CN1791595A - 溴化物及其晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物和其晶体。特别地,α-型和β-型晶体没有吸湿性,并具有优异的稳定性,从而可用作药物制备的基本材料。其中,β-型晶体是最稳定的,并明显可用作药物制备的基本材料。
Description
技术领域
本发明涉及1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物,其为可用作药物的新化合物;特别涉及其晶体。
发明背景
国际公开号01/60803的单行本公开了预期作为抗癌药剂候选物的熔融咪唑鎓盐衍生物,其具有良好的抗癌活性、低毒性和较宽的安全范围。特别地,实施例154中公开的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓氯化物预期作为抗癌药剂的化合物,因为它具有良好的体内肿瘤生长抑制活性和低毒性(参见所述单行本的第22页)。
上述单行本中描述的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓氯化物(在下文中称为氯化物)为一种这样的化合物,其中咪唑环的1-位和3-位分别由取代的低级烷基取代,从而形成咪唑鎓阳离子,所述阳离子与氯阴离子形成离子对。据描述由于阳离子的离域作用,所述化合物具有下列通式显示的互变异构体。
以结晶酐获得上述氯化物,但是由于其吸湿性,它对于水分是不稳定的,例如由于湿度条件和在高湿度条件下的潮解性在一水合物和酐间易于发生晶型转变,以及长期储存时降解产物的增加,使得它极其难于作为生产材料用来工业化制备药物。
本发明的发明人已进行了深入研究,目标是提供具有适合作为药物本体用性质的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓盐。
发明公开
本发明人出人意料地发现具有溴阴离子作为反阴离子的新型1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物(在下文中称为溴化物)具有适合作为药物本体的性质,从而完成了本发明。特别地,更加出乎意料的是本发明的溴化物具有多晶型物,两者均没有吸湿性,但具有良好的储存稳定性。
也就是说,本发明涉及具有适合作为药物本体性质的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓盐,特别涉及其晶体。本发明溴化物以下列两种晶型存在,这些晶体均包括在本发明中。
α-型晶体:晶体具有粉末X射线衍射峰值2θ(°)=8.5、14.8、19.7、25.7、30.2。优选,通过DSC分析,晶体具有约210℃,即从207到213℃的热吸收峰。
β-型晶体:晶体具有粉末X射线衍射峰值2θ(°)=9.2、12.6、14.6、18.0、21.1、24.9、26.4、27.1。优选,通过DSC分析,晶体具有约204℃,即从201到207℃的热吸收峰值。
附图简要说明
图1显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物的α-型晶体的粉末X射线衍射。
图2显示了1-[2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物的α-型晶体的热分析。
图3显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物的β-型晶体的粉末X射线衍射。
图4显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物的β-型晶体的热分析。
图5显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物的β-型晶体的吸水/解吸等温曲线。
图6显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓氯化物的吸水/解吸等温曲线。
实施本发明的最佳方式
在下文中详细地描述本发明。
对于本发明的溴化物,其可为任何稳定程度能用作药物本体的物质,其没有吸湿性且稳定性如下所述的α-或β-型晶体是所期望的。特别优选β-型晶体。
