EA022094B1 - Кристаллическая форма амидного соединения - Google Patents

Abstract

Описывается кристаллическая форма гидрохлорида 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропил)-N-[(3S,5R)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида, которая обладает превосходной реннинингибирующей активностью и применима в качестве профилактического или терапевтического средства при гипертензии и расстройствах органов, вызванных гипертензией, и подобных расстройствах. Кристаллическая форма гидрохлорида 1-(4-метоксибутил)-N-(2-метилпропил)-N-[(3S,5R)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида имеет порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики при межплоскостных расстояниях (d) вблизи 26,43±0,2, 7,62±0,2 и 4,32±0,2 ангстрем.

Description

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме амидного соединения, которая обладает превосходной реннинингибирующей активностью и применима в качестве профилактического или терапевтического средства при гипертензии или расстройствах органов, вызванных гипертензией, и подобных расстройствах.

Предпосылки создания изобретения

В патентном документе 1 (νθ 2009/154300) описывается гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2метилпропил)-Ы-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида, который обладает ингибирующим действием в отношении реннина и применим в качестве профилактического или терапевтического средства при гипертензии или расстройствах органов, вызванных гипертензией, и подобных расстройствах.

Перечень документов

Патентный документ 1: νθ 2009/154300.

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Существует потребность в профилактическом или терапевтическом средстве против гипертензии или расстройств органов, вызванных гипертензией, которое превосходно по эффективности и безопасности. Настоящее изобретение имеет целью новую кристаллическую форму гидрохлорида 1-(4метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-М-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида, которая применима в качестве профилактического или терапевтического средства при гипертензии или расстройствах органов, вызванных гипертензией.

Способы решения проблем

Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования и добились получения гидрохлорида 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Н-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в виде устойчивой кристаллической формы, имеющей низкую гигроскопичность и высокую температуру плавления. Авторы нашли, что кристаллическая форма является достаточно удовлетворительной в качестве лекарственного средства и осуществили настоящее изобретение на основе таких результатов.

Соответственно, настоящее изобретение относится к (1) кристаллической форме гидрохлорида 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Н-[(3§,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида, имеющей порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики при межплоскостных расстояниях (й) около 26,43+0,2, 7,62 ±0,2 и 4,32±0,2 ангстрем (далее в данном описании иногда сокращенно называемой кристаллической формы по настоящему изобретению), (2) кристаллической форме по вышеуказанному (1), имеющей порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики при межплоскостных расстояниях (й) около 26,43±0,2, 7,62±0,2, 4,32±0,2, 3,08±0,2, 2,59±0,2 и 2,33±0,2 ангстрем (далее в данном описании иногда сокращенно называемой кристаллической формой типа В), (3) лекарственному средству для ингибирования ренина, содержащему кристаллическую форму по вышеуказанным (1) или (2), (4) лекарственному средству для профилактики или лечения заболевания с расстройством кровообращения, содержащее кристаллическую форму по вышеуказанным (1) или (2), (5) лекарственному средству для профилактики или лечения гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией, содержащее кристаллическую форму по вышеуказанным (1) или (2), (6) лекарственному средству для профилактики или лечения болезни почек, содержащее кристаллическую форму по вышеуказанным (1) или (2), (7) способу профилактики или лечения заболевания с расстройством кровообращения у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллисталлической формы по вышеуказанным (1) или (2), (8) способу профилактики или лечения у млекопитающего гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической формы по вышеуказанным (1) или (2), (9) способу профилактики или лечения у млекопитающего болезни почек, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической формы по вышеуказанным (1) или (2), (10) применению кристаллической формы по вышеуказанным (1) или (2) для получения профилактического или терапевтического средства против заболевания с расстройством кровообращения, (11) применению кристаллической формы по вышеуказанным (1) или (2) для получения профилактического или терапевтического средства против гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией, (12) применению кристалличенской формы по вышеуказанным (1) или (2) для получения профи- 1 022094 лактического или терапевтического средства против болезни почек, (13) применению кристаллической формы по вышеуказанным (1) или (2) при профилактике или лечении заболевания с расстройством кровообращения, (14) применению кристаллической формы по вышеуказанным (1) или (2) при профилактике или лечении гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией, (15) применению кристаллической формы по вышеуказанным (1) или (2) при профилактике или лечении болезни почек, и подобных заболеваний.

Действие изобретения

Кристаллическая форма по настоящему изобретению (например, вышеуказанная кристаллическая форма типа В) применима в качестве фармацевтического продукта, так как она обладает превосходным реннинингибирующим действием, гипотензивным действием и/или защитным для органов действием против расстройств органов, вызываемых гипертензией, и т.п., и низкой токсичностью.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает порошковую рентгенограмму кристаллической формы типа В (кристалла типа В) примера 6.

Фиг. 2 показывает порошковую рентгенограмму кристаллической формы типа А (кристалл типа В) ссылочного примера 3.

Подробное описание изобретения

Кристаллическая форма по настоящему изобретению может представлять собой кристаллогидрат, негидратированный кристалл, кристаллосольват иной, чем гидрат, или несольватированную кристаллическую форму гидрохлорида 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-М-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (далее в данном описании иногда сокращенно называемый амидное соединение).

Примеры гидрата включают 0,5-гидрат - 5-гидрат. Из них предпочтительны 0,5-гидрат, 1,0гидрат, 1,5-гидрат, 2,0-гидрат и 2,5-гидрат. Особенно предпочтительными являются 0,5-гидрат, 1,0гидрат и 1,5-гидрат.

Кристаллическая форма по настоящему изобретению может находиться в дейтерированной форме.

Кристаллическая форма по настоящему изобретению может быть мечена изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵δ, ¹²⁵1 и т.д.).

Примеры сольватированной кристаллической формы амидного соединения включают сольваты со спиртами, такие как кристаллический сольват с метанолом, кристаллический сольват с этанолом и т.п. (предпочтительно, кристаллический сольват со спиртом С_1-6), органические сольватокристаллогидраты, пропитанные водой и органическим растворителем (например, сольваты кристаллогидратов со спиртами, такие как кристаллогидраты с метанолом, кристаллогидраты с этанолом и т.д., предпочтительно сольваты кристаллогидратов со спиртами С_1-6) и т.п.

Кристаллическую форму по настоящему изобретению можно получить переходом в кристаллическое состояние аморфного амида или из другой кристаллической формы амидного соединения.

Переход в кристаллическое состояние представляет собой явление, при котором структура вещества изменяется, когда температура или давление превышает некоторый уровень.

Примеры метода перехода в кристаллическое состояние включают методы, известные сами по себе, например, кристаллизацию из раствора (например, метод концентрирования, метод постепенного охлаждения, реакционный метод (метод диффузии, метод электролиза), метод гидротермального роста, флюсовый метод), кристаллизацию из паров (например, метод газификации (метод в запаяной трубке, метод в газовом потоке), метод реакции в газовой фазе, метод химического переноса), кристаллизацию из расплава (например, обычный метод затвердевания (метод вытягивания, метод температурного градиента, метод Бриджмена), метод зонной плавки (метод выравнивания концентраций, метод плавающей зоны), особый метод выращивания (метод в системе УЬ8, метод жидкофазной эпитаксии), метод потока тумана (при котором кристалл растворяют в растворителе и после фильтрации растворитель выпаривают в атмосферных условиях), суспензионный метод (при котором кристалл добавляют к растворителю таким образом, что при этом остается избыток твердого вещества, образующий суспензию, суспензию перемешивают при комнатной температуре или при нагревании или при охлаждении, и твердое вещество собирают фильтрацией) и такой метод, как сушка при пониженном давлении, измельчение, пульверизация, повышение давления, и подобные методы.

Для того, чтобы получить кристаллическую форму по настоящему изобретению, из вышеуказанных методов особенно предпочтителен суспензионный метод. В частности, предпочтителен способ с добавлением кристаллов амидного соединения к растворителю таким образом, что остается избыток твердого вещества с образованием суспензии, перемешиванием суспензии и сбором твердого вещества фильтрацией. Используемые растворители включают, например, ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенсодержащие углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), насыщенные углеводороды (например, гексан, гептан, циклогексан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), кетоны (например, ацетон и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и

- 2 022094

т.д.), амиды кислот (например, Ν,Ν-диметилформамид и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, 2-пропанол и т.д.), воду и подобные растворители. Такие растворители можно использовать по отдельности или в смеси двух или больше видов при соответствующем соотношении (например, 1:1-1:100). Предпочтительными являются спирты (например, 2-пропанол и т.д.), кетоны (метилэтилкетон и т.д.) и сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), и более предпочтительными являются кетоны (метилэтилкетон и т.д.).

Количество используемого растворителя обычно составляет примерно 5-65 мл, предпочтительнее примерно 5-25 мл относительно кристаллов амида (1 г) амидного соединения.

Суспензию перемешивают при комнатной температуре или при примерно 30-60°С, предпочтительнее при примерно 30-60°С. В настоящем описании комнатная температура означает примерно 15-30°С. Время перемешивания при примерно 30-60°С, как правило, составляет примерно от 30 мин до 4 ч, предпочтительно примерно 2-4 ч. Температура охлаждения соответствует комнатной температуре. Время перемешивания при охлаждении, как правило, составляет примерно от 30 мин до примерно 24 ч, предпочтительно примерно 30 мин - 2 ч. Кристалл суспензии может быть извлечен известным способом, таким как фильтрация и подобные способы. Температура фильтрации соответствует комнатной температуре, предпочтительно примерно 20-30°С.

С другой стороны, можно использовать способ перемешивания суспензии при примерно 0-10°С с последующим сбором кристаллов фильтрацией при примерно 0-10°С.

Кристаллическую форму по настоящему изобретению можно получить сушкой кристаллов известным способом. Сушку можно выполнять при пониженном давлении или с помощью вентилирования. Температура сушки предпочтительно не превышает примерно 60°С, предпочтительнее примерно 4555°С.

Кристаллы иные, чем кристаллическая форма по настоящему изобретению, можно получить, например, способом, описанным в АО 2009/154300, или способом, аналогичным ему. Кристаллическая форма амидного соединения, описанная в АО 2009/154300, называется кристалличекой формой типа А.

Для анализа полученной кристаллической формы обычно используют рентгеноструктурный метод кристаллографического анализа. Кроме того, ориентацию кристаллов также можно определить механическим методом, оптическим методом (например, по РТ-спектру комбинационного рассеяния, спектру ЯМР в твердом состоянии и т.д.) и подобными методами.

