 (V)의 할로겐화는 방법 N 의 상기 언급한 단계 5 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 2]
상기 반응에서, 화합물 (XXI)는 화합물 (V-2)를 화합물 (XX)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에, 염기의 존재 하에 실시된다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (XX)의 사용량은 일반적으로 화합물 (V-2)의 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (V-2)의 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 180℃, 바람직하게는 -10 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
화합물 (XX)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (I-13)은 화합물 (XXI)를 탈보호시켜 제조될 수 있다.
R6 은 tert-부톡시카르보닐, tert-부틸, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질인 경우, 반응은 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 산의 존재 하에 실시된다.
산으로서, 예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 미네랄산; 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산; 염화수소-메탄올 용액, 염화수소-에틸 아세테이트 용액 등과 같은 염화 수소를 메탄올, 에틸 아세테이트 등에 용해시켜 제조된 용액이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
산의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXI)의 1 몰 당 0.01 내지 1000 몰, 바람직하게는 0.1 내지 100 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
R6 이 벤질옥시카르보닐 또는 벤질인 경우, 예를 들어, 상기 반응은 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 백금 옥시드, 팔라듐 블랙, 백금-팔라듐, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등과 같은 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에 실시될 수 있다.
금속 촉매의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXI)의 1 몰 당 0.001 내지 1000 몰, 바람직하게는 0.01 내지 100 몰이다.
수소 공급원으로서, 예를 들어, 수소 기체, 포름산, 포름산의 아민염, 포스피네이트, 히드라진 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 에틸 아세테이트, 아세트산 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
[단계 4]
상기 단계에서, 화합물 (I-13)은 화합물 (V-2)를 화합물 (XX-1)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 방법의 상기 언급한 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XX-1)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
X 가 -X2-CH2CH2- (식 중, X2 는 결합 또는 직쇄 C1-2 알킬렌임)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-14b)는 예를 들어, 하기 방법 S2 에 따라 제조된다.
[방법 S2]
Figure 112009055106213-PCT00054
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-14b)는 화합물 (I-14a)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (I-14a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A1, 방법 B, 방법 J, 방법 K, 방법 L, 방법 R, 하기 언급하는 방법 AA 내지 방법 AC, 방법 AF 내지 방법 AL 또는 방법 AU, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
출발 재료 화합물로서 상기 언급한 방법 A1, 방법 B, 방법 H2 및 방법 R 에서 사용된 화합물 (II)은 예를 들어, 하기 방법 T1 내지 방법 T5 에 따라 제조된다.
[방법 T1]
Figure 112009055106213-PCT00055
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (II)는 화합물 (II-2)를 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 함수 용매 중에서 산 또는 염기의 존재 하에 실시된다.
산으로서, 예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 미네랄산; 염화수소-메탄올 용액, 염화수소-에틸 아세테이트 용액 등과 같은 염화 수소를 메탄올, 에틸 아세테이트 등에 용해시켜 제조된 용액; 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 아세트산 등과 같은 유기산 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 나트륨 메톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물 등이 언급될 수 있다.
산 또는 염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-2)의 1 몰 당 과량이다. 산의 사용량은 바람직하게는 화합물 (II-2)의 1 몰 당 2 내지 100 몰이다. 염기의 사용량은 화합물 (II-2)의 1 몰 당 1 내지 10 몰이다.
함수 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 디메틸 설폭시드, 아세톤 등으로부터 선택된 하나 이상의 용매와 물의 혼합 용매 등이 언급될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 50 시간이다.
화합물 (II-2)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 N 의 단계 3 내지 단계 5, 하기 언급하는 방법 T2, 방법 AM, 방법 AN, 방법 AP 또는 이와 유사한 방법의 단계 1 또는 단계 2 에 따라 제조될 수 있다.
X 가 -X2-CH=CR5- (식 중, R5 는 하기 정의하는 바와 같고, X2 는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (II)인, 화합물 (II-1a), 및 X 가 -X2-CH2CHR5- (식 중, R5 는 하기 정의하는 바와 같고, X2 는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (II)인, 화합물 (II-1b)는 예를 들어, 하기 방법 T2 에 따라 제조된다.
[방법 T2]
Figure 112009055106213-PCT00056
[식 중, R5 는 C1-3 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (II-3)은 화합물 (XV-1b)를 탄소 첨가 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 유기 인 시약을 사용하여 실시된다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
유기 인 시약으로서, 예를 들어, 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트, 에틸 2-(디에톡시포스포릴) 프로파노에이트, tert-부틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (XV-1b)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
유기 인 시약의 사용량은 화합물 (XV-1b)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
화합물 (XV-1b)는 예를 들어, 방법 T4, 방법 Z1 내지 방법 Z3, 방법 AO, 방법 AQ, 방법 AV 또는 이와 유사한 방법의 하기 언급하는 단계 2에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (II-4)는 화합물 (II-3)을 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (II-1b)는 화합물 (II-4)를 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 T1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 4]
상기 단계에서, 화합물 (II-1a)는 화합물 (II-3)을 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 T1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 5]
상기 단계에서, 화합물 (II-1b)는 화합물 (II-1a)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
X 가 -CH=CR5a- (식 중, R5a 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기임)인 화합물 (II)인, 화합물 (II-1c)는 예를 들어, 하기 방법 T3 에 따라 제조된다.
[방법 T3]
Figure 112009055106213-PCT00057
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (II-1c)는 화합물 (XV-1a)를 탄소 첨가 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 말론산 또는 치환된 말론산을 사용하여 실시된다.
치환된 말론산으로서, 메틸 말로네이트, 에틸 말로네이트, 프로필 말로네이트 등이 언급될 수 있다.
말론산 또는 치환된 말론산의 사용량은 화합물 (XV-1a)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 20 몰이다.
염기로서, 예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘, 디에틸아민 등과 같은 아민; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 나트륨 메톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물 등이 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (XV-1a)의 1 몰 당 일반적으로 0.1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 20 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세트산, 피리딘 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
X 가 메틸렌인 화합물 (II)인, 화합물 (II-1d)는 예를 들어, 하기 방법 T4 에 따라 제조된다.
[방법 T4]
Figure 112009055106213-PCT00058
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (II-5)는 화합물 (XV-1a)를 할로아세테이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다.
할로아세테이트로서, 에틸 브로모아세테이트, 에틸 클로로아세테이트 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
할로아세테이트의 사용량은 화합물 (XV-1a)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
염기의 사용량은 화합물 (XV-1a)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 30 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XV-1c)는 화합물 (II-5)를 가수분해시키고, 산의 존재 하에 수득된 카르복실산을 탈카르복실화 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (II-5)의 가수분해는 상기 언급한 방법 T1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (II-5)의 가수분해에 의해 수득된 카르복실산의 탈카르복실화 반응은 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 산의 존재 하에 실시된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 상기 언급한 방법 T1 의 가수분해를 위해 사용되는 함수 용매와 유사한 용매가 언급될 수 있다.
산으로서, 염산, 황산 등과 같은 미네랄산; 아세트산 등과 같은 유기산 등이 언급될 수 있다.
산의 사용량은 화합물 (II-5)의 1 몰 당 일반적으로 0.01 내지 1000 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (II-1d)는 화합물 (XV-1c)를 산화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 그 자체로 알려진 방법에 따라 예를 들어 인산이수소나트륨, 아염소산나트륨 및 2-메틸-2-부텐을 사용하여 실시된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, tert-부틸 알코올과 물의 혼합 용매; tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합 용매 등이 언급될 수 있다.
인산이수소나트륨, 아염소산나트륨 및 2-메틸-2~부텐의 사용량은 각각, 화합물 (XV-1c)의 1 몰당 일반적으로 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 20 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
X 가 -X1a-O-CH2- (식 중, X1a 는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (II)인, 화합물 (II-1e)는 예를 들어, 하기 방법 T5 에 따라 제조된다.
[방법 T5]
Figure 112009055106213-PCT00059
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (II-6)은 화합물 (V-1)을 2-브로모-1,1-디에톡시에탄과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N, N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
2-브로모-1,1-디에톡시에탄의 사용량은 화합물 (V-1)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
염기의 사용량은 화합물 (V-1)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
화합물 (V-1)은 예를 들어, 하기 언급하는 방법 U1 또는 방법 U2 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XV-1d)는 화합물 (II-6)을 탈아세탈화(deacetalation) 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 산의 존재 하에 실시된다.
산으로서, 예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 미네랄산; 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산; 염화수소-메탄올 용액, 염화수소-에틸 아세테이트 용액 등과 같은, 염화 수소를 메탄올, 에틸 아세테이트 등에 용해시켜 제조된 용액이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
산의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-6)의 1 몰 당 0.01 내지 1000 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 20 시간이다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (II-1e)는 화합물 (XV-1d)를 산화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 T4 의 단계 3 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
상기 언급한 방법 C, 방법 D, 방법 E, 방법 F, 방법 I 및 방법 S1, 및 하기 언급하는 방법 Y 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (V), 상기 언급한 방법 T5 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (V-1), 및 하기 언급하는 방법 Z3 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (V-1a)는 예를 들어 하기 방법 U1 또는 방법 U2 에 따라 제조된다.
X 가 -X3a-CH2- (식 중, X3a 는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (V)인, 화합물 (V-1a)는 예를 들어, 하기 방법 U1 또는 방법 U2 에 따라 제조된다.
[방법 U1]
Figure 112009055106213-PCT00060
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (V-1a)는 화합물 (II-7)를 환원 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 N 의 단계 4 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (II-7)은 예를 들어, 상기 언급한 방법 T2, 하기 언급하는 방법 AM, 방법 AN, 방법 AP 또는 이와 유사한 방법의 단계 1 또는 단계 2 에 따라 제조될 수 있다.
[방법 U2]
Figure 112009055106213-PCT00061
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (V-1a)는 화합물 (XV)를 환원 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 N 의 단계 4 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
상기 언급한 방법 G 및 방법 H1 에서 출발 재료 화합물로서 사용한 화합물 (IX)는 예를 들어, 하기 방법 V1 또는 방법 V2 에 따라 제조된다.
[방법 V1]
Figure 112009055106213-PCT00062
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (IX)는 화합물 (V-2)를 화합물 (VIII-2)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 S1 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (VIII-2)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
R1b 가 수소 원자인 화합물 (IX)인, 화합물 (IX-1a)는 예를 들어, 하기 방법 V2 에 따라 제조된다.
[방법 V2]
Figure 112009055106213-PCT00063
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (IX-2)는 화합물 (V-2)를 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
칼륨 프탈이미드의 사용량은 화합물 (V-2)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (IX-1a)는 산 또는 염기를 사용하여 화합물 (IX-2)를 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
산으로서, 예를 들어, 황산 등과 같은 미네랄산이 언급될 수 있다. 염기로서, 예를 들어, 히드라진 수화물이 언급될 수 있다. 이 중에서, 히드라진 수화물은 바람직하다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
산 또는 염기의 사용량은 화합물 (IX-2)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 100 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (IX-3)은 화합물 (V-2)를 아지드 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
아지드 화합물로서, 나트륨 아지드 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
아지드 화합물의 사용량은 화합물 (V-2)의 1 몰 당 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
[단계 4]
상기 단계에서, 화합물 (IX-1a)는 화합물 (IX-3)을 환원 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2 또는 상기 언급한 방법 N 의 단계 4 에서 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
R1a 는 수소 원자이고, m 은 2 이고, 및 X 는 -CH=CH- 인 화합물 (XI) (상기 언급한 방법 J 및 방법 K 에서 출발 재료 화합물로서 사용됨)인, 화합물 (XI-1a), 및 R1a 가 수소 원자이고, m 은 2 이고, X 는 -CH2CH2- 인 화합물 (XI)인, 화합물 (XI-1b)는 예를 들어, 하기 방법 W 에 따라 제조된다.
[방법 W]
Figure 112009055106213-PCT00064
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XI-3)은 화합물 (XV-1a)를 화합물 (XI-2)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법 (예를 들어, [Synthesis, page2321 (2003)]에 기재된 방법, 상기 언급한 방법 T2 또는 이와 유사한 방법의 단계 1 등)에 따라 실시된다.
화합물 (XI-2)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XI-1a)는 화합물 (XI-3)을 탈보호시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 산의 존재 하에 실시된다.
산으로서, 예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 미네랄산; 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산; 염화수소-메탄올 용액, 염화수소-에틸 아세테이트 용액 등과 같은, 염화 수소를 메탄올, 에틸 아세테이트 등에 용해시켜 제조된 용액이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 에틸 세테이트, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
산의 사용량은 화합물 (XI-3)의 1 몰 당 일반적으로 0.01 내지 1000 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (XI-1b)는 화합물 (XI-1a)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2에서 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
X 가 -X2-CH=CH- (식 중, X2 는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (XIV) (상기 언급한 방법 L 에서 출발 재료 화합물로서 사용됨)인, 화합물 (XIV-1a), 및 X 가 -X2-CH2CH2- (식 중, X2 는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (XIV)인, 화합물 (XIV-Ib)는 예를 들어, 하기 방법 X 에 따라 제조된다.
[방법 X]
Figure 112009055106213-PCT00065
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XIV-1a)는 화합물 (XV-1b)를 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 T2 의 단계 1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XIV-Ib)는 화합물 (XIV-1a)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
R1a 가 수소 원자인 화합물 (XVIII) (상기 언급한 방법 01, 방법 02, 방법 P 및 방법 Q 에서 출발 재료 화합물로서 사용됨)인, 화합물 (XVIII-1a)는 예를 들어 하기 방법 Y 에 따라 제조된다.
[방법 Y]
Figure 112009055106213-PCT00066
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XVIII-2)는 화합물 (V)를 N-히드록시프탈이미드와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 I 의 단계 2 에서 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XVIII-1a)는 화합물 (XVIII-2)를 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 V2 의 단계 2 에서 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
상기 언급한 방법 N, 방법 T3, 방법 T4 및 방법 W 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV-1a), 상기 언급한 방법 M 및 방법 U2 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV), 상기 언급한 방법 T2 및 방법 X 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV-1b), 하기 언급하는 방법 AL 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV-1f), 하기 언급하는 방법 AO 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV-1h), 하기 언급하는 방법 AQ 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV-1k), 및 하기 언급하는 방법 AV 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV-1m)은 예를 들어, 하기 방법 Z1 내지 방법 Z3 에 따라 제조된다.
고리 D 가 고리 A 상의 질소 원자에 결합되는 화합물 (XV-1a)인, 화합물 (XV-1e)는 예를 들어, 하기 방법 Z1 에 따라 제조된다.
[방법 Z1]
Figure 112009055106213-PCT00067
[식 중, Q3 는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시이고, 고리 Aa 는 임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 내지 7- 원 모노사이클이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
고리 Aa 에 대한 "임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 내지 7- 원 모노사이클"로서, 상기 언급한 고리 A 에 대한 "임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 내지 7-원 모노사이클" 중에서 하나 이상의 비치환된 NH (-NH-)를 고리-구성원으로서 함유하는 고리(예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸)가 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (XV-1e)는 화합물 (XV-2)를 화합물 (XV-3)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다. 상기 반응은 필요에 따라, 유기 금속 촉매 및 포스핀 리간드의 존재 하에, 실시될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
유기 금속 촉매로서, 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 등이 언급될 수 있다.
포스핀 리간드, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 트리스 (2-메틸페닐) 포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 등이 언급될 수 있다.
화합물 (XV-3)의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
염기의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
유기 금속 촉매의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 0.001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰이다.
포스핀 리간드의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 0.001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 내지 250℃, 바람직하게는 20 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
화합물 (XV-2)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 AR 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (XV-3)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 Z2]
Figure 112009055106213-PCT00068
[식 중, 화합물 (XV-4)가 유기 붕산 또는 유기 보로네이트인 경우, Mb 는 치환된 붕소 원자이거나, 또는 화합물 (XV-4)가 유기 주석 시약인 경우, 치환된 주석 원자이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
Mb 에 대한 치환된 붕소 원자로서, 디히드록시보릴기, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일기 등이 언급될 수 있다.
Mb 에 대한 치환된 주석 원자로서, 트리메틸스탄닐기, 트리부틸스탄닐기 등이 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (XV-1a)는 유기 금속 촉매를 사용하여 화합물 (XV-2) 및 화합물 (XV-4)를 커플링(coupling) 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 필요에 따라, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다. 상기 반응은 필요에 따라, 포스핀 리간드의 존재 하에, 실시될 수 있다.
