KR20170132251A - 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물의 결정 - Google Patents
3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물의 결정 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170132251A KR20170132251A KR1020177030951A KR20177030951A KR20170132251A KR 20170132251 A KR20170132251 A KR 20170132251A KR 1020177030951 A KR1020177030951 A KR 1020177030951A KR 20177030951 A KR20177030951 A KR 20177030951A KR 20170132251 A KR20170132251 A KR 20170132251A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- crystal
- compound
- powder
- pyrazolo
- propen
- Prior art date
Links
- -1 benzene alkynyl compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 145
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 43
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- KEIPNCCJPRMIAX-HNNXBMFYSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=C)N=2)=C1 KEIPNCCJPRMIAX-HNNXBMFYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 19
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KEIPNCCJPRMIAX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CN(CC3)C(=O)C=C)N=2)=C1 KEIPNCCJPRMIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetate Chemical compound CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N octyl acetate Chemical compound CCCCCCCCOC(C)=O YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHPGVANULLHLK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC2=C3C(N)=NC=NC3=NN2)=C1 NAHPGVANULLHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/54—Organic compounds
- C30B29/58—Macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 항종양제로서 유용한 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온이 안정되고 경구 흡수성이 우수하고, 화학 순도가 높은 결정이며, 대량 제조에 적합한 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 특징적인 피크를 나타낸 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정을 제공한다. 또한, 본 발명은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°로부터 선택되는 적어도 7개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정을 제공한다.
Description
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은, 2015년 3월 31일에 출원된, 일본 특허 출원 제2015-070927호 명세서(그 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용된다)에 기초하는 우선권을 주장한다.
본 발명은 안정되고 경구 흡수성이 우수하고, 항종양제로서 유용한 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물의 신규한 결정에 관한 것이다.
일반적으로, 경구 투여용의 의약 조성물에 있어서는, 유효 성분의 안정성뿐만 아니라, 경구 투여 시의 우수한 흡수성, 대량 제조 가능한 방법이 요구된다.
결정에는, 동일 분자여도 결정 중의 분자의 배열이 상이한 결정다형이 존재하는 경우가 있고, 그 경우, 분말 X선 회절 측정(XRD 측정)으로 얻어지는 피크가 상이함이 알려져 있다. 또한, 각각의 결정다형에서 용해성, 경구 흡수성, 안정성 등이 상이함이 알려져 있고, 다양한 관점에서 의약품을 개발하는 데 있어서 최적의 결정을 알아낼 것이 요구된다.
현재, 항종양제로서 복수의 FGFR 저해제가 보고되고 있으며, 특허문헌 1, 2 및 3에는 우수한 FGFR 저해 작용을 갖고, 항종양 활성을 나타내는 화합물로서 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온(이하, 「화합물 1」이라고도 한다)이 기재되어 있다.
그러나, 특허문헌 1, 2 및 3에는, 화합물 1의 결정 및 그 결정의 안정성, 경구 흡수성 및 결정화 방법에 대해서는 전혀 기재도 시사도 없다.
본 발명은 항종양제로서 유용한 특허문헌 1에 기재된 화합물 1의, 안정되고 경구 흡수성이 우수하고, 대량 제조에 적합한 결정 및 그의 결정화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물 1에는 3종의 결정형(결정 I, 결정 Ⅱ, 결정 Ⅲ)이 존재함을 알아내었다. 그 중 결정 Ⅱ는 높은 안정성을 갖고, 경구 흡수성이 우수하고, 결정화도가 높고, 화학 순도가 높은 결정이며, 대량 제조에 적합하고, 균질한 입도 분포를 갖고 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 화합물 1에 특정한 용매를 첨가하여 결정화함으로써 결정 Ⅱ가 얻어짐을 알아내었다. 또한, 화합물 1의 결정 I은 높은 안정성을 갖고, 경구 흡수성이 우수한 결정임을 알아내었다.