Пик спектра, полученного вышеуказанным методом анализа, по своей природе неизбежно содержит некоторую ошибку измерения. Кристаллическая форма с пиком спектра с диапазоном ошибок также входит в кристаллическую форму по настоящему изобретению. Например, ±0,2 в межплоскостном расстоянии (й) рентгенограммы означает, что ошибка является допустимой.

Примеры кристаллической формы гидрохлорида 1-(4-метоксибутил)^-(2-метилпропил)^[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в настоящем изобретении включают кристаллическую форму, имеющую порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики при межплоскостных расстояниях (й) 26,43±0,2, 7,62±0,2 и 4,32±0,2 ангстрем, предпочтительно кристаллическую форму, имеющую порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики в межплоскостных расстояниях (й) 26,43±0,2, 7,62±0,2, 4,32+0,2, 3,08±0,2, 2,59±0,2 и 2,33±0,2 ангстрем (кристаллическая форма типа В).

Так, кристаллическая форма по настоящему изобретению применима в качестве фармацевтического продукта, так как она имеет исключительное реннинингибирующее действие, гипотензивное действие и т.п., а также низкую токсичность. Более того, так как кристаллическая форма по настоящему изобретению показывает пониженную гигроскопичность и превосходна по устойчивости, с ней можно легко работать и ее можно перерабатывать в твердую фармацевтическую композицию с хорошей воспроизводимостью.

Кристаллическая форма по настоящему изобретению применима в качестве лекарственного средства для подавления системы реннин-ангиотензин (системы КА), так как она действует как ингибитор реннина у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, свиньи, обезьяны, человека и т.д.), ингибируя биосинтез ангиотензина II (ΑΙΙ), и может быть использована как безопасное профилактическое или терапевтическое средство при различных заболеваниях, вызываемых системой КА.

Подобным образом вышеуказанная кристаллическая форма типа А, метансульфонат 1-(4метоксибутил)-^(2-метилпропил)-^[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (далее в данном описании упоминаемое как соединение X) и 1-(4-метоксибутил)-^(2-метилпропил)-^[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2карбоксамид (далее в данном описании упоминаемое как соединение Υ) также могут быть использованы в качестве безопасного профилактического или терапевтического средства при различных заболеваниях, вызываемых системой КА.

Примеры различных заболеваний, вызываемых системой КА, включают гипертензию (например, эссенциальную гипертензию, реноваскулярную гипертензию, почечную паренхимную гипертензию, пер- 3 022094 вичный альдостеронизм, синдром Кушинга и т.д.), анормальность циркадного кровяного давления, болезнь сердца (например, кардиальную гипертрофию, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, включая застойную диастолическую сердечную недостаточность, кардиомиопатию, стенокардию, миокардит, фибрилляцию предсердий, аритмию, тахикардию, инфаркт миокарда и т.д.), расстройство мозгового кровообращения (например, бессимптомное расстройство мозгового кровообращения, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, цереброваскулярную деменцию, гипертензивную энцефалопатию, церебральный инфаркт и т.д.), отек мозга, расстройство мозгового кровообращения, рецидив и последствия расстройства мозгового кровообращения (например, невральные симптомы, психические симптомы, субъективные симптомы, активности ежедневного естественного ухудшения и т.д.), ишемическое нарушение периферического кровообращения, миокардиальную ишемию, венозную недостаточность, развитие сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, болезни почек (например, нефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечную недостаточность, нефротический синдром, тромботическую микроангиопатию, осложнения при диализе, расстройство органов, включая нефропатию из-за воздействия радиации, и т.д.), артериосклероз, включая атеросклероз (например, аневризму, коронарный склероз, церебральный артериальный склероз, периферический артериальный склероз и т.д.), сосудистую гипертрофию, гипертрофию или окклюзию сосудов и расстройства органов после вмешательства (например, чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики, установки стента, коронарной ангиоскопии, внутрисосудистой ультразвуковой диагностики, внутрикоронарной тромболитической терапии и т.д.), реокклюзии и рестеноз кровеносных сосудов после операции шунтирования, полицитемии, гипертензии, расстройства органов и сосудистой гипертрофии после трансплантации, отторжение после трансплантации, глазные болезни (например, глаукому, окулярную гипертензию и т.д.), тромбоз, множественную недостаточность органов, эндотелиальную дисфункцию, шум в ушах из-за гипертензии, другие болезни системы кровообращения (например, тромбоз глубоких вен, окклюзивное расстройство периферического кровообращения, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбангиит, ишемическое расстройство мозгового кровообращения, болезнь Рейно, болезнь Бюргера и т.д.), нарушение обмена веществ и питания (например, диабет, ухудшенную переносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, ожирение, гиперлипидемию, гиперхолистеринемию, гиперурикемию, гиперкалиемию, гипернатриемию и т.д.), метаболический синдром, неалкогольный стеатогепатит (неалкогольный стеатогепатит ΝΑδΗ), неалкогольные жировые дистрофии печени (неалкогольная жировая дистрофия печени ΝΑΡΈΌ), нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, рассеяный склероз, боковой амиотрофический склероз, СПИДовую энцефалопатию и т.д.), расстройства центральной нервной системы (например, такие расстройства, как внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга и подобные расстройства, и их последствия и осложнения, травму головы, повреждение спинного мозга, отек головного мозга, расстройства сенсорной функции, анормальность сенсорной функции, расстройства вегетативной нервной функции, анормальность вегетативной нервной функции и т.д.), деменцию, мигрень, расстройства памяти, расстройства сознания, амнезию, тревогу, симптом напряжения, тревожное психическое состояние, расстройство сна, инсонмию, психические заболевания (например, депрессию, эпилепсию, алкогольную зависимость и т.д.), воспалительное заболевание (например, артрит, такой как ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный миелит, периостит и т.п.; воспаление после операции; травму; рецидив отечности; фарингит; воспаление мочевого пузыря; пневмонию; атопический дерматит; воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и т.п.; менингит; воспалительное глазное заболевание; воспалительные заболевания легких, такие как пневмония, силикоз, саркоидоз легких, туберкулез легких и т.п., и т.д.), аллергическое заболевание (например, аллергический ринит, конъюнктивит, желудочно-кишечную аллергию, поллиноз, анафилаксию и т.д.), хронические обструктивные болезни легких, интерстициальную пневмонию, килевую пневмонию, коллагеновую болезнь (например, системную красную волчанку, склеродерму, полиартрит и т.д.), заболевание печени (например, гепатит, включая хроническую стадию, цирроз и т.д.), портальную гипертензию, заболевания пищеварительного тракта (например, гастрит, язву желудка, рак желудка, постгастроэктомические расстройства, диспепсию, язву пищевода, панкреатит, полип толстой кишки, холелитиаз, геморроидальные узлы, варикозный разрыв пищевода и желудка и т.д.), заболевание кроветворных органов (например, полицитемию, сосудистую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, множественный миелоз и т.д.), костное заболевание (например, перелом, рефрактуру, остеопороз, остеомаляцию, болезнь Педжета костной системы, ригидный миелит, ревматоидный артрит, остеоартрит колена и разрушение суставной ткани при заболевании, подобном указанным, и т.д.), солидную опухоль, опухоль (например, злокачественную меланому, злокачественную лимфому, гастроинтестинальный рак (например, желудка, кишечника и т.д), рак и кахексию, связанную с ним, метастазирование, эндокринные заболевания (например, болезнь Адиссона, феохромоцитому и т.д.), заболевание органов мочевыделения-мужских половых органов (например, воспаление мочевого пузыря, простатомегалию, рак предстательной железы, венерические болезни и т.д.), гинекологические заболевания (например, расстройство, связанное с менопаузой, токсикоз беременных, эндометриоз, гис- 4 022094 теромиому, болезнь яичников, болезнь молочной железы, венерические болезни и т.д.), заболевание из-за фактора окружающей среды - производственного фактора (например, расстройство из-за облучения, расстройство из-за УФ- и ИК-лазерного излучения, высотную болезнь и т.д.), респираторные заболевания (например, холодовой синдром, пневмонию, астму, легочную гипертензию, тромб в сосудах-эмболию легких и т.д.), инфекции (например, вирусные инфекции, такие как вызванные цитомегаловирусом, вирусом гриппа, вирусом герпеса и т.п., риккетсиальные инфекции, бактериальные инфекции и т.д.), токсемию (например, сепсис, септический шок, эндотоксиновый шок, грамотрицательный сепсис, токсический шок и т.д.), оториноларингологические заболевания (например, синдром Меньера, тиннит, расстройство вкусовой чувствительности, головокружение, дисфагию и т.д.), кожные болезни (например, келоид, гемангиому, псориаз и т.д.), глазные болезни (например, катаракту, глаукому и т.д.), системное заболевание, такое как диализная гипотензия, тяжелую псевдопаралитическую миастению, синдром хронической усталости и т.д., и подобные заболевания.

Различные заболевания, вызываемые системой КА, также включают циркуляторные заболевания (заболевания с расстройством кровообращенеия), различные расстройства органов, вызываемые гипертензией, и подобные заболевания.

Циркуляторные заболевания включают, например, гипертензию, анормальность циркадного кровяного давления, болезнь сердца, цереброваскулярное расстройство, отек головного мозга, расстройство кровообращения головного мозга, рецидив и последствия расстройства кровообращения головного мозга, ишемическое расстройство периферического кровообращения, инфаркт миокарда, венозную недостаточность, развитие сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, болезни почек, артериосклероз, включая атеросклероз, сосудистую гипертрофию или окклюзию и расстройство органа после вмешательства, реокклюзию и рестеноз кровеносных сосудов после операции шунтирования, гипертензиюрасстройство органа и сосудистую гипертрофию после трансплантации, отторжение после трансплантации, тромбоз, множественную недостаточность органов, эндотелиальную дисфункцию, шум в ушах из-за гипертензии, мигрень, заболевание кроветворных органов, диализную гипотензию и подобные заболевания.

Расстройства органов, вызываемые гипертензией, включают болезнь сердца, энцефалопатию, болезни почек, множественную недостаточность органов и подобные заболевания.