유기 금속 촉매로서, 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O), 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 알칼리 금속염; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸 알코올 등과 같은 알코올; 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (XV-4)의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
유기 금속 촉매의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 0.001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰이다.
염기의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
포스핀 리간드로서, 2,2'-비스 (디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 트리스 (2-메틸페닐) 포스핀, 1,1'-비스 (디페닐포스피노) 페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 등이 언급될 수 있다.
포스핀 리간드의 사용량은 화합물 (XV-2)의 1 몰 당, 일반적으로 0.001 내지 1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
화합물 (XV-4)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 언급한 방법 M 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV), 및 상기 언급한 방법 T2 및 방법 X 에서 출발 재료 화합물로서 사용되는 화합물 (XV-1b)는 예를 들어, 하기 방법 Z3 에 따라 제조된다.
[방법 Z3]
Figure 112009055106213-PCT00069
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 반응에서, 화합물 (XV)는 화합물 (V-1a)를 산화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 옥시던트(oxidant)의 존재 하에 실시된다.
옥시던트로서, 예를 들어, 이산화망간, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 산화루테늄 등과 같은 금속 옥시던트가 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
옥시던트의 사용량은 화합물 (V-1a)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
화합물 (V-1a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 U1 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -CONR1aS(O)mOR2 (식 중, m 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-15)는 예를 들어, 하기 방법 AA 에 따라 제조된다.
[방법 AA]
Figure 112009055106213-PCT00070
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-15)는 화합물 (II)를 화합물 (III-a)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 에 기재된 축합 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (III-a)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -S(O)mNR1aCONR1cR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-16)은 예를 들어, 하기 방법 AB 에 따라 제조된다.
[방법 AB]
Figure 112009055106213-PCT00071
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-16)은 화합물 (XI)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라, 예를 들어 -10℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 10 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 화합물 (VIII)을 화합물 (VI)과 반응시키는 것, 및 -10℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 50 시간 동안 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 수득된 화합물을 화합물 (XI)과 반응시키는 것에 의해 실시된다. 상기 반응은 필요에 따라 화합물 (XI)의 1 몰 당, 염기 1 내지 20 몰의 존재 하에 실시될 수 있다.
화합물 (VI)로서, 예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디포스겐, 트리포스겐 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다. 상기 염기는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (VI)의 사용량은 화합물 (XI)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
화합물 (VIII)의 사용량은 화합물 (XI)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
R2 가 NH 를 함유하는 비방향족 헤테로시클릭기인 화합물 (I-7a)[W 가 -S(O)mNR1aCOnR2 (식 중, n 은 1 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)]인, 화합물 (I-7d)는 예를 들어, 하기 방법 AC 에 따라 제조된다.
[방법 AC]
Figure 112009055106213-PCT00072
[여기서, R2a 는 C1-6 알킬기이고, 고리 J 는 NH 를 함유하는 비방향족 헤테로사이클이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
R2a 에 대한 "C1-6 알킬기"는 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
고리 J 에 대한 "NH 를 함유하는 비방향족 헤테로사이클"로서, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리진 등이 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (I-7d)는 화합물 (I-7c)를 화합물 (XX-2)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응은 필요에 따라, 화합물 (I-7c)의 1 몰 당 염기 1 내지 5 몰의 존재 하에 실시될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 염기로서, 상기 언급한 방법 AB 에 예시된 염기가 언급될 수 있다.
화합물 (XX-2)의 사용량은 화합물 (I-7c)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
화합물 (I-7c)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 AU 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (XX-2)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -NR1bS(O)mNR1aCOnR2 (식 중, m 은 2 이고, n 은 1 이고, 기타 기호는 상기 언급한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-17a)는 예를 들어, 하기 방법 AD 에 따라 제조된다.
[방법 AD]
Figure 112009055106213-PCT00073
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-17a)는 화합물 (XXII)를 화합물 (XII)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 에 기재된 축합 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XXII)는 예를 들어, 하기 언급하는 방법 AS 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -NR1bS(O)mNR1aCOnR2 (식 중, m 은 2 이고, n 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-17b)는 예를 들어, 하기 방법 AE 에 따라 제조된다.
[방법 AE]
Figure 112009055106213-PCT00074
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-17b)는 화합물 (XXII)를 화합물 (XIII)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 에서 기재된 축합 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
고리 A 가 1-위치에서 고리 D 에 결합되고 3-위치에서 할로겐 원자를 가지는 피롤인 화합물 (I)인, 화합물 (I-18b)은 예를 들어, 하기 방법 AF 에 따라 제조된다.
[방법 AF]
Figure 112009055106213-PCT00075
[여기서, Q4 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
Q4 에 대한 "할로겐 원자"는 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
상기 방법에서, 화합물 (I-18b)는 화합물 (I-18a)를 할로겐화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
할로겐화제로서, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등이 언급될 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 화합물 (I-18a)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃이다.
반응 시간은 0.5 내지 50 시간이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세토니트릴 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (I-18a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A1, 방법 B 내지 방법 G, 방법 H1, 방법 H2, 방법 I 내지 방법 N, 방법 01, 방법 02, 방법 P 내지 방법 R, 방법 S1, 방법 S2, 방법 AA 내지 방법 AE, 하기 언급하는 방법 AG 내지 방법 A1, 방법 AU 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
고리 B 상에 히드록실기를 가지는 화합물 (I)인 화합물 (I-19b), 고리 B 상에 임의 치환된 C1-6 알콕시기를 가지는 화합물 (I)인 화합물 (I-19c), 및 고리 B 상에 임의 치환된 C1-6 알킬설포닐옥시기를 가지는 화합물 (I)인 화합물 (I-19d)는 예를 들어, 하기 방법 AG 에 따라 제조된다.
[방법 AG]
Figure 112009055106213-PCT00076
[여기서, R7 은 메틸 또는 벤질이고, R7a 은 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R8 은 C1-6 알킬기이고, L5 및 L6 은 동일 또는 상이하고, 각각 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
L5 또는 L6 에 대한 "이탈기"로서, 상기 언급한 L1 또는 L2 에 대해 예시된 이탈기가 언급될 수 있다.
R7a 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 치환기로서, (a) C6-14 아릴기, (b) C1-6 알콕시기, (c) C3-10 시클로알킬기 및 (d) C1-6 알킬-카르보닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기가 언급될 수 있다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (I-19b)는 화합물 (I-19a)로부터 제조될 수 있다.
R7 이 메틸 또는 벤질인 경우, 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 삼브롬화붕소의 존재 하에 실시된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 언급될 수 있다.
삼브롬화붕소의 사용량은 화합물 (I-19a)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -100 내지 150℃, 바람직하게는 -80 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
R7 이 벤질인 경우, 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 백금 옥시드, 팔라듐 블랙, 백금-팔라듐, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등과 같은 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에, 또는 산의 존재 하에서 실시될 수 있다.
금속 촉매의 사용량은 화합물 (I-19a)의 1 몰 당, 일반적으로 0.001 내지 1000 몰, 바람직하게는 0.01 내지 100 몰이다.
수소 공급원으로서, 예를 들어, 수소 기체, 포름산, 포름산의 아민 염, 포스피네이트, 히드라진 등이 언급될 수 있다.
산으로서, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이 언급될 수 있다.
산의 사용량은 화합물 (I-19a)의 1 몰 당, 일반적으로 0.01 내지 1000 몰, 바람직하게는 0.1 내지 100 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 에틸 아세테이트; 아세트산 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
화합물 (I-19a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A1, 방법,B, 방법 J, 방법 K, 방법 L, 방법 R, 방법 AA, 방법 AB 또는 하기 언급한 방법 AU, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (I-19c)는 화합물 (I-19b)를 화합물 (XXIII)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다. 반응 효율은 필요에 따라, 요오드화나트륨을 사용하여 개선될 수 있다.
화합물 (XXIII)의 사용량은 화합물 (I-19b)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰이다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (I-19b)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰이다.
요오드화나트륨의 사용량은 화합물 (I-19b)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 설폭시드 등과 같은 설폭시드, 아세톤, 아세토니트릴 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
화합물 (XXIII)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (I-19d)는 화합물 (I-19b)를 화합물 (XXIV)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 실시된다.
화합물 (XXIV)의 사용량은 화합물 (I-19b)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (I-19b)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 설폭시드 등과 같은 설폭시드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
화합물 (XXIV)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
고리 B 상에 C6-14 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 C3-10 시클로알킬기를 가지는 화합물 (I)인, 화합물 (I-20b)는 예를 들어, 하기 방법 AH 에 따라 제조된다.
[방법 AH]
Figure 112009055106213-PCT00077
[여기서, Q5 는 할로겐 원자이고, Mba 는, 화합물 (XXV)가 유기 붕산 또는 유기 보로네이트인 경우 치환된 붕소 원자이거나, 또는 화합물 (XXV)가 유기 주석 시약인 경우 치환된 주석 원자이고, R9 는 C6-14 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 C3-10 시클로알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
Q5 에 대한 "할로겐 원자"는 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
Mba 에 대한 "치환된 붕소 원자" 또는 "치환된 주석 원자"로서, 상기 언급한 Mb 에 대해 예시된 것이 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (I-20b)는 유기 금속 촉매를 사용하여 화합물 (I-20a) 및 화합물 (XXV)을 커플링 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 Z2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (I-20a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A1, 방법 B 내지 방법 G, 방법 H1, 방법 H2, 방법 I 내지 방법 N, 방법 01, 방법 02, 방법 P 내지 방법 R, 방법 S1, 방법 S2, 방법 AA 내지 방법 AG, 방법 AI 내지 방법 AL, 방법 AU 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (XXV)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
R2 가 4-옥소피페리딘-1-일기인 화합물 (I-1)[W 가 -CONR1aS(O)mR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)]인 화합물 (I-1d), R2 가 4-히드록시피페리딘-1-일기인 화합물 (I-1)인 화합물 (I-1e), 및 R2 가 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일기인 화합물 (I-1)인 화합물 (I-1f)는 예를 들어, 하기 방법 AI 에 따라 제조된다.
[방법 AI]
Figure 112009055106213-PCT00078
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (I-1d)는 화합물 (I-1c)를 탈케탈화(deketalation) 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 T5 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (I-1c)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A1 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (I-1e)는 화합물 (I-1d)를 환원 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 N 의 단계 4 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (I-1f)는 화합물 (I-1d)룰 메틸화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
메틸화제로서, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 메틸리튬 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
R2 가 임의 치환된 히드록시페닐기인 화합물 (I-1)[W 가 -CONR1aS(O)mR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)]인 화합물 (I-1h)는 예를 들어, 하기 방법 AJ 에 따라 제조된다.
[방법 AJ]
Figure 112009055106213-PCT00079
[여기서, R10 은 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
R10 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 치환기로서, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)가 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (I-1h)는 화합물 (I-1g)를 삼브롬화붕소와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 언급될 수 있다.
삼브롬화붕소의 사용량은 화합물 (I-1g)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 -100 내지 150℃, 바람직하게는 -80 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 50 시간이다.
화합물 (I-1g)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A1 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
NR1cR2 가 (3-히드록시-3-메틸부틸)아미노기인 화합물 (I-2a)[W 가 -CONR1aS (O)mNR1cR2 (식 중, m 이 2 이고, 기타 기호가 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)]인, 화합물 (I-2d)는 예를 들어, 하기 방법 AK 에 따라 제조된다.
[방법 AK]
Figure 112009055106213-PCT00080
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-2d)는 화합물 (I-2c)를 디메틸화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
메틸화제로서, 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸리튬 등이 언급될 수 있다.
메틸화제의 사용량은 화합물 (I-2c)의 1 몰 당, 일반적으로 2 내지 20 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 60℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 30 시간이다.
화합물 (I-2c)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 B 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
X 가 -CH=CH- 이고, 고리 D 가 1-위치에서 tert-부톡시카르보닐기를 가지는 피라졸 (3-위치에서의 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서의 X 에 결합됨)인 화합물 (I-1)[W 가 -CONR1aS(O)mR2 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)]인, 화합물 (I-1i), 및 X 가 -CH=CH- 이고, 고리 D 가 1- 및 2-위치에서 치환기를 갖지 않는 피라졸 (3-위치에서의 고리 A 에 결합되고, 4-위치에서의 X 에 결합됨)인 화합물 (I-1)인, 화합물 (I-1j)는 예를 들어, 하기 방법 AL 에 따라 제조된다.
[방법 AL]
Figure 112009055106213-PCT00081
[여기서, R11 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 C1-6 시클로알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
R11 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 치환기로서, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자) 및 C1-6 알콕시기가 언급될 수 있다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XV-1g)는 화합물 (XV-1f)를 탈벤질화(debenzylation) 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 80℃에서 1 내지 200 시간 동안 트리플루오로아세트산에서 실시된다.
트리플루오로아세트산의 사용량은 화합물 (XV-1f)의 1 몰 당, 일반적으로 5 내지 1000 몰이다.
화합물 (XV-1f)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 Z1, 방법 Z2, 하기 언급하는 방법 AO, 방법 AQ 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (II-8)은 화합물 (XV-1g)를 에틸(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
에틸(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트의 사용량은 화합물 (XV-1g)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50 시간이다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (II-1f)는 화합물 (II-8)을 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 T1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 4]
상기 단계에서, 화합물 (II-1g)는 화합물 (II-1f)를 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 실시된다.
디-tert-부틸 디카르보네이트의 사용량은 화합물 (II-1f)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 20 몰이다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드가 언급될 수 있다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-1f)의 1 몰 당 1 내지 10 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
[단계 5]
상기 단계에서, 화합물 (I-1i)는 화합물 (II-1g)를 화합물 (III)과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 6]
상기 단계에서, 화합물 (I-1j)는 화합물 (I-1i)를 탈보호시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 S1 의 단계 3 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
고리 A 가 1-위치에서 고리 D 에 결합되고, 3-위치에서 할로겐 원자를 가지는 피롤인 화합물 (II-2)인, 화합물 (II-9b)는 예를 들어, 하기 방법 AM 에 따라 제조된다.
[방법 AM]
Figure 112009055106213-PCT00082
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (II-9b)는 화합물 (II-9a)를 할로겐화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 AF 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (II-9a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 T2 의 단계 1 또는 단계 2, 하기 언급하는 방법 AN, 방법 AP 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
X 가 시클로프로판 고리인 화합물 (II-2)인 화합물 (II-10b)는 예를 들어, 하기 방법 AN 에 따라 제조된다.
[방법 AN]
Figure 112009055106213-PCT00083
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (II-10b)는 염기 또는 유기 금속 촉매를 사용하여 화합물 (II-10a)를 시클로프로판화 반응시켜 제조될 수 있다.
염기를 사용하는 시클로프로판화 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 염기의 존재 하에 시클로프로판화제(cyclopropanating agent)를 사용하여 실시된다.
시클로프로판화제로서, 요오드화트리메틸설폭소늄, 브롬화메틸트리페닐포스포늄, 니트로메탄 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드; 메틸리튬, 부틸리튬 등과 같은 유기 금속; 불소화세슘, 불소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 불소화물(fluoride) 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 60 시간이다.
시클로프로판화제의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-10a)의 1 몰 당 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-10a)의 1 몰 당 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
유기 금속 촉매를 사용하는 시클로프로판화 반응은 필요에 따라, 리간드의 존재 하에, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, 디아조알칸을 사용하여 실시된다.
유기 금속 촉매로서, 예를 들어, 팔라듐 (II) 아세테이트, 구리 트리플레이트 (I), 로듐(II) 아세테이트 이량체 등이 언급될 수 있다.
디아조알칸으로서, 디아조메탄 등이 언급될 수 있다.
리간드로서, 2,2'-디이소프로필리덴비스[(4S)-4-tert-부틸-2-옥사졸린] 등이 언급될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
유기 금속 촉매의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-10a)의 1 몰 당 0.01 내지 2 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰이다.
디아조알칸의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-10a)의 1 몰 당 1 내지 50 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
리간드의 사용량은 일반적으로 화합물 (II-10a)의 1 몰 당 0.01 내지 2 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰이다.
화합물 (II-10a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 T2 또는 이와 유사한 방법의 단계 1 에 따라 제조될 수 있다.
고리 A 가 3-위치에서 고리 D 에 결합된 N-치환된 피롤인 화합물 (XV)인 화합물 (XV-1j)는 예를 들어, 하기 방법 AO 에 따라 제조된다.
