JP2015127299A - 固形製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】特定の2種類の医薬活性成分を含有する、崩壊性および保存安定性に優れた固形製剤の提供。【解決手段】1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、(2)メトホルミンまたはその塩、および(3)クロスポビドンを含有する固形製剤。該固形製剤に、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤。【選択図】なし
Description
本発明は、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(本明細書中、「化合物(A)」と略記することがある)またはその塩およびメトホルミンまたはその塩を含有する固形製剤等に関する。
[発明の背景]
化合物(A)は下式で表される化合物である。
[発明の背景]
化合物(A)は下式で表される化合物である。
化合物(A)またはその塩は、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用なGPR40受容体アゴニストとしてとして報告されている(特許文献1)。
しかし、化合物(A)またはその塩およびメトホルミンまたはその塩を含有する固形製剤は報告されていない。
しかし、化合物(A)またはその塩およびメトホルミンまたはその塩を含有する固形製剤は報告されていない。
本発明者らは、化合物(A)またはその塩およびメトホルミンまたはその塩を含有する固形製剤について検討したところ、好ましい崩壊性が得られず、また個々の製剤間で崩壊性のばらつきが認められた。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、研究を行った結果、化合物(A)またはその塩、メトホルミンまたはその塩、およびクロスポビドンを含有する固形製剤が、崩壊性に優れ、個々の製剤間の崩壊性におけるばらつきが小さいことを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の通りである。
[1](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、および
(3)クロスポビドン
を含有する固形製剤(以下、本発明の固形製剤と略記することがある)、
[2]メトホルミンまたはその塩が塩酸メトホルミンである、上記[1]記載の固形製剤、
[3]さらに、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する上記[1]または[2]記載の固形製剤、
[4]さらに、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する上記[1]、[2]または[3]記載の固形製剤、
[1−1](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、および
(2)メトホルミンまたはその塩
を含有する固形製剤にクロスポビドンを添加することを特徴とする、該固形製剤の崩壊性改善方法、
[1−2](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、および
(2)メトホルミンまたはその塩
を含有する固形製剤にクロスポビドンを添加することを特徴とする、該固形製剤の崩壊性ばらつき改善方法、
[1−3](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、および
(3)クロスポビドン
を含有する固形製剤にヒドロキシプロピルセルロースを添加することを特徴とする、該固形製剤の保存安定性改善方法、
[1−4](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、および
(2)ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する固形製剤。
[1](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、および
(3)クロスポビドン
を含有する固形製剤(以下、本発明の固形製剤と略記することがある)、
[2]メトホルミンまたはその塩が塩酸メトホルミンである、上記[1]記載の固形製剤、
[3]さらに、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する上記[1]または[2]記載の固形製剤、
[4]さらに、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する上記[1]、[2]または[3]記載の固形製剤、
[1−1](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、および
(2)メトホルミンまたはその塩
を含有する固形製剤にクロスポビドンを添加することを特徴とする、該固形製剤の崩壊性改善方法、
[1−2](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、および
(2)メトホルミンまたはその塩
を含有する固形製剤にクロスポビドンを添加することを特徴とする、該固形製剤の崩壊性ばらつき改善方法、
[1−3](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、および
(3)クロスポビドン
を含有する固形製剤にヒドロキシプロピルセルロースを添加することを特徴とする、該固形製剤の保存安定性改善方法、
[1−4](1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、および
(2)ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する固形製剤。
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、崩壊性に優れる。また、本発明の固形製剤では、個々の製剤間の崩壊性におけるばらつきが小さい。さらに、ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有する本発明の固形製剤は、保存安定性に優れる。具体的には、該固形製剤では、製剤製法工程および長期(例えば、2週間)保存過程での活性成分(特に、化合物(A))の分解物あるいは類縁物質の発生が抑制される。
[発明の詳細な説明]
以下、本発明について詳細に説明する。
[発明の詳細な説明]
以下、本発明について詳細に説明する。
化合物(A)またはその塩は、公知の方法、例えば、WO2008/001931に記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(A)の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物(A)またはその塩としては、好ましくは化合物(A)のフリー体である。
化合物(A)は、溶媒和物(例えば、水和物)であっても、無溶媒和物(例えば、非水和物)であってもよい。
化合物(A)は、好ましくは水和物であり、より好ましくは0.5水和物である。
化合物(A)は、同位元素(例、3H,14C,35S,125I)で標識されていてもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も化合物(A)に含まれる。
化合物(A)またはその塩の平均粒子径は、好ましくは約5−約45μm、さらに好ましくは約10−約40μm、特に好ましくは約15−約35μmである。このような平均粒子径を採用することにより、化合物(A)またはその塩の溶出性に優れた固形製剤が得られる。
なお、上記した好適な平均粒子径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料(固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む)として用いられる化合物(A)に適用される。すなわち、化合物(A)の平均粒子径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で、化合物(A)の凝集などにより変化していてもよい。
本明細書中、平均粒子径とは、重量分布または個数分布において粗粒と細粒とを50%ずつに分割する粒径を意味する。平均粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布装置(例、HELOS&RODOS(商品名)(SYMPATEC社製))などの公知の測定機器を用いて測定することができる。
平均粒子径の大きな化合物(A)を、必要に応じ結晶セルロースなどの賦形剤とともに、粉砕することによって、所望の平均粒子径を有する化合物(A)を製造することもできる。ここで、粉砕は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマーミル、ジェットミルなどを用いて行われる。
平均粒子径の大きな化合物(A)を、必要に応じ結晶セルロースなどの賦形剤とともに、粉砕することによって、所望の平均粒子径を有する化合物(A)を製造することもできる。ここで、粉砕は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマーミル、ジェットミルなどを用いて行われる。