Кристаллическая форма по настоящему изобретению показывает низкую токсичность и может быть безопасно введена перорально или парентерально (например, внутривенным, внутримышечным, подкожным введением, введением в орган, интраназальным, интрадермальным введением, закапыванием в глаза, интрацеребральным, интраректальным, вагинальным, интраперитонеальным и внутриопухолевым введением, введением вблизи опухоли и введением непосредственно в повреждение) как таковая или в форме фармацевтических композиций, полученных с фармакологически приемлемым носителем, например, таблеток (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, таблетки, рассыпающиеся во рту, трансбуккальные таблетки и т.д.), пилюль, порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), пастилок, сиропа, жидкостей, эмульсии, суспензии, препаратов с регулируемым высвобождением (например, препарата с немедленным высвобождением, препарата с регулируемым высвобождением, микрокапсул с замедленным высвобождением), аэрозолей, пленок (например, пленок, рассыпающихся во рту, оральных мукозных адгезивных пленок), инъекций (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, интраперитонеальной инъекции), капель, трансдермального препарата абсорбционного типа, мазей, лосьонов, пэтчей, суппозиториев (например, ректального суппозитория, вагинального суппозитория), шариков, назальных препаратов, легочного препарата (ингаляций), глазных капель и т.п., согласно обычному способу (например, способу, описанному в фармакопеи Японии, шестнадцатое издание, и т.д.).

Доза кристаллической формы в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет примерно 0,01-100 мас.% относительно всей композиции. Изменяясь в зависимости от субъекта введения, способа введения, заболевания, от которого лечат, и т.д., его доза обычно составляет примерно 1-500 мг/сутки, предпочтительно примерно 5-250 мг/сутки, предпочтительнее примерно 5-100 мг/сутки на активный ингредиент, например, когда вещество вводят перорально как средство, ингибирующее реннин, взрослому пациенту (масса тела 60 кг), пораженному гипертензией. Кристалл по настоящему изобретению можно вводить один раз в сутки или в течение дня разделенным на 2-3 порции.

Фармакологически приемлемые носители, которые можно использовать для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают различные органические и неорганические вещества-носители, включая эксципиенты, лубриканты, связующие вещества, дезинтегранты, водорастворимые полимеры для твердых препаратов; и растворители, солюбилизаторы, суспендирующие вещества, вещества, регулирующие изотоничность, буферы и успокаивающие вещества для жидких препаратов. При необходимости также можно использовать другие обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества, подкисляющие вещества, вещества, способствующие образованию пузырьков, и корригенты.

Такие эксципиенты включают, например, лактозу, сахарозу, Ό-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, легкий диоксид кремния и оксид титана.

- 5 022094

Такие лубриканты включают, например, стеарат магния, сахарозные эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоль, тальк и стеариновую кислоту.

Такие связующие вещества включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, α-крахмал, поливинилпирролидон, порошок аравийской камеди, желатин, пуллулан и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения.

Такие дезинтегранты включают (1) кросповидон, (2) дезинтегранты, называемые супердиспергаторами, такие как кроскармелозанатрий (производимый РМС-АкаЫ СЬеш1еа1) и кармелозакальций (производимый СоЮкн СЬеш1еа1 Со., Ый.), (3) натрийкарбоксиметилкрахмал (например, продукт МайШаш СЬеш1еа1), (4) гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (например, продукт Ξΐιίη-Είκιι Сйетка1), (5) кукурузный крахмал и т.д. Указанный кросповидон может представлять собой любой сшитый полимер с химическим названием гомополимер 1-этанил-2-пирролидинона, в том числе, поливинилпирролидон (РУРР), и гомополимер 1-винил-2-пирролидинона, и примерами являются коллидон СЬ (производимый ВА8Р), полипласдон ХЬ (производимый 18Р), полипласдон ХЬ-10 (производимый 18Р) и полипласдон ΙΝΡ-10 (производимый 18Р).

Такие водорастворимые полимеры включают, например, растворимые в этаноле водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (далее в данном описании также называемая НРС), поливинилпирролидон] и нерастворимые в этаноле водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (далее в данном описании также называемая НРМС), метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилат натрия, поливиниловый спирт, альгинат натрия, гуаровая камедь].

Такие растворители включают, например, воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, сезамовое масло, кукурузное масло и оливковое масло.

Такие солюбилизаторы включают, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия.

Такие суспендирующие вещества включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензотония и глицерилмоностеарат; и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

Такие вещества, регулирующие тоничность включают, например, глюкозу, Ό-сорбит, хлорид натрия, глицерин и Ό-маннит.

Такие буферы включают, например, буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов, цитратов и т.д.

Такие успокаивающие вещества включают, например, бензиловый спирт.

Такие консерванты включают, например, эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроацетовую кислоту и сорбиновую кислоту.

Такие антиоксиданты включают, например, сульфит, аскорбиновую кислоту и α-токоферол.

Такие красители включают, например, пищевые красители, такие как пищевой краситель желтый № 5, пищевой краситель красный № 2 и пищевой краситель синий № 2; и пищевые краплаки и красный оксид железа.

Такие подслащивающие вещества включают, например, сахариннатрий, дикалийглицирризинат, аспартам, стевию и тауматин.

Такие подкисляющие вещества включают, например, лимонную кислоту (безводную лимонную кислоту), винную кислоту и яблочную кислоту.

Такие вещества, способствующие образованию пузырьков включают, например, бикарбонат натрия.

Такие корригенты могут представлять собой синтетические вещества или вещества, встречающиеся в природе, и включают, например, лимон, лайм, апельсин, ментол и землянику.

Кристаллическую форму по настоящему изобретению можно получить в виде препарата для перорального введения согласно обычному способу, например, прямым прессованием его в присутствии эксципиента, дезинтегранты, связующего вещества, лубриканты или подобного, и, при необходимости, последующим нанесением покрытия обычным способом с целью маскирования вкуса, растворения в кишечнике или замедленного высвобождения. Слой энтеросолюбильного покрытия включает, например, водные энтеросолюбильные полимерные основы, такие как ацетатофталат целлюлозы (САР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатосукцинат гидроксиметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты [например, Еийгадй Ε30Ό-55 (торговое наименование; производится Койт), КоШсоа! МАЕ30ОР (торговое наименование; производится ВА8Р), поликвид РА30 (торговое наименование; производится 8апуо Сйет1са1)], карбоксиметилэтилцеллюлоза и шеллак; основы для пролонгированного высвобождения, такие как сополимеры метакриловой кислоты [например, Еийгадй ΝΕ30Ό (торговое наименование), Еийгадй ΡΕ30Ό (торговое наименование), Еийгадй К83 0Ό (торговое наименование), и т.д.]; водорастворимые полимеры; пластификаторы, такие как триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, ацетилиро- 6 022094 ванные моноглицериды, триацетин и касторовое масло; и их смеси.

Кристаллическую форму по настоящему изобретению можно ввести в состав твердых препаратов, таких как таблетки и т.п., согласно, например, способу, описанному в \УО 2006/132440.

Кристаллическую форму по настоящему изобретению, кристаллическую форму типа А, соединение X и соединение Υ также можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами. В качестве лекарственного средства, применимого в комбинации с кристаллической формой по настоящему изобретению, кристаллической формой типа А, соединением X и соединением Υ, (далее в данном описании для краткости называемого сопутствующим лекарственным средством), можно использовать, например, средства, перечисленные далее.

(1) Гипотензивные средства.

Ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (например, каптоприл, малеат эналаприла, алацеприл, гидрохлорид делаприла, гидрохлорид имидаприла, гидрохлорид квинаприла, цилазаприл, гидрохлорид темокаприла, трандолаприл, гидрохлорид беназеприла, периндоприл, лизиноприл, рамиприл и т.д.), антагонист ангиотензина II (например, кандесартанциликсетил, кандесартан, лосартан, лосартанкалий, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартанмедоксомил, азилсартан, азилсартанмедоксомил и т.д.), антагонисты альдостероновго рецептора (спиронолактон, эплеренон и т.д.), антагонист кальция (например, гидрохлорид верапамила, гидрохлорид дилтиазема, нифедипин, амлодипина безилат, азелнидипин, аранидипин, гидрохлорид эфонидипина, цилпидипин, гидрохлорид никардипина, низолдипин, нитрендипин, нилвадипин, гидрохлорид барнидипина, фелодипин, гидрохлорид бенидипина, гидрохлорид манидипина и т.д.), β-блокатор (например, тартрат метопролола, атенолол, гидрохлорид пропранолола, фумарат бизопролола и т.д.), αβ-блокатор (например, карведилол и т.д.), клонидин, диуретик (салицилат теобромина натрия, салицилат теобромина кальция, этиазид, циклопентатиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, поли-5-тиазид, метиклотиазид, ацетазоламид, трипамид, метикран, хлортиалидон, мефрузид, индапамид, азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.д) и подобные препараты.

(2) Антитромботическое средство.

Антикоагулянт (например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, варфарин-кальций (варфарин), антитромбин (например, аргатробан, дабигатран и т.д.), ингибитор активированного фактора свертывания крови Ха и лекарственное средство с функцией восстановления баланса коагулирующей фибринолитической системы (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, ΥΜ-150, соединение, описанное в νθ 02/06234, νθ 2004/048363, νθ 2005/030740, νθ 2005/058823, νθ 2005/113504 или νθ 2004/048363, и т.д.), и т.д.), тромболитическое лекарственное средство (например, 1РА, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплазма, монтеплаза, памитеплаза), антитромбоцитарное лекарственное средство (например, аспирин, сульфинпразон (антуран), дипиридамол (персантин), гидрохлорид тиклопидина (паналдин), цилостазол (плеталь), антагонист 0Р11Ь/111а (например, КеоРго и т.д.), клопидогрел, прасугрел, тикагрелол, Е5555, 8НС30348, этиликозапентат, берапростнатрий, гидрохлорид сапрогрелата и т.д.) и подобные препараты.

(3) Терапевтическое средство против диабета.