즉, 본 발명은 이하의 항을 제공한다:
항 1. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정:
항 2. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 항 1에 기재된 결정:
항 3. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 항 1 또는 2에 기재된 결정:
항 4. 화학 순도가 99.0% 이상인 항 1 내지 3 중 어느 것에 기재된 결정:
항 5. 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 166℃ 부근인 항 1 내지 4 중 어느 것에 기재된 결정:
항 6. 항 1 내지 5 중 어느 것에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물:
항 7. 항 1 내지 5 중 어느 것에 기재된 결정을 함유하는 경구 투여용의 의약 조성물:
항 8. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°로부터 선택되는 적어도 7개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정:
항 9. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 항 8에 기재된 결정:
항 10. 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 169℃ 부근인 항 8 또는 9에 기재된 결정:
항 11. 항 8 내지 10 중 어느 것에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물:
항 12. 항 8 내지 10 중 어느 것에 기재된 결정을 함유하는 경구 투여용의 의약 조성물:
항 13. 공정 (1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을, 물, C1 내지 4 알코올, C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르, C3 내지 6 케톤, C2 내지 5 비프로톤성 극성 유기 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에 첨가하는 공정 및
공정 (2) 공정 (1)에서 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 첨가한 용매를 교반하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 결정화시키는 공정을 포함하는,
방법에 의해 제조된 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정:
항 14. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 항 13에 기재된 결정:
항 15. 화학 순도가 99.0% 이상인 항 13 또는 14에 기재된 결정:
항 16. 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 166℃ 부근인 항 13 내지 15 중 어느 것에 기재된 결정:
항 17. 공정 (1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을, 물, C1 내지 4 알코올, C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르, C3 내지 6 케톤, C2 내지 5 비프로톤성 극성 유기 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에 첨가하는 공정 및
공정 (2) 공정 (1)에서 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 첨가한 용매를 교반하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 결정화시키는 공정을 포함하는,
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 결정화 방법:
항 18. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 항 17에 기재된 결정의 결정화 방법:
항 19. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 화학 순도가 99.0% 이상인 항 17 또는 18에 기재된 결정의 결정화 방법:
항 20. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 166℃ 부근인 항 17 내지 19 중 어느 것에 기재된 결정의 결정화 방법:
항 21. 공정 (1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을, 물, C1 내지 4 알코올, C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르, C3 내지 6 케톤, C2 내지 5 비프로톤성 극성 유기 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에 첨가하는 공정 및
공정 (2) 공정 (1)에서 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 첨가한 용매를 교반하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 결정화시키는 공정을 포함하는,
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정의 스케일링 억제 방법:
항 22. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 항 21에 기재된 결정의 스케일링 억제 방법:
항 23. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 화학 순도가 99.0% 이상인 항 21 또는 22에 기재된 결정의 스케일링 억제 방법:
항 24. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 166℃ 부근인 항 21 내지 23 중 어느 것에 기재된 결정의 스케일링 억제 방법:
항 25. 공정 (1) (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을, C7 내지 10 탄화수소, C2 내지 8 에테르, C6 내지 10 지방족 카르복실산에스테르, 또는 C7 내지 10 탄화수소-C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르의 혼합 용매를 포함하는 용매에 첨가하는 공정 및
공정 (2) 공정 (1)에서 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 첨가한 용매를 교반하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 결정화시키는 공정을 포함하는,
방법에 의해 결정화된 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정:
항 26. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°로부터 선택되는 적어도 7개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 항 25에 기재된 결정:
항 27. 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 169℃ 부근인 항 25 또는 26에 기재된 결정:
항 28. 공정 (1): (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을, C5 내지 10 탄화수소, C2 내지 8 에테르, C6 내지 10 지방족 카르복실산에스테르, 또는 C5 내지 10 탄화수소-C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르의 혼합 용매를 포함하는 용매에 첨가하는 공정 및
공정 (2): 공정 (1)에서 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 첨가한 용매를 교반하여, (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온을 결정화시키는 공정을 포함하는,
(S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정의 결정화 방법:
항 29. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°로부터 선택되는 적어도 7개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 항 28에 기재된 결정의 결정화 방법:
항 30. 상기 공정 (2)에서 얻어진 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온 결정의 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 169℃ 부근인 항 28 또는 29에 기재된 결정:
본 발명에 따르면, 화합물 1의 결정 Ⅱ는, 높은 안정성을 갖고, 경구 흡수성이 우수하고, 결정화도가 높고, 화학 순도가 높은 결정이며, 대량 제조에 적합하고, 균질한 입도 분포를 갖고 있는 점에서 경구용 의약품으로서 이용할 수 있다. 또한, 화합물 1의 결정 I은, 높은 안정성을 갖고, 경구 흡수성이 우수하고, 결정화도가 높고, 화학 순도가 높은 결정인 점에서, 경구용 의약품으로서 이용할 수 있다.