[방법 AO]
Figure 112009055106213-PCT00084
[여기서, R12 는 C1-6 알킬기이고, L7 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
L7 에 대한 이탈기로서, 상기 언급한 L1 또는 L2 에 대해 예시된 이탈기가 언급될 수 있다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XV-1i)는 화합물 (XV-1h)를 탈보호시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 S1 의 단계 3 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XV-1h)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 Z2 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XV-1j)는 화합물 (XV-1i)를 화합물 (XXVI)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 AG 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XXVI)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
고리 B 상에 임의 치환된 C1-6 알콕시기를 가지는 화합물 (II-2)인 화합물 (II-11c), 및 고리 B 상에 2-메톡시-1-메틸에톡시기를 가지는 화합물 (II-2)인 화합물 (II-11g)는 예를 들어, 하기 방법 AP 에 따라 제조된다.
[방법 AP]
Figure 112009055106213-PCT00085
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (II-11b)는 화합물 (II-11a)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 AG 의 단계 1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (II-11a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 T2, 방법 AM, 방법 AN 또는 이와 유사한 방법의 단계 1 또는 단계 2 에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (II-11c)는 화합물 (II-11b)를 화합물 (XXVII) 또는 화합물 (XXIII)과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (II-11b)의 화합물 (XXVII)과의 반응은 상기 언급한 방법 I 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (II-11b)의 화합물 (XXIII)과의 반응은 상기 언급한 방법 AG 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XXVII)은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 3]
상기 단계에서, 화합물 (II-11d)는 화합물 (II-11b)를 tert-부틸 2-브로모프로피오네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 AG 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 4]
상기 단계에서, 화합물 (II-11e)는 화합물 (II-11d)를 가수분해시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 T1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 5]
상기 단계에서, 화합물 (II-11f)는 화합물 (II-11e)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, -10℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 30 시간 동안 화합물 (II-11e)를 할로겐화시키고, -10℃ 내지 100℃에서 0.1 내지 50 시간 동안 수득된 화합물을 환원 반응시켜 실시된다.
할로겐화는 방법 N 의 상기 언급한 단계 5 에 기재된 반응 또는 상기 언급한 방법 A1 의 할로겐화와 동일한 방식으로 실시된다.
할로겐화에 의해 수득된 화합물의 환원 반응은 상기 언급한 방법 N의 단계 4 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 6]
상기 단계에서, 화합물 (II-11g)는 화합물 (II-11f)를 요오드화메틸과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 AG 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
고리 A 가 1-위치에서 고리 D 에 결합된 2,3-디히드로피롤인 화합물 (XV)인 화합물 (XV-1L)은 예를 들어, 하기 방법 AQ 에 따라 제조된다.
[방법 AQ]
Figure 112009055106213-PCT00086
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (XV-1L)은 화합물 (XV-1k)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XV-1k)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 T4, 상기 언급한 방법 Z1, 방법 Z3 또는 이와 유사한 방법의 단계 2 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XV-2) 중에서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물 (XV-2a)는 예를 들어, 하기 방법 AR 에 따라 제조될 수 있다:
[화합물 (XV-2a)]
Figure 112009055106213-PCT00087
[식 중, R13 은 C6-14 아릴기(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R14 는 (a) 할로겐 원자 및 (b) C1-6 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-10 시클로알킬기이고, Q5 는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[방법 AR]
Figure 112009055106213-PCT00088
[여기서, R15 는 C1-10 알킬기, C1-6 알킬기(들)로 임의 치환된 벤질기, 또는 C1-6 알킬기(들)로 임의 치환된 C6-14 아릴기이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
R15 는 바람직하게는 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 페닐 등이다.
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (XV-5)는 화합물 (XV-3)을 화합물 (XV-4)와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에 실시된다.
화합물 (XV-3)의 사용량은 일반적으로 화합물 (XV-4)의 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 5 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸설폭시드 등과 같은 설폭시드; 아세톤, 2-부탄온 등과 같은 케톤; 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간이다.
화합물 (XV-3) 및 화합물 (XV-4)는 그 자체의 방법에 따라 제조될 수 있다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (XV-2a)는 화합물 (XV-5)을 N,N-디메틸포름아미드 및 인 할로겐산화물 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 용매 없이 또는 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 실시된다.
N,N-디메틸포름아미드의 사용량은 일반적으로 1 내지 20 몰, 화합물 (XV-5)의 1 몰 당 1 내지 20 몰이다.
인 할로겐산화물(oxyhalide) 화합물로서, 예를 들어, 인 옥시클로라이드, 인 옥시브로마이드 등이 언급될 수 있다.
인 할로겐산화물 화합물의 사용량은 일반적으로 화합물 (XV-5)의 1 몰 당 1 내지 20 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 니트로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
X 가 -X3a-CH2- (식 중, X3a 는 상기 정의한 바와 같음)이고, R1b 가 수소 원자인 화합물 (XXII)인, 화합물 (XXII-1)은 하기 방법 AS 에 따라 제조된다.
[방법 AS]
Figure 112009055106213-PCT00089
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (XXII-1)은 화합물 (XV)를 화합물 (XXII-2)와 함께 환원 아민화(reductive amination) 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서 -100℃ 내지 100℃에서 0.1 내지 30 시간 동안 화합물 (XV)를 화합물 (XXII-2)와 함께 이민화(imination) 반응시키는 것, 및 -100℃ 내지 100℃에서 0.1 내지 50 시간 동안 수득된 화합물을 환원 반응시키는 것에 의해 실시된다.
이민화 반응은 산 또는 염기의 존재 하에 실시될 수 있다.
화합물 (XXII-2)의 사용량은 일반적으로 화합물 (XV)의 1 몰 당 1 내지 10 몰이다.
산으로서, 예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 미네랄산; 삼염화붕소, 삼브롬화붕소 등과 같은 루이스산; 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산 등이 언급될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔, 피페리딘 등과 같은 아민; 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드 등과 같은 금속 히드리드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 C1-6 알콕시드 등이 언급될 수 있다.
산 또는 염기의 사용량은 각각 화합물 (XV)의 1 몰 당, 일반적으로 0.1 내지 50 몰, 바람직하게는 0.5 내지 20 몰이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
이민화 반응에 의해 수득된 화합물의 환원 반응은 상기 언급한 방법 N 의 단계 4 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XXII-2)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
R1a 가 수소 원자인 화합물 (IV)인, 화합물 (IV-1)은 예를 들어, 하기 방법 AT 에 따라 제조된다.
[방법 AT]
Figure 112009055106213-PCT00090
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
[단계 1]
상기 단계에서, 화합물 (IV-2)는 벤질 알코올을 화합물 (X) 및 화합물 (VIII)와 연속으로 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 I 의 단계 1 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
[단계 2]
상기 단계에서, 화합물 (IV-1)은 화합물 (IV-2)를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 M 의 단계 2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
W 가 -S(O)mNR1aC0nR2 (식 중, n 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-7b)는 예를 들어, 하기 방법 AU 에 따라 제조된다.
[방법 AU]
Figure 112009055106213-PCT00091
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (I-7b)는 화합물 (XI)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 그 자체로 알려진 방법에 따라 예를 들어, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, -10℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 10 시간 동안 화합물 (VI)을 화합물 (III-1a)와 반응시키는 것, 및 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중에서, -10℃ 내지 100℃에서 0.5 내지 50 시간 동안 수득된 화합물을 화합물 (XI)과 반응시키는 것에 의해 실시된다. 상기 반응은 필요에 따라, 화합물 (XI)의 1 몰 당 염기의 1 내지 20 몰의 존재 하에 실시될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염 등이 언급될 수 있다. 상기 염기는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 등이 언급될 수 있다. 상기 용매는 적당한 비율에서의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (VI)의 사용량은 화합물 (XI)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
화합물 (III-1a)의 사용량은 화합물 (XI)의 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
화합물 (III-1a)는 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
고리 B 상에 C6-14 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 C3-10 시클로알킬기를 가지는 화합물 (XV)인 화합물 (XV-1n)은 예를 들어, 하기 방법 AV 에 따라 제조된다.
[방법 AV]
Figure 112009055106213-PCT00092
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
상기 방법에서, 화합물 (XV-1n)은 유기 금속 촉매를 사용하여 화합물 (XV-1m) 및 화합물 (XXV)를 커플링 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 Z2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (XV-1m)은 예를 들어, 상기 언급한 방법 Z1 내지 방법 Z3 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
W 가 -OCONR1aS(O)mNR1cR2 (식 중, R1a 는 수소 원자이고, m 은 2 이고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)인, 화합물 (I-6a)의 알칼리 금속염 (I-6c)는 예를 들어, 하기 방법 AW 에 따라 제조된다.
[방법 AW]
Figure 112009055106213-PCT00093
[여기서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
Ma 에 대한 알칼리 금속으로서, 나트륨, 칼륨 등이 언급될 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (I-6c)는 화합물 (I-6a)를 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 방법 A2 에 기재된 반응과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (I-6a)는 예를 들어, 상기 언급한 방법 I 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
각각의 상기 언급한 반응에서, 출발 재료 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록시기 또는 카르보닐기를 치환기로서 가지는 경우, 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기는 상기 기로 도입될 수 있고, 목적 화합물은 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
아미노-보호기의 예는 포르밀기; C1-6 알킬-카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 벤조일기, C7-13 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 삼치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 상기 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 니트로기 등으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
카르복실-보호기의 예는 C1-6 알킬기, C7-20 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 페닐기, 트리틸, 삼치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 상기 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 니트로기 등으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
히드록시-보호기의 예는 C1-6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7-13 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7-13 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 삼치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 상기 기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 니트로기 등으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
카르보닐-보호기의 예는 시클릭 아세탈 (예를 들어, 1,3-디옥산), 비-시클릭 아세탈 (예를 들어, 디-C1-6 알킬아세탈) 등을 포함한다.
상기 언급한 보호기의 제거를 위해, 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) 등]에 기재된 방법이 언급될 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, UV 광, 히드라진, 페닐 히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 불소화 테트라부틸암모늄, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할로겐화물 (예를 들어, 요오드화 트리메틸실릴, 브롬화 트리메틸실릴 등) 등을 이용하는 방법, 환원 등이 사용된다.
상기 언급한 각각의 제조 방법에 의해 수득된 본 발명의 화합물은 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 알려진 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 각각의 상기 언급한 제조 방법에서 사용된 각각의 출발 재료 화합물은 상기 언급된 것과 유사한 알려진 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 다음 단계의 출발 재료로서 단리 하지 않은 반응 혼합물 중에서 상기 출발 재료 화합물을 그 자체로 사용하는 것이 또한 가능하다.
화합물 (I)이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치(positional) 이성질체 또는 회전(rotational) 이성질체를 포함하는 경우, 이들은 화합물 (I) 내에 또한 포함되고, 그 자체로 알려진 합성 기술 및 분리 기술에 의한 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I)이 광학 이성질체를 포함하는 경우, 화합물로부터 분리된 광학 이성질체는 또한 화합물 (I) 중에 포함된다.
본 발명은 실험예, 참고예, 실시예 및 제형예를 참고함으로써 하기에 상세하게 설명되고, 이는 한정적으로 설명되는 것은 아니다.
하기 참고예 및 실시예에서, "%"는 별도로 제시되지 않으면 중량%를 의미하고, "실온"은 별도로 제시되지 않으면 1℃ 내지 30℃의 온도를 의미한다.
참고예 1 5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
얼음조에 0℃에서 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 1H-인돌 (719 mg) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 275 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (900 mg)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에 서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 80:20, v/v)시켜 표제 화합물 (1.10 g, 수율 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00094
참고예 2 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
아세트산 (10 mL) 중 참고예 1 (1.09 g)에서 수득한 5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드의 용액에 말론산 (573 mg) 및 피롤리딘 (495 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 말론산 (239 mg) 및 피롤리딘 (648 mg)을 반응 혼합물에 다시 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산 (1 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 수득된 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.11 g, 수율 87%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00095
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 덜 극성 화합물인, 참고예 3 의 5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드, 및 더 극성 화합물인, 참고예 4 의 5-(2H-인다졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드를 1H-인다졸 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
참고예 3 5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
Figure 112009055106213-PCT00096
참고예 4 5-(2H-인다졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
Figure 112009055106213-PCT00097
참고예 5 (2E)-3-[5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 3 에서 수득된 5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00098
참고예 6 (2E)-3-[5-(2H-인다졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 4 에서 수득된 5-(2H-인다졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00099
참고예 7 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-벤즈이미다졸 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00100
참고예 8 (2E)-3-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 7 에서 수 득한 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00101
참고예 9 5-(1-벤조티엔-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
1-벤조티엔-3-일붕산 (1.61 g), 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.20 g), 2.0M 탄산나트륨 수용액 (8.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (25 mL)의 혼합물에 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.44 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30 - 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (0.83 g, 수율 42%)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00102
참고예 10 (2E)-3-[5-(1-벤조티엔-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 9 에서 수 득된 5-(1-벤조티엔-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00103
참고예 11 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.60 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 2.00 g)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (5.00 g)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40, v/v)시켜, 표제 화합물 (4.02 g, 수율 53%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00104
참고예 12 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)- 1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트 (845 mg) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 163 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 참고예 11 (780 mg)에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 65:35, v/v)시켜, 표제 화합물 (929 mg, 수율 92%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00105
참고예 13 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
테트라히드로푸란 (6 mL)과 에탄올 (6 mL)의 혼합 용매 중의 참고예 12 에서 수득된 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (925 mg) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (6 mL)을 첨가하고, 혼 합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산수소칼륨 (820 mg)의 수용액 (30 mL)으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (763 mg, 수율 90%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00106
참고예 14 1,3-디메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 9 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1-나프틸붕산 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00107
참고예 15 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 14 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00108
참고예 16 1,3-디메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 4-메틸-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00109
참고예 17 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 16 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00110
참고예 18 5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 4-클로로-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00111
참고예 19 (2E)-3-[5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 18 에서 수득한 5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00112
참고예 20 5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-플루오로-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
참고예 21 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 20 에서 수득한 5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00114
참고예 22 5-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-메톡시-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00115
참고예 23 (2E)-3-[5-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 22 에서 수득한 5-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00116
참고예 24 5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 6-클로로-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00117
참고예 25 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서 수득한 5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00118
참고예 26 5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 6-(벤질옥시)-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00119
참고예 27 에틸 (2E)-3-{5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 26 에서 수득한 5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00120
참고예 28 (2E)-3-{5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 27 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00121
참고예 29 1,3-디메틸-5-(2-나프틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 9 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 2-나프틸붕산 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00122
참고예 30 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(2-나프틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 29 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(2-나프틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00123
참고예 31 1,3-디메틸-5-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 9 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 (퀴놀린-8-일) 붕산 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00124
참고예 32 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 31 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00125
참고예 33 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 32 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다 .