Препарат инсулина (например, препарат животного инсулина, экстрагированного из поджелудочной железы коровы и свиньи; препарат человеческого инсулина, синтезированный методами генной инженерии с использованием ЕксЬепсЫа сой и дрожжей; инсулин-цинк; протамин-цинк инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, ΙΝδ-1), пероральный препарат инсулина и т.д.), сенсибилизатор инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно, малеат), метаглитазен, АМО-131, балаглитазон, МВХ-2044, ривоглитазон, алеглитазар, хиглитазар, лобеглитазон, РЬХ-204, ΡΝ-2034, ОРТ-505, ТНК-0921, соединение, описанное в νθ 2007/013694, νθ 2007/018314, νθ 2008/093639 или νθ 2008/099794, и т.д.), ингибитор α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и т.д.), бигуанид (например, феноформин, метформин, буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат и т.д.) и т.д.), средство, усиливающее секрецию инсулина (например, сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимеприд, глипизид, глибузол и т.д.), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли и т.д.), ингибитор дипетидилпептидазы IV (например, алоглиптин или его соль (предпочтительно, бензоат), вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, ΒΙ1356, ОКС8200, МР-513, РР-00734200, РНХ1149, 8К-0403, АЬ8-0426, ТА-6666, Т8021, ККР-104, 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил] метил]-4-фторбензонитрил или его соль), агонист β3 (например, N-5984), агонист ОРК40 (например, соединение, описанное в νθ 2004/041266, νθ 2004/106276, νθ 2005/063729, νθ 2005/063725, νθ 2005/087710, νθ 2005/095338, νθ 2007/013689 или νθ 2008/001931, и т.д.), агонист рецептора ОЬР-1 (например, ОЬР-1, средство ОЬР-1МК, лираглутид, экзенатид, ΑνΕ-0010, ΒΙΜ-51077, А1Ь(8,35)ЬОЬР1(7,37)ΝΗ₂, С1С-1131, альбиглутид, агонист амилина (например, прамлинтид и т.д.), ингибиторы фосфотирозина фосфатазы (например, ванадат натрия и т.д.), ингибитор глюконеогенеза (например, ингибитор

- 7 022094 гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибитор ΡΒΡ-азы и т.д.), ингибитор §СЬТ2 (копереносчика 2 натрия-глюкозы) (например, депаглифлозин, АУЕ2268. Τδ-033, ΥΜ543, ТА-7284, ремоглифлозин, А8Р1941 и т.д.), ингибитор 8СЬТ1, ингибитор 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, ВУТ-3498, ΙΝΟΒ-13739 и т.д.), адипонектин или его агонист, ингибитор ΙΚΚ (например, А8-2868 и т.д.), лекарственные средства, улучшающие лептинорезистентность, агонисты соматостатинового рецептора, активаторы глюкокиназы (например, пираглиатин, ΑΖΌ1656, ΑΖΌ6370, ТТР-355, соединение, описанное в νθ 2006/112549, νθ 2007/028135, νθ 2008/047821, νθ 2008/050821, νθ 2008/136428 или νθ 2008/156757, и т.д.)/ ΟΙΡ (глюкозозависимый инсулинотропный пептид), агонист СРК119 (например, Ρ8Ν821 и т.д.), РСР21, аналоги РСР и подобные препараты.

(4) Терапевтические средства против диабетических осложнений.

Ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зополрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (А8-3201), лидорестат и т.д.), нейротрофический фактор и усиливающее его лекарственное средство (например, ΝΟΡ, ΝΤ-3, ΒΌΝΡ, нейротрофические факторы и усиливающие их лекарственные средства, описанные в νθ 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2метилфенокси)пропил]оксазол и т.д.), соединение, описанное в νθ 2004/039365, и т.д.), ингибитор РКС (например, мезилат рибоксистаурина и т.д.), ингибитор АОЕ (например, АЬТ946, бромид Νфенацилтиазолия (АРТ766), ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин и т.д.), агонист рецептора ОАВА (например, габапентин, прегабалин и т.д.), ингибитор повторного поглощения серотонина’норадреналина (например, дулоксетин и т.д.), ингибитор натриевого канала (например, лакозамид и т.д.), поглотитель активного кислорода (например, тиоктовая кислота и т.д.), церебральный вазодилататор (например, тиапурид, мексилетин и т.д.), агонисты соматотостатинового рецептора (например, ΒΙΜ23190 и т.д.), ингибитор регулирующей сигнал апоптоза киназы-1 (А8К-1) и подобные препараты.

(5) Антилипидемическое средство.

Ингибитор ΗΜΟ-СоА-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или его соль (например, натриевая соль, кальциевая соль и т.д.) и т.д.), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединение, описанное в νθ 97/10224, например, Ν[[(3К,5§)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота, и т.д.), фибраты (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат и т.д.), анионообменные смолы (например, колестирамин и т.д.), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол, ниаспан и т.д.), этиликозапентат, фитостерин (например, стерин сои, γ-оризанол и т.д.), ингибитор поглощения холестерина (например, зетия и т.д.), ингибитор СЕТР (например, дальцетрапиб, анацептрапиб и т.д.), препарат ω-3-жирной кислоты (например, этиловые эфиры 90 ω-3-кислот и т.д.) и подобные препараты.

Кроме описанного выше, их можно использовать в сочетании с другими фармацевтическими ингредиентами, включая терапевтические лекарственные средства против ишемических болезней сердца, терапевтические лекарственные средства против хронической сердечной недостаточности, терапевтические лекарственные средства против гипотериоза, терапевтические лекарственные средства против нефротического синдрома, терапевтические лекарственные средства против хронической почечной недостаточности, терапевтические лекарственные средства против хронической почечной анемии (например, препарат эритропоэтина, пегинесатид и т.д.), терапевтические лекарственные средства против гинекологических заболеваний и терапевтические лекарственные средства против инфекций. Лекарственное средство, которое используют в комбинации, может представлять собой лекарственное средство на основе антител или лекарственное средство на основе нуклеиновой кислоты, и кристалл по настоящему изобретению, кристалл типа А, соединение X и соединение Υ также могут использоваться вместе с генной терапией.

Лекарственное средство по настоящему изобретению, в котором кристаллическая форма по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство смешаны или используются в комбинации, также включает как (1) лекарственное средство, полученное в виде единой фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, так и (2) лекарственное средство, содержащее кристаллическую форму по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, которые введены в отдельные препараты. В дальнейшем их всех для краткости называют совместным средством по настоящему изобрйпдобвЁш образом лекарственное средство, в котором кристаллическая форма типа А, соединение X и соединение Υ и сопутствующее лекарственное средство смешаны или используются в комбинации, также включает как (1) лекарственное средство, полученное в виде единой фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму типа А, соединение X и соединение Υ и сопутствующее лекарственное средство, так и (2) лекарственное средство, содержащее кристаллическую форму типа А, соединение X и соединение Υ и сопутствующее лекарственное средство, которые введены в отдельные препараты. В дальнейшем их всех для краткости называют совместным средством Ζ.

Совместное средство и совместное средство Ζ по настоящему изобретению можно ввести в препа- 8 022094 раты по отдельности или одновременно как таковые или путем смешивания кристаллической формы по настоящему изобретению и активного ингредиента сопутствующего лекарственного средства с фармацевтически приемлемым носителем и т.п., согласно способу, схожему со способом для вышеуказанного твердого препарата по настоящему изобретению.

Хотя суточная доза совместного средства по настоящему изобретению изменяется в зависимости от симптомов, расовой принадлежности, возраста, пола и массы тела субъекта введения, вводимой формы, вида активного ингредиента и т.п., она особо не ограничивается до тех пор, пока не возникают проблемы из-за побочного действия. Например, суточная доза совместного средства по настоящему изобретению для перорального ведения, как правило, составляет примерно 0,005-100 мг, предпочтительно примерно 0,05-50 мг, предпочтительнее примерно 0,2-4 мг, как общая доза кристаллической формы по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства на 1 кг массы тела млекопитающего, и такое количество обычно вводят в 1-3 порциях в сутки.

При введении совместного средства по настоящему изобретению кристаллическая форма по настоящему изобретению может быть введена после введения сопутствующего лекарственного средства или сопутствующее лекарственное средство может быть введено после введения кристаллической формы по настоящему изобретению, хотя они могут быть введены и одновременно. При введении с временным интервалом интервал изменяется в зависимости от вводимого эффективного ингредиента, лекарственной формы и способа введения, и, например, когда сопутствующее лекарственное средство вводят первым, примером способа, когда кристаллическую форму по настоящему изобретению вводят с временным интервалом, является введение с интервалом от 1 мин до 3 суток, предпочтительно от 10 мин до 1 суток, предпочтительнее от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда первым вводят кристаллическую форму по настоящему изобретению, примером способа, когда сопутствующее лекарственное средство вводят с временным интервалом, является введение с интервалом от 1 мин до 1 суток, предпочтительно от 10 мин до 6 ч, предпочтительнее от 15 мин до 1 ч после введения кристаллической формы по настоящему изобретению. Как способ введения совместного средства Ζ можно упомянуть подобный способ.

В совместном средстве по настоящему изобретению содержание кристаллической формы по настоящему изобретению во всем совместном средстве изменяется в зависимости от формы совместного средства и, как правило, составляет примерно 0,1-65 мас.%, предпочтительно 0,3-50 мас.%, предпочтительнее 0,5-20 мас.%.

Примеры

Далее настоящее изобретение поясняется подробно обращением к ссылочным примерам и примерам, которые не следует рассматривать как ограничительные.

В следующих далее ссылочных примерах и примерах соотношения, приведенных для смешанных растворителей, являются объемными соотношениями, если не указано иное. Если не указано иное, % показывает мас.%.

Порошковую дифракцию рентгеновских лучей кристаллической формы типа А (далее называемая кристалл типа А) измеряют с использованием рентгеновского дифрактометра ΚΙΝΤ2000 (Ктдаки), и порошковую дифракцию рентгеновских лучей кристаллической формы типа В (далее называемая кристалл типа В)измеряют с использованием ΚΙΝΤ2500ν (Юдаки).

Содержание хлористо-водородной кислоты измеряют с использованием ионной хроматографии (прибор ΌΙΟΝΕΧ).

Аббревиатуры в ссылочных примерах и примерах обозначают следующее: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, дд -двойной дублет, дт - двойной триплет, м - мультиплет, уш -уширенный, тт тройной триплет, и 1 - константа взаимодействия.

Ссылочный пример А. трет-Бутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат.

трет-Бутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат получают согласно способу, описанному в ссылочном примере 146 в ФО 2009/154300.

трет-Бутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат растворяют в толуоле. Раствор нагревают до 35-45°С, добавляют по каплям гептан и смесь перемешивают в течение 30 мин или более. Смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью толуол-гептан. Кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают трет-бутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат в виде кристаллов.

Ссылочный пример 1. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-^(2-метилпропил)-^[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа А).

