CN103068816B - 酰胺化合物的结晶 - Google Patents

酰胺化合物的结晶 Download PDF

Info

Publication number
CN103068816B
CN103068816B CN201180039608.XA CN201180039608A CN103068816B CN 103068816 B CN103068816 B CN 103068816B CN 201180039608 A CN201180039608 A CN 201180039608A CN 103068816 B CN103068816 B CN 103068816B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystallization
mixture
methyl
propyl
type
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180039608.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103068816A (zh
Inventor
北山理乙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sike Haiya Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN103068816A publication Critical patent/CN103068816A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103068816B publication Critical patent/CN103068816B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶，其具有优异的肾素抑制活性，且作为高血压和由高血压引起的各种器官障碍等的预防剂或者治疗剂有用。1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶具有在粉末X射线衍射的晶面间距(d)为26.43±0.2、7.62±0.2和4.32±0.2埃附近显示特征峰的X射线粉末衍射图。

Description

酰胺化合物的结晶
技术领域
本发明涉及酰胺化合物的结晶，其具有优异的肾素(renin)抑制活性且用作高血压或者由高血压引起的各种器官障碍等的预防剂或者治疗剂。
（发明的背景）
专利文献1(WO2009/154300)描述了1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐，其具有肾素抑制作用且用作高血压或者由高血压引起的各种器官障碍等的预防剂或者治疗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2009/154300
发明内容
本发明欲解决的问题
需要一种用于高血压或者由高血压引起的各种器官障碍的预防剂或者治疗剂，其在有效性以及安全性方面是优异的。本发明的目的是提供1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的新的结晶，其用作高血压或者由高血压引起的各种器官障碍的预防剂或者治疗剂。
解决问题的方式
本发明人深入研究的结果是成功地将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐提供为具有低吸湿性且高熔点的稳定的结晶。已经发现该结晶充分满足作为药物的要求，且基于这些发现，可完成本发明。
因此，本发明涉及
(1)1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶(以下有时简写为本发明的结晶)，其具有在粉末X射线衍射的晶面间距(d)为26.43±0.2、7.62±0.2和4.32±0.2埃附近显示特征峰的粉末X射线衍射图，
(2)1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶(以下有时简写为“B型结晶”)，其具有在粉末X射线衍的晶面间距(d)为26.43±0.2、7.62±0.2、4.32±0.2、3.08±0.2、2.59±0.2和2.33±0.2埃附近显示特征峰的粉末X射线衍射图，
(3)药物，其包含上述(1)或者(2)的结晶，
(4)上述(3)的药物，其为肾素抑制剂，
(5)上述(3)的药物，其为循环系统疾病的预防剂或者治疗剂，
(6)上述(3)的药物，其为高血压和/或由高血压引起的各种器官障碍的预防剂或者治疗剂，
(7)上述(3)的药物，其为肾病的预防剂或者治疗剂，
(8)预防或者治疗哺乳动物中循环系统疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的上述(1)或者(2)的结晶，
(9)预防或者治疗哺乳动物中高血压和/或由高血压引起的各种器官障碍的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的上述(1)或者(2)的结晶，
(10)预防或者治疗哺乳动物中肾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的上述(1)或者(2)的结晶，
(11)上述(1)或者(2)的结晶在制备用于循环系统疾病的预防剂或者治疗剂中的用途，
(12)上述(1)或者(2)的结晶在制备用于高血压和/或由高血压引起的各种器官障碍的预防剂或者治疗剂中的用途，
(13)上述(1)或者(2)的结晶在制备用于肾病的预防剂或者治疗剂中的用途，
(14)用于预防或者治疗循环系统疾病的上述(1)或者(2)的结晶，
(15)用于预防或者治疗高血压和/或由高血压引起的各种器官障碍的上述(1)或者(2)的结晶，
(16)用于预防或者治疗肾病的上述(1)或者(2)的结晶，等等。
本发明的效果
本发明的结晶(例如上述B型结晶)，由于具有优异的肾素抑制作用、降血压作用和/或对由高血压引起的各种器官障碍的器官保护作用等以及低毒性，而作为医药品有用。
附图说明
图1显示实施例6的B型结晶的粉末X射线衍射图。
图2显示参考例3的A型结晶的粉末X射线衍射图。
具体实施方案
本发明的结晶可为1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(以下有时简写为“酰胺化合物”)的水合物结晶、非水合物结晶、水合物之外的溶剂化物结晶或者非溶剂化物结晶。
“水合物”的实例包括0.5水合物至5水合物。其中，0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物、2.0水合物和2.5水合物为优选的。特别优选的是0.5水合物、1.0水合物和1.5水合物。
本发明的结晶可为氘化形式。
本发明的结晶可用同位素(例如3H、14C、35S、125I等)标记。
酰胺化合物的溶剂化物结晶的实例包括例如醇溶剂化物结晶诸如甲醇溶剂化物结晶、乙醇溶剂化物结晶等(优选C1-6醇溶剂化物结晶)；具有水和有机溶剂的有机溶剂水合物结晶(例如醇溶剂化物水合物结晶，诸如甲醇水合物结晶、乙醇水合物结晶等，优选C1-6醇水合物结晶)等。
本发明的结晶可通过使无定形酰胺化合物、或者酰胺化合物的其它结晶进行晶型转变来产生。所述晶型转变是当温度或者压力超过某种水平时晶体结构发生变化的现象。
晶型转变的方法的实例包括本身已知的方法，例如，由溶液结晶化(例如浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔剂法)、由蒸气结晶化(例如气化法(密封管法、气流法)、气相反应法、化学输送法)、由熔融体结晶化(例如常规冷冻法(提升法、温度梯度法、布里奇曼(Bridgman)法)、区域熔融法(区域均化法、浮动区域法)、特殊生长法(VLS法、液相外延法)、蒸散(stream fog)法(其中结晶溶于溶剂中，且在过滤后，在大气条件下蒸发溶剂)、淤浆法(slurry method)(其中结晶加入至溶剂，使得过量固体保留其中，得到混悬液，将所述混悬液在室温或者在加热或者冷却的条件下搅拌，并将固体经过滤收集)以及诸如减压干燥、研磨、粉碎、加压等的方法。
为了获得本发明的结晶，在上述方法中，特别优选淤浆法。具体地，优选以下方法：将酰胺化合物的结晶加入至溶剂，使得过量固体保留其中，得到混悬液，搅拌所述混悬液，并经过滤收集所述固体。使用的溶剂包括例如芳族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、饱和烃类(例如己烷、庚烷、环己烷等)、醚类(例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷等)、腈类(例如乙腈等)、酮类(例如丙酮等)、亚砜类(例如二甲基亚砜等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺等)、酯类(例如乙酸乙酯等)、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水等。这些溶剂可单独使用或者两种或者更多种以适当比例(例如1:1至1:100)混合来使用。优选醇类(例如2-丙醇等)、酮类(甲基乙基酮等)和酯类(例如乙酸乙酯等)，且更优选为酮类(例如甲基乙基酮等)。
使用的溶剂的量，相对于酰胺化合物的结晶(1g)，通常为约5mL-约65mL，优选约5mL-约25mL。
混悬液优选在室温或者约30°C-约60°C、更优选约30°C-约60°C搅拌。在本说明书中，室温是指约15°C-约30°C。在约30°C-约60°C的搅拌时间通常为约30分钟-约4小时，优选约2小时-约4小时。冷却温度为室温。在冷却的条件下的搅拌时间通常为约30分钟-约24小时，优选约30分钟-约2小时。混悬液中的结晶可通过本身已知的方法诸如过滤等来分离。过滤温度为室温，优选约20°C-约30°C。
或者，可采用在约0-约10°C搅拌混悬液，然后在约0-约10°C经过滤收集结晶的方法。
可通过本身已知的方法干燥所获得的结晶来获得本发明的结晶。所述干燥可通过减压或者通过通风来进行。干燥温度优选不高于约60°C，更优选为约45°C-约55°C。
本发明的结晶之外的结晶，可通过例如WO2009/154300说明书中所述的方法或者以其为基准的方法来制备。WO2009/154300说明书中所述的酰胺化合物的结晶称为A型结晶。
为了分析所获得的结晶，通常采用X射线衍射结晶分析方法。此外，晶体取向也可通过机械方法或者光学方法(例如FT-拉曼光谱、固态NMR光谱等)等来确定。
通过上述分析方法所获得的光谱的峰，其性质上不可避免地会产生一定的测定误差。具有误差范围内的光谱峰的结晶也涵盖在本发明的结晶中。例如，粉末X射线衍射的晶面间距(d)中的“±0.2”是指该误差是可被允许的。
本发明的1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶，其实例包括具有在粉末X射线衍射的晶面间距(d)为26.43±0.2、7.62±0.2和4.32±0.2埃处显示特征峰的粉末X射线衍射图的结晶，优选为具有在粉末X射线衍射的晶面间距(d)为26.43±0.2、7.62±0.2、4.32±0.2、3.08±0.2、2.59±0.2和2.33±0.2埃处显示特征峰的粉末X射线衍射图的结晶(B型结晶)。
本发明的结晶由于具有优异的肾素抑制作用、降血压作用等以及低毒性而用作药品。而且，由于本发明的结晶显示降低的吸湿性以及优异的稳定性，所以其容易处理，且可重现性良好地制备成固体药物组合物。