Figure 112009055106213-PCT00126
참고예 34 5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5,6-디플루오로-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00127
참고예 35 에틸 (2E)-3-[5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 34 에서 수득한 5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00128
참고예 36 (2E)-3-[5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 35 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00129
참고예 37 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 5-클로로-1H-인돌 (2.00 g)의 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 550 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에 서 1 시간 동안 교반하였다. 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (2.00 g)를 실온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 85:15 - 65:35, v/v)시키고, 헥산-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.67 g, 수율 49%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00130
참고예 38 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
피리딘 (10 mL) 중의 참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.91 g) 용액에 말론산 (2.90 g) 및 피페리딘 (1.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2.5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 65:35 - 25:75, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.74 g, 수율 79%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00131
참고예 39 5-(3-클로로-1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 3-클로로-1H-인다졸 (1.53 g), 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.00 g) 및 탄산칼륨 (1.38 g)의 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 95:5 - 75:25, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.65 g, 수율 60%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00132
참고예 40 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 참고예 39 에서 수득한 5-(3-클로로-1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.65 g) 및 에틸 (디에톡시포스포 릴) 아세테이트 (1.41 g)의 용액을 얼음 조 내에 0℃에서 냉각시키고, 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 252 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL)과 메탄올 (30 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 4N 수산화나트륨 수용액 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 (1.59 g, 수율 84%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00133
참고예 41 1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00134
참고예 42 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산
참고예 40 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서 수득한 1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00135
참고예 43 에틸 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로파노에이트
참고예 12 에서 수득된 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (7.49 g)를 에탄올 (200 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (800 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50 - 0:100, v/v)시켜, 표제 화합물 (6.64 g, 수율 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00136
참고예 44 에틸 3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3- 디메틸-1H-피라졸-4-일]프로파노에이트
참고예 43 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물 (더욱 극성 화합물, 0.48 g, 수율 6%)을, 참고예 12 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 참고예 43 의 화합물과 함께 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00137
참고예 45 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 43 에서 수득한 에틸 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로파노에이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00138
참고예 46 3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 44 에서 수득한 에틸 3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로파노에이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00139
참고예 47 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 11 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴) 프로파노에이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00140
참고예 48 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 47 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00141
참고예 49 5-클로로-N-메톡시-N,1-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N,O-디메틸히드록시아민 염산염 (6.78 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)의 혼합물에 트리에틸아민 (9.68 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (9.70 g), N-[3-(디메틸아미노) 프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (13.32 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (10.64 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 67:33 - 25:75, v/v)시켜, 표제 화합물 (9.92 g, 수율 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00142
참고예 50 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 참고예 49 에서 수득한 5-클로로-N-메톡시-N,1-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드 (9.47 g) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.5M 톨루엔 용액, 37.2 mL)를 0℃에서 교반하면서 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 황산 마그네슘 10 수화물 (19.0 g)을 점차로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 75:25 - 33:67, v/v)시키고, 헥산-디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (2.88 g, 수율 43%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00143
참고예 51 1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 50 에서 수득한 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00144
참고예 52 에틸 (2E)-2-메틸-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 51 에서 수득한 1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00145
참고예 53 (2E)-2-메틸-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 52 에서 수득한 에틸 (2E)-2-메틸-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00146
참고예 54 5-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 26 에서 수득한 5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.59 g)를 메탄올 (120 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (330 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40, v/v)시켜, 표제 화합물 (574 mg, 수율 48%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00147
참고예 55 5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
아세톤 (8 mL) 중의 참고예 54 에서 수득한 5-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (267 mg), 요오드화메틸 (2.61 g) 및 탄산칼륨 (430 mg)의 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 75:25, v/v)시켜, 표제 화합물 (250 mg, 수율 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00148
참고예 56 에틸 (2E)-3-[5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 55 에서 수득한 5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데 히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00149
참고예 57 (2E)-3-[5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 56 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00150
참고예 58 5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 6-메톡시-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00151
참고예 59 에틸 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 58 에서 수득한 5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00152
참고예 60 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 59 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00153
참고예 61 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올
참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 카르발데히드 (4.08 g)를 테트라히드로푸란 (24 mL) 및 메탄올 (6 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 (845 mg)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (3.99 g, 수율 97%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00154
참고예 62 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트알데히드
참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (5.26 g)를 테트라히드로푸란 (30 mL)과 tert-부틸 알코올 (30 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (2.59 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (3.53 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과시키고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL)과 에탄올 (10 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 8N 수산화나트륨 수용액 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시켜, 표제 화합물 (2.89 g, 수율 52%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00155
참고예 63 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄올
참고예 61 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 62 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트알데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00156
참고예 64 에틸 2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00157
참고예 65 에틸 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로파노에이트
참고예 64 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (5.09 g)를 테트라히드로푸란 (25 mL)과 에탄올 (25 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 백금 옥시드 (500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 75:25, v/v)시켜, 표제 화합물 (4.91 g, 수율 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00158
참고예 66 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올
얼음조 내에 0℃에서 냉각된 테트라히드로푸란 (24 mL) 중의 참고예 65 에서 수득한 에틸 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로파노에 이트 (4.11 g) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.5M 톨루엔 용액, 2OmL)를 소량씩 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음조 내에 0℃에서 다시 냉각시켰다. 메탄올 및 물을 반응 혼합물에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (3.47 g, 수율 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00159
참고예 67 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일] 아세트산
참고예 62 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아세트알데히드 (501 mg)를 tert-부틸 알코올 (5.8 mL)과 물 (1.2 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 인산이수소나트륨 (627 mg), 아염소산나트륨 (236 mg) 및 2-메틸-2-부텐 (611 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (412 mg, 수율 78%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00160
참고예 68 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판산
참고예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00161
참고예 69 에틸 (2E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-에노에이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 62 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일] 아세트알데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00162
참고예 70 (2E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일] 부트-2-엔산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 69 에서 수득한 에틸 (2E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-에노에이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00163
참고예 71 4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부탄산
참고예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 70 에서수득한 (2E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-엔산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00164
참고예 72 2-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일] 메틸}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온
테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 참고예 61 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (3.52 g) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (2.05 g) 및 트리에틸아민 (1.94 g)을 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. 칼륨 프탈이미드 (2.07 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (3.23 g, 수율 62%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00165
참고예 73 2-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온
참고예 72 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄올로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00166
참고예 74 2-{3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온
참고예 72 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 66 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00167
참고예 75 1-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄아민
테트라히드로푸란 (13 mL) 중의 참고예 72 에서 수득한 2-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (543 mg) 용액에 35% 히드라진 수용액 (1.23 g)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축한 후, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (305 mg, 수율 83%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00168
참고예 76 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄아민
참고예 75 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 73 에서 수득한 2-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00169
참고예 77 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-아민
참고예 75 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 74 에서 수득한 2-{3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00170
참고예 78 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로파날
디클로로메탄 (35 mL) 중의 셀라이트® (4.00 g)의 혼합물에 피리디늄 디크로메이트 (4.00 g)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 참고예 66 (2.70 g)에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.49 g, 수율 56%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00171
참고예 79 1-(4-포르밀-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-인돌-5-카르보 니트릴 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00172
참고예 80 에틸 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 79 에서 수득한 1-(4-포르밀-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00173
참고예 81 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 80 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00174
참고예 82 5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 6-플루오로-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00175
참고예 83 (2E)-3-[5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 82 에서 수득한 5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 말론산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00176
참고예 84 5-(메톡시메틸)-2-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
톨루엔 (110 mL) 중의 메틸 4-메톡시아세트아세테이트 (3.48 g) 용액에 톨루엔 (35 mL) 중의 메틸히드라진 (1.10 g) 용액을 20 분에 걸쳐서 0℃에서 적가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물 (3.20 g, 수율 95%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00177
참고예 85 5-클로로-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
포스포릴 클로라이드 (201 g)를 0℃에서 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (31.9 g)에 30분에 걸쳐서 적가하였다. 참고예 84 에서 수득한 5-(메톡시메틸)-2-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(31.0 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10 - 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (23.5 g, 수율 57%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00178
참고예 86 5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-플루오로-1H-인돌 및 참고예 85 에서 수득한 5-클로로-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00179
참고예 87 에틸 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 86 에서 수득한 5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00180
참고예 88 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 87 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트를 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00181
참고예 89 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴로니트릴
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 (22 mL) 중 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (1.07 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 263 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.50 g) 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.49 g, 수율 92%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00182
참고예 90 (1Z,2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N'-히드록시프로프-2-엔이미다미드
디메틸설폭시드 (11 mL) 중 참고예 89 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴로니트릴 (321 mg) 용액에 염화 히드록실암모늄 (377 mg) 및 트리에틸아민 (549 mg)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세 정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시켜, 표제 화합물 (159 mg, .수율 44%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00183
참고예 91 5-클로로-1-{4-[(2,2-디에톡시에톡시) 메틸]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-1H-인돌
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 참고예 61 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (1.12 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 195 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (1.20 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 75:25, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.05 g, 수율 66%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00184
참고예 92 {[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메톡시}아세트알데히드
테트라히드로푸란 (5.3 mL) 중 참고예 91 에서 수득한 5-클로로-1-{4-[(2,2-디에톡시에톡시)메틸]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-1H-인돌 (1.03 g) 용액에 1N 염산 (5.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시켜, 표제 화합물 (643 mg, 수율 77%)을 담황색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00185
참고예 93 {[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메톡시}아세트산
참고예 67 과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 92 에서 수득한 {[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메톡시}아세트알데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00186
참고예 94 (3E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-옥소부트-3-엔산
참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.03 g)를 메탄올 (18 mL) 및 물 (18 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 피루브산 (1.32 g) 및 탄산나트륨 (1.59 g)을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (750 mg, 수율 58%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00187
참고예 95 에틸 (3E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-옥소부트-3-에노에이트
에탄올 (10 mL) 중 참고예 94 에서 수득한 (3E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-옥소부트-3-엔산 (545 mg) 용액에 염산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (403 mg, 수율 68%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00188
참고예 96 에틸 4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-히드록시부타노에이트
참고예 95 에서 수득한 에틸 (3E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-옥소부트-3-에노에이트 (403 mg)를 테트라히드로푸란 (15 mL)과 에탄올 (15 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (42 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (15 mL)과 에탄올 (15 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 (41 mg)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (251 mg, 수율 62%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00189
참고예 97 에틸 2-클로로-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부타노에이트
테트라히드로푸란 (7 mL) 중 참고예 96 에서 수득한 에틸 4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-히드록시부타노에이트 (241 mg) 용액에 티오닐 클로라이드 (229 mg)를 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (공구: Gilson, Inc., 고효율(high through-put) 정제 시스템, 컬럼: YMC Combiprep ODS-A, S-5 μm, 50 x 20 mm, 용매: 용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유수, 용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴, 구배 주기: 0.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 1.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 4.20 분 (용액 A/용액 B = 10/90), 5.40 분 (용액 A/용액 B = 10/90), 5.50 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 5.60 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 유속: 25 mL/분, 검출 방법: UV 220 nm)로 정제하여, 표제 화합물 (93.7 mg, 수율 37%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00190
참고예 98 나트륨 시클로프로필메탄설포네이트
(브로모메틸) 시클로프로판 (3.00 g)을 포화 아황산나트륨 수용액 (27 mL)에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 다시 농축하였다. 잔류물을 건조시켜, 표제 화합물 (2.54 g, 수율 72%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00191
참고예 99 나트륨 4-메틸펜탄-1-설포네이트
참고예 98 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1-브로모-4-메틸펜탄으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00192
참고예 100 1-시클로프로필메탄설폰아미드
참고예 98 (961 mg)에서 수득한 나트륨 시클로프로필메탄설포네이트를 N,N- 디메틸포름아미드 (0.5 mL)와 테트라히드로푸란 (12 mL)과의 혼합 용매에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (1.45 g)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (12 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃에서 35% 수성 암모니아 (6mL)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 표제 화합물 (579 mg, 수율 70%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00193
참고예 101 4-메틸펜탄-1-설폰아미드
참고예 100 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 99 에서 수득한 나트륨 4-메틸펜탄-1-설포네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00194
참고예 102 벤질 (모르폴린-4-일설포닐)카르바메이트
아세토니트릴 (200 mL) 중 벤질 알코올 (3.00 g) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (4.70 g)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 피리딘 (6.58 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 모르폴린 (9.67 g)을 반응 혼합물에 첨가하 고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (9.23 g, 수율 99%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00195
참고예 103 벤질 {[메틸 (펜틸)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 N-메틸펜탄-1-아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00196
참고예 104 벤질[(부틸아미노)설포닐]카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 부탄-1-아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00197
참고예 105 벤질 {[(1-프로필부틸)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 헵탄-4-아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00198
참고예 106 벤질 {[(1-에틸프로필)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 펜탄-3-아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00199
참고예 107 벤질[(시클로헥실아미노)설포닐]카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 시클로헥실아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00200
참고예 108 벤질 {[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}카르바메이트
아세토니트릴 (250 mL) 중 벤질 알코올 (12.08 g) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (9.75 mL)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 피리딘 (17.9 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 시클로프로필메틸아민 (11.92 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (21.22 g, 수율 67%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00201
참고예 109 모르폴린-4-설폰아미드
참고예 102 에서 수득한 벤질 (모르폴린-4-일설포닐)카르바메이트 (9.23 g)를 테트라히드로푸란 (100 mL)과 에탄올 (100 mL)의 혼합 용매 중에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (923 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (4.93 g, 수율 97%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00202
참고예 110 N-메틸-N-펜틸설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 103 에서 수득한 벤질 {[메틸 (펜틸)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다..
Figure 112009055106213-PCT00203
참고예 111 N-부틸설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 104 에서 수득한 벤질[(부틸아미노)설포닐]카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00204
참고예 112 N-(1-프로필부틸) 설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 105 에서 수득한 벤질 {[(1-프로필부틸)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00205
참고예 113 N-(1-에틸프로필) 설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 106 에서 수득한 벤질 {[(1-에틸프로필)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00206
참고예 114 N-시클로헥실설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 107 에 서 수득한 벤질[(시클로헥실아미노)설포닐]카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00207
참고예 115 N-(시클로프로필메틸) 설파미드
참고예 108 에서 수득한 벤질 {[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}카르바메이트 (20.30 g)를 테트라히드로푸란 (150 mL)과 에탄올 (150 mL)의 혼합 용매 중에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (30.39 g)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (9.37 g, 수율 87%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00208
참고예 116 에틸 N-({[(벤질옥시)카르보닐] 아미노}설포닐) 글리시네이트
아세토니트릴 (40 ml) 중 벤질 알코올 (2.01 g) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (1.70 mL)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 피리딘 (3.0 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 글리신 에틸 에스테르 염산염 (3.90 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (5.70 g, 수율 96%)을 테타르토히드레이트(tetartohydrate) 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00209
참고예 117 에틸 N-(아미노설포닐) 글리시네이트
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 116 에서 수득한 에틸 N-({[(벤질옥시)카르보닐] 아미노}설포닐) 글리시네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00210
참고예 118 벤질 (1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데크-8-일설포닐)카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데칸으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00211
참고예 119 벤질 {[(3-이소프로폭시프로필)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 3-이소프로폭시프로판-1-아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00212
참고예 120 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데칸-8-설폰아미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 118 에서 수득한 벤질 (1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데크-8-일설포닐)카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00213
참고예 121 N-(3-이소프로폭시프로필) 설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 119 에서 수득한 벤질 {[(3-이소프로폭시프로필)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00214
참고예 122 벤질 {[(시클로헥실메틸)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 1-시클로헥실메탄아민로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00215
참고예 123 N-(시클로헥실메틸) 설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 122 에서 수득한 벤질 {[(시클로헥실메틸)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00216
참고예 124 벤질 {[(3-메틸부틸)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 3-메틸부탄-1-아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00217
참고예 125 N-(3-메틸부틸) 설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 124 에서 수득한 벤질 {[(3-메틸부틸)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00218
참고예 126 벤질[(프로필아미노)설포닐]카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 프로판-1-아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00219
참고예 127 N-프로필설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 126 에서 수득한 벤질[(프로필아미노)설포닐]카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00220
참고예 128 에틸 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 1 에서 수득한 5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00221
참고예 129 에틸 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
아세토니트릴 (75 mL) 중 참고예 128 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (5.00 g) 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 (2.16 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40 - 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (4.50 g, 수율 81%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00222
참고예 130 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 129 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00223
참고예 131 5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00224
참고예 132 에틸 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 131 에서 수득한 5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00225
참고예 133 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디 메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 132 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00226
참고예 134 1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00227
참고예 135 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 134 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00228
참고예 136 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 135 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00229
참고예 137 5-(1H-인돌-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
[1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일]붕산 (2.01 g), 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (2.44 g), 2.O M 탄산나트륨 수용액 (8.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (16 mL)의 혼합물에 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (O) (0.45 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 12 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 95:5 - 80:20, v/v)시켜, tert-부틸 3- (4-포르밀-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트와 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드의 혼합물 (2.86 g)을 갈색 고체로서 수득하고, 표제 화합물 (0.44 g, 수율 24%)을 담갈색(pale-brown) 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 3-(4-포르밀-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트와 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드의 수득된 혼합물 (2.86 g)을 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (45 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50 - 0:100, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.01 g, 수율 54%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00230
참고예 138 1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 참고예 137 에서 수득한 5-(1H-인돌-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.42 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 285 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (0.58 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10 - 65:35, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.15 g, 수율 77%)을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00231
참고예 139 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 138 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00232
참고예 140 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 139 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00233
참고예 141 1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 39 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 3-메틸-1H-인다졸 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00234
참고예 142 에틸 2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 141 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00235
참고예 143 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 142 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크 릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00236
참고예 144 에틸 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
아세톤 (300 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올 (5.27 g) 용액에 디메틸황산 (4.10 mL) 및 탄산칼륨 (5.50 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL)에 용해시키고, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (7.47 g) 및 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 2.36 g)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10 - 75:25, v/v)시켜, 갈색 고체 (7.53 g)를 수득하였다.
