KR101015034B1

KR101015034B1 - 브롬화물 및 이의 결정

Info

Publication number: KR101015034B1
Application number: KR1020057019452A
Authority: KR
Inventors: 이사오 기노야마; 겐이치로 사카모토; 히로키 오쿠이; 노리타카 하마다; 아키라 마쓰히사
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-04-15
Filing date: 2004-04-14
Publication date: 2011-02-16
Also published as: WO2004092160A1; KR20060006032A; US20060223831A1; EP1614686A4; MXPA05011078A; CA2522486C; CN1791595A; CN100343248C; CA2522486A1; EP1614686A1; EP1614686B1

Abstract

본 발명의 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움 및 이의 결정, 특히 이의 α형 및 β형 결정은 흡습성이 없으며 안정성이 우수하며, 의약품의 제조 원료로서 유용하다. 이중에서도 β형 결정은 보다 안정적이고 의약품의 제조 원료로서 매우 유용하다.

브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움, α형 결정, β형 결정, 흡습성, 항암제

Description

브롬화물 및 이의 결정{Bromide and its crystal}

본 발명은 의약품으로서 유용한 신규 화합물인 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움, 특히 이의 결정에 관한 것이다.

양호한 항종양 활성을 갖는 동시에 저독성이며, 안전 영역이 넓은 항암제가 될 수 있을 것으로 기대되는 축합 이미다졸리움 유도체가 국제공개 제01/60803호 팜플렛에 개시되어 있다. 이중에서도, 실시예 154에 개시된 염화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움은 양호한 생체내 암증식 억제활성을 가지며 또한 저독성이므로(당해 팜플렛 22페이지 참조) 항암제로서 기대되는 화합물이다.

상기 팜플렛에 기재된 염화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움(이하, 염화물이라고 약칭한다)은, 이미다졸 환의 1위치 및 3위치가 각각 치환 저급 알킬에 의해 치환되며, 이미다졸리움 양이온을 형성하여, 당해 양이온이 염소 음이온과 이온쌍을 형성하는 화합물이다. 당해 화합물은 양이온의 비편재화에 의해 하기 화학식의 호변이성체를 갖는 화합물이 기재되어 있다.

상기 염화물은 결정성 무수물로서 수득되지만, 흡습성을 가지며 습도조건에 따라서 1수화물과 무수물의 결정 전이가 용이하여 고습도 조건하에서 조해 (潮解)하고, 보다 장기간의 보존시 분해물이 증가하는 등의 습도에 대한 불안정성으로 인하여 의약품의 공업적 제조에서 이를 제조 원료로서 사용하는 것은 상당히 곤란하다.

본 발명자등은 의약품의 제조 원료로서 적합한 특성을 갖는 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 제공을 목적으로 하여 예의 연구하였다.

발명의 개시

본 발명자등은 브롬 음이온을 짝음이온으로 하는 신규한 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움(이하, 브롬화물이라고 약칭한다)이 의외로 의약품의 제조 원료로서 적합한 특성을 갖는다는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성했다. 특히, 본 발명의 브 롬화물이 다결정형을 가지며, 또한 이의 어떤 것도 흡습성을 갖지 않는 양호한 보존 안정성을 갖는다는 것은 전혀 예상외이다.

즉, 본 발명은 의약품의 제조 원료로서 적합한 특성을 갖는 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움, 특히 이의 결정에 관한 것이다. 본 발명의 브롬화물에는 하기의 2종류의 결정형이 존재하며 본 발명은 이들 결정을 포함한다.

α형 결정: 분말 X선 회절로 2θ(°) = 8.5, 14.8, 19.7, 25.7, 30.2의 피크를 갖는 결정. 바람직하게는, DSC 분석으로 약 210℃, 즉 207 내지 213℃에 열흡수 피크를 갖는 결정.