本发明的结晶对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仑鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴、人等)作为肾素抑制剂而发挥作用，作为通过阻碍血管紧张素II(AII)的生物合成而抑制肾素-血管紧张素系统(RA系统)的药物而有用，可以作为由RA系统引起的各种疾病的安全的预防剂或者治疗剂而使用。
同样地，上述的A型结晶、1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺甲磺酸盐(以下称为化合物X)、和1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(以下称为化合物Y)也可作为由RA系统引起的各种疾病的安全的预防剂或者治疗剂而使用。
由RA系统引起的各种疾病的实例包括：高血压(例如原发性高血压、肾血管性高血压、肾实质性高血压、原发性醛固酮症、库欣综合征等)、昼夜节律血压异常(circadian blood pressure abnormality)、心脏病(例如心脏肥大、急性心力衰竭、包括充血性心力衰竭在内的慢性心力衰竭、舒张期心力衰竭、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房颤动、心律失常、心动过速、心肌梗塞等)、脑血管障碍(例如无症状脑血管障碍、一过性脑缺血发作、脑血管性痴呆、高血压性脑病、脑梗塞等)、脑水肿、脑循环障碍、脑血管障碍的复发和后遗症(例如神经症状、精神症状、主观症状、日常生活活动损伤等)、缺血性外周循环障碍、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗塞后的进行性心力衰竭、肾病(例如肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、肾病综合征、血栓形成性微血管病、透析并发症、器官障碍包括由于射线照射引起的肾病等)、包括动脉粥样硬化在内的动脉硬化(例如动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化等)、血管肥大、介入性处置(例如经皮穿刺冠状动脉成形术、支架、冠脉内镜、血管内超声、冠状动脉内血栓溶解疗法等)后的血管肥大或者阻塞以及器官障碍、旁路手术后的血管再阻塞·再狭窄、移植后的红细胞增多·高血压·器官障碍·血管肥大、移植术后的排斥、眼病(例如青光眼、高眼压等)、血栓形成、多器官衰竭、内皮功能障碍、高血压性耳鸣、其它循环系统疾病(例如深部静脉血栓形成、阻塞性外周循环障碍、闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性血管炎、缺血性脑循环障碍、雷诺病、伯格病等)、新陈代谢·营养不良(例如糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病神经病变、肥胖症、高脂血症、高胆脂醇血症、高尿酸血症、高钾血症、高钠血症等)、代谢综合征、非酒精性脂肪肝炎(非酒精性脂肪肝炎，NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(非酒精性脂肪肝疾病，NAFLD)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、AIDS脑病等)、中枢神经障碍(例如诸如脑出血、脑梗塞等的障碍及其后遗症·并发症、头部创伤、脊髓损伤、脑水肿、感觉功能障碍、感觉功能异常、自主神经功能障碍、自主神经功能异常等)、痴呆、偏头痛、记忆障碍、意识障碍、健忘症、焦虑、紧张症状、焦虑精神状态、睡眠障碍、失眠、精神病(例如抑郁、癫痫、酒精依赖等)、炎性疾病(例如关节炎诸如类风湿性关节炎、变形性关节炎、类风湿性脊髓炎、骨膜炎等；手术·创伤后炎症；浮肿缓解；咽炎；膀胱炎症；肺炎；特应性皮炎；炎性肠病诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎等；髓膜炎；炎性眼病；炎性肺病诸如肺炎、硅肺病、肺结节病、肺结核等等)、过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠道变态反应、花粉症、过敏反应等)、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎、骨疡性肺炎、胶原性疾病(例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多发动脉炎等)、肝病(例如包括慢性肝炎在内的肝炎、肝硬变等)、门静脉高血压、消化道疾病(例如胃炎、胃溃疡、胃癌、胃手术后障碍、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、结肠息肉、胆石病、痔疮、食管和胃的静脉曲张破裂等)、血液·造血器官疾病(例如红细胞增多、血管紫瘢、自身免疫性溶血性贫血、弥散性血管内凝血综合征、多发性骨髓病等)、骨病(例如骨折、再骨折、骨质疏松症、骨软化症、骨佩吉特病、僵直性脊髓炎、类风湿性关节炎、变形性膝关节炎和与其相似的疾病中的关节组织的破坏等)、实体瘤、肿瘤(例如恶性黑素瘤、恶性淋巴瘤、胃肠(例如胃、肠等)癌等)、癌症以及与其相关的恶病质、癌症转移、内分泌疾病(例如艾迪生病、嗜铬细胞瘤等)、泌尿器官·男性生殖疾病(例如膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性感染疾病等)、妇科疾病(例如更年期障碍、妊娠中毒、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、性感染疾病等)、由于环境·职业因素引起的疾病(例如辐射障碍、由于UV·红外线·激光束引起的病症、高山病等)、呼吸系统疾病(例如感冒综合征、肺炎、哮喘、肺动脉高压、肺血栓·肺栓塞等)、感染(例如病毒性感染诸如巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等、立克次体感染、细菌感染等)、毒血症(例如脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征等)、耳鼻咽喉疾病(例如Ménierè综合征、耳鸣、味觉障碍、头晕、平衡失调、吞咽困难等)、皮肤疾病(例如瘢痕瘤、血管瘤、干癣等)、眼部疾病(例如白内障、青光眼等)、全身性疾病诸如透析低血压、重症肌无力、慢性疲乏综合征等。
作为由RA系统引起的各种疾病，也包括循环系统疾病、由高血压引起的各种器官障碍等。
作为所述循环系统疾病，包括例如高血压、昼夜节律血压异常、心脏病、脑血管障碍、脑水肿、脑循环障碍、脑血管障碍的复发和后遗症、缺血性外周循环障碍、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗塞后的进行性心力衰竭、肾病、包括动脉粥样硬化在内的动脉硬化、血管肥大、介入处理后的血管肥大或者阻塞以及器官障碍、旁路手术后的血管再阻塞·再狭窄、移植术后的高血压·器官障碍·血管肥大、血栓形成、多器官衰竭、内皮功能障碍、高血压性耳鸣、偏头痛、血液·造血器官疾病、透析低血压等。
作为所述由高血压引起的各种器官障碍，包括心脏病、脑病、肾病、多器官衰竭等。
本发明的结晶显示低毒性，其可以以原样或者根据公知的方法(例如日本药典第16版等)与药理学可接受载体配制为药物组合物的形式，例如以片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、舌下片剂、口服崩解片剂、含化片剂等)、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、糖锭剂、糖浆剂、液体制剂、乳剂、混悬剂、控释制剂(例如立即释放制剂、控释制剂、持续释放微胶囊)、气雾剂、膜剂(例如口服崩解膜剂、口粘膜粘附膜剂)、注射剂(例如皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射)、输液剂、经皮吸收型制剂、软膏剂、洗剂、贴剂、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、经鼻制剂、经肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等的形式，可如下安全地口服或者肠胃外给药(例如给予至静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、眼部滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹腔内、瘤内、肿瘤附近，以及直接给予至病灶处)。
本发明的药物组合物中的结晶的给药量为相对于整体组合物的约0.01至100重量%。该给药量取决于给药受试者、给药途径、靶标疾病等而变化，该给药量在例如作为肾素抑制剂口服给药至患有高血压的成人患者(体重：60kg)时，以有效成分计，通常为约1至约500mg/天，优选约5至约250mg/天，更优选约5至约100mg/天。本发明的结晶可每日一次给药或者每日分2至3次分开给药。
可用于产生本发明药物组合物的药理学可接受载体包括通常用作药物材料的各种有机或者无机载体物质，例如包括对于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子；以及对于液体制剂的溶剂、溶解助剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂。必要时也可使用其它常规的药物添加剂诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸化剂、起泡剂和香料。
所述“赋形剂”包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸和氧化钛。
所述“润滑剂”包括例如硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石和硬脂酸。
所述“粘合剂”包括例如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、结晶纤维素、α-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉和低取代的羟基丙基纤维素。
所述“崩解剂”包括(1)交聚维酮，(2)称为超级崩解剂的崩解剂诸如交联羧甲基纤维素钠(由FMC-Asahi Chemical生产)和羧甲纤维素钙(由GOTOKUCHEMICAL CO.,LTD.生产)，(3)羧甲基淀粉钠(例如Matsutani Chemical的产物)，(4)低取代的羟基丙基纤维素(例如Shin-Etsu Chemical的产物)，(5)玉米淀粉等。所述“交聚维酮”可为具有1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的化学名并且交联的聚合物的任何物质，也包括聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的物质，示例为Kollidon CL(由BASF生产)、PolyplasdoneXL(由ISP生产)、Polyplasdone XL-10(由ISP生产)和Polyplasdone INF-10(由ISP生产)。