трет-Бутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (300 г) суспендируют/растворяют в 3Ν

- 9 022094 хлористо-водородной кислоте (1200 мл) и этилацетате (60 мл), и смесь перемешивают при 25-35°С в течение 3 ч или более. По завершении реакции при той же температуре добавляют этилацетат (2400 мл). По завершении добавления при охлаждении добавляют 25% водный раствор аммиака (600 мл). По завершении добавления при перемешивании к экстрагированному органическому слою добавляют 5% водный раствор аммиака (600 мл) и смесь перемешивают. После перемешивания полученный органический слой концентрируют до полного выпаривания растворителя. По завершении концентрирования концентрат растворяют в этилацетате (1500 мл), раствор помещают в кристаллизатор и использованную емкость промывают этилацетатом (750 мл). После промывки смесь нагревают до 45-55°С при перемешивании. В нагретую смесь при той же температуре добавляют по каплям 4Ν раствор хлористого водорода в этилацетате (131,3 мл). По завершении прикапывания при той же температуре выпавшее в осадок вещество растворяют. Убедившись в растворении, при 40-50°С добавляют гептан (750 мл) и по завершении добавления смесь охлаждают до 25-35°С. После охлаждения добавляют затравочные кристаллы (300 мг) кристалла типа А, полученные согласно способу, описанному в примере 265 в ГСО 2009/154300, и смесь перемешивают в течение 30 мин или более. После перемешивания смесь нагревают до 40-45°С и добавляют по каплям гептан (1500 мл). По завершении прикапывания смесь перемешивают при той же температуре. Затем смесь постепенно охлаждают до 5°С или более низкой температуры и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью этилацетат-гептан (1:1, 600 мл) и получают влажные кристаллы.

Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-П-(2-метилпропил)-П-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Нбензимидазол-2-карбоксамида в виде кристаллического порошка (кристалл типа А, 198,82 г, выход 74,1%).

Ссылочный пример 2. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-П-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа А).

Моногидрат метансульфоната 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (1500 г) растворяют в воде (7500 мл). К полученному раствору добавляют полученный предварительно раствор бикарбоната натрия в воде (411 г ЫаНСОз, 7500 мл воды), и смесь перемешивают. При перемешивании добавляют этилацетат (15000 мл), и смесь перемешивают. После перемешивания добавляют этилацетат (15000 мл) к экстрагируемому водному слою и смесь перемешивают. После перемешивания снова добавляют этилацетат (15000 мл) к экстрагируемому водному слою и смесь перемешивают. Полученные органические слои объединяют и смесь концентрируют до примерно 8л. К концентрированному раствору добавляют этилацетат (10000 мл) и смесь концентрируют до примерно 8 л. Концентрированный раствор оставляют стоять в течение ночи. К концентрированному раствору, стоявшему в течение ночи, добавляют этилацетат (10000 мл) и смесь концентрируют до примерно 8л. К концентрированному раствору добавляют этилацетат (12500 мл) и смесь при перемешивании нагревают до 45-55°С. После достижения указанной температуры добавляют по каплям 4Ν раствор хлористого водорода в этилацетате (730 мл). После прикапывания выпавшее в осадок вещество растворяется. Убедившись в растворении добавляют гептан (6000 мл) и смесь охлаждают до 35-40°С. После охлаждения добавляют затравочные кристаллы (1,5 г) кристалла типа А, полученные согласно способу, описанному в ссылочном примере 3, и при той же температуре добавляют по каплям гептан (12800 мл). По завершении прикапывания смесь нагревают до 40-50°С и перемешивают в течение 1 ч или более. После перемешивания смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч или более. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью этилацетат-гептан (1:1, 4600 мл) и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-^(2метилпропил)^-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в виде кристаллического порошка (кристалл типа А, 1195 г, выход 91,2%).

Ссылочный пример 3. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-^(2-метилпропил)-^[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа А).

Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)^-(2-метилпропил)-^[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа А, 190 г) суспендируют в смеси 2пропанолэтилацетат (1:7,5, 2153 мл). Затем смесь переводят в раствор нагреванием до 40-50°С. Убедившись в растворении добавляют по каплям гептан (1330 мл). Затем добавляют затравочные кристаллы (190 мг) кристалла типа А, полученные согласно способу, описанному в примере 265 в ГСО 2009/154300, и добавляют по каплям гептан (570 мл). После перемешивания смесь охлаждают до 25-30°С и перемешивают в течение 1 ч. После перемешивания смесь нагревают до 40-50°С и перемешивают в течение 1 ч. После перемешивания смесь охлаждают до 20-25°С и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью этилацетат-гептан (1:1, 570 мл), и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают кристаллический порошок, имеющий порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики, показывающие параметры кристаллической решетки (б) около 17,18,

- 10 022094

12,27, 8,73, 7,13, 4,76 ангстрем (кристалл типа А, 155,7 г, выход 81,9%). Результаты измерения порошковой рентгенограммы приводятся в следующей таблице.

Таблица 1. Результаты порошковой рентгенографии (кристалл типа А)

2Θ (°)	Величина ά (А)	Относительная интенсивность (%)
5,14	17,18	100
7,20	12,27	25
10,12	8,73	43
12,40	7,13	59
18,64	4,76	100

В результате анализа на содержание хлористоводородной кислоты убеждаются, что вышеуказанный гидрохлорид представляет собой моногидрохлорид.

Теоретическое содержание хлористо-водородной кислоты 6,8%, измеренная величина 6,8%.

Ссылочный пример 4. трет-Бутил-(38,5Р)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат.

1) Добавляют толуол (500 мл) к о-нитроанилину (50,0 г, 0,362 моль), бромиду тетрабутиламмония (58,3 г, 0,181 моль) и бромиду калия (43,1 г, 0,362 моль). При 20-30°С добавляют 1-хлор-4-метоксибутан (66,6 г, 0,543 моль) и 50% (мас./об.) водный раствор гидроксида натрия (145 мл, 1,81 моль). Реакционную смесь греют при 85-95°С и перемешивают в течение 6 ч. После охлаждения до 20-30°С реакционную смесь последовательно промывают водой (250 мл), 1Ν хлористо-водородной кислотой (250 мл х 2), 5% (мас./об.) водным раствором бикарбоната натрия (250 мл) и водой (250 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении до объема 250 мл, добавляют толуол (100 мл) и получают толуольный раствор (350 мл) Ж(4-метоксибутил)-2-нитроанилина (выход 100%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,64-1,89 (м, 4Н), 3,25-3,39 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,44 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,63 (ддд, 1=8,5, 6,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,43 (ддд, 1=8,5, 6,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н).

2) К толуольному раствору (350 мл) Ж(4-метоксибутил)-2-нитроанилина добавляют 10% Ρά/С (Ктипа, 50% водосодержащий продукт, 10,0 г) и толуол (100 мл). Смесь перемешивают при 20-30°С в течение 3 ч в атмосфере водорода (0,1 МПа). Катализатор отфильтровывают в токе азота и остаток промывают толуолом (100 мл). Воду из фильтрата удаляют путем отделения, добавляют сульфат магния при 2030°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Сульфат магния отфильтровывают, остаток промывают толуолом (100 мл) и получают толуольный раствор Ж(4-метоксибутил)-офенилендиамина (выход 100%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,67-1,78 (м, 4Н), 3,12-3,14 (м, 2Н), 3,32 (ушир, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,413,47 (м, 2Н), 6,63-6,69 (м, 2Н), 6,69-6,74 (м, 1Н), 6,82 (тд, 1=7,57, 1,58 Гц, 1Н).

3) Раствор Ж(4-метоксибутил)-о-фенилендиамина в толуоле охлаждают до 0-10°С и добавляют уксусную кислоту (65,2 г, 1,09 моль) и метил-2,2,2-трихлорацетимидат (70,3 г, 0,398 моль). После перемешивания при 0-10°С в течение 30 мин смесь перемешивают при 20-30°С в течение 3 ч. Реакционную смесь последовательно промывают 5% (мас./об.) раствором соли (250 мл), смешанным раствором 2Ν хлористо-водородная кислота/5% (мас./об.) раствор соли (1:1, 250 мл х 2), 5% (мас, /об.) водным раствором бикарбоната натрия (250 мл) и 5% (мас./об.) раствором соли (250 мл). В токе азота к органическому слою при 20-30°С добавляют сульфат магния и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Сульфат магния отфильтровывают и остаток промывают толуолом (100 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают остаток 150 мл. Концентрированный раствор перемешивают при 20-30°С, в осадок выпадают кристаллы, и добавляют по каплям гептан (750 мл). Раствор кристалла греют при 40-50°С и перемешивают в течение 30 мин. После перемешивания раствор охлаждают до 0-10°С и перемешивают при такой температуре в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью толуол-гептан (1:5, 150 мл), сушат при пониженном давлении при 40°С и получают 1-(4-метоксибутил)-2-трихлорметил-1Н-бензимидазол в виде бледно-коричневых кристаллов (96,5 г, выход 82,9% относительно о-нитроанилина).

Ή-ΗΜΡ (300 МГц, СБС1₃) δ 1,68-1,85 (м, 2Н), 1,99-2,17 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,48 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,50-4,65 (м, 2Н), 7,27-7,49 (м, 4Н), 7,82-7,93 (м, 1Н).

Элем. анализ. Вычислено для 0₃Η₁₅Ο₃Ν₂Θ: С 48,55; Н 4,70; N 8,71; С1 33,07. Найдено: С 48,30; Н 4,61; N 8,74; С1 33,30.

4) К смеси пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (110 г, 0,66 моль) и метанола (660 мл) при 50°С или более низкой температуре добавляют по каплям конц. серную кислоту (226,0 г, 2,30 моль). После этого смесь греют при 55-65°С и перемешивают в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до 40-50°С и добавляют воду (220 мл). Кроме того, при 40-50°С добавляют по каплям 5% водный раствор аммиака (примерно 1,10 л) для того, чтобы довести рН смеси до 8,0-8,5. После перемешивания при 40-50°С в те- 11 022094 чение 30 мин смесь охлаждают до 0-10°С и перемешивают в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают последовательно смесью метанол-вода (1:3, 165 мл) и водой (440 мл), сушат при пониженном давлении при 50°С и получают диметилпиридин-3,5-дикарбонат в виде белых кристаллов (105,0 г, выход 82,0%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 4,00 (с, 6Н), 8,87 (с, 1Н), 9,37 (с, 2Н).

Элем. анализ. Вычислено для С₉Н₉ЫО₄: С 55,39; Н 4,65; N 7,18; О 32,79. Найдено: С 55,42; Н 4,65; N

7,16.