에탄올 (60 mL) 중 수득한 갈색 고체 (7.53 g) 용액에 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트 (9.37 g) 및 나트륨 에톡시드 (3.79 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10 - 65:35, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.36 g, 수율 14%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00237
참고예 145 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 144 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00238
참고예 146 tert-부틸 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert- 부틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00239
참고예 147 tert-부틸 트랜스-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복실레이트
디메틸설폭시드 (20 mL) 중 요오드화트리메틸설폭소늄 (4.71 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 856 mg)를 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 디메틸설폭시드 (60 mL) 중 참고예 146 에서 수득한 tert-부틸 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (3.97 g) 용액을 상기 반응 혼합물에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 100:0 - 60:40, v/v)시켜, 표제 화합물 (2.21 g, 수율 54%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00240
참고예 148 트랜스-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복실산
참고예 147 에서 수득한 tert-부틸 트랜스-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복실레이트 (2.15 g)를 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득한 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (0.52 g, 수율 43%)을 무색 결정 (1 몰 당 0.05 몰의 에틸 아세테이트를 포함한 용매화물)으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00241
참고예 149 5-시클로프로필-2-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
톨루엔 (150 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로피오노에이트 (39.8 g) 용액에 메틸히드라진 (13.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (37.9 g 수율 98%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00242
참고예 150 5-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
포스포릴 클로라이드 (165 g)를 0℃에서 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (19.0 g)에 25 분에 걸쳐서 적가하였다. 참고예 149 에서 수득한 5-시클로프로필-2-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 (29.7 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 85:15, v/v)시켜, 표제 화합물 (39.1 g, 수율 98%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00243
참고예 151 벤질[(에틸아미노)설포닐]카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 에탄아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00244
참고예 152 N-에틸설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 151 에서 수득한 벤질[(에틸아미노)설포닐]카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00245
참고예 153 3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-플루오로-1H-인돌 및 참고예 150 에서 수득한 5-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00246
참고예 154 에틸 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 153 에서 수득한 3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00247
참고예 155 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 154 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00248
참고예 156 에틸 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
디클로로메탄 (150 mL) 중 참고예 27 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트 (31.9 g) 용액에 삼브롬화붕소 (1M 디클로로메탄 용액, 154 mL)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올 (100 mL)로 켄칭시키고(quench), 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건 조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (18.9 g, 수율 76%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00249
참고예 157 에틸 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(2-옥소프로폭시)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
아세톤 (10 mL) 중 참고예 156에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (2.02 g) 용액에 클로로아세톤 (689 mg), 탄산칼륨 (1.28 g) 및 요오드화나트륨 (1.28 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (2.26 g, 수율 95%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00250
참고예 158 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 참고예 156 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (1.08 g) 용액에 브로모에틸 메틸 에테르 (553 mg), 탄산칼륨 (688 mg) 및 요오드화나트륨 (995 mg)을 첨가하고, 혼합물 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.26 g, 수율 99%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00251
참고예 159 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 158 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00252
참고예 160 에틸 (2E)-3-{5-[6-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
참고예 157 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 156 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 및 브로모메틸시클로프로판으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00253
참고예 161 (2E)-3-{5-[6-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 160 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{5-[6-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00254
참고예 162 에틸 (2E)-3-[5-(6-이소프로폭시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 참고예 156 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (1.54 g) 용액에 이소프로판올 (426 mg) 및 트리부틸포스핀 (1.91 g)을 첨가하고, 1,1'-아조디카르보닐디피페리딘 (2.38 g)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.66 g, 수율 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00255
참고예 163 (2E)-3-[5-(6-이소프로폭시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 162 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-이소프로폭시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00256
참고예 164 벤질 {[(알릴옥시)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 0-알릴히드록실아민 염산염으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00257
참고예 165 N-프로폭시설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 164 에서 수득한 벤질 {[(알릴옥시)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00258
참고예 166 에틸 (2E)-3-[5-(6-에톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 162 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 156 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일] 아크릴레이트 및 에탄올로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00259
참고예 167 (2E)-3-[5-(6-에톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 166 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-에톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00260
참고예 168 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-tert-부톡시-1-메틸-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
참고예 158 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 156 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 및 tert-부틸 2-브로모프로피오노에이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00261
참고예 169 2-[(1-{4-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-1H-인돌-6-일) 옥시] 프로판산
트리플루오로아세트산 (20 mL) 중 참고예 168 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-tert-부톡시-1-메틸-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트 (2.51 g) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.81 g, 수율 83%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00262
참고예 170 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-히드록시-1-메틸에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 참고예 169 에서 수득한 2-[(1-{4-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-1H-인돌-6-일) 옥시] 프로판산 (201 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드 (96.3 mg)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 나트륨 보로히드리드 (28.7 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시켜, 표제 화합물 (97.3 mg, 수율 50%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00263
참고예 171 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 참고예 170 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-히드록시-1-메틸에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트 (656 mg) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 102 mg)를 교반하면서 첨가 하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (0.16 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 65:35, v/v)시켜, 표제 화합물 (496 mg, 수율 73%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00264
참고예 172 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 171 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00265
참고예 173 1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데 히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-메틸-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00266
참고예 174 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 173 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00267
참고예 175 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 174 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00268
참고예 176 벤질 (피페리딘-1-일설포닐)카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 피페리딘로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00269
참고예 177 피페리딘-1-설폰아미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 176 에서 수득한 벤질 (피페리딘-1-일설포닐)카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00270
참고예 178 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (73 mL) 중 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트 (3.46 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 876 mg)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 55:45, v/v)시켜, 무색 오일을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 상기 무색 오일에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (2.52 g, 수율 95%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00271
참고예 179 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
테트라히드로푸란 (31 mL)과 에탄올 (31 mL)의 혼합 용매 중 참고예 178 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드 (2.18 g) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (218 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.65 g, 수율 75%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00272
참고예 180 (E)-2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 24 에서 수득한 5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00273
참고예 181 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 180 에서 수득한 (E)-2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00274
참고예 182 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.91 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 970 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (2.93 g)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.55 g, 수율 30%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00275
참고예 183 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 182 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득 하였다.
Figure 112009055106213-PCT00276
참고예 184 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 183 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00277
참고예 185 (E)-2-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 20 에서 수득한 5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00278
참고예 186 2-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 185 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00279
참고예 187 (E)-2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 11 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00280
참고예 188 2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 187 에서 수득한 (E)-2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00281
참고예 189 (E)-2-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 58 에서 수득한 5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00282
참고예 190 2-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 189 에서 수득한 (E)-2-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00283
참고예 191 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리 플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.22 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 340 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.51 g)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 80:20, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.71 g, 수율 73%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00284
참고예 192 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴) 메틸]설포닐}카르바메이트 (2.46 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 645 mg)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 191 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.71 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 트리플루오로아세트산 (52 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 65:35, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.51 g, 수율 72%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00285
참고예 193 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
테트라히드로푸란 (30 mL)과 에탄올 (30 mL)의 혼합 용매 중 참고예 192 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드 (1.36 g) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (136 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 테트라히드로푸란 (30 mL)과 에탄올 (30 mL)의 혼합 용매 중 상기 잔류물의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (136 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.22 g, 수율 90%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00286
참고예 194 (E)-2-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 41 에서 수득한 1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴) 메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00287
참고예 195 2-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 194 에서 수득한 (E)-2-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00288
참고예 196 부틸 설파메이트
포름산 (930 mg)을 얼음 조에서 0℃로 냉각된 클로로설포닐 이소시아네이트 (2.86 g)에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 강력하게 교반하였다. 아세토니트릴 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (9 mL) 중 부탄올 (1.00 g) 및 피리딘 (1.60 g)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 표제 화합물 (2.09 g, 수율 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00289
참고예 197 N-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}설파미드
에탄올 (5.8 mL) 중 참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (321 mg) 용액에 설파미드 (946 mg)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 나트륨 보로히드리드 (48.8 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (100 mg, 수율 24%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00290
참고예 198 5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-클로로-6-메톡시-1H-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00291
참고예 199 (E)-2-[5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 198 에서 수득한 5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데 히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴) 메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00292
참고예 200 2-[5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 199 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00293
참고예 201 1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-카르발데히드
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (8.08 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 1.89 g)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (6.25 g)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (8.40 g, 수율 69%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00294
참고예 202 에틸 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 201 에서 수득한 1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00295
참고예 203 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 202 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00296
참고예 204 1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.70 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 561 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.85 g)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.42 g, 수율 48%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00297
참고예 205 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 (46 mL) 중 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트 (1.38 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 269 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 참고예 204 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.42 g) 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.61 g, 수율 89%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00298
참고예 206 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
테트라히드로푸란 (25 mL)과 에탄올 (25 mL)의 혼합 용매 중 참고예 205 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (1.59 g) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (9.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물 을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물의 수용액 (20 mL)을 황산수소칼륨 (1.33 g) 수용액 (15 mL)으로 중화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (1.14 g, 수율 79%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00299
참고예 207 (E)-2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸렌설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (180 mL) 중 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴) 메틸]설포닐}카르바메이트 (8.92 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 2.33 g)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 201 에서 수득한 1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-카르발데히드 (5.79 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼 합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (6.36 g, 수율 88%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00300
참고예 208 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드
테트라히드로푸란 (80 mL)과 에탄올 (80 mL)의 혼합 용매 중 참고예 207 에서 수득한 (E)-2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸렌설폰아미드 (6.31 g) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (631 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 테트라히드로푸란 (80 mL)과 에탄올 (80 mL)의 혼합 용매 중 상기 잔류물의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (631 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (6.11 g, 수율 96%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00301
참고예 209 (E)-2-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 204 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00302
참고예 210 2-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 209 에서 수득한 (E)-2-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00303
참고예 211 에틸 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로파노에이트
참고예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 202 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00304
참고예 212 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로판-1-올
참고예 66 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 211 에서 수득한 에틸 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로파노에이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00305
참고예 213 5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 11 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.38 g)를 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (530 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 78 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)시켜, 표제 화합물 (0.85 g, 수율 61%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00306
참고예 214 에틸 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 213 에서 수득한 5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00307
참고예 215 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 214 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00308
참고예 216 3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 참고예 150 에서 수득한 5-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00309
참고예 217 에틸 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 216 에서 수득한 3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00310
참고예 218 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 217 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00311
참고예 219 3-시클로프로필-5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 213 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 216 에서 수득한 3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00312
참고예 220 에틸 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 219 에서 수득한 3-시클로프로필-5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-1H- 피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00313
참고예 221 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 220 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00314
참고예 222 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00315
참고예 223 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 222 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00316
참고예 224 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 223 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00317
참고예 225 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-피롤로[2,3-c]피리딘 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00318
참고예 226 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 225 에서 수득한 1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00319
참고예 227 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 226 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00320
참고예 228 1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메 틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00321
참고예 229 에틸 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 228 에서 수득한 1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00322
참고예 230 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 229 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00323
참고예 231 3-(1-나프틸) 티오펜-2-카르발데히드
1-나프틸붕산 (1.67 g), 3-브로모티오펜-2-카르발데히드 (1.81 g), 2.0M 탄산나트륨 수용액 (10.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (30 mL)의 혼합물에 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.43 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 95:5, v/v)시켜, 표제 화합물 (2.28 g, 수율 98%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00324
참고예 232 에틸 (2E)-3-[3-(1-나프틸)-2-티에닐]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 231 에서 수득한 3-(1-나프틸) 티오펜-2-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00325
참고예 233 (2E)-3-[3-(1-나프틸)-2-티에닐]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 232 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[3-(1-나프틸)-2-티에닐]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00326
참고예 234 에틸 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트 (2.54 g)의 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 459 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 참고예 182 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (2.03 g) 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (2.54 g, 수율 99%)을 무 색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00327
참고예 235 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
테트라히드로푸란 (15 mL)과 에탄올 (15 mL)의 혼합 용매 중 참고예 234 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (2.50 g) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산수소칼륨 (2.1 g) 수용액 (80 mL)으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (2.18 g, 수율 95%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00328
참고예 236 5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00329
참고예 237 에틸 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 236 에서 수득한 5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00330
참고예 238 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 237 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00331
참고예 239 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 메탄설포네이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 참고예 63 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄올 (630 mg) 용액에 트리에틸아민 (442 mg) 및 메탄설포닐 클로라이드 (393 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 (797 mg, 수율 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00332
참고예 240 tert-부틸 4-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (466 mg) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 120 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 참고예 239 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 메탄설포네이트 (642 mg) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 10:90, v/v)시켜, 표제 화합물 (486 mg, 수율 59%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00333
참고예 241 2-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에톡시}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 참고예 63 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄올 (2.06 g)의 용액에 N-히드록시프탈이미드 (1.29 g) 및 트리페닐포스핀 (2.23 g)을 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 5.57 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (2.97 g, 수율 96%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00334
참고예 242 1-{4-[2-(아미노옥시)에틸]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-5-클로로-1H-인돌
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 참고예 241 에서 수득한 2-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에톡시}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 (1.26 g) 용액에 35% 히드라진 수용액 (2.91 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 (919 mg, 수율 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00335
참고예 243 (4R)-5-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-4-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 참고예 273 에서 수득한 (4R)-4-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드 (800 mg) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 103 mg)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 참고예 239 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 메탄설포네이트 (783 mg) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40, v/v)시켜, 표제 화합물 (740 mg, 수율 59%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00336
참고예 244 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.30 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 380 mg) 를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 참고예 150 에서 수득한 5-클로로-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.47 g)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.69 g, 수율 70%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00337
참고예 245 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴) 메틸]설포닐}카르바메이트 (2.64 g) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 676 mg)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 244 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네 슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 무색 결정을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 무색 결정에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.49 g, 수율 74%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00338
참고예 246 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
테트라히드로푸란 (25 mL)과 에탄올 (25 mL)의 혼합 용매 중 참고예 245 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드 (935 mg) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 30:70, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이 트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (758 mg, 수율 80%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00339
참고예 247 5-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸} -2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드
참고예 243 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 239 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 메탄설포네이트 및 참고예 269 에서 수득한 2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00340
참고예 248 1-벤질-5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 85 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 2-벤질-5-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00341
참고예 249 1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 참고예 248 에서 수득한 1-벤질-5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00342
참고예 250 에틸 (2E)-3-[1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 249 에서 수득한 1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00343
참고예 251 (2E)-3-[1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 250 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸- 4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00344
참고예 252 3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 249 에서 수득한 1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드(2.32 g)에 트리플루오로아세트산 (35 mL)을 첨가하고,혼합물을 150 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 55:45, v/v)시켜, 표제 화합물 (880 mg, 수율 53%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00345
참고예 253 에틸 (2E)-3-[3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
톨루엔 (20 mL) 중 참고예 252 에서 수득한 3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리 딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (473 mg) 용액에 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트 (1.16 g)를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 10:90, v/v)시켜, 표제 화합물 (589 mg, 수율 95%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00346
참고예 254 (2E)-3-[3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
테트라히드로푸란 (12 mL)과 에탄올 (12 mL)의 혼합 용매 중 참고예 253 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (1.75 g) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (18 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산수소칼륨 (2.5 g)의 수용액 (50 ml)으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.10 g, 수율 69%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00347
참고예 255 (2E)-3-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
테트라히드로푸란 (10 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중 참고예 254 에서 수득한 (2E)-3-[3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (715 mg) 용액에 탄산나트륨 (284 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.24 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산수소칼륨 (0.73 g)으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시켜, 표제 화합물 (549 mg, 수율 56%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00348
참고예 256 1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-카르발데히드
참고예 9 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1-벤질-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르발데히드 및 1-나프틸붕산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00349
참고예 257 에틸 (2E)-3-[1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 256 에서 수득한 1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00350
참고예 258 (2E)-3-[1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 257 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00351
참고예 259 에틸 N-({[(벤질옥시)카르보닐] 아미노}설포닐)-β-알라니네이트
아세토니트릴 (40 ml) 중 벤질 알코올 (2.25 g) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (1.90 mL)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 피리딘 (3.35 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (4.79 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.13 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (6.55 g, 수율 95%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00352
참고예 260 에틸 N-(아미노설포닐)-β-알라니네이트
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 259 에서 수득한 에틸 N-({[(벤질옥시)카르보닐] 아미노}설포닐)-β-알라니네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00353