とりわけ、結合力が弱く、平均粒子径の比較的大きな化合物(A)を用いて固形製剤を製造する場合には、十分な製剤硬度を得るために多量の結合剤等の添加剤を用いるなどの工夫が必要である。しかしながら、化合物(A)の平均粒子径を小さくすることにより、多量の結合剤等の添加剤が不要となり、かつ固形製剤中の薬物含量を高くすることができる。
上記した所望の平均粒子径を有する化合物(A)に関し、その分散度は、好ましくは「0.1μm以下の粒子が全量の10%以下、かつ1000μm以上の粒子が全量の10%以下」である。
本発明の固形製剤における、化合物(A)またはその塩の含量は、通常0.5〜90重量%、さらに好ましくは1〜20重量%である。
本発明の固形製剤は、メトホルミンまたはその塩を含有する。
本発明の固形製剤における、メトホルミンまたはその塩としては、塩酸メトホルミンが好ましい。
本発明の固形製剤における、メトホルミンまたはその塩の含量は、通常50〜95重量%、好ましくは55〜90重量%、さらに好ましくは60〜85重量%である。
本発明の固形製剤は、クロスポビドンを含有する。
本発明の固形製剤における、クロスポビドンの含量は、通常1〜95重量%、好ましくは1〜50重量%、さらに好ましくは1〜20重量%である。
本発明の固形製剤は、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、薬学的に許容される担体を含有していてもよい。本明細書中、薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、これらは例えば、賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、コーティング基剤、コーティング添加剤として適宜適量配合される。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、D−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトールなどの糖アルコール、乳糖、白糖、ブドウ糖、麦芽糖などの糖類、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類、軽質無水ケイ酸、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ゼラチン、酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられ、結晶セルロースがより好ましい。
本発明の固形製剤における、賦形剤の含量は、好ましくは1〜90重量%、より好ましくは2〜80重量%である。
結合剤としては、乾式または湿式による造粒や直接打錠の際に粒子間に結合性をもたせる添加剤であればよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース[例、グレード:L、SL、SSL(商品名);日本曹達(株)]、ヒドロキシプロピルメチルセルロース[例、ヒプロメロース2910、TC−5(グレード:MW、E、EW、R、RW)(商品名);信越化学(株)]、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、コポリビドンなどが挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
本発明の固形製剤における、結合剤の含量は、好ましくは0.5〜15重量%、より好ましくは1〜10重量%である。
流動化剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ワックス類、DL−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール6000、軽質無水ケイ酸が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ワックス類、DL−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール6000、軽質無水ケイ酸が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
着色剤の好適な例としては、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
pH調整剤の好適な例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩などが挙げられる。
界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールなどが挙げられる。
安定化剤の好適な例としては、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、および酸性アミノ酸(例、グルタミン酸、アスパラギン酸)、これらの酸の無機塩(例、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩)、これらの酸の無機塩基(例、アンモニウム)または有機塩基(例えば、メグルミン)、塩基性アミノ酸(例、アルギニン、リジン、オルニチン)との塩、これらの水和物、溶媒和物などが挙げられる。
酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、例えば、精製白糖が挙げられ、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース[例、グレード:L、SL、SSL(商品名);日本曹達(株)]、ヒドロキシプロピルメチルセルロース[例、ヒプロメロース2910、TC−5(グレード:MW、E、EW、R、RW)(商品名);信越化学(株)]、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤;タルクなどの流動化剤;三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤;マクロゴール6000、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤;クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸;などが挙げられる。
上記添加剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本発明の固形製剤は、該製剤の保存安定性を改善するため、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有することが好ましい。
ここで、固形製剤の保存安定性の改善とは、例えば、固形製剤を長期(例えば、2週間)保存した場合に、該製剤中の活性成分(特に、化合物(A))の分解物あるいは類縁物質の発生が抑制されることを意味する。
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、グレード:L、SL、SSLとして市販されるものが用いられ、なかでもSSLが好ましい。
本発明の固形製剤がヒドロキシプロピルセルロースを含有する場合、該固形製剤における、ヒドロキシプロピルセルロースの含量は、通常1〜30重量%、好ましくは2〜25重量%、さらに好ましくは3〜20重量%である。
本発明の固形製剤は、該製剤の物理化学的特性(例えば、製造性、錠剤崩壊性、錠剤硬度)を適正化するため、さらに結晶セルロースを含有することが好ましい。
本発明の固形製剤が結晶セルロースを含有する場合、該固形製剤における、結晶セルロースの含量は、通常1〜30重量%、好ましくは2〜25重量%、さらに好ましくは3〜20重量%である。
本発明の固形製剤は、該製剤の物理化学的特性(例えば、製造性、錠剤崩壊性、錠剤硬度)を適正化するため、さらにステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。
本発明の固形製剤がステアリン酸マグネシウムを含有する場合、該固形製剤における、ステアリン酸マグネシウムの含量は、通常0.01〜10重量%、好ましくは0.1〜5重量%、さらに好ましくは0.15〜2重量%である。
本発明の固形製剤は、好ましくは、以下の製剤である。
[固形製剤1]
(1)化合物(A)またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、
(3)クロスポビドン、
(4)賦形剤(好ましくは、結晶セルロース)、
(5)結合剤(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース)、および
(6)滑沢剤(好ましくは、ステアリン酸マグネシウム)
を含有する固形製剤。
[固形製剤2]
(1)化合物(A)またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、
(3)クロスポビドン、
(4)結晶セルロース、
(5)ヒドロキシプロピルセルロース、および
(6)ステアリン酸マグネシウム
を含有する固形製剤。
本発明の固形製剤は、好ましくは、以下の製剤である。
[固形製剤1]
(1)化合物(A)またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、
(3)クロスポビドン、