β형 결정: 분말 X선 회절로 2θ(°) = 9.2, 12.6, 14.6, 18.0, 21.1, 24.9, 26.4, 27.1의 피크를 갖는 결정. 바람직하게는 DSC 분석으로 약 204℃, 즉 201 내지 207℃에 열흡수 피크를 갖는 결정.

도 1은 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 α형 결정의 분말 X선 회절도를 도시한 것이다.

도 2는 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 α형 결정의 열분석도를 도시한 것이다.

도 3은 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 β형 결정의 분말 X선 회절도를 도시한 것이다.

도 4는 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 β형 결정의 열분석도를 도시한 것이다.

도 5는 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 β형 결정의 흡탈수 등온곡선을 도시한 것이다.

도 6은 염화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 흡탈수 등온곡선을 도시한 것이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 브롬화물로서는 의약의 제조 원료로서 사용할 수 있을 정도로 안정적인 물질이면 바람직하고, 하기하는 바와 같이 흡습성이 없으며 안정적인 α형 또는 β형의 결정이 바람직하다. 특히 바람직하게는 β형 결정이다.

본 발명의 브롬화물은 흡습성이 없으며 장기간 보존에 있어서 화학적으로 안정적이다. α형 결정은 매우 높은 습도 조건하에서만 β형 결정으로 전이되지만, β형 결정은 결정 전이도 보이지 않으며 물리적으로도 안정적인 결정이다. α형 및 β형 결정 둘다 40℃, 상대습도 75% 하에서 3개월 동안 안정적이며, 의약의 제조 원료로서, 특히 고형 제제의 원료로서 적절한 것으로 확인되었다.

또한, 각 결정은 각각 분말 X선 회절 스펙트럼[2θ(°)]으로 특징지어지지만, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 확인에서는 결정격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하며, 상대강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정조건에 따라 다소 변동될 수 있으므로 엄밀하게 해석되는 것은 아니다.

본 발명자등의 연구에 따르면 염화물에서도 다결정형을 예의 탐색했지만, 의약품 원료로서 사용할 수 있는 특성을 갖는 결정은 전혀 찾아낼 수 없었다. 대조적으로, 본 발명의 신규한 브롬화물은 찾아낸 모든 다결정형이 예상외로 의약품의 제조 원료로서 적합한 특성을 갖고 있으며, 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 의약품으로서 개발을 처음으로 가능하게 한 것이다.

(제조법)

본 발명의 브롬화물은 하기 반응식의 반응에 따라 제조할 수 있다.

반응은 예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85(1965)]에 기재된 방법을 적용하여 실시할 수 있으며, 적당한 불활성 용매(예: 알콜계 용매) 중에서 반응 대응량 또는 과잉량의 브롬화수소산을 사용하여 상온 내지 가열 환류하에 실시하는 것이 유리하다.

본 발명의 브롬화물의 결정은 하기와 같이 결정 석출 용매를 선택함으로써 우수한 재현성으로 분리할 수 있고, 이는 공업적 생산에서의 제조에 유리하다.

α형 결정은 에탄올, 에탄올/물, 1-프로판올/물, 2-프로판올/물 또는 아세톤/물 중에서 재결정하면 재현성이 양호하게 수득된다. 또한, β형 결정을 상기 용매 중에서 교반하면 α형 결정으로 전이시킬 수 있다.

한편, β형 결정은 메탄올, 물, 아세토니트릴/물 또는 메탄올/아세토니트릴 중에서 재결정하면 재현성이 양호하게 수득된다. 또한, α형 결정을 상기 용매 중에서 교반하면 β형 결정으로 전이시킬 수 있다.

본 발명의 브롬화물은 의약품의 제조 원료로서, 당해 분야에 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등과 배합하여 의약품 제조에 사용할 수 있다. 의약품의 제조는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라 실시할 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 의약 제제는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 제제 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 연고제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등의 비경구 투여 제제의 임의의 형태일 수 있다. 특히, 브롬화물의 결정을 제조 원료로 하는, 경구 투여용의 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제 등 및 비경구 투여용의 흡입제, 경비제 등은 안정적인 고형 제제로서 유리하다.