所述“水溶性高分子”包括例如溶于乙醇的水溶性高分子[例如纤维素衍生物诸如羟基丙基纤维素(下文也称为HPC)、聚乙烯吡咯烷酮等]和不溶于乙醇的水溶性高分子[例如纤维素衍生物诸如羟基丙基甲基纤维素(下文也称作HPMC)、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、瓜尔胶等]。
所述“溶剂”包括例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。
所述“溶解助剂”包括例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和枸橼酸钠。
所述“助悬剂”包括例如表面活性剂诸如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；和亲水高分子诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羟基丙基纤维素。
所述“等渗剂”包括例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油和D-甘露醇。
所述“缓冲剂”包括例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、枸橼酸盐的缓冲溶液等。
所述“安抚剂”包括例如苯甲醇。
所述“防腐剂”包括例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
所述“抗氧化剂”包括例如亚硫酸盐、抗坏血酸盐和α-生育酚。
所述“着色剂”包括例如食用色素诸如食用黄色5号、食用红色2号和食用蓝色2号；以及食物色淀和氧化铁红。
所述“甜味剂”包括例如糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、Stevia和索马汀。
所述“酸化剂”包括例如枸橼酸(无水枸橼酸)、酒石酸和苹果酸。
所述“起泡剂”包括例如碳酸氢钠。
所述“香料”可为合成物质或者天然存在物质，且包括例如柠檬、酸橙、桔子、薄荷和草莓。
本发明的结晶可根据常用方法制备为用于口服给药的制剂，所述方法例如在赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的存在下压缩模塑，且随后需要时针对掩味、肠道溶出以及持续释放的目的通过常用方法来包衣。所述“肠溶性包衣层”包括例如水系肠溶性基质，诸如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、乙酸琥珀酸羟基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物[例如Eudragit L30D-55(商品名；由生产)、Kollicoat MAE30DP(商品名；由BASF生产)、Polyquid PA30(商品名；由Sanyo Chemical生产)]、羧基甲基乙基纤维素和虫胶；持续释放基质，诸如甲基丙烯酸共聚物[例如EudragitNE30D(商品名)、Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)等]；水溶性高分子；增塑剂诸如枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰化单甘油酯、三醋汀和蓖麻油；上述中的一种或者二种以上的混合物。
本发明的结晶可根据例如WO2006/132440说明书所述的方法配制为固体制剂诸如片剂等。
本发明的结晶、A型结晶、化合物X和化合物Y也可与其它药物组合使用。作为可用于与本发明的结晶、A型结晶、化合物X和化合物Y组合的药物(下文缩写为并用药物)，可使用以下药物：
(1)抗高血压剂
血管紧张素转换酶抑制剂(例如卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利、盐酸咪达普利、盐酸喹那普利、西拉普利、盐酸替莫普利、群多普利、盐酸贝那普利、培哚普利、赖诺普利、雷米普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯等)、醛甾酮受体拮抗剂(螺内酯、依普利酮等)、钙拮抗剂(例如盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫卓、硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、阿折地平、阿雷地平、盐酸依福地平、西尼地平、盐酸尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、盐酸巴尼地平、非洛地平、盐酸贝尼地平、盐酸马尼地平等)、β阻断剂(例如酒石酸美多洛尔、阿替洛尔、盐酸普萘洛尔、富马酸比索洛尔等)、αβ阻断剂(卡维地洛等)、可乐定、利尿剂(可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙、乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪、乙酰唑胺、曲帕胺、美替克仑、氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等)等。
(2)抗血栓药
抗凝血药(例如肝素钠、肝素钙、华法林钙(华法林)、抗凝血酶药物(例如阿加曲班、达比加群等)、活性凝血因子Xa抑制剂和具有调整凝固血纤蛋白溶解系统平衡的功能的药物(例如瑞瓦若西班、阿匹西班、依度沙班、YM-150、描述于WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823、WO2005/113504或者WO2004/048363中的化合物等)等)、溶栓药(例如tPA、尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、抗血小板药(例如阿司匹林、磺吡酮(Anturane)、双嘧达莫(Persantine)、盐酸塞氯匹定(Panaldine)、西洛他唑(Pletal)、GPIIb/IIIa拮抗剂(例如ReoPro等)、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷、E5555、SHC530348、二十碳五烯酸乙酯、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯等)等。
(3)糖尿病的治疗剂
胰岛素制剂(例如由牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌和酵母进行遗传工程合成的人类胰岛素制剂；胰岛素锌；精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或者衍生物(例如INS-1)、口服胰岛素制剂等)、胰岛素抵抗改善剂(例如吡格列酮或者其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或者其盐(优选马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、Balaglitazone、MBX-2044、Rivoglitazone、Aleglitazar、Chiglitazar、Lobeglitazone、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、描述于WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或者WO2008/099794中的化合物等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明或者它们的盐(例如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等)等)、胰岛素促分泌剂(例如磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)、瑞格列奈、那格列胺、米格列奈或者其钙盐水合物等)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如Alogliptin或者其盐(优选苯甲酸盐)、Vildagliptin、Sitagliptin、Saxagliptin、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或者其盐)、β3激动剂(例如N-5984)、GPR40激动剂(例如WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或者WO2008/001931中所述的化合物等)、GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、GLP-1MR药物、利拉鲁肽、艾塞那肽、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide、支链淀粉激动剂(例如普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸钠等)、糖异生抑制剂(例如正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂等)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941等)、SGLT1抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498、INCB-13739等)、adiponectin或者其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868等)、瘦蛋白抗性改善药物、生长抑素受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂(例如Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、描述于WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或者WO2008/156757中的化合物等)、GIP(葡萄糖-依赖性促胰岛素肽)、GPR119激动剂(例如PSN821等)、FGF21、FGF类似物等。
(4)糖尿病并发症的治疗剂
醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、唑泊司他、非达司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、Lidorestat等)、神经营养因子及其增加药物(例如NGF、NT-3、BDNF、描述于WO01/14372中的神经营养因子及其分泌促进药物(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑等)、描述于WO2004/039365中的化合物等)、PKC抑制剂(例如甲磺酸鲁伯斯塔等)、AGE抑制剂(例如ALT946、N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、Pyridorin、吡多胺等)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁、普瑞巴林等)、5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如度洛西汀等)、钠通道抑制剂(例如Lacosamide等)、活性氧清除剂(例如硫辛酸等)、脑血管扩张药(例如噻拉米特、美西律等)、生长抑素受体激动剂(例如BIM23190等)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。