5) В автоклав (1 л) загружают диметилпиридин-3,5-дикарбонат (100 г, 0,51 моль) и диметилацетамид (400 мл), при 30°С или более низкой температуре добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (59,2 мл, 0,77 моль), и добавляют 10% Рй-С (РЕ-типа, 20,0 г). Смесь перемешивают при 55-65°С в течение 12 ч в атмосфере водорода (0,5-0,7 МПа). Катализатор отфильтровывают и остаток промывают диметилацетамидом (50 мл х 2). Фильтраты объединяют и при 20-30°С добавляют по каплям триэтиламин (77,8 г, 0,77 моль) для доведения рН смеси до 9,0-10,0. При 30-40°С добавляют по каплям ди-третбутилдикарбонат (134 г, 0,614 моль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-30°С, добавляют этилацетат (600 мл) и смесь промывают водой (900 мл). Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (400 мл). Органические слои объединяют и последовательно промывают 5% (мас./об.) лимонной кислотой - 10% (мас./об.) раствором соли (600 мл), 3% водным раствором бикарбоната натрия (600 мл) и водой (600 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении до объема 200 мл, к концентрированному раствору добавляют метанол (250 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 200 мл. К концентрированному раствору снова добавляют метанол (250 мл), смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 200 мл и добавляют метанол (2,40 л). К полученному раствору добавляют воду (18,5 г, 1,03 моль) и карбонат цезия (417 г, 1,28 моль) и смесь перемешивают при 55-65°С в течение примерно 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-30°С и концентрируют до объема 700 мл и добавляют тетрагидрофуран (500 мл). К полученному раствору при 15-35°С добавляют по каплям 2Ν хлористо-водородную кислоту (1,28 л, 2,56 моль), доводят рН смеси до 3,0-3,5 и перемешивают при 20-30°С в течение 30 мин. Смесь экстрагируют этилацетатом (750 мл х 2) и органический слой промывают 10% (мас./об.) раствором соли (500 мл х 3). Органический слой концентрируют при пониженном давлении до объема 300 мл и добавляют этилацетат до объема 650 мл. Концентрат нагревают до 55-65°С и добавляют по каплям гептан (500 мл). Смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью этилацетат-гептан (1:1, 120 мл), сушат при пониженном давлении при 50°С и получают 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3,5-дикарбоновую кислоту в виде белого кристаллического порошка (113,3 г, выход 80,9%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,40 (с, 9Н), 1,44-1,61 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,31-2,41 (м, 2Н), 4,10-4,12 (м, 2Н).

Элем. анализ. Вычислено для ν₂Ηι₉ΝΟ₆: С 52,74; Н 7,01; N 5,13; О 35,13. Найдено: С 52,96; Н 6,99; N 5,39.

6) В токе азота 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3,5-дикарбоновую кислоту (5,00 г, 18,3 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (10,0 мл), и при 20-30°С добавляют по каплям трифторуксусный ангидрид (3,80 г, 27,5 ммоль). По завершении прикапывания смесь перемешивают при 20-30°С в течение 1 ч. К реакционной смеси при 20-30°С добавляют по каплям гептан (20,0 мл) и смесь охлаждают до 0-10°С и перемешивают в течение 3 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают гептаном (3,00 мл), сушат при пониженном давлении при 40°С и получают трет-бутил-2,4-диоксо-3-окса-7азабицикло[3,3,1]нонан-7-карбоксилат в виде белого кристаллического порошка (4,03 г, выход 86,1%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,43 (с, 9Н), 1,93-1,99 (м, 1Н), 2,40-2,46 (м, 1Н), 3,06-3,11 (м, 4Н), 4,504,54 (м, 2Н).

Элем. анализ. Вычислено для СЦН^Ол С 56,46; Н 6,71; N - 5,49; О 31,34. Найдено: С 56,51; Н 6,63; N 5,69.

7) В токе азота загружают гуанидин (69,9 г, 0,215 моль) и тетрагидрофуран (200 мл) и смесь охлаждают до -5 - 5°С. При той же температуре добавляют трет-бутил-2,4-диоксо-3-окса-7-азабицикло[3,3,1] нонан-7-карбоксилат (50,0 г, 0,196 моль) и использованную емкость промывают тетрагидрофураном (50,0 мл). При -5 - 5°С добавляют по каплям метанол (9,41 г, 0,294 моль) и смесь перемешивают при -5 5°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат (350 мл) и 20% (мас./об.) водный раствор лимонной кислоты (250 мл) и смесь разделяют. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (125 мл х 2). Органические слои объединяют и последовательно промывают 20% (мас./об.) водным раствором лимонной кислоты (250 мл) и водой (250 мл х 2). Органический слой концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (100 мл) и этилацетат (450 мл), смесь нагревают до 60-70°С и добавляют (Р)-фенетиламин (23,7 г, 0,196 моль). Смесь перемешивают при 50-60°С в течение 1 ч, при 20-30°С в течение 1 ч и при -5 - 5°С в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью этанол-этилацетат (2:9, 100 мл), сушат при пониженном давлении при 50°С и получают

- 12 022094 соль (1К)-1-фенилэтиламина (38,5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)иииеридин-3карбоновой кислоты в виде белого кристаллического порошка (55,7 г, выход 69,6%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,42 (с, 9Н), 1,43-1,51 (м, 3Н), 2,06-2,14 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,39-2,44 (м, 1Н), 2,52-2,53 (м, 1Н), 2,57 (ушир.с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 4,12 (ушир.с, 2Н), 4,19-4,26 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 7,45-7,48 (м, 2Н).

Элем. анализ. Вычислено для С₂1Н₃₂Ы₂О₆: С 61,75; Н 7,90; N 6,86; О 23,50. Найдено: С 61,54; Н 7,77; N 6,86.

8) Загружают соль (1К)-1-фенилэтиламина (38,5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил) иииеридин-3-карбоновой кисилоты (20,0 г, 49,0 ммоль), метанол (20 мл) и воду (80 мл). При 20-30°С добавляют ио каилям раствор лимонной кислоты (11,3 г, 58,8 ммоль) в воде (20,0 мл), и смесь иеремешивают ири той же темиературе в течение 1,5 ч. Выиавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, иромывают водой (60 мл) и сушат при пониженном давлении ири 50°С, и получают (38,5К)-1-(третбутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)иииеридин-3-карбоновую кислоту в виде белого кристаллического порошка (13,5 г, выход 96,1%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,40 (с, 9Н), 1,46-1,59 (м, 1Н), 2,22-2,27 (м, 1Н), 2,37-2,45 (м, 2Н), 2,632,73 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 4,14 (ушир.с, 2Н), 12,51 (ушир.с, 1Н).

Элем. анализ. Вычислено для СцН₂^О₆: С 54,35; Н 7,37; N 4,88; О 33,41. Найдено: С 54,14; Н 7,28; N 4,85.

9) В токе азота загружают (38,5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)иииеридин-3карбоновую кислоту (30,0 г, 104 ммоль), триэтиламин (31,7 г, 313 ммоль) и толуол (180 мл). При 15-35°С добавляют ио каплям раствор дифенилфосфорилазида (28,7 г, 313 ммоль) в толуоле (30,0 мл). После перемешивания ири 30±5°С в течение 30 мин смесь нагревают до 65-75°С и перемешивают в течение 30 мин. При 60-70°С добавляют ио каилям бензиловый сиирт (12,4 г, 115 ммоль). Смесь нагревают до 8090°С и иеремешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-30°С, добавляют раствор нитрита натрия (7,20 г, 104 ммоль) в воде (150 мл), смесь иеремешивают в течение 1 часа, и водный слой отделяют. Органический слой последовательно промывают 5% (мас./об.) водным раствором бикарбоната натрия (150 мл), 20% (мас./об.) водным раствором лимонной кислоты (150 мл) и 5% (мас./об.) раствором соли (150 мл), и органический слой концентрируют ири пониженном давлении. К остатку добавляют метанол (60,0 мл), и смесь концентрируют при пониженном давлении. Подобную операцию выполняют еще раз. К остатку добавляют метанол и получают смесь (90,0 г). При 15-35°С добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (62,6 мл, 125 ммоль) и смесь перемешивают при 30±5°С в течение 1 ч. При 20-30°С добавляют метанол (120 мл) и 20% (мас./об.) водный раствор лимонной кислоты (300 мл) для доведения рН смеси до 3,0-3,5. После перемешивания при 50-60°С в течение 30 мин смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 1 ч. Кроме того, смесь перемешивают при 0-10°С в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой (90,0 мл) и сушат при пониженном давлении ири 50°С, и получают (3К,58)-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-(трет-бутоксикарбонил) пиперидин-3-карбоновую кислоту в виде белого кристаллического порошка (35,0 г, выход 88,6%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,41 (с, 9Н), 2,11 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 2,40-2,48 (м, 4Н), 2,62 (ушир.с, 1Н), 4,08 (т, 1=14,4 Гц, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 7,31-7,41 (м, 5Н), 12,53 (ушир.с, 1Н).

Элем. анализ. Вычислено для С19Н_2&Л₂О₆: С 60,30; Н - 6,93; N 7,40; О 25,37. Найдено: С 60,03; Н 6,99; N 7,41.

10) В токе азота загружают (3К,58)-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-(трет-бутоксикарбонил) пиперидин-3-карбоновую кислоту (30,0 г, 79,3 ммоль), морфолин (7,60 г, 87,2 ммоль), моногидрат 1гидроксибензотриазола (2,43 г, 15,9 ммоль) и диметилацетамид (90,0 мл). При 20-30°С добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (16,7 г, 87,1 ммоль) и смесь перемешивают при 45-55°С в течение 1 ч. При 45-55°С последовательно добавляют по каплям тетрагидрофуран (90,0 мл) и воду (210 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 1 ч, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью тетрагидрофуранвода (1:3, 120 мл) и сушат при пониженном давлении при 50°С и получают трет-бутилпиперидин-1(38,5К)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(морфолин-4-илкарбонил)карбоксилат в виде белого кристаллического порошка (32,7 г, выход 92,3%).

Ή-ΗΜΡ (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,41 (с, 9Н), 1,49-1,57 (м, 1Н), 1,87 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,63-2,71 (м, 1Н), 2,79-2,83 (м, 1Н), 3,37-3,54 (м, 9Н), 3,89 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,06 (ушир.с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 7,30-7,38 (м, 5Н).

Элем. анализ. Вычислено для С₂₃Н₃₃^О₆: С 61,73; Н 7,43; N 9,39; О 21,45. Найдено: С 61,59; Н 7,50; N 9,43.