本发明溴化物没有吸湿性,并且其长时间储存时是化学稳定的。在极其高湿度条件下仅发现α-型晶体转变至β-型晶体,β-型晶体是不发生晶型转变的晶体,并且物理上也是稳定的。已经证实在75%相对湿度40℃下α-型和β-型晶体各自稳定3个月,并适合作为药物本体,特别是作为固体药物制剂的本体。
在这方面,每种晶体的特征在于各自的粉末X射线衍射谱[2θ(°)],但这不应该严格理解,因为考虑到粉末X射线衍射数据的性质,得到的晶体特性中晶格间距和总体图形是重要的,且根据晶体生长的方向、粒度和测量条件,相对强度可在一定程度上变化。
根据本发明人进行的研究,也深入寻找氯化物的多晶型物,但是发现该晶体不具有可用作药物材料的性质。与此相比,发现本发明各种新型溴化物出人意料地显示出适合用作药物材料的性质,致使首次作为药物来研制1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓盐。
(制备方法)
可以通过下列反应式所示反应制备本发明的溴化物。
例如,进行该反应可以采用描述于J.Org.Chem.USSR,1,1479-85(1965)中公开的方法,在环境温度或在适当惰性溶剂(例如醇溶剂)中加热下,使用反应相应量或过量的氢溴酸有利地实施该反应。
可以单独制备本发明溴化物的晶体,通过选择如下所述结晶溶剂而具有良好的可重现性,这有利于工业制备。
当在乙醇、乙醇/水、1-丙醇/水、2-丙醇/水或丙酮/水中再结晶时,可以获得具有良好重现性的α-型晶体。此外,当在上述溶剂中搅拌β-型晶体时,它可以转变至α-型晶体。
另一方面,当在甲醇、水、乙腈/水或甲醇/乙腈中再结晶时,可以获得具有良好重现性的β-型晶体。此外,当在上述溶剂中搅拌α-型晶体时,它可转变至β-型晶体。
本发明溴化物可以作为药物本体用来制备药物,与通常用于本领域的药物制剂的载体、填料等结合。可以通过本领域通常使用的方法进行药物制备。
包含本发明化合物的药物制剂可以是片剂、药丸、胶囊、颗粒、粉末、溶液等口服制剂形式,或可以是关节内、静脉内、肌内等注射的肠胃外用药制剂,栓剂、经皮用途的溶液、软膏剂、经皮用途的粘附性制剂、经粘膜溶液、经粘膜的粘附性制剂、吸入剂等。特别地,作为稳定固体制剂优选口服用片剂、药丸、胶囊、颗粒、粉末等,和吸入剂、肠胃外给药用经鼻制剂等是有利的,其使用溴化物晶体作为生产材料。
在口服用固体制剂中,混合本发明化合物和至少一种惰性填料,例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸镁铝等。按照通常的方法,组合物可以包含惰性添加剂,例如硬脂酸镁等滑润剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂和增溶剂。必要时,可以用糖衣或胃衣或肠衣涂布片剂或药丸。
口服用液体组合物包括药用可接受乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂等,并包含通常使用的惰性溶剂,例如净化水或乙醇。除了惰性溶剂,该组合物还可以包含增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂,以及甜味剂、调节剂、芳香剂和杀菌剂。
肠胃外投药用注射剂包括无菌含水或非水溶液、悬浮液和乳液。水溶剂的实例包括注射剂用蒸馏水和生理盐水。非水溶剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇、聚山梨酸酯80(商品名)等。该组合物可以进一步包含紧张剂、抗菌剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和增溶剂。这些通过保留保留过滤器过滤、共混杀菌剂或辐照进行灭菌。替代地,它们可通过制备无菌的固体组合物来使用,并在其使用之前将其溶解在注射剂用的无菌水或无菌溶剂中。
在下文中基于实施例示例性描述本发明,但是这些实施例并不限定本发明的范围。
粉末X射线衍射测量中使用MAC Science MXP18TAHF22,并在X射线管条件下进行测量:Cu,管电流:40mA,管电压:40kV,样品宽度:0.020°,扫描速度:3°/分钟,波长;1.54056,衍射角(2θ)的测量范围5至40°。
对于热分析(DSC和TGA),分别在下列条件下进行测量。
DSC:DSC 2910,由TA Instruments生产的差示扫描量热计,从室温到300℃(10℃/分钟),N2(50ml/分钟),铝样品锅。