(5)抗高脂血症药物
HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或者它们的盐(例如钠盐、钙盐等)等)、角鲨烯合成酶抑制剂(例如描述于WO97/10224中的化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等)、贝特化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)、阴离子交换树脂(例如考来烯胺等)、普罗布考、烟酸类药物(例如尼可莫尔、戊四烟酯、Niaspan等)、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(例如黄豆固醇、γ-谷维素等)、胆固醇吸收抑制剂(例如Zetia等)、CETP抑制剂(例如达塞曲匹、安塞曲匹等)、ω-3脂肪酸制剂(例如ω-3-酸乙酯90等)等。
除了上述药物之外，可与其它药物成分组合使用，所述药物成分包括骨病的治疗药物、心肌保护药物、冠心病的治疗药物、慢性心力衰竭的治疗药物、甲状腺机能减退的治疗药物、肾病综合征的治疗药物、慢性肾衰竭的治疗药物、肾贫血的治疗药物(例如红细胞生成素制剂、Peginesatide等)、妇科疾病的治疗药物和感染的治疗药物。并用的药物也可为抗体药物或者核酸类药物，此外，本发明的结晶、A型结晶、化合物X和化合物Y也可与基因治疗共同使用。
将本发明的结晶与并用药物混合或者组合而得的本发明的药物，包括：(1)将含有本发明的结晶和并用药物的药物组合物进行单一制剂化而得的药物，以及(2)将含有本发明的结晶的药物组合物与并用药物分别进行制剂化而得的药物。以下，它们统称为“本发明的组合药物”。
类似地，将A型结晶、化合物X和化合物Y与并用药物混合或者组合而得的药物，包括：(1)将含有A型结晶、化合物X和化合物Y以及并用药物的药物组合物进行单一制剂化而得的药物，以及(2)将含有A型结晶、化合物X和化合物Y的药物组合物与并用药物分别进行制剂化而得的药物。以下，它们统称为“组合药物Z”。
本发明的组合药物和组合药物Z，可通过将本发明的结晶和并用药物的活性成分，分别地或者同时地、原样地或者与药学上可接受的载体混合，按照上述的与本发明固体制剂同样的方法而制剂化。
尽管本发明的组合药物的每日给药量取决于症状、人种、给药受试者的年龄、性别和体重、给药形式、活性成分类别等而变化，但是只要在不形成副作用问题的范围内，其无特殊限定。例如，口服给药的本发明的组合药物的每日给药量通常为哺乳动物每1kg/体重约0.005-约100mg，优选约0.05-约50mg，更优选约0.2-约4mg(按本发明的结晶和并用药物的总给药量计)，且该给药量通常每日分为1至3次来给药。
在给予本发明的组合药物的过程中，本发明的结晶可与并用药物同时给药，也可以先给药并用药物，然后给药本发明的结晶，还可以先给药本发明的结晶，然后给药并用药物。当以一定时间间隔给药时，所述间隔取决于待给药的有效成分、剂型以及给药方法而不同，且例如当先给药并用药物时，可示例以下方法：在给药并用药物之后的1分钟至3天内、优选10分钟至1天内、更优选15分钟至1小时内，给药本发明的结晶。当先给药本发明的结晶时，可示例以下方法：在给药本发明的结晶之后的1分钟至1天内、优选10分钟至6小时内、更优选15分钟至1小时内，给药并用药物。对于给予组合药物Z的方法，可提及同样的方法。
在本发明的组合药物中，本发明的结晶在整个组合药物中的含量取决于组合药物的形式而变化，且通常为约0.1重量%-65重量%，优选0.3重量%-50重量%，更优选0.5重量%-20重量%。
实施例
如下通过参考参考例和实施例来详细地阐述本发明，其不应理解为限制本发明。
在下述参考例和实施例中，显示的混合溶剂的比例为体积比，除非另作说明。%表示重量%，除非另作说明。
A型结晶的粉末X-射线衍射使用X射线衍射仪RINT2000(Rigaku)来测定，B型结晶的粉末X射线衍射使用RINT2500V(Rigaku)来测定。
盐酸含量使用离子色谱(DIONEX公司生产)来测定。
参考例和实施例中的缩写具有如下含义。
S：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：双二重峰，dt：双三重峰，m：多重峰，br：宽峰，tt：三个三重峰，以及J：偶合常数。
参考例A
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据WO2009/154300的参考例146中所述的方法来获得(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于甲苯中。将溶液加热至温度35-45°C，逐滴加入庚烷，并将混合物搅拌30分钟或者更长时间。将混合物冷却至20-30°C并搅拌2小时。将析出的结晶经滤过收集，并用甲苯-庚烷洗涤。将结晶在50°C减压干燥，得到(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的结晶。
参考例1
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(A型结晶)
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300g)混悬溶于3N盐酸水(1200mL)和乙酸乙酯(60mL)中，并将混合物在25-35°C搅拌3小时或者更长时间。反应完成后，在相同温度加入乙酸乙酯(2400mL)。加入后，在冷却的同时加入25%氨水(600mL)。添加的同时搅拌后，将5%氨水(600mL)加入至萃取的有机层并将混合物搅拌。搅拌后，将得到的有机层浓缩直到没有溶剂蒸发。浓缩后，将浓缩物溶于乙酸乙酯(1500mL)中，将溶解液转移至析晶容器中，并用乙酸乙酯(750mL)洗涤。洗涤后，将混合物在搅拌的同时加热至45-55°C。加热后，在相同温度逐滴加入4N氯化氢-乙酸乙酯(131.3mL)。逐滴加入后，将沉淀物在相同温度溶解。确认溶解后，在40-50°C加入庚烷(750mL)，并在加入后，将混合物冷却至25-35°C。冷却后，加入根据在WO2009/154300的实施例265中所述的方法获得的A型结晶的晶种(300mg)，并将混合物搅拌30分钟或者更长时间。搅拌后，将混合物加热至40-45°C，并逐滴加入庚烷(1500mL)。逐滴加入完成后，将混合物在相同温度搅拌。然后，将混合物缓慢冷却至5°C或者更低温度，并在相同温度搅拌1小时。搅拌后，将结晶经滤过收集并用乙酸乙酯-庚烷(1:1,600mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶性粉末(A型结晶,198.82g,收率74.1%)。
参考例2
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(A型结晶)
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺甲磺酸盐一水合物(1500g)溶于水(7500mL)中。将预先制备的碳酸氢钠水溶液(NaHCO3411g,水7500mL)加入至溶解液中，并将混合物搅拌。在搅拌下，加入乙酸乙酯(15000mL)并将混合物搅拌。搅拌后，将乙酸乙酯(15000mL)加入至萃取的水层中并将混合物搅拌。搅拌后，再次将乙酸乙酯(15000mL)加入至萃取的水层中并将混合物搅拌。将得到的有机层合并，并将混合物浓缩为约8L。将乙酸乙酯(10000mL)加入至浓缩液中，并将混合物浓缩为约8L。将浓缩液静置过夜。向静置过夜了的浓缩液中加入乙酸乙酯(10000mL)，并将混合物浓缩为约8L。向浓缩液中加入乙酸乙酯(12500mL)，并在搅拌的同时将混合物加热至45-55°C。温度升高后，逐滴加入4N氯化氢-乙酸乙酯(730mL)。逐滴加入后，将沉淀物溶解。确认溶解后，加入庚烷(6000mL)，并将混合物冷却至35-40°C。冷却后，加入根据参考例3中所述的方法获得的A型结晶的晶种(1.5g)，并在相同温度逐滴加入庚烷(12800mL)。逐滴加入完成后，将混合物加热至40-50°C并搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将混合物冷却至20-30°C并在相同温度搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将结晶经滤过收集并用乙酸乙酯-庚烷(1:1,4600mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶性粉末(A型结晶,1195g,收率91.2%)。
参考例3
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(A型结晶)
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(A型结晶,190g)混悬于2-丙醇-乙酸乙酯(1:7.5,2153mL)中。然后，通过加热至40-50°C将混合物溶解。确认溶解后，逐滴加入庚烷(1330mL)。然后，加入根据在WO2009/154300的实施例265中所述的方法获得的A型结晶的晶种(190mg)，并逐滴加入庚烷(570mL)。搅拌后，将混合物冷却至25-30°C并搅拌1小时。搅拌后，将混合物加热至40-50°C并搅拌1小时。搅拌后，将混合物冷却至20-25°C并在相同温度搅拌1小时。搅拌后，将结晶经滤过收集并用乙酸乙酯-庚烷(1:1,570mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到具有在粉末X射线衍射的晶格间距(d)为17.18、12.27、8.73、7.13、4.76埃附近显示特征峰的粉末X射线衍射图的结晶性粉末(A型结晶,155.7g,收率81.9%)。粉末X射线衍射的测定结果显示于下表中。
表1
粉末X射线衍射数据(A型结晶)
盐酸含量分析结果，确认了上述盐酸盐为一盐酸盐。
理论盐酸含量6.8%，测定值6.8%
参考例4
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1)将甲苯(500mL)加入至邻硝基苯胺(50.0g,0.362mol)、四丁基溴化铵(58.3g,0.181mol)和溴化钾(43.1g,0.362mol)中。在温度20-30°C加入1-氯-4-甲氧基丁烷(66.6g,0.543mol)和50w/v%氢氧化钠水溶液(145mL,1.81mol)。将反应混合物加热至85-95°C，并搅拌6小时。冷却至温度20-30°C后，将反应混合物先后用水(250mL)、1N盐酸水溶液(250mL×2)、5w/v%碳酸氢钠水(250mL)和水(250mL)洗涤。将有机层减压浓缩至内容量(250mL)，加入甲苯(100mL)，得到N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺的甲苯溶液(350mL)(收率100%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.64-1.89(m,4H),3.25-3.39(m,2H),3.35(s,3H),3.44(t,J=6.1Hz,2H),6.63(ddd,J=8.5,6.9,1.2Hz,1H),6.86(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.43(ddd,J=8.5,6.9,1.5Hz,1H),8.07(宽单峰,1H),8.17(dd,J=8.5,1.5Hz,1H)。