도 1은 화합물 1의 결정 Ⅱ의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다(종축은 강도(cps), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸다).
도 2는 화합물 1의 결정 I의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다(종축은 강도(cps), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸다).
도 3은 화합물 1의 결정 Ⅲ의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다(종축은 강도(cps), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸다).
도 4는 화합물 1의 결정 Ⅱ의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다.
도 5는 화합물 1의 결정 I의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다.
도 6은 화합물 1의 결정 Ⅲ의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다.
도 2는 화합물 1의 결정 I의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다(종축은 강도(cps), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸다).
도 3은 화합물 1의 결정 Ⅲ의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다(종축은 강도(cps), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸다).
도 4는 화합물 1의 결정 Ⅱ의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다.
도 5는 화합물 1의 결정 I의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다.
도 6은 화합물 1의 결정 Ⅲ의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다.
본 발명에 있어서의 화합물 1은, 특허문헌 1에 기재된 제조 방법에 기초하여 합성할 수 있다.
결정은, 원자 또는 분자가 규칙적인 반복 구조를 배치하고 있는 고체를 나타내고, 반복 구조를 갖지 않는 아몰퍼스(비정질)의 고체와는 상이하다. 분말 X선 회절 측정(XRD 측정), 시차 주사 열량 측정(DSC 측정), 열 중량 측정-시차 열 분석(TG-DTA), 적외 분광법(IR) 등의 방법에 의해 결정 또는 아몰퍼스의 고체를 조사할 수 있다.
결정에는 동일 분자여도 결정 중의 분자의 배열이 상이한 결정다형이 존재하는 경우가 있고, 그 경우, 분말 X선 회절 측정(XRD 측정)으로 얻어지는 피크가 결정다형 사이에서 상이함이 알려져 있다. 또한, 각각의 결정다형에서 용해성, 경구 흡수성, 안정성 등이 상이함이 알려져 있고, 다양한 관점에서 의약품을 개발하는 데 있어서 최적의 결정을 알아낼 것이 요구된다.
본 발명자들은, 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물 1에는 3종의 결정형(결정 I, 결정 Ⅱ, 결정 Ⅲ)이 존재함을 알아내었다.
결정 Ⅲ은 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매를 사용함으로써 얻어진다. 그러나, 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)의 결과, 145℃ 부근에 흡열 피크 또는 발열 피크를 나타내는 점에서, 결정 I 또는 결정 Ⅱ에 비하여 안정성이 떨어져, 제조 과정, 제제화 등일 때에 결정형이 변화해 버릴 가능성이 있다. 그로 인해, 안정성이 요구되는 의약품의 결정에는 적합하지 않다.
그에 반하여, 결정 I은 DSC 측정에 있어서 흡열 피크 또는 발열 피크를 검출할 수 없는 점에서, 결정으로서 안정되어, 제제화 등일 때에 결정형이 변화해 버릴 가능성은 낮아, 매우 화학적으로 안정됨을 알아내었다. 또한, 경구 흡수성이 매우 양호하고, 안정되면서 또한 양호한 경구 흡수성이 요구되는 의약품의 결정에 적합하다.