TGA:TGA 2950,由TA Instruments生产的热重分析仪,从室温到300℃(10℃/分钟),N2(50ml/分钟),铝样品锅。
实施例1
混合N-{1,4-二氧-3-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1,4-二氢萘-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(2.0g)的乙醇(10ml)悬浮液与47%氢溴酸(1ml),并在50℃搅拌38小时。反应完成后,冷却反应混合物至室温,以得到晶体沉淀。搅拌5小时,然后过滤收集晶体,用乙醇洗涤并干燥以获得溴化物(α-型晶体)(2.01g)橙黄色晶体。
实施例2
混合N-{1,4-二氧-3-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1,4-二氢萘-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(170g)的乙醇(680ml)悬浮液与47%氢溴酸(85ml),并在60℃加热搅拌13小时。反应完成时,形成少量不溶物质。当通过加入乙醇(170ml)将其加热溶解然后自然冷却时,析出晶体。将其在室温下搅拌24小时,然后过滤收集,并用乙醇洗涤以获得185g(湿重)粗晶体。使用乙醇(850ml)和水(85ml)的混合溶剂再结晶该粗晶体,以获得溴化物(α-型晶体)(104.80g)。
将通过浓缩再结晶母液得到的残余物(53.6g)与水(250ml)混合,并在室温下溶解在其中。通过过滤除去如此形成的不溶物质,在减压下浓缩滤液,得到黄色结晶残余物(53.5g)。混合该残余物与乙醇(250ml),悬浮并在50℃搅拌1小时,然后在室温下搅拌21小时。通过过滤收集晶体,然后用乙醇洗涤并干燥,得到溴化物(β-型晶体)(47.34g)。
实施例3
混合N-{1,4-二氧-3-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1,4-二氢萘-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(5g)的甲醇(25ml)悬浮液与47%氢溴酸(2.5ml),并回流加热5小时。完成反应后,在常压下蒸发甲醇(15ml)。当残余物自然冷却时,析出晶体。在室温下搅拌它们15小时,然后与乙酸乙酯(40ml)混合,并进一步在室温下搅拌7小时。通过过滤收集晶体,用乙醇洗涤并干燥,得到溴化物(β-型晶体)(4.61g)黄色晶体。
实施例4
(1)将甲醇(15ml)加入至α-型晶体(5g),并在室温下搅拌。随着搅拌进展,晶体的颜色从橙黄色改变至黄色,说明其从α-型转变至β-型。27小时后,通过过滤收集晶体,并在50℃干燥,得到β-型晶体(2.88g)。
(2)使用α-型晶体(2g)和水(2ml)进行与(1)相同的操作,得到β-型晶体(1.48g)。
(3)使用α-型晶体(0.5g)、乙腈(2.5ml)和水(0.125ml)进行与(1)相同的操作,得到β-型晶体(0.28g)。
(4)使用α-型晶体(2g)、乙腈(10ml)和甲醇(2ml)进行与(1)相同的操作,得到β-型晶体(0.77g)。
(5)通过在甲醇(10ml)中加热溶解α-型晶体(5g),并在室温下搅拌0.5小时,得到β-型晶体的黄色浆液。此外将乙酸乙酯(40ml)加入其中,并搅拌16小时后,通过过滤收集晶体并干燥,得到β-型晶体(4.54g)。
实施例5
(1)在乙醇(45ml)中加热溶解β-型晶体(5g),自然冷却,然后在室温下搅拌5小时。通过过滤收集晶体,并在50至60℃减压下干燥,得到α-型晶体(4.47g)。
(2)使用α-型晶体(2g)、丙酮(10ml)和水(2.5ml)进行与(1)相同的操作,得到α-型晶体(0.95g)。
(3)使用α-型晶体(1.1g)、2-丙醇(5ml)和水(1ml)进行与(1)相同的操作,得到α-型晶体(0.85g)。
(4)使用α-型晶体(1g)、1-丙醇(5ml)和水(0.5ml)进行与(1)相同的操作,得到α-型晶体(0.71g)。
参考实施例(作为对比化合物的氯化物制备实施例)