2)向N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺的甲苯溶液(350mL)中加入10%Pd/C(K-型,50%含水物,10.0g)和甲苯(100mL)。将混合物在20-30°C在氢气压力(0.1MPa)搅拌3小时。在氮气流下，将催化剂滤出，用甲苯(100mL)洗涤。将滤液中的水经分液除去，然后在20-30°C加入硫酸镁(25.0g)，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。将硫酸镁滤出并将残留物用甲苯(100mL)洗涤，得到N-(4-甲氧基丁基)-邻亚苯基二胺的甲苯溶液(收率100%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.67-1.78(m,4H),3.12-3.14(m,2H),3.32(br,3H),3.35(s,3H),3.41-3.47(m,2H),6.63-6.69(m,2H),6.69-6.74(m,1H),6.82(td,J=7.57,1.58Hz,1H)。
3)将N-(4-甲氧基丁基)-邻亚苯基二胺在甲苯中的溶液冷却至0-10°C，然后加入乙酸(65.2g,1.09mol)和2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(methyl2,2,2-trichloroacetimidate)(70.3g,0.398mol)。在0-10°C搅拌30分钟后，将混合物在20-30°C搅拌3小时。将反应混合物先后用5w/v%食盐水(250mL)、2N盐酸水溶液/5w/v%食盐水的混合溶液(1:1,250mL×2)、5w/v%碳酸氢钠水(250mL)和5w/v%食盐水(250mL)洗涤。在氮气流下，在20-30°C将硫酸镁(25.0g)加入至有机层中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。将硫酸镁滤出，用甲苯(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩至内容量(150mL)。将浓缩液在20-30°C搅拌，使结晶析出，然后逐滴加入庚烷(750mL)。将结晶了的溶液加热至40-50°C，搅拌30分钟。搅拌后，将溶液冷却至0-10°C并在相同温度搅拌2小时。将析出的结晶经滤过收集，用甲苯-庚烷(1:5,150mL)洗涤。在40°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-2-三氯甲基-1H-苯并咪唑的淡棕色结晶(96.5g,由邻硝基苯胺得到的收率为82.9%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.68-1.85(m,2H),1.99-2.17(m,2H),3.37(s,3H),3.48(t,J=6.1Hz,2H),4.50-4.65(m,2H),7.27-7.49(m,4H),7.82-7.93(m,1H).
C13H15Cl3N2O的分析计算值：C,48.55；H,4.70；N,8.71；Cl,33.07。实测值：C,48.30；H,4.61；N,8.74；Cl,33.30。
4)在50°C或者更低温度向吡啶-3,5-二羧酸(110g,0.66mol)和甲醇(660mL)的混合物中逐滴加入浓硫酸(226.0g,2.30mol)。此后，将混合物加热至55-65°C并搅拌7小时。将反应混合物冷却至40-50°C，加入水(220mL)。进一步地，在40-50°C逐滴加入5%氨水(约1.10L)，调节混合物为pH8.0-8.5。在40-50°C搅拌30分钟后，将混合物冷却至0-10°C并搅拌1小时。将析出的结晶经滤过收集，先后用甲醇-水(1:3,165mL)和水(440mL)洗涤。在50°C减压干燥，得到吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的白色结晶性粉末(105.0g,收率82.0%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.00(s,6H),8.87(s,1H),9.37(s,2H)。
C9H9NO4的分析计算值：C,55.39；H,4.65；N,7.18；O,32.79。实测值：C,55.42；H,4.65；N,7.16。
5)将吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(100g,0.51mol)和二甲基乙酰胺(400mL)加入至高压灭菌器(1L)中，在30°C或者更低温度逐滴加入三氟乙酸(59.2mL,0.77mol)，加入10%Pd-C(PE-型,20.0g)。将混合物在55-65°C在氢气压力(0.5-0.7MPa)搅拌12小时。将催化剂滤出，用二甲基乙酰胺(50mL×2)洗涤。将滤液合并，并在20-30°C逐滴加入三乙胺(77.8g,0.77mol)，调节混合物为pH9.0-10.0。在30-40°C逐滴加入一缩二碳酸二叔丁酯(134g,0.614mol)，并将混合物在相同温度搅拌2小时。将反应混合物冷却至20-30°C，加入乙酸乙酯(600mL)，并将混合物用水(900mL)洗涤。将水层再次用乙酸乙酯(400mL)萃取。合并有机层，先后用5w/v%枸橼酸-10w/v%食盐水(600mL)、3%碳酸氢钠水(600mL)和水(600mL)洗涤。将有机层减压浓缩至内容量(200mL)，将甲醇(250mL)加入至浓缩液中，并将混合物减压浓缩至内容量(200mL)。再次将甲醇(250mL)加入至浓缩液中，将混合物减压浓缩至内容量(200mL)，然后加入甲醇(2.40L)。向该溶液中加入水(18.5g,1.03mol)和碳酸铯(417g,1.28mol)，并将混合物在55-65°C搅拌约24小时。将反应混合物冷却至20-30°C，并浓缩至内容量(700mL)，加入四氢呋喃(500mL)。在15-35°C向该溶液中逐滴加入2N盐酸水溶液(1.28L,2.56mol)，并将混合物调节为pH3.0-3.5，然后在20-30°C搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(750mL×2)萃取，将有机层用10w/v%食盐水(500mL×3)洗涤。将有机层减压浓缩至内容量(300mL)，然后加入乙酸乙酯，作为内容量(650mL)。将浓缩物加热至55-65°C，并逐滴加入庚烷(500mL)。将混合物冷却至20-30°C并搅拌1小时。将析出的结晶经滤过收集，用乙酸乙酯-庚烷(1:1,120mL)洗涤。在50°C减压干燥，得到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3,5-二羧酸的白色结晶性粉末(113.3g,收率80.9%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H),1.44-1.61(m,1H),2.21-2.26(m,1H),2.31-2.41(m,2H),4.10-4.12(m,2H)。
C12H19NO6的分析计算值：C,52.74；H,7.01；N,5.13；O,35.13。实测值：C,52.96；H,6.99；N,5.39。
6)在氮气流下，将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3,5-二羧酸(5.00g,18.3mmol)混悬于四氢呋喃(10.0mL)中，在20-30°C逐滴加入三氟乙酸酐(3.80mL,27.5mmol)。逐滴加入完成后，将混合物在20-30°C搅拌1小时。在20-30°C向该反应混合物中逐滴加入庚烷(20.0mL)，并将混合物冷却至0-10°C并搅拌3小时。将析出的结晶经滤过收集，用庚烷(3.00mL)洗涤。在40°C减压干燥，得到2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3,3,1]壬烷-7-羧酸叔丁酯的白色结晶性粉末(4.03g,收率86.1%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),1.93-1.99(m,1H),2.40-2.46(m,1H),3.06-3.11(m,4H),4.50-4.54(m,2H)。
C12H17NO5的分析计算值：C,56.46；H,6.71；N,5.49；O,31.34。实测值：C,56.51；H,6.63；N,5.69。
7)在氮气流下，加入奎尼丁(69.9g,0.215mol)和四氢呋喃(200mL)，将混合物冷却至-5～5°C。在相同温度加入2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3,3,1]壬烷-7-羧酸叔丁酯(50.0g,0.196mol)，并将使用的容器用四氢呋喃(50.0mL)洗涤。在-5至5°C逐滴加入甲醇(9.41g,0.294mol)，然后将混合物在-5至5°C搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(350mL)和20w/v%枸橼酸水溶液(250mL)，并将混合物分液。将水层再次用乙酸乙酯(125mL×2)萃取。合并有机层，并先后用20w/v%枸橼酸水溶液(250mL)和水(250mL×2)洗涤。将有机层减压浓缩。向残留物中加入乙醇(100mL)和乙酸乙酯(450mL)，将混合物加热至60-70°C，并加入(R)-苯乙基胺(23.7g,0.196mol)。将混合物在50-60°C搅拌1小时，在20-30°C搅拌1小时并在-5至5°C搅拌1小时。将析出的结晶经滤过收集，用乙醇-乙酸乙酯(2:9,100mL)洗涤。在50°C减压干燥，得到(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(1R)-1-苯基乙基胺盐的白色结晶性粉末(55.7g,收率69.6%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,9H),1.43-1.51(m,3H),2.06-2.14(m,1H),2.21-2.26(m,1H),2.39-2.44(m,1H),2.52-2.53(m,1H),2.57(宽单峰,2H),3.64(s,3H),4.12(宽单峰,2H),4.19-4.26(m,1H),7.30-7.40(m,3H),7.45-7.48(m,2H)。
C21H32N2O6的分析计算值：C,61.75；H,7.90；N,6.86；O,23.50。实测值：C,61.54；H,7.77；N,6.86。