11) Загружают трет-бутилиииеридин-1-(38,5К)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-(морфолин-4илкарбонил)карбоксилат (30,0 г, 67,0 ммоль), изобутилальдегид (7,25 г, 101 ммоль), 10% Ρά-С (РЕ-типа, 1,50 г) и метанол (240 мл). Смесь перемешивают при 20-30°С в течение 4 ч в атмосфере водорода (0,2-0,3 МПа). Катализатор отфильтровывают и остаток промывают метанолом (60,0 мл). Фильтрат концентри- 13 022094 руют при пониженном давлении, добавляют этилацетат (60,0 мл) и смесь снова концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат до объема 360 мл. Смесь нагревают до 45-55°С и добавляют янтарную кислоту (7,90 г, 67,0 ммоль). Смесь перемешивают при 45-55°С в течение 1 ч, охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают этилацетатом (90,0 мл) и сушат при пониженном давлении при 50°С и получают сукцинат трет-бутил-(3§,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого кристаллического порошка (30,2 г, выход 92,5%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, Ό₂Θ) δ 1,02 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,97-2,09 (м, 2Н), 2,26-2,30 (м, 1Н), 2,55 (с, 4Н), 2,99 (д, 1=7,0 Гц, 2 Н), 3,23 (ушир.с, 1Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 3,53-3,80 (м, 10Н), 3,82-3,93 (ушир.с, 1Н).

Элем. анализ. Вычислено для С₂зН₄₁Ы₃О₈: С 56,66; Н 8,48; N 8,62; О 26,25. Найдено: С 56,48; Н 8,46; N 8,39.

12) Загружают сукцинат трет-бутил-(3§,5К)-3-[(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-1-карбоксилата (30,3 г, 62,2 ммоль), ацетонитрил (60,0 мл) и воду (40,0 мл). Затем добавляют карбонат калия (34,4 г, 0,249 ммоль), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 1-(4метоксибутил)-2-трихлорметил-1Н-бензимидазол (20,0 г, 62,2 ммоль) и смесь перемешивают при 7080°С в течение 2 ч. Добавляют диметилсульфоксид (15,0 мл) и смесь перемешивают при 70-80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-30°С, добавляют воду (120 мл) и толуол (240 мл) и смесь разделяют. Органический слой последовательно промывают 10% (мас./об.) раствором соли (100 мл), 10% (мас./об.) водным раствором лимонной кислоты (100 мл) и 10% (мас./об.) раствором соли (100 мл). К органическому слою добавляют активированный уголь §Ыга8ад1 А (1,0 г) и смесь перемешивают при 2030°С в течение 30 мин. Активированный уголь отфильтровывают и промывают толуолом (40,0 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 110 мл. После нагревания до 35-45°С добавляют по каплям гептан (280 мл). При 35-45°С добавляют трет-бутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Нбензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат в виде кристаллов (10 мг) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. При 3545°С добавляют по каплям гептан (140 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью толуол-гептан (1:5, 40,0 мл), сушат при пониженном давлении при 50°С, получают третбутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил)амино]-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат в виде бледного желтовато-белого кристаллического порошка (27,7 г, выход 74,2%).

' Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 0,68-0,80 (м, 3Н), 0,96-1,08 (м, 3Н), 1,31 (ушир.с, 5Н), 1,49 (с, 4Н), 1,611,71 (м, 2Н), 1,71 (ушир.с, 0,5Н), 1,92-2,05 (м, 3Н), 2,05-2,24 (м, 2Н), 2,45 (ушир.с, 1Н), 2,60 (ушир.с, 1Н), 2,72-2,96 (м, 2Н), 3,26-3,35 (м, 3Н), 3,35-3,47 (м, 2Н), 3,47-3,73 (м, 10Н), 4,02-4,26 (м, 2Н), 4,26-4,34 (м, 1Н), 4,34-4,47 (м, 0,5Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,41 (м, 1Н), 7,41-7,53 (м, 1Н), 7,64 (ушир.с, 0,5Н), 7,79 (д, 1=8,2 Гц, 0,5Н).

Элем. анализ. Вычислено для С₃₂Н₄₉^О₆: С 64,08; Н 8,23; N 11,68; О 16,01. Найдено: С 63,82; Н 8,12; N 11,64.

Пример 1. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-П-[(3§,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В).

трет-Бутил-(3§,5К)-3-[{[1-(4-метоксибутил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}(2-метилпропил) амино]-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (20 кг) добавляют к предварительно полученной 3 N хлористо-водородной кислоте (20 л концентрированной хлористо-водородной кислоты, вода до 60 л), и затем добавляют этилацетат (4 л). По завершении добавления смесь перемешивают при 15-25°С в течение 3 ч или более. По завершении реакции при той же температуре добавляют воду (100 л) и этилацетат (200 л). По завершении добавления при 25°С или более низкой температуре смесь доводят до рН около 725% водным раствором аммиака (примерно 19 л). После регулировки рН экстрагированный органический слой сохраняют, и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (200 л). Вновь экстрагированный органический слой сохраняют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (200 л). Такую же операцию повторяют снова, полученные органические слои объединяют и смесь концентрируют.

После концентрирования добавляют этилацетат (100 л), и смесь снова концентрируют. Такую же операцию повторяют снова. После концентрирования добавляют этилацетат (125 л) и 2-пропанол (20 л) и смесь нагревают до 35-45°С. Когда температура поднимется, при такой температуре добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (8,34 л). По завершении добавления при той же температуре добавляют затравочные кристаллы (20 г) кристалла типа В, полученного согласно способу, описанному в примере (6-3), и смесь перемешивают в течение 30 мин или более. После перемешивания при 35-45°С добавляют по каплям гептан (200 л) в течение 30 мин или более. По завершении прикапывания смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин или более. Затем смесь постепенно охлаждают

- 14 022094 до 20-30°С и перемешивают при такой температуре в течение 30 мин или более. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией, промывают смесью 2-пропанол-этилацетат-гептан (1:6:8, 60 л) и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 4555°С и получают гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-П-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в виде кристаллического порошка (кристалл типа В, 16,446 кг, выход 92,0%).

Пример 2. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В).

Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-П-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В, 16,3 кг) суспендируют в 2-пропаноле (65,2 л). Затем суспензию растворяют, нагревая ее до 65-75°С. Убедившись в растворении, выполняют фильтрацию для удаления порошка и остаток промывают 2-пропанолом (16,3 л). Полученный фильтрат и промывную жидкость охлаждают до 50-60°С и добавляют затравочные кристаллы (16,3 г) кристалла типа В, полученного согласно способу, описанному в примере (6-3). После добавления смесь охлаждают до 45-55°С, и смесь перемешивают при такой температуре в течение 30 мин или более. После перемешивания при той же температуре добавляют по каплям гептан (326 л) в течение 30 мин или более. По завершении прикапывания смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч или более. После перемешивания смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают при такой температуре в течение 1 ч или более. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью 2-пропанол-гептан (1:4, 48,9 л), и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 45-55°С и получают кристаллический порошок (кристалл типа В, 13,28 кг, выход 81,5%). Температура плавления 198°С.

В результате анализа на содержание хлористоводородной кислоты убеждаются, что вышеуказанный гидрохлорид представляет собой моногидрохлорид.

Теоретическое содержание хлористо-водородной кислоты 6,8%, измеренная величина 6,9%.

Пример 3. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В).

Кристаллы типа А (3,0 г), полученные согласно способу, описанному в ссылочном примере 1, суспендируют в 2-пропаноле (30 мл) при комнатной температуре и суспензию растворяют при 30-40°С. Убедившись в растворении добавляют затравочные кристаллы (0,003 г) кристалла типа В, полученного согласно способу, описанному в примере 4. По завершении добавления смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение ночи. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают 2пропанолом (9 мл) и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают кристаллический порошок (кристалл типа В, 2,03 г, выход 67,7%).

Пример 4. Гидрохлорид 1- (4-метоксибутил)-Л-(2-метилпропил)-П-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В).

Кристаллы типа А (550 г), полученные согласно способу, описанному в ссылочном примере 2, суспендируют в метилэтилкетоне (4400 мл) и суспензию нагревают до 45-55°С. После перемешивания добавляют метилэтилкетон (1000 мл). По завершении добавления смесь перемешивают, в то время как температуру поднимают до 50-60°С, охлаждают до 20-30°С и перемешивают. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают метилэтилкетоном (80 мл) и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 45-50°С и получают кристаллический порошок (кристалл типа В, 531,95 г, выход 96,7%).

Пример 5. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В).

Кристаллы типа А (6,0 г), полученные согласно способу, описанному в ссылочном примере 2, суспендируют в смеси 2-пропанолэтилацетат (1:15, 54 мл) при комнатной температуре и суспензию перемешивают, нагревая в то же время до 45-55°С. Когда происходит растворение, наблюдают выпадение в осадок кристаллов. После того как отмечают выпадение в осадок кристаллов, смесь охлаждают до 2030°С и перемешивают в течение ночи. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают этилацетатом (18 мл) и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают кристаллический порошок (кристалл типа В, 5,72 г, выход 95,3%).

Пример 6. Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В).

(6-1) Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Л-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В, 45,0 г) суспендируют в 2-пропаноле (360 мл). Затем суспензию растворяют, нагревая до 55-60°С. Убедившись в растворении, выполняют фильтрацию для удаления порошка и остаток промывают 2-пропанолом (45 мл). Фильтрат и промывную

- 15 022094 жидкость после фильтрации для удаления порошка перемешивают при 55-65°С, но в выпадении осадка не убеждаются. Убедившись в этом раствор охлаждают до 35-45°С. После охлаждения добавляют затравочные кристаллы (0,045 г) кристаллы типа В, полученные согласно способу, описанному в примере 3. По завершении добавления смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч или более. После перемешивания при той же температуре добавляют по каплям гептан (1620 мл). По завершении прикапывания смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин или более. После перемешивания смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 1 ч или более. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью 2-пропанол-гептан (1:4, 135 мл), и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Ы-(2-метилпропил)-М-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в виде кристаллического порошка (кристалл типа В, 40,37 г, выход 89,7%).

(6-2) Гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Н-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В, 500 г) суспендируют в 2-пропаноле (4000 мл). Затем суспензию растворяют, нагревая до 55-65°С. Убедившись в растворении, выполняют фильтрацию для удаления порошка, и остаток промывают 2-пропанолом (250 мл). Подобным образом гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-Н-(2-метилпропил)-М-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидин3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В, 500 г) суспендируют в 2-пропаноле (4000 мл). Затем суспензию растворяют, нагревая до 55-65°С. Убедившись в растворении, выполняют фильтрацию для удаления порошка и остаток промывают 2-пропанолом (250 мл). Два фильтрата и промывные жидкости после фильтрации для удаления порошка объединяют и перемешивают при 55-65°С, но в выпадении осадка не убеждаются. Использованные емкости промывают 2-пропанолом (500 мл). Убедившись в отсутствии выпадения осадка, раствор охлаждают до 35-45°С. После охлаждения добавляют затравочные кристаллы (1 г) кристаллов типа В, полученных согласно способу, описанному в примере (6-1), и при той же температуре добавляют по каплям гептан (36000 мл). По завершении прикапывания смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч или более. После перемешивания смесь охлаждают до 2030°С и перемешивают в течение 1 ч или более. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью 2-пропанол-гептан (1:4, 3000 мл), и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают гидрохлорид 1-(4метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-М-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в виде кристаллического порошка (кристалл типа В, 880,53 г, выход 88,1%). Полученные кристаллы типа В измельчают в Ро\усг МШ и получают кристаллический продукт (измельченный продукт, кристалл типа В, 849 г).