또한, 결정 Ⅱ는 DSC 측정에 있어서 흡열 피크 또는 발열 피크를 검출할 수 없는 점에서, 결정으로서 안정되어, 제제화 등일 때에 결정형이 변화해 버릴 가능성은 낮아, 매우 화학적으로 안정됨을 알아내었다. 그 외에도, 용매 중에서 석출시킬 때, 반응 용기, 교반 블레이드 등에 단단하게 부착되지 않아, 대량 제조에 적합하다. 그 외에도, 화학적 순도가 매우 높은 화합물 1을 효율적으로 얻는 데 적합하다. 따라서, 안정되면서 또한 고순도로 대량으로 안정 공급이 요구되는 의약품의 결정에 적합하다.
결정 I 또는 결정 Ⅱ는, 화합물 1의 결정 I 또는 결정 Ⅱ를 포함하는 것이면 되고, 결정 I 또는 결정 Ⅱ의 단일 결정이어도, 그 이외의 결정을 포함하는 다형 혼합물이어도 된다. 구체적으로는 결정의 90중량% 이상이 결정 I 또는 결정 Ⅱ인 것이 바람직하고, 95중량% 이상이 결정 I 또는 결정 Ⅱ인 것이 보다 바람직하고, 99중량% 이상이 결정 I 또는 결정 Ⅱ인 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 화학 순도란 고속 액체 크로마토그래피로 측정했을 때의 순도이며, 화합물 1의 화학 순도라고 기재했을 때에는, 화합물 1을 고속 액체 크로마토그래피로 측정했을 때의 순도를 의미한다. 그 때에, 순도 측정에 사용하는 검출기의 파장은 적절히 설정할 수 있다. 구체적으로는, 화합물 1의 결정의 화학 순도는 95.0% 이상이 바람직하고, 98.0% 이상이 보다 바람직하고, 99.0% 이상이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ는, 결정면의 성장의 차이에 의해 외형이 상이한 정벽(crystal habit)도 포함된다. 그로 인해, 결정 I 또는 결정 Ⅱ의 XRD 측정으로 얻어지는 회절각 2θ의 피크의 패턴은 동일해도, 피크의 상대 강도가 상이한 것도 포함된다. 여기에서 말하는 상대 강도란, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ의 피크 중 피크 면적이 최대인 것을 100으로 했을 때의, 각 피크 면적의 상대값이다.
그 외에도, 본 발명에 있어서의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ의 피크의 오차는 약 ±0.2°이다. 이것은 측정에 사용된 기기, 시료 조정, 데이터 해석의 방법 등에 의해 발생하는 오차이다. 따라서, 본 발명에 있어서의 결정의 XRD 측정값은, 얻어진 회절각 2θ의 오차 ±0.2°를 포함한다.
DSC 측정에 있어서, 측정되는 흡열 피크(피크 톱값)는 1분당 승온 속도, 시료의 중량, 시료의 순도 등에 의해 측정 온도가 변화하는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서 「부근」이라는 용어는 ±5.0℃를 의미한다.
본 발명의 결정 Ⅱ는, 화합물 1을 특정한 용매에 첨가하고, 교반하여 결정화함으로써 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은
공정 (1) 화합물 1을 용매에 첨가하는 공정 및
공정 (2) 공정 (1)에서 화합물 1을 첨가한 용매를 교반하여, 화합물 1을 결정화시키는 공정을 포함하는, 결정 Ⅱ의 결정화 방법도 제공한다. 당해 방법은,
공정 (1) 화합물 1을 용매에 첨가하는 공정 및
공정 (2) 공정 (1)에서 화합물 1을 첨가한 용매를 교반하여, 화합물 1을 결정화시켜 결정 Ⅱ를 얻는 공정을 포함하는,
화합물 1의 결정의 스케일링 억제 방법이라고 바꿔 말할 수도 있다.
여기서, 본 발명의 결정 I의 결정화에 사용할 수 있는 용매는, C7 내지 10 탄화수소, C2 내지 8 에테르, C6 내지 10 지방족 카르복실산에스테르, 또는 C7 내지 10 탄화수소-C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르의 혼합 용매를 들 수 있다.