8)加入(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(1R)-1-苯基乙基胺盐(20.0g,49.0mmol)、甲醇(20mL)和水(80mL)。在20-30°C逐滴加入枸橼酸(11.3g,58.8mmol)在水(20.0mL)中的溶液，并将混合物在相同温度搅拌1.5小时。将析出的结晶经滤过收集，用水(60mL)洗涤。在50°C减压干燥，得到(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸的白色结晶性粉末(13.5g,收率96.1%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),1.46-1.59(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.37-2.45(m,2H),2.63-2.73(m,2H),3.63(s,3H),4.14(宽单峰,2H),12.51(宽单峰,1H)。
C13H21NO6的分析计算值：C,54.35；H,7.37；N,4.88；O,33.41。实测值：C,54.14；H,7.28；N,4.85。
9)在氮气流下，加入(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(30.0g,104mmol)、三乙胺(31.7g,313mmol)和甲苯(180mL)。在15-35°C逐滴加入二苯基磷酰基叠氮化物(28.7g,313mmol)在甲苯(30.0mL)中的溶液。在30±5°C搅拌30分钟后，将混合物加热至65-75°C并搅拌30分钟。在60-70°C逐滴加入苯甲醇(12.4g,115mmol)。将混合物加热至80-90°C并搅拌3小时。将反应混合物冷却至20-30°C，添加亚硝酸钠(7.20g,104mmol)溶在水(150mL)中的溶液，将混合物搅拌1小时，然后分液出水层。将有机层先后用5w/v%碳酸氢钠水(150mL)、20w/v%枸橼酸水溶液(150mL)和5w/v%食盐水(150mL)洗涤，并将有机层减压浓缩。向残留物中加入甲醇(60.0mL)，并将混合物减压浓缩。同样操作再进行一次。向残留物中加入甲醇，作为内容量(90.0g)。在15-35°C加入2N氢氧化钠水溶液(62.6mL,125mmol)，并将混合物在30±5°C搅拌1小时。在20-30°C加入甲醇(120mL)和20w/v%枸橼酸水溶液(300mL)，调节混合物为pH3.0-3.5。在50-60°C搅拌30分钟后，将混合物冷却至20-30°C并搅拌1小时。进一步地，将混合物在0-10°C搅拌1小时。将析出的结晶经滤过收集，用水(90.0mL)洗涤。在50°C减压干燥，得到(3R,5S)-5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸的白色结晶性粉末(35.0g,收率88.6%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H),2.11(d,J=12.4Hz,1H),2.40-2.48(m,4H),2.62(宽单峰,1H),4.08(t,J=14.4Hz,2H),5.04(s,2H),7.31-7.41(m,5H),12.53(宽单峰,1H)。
C19H26N2O6的分析计算值：C,60.30；H,6.93；N,7.40；O,25.37。实测值：C,60.03；H,6.99；N,7.41。
10)在氮气流下，加入(3R,5S)-5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(30.0g,79.3mmol)、吗啉(7.60g,87.2mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.43g,15.9mmol)和二甲基乙酰胺(90.0mL)。在20-30°C加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(16.7g,87.1mmol)，然后将混合物在45-55°C搅拌1小时。在45-55°C先后逐滴加入四氢呋喃(90.0mL)和水(210mL)，并将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至20-30°C并搅拌1小时，然后将析出的结晶经滤过收集，用四氢呋喃-水(1:3,120mL)洗涤。在50°C减压干燥，得到哌啶-1-(3S,5R)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)羧酸叔丁酯的白色结晶性粉末(32.7g,收率92.3%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H),1.49-1.57(m,1H),1.87(d,J=12.3Hz,1H),2.43(宽单峰,1H),2.63-2.71(m,1H),2.79-2.83(m,1H),3.37-3.54(m,9H),3.89(d,J=11.5Hz,1H),4.06(宽单峰,1H),5.03(s,2H),7.30-7.38(m,5H)。
C23H33N3O6的分析计算值：C,61.73；H,7.43；N,9.39；O,21.45。实测值：C,61.59；H,7.50；N,9.43。
11)加入哌啶-1-(3S,5R)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)羧酸叔丁酯(30.0g,67.0mmol)、异丁基醛(7.25g,101mmol)、10%Pd-C(PE型,1.50g)和甲醇(240mL)。将混合物在20-30°C在氢气压力(0.2-0.3MPa)搅拌4小时。将催化剂滤出，用甲醇(60.0mL)洗涤。将滤液减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(60.0mL)，将混合物再次减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，得到内容量(360mL)。将混合物加热至45-55°C，并加入琥珀酸(7.90g,67.0mmol)。将混合物在45-55°C搅拌1小时，冷却至20-30°C，并搅拌1小时。将析出的结晶经滤过收集，用乙酸乙酯(90.0mL)洗涤。在50°C减压干燥，得到(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯琥珀酸盐的白色结晶性粉末(30.2g,收率92.5%)。
1H-NMR(300MHz,D2O)δ1.02(s,3H),1.04(s,3H),1.47(s,9H),1.97-2.09(m,2H),2.26-2.30(m,1H),2.55(s,4H),2.99(d,J=7.0Hz,2H),3.23(宽单峰,1H),3.39-3.45(m,2H),3.53-3.80(m,10H),3.82-3.93(宽单峰,1H)。
C23H41N3O8的分析计算值：C,56.66；H,8.48；N,8.62；O,26.25。实测值：C,56.48；H,8.46；N,8.39。
12)加入(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯琥珀酸盐(30.3g,62.2mmol)、乙腈(60.0mL)和水(40.0mL)。然后，加入碳酸钾(34.4g,0.249mmol)，并将混合物搅拌10分钟。然后，加入1-(4-甲氧基丁基)-2-三氯甲基-1H-苯并咪唑(20.0g,62.2mmol)。将混合物在70-80°C搅拌2小时。然后，加入二甲基亚砜(15.0mL)，并将混合物在70-80°C搅拌6小时。将反应混合物冷却至20-30°C，然后加入水(120mL)和甲苯(240mL)，并将混合物分液。将有机层先后用10w/v%食盐水(100mL)、10w/v%枸橼酸水溶液(100mL)和10w/v%食盐水(100mL)洗涤。向有机层中加入活性炭Shirasagi A(1.0g)，并将混合物在20-30°C搅拌30分钟。将活性炭滤出并用甲苯(40.0mL)洗涤，并将滤液减压浓缩为110mL。加热至35-45°C后，逐滴加入庚烷(280mL)。在35-45°C加入(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的结晶(10mg)，并将混合物在相同温度搅拌1小时。在35-45°C逐滴加入庚烷(140mL)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至20-30°C并搅拌2小时。将析出的结晶经滤过收集，用甲苯-庚烷(1:5,40.0mL)洗涤，并在50°C减压干燥，得到(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的淡黄白色结晶性粉末(27.7g,收率74.2%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.68-0.80(m,3H),0.96-1.08(m,3H),1.31(宽单峰,5H),1.49(s,4H),1.61-1.71(m,2H),1.71(宽单峰,0.5H),1.92-2.05(m,3H),2.05-2.24(m,2H),2.45(宽单峰,1H),2.60(宽单峰,1H),2.72-2.96(m,2H),3.26-3.35(m,3H),3.35-3.47(m,2H),3.47-3.73(m,10H),4.02-4.26(m,2H),4.26-4.34(m,1H),4.34-4.47(m,0.5H),7.25-7.29(m,1H),7.29-7.41(m,1H),7.41-7.53(m,1H),7.64(宽单峰,0.5H),7.79(d,J=8.2Hz,0.5H)。
C32H49N5O6的分析计算值：C,64.08；H,8.23；N,11.68；O,16.01。实测值：C,63.82；H,8.12；N,11.64。
实施例1
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶)
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20kg)加入至预先制备的3N盐酸水溶液(浓盐酸20L,水60L)中，然后加入乙酸乙酯(4L)。加入后，将混合物在15-25°C搅拌3小时或者更长时间。反应完成后，在相同温度加入水(100L)和乙酸乙酯(200L)。加入后，将混合物在25°C或者更低温度用25%氨水(约19L)调节为pH7附近。pH调节后，保存萃取的有机层，并将水层再次用乙酸乙酯(200L)萃取。将再次萃取的有机层保存，并将水层再次用乙酸乙酯(200L)萃取。再次重复进行相同操作，并将所得的有机层合并并将混合物浓缩。浓缩后，加入乙酸乙酯(100L)并将混合物再次浓缩。再次重复进行相同操作。浓缩后，加入乙酸乙酯(125L)和2-丙醇(20L)，并将混合物加热至35-45°C。温度升高后，在相同温度加入4N氯化氢-乙酸乙酯(8.34L)。加入后，在相同温度加入根据在实施例(6-3)中所述的方法获得的B型结晶的晶种(20g)，并将混合物搅拌30分钟或者更长时间。搅拌后，历时30分钟或者更长时间在35-45°C逐滴加入庚烷(200L)。逐滴加入完成后，将混合物在相同温度搅拌30分钟或者更长时间。然后，将混合物缓慢冷却至20-30°C并在相同温度搅拌30分钟或者更长时间。搅拌后，将结晶经滤过收集，并用2-丙醇-乙酸乙酯-庚烷(1:6:8,60L)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在45-55°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶性粉末(B型结晶,16.446kg,收率92.0%)。