(4)賦形剤(好ましくは、結晶セルロース)、
(5)結合剤(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース)、および
(6)滑沢剤(好ましくは、ステアリン酸マグネシウム)
を含有する固形製剤。
[固形製剤2]
(1)化合物(A)またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、
(3)クロスポビドン、
(4)結晶セルロース、
(5)ヒドロキシプロピルセルロース、および
(6)ステアリン酸マグネシウム
を含有する固形製剤。
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば顆粒、錠剤(例えば、裸錠、フィルムコーティング錠)などが挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
本発明の固形製剤は、製剤分野における慣用の方法により製造することができる。
本発明の固形製剤は、具体的には、造粒、混合、打錠(圧縮成形)、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。
造粒は、例えば、撹拌造粒機、流動造粒機、乾式造粒機などの造粒機を用いて行われる。
混合は、例えば、V型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。
打錠(圧縮成形)は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて、通常0.3〜35kN/cm2の圧力で打錠することにより行われる。
また、コーティングは、例えば、前記したコーティング基剤およびコーティング添加剤と共にフィルムコーティング装置を用いて行われる。
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていることが好ましい。
フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤の好適な例としては、前記添加剤に用いられるのと同様のものが挙げられる。
本発明の固形製剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該固形製剤100重量部に対して、通常、1〜10重量部、好ましくは2〜6重量部の割合で形成される。
具体的には、本発明の固形製剤は以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる固形製剤中の含量が前述の量となるように使用される。
1)化合物(A)またはその塩およびメトホルミンまたはその塩を、必要に応じて、その他の添加剤(例、賦形剤、結合剤、崩壊剤)と共に適切な混合機により混合し、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど)の水溶液を用いて造粒し、所望により整粒する。得られた整粒末に、クロスポビドン、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムなど)および/またはその他の添加剤を添加して混合し、成形し、さらに所望により乾燥することにより、本発明の固形製剤を製造することができる。さらに所望によりフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング錠を得る。混合、造粒は、例えば、流動層造粒乾燥機などを用いて行うことができる。成形は、例えばロータリー打錠機を用いた打錠により行うことができる。
1)化合物(A)またはその塩およびメトホルミンまたはその塩を、必要に応じて、その他の添加剤(例、賦形剤、結合剤、崩壊剤)と共に適切な混合機により混合し、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど)の水溶液を用いて造粒し、所望により整粒する。得られた整粒末に、クロスポビドン、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムなど)および/またはその他の添加剤を添加して混合し、成形し、さらに所望により乾燥することにより、本発明の固形製剤を製造することができる。さらに所望によりフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング錠を得る。混合、造粒は、例えば、流動層造粒乾燥機などを用いて行うことができる。成形は、例えばロータリー打錠機を用いた打錠により行うことができる。
フィルムコーティング錠は、例えば上記方法により得られた裸錠に、フィルムコーティング機などを用いてフィルムコーティング剤(例えば、ヒプロメロース2910などのフィルムコーティング基剤、マクロゴール6000などの可塑剤、および、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの色素の混合物)の水溶液を噴霧し、被覆することにより製造することができる。
本発明の固形製剤は、好ましくは流動造粒法によって製造される。流動造粒法によって製造される固形製剤、特に錠剤では、本発明の効果が顕著に確認される。
本発明の固形製剤は、顆粒(例えば、上記した造粒により得られる顆粒)を、好ましくは70〜100重量%、より好ましくは85〜98重量%、さらに好ましくは80〜95重量%含む錠剤であることが好ましい。
本発明の固形製剤は、顆粒(例えば、上記した造粒により得られる顆粒)を、好ましくは70〜100重量%、より好ましくは85〜98重量%、さらに好ましくは80〜95重量%含む錠剤であることが好ましい。
ここで、「顆粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法、加熱造粒法(好ましくは、乾式造粒法)等により造粒することによって得られる、ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。
顆粒は、通常、1000μm以上が20%以下、150μm以下が65%以下(16M篩において、on(篩上に残留):20%以下;100M篩において、pass(篩を通過):65%以下)、好ましくは1000μm以上が5%以下、150μm以下が55%以下(16M篩において、on:5%以下;100M篩において、pass:55%以下)の粒度を有する。ここで、粒度は、例えば、標準篩で篩分けした際に篩上に残った顆粒重量を測定して得られる値を示す。
なお、該顆粒は、本発明の固形製剤を得るための製剤化の過程(例、打錠工程)で、その形状や大きさが変化していてもよい。
本発明の固形製剤の重量は、通常50〜2000mg、好ましくは70〜1800mg、さらに好ましくは80〜1500mgである。
本発明の固形製剤は医薬として優れた効果を有しており、毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、特にヒト)に対して、例えば、糖尿病[例、1型糖尿病、2型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA(Latent Autoimmune Diabetes in Adults))、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(IGT(Impaired Glucose Tolerance))、IFG(Impaired Fasting Glucose)、IFG(Impaired Fasting Glycaemia)]、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害]、肥満症、高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症)、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症)、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、代謝不全症候群(Dysmetabolic syndrome)などの予防または治療に有用である。
また、本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の2次予防(例、心筋梗塞などの心血管イベントの2次予防)または進展抑制[例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制;糖尿病から糖尿病性合併症(好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症)への進展抑制]にも有用である。
本発明の固形製剤は哺乳動物に対して経口的に安全に投与することができる。
本発明の固形製剤の投与量は、医薬活性成分として含まれる化合物(A)またはその塩の有効量であればよい。該有効量は、例えば、成人(体重60kg)1人あたり、通常1日1回、化合物(A)フリー体(無水物)換算で1mg〜500mg、好ましくは、1mg〜400mg、より好ましくは、10〜250mg、さらに好ましくは、10mg〜200mg(さらにより好ましくは12.5mg、25mg、50mg、100mg)である。
本発明の固形製剤の投与量は、医薬活性成分として含まれるメトホルミンまたはその塩の有効量であればよい。該有効量は、例えば、成人(体重60kg)1人あたり、通常1日1回、塩酸塩換算で300mg〜2000mg、好ましくは、400mg〜1500mg、より好ましくは、500〜1000mg(さらにより好ましくは500mg、850mg、1000mg)である。