(6-3) Моногидрат метансульфоната 1-(4-метоксибутил)-И-(2-метилпропил)-М-[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (9000 г) растворяют в воде (45000 мл). К раствору добавляют полученный предварительно водный раствор бикарбоната натрия (2464 г ΝαНСО₃, 45000 мл воды) и смесь перемешивают. При перемешивании добавляют этилацетат (90000 мл) и смесь перемешивают. После перемешивания добавляют этилацетат (90000 мл) к экстрагируемому водному слою и смесь перемешивают. После перемешивания снова добавляют этилацетат (90000 мл) к экстрагируемому водному слою и смесь перемешивают. Полученные органические слои объединяют и концентрируют до примерно 27 л. К концентрированному раствору добавляют этилацетат (45000 мл) и смесь концентрируют до примерно 27 л. Концентрированный раствор оставляют стоять в течение ночи. К концентрированному раствору, стоявшему в течение ночи, добавляют этилацетат (45000 мл) и смесь концентрируют до примерно 27 л. К концентрированному раствору добавляют этилацетат (45000 мл) и 2-пропанол (9000 мл) и смесь при перемешивании нагревают до 45-55°С, в ходе нагревания при 40°С добавляют по каплям 4Ν раствор хлористого водорода в этилацетате (4399 мл). По завершении прикапывания убеждаются, что раствор однородный, и охлаждают его до 35-45°С. После охлаждения добавляют затравочные кристаллы (9 г) кристалла типа В, полученного согласно способу, описанному в примере (62), и при той же температуре добавляют по каплям гептан (90000 мл). По завершении прикапывания смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа или более. После перемешивания смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают при такой температуре в течение 1 ч или более. Кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью 2-пропанол-этилацетат-гептан (1:6:8, 9000 мл), и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)^-(2-метилпропил)-^[(3§,5К)-5-(морфолин-4илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в виде кристаллического порошка (кристалл типа В, 7271 г, выход 92,5%). Полученный гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)^-(2-метилпропил)[(3§,5К)-5-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида (кристалл типа В, 3500 г) суспендируют в 2-пропаноле (28000 мл). Затем суспензию растворяют, нагревая до 55-65°С. Убедившись в растворении, выполняют фильтрацию для удаления порошка, и остаток промывают 2пропанолом (3500 мл). Фильтрат и промывную жидкость после фильтрации для удаления порошка перемешивают при 55-65°С, но в выпадении осадка не убеждаются. Убедившись в этом, раствор охлаждают

- 16 022094 до 35-45°С. После охлаждения добавляют затравочные кристаллы (3,5 г) кристаллов типа В, полученных согласно способу, описанному в примере (6-2), и при той же температуре добавляют по каплям гептан (126000 мл). По завершении прикапывания смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч или более. После перемешивания смесь охлаждают до 20-30°С и перемешивают в течение 1 ч или более. После перемешивания кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью 2-пропанол-гептан (1:4, 10500 мл) и получают влажные кристаллы. Полученные влажные кристаллы сушат при пониженном давлении при 50°С и получают гидрохлорид 1-(4-метоксибутил)-М-(2-метилпропил)-Н-[(3§,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида в виде кристаллического порошка (кристалл типа В, 3089 г, выход 88,3%). Полученные кристаллы типа В (3074 г) измельчают в Ротеег МШ, и получают кристаллический порошок, имеющий порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики при межплоскостных расстояниях (ά) вблизи 26,43, 7,62, 4,32, 3,08, 2,59 и 2,33 ангстрем (измельченный продукт, кристалл типа В, 3066 г, выход 99,7%). Результаты измерения порошковой рентгенограммы приводятся в следующей таблице.

Таблица 2. Результаты порошковой рентгенографии (кристалл типа В)

20 (°)	Величина ά (А)	Относительная интенсивность (%)
3,34	26,43	100
11,60	7,62	12
20,54	4,32	29
28,98	3,08	15
34,54	2,59	14
38,64	2,33	11

Экспериментальный пример 1. Взаимопревращение в суспензии.

Кристалл типа А, кристалл типа В и смесь (1:1) кристалла типа А и кристалла типа В (в каждом случае по 20 мг) отмеряют во флаконы, добавляют изопропиловый спирт (0,2 мл), и получают суспензии, содержащию избыток имеющихся в них твердых веществ. Флаконы герметично закрывают и встряхивают на роторном устройстве для суспензий при температуре окружающей среды в течение 1 суток при равномерном вращении. После этого твердые вещества собирают фильтрацией. В результате измерений методом порошковой рентгенографии убеждаются, что кристалл типа А и смесь (1:1) кристалла типа А и кристалла типа В за одни сутки превращаются в кристалл типа В. Кристалл типа В изменений не показывает. Результаты приводятся в табл. 3.

Из результатов эксперимента с суспензией предполагают, что кристалл типа В является термодинамически устойчивым при температуре окружающей среды при сравнении с кристаллом типа А.

Таблица 3. Результаты эксперимента с суспензией при температуре окружающей среды

Растворитель	Количество соединения (мг)	Объем растворителя (мл)	Кристаллическая форма
До эксп.	1 сутки спустя
Изопропиловый спирт	20	0,2	Кристалл типа А	Кристалл типа В
Изопропиловый спирт	20	0,2	Кристалл типа В	Кристалл типа В
Изопропиловый спирт	20	0,2	Смесь (1:1) кристалла типа А и кристалла типа В	Кристалл типа В

Экспериментальный пример 2. Анализ на поглощение влаги.

Поглощение влаги кристаллом типа А и кристаллом типа В анализируют автоматически с помощью симметричного гравиметрического анализатора УП в пошагово-изотермическом режиме (8ОЛ-100 для кристалла типа А, δΟΑ-СХ для кристалла типа В). Образцы подвергают воздействию различной относительной влажности (КН) при 25°С. Массу образцов при каждой относительной влажности регистрируют после достижения равновесия (изменение массы менее 0,02% в пределах 10 мин). Результаты приводятся в табл. 4.

Таблица 4

Кристалл типа А	Кристалл типа В
Относительная влажность (%НН)	Уровень изменения массы (%)	Относительная влажность (%КН)	Уровень изменения массы (%}
30	-0, 1	30	0,0
50	0,0	50	0,5
70	7,6	70	0, 9

- 17 022094

Экспериментальный пример 3. Испытание на растворение.

К кристаллу типа А и кристаллу типа В (каждого по 50 мг) добавляют 2-бутанон, этилацетат, толуол, н-гептан и трет-бутилметиловый эфир (каждого по 5 мл) и определяют растворимость с использованием суспензии порошка (25°С, 2 ч). Суспензии центрифугируют, супернатанты фильтруют через фильтр (размер пор 0,22 мкм) и растворитель выпаривают из фильтрата в атмосфере азота. Остаток, полученный при выпаривании, растворяют в смешанном растворителе 50 мМ водный раствор ацетата аммония/ацетонитрил (1:1) и оценивают методом ВЭЖХ. Результаты приводятся в табл. 5.

Из полученных результатов предполагают, что кристалл типа В является термодинамически устойчивым при температуре окружающей среды (25°С) при сравнении с кристаллом типа А.

Таблица 5

	Растворимость (мкг/мл)
Кристалл типа А	Кристалл типа В
2-Бутанон	>10000	1800
Этилацетат	7300	280
Толуол	>10000	4,6
Н-Гептан		0,8
трет-бутилметиловый эфир	49	13

Промышленная применимость

Кристаллическая форма по настоящему изобретению обладает превосходной реннинингибирующей активностью и применима для профилактики или лечения гипертензии и расстройств органов, вызываемых гипертензией, и подобных расстройств.

Данная заявка основывается на заявке на патент № 2010-137194, поданной в Японии, включенной в данное описание путем ссылки.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Кристаллическая форма гидрохлорида 1-(4-метоксибутил)^-(2-метилпропил)^-[(3§,5К)-5(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксамида, имеющая порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики при межплоскостных расстояниях (б) около 26,43±0,2, 7,62±0,2 и 4,32±0,2 ангстрем.
2. 2. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет порошковую рентгенограмму, показывающую характеристические пики при межплоскостных расстояниях (б) около 26,43±0,2, 7,62±0,2, 4,32±0,2, 3,08±0,2, 2,59±0,2 и 2,33±0,2 ангстрем.
3. 3. Лекарственное средство для ингибирования ренина, содержащее кристаллическую форму по п.1 или 2.
4. 4. Лекарственное средство для профилактики или лечения заболевания с расстройством кровообращения, содержащее кристаллическую форму по п.1 или 2.
5. 5. Лекарственное средство для профилактики или лечения гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией, содержащее кристаллическую форму по п.1 или 2.
6. 6. Лекарственное средство для профилактики или лечения болезни почек, содержащее кристаллическую форму по п.1 или 2.
7. 7. Способ профилактики или лечения заболевания с расстройством кровообращения у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической формы по п.1 или 2.
8. 8. Способ профилактики или лечения у млекопитающего гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической формы по п.1 или 2.
9. 9. Способ профилактики или лечения у млекопитающего болезни почек, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической формы по п.1 или 2.
10. 10. Применение кристаллической формы по п.1 или 2 для получения профилактического или терапевтического средства против заболевания с расстройством кровообращения.
11. 11. Применение кристаллической формы по п.1 или 2 для получения профилактического или терапевтического средства против гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией.
12. 12. Применение кристаллической формы по п.1 или 2 для получения профилактического или терапевтического средства против болезни почек.
13. 13. Применение кристаллической формы по п.1 или 2 при профилактике или лечении заболевания с расстройством кровообращения.
14. 14. Применение кристаллической формы по п.1 или 2 при профилактике или лечении гипертензии и/или расстройств органов, вызываемых гипертензией.
15. 15. Применение кристаллической формы по п.1 или 2 при профилактике или лечении болезни почек.