경구 투여를 위한 고형 제제에 있어서, 본 발명 화합물은 하나 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면, 락토스, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세 결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 등의 윤활제나 카복시메틸스타치나트륨 등의 붕해제, 용해보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피복할 수 있다.

경구 투여용의 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 용제, 예를 들면, 정제수, 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 교미(矯味)제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용의 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 에멀젼제를 포함한다. 수성의 용제로서는 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용제로서는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면, 세균 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해 현탁하여 사용할 수 있다.

이하, 실시예에 따라 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

분말 X선 회절의 측정에는 MAC Science MXP18TAHF22를 사용하고, 관구: Cu, 관전류: 40mA, 관전압: 40kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 3°/분, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 5 내지 40°의 조건으로 측정하였다.

열분석(DSC 및 TGA)은 각각 다음 조건으로 측정하였다.

DSC: TA Instruments사제 DSC 2910 시차주사 열량계, 실온 내지 300℃(10℃/분), N₂(50ml/분), 알루미늄제 샘플 팬.

TGA: TA Instruments사제 TGA 2950 열중량 분석기, 실온 내지 300℃(10℃/분), N₂(50ml/분), 백금제 샘플 팬.

실시예 1

N-{1,4-디옥소-3-[(피라진-2-일메틸)아미노]-1,4-디하이드로나프탈렌-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(2.0g)의 에탄올(10ml) 현탁액에 47% 브롬화수소산(1ml)을 가하여, 50℃에서 38시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 실온에서 냉각하면 결정이 석출되었다. 이를 5시간 동안 교반한 다음, 결정을 여과하여 수득하고 에탄올로 세정, 건조하여 오렌지색 결정의 브롬화물(α형 결정)(2.01g)을 수득하였다.

실시예 2

N-{1,4-디옥소-3-[(피라진-2-일메틸)아미노]-1,4-디하이드로나프탈렌-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(170g)의 에탄올(680ml) 현탁액에 47% 브롬화수소산(85ml)을 가하여, 60℃에서 13시간 동안 가열 교반하였다. 반응 종료시, 소량의 불용성 물질이 생성되었다. 에탄올(170ml)을 가하여 가열 용해시킨 다음, 방냉하면 결정이 석출되었다. 이를 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 여과하여 수득하고 에탄올로 세정하여 조결정 185g(습중량)을 수득하였다. 이러한 조결정을 에탄올(850ml) 및 물(85ml)의 혼합 용매로써 재결정시켜, 브롬화물(α형 결정)(104.80g)을 수득하였다.

이러한 재결정 모액을 농축하여 수득된 잔사(53.6g)에 물(250ml)을 가하여 실온에서 용해시켰다. 발생된 불용성 물질을 여과 제거하며, 이의 여액을 감압 농축하여 황색 결정성 잔사(53.5g)를 수득하였다. 이러한 잔사에 에탄올(250ml)을 가하여, 50℃에서 1시간 동안 현탁 교반한 다음, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 취한 다음, 에탄올로 세정, 건조하여 브롬화물(β형 결정)(47.34g)을 수득하였다.

실시예 3

N-{1,4-디옥소-3-[(피라진-2-일메틸)아미노]-1,4-디하이드로나프탈렌-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(5g)의 메탄올(25ml) 현탁액에 47% 브롬화수소산(2.5ml)을 가하여, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 종료후, 메탄올(15ml)을 상압 증류 제거하였다. 잔사를 방냉하면 결정이 석출되었다. 이를 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 아세트산에틸(40ml)을 가하며 다시 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 수득하고 세정, 건조하여 황색 결정의 브롬화물(β형 결정)(4.61g)을 수득하였다.

실시예 4

(1) α형 결정(5g)에 메탄올(15ml)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 교반함에 따라 결정의 색깔이 오렌지색에서 황색으로 변화하고, α형에서 β형으로 전이하였다. 27시간 후, 결정을 여과하여 수득하고 50℃에서 건조하여 β형 결정(2.88g)을 수득하였다.