本発明の固形製剤の投与量は、医薬活性成分として含まれるメトホルミンまたはその塩の有効量であればよい。該有効量は、例えば、成人(体重60kg)1人あたり、通常1日1回、塩酸塩換算で300mg〜2000mg、好ましくは、400mg〜1500mg、より好ましくは、500〜1000mg(さらにより好ましくは500mg、850mg、1000mg)である。
本発明の固形製剤のサイズは、固形製剤の形状(丸形、キャプレット形、オブロング形等)により異なる。
本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で12.5mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で12.5mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で12.5mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で25mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で25mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で25mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で50mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で50mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で50mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で100mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で100mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で100mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で12.5mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で12.5mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で12.5mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で25mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で25mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で25mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で50mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で50mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で50mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で100mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で500mg含有する固形製剤」;
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で100mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で850mg含有する固形製剤」;および
「1錠あたり、化合物(A)またはその塩をフリー体(無水物)換算で100mgおよびメトホルミンまたはその塩を塩酸塩換算で1000mg含有する固形製剤」;
が挙げられる。
本発明の固形製剤は、1以上の別の種類の薬剤(以下、「併用薬剤」と略記することがある)と組み合わせて用いることができる。
併用薬剤の具体例としては、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる1以上の薬剤が挙げられる。
ここで、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくは、マレイン酸塩)、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン(Balaglitazone)、MBX-2044、リボグリタゾン(Rivoglitazone)、アレグリタザール(Aleglitazar)、チグリタザール(Chiglitazar)、ロベグリタゾン(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、インスリン分泌促進剤(例、スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)またはその塩(好ましくは、安息香酸塩)、トレラグリプチン(Trelagliptin)またはその塩(好ましくは、コハク酸塩)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104)、β3アゴニスト(例、N-5984)、GLP-1受容体アゴニスト(例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド(Liraglutide)、エキセナチド(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬)、SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2)阻害剤(例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941)、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498、INCB-13739)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)、GPR119アゴニスト(例、PSN821)、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
糖尿病合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット(AS-3201)、リドレスタット)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)、WO2004/039365記載の化合物)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン、プレギャバリン)、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬(例、デュロキセチン)、ナトリウムチャンネル阻害薬(例、ラコサミド)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224号記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン(niaspan))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ(dalcetrapib)、アナセトラピブ(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製剤(例、ω-3-acid ethyl esters 90)等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピンなど)、βブロッカー(例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど)、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬(例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン)、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬(例、トピラメイト)、ニューロペプチドY拮抗薬(例、ベルネペリット)、カンナビノイド受容体拮抗薬(例、リモナバン、タラナバン)、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬(例、GSK-1521498)、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、AZD-4017)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat))、β3アゴニスト(例、N-5984)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬(例、R-256918)、Na-グルコース共輸送担体阻害薬(例、JNJ-28431