C7 내지 10 탄화수소는 탄소수가 7 내지 10개인 탄화수소이며, 헵탄, 데칸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 헵탄이다.
C2 내지 8 에테르란, 탄소수가 2 내지 8개인 에테르이며, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부틸메틸에테르이다.
C6 내지 10 지방족 카르복실산에스테르는, 에스테르 전체의 탄소수가 6 내지 10개인 지방족 카르복실산에스테르이며, 아세트산부틸, 아세트산펜틸, 아세트산헥실, 아세트산옥틸, 프로피온산부틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 아세트산부틸이다.
C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르는, 에스테르 전체의 탄소수가 3 내지 5개인 지방족 카르복실산에스테르이며, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 아세트산에틸이다.
본 발명의 결정 I의 결정화에 사용할 수 있는 용매는, C7 내지 10 탄화수소, C2 내지 8 에테르, C6 내지 10 지방족 카르복실산에스테르, 또는 C7 내지 10 탄화수소-C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르 및 이들의 혼합 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 헵탄, tert-부틸메틸에테르, 아세트산부틸, 또는 헵탄-아세트산에틸의 혼합 용매이다.
또한, 본 발명의 결정 Ⅱ를 얻기 위하여 사용할 수 있는 용매는 물, C1 내지 4 알코올, C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르, C3 내지 6 케톤, C2 내지 5 비프로톤성 극성 유기 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 들 수 있다.
C1 내지 4 알코올은, 탄소수가 1 내지 4개인 알코올이며, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에탄올, 또는 이소프로판올이다.
C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르는, 상술한 지방족 카르복실산에스테르이며, 바람직하게는 아세트산에틸이다.
C3 내지 6 케톤은, 케톤 전체의 탄소수가 3 내지 6개인 케톤이며, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아세톤, 또는 메틸에틸케톤이다.
C2 내지 5 비프로톤성 극성 유기 용매로서는, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
본 발명의 결정 Ⅱ의 결정화에 사용할 수 있는 용매는, 물, C1 내지 4 알코올, C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르, C3 내지 6 케톤, C2 내지 5 비프로톤성 극성 유기 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 물, C1 내지 4 알코올, C3 내지 5 지방족 카르복실산에스테르, C3 내지 6 케톤 및 이들의 혼합 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매이다. 보다 바람직하게는, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸 및 물-에탄올의 혼합 용매이다. 특히 바람직하게는, 물-에탄올의 혼합 용매이다. 물-C1 내지 4 알코올의 혼합 용매를 사용하는 경우, 물과 C1 내지 4 알코올의 배합비는, 물 1중량부에 대하여, C1 내지 4 알코올을, 통상 0.01 내지 100중량부, 바람직하게는 0.1 내지 50중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 30중량부의 범위에서 적절히 설정할 수 있다.
본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ에 첨가할 수 있는 용매량은, 결정의 수율의 관점에서, 화합물 1의 질량에 대하여 1 내지 100(용량/중량)배를 들 수 있고, 2 내지 50(용량/중량)배가 바람직하고, 4 내지 30(용량/중량)배가 보다 바람직하다.
본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ의 결정화에 있어서의 온도는, 사용하는 용매에 의해 적절히 설정되어, 0℃ 내지 용매의 비점의 사이에서 설정된다. 또한, 결정화에 있어서의 온도는 일정할 필요는 없어, 0℃ 내지 용매의 비점의 사이에서 가열 또는 냉각할 수 있다. 여기서, 가열이란 용매의 온도를 40℃ 이상으로 유지하는 것이며, 냉각이란 용매의 온도를 15℃ 미만으로 유지하는 것이다.
본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ의 결정화에 있어서의 교반은, 교반기, 교반 블레이드, 자기 교반 막대 등을, 용매량, 반응 가마의 크기 등에 따라 적절히 사용하여 행한다. 교반 속도는, 통상 1 내지 600rpm이며, 10 내지 300rpm이 바람직하다.