(2) α형 결정(2g)과 물(2ml)을 사용하여, (1)과 동일하게 조작하여 β형 결정(1.48g)을 수득하였다.

(3) α형 결정(0.5g)과 아세토니트릴(2.5ml) 및 물(0.125ml)을 사용하여, (1)과 동일하게 조작하여 β형 결정(0.28g)을 수득하였다.

(4) α형 결정(2g)과 아세토니트릴(10ml) 및 메탄올(2ml)을 사용하여, (1)과 동일하게 조작하여 β형 결정(0.77g)을 수득하였다.

(5) α형 결정(5g)을 메탄올(10ml) 중에서 가열 용해하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하여, β형 결정의 황색 슬러리를 수득하였다. 여기에 다시 아세트산에틸(40ml)을 가하여, 16시간 동안 교반한 다음, 결정을 여과하여 수득하고 건조하여 β형 결정(4.54g)을 수득하였다.

실시예 5

(1) β형 결정(5g)을 에탄올(45ml)에 가열 용해하고 방냉한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 수득하고 50 내지 60℃에서 감압 건조하여 α형 결정(4.47g)을 수득하였다.

(2) α형 결정(2g)과 아세톤(10ml) 및 물(2.5ml)을 사용하여, (1)과 동일하게 조작하여 α형 결정(0.95g)을 수득하였다.

(3) α형 결정(1.1g)과 2-프로판올(5ml) 및 물(1ml)을 사용하여, (1)과 동일하게 조작하여 α형 결정(0.85g)을 수득하였다.

(4) α형 결정(1g)과 1-프로판올(5ml) 및 물(0.5ml)을 사용하여, (1)과 동일하게 조작하여 α형 결정(0.71g)을 수득한다.

참고예(비교 화합물인 염화물의 제조예)

N-{1,4-디옥소-3-[(피라진-2-일메틸)아미노]-1,4-디하이드로나프탈렌-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(2.51g)의 에탄올(30ml) 현탁액에 농축 염산(7.5ml)을 가하여, 실온하에 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 에탄올(10ml), 농축 염산(2.5ml)을 첨가하여, 실온하에 5시간, 다시 50 내지 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 다음, 잔류물을 다량의 에탄올에 용해하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 모액을 감압하에 농축하여, 잔사를 에탄올(15ml)에 가열 용해한 다음, 아세트산에틸(30ml)을 가하여, 실온하에 교반하며 석출한 결정을 여과하여 수득하였다. 모액을 감압하에 농축한 다음, 잔류물(1.67g)을 ODS 칼럼 크로마토그래피(YMC GEL ODS-A 120-S150)로써 정제하였다. 물-메탄올(50:1) 용출부를 감압하에 농축하여, 에탄올(5ml)에 가열 용해한 다음, 아세트산에틸(25ml)을 가하여, 실온하에 교반하며 석출된 결정을 여과하여 수득하며 세정, 건조하여, 황색 결정의 염화물(696mg)을 수득하였다. 이는 WO 제01/60803호의 실시예 154에 기재된 염화물과 동일한 물리화학적 특성을 갖고 있다.

본 발명의 브롬화물의 효과를 하기에 기재한다.

시험예 1(흡습성의 평가)

(시험방법)

실시예 2에서 수득된 브롬화물의 α형 결정 및 β형 결정을 약 0.5g씩 질량을 이미 아는 칭량병에 칭량하여 수득하고 정확하게 질량을 구한 다음, 25℃에서 하기의 조건으로 보존하여, 질량 변화를 측정하였다.