实施例2
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶)
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶,16.3kg)混悬于2-丙醇(65.2L)中。然后，通过加热至65-75°C将混悬液溶解。确认溶解后，进行除尘滤过，用2-丙醇(16.3L)洗涤。将获得的滤过洗净液冷却至50-60°C，并加入根据在实施例(6-3)中所述的方法获得的B型结晶的晶种(16.3g)。加入后，将混合物冷却至45-55°C，将混合物在相同温度搅拌30分钟或者更长时间。搅拌后，历时30分钟或者更长时间在相同温度逐滴加入庚烷(326L)。逐滴加入完成后，将混合物在相同温度搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将混合物冷却至20-30°C，在相同温度搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将结晶经滤过收集，用2-丙醇-庚烷(1:4,48.9L)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在45-55°C减压干燥，得到结晶性粉末(B型结晶,13.28kg,收率81.5%)。熔点：198°C
盐酸含量分析结果，确认了上述盐酸盐为一盐酸盐。
理论盐酸含量6.8%，测定值6.9%
实施例3
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶)
在室温将根据在参考例1中所述的方法获得的A型结晶(3.0g)混悬于2-丙醇(30mL)中，并将混悬液在30-40°C溶解。确认溶解后，加入根据在实施例4中所述的方法获得的B型结晶的晶种(0.003g)。加入后，将混合物冷却至20-30°C并搅拌过夜。搅拌后，将结晶经滤过收集，用2-丙醇(9mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到结晶性粉末(B型结晶,2.03g,收率67.7%)。
实施例4
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶)
将根据在参考例2中所述的方法获得的A型结晶(550g)混悬于甲基乙基酮(4400mL)中，并将混悬液加热至45-55°C。搅拌后，加入甲基乙基酮(1000mL)。加入后，将混合物搅拌升温至50-60°C，冷却至20-30°C并搅拌。搅拌后，将结晶经滤过收集，用甲基乙基酮(80mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在45-50°C减压干燥，得到结晶性粉末(B型结晶,531.95g,收率96.7%)。
实施例5
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶)
在室温将根据在参考例2中所述的方法获得的A型结晶(6.0g)混悬于2-丙醇-乙酸乙酯(1:15,54mL)中，并将混悬液搅拌升温至45-55°C。在溶解进行时观察到了结晶析出。观察到了结晶析出后，将混合物冷却至20-30°C,并搅拌过夜。搅拌后，将结晶经滤过收集，用乙酸乙酯(18mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到结晶性粉末(B型结晶,5.72g,收率95.3%)。
实施例6
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶)
(6-1)
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶,45.0g)混悬于2-丙醇(360mL)中。然后，将混悬液通过加热至55-60°C而溶解。确认溶解后，进行除尘滤过，并用2-丙醇(45mL)洗涤。将除尘滤过后的滤过洗净液在55-65°C搅拌，但未观察到析出物。确认后，将溶液冷却至35-45°C。冷却后，加入根据实施例3中所述的方法获得的B型结晶的晶种(0.045g)。加入后，将混合物在相同温度搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，在相同温度逐滴加入庚烷(1620mL)。逐滴加入后，将混合物在相同温度搅拌30分钟或者更长时间。搅拌后，将混合物冷却至20-30°C并搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将结晶经滤过收集，用2-丙醇-庚烷(1:4,135mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶性粉末(B型结晶,40.37g,收率89.7%)。
(6-2)
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶,500g)混悬于2-丙醇(4000mL)中。然后，将混悬液通过加热至55-65°C而溶解。确认溶解后，进行除尘滤过，用2-丙醇(250mL)洗涤。同样地，将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶,500g)混悬于2-丙醇(4000mL)中。然后，通过加热至55-65°C将混悬液溶解。确认溶解后，进行除尘滤过，用2-丙醇(250mL)洗涤。将上述两份除尘滤过后的滤过洗净液合并，在55-65°C搅拌，未确认到有析出物。将使用的容器用2-丙醇(500mL)洗涤。确认后，将溶液冷却至35-45°C。冷却后，加入根据实施例(6-1)中所述的方法获得的B型结晶的晶种(1g)，并在相同温度逐滴加入庚烷(36000mL)。逐滴加入后，将混合物在相同温度搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将混合物冷却至20-30°C并搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将结晶经滤过收集，用2-丙醇-庚烷(1:4,3000mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶性粉末(B型结晶,880.53g,收率88.1%)。将获得的B型结晶在电碾磨机(power mill)进行粉粉碎，得到结晶性粉末(粉碎品,B型结晶,849g)。
(6-3)
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺甲磺酸盐一水合物(9000g)溶于水(45000mL)中。将预先制备的碳酸氢钠水溶液(NaHCO32464g,水45000mL)加入至溶解液中，将混合物搅拌。在搅拌的同时，加入乙酸乙酯(90000mL)并将混合物搅拌。搅拌后，将乙酸乙酯(90000mL)加入至萃取的水层中并将混合物搅拌。搅拌后，再次将乙酸乙酯(90000mL)加入至萃取的水层中并将混合物搅拌。将获得的有机层合并并浓缩至约27L。向浓缩液中加入乙酸乙酯(45000mL)，并将混合物浓缩至约27L。将浓缩液静置过夜。向静置过夜了的浓缩液中加入乙酸乙酯(45000mL)，并将混合物浓缩至约27L。向浓缩液中加入乙酸乙酯(45000mL)和2-丙醇(9000mL)，并在搅拌的同时将混合物加热至45-55°C。在加热的同时，在40°C逐滴加入4N氯化氢-乙酸乙酯(4399mL)。逐滴加入后，确认了为均匀的溶液，冷却至35-45°C。冷却后，加入根据实施例(6-2)中所述的方法获得的B型结晶的晶种(9g)，并在相同温度逐滴加入庚烷(90000mL)。逐滴加入完成后，将混合物在相同温度搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将混合物冷却至20-30°C并在相同温度搅拌1小时或者更长时间。将结晶经滤过收集并用2-丙醇-乙酸乙酯-庚烷(1:6:8,9000mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶性粉末(B型结晶,7271g,收率92.5%)。将获得的1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(B型结晶,3500g)混悬于2-丙醇(28000mL)中。然后，通过加热至55-65°C将混悬液溶解。确认溶解后，进行除尘滤过，用2-丙醇(3500mL)洗涤。将除尘滤过后的滤过洗净液在55-65°C搅拌，确认了没有析出物。确认后，将溶液冷却至35-45°C。冷却后，加入根据实施例(6-2)中所述的方法获得的B型结晶的晶种(3.5g)，并在相同温度逐滴加入庚烷(126000mL)。逐滴加入后，将混合物在相同温度搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将混合物冷却至20-30°C并搅拌1小时或者更长时间。搅拌后，将结晶经滤过收集，用2-丙醇-庚烷(1:4,10500mL)洗涤，得到湿结晶。将得到的湿结晶在50°C减压干燥，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶性粉末(B型结晶,3089g,收率88.3%)。将获得的B型结晶(3074g)在电碾磨机中进行粉碎，得到具有在粉末X射线衍射的晶面间距(d)为26.43、7.62、4.32、3.08、2.59和2.33埃附近显示特征峰的粉末X射线衍射图的结晶性粉末(粉碎品)(B型结晶,3066g,收率99.7%)。粉末X射线衍射的测定结果显示于下表中。
表2
粉末X射线衍射数据(B型结晶)
实验例1：淤浆互变
将A型结晶、B型结晶、以及A型结晶和B型结晶的混合物(1:1)(各20mg)称量在小瓶中，并加入异丙醇(0.2mL)，混悬，使得含有残留于其中的过量固体。将小瓶密封，并在大气温度、在浆轮（slurry wheel）上恒定旋转振摇1天。然后，将固体经滤过收集。根据粉末X射线衍射的测定结果，证实了A型结晶、以及A型结晶和B型结晶的混合物(1:1)在一天后转化为了B型结晶。B型结晶未显示变化。结果显示于表3中。
根据淤浆试验的结果，认为B型结晶相比于A型结晶在大气温度是热力学稳定的。
表3
在大气温度的淤浆试验的结果
实验例2：水分吸收分析
A型结晶和B型结晶的水分吸收是通过VTI对称重量分析分析器(对于A型结晶为SGA-100,对于B型结晶为SGA-CX)以阶梯等温(step-isothermal)模式进行自动分析。将样品在25°C暴露于不同相对湿度(RH)。平衡后，记录样品在每种相对湿度的重量(重量变化在10分钟内小于0.02%)。结果显示于表4中。
表4
实验例3：溶解试验
向A型结晶和B型结晶(各50mg)中各加入2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯、正庚烷和叔丁基甲基醚(各5mL)，以粉末混悬液(25°C,2小时)测定溶解性。将混悬液离心，然后将上清液用滤器(孔径0.22μm)滤过，并将溶剂在氮气气氛下由滤液蒸发。将由蒸发获得的残留物溶于50mM乙酸铵水溶液/乙腈(1:1)的混合溶液中，并经HPLC测定。结果显示于表5中。
根据这些结果，认为B型结晶相比于A型结晶在室温(25°C)是热力学稳定的。
表5
工业适用性
本发明的结晶具有优异的肾素抑制活性，并用于预防或者治疗高血压和由高血压引起的各种器官障碍等。
该申请是基于在日本提交的专利申请2010-137194，将其内容全部涵盖于本申请中。