混合N-{1,4-二氧-3-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1,4-二氢萘-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(2.51g)的乙醇(30ml)悬浮液与浓盐酸(7.5ml),并在室温下搅拌18小时。此外将乙醇(10ml)和浓盐酸(2.5ml)加入至该反应混合物,并在室温下搅拌5小时,然后在50至55℃搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物后,将残余物溶解在大量乙醇中,通过过滤除去不溶物质。在减压下浓缩母液,将残余物加热溶解在乙醇(15ml)中,然后与乙酸乙酯(30ml)混合,并在室温下搅拌,通过过滤收集如此析出的晶体。在减压下浓缩母液,然后用ODS柱色谱(YMC GEL ODS-A120-S150)纯化残余物(1.67g)。在减压下浓缩水-甲醇(50∶1)洗出液,将残余物加热溶解在乙醇(5ml)中,与乙酸乙酯(25ml)混合,并在室温下搅拌,通过过滤收集如此析出的晶体,洗涤并干燥以得到氯化物(696mg)黄色晶体。这具有与WO01/60803中实施例154描述的氯化物相同的物理化学性质。
本发明溴化物的效果显示如下。
测试实施例1(评估吸湿性)
(测试方法)
将实施例2中得到的溴化物α-型晶体和β-型晶体各种约0.5g放入质量已知的称量瓶中,精确计算其质量后,在下列储藏条件下以25℃保存,以测量质量变化。
储藏条件:调节保干器至湿度约0%R.H.(硅胶),33%R.H.(饱和MgCl26H2O水溶液),51%R.H.(饱和Ca(NO3)2水溶液),75%R.H.(饱和NaCl水溶液),或93%R.H.(饱和KNO3水溶液)。
i)吸湿性(脱水量):储存7天后取出各个样品,精确测量重量变化,并记录以计算吸收水分量。
ii)外观检查:肉眼并使用放大镜检查粉末外观。
iii)粉末X射线衍射测量:储存前和储存之后用粉末X射线衍射设备记录样品的粉末X射线衍射图案。
iv)HPLC纯度:储存之前和储存之后使用HPLC检测样品中的降解,以测量纯度。
(HPLC条件)流动相:0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈=9∶2,柱:TSKgelODS 80TsQA,4.6×150mm,粒径5μm(mfd.,由Tosoh),流速:1ml/分钟,柱温:40℃,检测:紫外线260nm
(结果)
i)吸湿性(脱水量):重量变化列于表1。
93%R.H.储存下α-型晶体中观察到约1%的重量损失。
在所有湿度改变条件下在β-型晶体中未发现明显的重量变化。
ii)外观检查:
93%R.H.储存下α-型晶体中发现从红黄色至黄色的变化。在其它条件下没有发现变化。
在所有条件下均未发现β-型晶体变化。
iii)粉末X射线衍射测量:
在93%R.H.储存下α-型晶体的粉末X射线衍射图案显示出类似于β-型晶体的图案,说明它们转变至β-型晶体。在其它条件下没有发现变化。
储存后β-型晶体的粉末X射线衍射图案没有变化。
iv)HPLC纯度:储存之前和储存7天后的HPLC纯度显示于表1。
在各种α-型晶体和β-型晶体中,纯度没有降低,并且未发现由于储存而产生的降解。
表1
条件 | 溴化物α-型晶体 | 溴化物β-型晶体 | ||
重量变化(%) | HPLC纯度(%) | 重量变化(%) | HPLC纯度(%) | |
储存之前 | - | 99.93 | - | 99.72 |
约0%R.H. | -0.10% | 99.72 | 0.01% | 99.73 |
33%R.H. | -0.02% | 99.89 | 0.02% | 99.73 |
51%R.H. | -0.04% | 99.89 | 0.04% | 99.72 |
75%R.H. | 0.13% | 99.88 | 0.06% | 99.71 |
93%R.H. | -0.94% | 99.89 | 0.08% | 99.71 |
基于以上所述测试结果,α-型晶体显示出无吸湿性,并且也未发现其由于储存而产生的降解。虽然在极其高湿度93%R.H.环境中它们转变至β-型晶体,但其纯度没有降低,从而证实该晶体转变不伴随降解发生。
β-型晶体也显示出无吸湿性,并且也未发现其由于储存而产生的降解。此外,也未发现晶型转变。因此,证实β-型晶体在所有湿度条件下都是物理和化学稳定的。