참고예 261 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
참고예 84 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 및 메틸히드라진으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00354
참고예 262 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 85 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 261 에서 수득한 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00355
참고예 263 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 및 참고예 262 에서 수득한 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00356
참고예 264 에틸 (2E)-3-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 263 에서 수득한 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00357
참고예 265 (2E)-3-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 264 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00358
참고예 266 에틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]설포닐}글리시네이트
얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, 아세토니트릴 (200 mL) 중 tert-부틸 알코올 (10 g) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (22.9 g)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (33 mL)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 추가로 교반하여 아세토니트릴 중 tert-부틸 N-클로로설포닐 카르바메이트 용액을 수득하였다. 얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, 아세토니트릴 (200 mL) 중 글리신 에틸 에스테르 염산염 (56.5 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (57 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 소량의 아세토니트릴로 세정하였다. 수득한 여과액을 얼음 조 내에서 0℃로 냉각된, 아세토니트릴 중 tert-부틸 N-클로로설포닐 카르바메이트의 상기 언급한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 1M 염산 (260 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 미리 가열된 디클로로메탄 (100 mL)에 현탁화시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물 (30.3 g, 수율 80%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00359
참고예 267 에틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐) (4-메톡시벤질)아미노]설포닐}글리시네이트
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 참고예 266 에서 수득한 에틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]설포닐}글리시네이트 (20.0 g), 트리페닐포스핀 (18.6 g) 및 4-메톡시벤질 알코올 (9.79 g)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (31.6 g) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 75:25, v/v)시키고, 헥산-이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (17.7 g, 수율 62%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00360
참고예 268 에틸 N-{[(4-메톡시벤질)아미노]설포닐}글리시네이트
참고예 267 에서 수득한 에틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐) (4-메톡시벤질)아미노]설포닐}글리시네이트 (10.0 g)에 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (100 mL) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 80:20 - 60:40, v/v)시켜, 표제 화합물 (6.48 g, 수율 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00361
참고예 269 2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드
메탄올 (60 mL) 중 참고예 268 에서 수득한 에틸 N-{[(4-메톡시벤질)아미노]설포닐}글리시네이트 (6.21 g)의 용액에 나트륨 메톡시드 (약 28% 메탄올 용액: 11.9 g) 및 메탄올 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 1M 염산 (70 mL)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30 - 60:40, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (3.76 g, 수율 71%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00362
참고예 270 메틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]설포닐}-D-발리네이 트
참고예 266 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 D-발린 메틸 에스테르 염산염, tert-부틸 알코올 및 클로로설포닐 이소시아네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00363
참고예 271 메틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐) (4-메톡시벤질)아미노]설포닐}-D-발리네이트
참고예 267 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 270 에서 수득한 메틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]설포닐}-D-발리네이트 및 4-메톡시벤질 알코올로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00364
참고예 272 메틸 N-{[(4-메톡시벤질)아미노]설포닐}-D-발리네이트
참고예 268 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 271 에서 수득한 메틸 N-{[(tert-부톡시카르보닐) (4-메톡시벤질)아미노]설포닐}-D-발리네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00365
참고예 273 (4R)-4-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드
참고예 269 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 272 에서 수득한 메틸 N-{[(4-메톡시벤질)아미노]설포닐}-D-발리네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00366
참고예 274 메틸 2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카르복실레이트
톨루엔 (22 mL) 중 메틸 4-브로모-2,5-디메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카르복실레이트 (827 mg) 용액에 1-나프탈렌붕산 (785 mg) 및 탄산칼륨 (1.89 g)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) (52 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (93 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10, v/v)시켜, 표제 화합물 (902 mg, 수율 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00367
참고예 275 2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카르발데히드
디에틸 에테르 (30 mL) 중 참고예 274 에서 수득한 메틸 2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.22 g) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.5M 톨루엔 용액, 4.9 mL)를 0℃에서 교반하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 용액을 디클로로메탄 (30 mL) 중 피리디늄 디크로메이트 (1.34 g) 및 셀라이트® (1.34 g)의 혼합물에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 85:15, v/v)시켜, 표제 화합물 (214 mg, 수율 19%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00368
참고예 276 에틸 (2E)-3-(2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-일)아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 275 에서 수득한 2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00369
참고예 277 (2E)-3-(2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-일)아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 276 에서 수득한 에틸 (2E)-3-(2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-일)아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00370
참고예 278 벤질 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트
참고예 102 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 벤질 알코올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 2-이소프로폭시에탄아민로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00371
참고예 279 N-(2-이소프로폭시에틸) 설파미드
참고예 109 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 278 에서 수득한 벤질 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00372
참고예 280 5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 236 에서 수득한 5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드(1.52 g), 시클로프로필붕산 (818 mg), 탄산칼륨 (3.94 g) 및 톨루엔 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O) (109 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (195 mg)을 상기 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시켜, 표제 화합물 (1.31 g, 수율 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00373
참고예 281 (E)-2-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
참고예 178 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 280 에서 수득한 5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 tert-부틸 {[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐}카르바메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00374
참고예 282 2-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
참고예 179 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 281 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸- 1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00375
참고예 283 5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-^l-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드
참고예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00376
참고예 284 에틸 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트
참고예 12 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 283 에서 수득한 5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 및 에틸 (디에톡시포스포릴) 아세테이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00377
참고예 285 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
참고예 13 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 284 에서 수득한 에틸 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00378
참고예 286 벤질[(펜틸아미노)설포닐]카르바메이트
디클로로메탄 (150 mL) 중 벤질 알코올 (3.06 g) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (2.55 mL)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 피리딘 (8.0 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-펜틸아민 (16.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (8.18 g, 수율 96%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00379
참고예 287 N-펜틸설파미드
참고예 286 에서 수득한 벤질[(펜틸아미노)설포닐]카르바메이트 (5.83 g)를 테트라히드로푸란 (50 mL)과 에탄올 (50 mL)의 혼합 용매 중에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (3.11 g)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (3.15 g, 수율 98%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00380
참고예 288 3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판산
참고예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 206 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00381
참고예 289 3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올
테트라히드로푸란 (13 mL) 중 참고예 288 에서 수득한 3-[1,3-디메틸-5-(5- 메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판산 (410 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드 (261.8 mg)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 테트라히드로푸란 (13 mL) 및 메탄올 (13 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 얼음 조 내에서 0℃로 냉각시킨 잔류물에 테트라히드로푸란 (13 mL)을 첨가하고, 디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.5M 톨루엔 용액, 13 mL)를 소량씩 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음조 내에 0℃에서 다시 냉각하였다. 메탄올 및 물을 반응 혼합물에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-메탄올 95:5, v/v)시켜, 표제 화합물 (291 mg, 수율 74%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00382
실시예 1 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
참고예 2 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 일]아크릴산 (400 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (586 mg), 펜탄-1-설폰아미드 (240 mg), 트리에틸아민 (465 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (175 mg) 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시켜, 표제 화합물 (579 mg, 수율 98%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00383
실시예 2 3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐) 프로판아미드
실시예 1 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (233 mg)를 테트라히드로푸란 (10 mL)과 메탄올 (10 mL)과의 혼합 용매에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (25 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 55:45, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결 정화하여, 표제 화합물 (174 mg, 수율 74%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00384
실시예 3 (2E)-3-[5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 5 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00385
실시예 4 (2E)-3-[5-(2H-인다졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 6 에서 수득한 (2E)-3-[5-(2H-인다졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00386
실시예 5 (2E)-3-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 8 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00387
실시예 6 (2E)-3-[5-(1-벤조티엔-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 10 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1-벤조티엔-3-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00388
실시예 7 칼륨 {(2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
메탄올 (4 mL) 중 실시예 1 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (445 mg)의 용액에 탄산수소칼륨 (108 mg)의 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르-메탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (483 mg, 수율 99%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00389
실시예 8 칼륨 {(2E)-3-[5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 3 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00390
실시예 9 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (473 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (689 mg), 펜탄-1-설폰아미드 (269 mg), 트리에틸아민 (525 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (206 mg) 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (590 mg, 수율 85%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00391
헥산-디이소프로필 에테르-에탄올로부터 실시예 9 와 동일한 조건 하에 수득한 미정제 결정을 재결정화시켜, 무색 결정을 수득하였다. 융점 149-163℃
H20-95%에탄올 (에탄올-H2O 95:5, v/v)로부터 실시예 9 와 동일한 조건 하에 수득한 미정제 결정을 재결정화시켜, 무색 결정을 수득하였다. 융점 194-197℃
실시예 10 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설 포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 15 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00392
실시예 11 칼륨 {(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 10 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00393
실시예 12 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 17 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00394
실시예 13 칼륨 {(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 12 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00395
실시예 14 (2E)-3-[5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 19 에서 수득한 (2E)-3-[5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00396
실시예 15 칼륨 {(2E)-3-[5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 14 에서 수득한 (2E)-3-[5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00397
실시예 16 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 21 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00398
실시예 17 칼륨 {(2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 16 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00399
실시예 18 (2E)-3-[5-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 23 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00400
실시예 19 칼륨 {(2E)-3-[5-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 18 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00401
실시예 20 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 25 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00402
실시예 21 (2E)-3-{5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 28 에서 수득한 (2E)-3-{5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00403
실시예 22 (2E)-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 실시예 21 에서 수득한 (2E)-3-{5-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (300 mg) 용액에 삼브롬화붕소 (1M 디클로로메탄 용액, 1.2 mL)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (233 mg, 수율 93%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00404
실시예 23 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(2-나프틸)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 30 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(2-나프틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00405
실시예 24 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 33 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1- 설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00406
실시예 25 (2E)-3-[5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 36 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00407
실시예 26 칼륨 {(2E)-3-[5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 25 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00408
실시예 27 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
4-디메틸아미노피리딘 (643 mg), N-[3-(디메틸아미노) 프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (875 mg)과 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 펜탄-1-설폰아미드 (541 mg) 및 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (1.11 g)을 연속하여 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50 - 40:60, v/v)시켜, 표제 화합물 (927 mg, 수율 59%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00409
실시예 28 나트륨 {(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
메탄올 (1 mL) 중 실시예 27 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (173 mg) 용액에 탄산수소나트륨 (35 mg)의 수용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르-메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (174 mg, 수율 95%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00410
실시예 29 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 40 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00411
실시예 30 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 42 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00412
실시예 31 칼륨 ((2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로프-2-에노일) (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 30에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00413
실시예 32 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐) 프로판아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 45 에서 수득한 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00414
실시예 33 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (300 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (440 mg), 4-메틸벤젠설폰아미드 (184 mg), 트리에틸아민 (329 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (138 mg) 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르-메탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (420 mg, 수율 91%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 236.9-238.3℃.
Figure 112009055106213-PCT00415
실시예 34 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 48 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00416
실시예 35 (2E)-2-메틸-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 53 에서 수득한 (2E)-2-메틸-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00417
실시예 36 (2E)-3-[5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 57 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00418
실시예 37 칼륨 {(2E)-3-[5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 36 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00419
실시예 38 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 60 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00420
실시예 39 칼륨 {(2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00421
실시예 40 3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐) 프로판아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 46 에서 수득한 3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00422
실시예 41 N-[({2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}아미노)카르보닐]펜탄-1-설폰아미드
참고예 45 에서 수득한 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판산 (302 mg), 디페닐 아지도포스페이트 (438 mg) 및 트리에틸아민 (165 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (8 mL)에 용해시켰다. 용액을 2 시간 동안 환류 하에 가열하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 (330 mg) 및 펜탄-1-설폰아미드 (165 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고,혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-메탄올 95:5, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (196 mg, 수율 42%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00423
실시예 42 N-[({2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}아미노)카르보닐] 부탄-1-설폰아미드
실시예 41 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 45 에서 수득한 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판산 및 부탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00424
실시예 43 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00425
실시예 44 칼륨 {(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (페닐설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 43 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00426
실시예 45 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00427
실시예 46 칼륨 {(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}[(4-메틸페닐)설포닐] 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 45 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00428
실시예 47 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-클로로페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 2-클로로벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00429
실시예 48 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(3-클로로페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 3-클로로벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00430
실시예 49 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-클로로페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-클로로벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00431
실시예 50 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2,4-디클로로페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 2,4-디클로로벤젠술폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00432
실시예 51 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[3-(트리플루오로메틸) 페닐]설포닐}아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 3-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00433
실시예 52 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[4-(트리플루오로메틸) 페닐]설포닐}아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-(트리플루오로메틸) 벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00434
실시예 53 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-메톡시벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00435
실시예 54 (2E)-N-[(4-부틸페닐)설포닐]-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-부틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00436
실시예 55 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(2-푸릴설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 푸란-2-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00437
실시예 56 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(2-티에닐설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 티오펜-2-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00438
실시예 57 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00439
실시예 58 (2E)-N-(벤질설포닐)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 1-페닐메탄설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00440
실시예 59 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(시클로프로필술포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 시클로프로판설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00441
실시예 60 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(시클로프로필메틸)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 100 에서 수득한 1-시클로프로필메탄설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00442
실시예 61 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸펜틸)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 101 에서 수득한 4-메틸펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00443
실시예 62 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐]아크릴아미드
참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (353 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (462 mg), 참고예 287 에서 수득한 N-펜틸설파미드 (195 mg), 트리에틸아민 (339 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (137 mg) 및 아세토니트릴 (11 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (299 mg, 수율 58%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 184.3-184.4℃.
Figure 112009055106213-PCT00444
실시예 63 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 279 에서 수득한 N-(2-이소프로폭시에틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00445
실시예 64 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[메틸 (펜틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 110 에서 수득한 N-메틸-N-펜틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00446
실시예 65 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸 (펜틸설포닐)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (13 mL) 중 참고예 61 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (358 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (252 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 펜탄-1-설폰아미드 (294 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (336 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (206 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (233 mg, 수율 38%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00447
실시예 66 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 (펜틸설포닐)카르바메이트
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄올 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00448
실시예 67 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필 (펜틸설포닐)카르바메이트
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 66 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00449
실시예 68 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸 (페닐설포닐)카르바메이트
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 61 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 및 벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00450
실시예 69 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸[(4-메틸페닐)설포닐]카르바메이트
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 61 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00451
실시예 70 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸[(4-메톡시페닐)설포닐]카르바메이트
실시예 65 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 61 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 및 4-메톡시벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00452
실시예 71 [5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트
아세토니트릴 (13 mL) 중 참고예 61 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올 (355 mg) 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (191 mg)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 피리딘 (306 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-아미노에틸 이소프로필 에테르 (797 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시켜, 표제 화합물 (141 mg, 수율 23%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00453
실시예 72 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 63 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 2-아미노에틸 이소프로필 에테르로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00454
실시예 73 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 66 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 2-아미노에틸 이소프로필 에테르로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00455
실시예 74 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필 {[(4-메톡시벤질)아미노]설포닐}카르바메이트
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 66 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 4-메톡시벤질아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00456
실시예 75 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐) 아세트아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 67 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일] 아세트산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00457
실시예 76 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐) 프로판아미드.
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 68 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00458
실시예 77 (2E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐) 부트-2-엔아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 70 에서 수득한 (2E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-엔산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00459
실시예 78 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐] 아세트아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 67 에서 수득한[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일] 아세트산 및 참고예 287 에서 수득한 N-펜틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00460
실시예 79 4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐] 부탄아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 71 에서 수득한 4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부탄산 및 참고예 287 에서 수득한 N-펜틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00461
실시예 80 N-[({[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)카르보닐]펜탄-1-설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (18 mL) 중 참고예 75 에서 수득한 1-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄아민 (508 mg)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (449 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 펜탄-1-설폰아미드 (419 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (478 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (384 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (612 mg, 수율 73%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00462
실시예 81 N-[({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}아미노)카르보닐]펜탄-1-설폰아미드
실시예 80 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 76 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄아민 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00463
실시예 82 N-[({3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필}아미노)카르보닐]펜탄-1-설폰아미드
실시예 80 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 77 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-아민 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00464
실시예 83 N-[({[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)카르보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
실시예 80 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 75 에서 수득한 1-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메탄아민 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00465
실시예 84 (5Z)-5-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
에탄올 (6.8 mL) 중 참고예 37 에서 수득한 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드 (560 mg) 용액에 1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (719 mg) 및 피페리딘 (382 mg)를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로 마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (213 mg, 수율 28%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00466
실시예 85 (5Z)-5-{3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
실시예 84 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 78 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로파날 및 1,3-티아졸리딘-2,4-디온으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00467
실시예 86 5-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
실시예 84 에서 수득한 (5Z)-5-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (86 mg)을 테트라히드로푸란 (2 mL)과 에탄올 (2 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 (30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 분위기 하에 실온에서 6 일 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크 로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (33 mg, 수율 37%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00468
실시예 87 5-{3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
실시예 86 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 85 에서 수득한 (5Z)-5-{3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00469
실시예 88 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 81 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00470
실시예 89 (2E)-3-[5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 83 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00471
실시예 90 칼륨 {(2E)-3-[5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 89 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00472
실시예 91 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 88 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00473
실시예 92 3-{(E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]비닐}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온.