보존 조건: 약 0% R.H.(실리카겔), 33% R.H.(MgCl₂·6H₂O 포화 수용액), 51% R.H.[Ca(NO₃)₂ 포화 수용액], 75% R.H.(NaCl 포화 수용액) 또는 93% R.H.(KNO₃ 포화 수용액)에 조습(調濕)한 데시케이터.

i) 흡습량(탈수량): 보존으로부터 7일 후에 꺼내어 중량 변화를 정밀하게 계량하여 기록하며 흡습량을 구하였다.

ii) 외관 확인: 분말의 외관을 육안 및 루페에 의해 확인하였다.

iii) 분말 X선 회절 측정: 미보존 및 보존기간 종료후의 시료를 분말 X선 회절장치에 의해 분말 X선 회절 패턴을 기록하였다.

iv) HPLC 순도: 미보존 및 보존기간 종료후의 시료에 관해 HPLC를 사용하여 분해물을 검색하고 순도를 측정하였다.

(HPLC 조건)

이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴 = 9:2,

칼럼: TSK겔 ODS 80TsQA, 4.6 ×150mm, 입자직경 5㎛ (도소제),

유속: 1mL/분,

칼럼 온도: 40℃,

검출: UV 260nm

(결과)

i) 흡습량(탈수량): 중량 변화를 표 1에 기재한다.

α형 결정은 93% R.H. 보존하에 약 1%의 중량의 감소가 관찰되었다.

β형 결정은 모든 조습 조건에서 유의적인 중량 변화가 확인되지 않았다.

ii) 외관 확인:

α형 결정은 93% R.H. 보존하에 적색을 띠는 황색으로부터 황색으로의 변화가 확인되었다. 기타 조건에서 변화는 보이지 않았다.

β형 결정은 모든 조건에서 변화는 보이지 않았다.

iii) 분말 X선 회절 측정:

α형 결정의 93% R.H. 보존하의 분말 X선 회절 패턴은 β형 결정과 동일한 패턴을 나타내며, β형 결정으로 전이하는 것을 나타낸다. 기타 조건에서 변화가 보이지 않았다.

β형 결정은 보존시 분말 X선 회절 패턴이 변화되지 않았다.

iv) HPLC 순도: 보존전 및 7일간 보존후의 HPLC 순도를 표 1에 기재한다.

모든 α형 결정 및 β형 결정은 순도의 저하가 없으며 보존에 의한 분해도 확인되지 않았다.

조건	브롬화물 α형 결정		브롬화물 β형 결정
조건	중량변화(%)	HPLC 순도(%)	중량변화(%)	HPLC 순도(%)
보존전	-	99.93	-	99.72
약 0% R.H.	-0.10%	99.72	0.01%	99.73
33% R.H.	-0.02%	99.89	0.02%	99.73
51% R.H.	-0.04%	99.89	0.04%	99.72
75% R.H.	0.13%	99.88	0.06%	99.71
93% R.H.	-0.94%	99.89	0.08%	99.71

이상의 시험 결과에서, α형 결정은 흡습성은 없으며 보존에 의한 분해도 확인되지 않았다. 93% R.H. 조건의 매우 높은 습도 환경에서, β형 결정으로 전이하지만, 순도의 저하가 없으므로 이러한 결정 전이는 분해를 수반하는 것이 아닌 것으로 확인되었다.

β형 결정도, 흡습성은 없으며 보존에 따른 분해도 확인되지 않았다. 또한, 결정 전이도 보이지 않았다. 따라서, β형 결정은 어떤 습도 조건하에서도 물리적 화학적으로 안정적인 것으로 확인되었다.

브롬화물(β형 결정) 및 비교 화합물로서 참고예에서 수득된 염화물에 관해 수분 평형 측정장치 SGA-X100(VTI)를 사용하여, 온도: 25℃, 측정범위: 상대습도 5 내지 95%, 측정간격: 5%의 조건으로 흡탈수 거동을 측정하였다.

브롬화물(β형 결정)에서는 5 내지 95%의 습도범위에서 흡습성은 보이지 않았다(도 5 참조).