754、レモグリフロジン)、NFκB阻害(例、HE-3286)、PPARアゴニスト(例、GFT-505、DRF-11605)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン(Trodusquemin))、GPR119作動薬(例、PSN-821)、グルコキナーゼ活性化薬(例、AZD-1656)、レプチン、レプチン誘導体(例、メトレレプチン)、CNTF(毛様体神経栄養因子)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤;GLP-1のフラグメントまたは誘導体(例、エクセナチド、リラグルチド))、アミリン製剤(例、プラムリンタイド、AC-2307)、ニューロペプチドYアゴニスト(例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335)、オキシントモジュリン製剤:FGF21製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤;FGF21のフラグメントまたは誘導体)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ5チアジド、メチクロチアジドなど)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミドなど)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran))、FXa阻害薬(例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))等が挙げられる。
上記併用薬剤のなかでも、インスリン抵抗性改善剤(好ましくは、塩酸ピオグリタゾン)、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤(好ましくは、ボグリボース、アカルボース)、スルホニルウレア剤(好ましくは、グリメピリド)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(好ましくは、アログリプチン安息香酸塩)などが好ましい。
本発明の固形製剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、投与対象に対して、本発明の固形製剤と併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよいし、本発明の固形製剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1)化合物(A)またはその塩、メトホルミンまたはその塩、および併用薬剤から選ばれる1つ以上の薬剤の作用の増強効果(薬剤作用の相乗効果)、2)化合物(A)またはその塩、メトホルミンまたはその塩、および併用薬剤から選ばれる1つ以上の薬剤の投与量の低減効果(単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果)、3)化合物(A)またはその塩、メトホルミンまたはその塩、および併用薬剤から選ばれる1つ以上の薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
本発明はまた、化合物(A)またはその塩、メトホルミンまたはその塩を含有する固形製剤にクロスポビドンを添加することを特徴とする、該固形製剤の崩壊性ばらつき改善方法を提供する。該固形製剤は、本発明の固形製剤と同様に製造することができ、糖尿病の治療等に用いることができる。また、クロスポビドンの添加量は、本発明の固形製剤におけるクロスポビドンの含量と同様である。なお、固形製剤の崩壊性ばらつきとは、例えば後述の試験例に示されるような、錠剤ごとの崩壊性のばらつきを意味する。
本発明はまた、平均粒子径が約5−約45μmである化合物(A)またはその塩、および平均粒子径が約5−約45μmである化合物(A)またはその塩を含有する製剤を提供する。該製剤は、本発明の固形製剤と同様に製造することができ、糖尿病の治療等に用いることができる。
溶出性の不良は、体内に吸収される有効成分の量を低下させ、その薬効を低下させる。
化合物(A)またはその塩の平均粒子径を約5−約45μm、好ましくは約10−約40μm、より好ましくは約15−約35μmにすることにより、化合物(A)またはその塩の溶出性に優れた製剤が得られる。
溶出性の不良は、体内に吸収される有効成分の量を低下させ、その薬効を低下させる。
化合物(A)またはその塩の平均粒子径を約5−約45μm、好ましくは約10−約40μm、より好ましくは約15−約35μmにすることにより、化合物(A)またはその塩の溶出性に優れた製剤が得られる。
本発明はまた、化合物(A)またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤を提供する。該固形製剤は、本発明の固形製剤と同様に製造することができ、糖尿病の治療等に用いることができる。
後述の試験例で示されるように、化合物(A)およびその塩とポリビニルピロリドン(PVP)の混合物では類縁物質が多く発生したが、PVPの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物では類縁物質の発生が抑えられた。
すなわち、化合物(A)またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤は、他の結合剤(例えば、PVP、ヒプロメロース等)を用いた場合と比較し、類縁物質の発生を抑制できる。
後述の試験例で示されるように、化合物(A)およびその塩とポリビニルピロリドン(PVP)の混合物では類縁物質が多く発生したが、PVPの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物では類縁物質の発生が抑えられた。
すなわち、化合物(A)またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤は、他の結合剤(例えば、PVP、ヒプロメロース等)を用いた場合と比較し、類縁物質の発生を抑制できる。
以下に参考例、実施例、比較例、試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、以下の参考例、実施例、比較例および試験例において、製剤添加物としては、日本薬局方第16改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。
実施例1
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸0.5水和物(本明細書中、化合物(A’)と略記することがある。) 25.4g、塩酸メトホルミン 500g、結晶セルロース 21.6g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機にはかりとり、7(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 400gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。造粒末 517.5gをはかりとり、結晶セルロース 18g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスポビドン47.7g(BASF社製、コリドンCL-F)、ステアリン酸マグネシウム 1.8gとともに、ポリ袋内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤1(錠剤)を得た。この製剤1の1錠あたりの組成を表1に示す。
製剤1の配合組成
なお、以下の参考例、実施例、比較例および試験例において、製剤添加物としては、日本薬局方第16改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。
実施例1
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸0.5水和物(本明細書中、化合物(A’)と略記することがある。) 25.4g、塩酸メトホルミン 500g、結晶セルロース 21.6g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機にはかりとり、7(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 400gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。造粒末 517.5gをはかりとり、結晶セルロース 18g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスポビドン47.7g(BASF社製、コリドンCL-F)、ステアリン酸マグネシウム 1.8gとともに、ポリ袋内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤1(錠剤)を得た。この製剤1の1錠あたりの組成を表1に示す。
製剤1の配合組成
実施例2