테트라히드로푸란 (4.6 mL) 중 참고예 90 에서 수득한 (1Z,2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N'-히드록시프로프-2-엔이미다미드 (152 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (112 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (281 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여 과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (109 mg, 수율 67%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00474
실시예 93 2-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메톡시}-N-(펜틸설포닐) 아세트아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 93 에서 수득한 {[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메톡시}아세트산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00475
실시예 94 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(1-프로필부틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산및 참고예 112 에서 수득한 N-(1-프로필부틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00476
실시예 95 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(시클로헥실아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 114 에서 수득한 N-시클로헥실설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00477
실시예 96 (3E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-옥소-N-(펜틸설포닐) 부트-3-엔아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 94 에서 수득한 (3E)-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-옥소부트-3-엔산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00478
실시예 97 5-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
에탄올 (2.5 mL) 중 참고예 97 에서 수득한 에틸 2-클로로-4-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]부타노에이트 (99 mg) 용액에 티오우레아 (76 mg) 및 나트륨 아세테이트 (82 mg)를 첨가하고, 혼합물을 36 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 6N 염산 (10 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 70:30, v/v)시켜, 표제 화합물 (59 mg, 수율 61%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00479
실시예 98 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 일]-N-(모르폴린-4-일설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 109 에서 수득한 모르폴린-4-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00480
실시예 99 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00481
실시예 100 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00482
실시예 101 N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 45 에서 수득한 3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00483
실시예 102 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00484
실시예 103 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(1-에틸프로필)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 113 에서 수득한 N-(1-에틸프로필) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00485
실시예 104 에틸 N-[({(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)설포닐] 글리시네이트
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 117 에서 수득한 에틸 N-(아미노설포닐) 글리시네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00486
실시예 105 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00487
실시예 106 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[ (프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00488
실시예 107 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 2 에서 수득한 (2E)-3-[5-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00489
실시예 108 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 130 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00490
실시예 109 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(3-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 130 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00491
실시예 110 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 60 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00492
실시예 111 칼륨 {(2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}[(4-메틸페닐)설포닐] 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 110 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00493
실시예 112 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 136 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00494
실시예 113 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 136 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00495
실시예 114 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 136 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00496
실시예 115 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 136 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00497
실시예 116 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 140 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00498
실시예 117 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 140 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00499
실시예 118 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00500
실시예 119 칼륨 {(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 118 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00501
실시예 120 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00502
실시예 121 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 143 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00503
실시예 122 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 145 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00504
실시예 123 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 145 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸- 4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00505
실시예 124 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 155 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00506
실시예 125 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 218 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부 터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00507
실시예 126 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 230 에서 수득한 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00508
실시예 127 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 230 에서 수득한 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)- 1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00509
실시예 128 (2E)-N-{[(3-메틸부틸)' 아미노]설포닐}-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 230 에서 수득한 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 125 에서 수득한 N-(3-메틸부틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00510
실시예 129 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 230 에서 수득한 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)- 1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00511
실시예 130 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00512
실시예 131 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 218 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00513
실시예 132 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-{[(3-메틸부틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 218 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 125 에서 수득한 N-(3-메틸부틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00514
실시예 133 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 265 에서 수득한 (2E)-3-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00515
실시예 134 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 218 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00516
실시예 135 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 230 에서 수득한 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 287 에서 수득한 N-펜틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00517
실시예 136 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 287 에서 수득한 N-펜틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00518
실시예 137 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(에틸아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 152 에서 수득한 N-에틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00519
실시예 138 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데크-8-일설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-l,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 120 에서 수득한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데칸-8-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00520
실시예 139 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(3-메틸부틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 125 에서 수득한 N-(3-메틸부틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00521
실시예 140 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로헥실메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 123 에서 수득한 N-(시클로헥실메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00522
실시예 141 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(3-이소프로폭시프로필)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 121 에서 수득한 N-(3-이소프로폭시프로필) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00523
실시예 142 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-옥소피페리딘-1-일)설포닐]아크릴아미드
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 실시예 138 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5] 데크-8-일설포닐)아크릴아미드 (2.53 g) 용액에 1N 염산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시켜, 표제 화합물 (2.23 g, 수율 96%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00524
실시예 143 에틸 N-[({(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)설포닐]-β-알라니네이트
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 260 에서 수득한 에틸 N-(아미노설포닐)-β-알라니네이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00525
실시예 144 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-{[(1-프로필부틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 112 에서 수득한 N-(1-프로필부틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00526
실시예 145 (2E)-N-[(시클로헥실아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 114 에서 수득한 N-시클로헥실설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00527
실시예 146 (2E)-N-{[(시클로헥실메틸)아미노]설포닐}-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 123 에서 수득한 N-(시클로헥실메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00528
실시예 147 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00529
실시예 148 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 133 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00530
실시예 149 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-{[(3-메틸부틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 125 에서 수득한 N-(3-메틸부틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00531
실시예 150 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 81 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00532
실시예 151 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 133 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00533
실시예 152 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 21 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00534
실시예 153 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 21 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00535
실시예 154 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 81 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00536
실시예 155 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-히드록시피페리딘-1-일)설포닐]아크릴아미드
테트라히드로푸란 (5 mL)과 메탄올 (1 mL)의 혼합 용매 중 실시예 142 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-옥소피페리딘-1-일)설포닐]아크릴아미드 (301 mg)의 용액에 나트륨 보로히드리드 (26.3 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여과액 을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 20:80, v/v)시켜, 표제 화합물 (176 mg, 수율 58%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00537
실시예 156 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(3-클로로-1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 40 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-인다졸-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00538
실시예 157 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 155 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수 득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00539
실시예 158 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 21 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00540
실시예 159 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 60 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00541
실시예 160 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)설포닐]아크릴아미드
테트라히드로푸란 (6 mL) 중 실시예 142 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-옥소피페리딘-1-일)설포닐]아크릴아미드 (308 mg)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1M 디에틸 에테르 용액, 1.4 mL)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 25:75, v/v)시켜, 표제 화합물 (155 mg, 수율 49%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00542
실시예 161 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(3-클로로-6-메톡시-1H- 인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 실시예 159 에서 수득한 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (248 mg) 용액에 N-클로로숙신이미드 (76 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 95:5 - 60:40, v/v)시켰다. 수득한 고체를 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, 물-에탄올로부터 결정화하였다. 수득한 결정을 제조용 HPLC (공구 및 제조 상태는 참고예 97 과 동일함)로 정제하고, 용출액을 농축하였다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (43 mg, 수율 16%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00543
실시예 162 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-{1,3-디메틸-5-[6-(2-옥소프로폭시)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
테트라히드로푸란 (10 mL)과 에탄올 (10 mL)의 혼합 용매 중 참고예 157 에서 수득한 에틸 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(2-옥소프로폭시)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴레이트 (2.25 g) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 50℃에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 황산수소칼륨 (1.6 g)의 수용액 (10 mL)으로 중화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올-에틸 아세테이트 5:95, v/v)시켜, 담황색 비결정질 고체를 수득하였다.
수득한 비결정질 고체를 아세토니트릴 (40 mL)에 용해시키고, 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (1.68 g), 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드 (651 mg), 트리에틸아민 (1.23 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (497 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (245 mg, 수율 85%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00544
실시예 163 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 실시예 143 에서 수득한 에틸 N-[({(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)설포닐]-β-알라니네이트 (380 mg) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1M 디에틸 에테르 용액, 5 mL)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시켜, 표제 화합물 (130 mg, 수율 35%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00545
실시예 164 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-{5-[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서 수득한 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00546
실시예 165 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 159 에서 수득한 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00547
실시예 166 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1- 일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
디클로로메탄 (30 mL) 중 실시예 159 에서 수득한 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (1.65 g) 용액에 삼브롬화붕소 (1M 디클로로메탄 용액, 7.4 mL)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.44 g, 수율 91%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00548
실시예 167 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-{5-[6-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 161 에서 수득한 (2E)-3-{5-[6-(시클로프로필메톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00549
실시예 168 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[5-(6-이소프로폭시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 163 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-이소프로폭시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00550
실시예 169 1-[4-((1E)-3-{[(부틸아미노)설포닐] 아미노}-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일]-1H-인돌-6-일 메탄설포네이트
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 실시예 166 에서 수득한 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-히드록시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (335 mg) 용액에 트리에틸아민 (118 mg) 및 메탄설포닐 클로라이드 (124 mg)를 첨 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 디에틸 에테르-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (284 mg, 수율 72%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00551
실시예 170 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-이소프로폭시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 163 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-이소프로폭시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00552
실시예 171 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸- 4-일]-N-[(프로폭시아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 165 에서 수득한 N-프로폭시설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00553
실시예 172 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[5-(6-에톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 167 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-에톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00554
실시예 173 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-{5-[6-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 172 에서 수득한 (2E)-3-{5-[6-(2-메톡시-1-메틸에톡시)-1H-인돌-1-일]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00555
실시예 174 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 175 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00556
실시예 175 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 175 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00557
실시예 176 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-에톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 167 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-에톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00558
실시예 177 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 42 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00559
실시예 178 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(시클로헥실아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 114 에서 수득한 N-시클로헥실설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00560
실시예 179 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 42 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00561
실시예 180 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 42 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00562
실시예 181 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 25 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 127 에서 수득한 N-프로필설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00563
실시예 182 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(피페리딘-1-일설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 21 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 177 에서 수득한 피페리딘-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00564
실시예 183 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 25 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00565
실시예 184 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 25 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00566
실시예 185 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(피페리딘-1-일설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 177 에서 수득한 피페리딘-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00567
실시예 186 부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 부탄올 (88.2 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (209 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (350 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (226 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (181 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (299 mg, 수율 67%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00568
실시예 187 3,3,3-트리플루오로프로필 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00569
실시예 188 부틸 ({2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 181 에서 수득한 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00570
실시예 189 시클로프로필메틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메 틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
N,N'-디메틸포름아미드 (9 mL) 중 시클로프로필메탄올 (78.4 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (191 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (320 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (207 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (166 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 45:55, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (182 mg, 수율 45%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 169.8-170.4℃.
Figure 112009055106213-PCT00571
실시예 190 부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 184 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00572
실시예 191 부틸 ({(E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]비닐}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 178 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00573
실시예 192 부틸 ({2-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 186 에서 수득한 2-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00574
실시예 193 프로필 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 프로판올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00575
실시예 194 부틸 ({2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 188 에서 수득한 2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00576
실시예 195 이소부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 2-메틸프로판-1-올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00577
실시예 196 부틸 ({2-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 190 에서 수득한 2-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00578
실시예 197 부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 부탄올 (109 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (254 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 193 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (400 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (209 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (168 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (150 mg, 수율 30%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 136.1-137.3℃.
Figure 112009055106213-PCT00579
실시예 198 부틸[(2-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 195 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00580
실시예 199 N-({(E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]비닐}설포닐) 헥산아미드
참고예 178 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드 (213 mg), 헥산산 (74.1 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (251 mg), 트리에틸아민 (184 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (74.3 mg) 및 아세토니트릴 (6 mL)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (198 mg, 수율 73%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00581
실시예 200 N-({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐) 헥산아미드
실시예 199 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 및 헥산산으로부터 수득하였다..
Figure 112009055106213-PCT00582
실시예 201 N-({2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐) 헥산아미드
실시예 199 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 188 에 서 수득한 2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 및 헥산산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00583
실시예 202 N-({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐) 헥산아미드
실시예 199 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 184 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 및 헥산산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00584
실시예 203 부틸 {(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}설파메이트
참고예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (342 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (448 mg), 참고예 196 에서 수득한 부틸 설파메이트 (174 mg), 트리에틸아민 (329 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (132 mg) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시켜, 표제 화합물 (187 mg, 수율 38%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00585
실시예 204 부틸 {(2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}설파메이트
실시예 203 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 133 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 196 에서 수득한 부틸 설파메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00586
실시예 205 부틸 {(2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피 라졸-4-일]프로프-2-에노일}설파메이트
실시예 203 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 81 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-시아노-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 196 에서 수득한 부틸 설파메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00587
실시예 206 부틸 {(2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}설파메이트
실시예 203 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 21 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 196 에서 수득한 부틸 설파메이트로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00588
실시예 207 N-[({[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)설포닐]헥산아미드
참고예 197 에서 수득한 N-{[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라 졸-4-일]메틸}설파미드 (63.3 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (70.4 mg), 헥산산 (19.7 mg), 트리에틸아민 (51.7 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (20.8 mg) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 50:50, v/v)시켜, 표제 화합물 (53.3 mg, 수율 66%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00589
실시예 208 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]카르보닐}에탄설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (134 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (238 mg)을 첨가하고, 혼합물을 6O℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (400 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 (241 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (193 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 6O℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 30:70, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (207 mg, 수율 38 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00590
실시예 209 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 181 에서 수득한 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00591
실시예 210 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00592
실시예 211 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 시클로프로필메틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00593
실시예 212 (E)-N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 178 에서 수득한 (E)-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸렌설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00594
실시예 213 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 188 에서 수득한 2-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00595
실시예 214 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 184 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00596
실시예 215 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 193 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00597
실시예 216 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 190 에서 수득한 2-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00598
실시예 217 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노)카르보닐]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 프로필아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00599
실시예 218 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 186 에서 수득한 2-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00600
실시예 219 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(이소부틸아미노)카르보닐]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 이소부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00601
실시예 220 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 195 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00602
실시예 221 프로필 ({2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 181 에서 수득한 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 프로판올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00603
실시예 222 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(3-메틸부틸)아미노]카르보닐}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 3-메틸부탄-1-아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00604
실시예 223 벤질 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 벤질 알코올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00605
실시예 224 2,2,2-트리플루오로에틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00606
실시예 225 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 200 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00607
실시예 226 부틸 ({2-[5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 200 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00608
실시예 227 (2E)-N-(부틸설포닐)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 203 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 부탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00609
실시예 228 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(프로필아미노))카르보닐]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 181 에서 수득한 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 프로필아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00610
실시예 229 시클로프로필메틸 ({2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 181 에 서 수득한 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 시클로프로필메탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00611
실시예 230 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(2,2-디메틸프로필)아미노]카르보닐}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00612
실시예 231 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(피페리딘-1-일설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 177 에서 수득한 피페리딘-1-설폰아미드로부터 수득하였 다.
Figure 112009055106213-PCT00613
실시예 232 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
참고예 206 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (346 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (483 mg), 펜탄-1-설폰아미드 (185 mg), 트리에틸아민 (354 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (142 mg) 및 아세토니트릴 (12 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 디이소프로필 에테르-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (448 mg, 수율 89%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 211.1-212.9℃.
Figure 112009055106213-PCT00614
실시예 233 3-메틸부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H- 피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 3-메틸부탄-1-올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00615
실시예 234 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 181 에서 수득한 2-[5-(6-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 시클로프로필메틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00616
실시예 235 시클로프로필메틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 184 에 서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 시클로프로필메탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00617
실시예 236 4,4,4-트리플루오로부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00618
실시예 237 이소부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 184 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 일]에탄설폰아미드, 이소부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00619
실시예 238 N-({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)피페리딘-1-카르복사미드
톨루엔 (8 mL) 중 실시예 186 에서 수득한 부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트 (347 mg) 용액에 피페리딘 (196 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 30:70, v/v)시켜, 표제 화합물 (118 mg, 수율 33%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00620
실시예 239 프로필 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 184 에 서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 프로판올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00621
실시예 240 4,4,4-트리플루오로부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 184 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00622
실시예 241 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]카르보닐}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였 다.
Figure 112009055106213-PCT00623
실시예 242 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 206 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00624
실시예 243 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 215 에서 수득한 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00625
실시예 244 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 215 에서 수득한 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00626
실시예 245 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 215 에서 수득한 (2E)-3-[5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00627
실시예 246 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 218 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00628
실시예 247 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[3-시클로프로필-5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 221 에서 수득한 (2E)-3-[3-시클로프로필-5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00629
실시예 248 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 13 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00630
실시예 249 (2E)-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 60 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00631
실시예 250 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 230 에서 수득한 (2E)-3-[1-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00632
실시예 251 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 133 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00633
실시예 252 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 133 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00634
실시예 253 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 224 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00635
실시예 254 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 227 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00636
실시예 255 칼륨 {(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드.