한편, 비교 화합물인 염화물은 65% R.H. 내지 80% R.H.에서 흡습되어 1수화물(4.3%의 중량 증가)을 형성한 후, 85% R.H. 이상에서 조해되었다. 건조시, 이러한 수화상태는 25% R.H.까지 안정적으로 존재하며 그 이하에서는 무수물로 복귀하였다(도 6참조). 또한 근소한 가열(약 25℃ 이상)에 의해서도 무수물로 복귀하였다. 이러한 흡습과 건조를 거치면서 결정성은 저하되며, 보다 저습도에서 흡습되도록 변화하는 것이 확인되었다. 일상적인 습도범위에서 일어날 수 있는 이들 성질에 따라 당해 염화물의 보존에는 엄격한 습도관리가 필요하다고 예상되었다.

시험예 2(안정성 시험)

시료를 40℃·75% R.H.의 항온 항습조에 3개월 동안 차광 보존하였다. 각 시료의 보존전과 보존후의 순도를 HPLC를 사용하여 측정하며 분말 X선 회절에 의해 결정형의 변화를 측정하였다. 또한, 비교예로서 염화물 결정을 동일한 조건하에 3개월 동안 보존하여, 불순물 a(이미다졸리움환이 개환된 화합물)의 양을 측정하였다.

(결과)

결과를 하기 표 2에 기재한다.

			HPLC 순도 (%)	분말 X선 회절 패턴	불순물a (%)
브롬화물 ^*1	α형 결정	보존전	99.91	α형	ND
	α형 결정	보존후	99.92	β형	ND
	β형 결정	보존전	99.71	β형	ND
	β형 결정	보존후	99.71	β형	ND
비교예 염화물 결정^*2		보존전	-	-	0.64
비교예 염화물 결정^*2		보존후	-	-	2.45
ND: 검출되지 않음 ^1 HPLC 조건 이동상: (A액) 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴 = 9:2, (B액) 아세토니트릴, 구배율(%) B: 0%(0-50분)/선형60%(50-70분)/60%(70-80분)/0%(80-100분), 칼럼: TSK겔 ODS 80TsQA, 4.6 ×150mm, 입자직경 5㎛(도소제), 유속: 1ml/분, 칼럼 온도: 40℃, 검출: UV 260nm ^2 HPLC 조건 이동상: (A액) 0.01M 아세트산암모늄 수용액(pH 5.0) + 1% 아세토니트릴, (B액) 아세토니트릴, 구배율(%) B: 17%(0-4분)/선형 구배 20%(4-10분), 칼럼: Develosil ODS-HG 2.0 ×50mm, 입자직경 3㎛(노무라가가쿠제), 유속: 0.6ml/분, 칼럼온도: 40℃, 검출: MS(SIM:M/z= 381, 극성: 포지티브)

브롬화물의 α형 결정에서는 β형 결정으로의 전이가 확인되지만, 보존에 따른 분해는 확인되지 않았다. 브롬화물의 β형 결정은 보존 전후에 전혀 변화가 없으며 물리적 화학적으로 대단히 안정적이었다.

대조적으로, 공지된 염화물은 보존에 따라 이미다졸리움환이 개환된 불순물의 양이 명백하게 증가하여 보존시의 안정성이 낮았다.

본 발명의 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움은 흡습성이 없으며 보존시의 안정성이 우수하고, 의약품의 제조 원료로서 유용하다. 특히, 다결정형인 이의 α형 및 β형 결정은 보존 안정성이 우수하다. 이중에서도 β형 결정은 보다 안정적인 결정이며 의약품의 제조 원료로서 매우 유용하다.

Claims

삭제
분말 X선 회절로 2θ(°)= 8.5, 14.8, 19.7, 25.7 및 30.2의 피크를 갖는 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 결정.
삭제
분말 X선 회절로 2θ(°)= 9.2, 12.6, 14.6, 18.0, 21.1, 24.9, 26.4 및 27.1의 피크를 갖는 브롬화 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디하이드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸-3-이움의 결정.
제2항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 분석으로 207 내지 213℃에 열흡수 피크를 갖는 결정.
제4항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 분석으로 201 내지 207℃에 열흡수 피크를 갖는 결정.