본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ의 결정화에 있어서의 교반 시간은, 결정화가 충분히 진행되어 고수율로 결정이 얻어지도록 소정 이상의 길이이며, 또한 수율의 저하를 초래하는 결정의 분해가 별로 발생하지 않도록 소정의 시간 이하인 것이 바람직하다. 상기 교반 시간으로서는, 1분 내지 120시간을 들 수 있고, 바람직하게는 1 내지 72시간이며, 보다 바람직하게는 3 내지 48시간이다.
본 발명의 결정 Ⅱ의 결정화에 있어서의 스케일링 억제는, 반응 용기에 잔존해 버리는 결정이 이론 수량의 20% 미만으로 억제함을 의미하고, 바람직하게는 10% 미만이고, 보다 바람직하게는 이론 수량의 5% 미만이다.
용매 중에 석출된 본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ는, 예를 들어 여과, 유기 용매에 의한 세정, 감압 건조 등의 공지의 분리 정제 수단에 의해 단리 정제할 수 있다. 세정에 사용되는 유기 용매로서는, 상기 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸 및 물-에탄올의 혼합 용매이다. 감압 건조에 있어서의 기압은 0.1기압(atm) 이하이고, 0.05기압 이하가 바람직하다. 또한, 감압 건조에 있어서의 온도는 0 내지 200℃이며, 바람직하게는 25 내지 100℃이다.
본 발명의 결정화에 있어서, 시드 결정으로서 결정 I 또는 결정 Ⅱ를 첨가해도 된다. 첨가하는 시드 결정은, 결정화에 있어서의 화합물 1의 이론 수량의 0.1 내지 10중량%이며, 바람직하게는 1 내지 3중량%이다.
상기한 바와 같이 하여 얻어진 화합물 1의 결정 I은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°로부터 선택되는 적어도 7개 이상의 피크를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 화합물 1의 결정 I은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 2에 도시한 바와 같이, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°의 특징적인 피크를 나타낸다. 또한, 전형적인 실시 형태에 있어서, 화합물 1의 결정 I은, 예를 들어 164 내지 174℃ 부근, 보다 바람직하게는 도 5에서 도시하는 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)의 결과대로 169℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 갖는다.
또한, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 화합물 1의 결정 I은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°로부터 선택되는 적어도 7개 이상의 피크를 가지며, 또한 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)에 있어서, 164 내지 174℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 갖는다. 보다 바람직하게는, 화합물 1의 결정 I은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 도 2에 도시한 바와 같이, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°의 특징적인 피크를 가지며, 또한 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)에 있어서, 169℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 갖는다.
또한, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 화합물 1의 결정 Ⅱ는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 피크를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 화합물 1의 결정 Ⅱ는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 화합물 1의 결정 Ⅱ는, 도 1에 도시한 바와 같이, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°의 특징적인 피크를 나타내는 결정이다. 또한, 전형적인 실시 형태에 있어서, 화합물 1의 결정 Ⅱ는, 예를 들어 161 내지 171℃ 부근, 보다 바람직하게는 도 4에서 도시하는 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)의 결과 대로 166℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 갖는다.
또한, 본 발명의 결정 Ⅱ는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 피크를 가지며, 또한 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)에 있어서, 161 내지 171℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 갖는다. 보다 바람직하게는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 가지며, 또한 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)에 있어서, 166℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 7개의 피크를 가지며, 또한 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)에 있어서, 166℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 갖는다.
본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ는, 화합물 1이 우수한 FGFR 저해 활성을 갖는 점에서, 항종양제로서 유용하다. 대상이 되는 암은 특별히 제한되지 않지만, 두경부암, 소화기암(식도암, 위암, 소화관간질종양, 십이지장암, 간암, 담도암(담낭암, 담관암 등), 췌장암, 소장암, 대장암(결장직장암, 결장암, 직장암 등) 등), 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암(자궁경암, 자궁체암 등), 신장암, 방광암, 전립선암, 요로상피암, 골연부육종, 혈액암(B세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 말초성 T세포성 림프종, 골수 이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 등), 다발성 골수종, 피부암, 중피종 등을 들 수 있다.