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 254 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00637
실시예 256 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 227 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크 릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00638
실시예 257 나트륨 {(2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 28 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 38 에서 수득한 (2E)-3-[5-(6-메톡시-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00639
실시예 258 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 133 에서 수득한 (2E)-3-[5-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00640
실시예 259 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 21 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 2-메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00641
실시예 260 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-히드록시-4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
디클로로메탄 (30 mL) 중 실시예 259 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드 (312 mg) 용액에 삼브롬화붕소 (1M 디클로로메탄 용액, 1.3 mL)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 30 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (220 mg, 수율 72%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00642
실시예 261 (2E)-3-[3-(1-나프틸)-2-티에닐]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 233 에서 수득한 (2E)-3-[3-(1-나프틸)-2-티에닐]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00643
실시예 262 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[3-(1-나프틸)-2-티에닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 233 에서 수득한 (2E)-3-[3-(1-나프틸)-2-티에닐]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00644
실시예 263 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00645
실시예 264 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드
참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (380 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (494 mg), 참고예 115 에서 수득한 N-(시클로프로필메틸) 설파미드 (186 mg), 트리에틸아민 (372 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (151 mg) 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 35:65, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (290 mg, 수율 53%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 209.3-210.0℃.
Figure 112009055106213-PCT00646
실시예 265 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00647
실시예 266 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00648
실시예 267 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 2-메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00649
실시예 268 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-히드록시-4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
디클로로메탄 (15 mL) 중 실시예 267 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드 (396 mg) 용액에 삼브롬화붕소 (1M 디클로로메탄 용액, 2.4 mL)를 0℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 감압 하에 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (190 mg, 수율 49%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00650
실시예 269 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(부틸아미노)설포닐]아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 238 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00651
실시예 270 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1- 일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 136 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 2-메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00652
실시예 271 3-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}이미다졸리딘-2,4-디온
얼음 조 중에서 0℃로 냉각된, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온 (116 mg) 용액에 60% 나트륨 히드리드 (오일 중, 49 mg)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 참고예 239 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 메탄설포네이트 (329 mg)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (195 mg, 수율 58%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00653
실시예 272 3-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-5-프로필이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 271 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 239 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸 메탄설포네이트 및 5-프로필이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00654
실시예 273 1-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}피페라진-2-온 염산염
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 참고예 240 에서 수득한 tert-부틸 4-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (223 mg) 용액에 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 제조용 HPLC (공구 및 제조용 상태는 참고예 97 과 동일하였음)로 정 제하였다. 수득한 비결정질 고체를 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL)을 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조하여 표제 화합물 (132 mg, 수율 68%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00655
실시예 274 부틸 {2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에톡시}카르바메이트
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 참고예 242 에서 수득한 1-{4-[2-(아미노옥시)에틸]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-5-클로로-1H-인돌 (308 mg) 용액에 트리에틸아민 (330 mg)을 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 부틸 클로로포르메이트 (172 mg) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 25:75, v/v)시켜, 표제 화합물 (146 mg, 수율 35%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00656
실시예 275 N-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에톡시}-N'-펜틸우레아
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 참고예 242 에서 수득한 1-{4-[2-(아미노옥시)에틸]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-5-클로로-1H-인돌 (300 mg) 용액에 펜틸 이소시아네이트 (175 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 25:75, v/v)시킨 후, 제조용 HPLC (공구 및 제조용 상태는 참고예 97 과 동일하였음)로 정제하여, 표제 화합물 (171 mg, 수율 41%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00657
실시예 276 (4R)-5-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-4-이소프로필-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드
참고예 243 에서 수득한 (4R)-5-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸- 1H-피라졸-4-일]에틸}-4-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드 (205 mg)를 트리플루오로아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 용액을 65℃에서 7 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-메탄올 95:5, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (41 mg, 수율 25%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00658
실시예 277 N-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에톡시}-4-메틸벤즈아미드
실시예 274 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 242 에서 수득한 1-{4-[2-(아미노옥시)에틸]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일}-5-클로로-1H-인돌 및 4-메틸벤조일 클로라이드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00659
실시예 278 칼륨 {(2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1- 일)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 9 에서 수득한 (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00660
실시예 279 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 부틸아민 (110 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (265 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 246 (350 mg)에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (259 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (209 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60:40, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (200 mg, 수율 45%)을 무색 결정 으로서 수득하였다. 융점 166.8-167.6℃.
Figure 112009055106213-PCT00661
실시예 280 부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 246 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00662
실시예 281 5-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드
실시예 276 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 247 에서 수득한 5-{2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-2-(4-메톡시벤질)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥시드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00663
실시예 282 (2E)-3-[1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 251 에서 수득한 (2E)-3-[1-벤질-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00664
실시예 283 (2E)-N-(부틸설포닐)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (414 mg), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (547 mg), 부탄-1-설폰아미드 (188 mg), 트리에틸아민 (412 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (165 mg) 및 아세토니트릴 (12 mL)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 30:70, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (505 mg, 수율 88%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 245.3-248.1℃.
Figure 112009055106213-PCT00665
실시예 284 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(프로필설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 235 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 프로판-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00666
실시예 285 칼륨 {(2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일} (펜틸설포닐) 아자니드
실시예 7 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 265 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00667
실시예 286 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 238 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00668
실시예 287 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(부틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 238 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 부탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00669
실시예 288 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
실시예 269 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(부틸아미노)설포닐]아크릴아미드 (395 mg), 시클로프로필붕산 (408 mg), 2.0M 탄산나트륨 수용액 (1.6 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (10 mL)의 혼합물에 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (92 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 40 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 45:55, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (125 mg, 수율 34%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00670
실시예 289 (2E)-3-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 288 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 286 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 및 시클로프로필붕산으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00671
실시예 290 tert-부틸 5-메틸-4-{(1E)-3-옥소-3-[(펜틸설포닐)아미노]프로프-1-엔-1-일}-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 255 에서 수득한 (2E)-3-[1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00672
실시예 291 (2E)-3-[5-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 290 에서 수득한 tert-부틸 5-메틸-4-{(1E)-3-옥소-3-[(펜틸설포닐)아미노]프로프-1-엔-1-일}-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (321 mg)에 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 15:85, v/v)시키고, 헥산-에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (146 mg, 수율 57%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00673
실시예 292 트랜스-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐) 시클로프로판카르복사미드
아세토니트릴 (5 mL) 중 참고예 148 에서 수득한 트랜스-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복실산 (312 mg) 용액에 1-펜탄설폰아미드 (144 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (231 mg) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (363 mg)을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 90:10 - 80:20, v/v)시켜, 표제 화합물 (210 mg, 수율 48%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00674
실시예 293 트랜스-N-[(부틸아미노)설포닐]-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복사미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 148 에서 수득한 트랜스-2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복실산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00675
실시예 294 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 부틸아민 (90.6 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (218 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드 (400 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 (220 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (176 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (323 g, 수율 64 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 162.7-164.0℃.
Figure 112009055106213-PCT00676
실시예 295 부틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 부탄올 (91.8 mg) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (217 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드 (400 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 (220 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (176 mg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 40:60, v/v)시키고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (214 mg, 수율 43%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 122.3-123.2℃.
Figure 112009055106213-PCT00677
실시예 296 에틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
피리딘 (20 mL) 중 참고예 179 에서 수득한 2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (520 mg) 용액에 에틸 클로로카르보네이트 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 1N 염산 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (426 mg, 수율 68%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00678
실시예 297 부틸 ({2-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 210 에서 수득한 2-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4- 일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00679
실시예 298 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 210 에서 수득한 2-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00680
실시예 299 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-(프로필설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 203 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 프로판-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00681
실시예 300 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 203 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00682
실시예 301 (2E)-N-[(부틸아미노)설포닐]-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
실시예 62 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 203 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 111 에서 수득한 N-부틸설파미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00683
실시예 302 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-(피페리딘-1-일설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 203 에서 수득한 (2E)-3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}아크릴산 및 참고예 177 에서 수득한 피페리딘-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00684
실시예 303 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로필[(부틸아미노)설포닐]카르바메이트
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 212 에서 수득한 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로판-1-올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 부틸아민으로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00685
실시예 304 (2E)-3-[1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 258 에서 수득한 (2E)-3-[1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00686
실시예 305 3-[1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-(펜틸설포닐) 프로판아미드
실시예 2 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 실시예 304 에서 수득한 (2E)-3-[1-벤질-2-부틸-4-(1-나프틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00687
실시예 306 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로필 에틸카르바메이트
피리딘 (4 mL) 중 참고예 66 에서 수득한 3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올 (374 mg) 용액에 에틸 이소시아네이트 (525 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 50℃에서 가열하면서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 30:70, v/v)시켜, 표제 화합물 (398 mg, 수율 86%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00688
실시예 307 (2E)-3-(2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-일)-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 277 에서 수득한 (2E)-3-(2,5-디메틸-4-(1-나프틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤-3-일)아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00689
실시예 308 시클로프로필메틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 시클로프로필메탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00690
실시예 309 N-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}-2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 시클로프로필메틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다 졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00691
실시예 310 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로필 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 212 에서 수득한 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로판-1-올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 2-아미노에틸이소프로필 에테르로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00692
실시예 311 부틸 ({2-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 282 에서 수득한 2-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피 라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00693
실시예 312 N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 282 에서 수득한 2-[5-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드, 부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00694
실시예 313 3-메틸부틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]- 1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 3-메틸부탄-1-올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00695
실시예 314 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-{[(3-메틸부틸)아미노]카르보닐}에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 3-메틸부탄-1-아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00696
실시예 315 2-시클로프로필에틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 2-시클로프로필에탄올 및 N,N'-카르보닐디이미다 졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00697
실시예 316 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 285 에서 수득한 (2E)-3-[5-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 펜탄-1-설폰아미드로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00698
실시예 317 칼륨 1-[(3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로폭시)카르보닐]-3-(2-이소프로폭시에틸) 디아자티안-1-이드 2,2-디옥시드
메탄올 (10 mL) 중 실시예 310 에서 수득한 3-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}프로필 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트 (352 mg) 용액에 탄산수소칼륨 (64 mg)의 수용액 (2mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 표제 화합물 (343 mg, 수율 91%)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00699
실시예 318 이소부틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 2-메틸프로판-1-올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00700
실시예 319 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}-N-[(이소부틸아미노)카르보닐]에탄설폰아미드
실시예 208 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]- 1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 이소부틸아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00701
실시예 320 프로필[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트
실시예 186 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 208 에서 수득한 2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드, 프로판올 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00702
실시예 321 3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로필 {[(2-이소프로폭시에틸)아미노]설포닐}카르바메이트
실시예 71 의 방법과 유사한 방법에 의하여, 표제 화합물을 참고예 289 에서 수득한 3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 2-아미노에틸이소프로필 에테르로부터 수득하였다.
Figure 112009055106213-PCT00703
실험예 1 (PPARγ-RXRα 헤테로이량체 리간드 활성)
WO03/099793 에 기재된 PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포를 1x104 세포/웰로 해서 96-웰 백색 플레이트[Corning Coster Corporation 사제, US]에 심어서, 10% 소태아 혈청[Life Technologies, Inc. 사제, US]을 함유하는 Ham F12 배지[Life Technologies, Inc. 사제, US]에서 배양하고, 37℃의 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
이후, 배지를 96 웰 백색 플레이트로부터 제거하고, 0.1% 무(無)-지방산 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 45 μl 의 Ham F12 배지 및 시험 화합물 (5 μl)을 첨가하고, 세포를 37℃의 이산화탄소 기체 인큐베이터에서 1 일 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, HBSS (HANKS' BALANCED SALT SOLUTION)[BIO WHITTAKER 사제, US]로 2배 희석된 20 μl 의 PicaGene 7.5 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 사제)를 첨가하였다. 교반 후, 루시페라아제 활성을 1420 ARVO 멀티라벨 계수기(Multilabel Counter)[PerkinElmer 사제, US]를 사용하여 측정하였다.
시험 화합물 비-투여군의 루시페라아제 활성을 1 로 잡은 것을 기준으로 하 여 각 시험 화합물의 루시페라아제 활성으로부터 유도율(induction rate)을 계산하였다. 시험 화합물의 농도 및 유도율을 PRISM[GraphPad Software, Inc. 사제, US]에 의해 분석하여, 시험 화합물의 EC50 값 (유도율의 최대 값의 50%를 나타내는 화합물 농도)을 계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112009055106213-PCT00704
상기에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 PPARγ-RXRα 헤테로이량체 리간드 활성을 가지는 것으로 나타났다.
제형예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미세 분할된 분말 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
합계 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제형예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 3O g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수녹말 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000개의 정제 합계 140 g
1), 2), 3)의 총량 및 4)의 30 g을 물과 함께 혼련하고, 진공 건조하고, 치수를 재었다. 치수를 잰 (sized) 분말을 4)의 14 g 및 5)의 1 g과 혼합하고, 혼합물을 정제기로 펀칭(punch)하였다. 이러한 방식으로, 정제 당 실시예 1 의 화합물 30 mg 을 함유하는 1000 개의 정제를 수득하였다.
본 발명의 화합물은 체중 증가 등과 같은 부작용과 더욱 적게 연관되고, 저혈당 작용을 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제에 대하여 유용하다.
본 출원은 일본에서 청구된 특허 출원 제 31221/2007 호를 기본으로 하고, 이의 내용은 본원에서 참고로 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I')로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009055106213-PCT00705
    [식 중,
    고리 A 및 고리 B 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클이고;
    고리 D' 는 임의 치환된 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 여기서, Y' 는 N 또는 C 이고;
    X 는 주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서이고;
    W 는 하기로 표현되는 기:
    Figure 112009055106213-PCT00706
    {식 중,
    R1a 및 R1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
    R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
    m 및 n 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 1 또는 2 의 정수임}, 또는
    임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고,
    단,
    1) 고리 D' 가 치환된 이미다졸인 경우, W 는 2-아미노-1H-이이미다졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일 및 피페라진-1-일이어서는 안되고;
    2) 고리 D' 가 치환된 피라졸이고, X 가 -CH= 인 경우, W 는 4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴, 페닐기(들)로 임의 치환된 5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴, 3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-4H-피라졸-4-일리덴, 2,4,6-트리옥소테트라히드로피리미딘-5(2H)-일리덴 및 4,6-디옥소-2-티옥소테트라히드로피리미딘-5(2H)-일리덴이어서는 안되고;
    3) 5-(6-메톡시-2-나프틸)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸은 제외됨].
  2. 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009055106213-PCT00707
    [식 중,
    고리 A 및 고리 B 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노사이클이고;
    고리 D 는 임의 치환된 5-원 모노사이클이고, 여기서, Y 는 N, C 또는 CH 이고;
    X 는 주쇄에서 1 내지 4개의 원자를 가지는 스페이서이고;
    W 는 하기로 표현되는 기:
    Figure 112009055106213-PCT00708
    {식 중,
    R1a 및 R1b 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R1c 는 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기이고;
    R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
    m 및 n 은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 1 또는 2 의 정수임}, 또는
    임의 치환된, NH 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고,
    단,
    1) 고리 D 가 치환된 이미다졸인 경우, W 는 아미노이미다졸이어서는 안되 고;
    2) 고리 D 가 치환된 피라졸이고, X 가 -CH= 인 경우, W 는 옥소티옥소티아졸리디닐 및 옥소티옥소이미다졸리디닐이어서는 안됨].
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 D' 가 임의 치환된 피라졸인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 고리 D 가 임의 치환된 피라졸인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W 가 -CONR1aS(O)mR2 (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)로 표현되는 기인 화합물.
  7. (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 9),
    (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 27),
    (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N- [(4-메틸페닐)설포닐]아크릴아미드 (실시예 33),
    (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(펜틸아미노)설포닐]아크릴아미드 (실시예 62),
    시클로프로필메틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트 (실시예 189),
    부틸 ({2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]에틸}설포닐)카르바메이트 (실시예 197),
    (2E)-3-[1,3-디메틸-5-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]-N-(펜틸설포닐)아크릴아미드 (실시예 232),
    (2E)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{[(시클로프로필메틸)아미노]설포닐}아크릴아미드 (실시예 264),
    N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일]에탄설폰아미드 (실시예 279),
    (2E)-N-(부틸설포닐)-3-[5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (실시예 283),
    N-[(부틸아미노)카르보닐]-2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에탄설폰아미드 (실시예 294), 또는
    부틸[(2-{1,3-디메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}에틸)설포닐]카르바메이트 (실시예 295),
    또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 따른 화합물의 프로드러그.
  9. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제.
  10. 제 9 항에 있어서, 인슐린 감작제인 약제.
  11. 제 9 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제인 약제.
  12. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 인슐린 저항성을 개선하는 방법.
  13. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  14. 인슐린 감작제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.
  15. 당뇨병의 예방 또는 치료용 제제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.
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