在下列条件下使用湿度平衡测量设备SGA-X100(VTI)测量溴化物(β-型晶体)和在作为对比化合物的参考实施例中得到的氯化物的吸水/解吸行为:温度:25℃,测量范围:相对湿度从5至95%,测量间隔:5%。
在5%至95%的湿度范围内未发现溴化物(β-型晶体)的吸湿性(参见图5)。
另一方面,作为对比化合物的氯化物从65%R.H.至80%R.H.吸收水分,并形成一水合物(重量增加4.3%),然后在85%R.H.或更高时产生潮解。干燥的时候,直至25%R.H.水合状态稳定存在,并在更低时恢复为酐(参见图6)。此外,通过轻微加热(约25℃或更高),其也恢复为酐。从而证实了通过该吸湿并干燥,结晶性降低并改变,使得在更低湿度时开始吸湿。考虑到由于在日常湿度范围内可以产生该性质,因此储存所述氯化物需要严格的湿度控制。
测试实施例2(稳定性测试)
在40℃和75%R.H.恒温恒湿的容器中阴凉处储存样品3个月。储存之前和储存后使用HPLC测量每个样品的纯度,并用粉末X射线衍射测量晶型的改变。此外,作为对比例,在相同条件下储存氯化物晶体3个月,并测量杂质a(其中咪唑鎓盐环为开环的化合物)的量。
(结果)
结果列于下表。
表2
HPLC纯度(%) | 粉末X射线衍射图案 | 杂质a(%) | |||
溴化物*1 | α-型晶体 | 储存之前 | 99.91 | α-型晶体 | ND |
储存之后 | 99.92 | β-型晶体 | ND | ||
β-型晶体 | 储存之前 | 99.71 | β-型晶体 | ND | |
储存之后 | 99.71 | β-型晶体 | ND | ||
对比例氯化物晶体*2 | 储存之前 | - | - | 0.64 | |
储存之后 | - | - | 2.45 |
ND:未检测出
杂质a
*1 HPLC条件流动相:(溶液A)0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈=9∶2,(溶液B)乙腈、斜率%B;0%(0-50分钟)/线性60%(50-70分钟)/60%(70-80分钟)/0%(80-100分钟),柱:TSKgel ODS 80TsQA,4.6×150mm,粒径5μm(mfd.由Tosoh),流速:1ml/分钟,柱温:40℃,检测:紫外线260nm
*2HPLC条件流动相:(溶液A)0.01M乙酸铵水溶液(pH 5.0)+1%乙腈,(溶液B)乙腈,斜率%B:17%(0-4分钟)/线性斜率20%(4-10分钟),柱:Develosil ODS-HG 2.0×50mm,粒径3μm(mfd.由NomuraKagaku),流速:0.6ml/分钟,柱温:40℃,检测:MS(SIM:M/z=381,极性:阳性)
溴化物的α-型晶体中观察到转变至β-型晶体,但是没有观察到由于储存而产生的降解。储存之前和储存之后溴化物的β-型晶体没有显示出变化,并且物理和化学上很稳定。
与此相比,已知氯化物的储存稳定性较低,因为由于储存,咪唑鎓盐环的开环产生的杂质量明显增加。
工业实用性
本发明的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物没有吸湿性,并储存时稳定性优异,使得其可以用作药物本体。特别地,其多晶型α-型和β-型晶体在储存稳定性方面优异。其中,β-型晶体是最稳定的晶体,明显可用作药物本体。
Claims (6)
1.1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物。
2.1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物的晶体。
3.权利要求2中所述的晶体(α-型晶体),其中它的粉末X射线衍射显示出峰值2θ(°)=8.5、14.8、19.7、25.7和30.2。
4.权利要求2中所述的晶体(β-型晶体),其中它的粉末X射线衍射显示出峰值2θ(°)=9.2、12.6、14.6、18.0、21.1、24.9、26.4和27.1。
5.权利要求2中所述的晶体(α-型晶体),其中它的DSC分析显示出从207至213℃的热吸收峰。
6.权利要求2中所述的晶体(β-型晶体),其中它的DSC分析显示出从201至207℃的热吸收峰。
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Cited By (4)
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