化合物(A’) 2696g、塩酸メトホルミン 53000g、結晶セルロース 2286g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、8(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 37100gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。さらに同一の整粒末をもう1バッチ製造した。整粒末103500gをはかりとり、クロスポビドン3600g(BASF社製、コリドンCL-F)、結晶セルロース 9540g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 360gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの錠剤を得た。
精製水27220gにOPADRY Red 03F45081 1008g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含有)とOPADRY Yellow 03F42240 2016g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤109200gに、錠剤の重量が1錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液672gを噴霧することにより製剤2(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤2の1錠あたりの組成を表2に示す。
製剤2の配合組成
化合物(A’) 2696g、塩酸メトホルミン 53000g、結晶セルロース 2286g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、8(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 37100gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。さらに同一の整粒末をもう1バッチ製造した。整粒末103500gをはかりとり、クロスポビドン3600g(BASF社製、コリドンCL-F)、結晶セルロース 9540g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 360gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの錠剤を得た。
精製水27220gにOPADRY Red 03F45081 1008g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含有)とOPADRY Yellow 03F42240 2016g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤109200gに、錠剤の重量が1錠当たり18mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液672gを噴霧することにより製剤2(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤2の1錠あたりの組成を表2に示す。
製剤2の配合組成
実施例3
実施例2で得た整粒末 11.5gを、結晶セルロース 0.4g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスポビドン1.06g(BASF社製、コリドンCL-F)、ステアリン酸マグネシウム 0.04gとともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤3(錠剤)を得た。この製剤3の1錠あたりの組成を表3に示す。
製剤3の配合組成
実施例2で得た整粒末 11.5gを、結晶セルロース 0.4g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスポビドン1.06g(BASF社製、コリドンCL-F)、ステアリン酸マグネシウム 0.04gとともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤3(錠剤)を得た。この製剤3の1錠あたりの組成を表3に示す。
製剤3の配合組成
実施例4
実施例2で得た整粒末 11.5gを、クロスポビドン 0.4g(BASF社製、コリドンCL-F)(旭化成社製、セオラスKG-802)、結晶セルロース1.06g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 0.04とともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤4(錠剤)を得た。この製剤4の1錠あたりの組成を表4に示す。
製剤4の配合組成
実施例2で得た整粒末 11.5gを、クロスポビドン 0.4g(BASF社製、コリドンCL-F)(旭化成社製、セオラスKG-802)、結晶セルロース1.06g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 0.04とともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤4(錠剤)を得た。この製剤4の1錠あたりの組成を表4に示す。
製剤4の配合組成
実施例5
化合物(A’) 1602g、塩酸メトホルミン 53550g、結晶セルロース 2178g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、8(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 37800gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。さらに同一の整粒末をもう1バッチ製造した。整粒末104400gをはかりとり、クロスポビドン3488g(BASF社製、コリドン CL-F)、結晶セルロース 8938g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 327gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠し、長径17.5mm×短径9.5mmの1錠当たり1075mgの錠剤を得た。
精製水27000gにOPADRY Red 03F45081 1000g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含有)とOPADRY Yellow 03F42240 2000g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤107500gに、錠剤の重量が1錠当たり30mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液500gを噴霧することにより製剤5(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤5の1錠あたりの組成を表5に示す。
製剤5の配合組成
化合物(A’) 1602g、塩酸メトホルミン 53550g、結晶セルロース 2178g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、8(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 37800gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。さらに同一の整粒末をもう1バッチ製造した。整粒末104400gをはかりとり、クロスポビドン3488g(BASF社製、コリドン CL-F)、結晶セルロース 8938g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 327gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠し、長径17.5mm×短径9.5mmの1錠当たり1075mgの錠剤を得た。
精製水27000gにOPADRY Red 03F45081 1000g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含有)とOPADRY Yellow 03F42240 2000g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤107500gに、錠剤の重量が1錠当たり30mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液500gを噴霧することにより製剤5(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤5の1錠あたりの組成を表5に示す。
製剤5の配合組成
実施例6
化合物(A’)1373g、塩酸メトホルミン 54000g、結晶セルロース 2137g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、8(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 37800gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。さらに同一の整粒末をもう1バッチ製造した。整粒末105900gをはかりとり、クロスポビドン3591g(BASF社製、コリドンCL-F)、結晶セルロース 9167g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 378gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠し、長径19.0mm×短径10.5mmの1錠当たり1260mgの錠剤を得た。