본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ는, 의약으로서 사용하는 데 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 해당 형태로서는, 예를 들어 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제 등의 어느 것이든 좋고, 바람직하게는 경구제이다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제재에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우는, 본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미-교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 제조하는 경우는, 본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기한 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 내지 1000㎎, 주사제에서는 0.01 내지 500㎎, 좌제에서는 1 내지 1000㎎으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명의 결정 I 또는 결정 Ⅱ로서 통상 성인(체중 50㎏) 1일 0.05 내지 5000㎎, 바람직하게는 0.1 내지 1000㎎으로 하면 되고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되고 있지만, 당업자에 의해 다양한 변경 및/또는 수식이 가능함은 이해된다. 따라서, 그러한 변경 및/또는 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 이들은 본 발명에 포함된다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용했다.
분말 X선 회절 측정(XRD 측정)
분말 X선 회절은, 시험 물질 적량을 필요에 따라 마노제 유발로 가볍게 분쇄한 후, 다음의 시험 조건에 따라 측정했다:
장치: 리가쿠 린트-얼티마(RINT-ULTIMA)+2100
타깃: Cu
X선 출력 설정: 40㎃, 40kV
주사 범위: 5.0 내지 40.0°
스텝 사이즈: 0.010°
스캔 스피드: 5.00℃/min.
발산 슬릿: 1/2°
산란 슬릿: 3.00㎜
수광 슬릿: 13.00㎜
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다.
시차 주사 열량 측정(DSC 측정)
DSC 측정은, 다음의 시험 조건에 따라 측정했다:
장치: TA 인스트루먼트 Q1000
시료: 약 1㎎
시료 용기: 알루미늄제
승온 속도: 10℃/분
분위기 가스: 질소
질소 가스 유량: 50ml/min.
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다.
고속 액체 크로마토그래피
고속 액체 크로마토그래피에 의한 측정은, 다음의 시험 조건에 따라 측정했다.
장치: 애질런트 테크놀로지사 1200 시리즈 바이너리 LC 시스템
시료: 0.1㎎/mL 0.1% 인산 수용액-아세토니트릴(1/1) 용액
이동상 A: 0.1% 인산 수용액
이동상 B: 아세토니트릴
칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 4.6×150㎜ S=2.7㎛
측정 파장: 210㎚
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다.
또는 고속 액체 크로마토그래피에 의한 측정은, 다음의 시험 조건에 따라 측정했다.
장치: 워터스(Waters)사제 ACQUITY SQD(4중 극형)
시료: 0.1㎎/mL 아세토니트릴 용액
이동상 A: 0.1% 포름산 수용액
이동상 B: 0.1% 포름산-아세토니트릴
칼럼: YMC사제 YMC-트리아트(Triart) C18, 2.0×50㎜, 1.9㎛
측정 파장: 254㎚
데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다.
실시예 1 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정 Ⅱ의 취득
특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물 1(1.00g)에 에탄올(9mL) 및 물(1mL)을 투입하고, 75℃에서 5분간 교반했다. 그 후, 온도를 실온까지 내리고, 26시간 교반한 후에 석출물을 여과 취출함으로써, 화합물 1의 결정 Ⅱ(771㎎, 수율 77%)를 얻었다.
또한, 결정 Ⅱ는, 도 1에서 도시하는 바와 같이, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°의 특징적인 피크를 나타냈다. 또한, 도 4에서 도시한 바와 같이, 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)의 결과, 결정 Ⅱ는 166℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 나타냈다.
실시예 2 화합물 1의 결정 I의 취득
특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물 1(50㎎)에 t-부틸메틸에테르(1mL)를 투입하고, 실온에서 20시간 교반함으로써, 화합물 1의 결정 I(28㎎, 수율 56%)을 얻었다.
또한, 결정 I은, 도 2에서 도시하는 바와 같이, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°의 특징적인 피크를 나타냈다. 또한, 도 5에서 도시하는 바와 같이, 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)의 결과, 결정 I은 170℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 나타냈다.