Claims (5)

1.1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐的结晶，该结晶具有以下粉末X射线衍射数据：
2.药物，其包含权利要求1的结晶。
3.权利要求1的结晶在制备循环系统疾病的预防剂或者治疗剂中的用途。
4.权利要求1的结晶在制备高血压和/或由高血压引起的各种器官障碍的预防剂或者治疗剂中的用途。
5.权利要求1的结晶在制备肾病的预防剂或者治疗剂中的用途。
CN201180039608.XA 2010-06-16 2011-06-15 酰胺化合物的结晶 Active CN103068816B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010137194 2010-06-16
JP2010-137194 2010-06-16
PCT/JP2011/063735 WO2011158880A1 (ja) 2010-06-16 2011-06-15 アミド化合物の結晶

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103068816A CN103068816A (zh) 2013-04-24
CN103068816B true CN103068816B (zh) 2015-01-07

Family

ID=45348277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180039608.XA Active CN103068816B (zh) 2010-06-16 2011-06-15 酰胺化合物的结晶

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9018374B2 (zh)
EP (1) EP2583967B1 (zh)
JP (1) JP5782438B2 (zh)
KR (1) KR20130119903A (zh)
CN (1) CN103068816B (zh)
AU (1) AU2011266099B2 (zh)
BR (1) BR112012032055B8 (zh)
CA (1) CA2802483C (zh)
CL (1) CL2012003526A1 (zh)
CO (1) CO6670573A2 (zh)
DO (1) DOP2012000313A (zh)
EA (1) EA022094B1 (zh)
EC (1) ECSP13012392A (zh)
ES (1) ES2524896T3 (zh)
GE (1) GEP20146195B (zh)
HK (1) HK1179605A1 (zh)
IL (1) IL223562A (zh)
MA (1) MA34378B1 (zh)
MX (1) MX2012014828A (zh)
MY (1) MY163927A (zh)
PE (1) PE20130283A1 (zh)
SG (1) SG186223A1 (zh)
TN (1) TN2012000589A1 (zh)
TW (1) TWI511967B (zh)
UA (1) UA108888C2 (zh)
WO (1) WO2011158880A1 (zh)
ZA (1) ZA201300065B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9382192B2 (en) * 2012-02-14 2016-07-05 Dow Global Technologies Llc Nonionic surfactant compositions
WO2013122260A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
CN103831159B (zh) * 2014-01-20 2016-04-13 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦微粉化方法
EP3130581A4 (en) * 2014-04-10 2017-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing heterocyclic compound
GB2542876B (en) * 2015-04-20 2019-10-23 Johnson Matthey Plc Structure Directing Agent
CN107595853A (zh) * 2017-10-25 2018-01-19 桂林浩新科技服务有限公司 一种用于治疗高血压合并冠心病的药物组合物及其用途
CN107595842A (zh) * 2017-10-25 2018-01-19 桂林浩新科技服务有限公司 一种药物复方制剂及在制备治疗高血压合并冠心病的药物中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1264375A (zh) * 1997-07-18 2000-08-23 诺瓦提斯公司 N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用
CN1575287A (zh) * 2001-10-30 2005-02-02 山之内制药株式会社 乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶
CN1791595A (zh) * 2003-04-15 2006-06-21 安斯泰来制药株式会社 溴化物及其晶体

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6944296A (en) 1995-09-13 1997-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US20030187023A1 (en) 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
AR041867A1 (es) 2002-11-01 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Agente para prevenir o tratar neuropatia
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
EP1564213A4 (en) 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
JP3618341B2 (ja) * 2003-04-15 2005-02-09 山之内製薬株式会社 臭化物及びその結晶
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
US20060135523A1 (en) 2003-06-18 2006-06-22 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
JP4769082B2 (ja) 2003-12-17 2011-09-07 武田薬品工業株式会社 ウレア誘導体、その製造法及び用途
RU2006126978A (ru) 2003-12-25 2008-01-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 3-(4-бензилоксифенил)пропановой кислоты
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
JP4875978B2 (ja) 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
EP2253315A1 (en) 2004-03-30 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
EP1897558B1 (en) 2005-06-09 2013-09-04 Norgine BV Solid preparation of 2-hexadecyloxy-6-methyl-4h-3,1-benzoxazin-4-one
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
EP1911738A4 (en) 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical PHENOXYALKANSÄUREVERBINDUNG
RU2008108984A (ru) 2005-08-10 2009-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Терапевтический агент от диабета
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CN102731451B (zh) 2006-06-27 2015-07-29 武田药品工业株式会社 稠环化合物
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US8410087B2 (en) 2006-10-19 2013-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
MX2009008103A (es) 2007-02-09 2009-08-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos anulares fusionados como agonistas parciales de prar-gamma.
US8318746B2 (en) 2007-04-27 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
US20110301155A1 (en) 2007-06-19 2011-12-08 Tsuneo Yasuma Indazole compounds for activating glucokinase
JP2010229034A (ja) 2007-07-26 2010-10-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性ピロール誘導体
CN102123990B (zh) 2008-06-19 2014-07-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
JP4901849B2 (ja) 2008-12-15 2012-03-21 バブコック日立株式会社 空気清浄機、及び分析室、並びに空気の浄化方法
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1264375A (zh) * 1997-07-18 2000-08-23 诺瓦提斯公司 N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用
CN1575287A (zh) * 2001-10-30 2005-02-02 山之内制药株式会社 乙酰替苯胺衍生物的α型或β型结晶
CN1791595A (zh) * 2003-04-15 2006-06-21 安斯泰来制药株式会社 溴化物及其晶体

Also Published As

Publication number Publication date
CN103068816A (zh) 2013-04-24
BR112012032055B1 (pt) 2019-10-22
DOP2012000313A (es) 2013-02-15
EP2583967B1 (en) 2014-10-01
BR112012032055B8 (pt) 2019-11-12
ECSP13012392A (es) 2013-03-28
TN2012000589A1 (en) 2014-04-01
CA2802483C (en) 2017-10-24
EP2583967A1 (en) 2013-04-24
MY163927A (en) 2017-11-15
JPWO2011158880A1 (ja) 2013-08-19
ZA201300065B (en) 2014-03-26
ES2524896T3 (es) 2014-12-15
CO6670573A2 (es) 2013-05-15
AU2011266099B2 (en) 2014-09-11
GEP20146195B (en) 2014-11-10
MA34378B1 (fr) 2013-07-03
EP2583967A4 (en) 2013-09-04
US20130090337A1 (en) 2013-04-11
BR112012032055A2 (pt) 2016-11-08
PE20130283A1 (es) 2013-03-25
WO2011158880A1 (ja) 2011-12-22
UA108888C2 (xx) 2015-06-25
KR20130119903A (ko) 2013-11-01
US9018374B2 (en) 2015-04-28
SG186223A1 (en) 2013-01-30
TW201206914A (en) 2012-02-16
US20130252954A2 (en) 2013-09-26
EA201291453A1 (ru) 2013-05-30
CA2802483A1 (en) 2011-12-22
EA022094B1 (ru) 2015-10-30
JP5782438B2 (ja) 2015-09-24
TWI511967B (zh) 2015-12-11
HK1179605A1 (zh) 2013-10-04
IL223562A (en) 2015-03-31
MX2012014828A (es) 2013-02-27
AU2011266099A1 (en) 2013-01-24
CL2012003526A1 (es) 2013-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103068816B (zh) 酰胺化合物的结晶
CN102481248B (zh) 固体制剂
JP2012522058A (ja) 血圧上昇および糖尿病性腎症を処置するための、ジフェニルスルホンアミドエンドセリンおよびアンジオテンシンｉｉ受容体アゴニストの経口製剤
TW201924682A (zh) 包含血漿激肽釋放酶抑制劑之劑型
WO2002006264A1 (fr) Inhibiteurs de plaques riches en lipide
CA2738147C (en) Solid pharmaceutical composition
JP2010254623A (ja) ベンゾオキサジノン化合物の結晶
WO2006115285A1 (ja) 医薬組成物
CN101151260B (zh) 苯并咪唑衍生物及其作为血管紧张素ⅱ拮抗剂的用途
US20120115837A1 (en) Solid Preparation
US11234939B2 (en) Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor
JP2009530279A (ja) Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル）２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、ナトリウム塩の多形

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201228

Address after: Kanagawa, Japan

Patentee after: Sike Haiya Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Osaka Japan

Patentee before: TAKEDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right