精製水28510gにOPADRY Red 03F45081 1056g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含有)とOPADRY Yellow 03F42240 2112g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤110900gに、錠剤の重量が1錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液528gを噴霧することにより製剤6(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤6の1錠あたりの組成を表6に示す。
製剤6の配合組成
化合物(A’)1373g、塩酸メトホルミン 54000g、結晶セルロース 2137g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、8(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードSSL)溶液 37800gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。さらに同一の整粒末をもう1バッチ製造した。整粒末105900gをはかりとり、クロスポビドン3591g(BASF社製、コリドンCL-F)、結晶セルロース 9167g(旭化成社製、セオラスKG-802)、ステアリン酸マグネシウム 378gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠し、長径19.0mm×短径10.5mmの1錠当たり1260mgの錠剤を得た。
精製水28510gにOPADRY Red 03F45081 1056g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含有)とOPADRY Yellow 03F42240 2112g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤110900gに、錠剤の重量が1錠当たり36mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液528gを噴霧することにより製剤6(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤6の1錠あたりの組成を表6に示す。
製剤6の配合組成
実施例7
化合物(A’) 25.4g、塩酸メトホルミン 500g、結晶セルロース 21.6g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機にはかりとり、7(w/w)% ポリビニルピロリドン(BASF社製、コリドンK30)溶液 400gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。造粒末 517.5gをはかりとり、結晶セルロース 18g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスポビドン47.7g(BASF社製、コリドン CL-F)、ステアリン酸マグネシウム 1.8gとともに、ポリ袋内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤7(錠剤)を得た。この製剤7の1錠あたりの組成を表7に示す。
製剤7の配合組成
化合物(A’) 25.4g、塩酸メトホルミン 500g、結晶セルロース 21.6g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機にはかりとり、7(w/w)% ポリビニルピロリドン(BASF社製、コリドンK30)溶液 400gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。造粒末 517.5gをはかりとり、結晶セルロース 18g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスポビドン47.7g(BASF社製、コリドン CL-F)、ステアリン酸マグネシウム 1.8gとともに、ポリ袋内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤7(錠剤)を得た。この製剤7の1錠あたりの組成を表7に示す。
製剤7の配合組成
比較例1
実施例2で得た整粒末 11.5gを、結晶セルロース 0.4g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスカルメロースナトリウム1.06g(FMC社製、アクヂゾル)、ステアリン酸マグネシウム 0.04gとともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤8(錠剤)を得た。この製剤8の1錠あたりの組成を表8に示す。
製剤8の配合組成
実施例2で得た整粒末 11.5gを、結晶セルロース 0.4g(旭化成社製、セオラスKG-802)、クロスカルメロースナトリウム1.06g(FMC社製、アクヂゾル)、ステアリン酸マグネシウム 0.04gとともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤8(錠剤)を得た。この製剤8の1錠あたりの組成を表8に示す。
製剤8の配合組成
比較例2
実施例2で得た整粒末 11.5gを、結晶セルロース 0.4g(旭化成社製、セオラスKG-802)、デンプングリコール酸ナトリウム1.06g(DMV社製、プリモジェル)、ステアリン酸マグネシウム0.04gとともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤9(錠剤)を得た。この製剤9の1錠あたりの組成を表9に示す。
製剤9の配合組成
実施例2で得た整粒末 11.5gを、結晶セルロース 0.4g(旭化成社製、セオラスKG-802)、デンプングリコール酸ナトリウム1.06g(DMV社製、プリモジェル)、ステアリン酸マグネシウム0.04gとともに、ガラスビン内で、混合し混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧14kNで打錠し、長径13.5mm×短径8.5mmの1錠当たり650mgの製剤9(錠剤)を得た。この製剤9の1錠あたりの組成を表9に示す。
製剤9の配合組成
試験例1
実施例3および4、および比較例1および2で得られた製剤の崩壊時間を日局方の崩壊試験法に従い測定した(試験液:水、ディスクなし、(N=6で個々数値及び平均))。表10に結果を示す。
製剤の崩壊時間(分)
実施例3および4、および比較例1および2で得られた製剤の崩壊時間を日局方の崩壊試験法に従い測定した(試験液:水、ディスクなし、(N=6で個々数値及び平均))。表10に結果を示す。
製剤の崩壊時間(分)
表10に示されるとおり、実施例3および4の製剤は優れた崩壊性を示した。また、実施例3および4の製剤では、個々の製剤間の崩壊性におけるばらつきが抑制されていた。すなわち、クロスポビドンを含有する製剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムを含有する製剤と比較して、崩壊性に優れ、個々の製剤間の崩壊性におけるばらつきが小さいことが明らかとなった。
試験例2
実施例1および実施例7で得た製剤を60℃75%RH条件下で、ガラスビン開栓で2週間保存後の製剤中の化合物(A’)の総類縁物質を高速液体クロマトグラフ法により定量した。結果を表11に示す。
化合物(A’)の安定性試験結果(類縁物質の発生)
試験例2
実施例1および実施例7で得た製剤を60℃75%RH条件下で、ガラスビン開栓で2週間保存後の製剤中の化合物(A’)の総類縁物質を高速液体クロマトグラフ法により定量した。結果を表11に示す。
化合物(A’)の安定性試験結果(類縁物質の発生)
表11に示されるとおり、実施例1の製剤は実施例7の製剤よりも優れた保存安定性を示した。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤は、ポリビニルピロリドンを含有する製剤と比較して、保存安定性に優れており、前者では、後者と比較して、活性成分の類縁物質の発生が抑制されることが示された。また、類縁物質の発生は、Initial時点で抑制されることから、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤では、製剤製法工程での類縁物質の発生も抑制されることが明らかとなった。
試験例3
化合物(A’)と表12に記載の添加剤を乳鉢で混合し、ガラスビン開栓状態で40℃75%RH条件下に、およびガラスビン密栓状態で60℃条件下に2週間保存した。保存後の化合物(A’)の総類縁物質を高速液体クロマトグラフ法により定量した結果を表12に示す。
化合物(A’)の安定性試験結果2(類縁物質の発生)
試験例3
化合物(A’)と表12に記載の添加剤を乳鉢で混合し、ガラスビン開栓状態で40℃75%RH条件下に、およびガラスビン密栓状態で60℃条件下に2週間保存した。保存後の化合物(A’)の総類縁物質を高速液体クロマトグラフ法により定量した結果を表12に示す。
化合物(A’)の安定性試験結果2(類縁物質の発生)
表12に示されるとおり、化合物(A’)およびヒドロキシプロピルセルロースの混合物は優れた保存安定性を示した。すなわち、化合物(A’)の類縁物質の発生抑制効果において、ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンより優れることが明らかとなった。
参考例1
化合物(A’) 17230g、D−マンニトール 37040g、結晶セルロース 6700g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、6(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードL)溶液 33500gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。ここで用いた化合物(A’)はピンミルによる粉砕品であり、レーザー回折式粒度分布測定装置にて乾式法により測定した結果、その平均粒子径は21.6μmであった。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。整粒末57340gをはかりとり、クロスカルメロースナトリウム3050g(FMC社製、Ac-Di-Sol)、ステアリン酸マグネシウム 610gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧6kNで打錠し、長径8mm×短径4.5mmの1錠当たり100mgの錠剤を得た。
精製水43650gにOPADRY White 03F480011 4850g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、および酸化チタンを含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤55000gに、錠剤の重量が1錠当たり5mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液 550gを噴霧することにより製剤10(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤10の1錠あたりの組成を表13に示す。
製剤10の配合組成
参考例1
化合物(A’) 17230g、D−マンニトール 37040g、結晶セルロース 6700g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、6(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードL)溶液 33500gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。ここで用いた化合物(A’)はピンミルによる粉砕品であり、レーザー回折式粒度分布測定装置にて乾式法により測定した結果、その平均粒子径は21.6μmであった。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。整粒末57340gをはかりとり、クロスカルメロースナトリウム3050g(FMC社製、Ac-Di-Sol)、ステアリン酸マグネシウム 610gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧6kNで打錠し、長径8mm×短径4.5mmの1錠当たり100mgの錠剤を得た。
精製水43650gにOPADRY White 03F480011 4850g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、および酸化チタンを含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤55000gに、錠剤の重量が1錠当たり5mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液 550gを噴霧することにより製剤10(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤10の1錠あたりの組成を表13に示す。
製剤10の配合組成
参考例2
化合物(A’) 19320g、D−マンニトール 34540g、結晶セルロース 6650g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、6(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードL)溶液 33260gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。ここで用いた化合物(A’)はピンミルによる粉砕品であり、レーザー回折式粒度分布測定装置にて乾式法により測定した結果、その平均粒子径は23.1μmであった。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。整粒末57580gをはかりとり、クロスカルメロースナトリウム3063g(FMC社製、Ac-Di-Sol)、ステアリン酸マグネシウム612.5gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧7kNで打錠し、長径10.5mm×短径5.5mmの1錠当たり175mgの錠剤を得た。
精製水35400gにOPADRY White 03F480011 3983g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、および酸化チタンを含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤55000gに、錠剤の重量が1錠当たり9mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液 522gを噴霧することにより製剤11(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤11の1錠あたりの組成を表14に示す。
製剤11の配合組成
化合物(A’) 19320g、D−マンニトール 34540g、結晶セルロース 6650g(旭化成社製、セオラスPH-101)を流動層乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)にはかりとり、6(w/w)% ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、グレードL)溶液 33260gを噴霧し、造粒を行った。その後、乾燥し造粒末を得た。ここで用いた化合物(A’)はピンミルによる粉砕品であり、レーザー回折式粒度分布測定装置にて乾式法により測定した結果、その平均粒子径は23.1μmであった。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。整粒末57580gをはかりとり、クロスカルメロースナトリウム3063g(FMC社製、Ac-Di-Sol)、ステアリン酸マグネシウム612.5gを加えて、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、混合末とした。打錠機を用いて、混合末を打錠圧7kNで打錠し、長径10.5mm×短径5.5mmの1錠当たり175mgの錠剤を得た。
精製水35400gにOPADRY White 03F480011 3983g(日本カラコン社製;ヒプロメロース2910、マクロゴール6000、および酸化チタンを含有)を懸濁してコーティング液を調製した。コーティング機(DRC−1200DS、(株)パウレック)内で、上記で得た錠剤55000gに、錠剤の重量が1錠当たり9mg増加するまでコーティング液を噴霧し、さらに5(w/w)% マクロゴール6000溶液 522gを噴霧することにより製剤11(フィルムコーティング錠)を得た。この製剤11の1錠あたりの組成を表14に示す。
製剤11の配合組成
本発明によれば、化合物(A)またはその塩、メトホルミンまたはその塩およびクロスポビドンを含有し、崩壊性および保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。
Claims (4)
- (1)[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩、
(2)メトホルミンまたはその塩、および
(3)クロスポビドン
を含有する固形製剤。 - メトホルミンまたはその塩が塩酸メトホルミンである請求項1記載の固形製剤。
- さらに、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項1または2記載の固形製剤。
- さらに、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する請求項3記載の固形製剤。
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