비교예 1 화합물 1의 결정 Ⅲ
실시예 1과 마찬가지의 방법으로, 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물 1(1.91g)로부터 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매를 사용해서, 화합물 1의 결정 Ⅲ(821㎎, 수율 43%)을 얻었다.
또한, 화합물 1의 결정 Ⅲ은, 도 3에서 도시하는 바와 같이, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 12.6°, 13.5°, 20.1°, 20.6°, 22.5°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°의 특징적인 피크를 나타냈다. 또한, 도 6에서 도시하는 바와 같이, 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)의 결과, 화합물 1의 결정 Ⅲ은 140℃ 및 170℃ 부근에 흡열 피크(피크 톱값)를 나타냈다.
시험예 1 화합물 1의 결정 Ⅱ에 있어서의 고체 안정성
화합물 1의 결정 I 또는 결정 Ⅱ를 40℃, 40℃(습도 75%), 또는 60℃의 조건 하에서 1개월 방치했다. 그 후, 고속 액체 크로마토그래피로 화학 순도를 측정한바, 어느 조건에 있어서든 화학 순도의 변화는 0.1% 이하였다. 또한, 실시예 1 또는 2 및 비교예 1의 시차 주사 열량 측정(DSC 측정)의 결과로부터, 화합물 1의 결정 I 또는 결정 Ⅱ는, 온도를 상승시켰을 때에, 비교예 1에 나타낸 화합물 1의 결정 Ⅲ와 같은 상전이를 시사하는 피크는 보이지 않았다. 이들의 결과로부터, 화합물 1의 결정 I 또는 결정 Ⅱ는 고체 안정성이 우수한 결정임을 알 수 있다.
시험예 2 화합물 1의 결정 Ⅱ에 있어서의 경구 흡수성
화합물 1의 결정 I 또는 결정 Ⅱ를 0.5% HPMC 수용액에 현탁시켜, BALB/c 마우스에 50㎎/㎏이 되도록 경구 투여했다. 투여 후, 0.5, 1, 2, 4, 6시간 후에 각각 안저 채혈을 실시하여, 혈장 중의 화합물 1의 농도를 측정한바, 표 1과 같은 결과가 얻어졌다. 화합물 1의 결정 I 또는 결정 Ⅱ는 어느 쪽이든 경구 흡수성이 양호하고, 결정 I이 보다 경구 흡수성이 더 양호함을 알 수 있다. 또한, 결정 I 또는 결정 Ⅱ의 경구 흡수성은 어느 쪽이든 약효를 나타내는 충분한 농도가 얻어짐을 알 수 있다.
시험예 3 동일 로트로부터 유도되는 화합물 1의 결정 I, Ⅱ의 화학 순도의 비교
특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 크루드(crude) 화합물 1(50㎎, 화학 순도 98.6%)을 아세톤 1ml에 투입하고, 실온에서 20시간 교반한 후에 석출물을 여과 취출함으로써, 결정 Ⅱ의 화합물 1을 얻었다.
마찬가지로, 상기 크루드 화합물 1을 아세트산에틸에 투입하고, 실온에서 20시간 교반한 후에 석출물을 여과 취출함으로써, 화합물 1의 결정 Ⅱ를 얻었다.
또한, 상기 크루드 화합물 1을 tert-부틸메틸에테르에 투입하고, 실온에서 20시간 교반한 후에 석출물을 여과 취출함으로써, 화합물 1의 결정 I을 얻었다.
크루드 화합물 1, 각각의 상기 용매에 의해 크루드 화합물 1로부터 얻어진 화합물 1의 결정 Ⅱ 및 결정 I의 화학 순도를 표 2에 나타낸다. 통상 재결정에 의해 화학 순도가 향상되는 것이 기대되는데, 이 결과로부터, 결정 Ⅱ는 효율적으로 불순물을 제거할 수 있는 결정임을 알 수 있다. 일·미·EU 의약품 규제 조화 국제 회의의 가이드 라인 ICH-Q3A에 의하면, 의약품 원약의 불순물은 0.03% 이상이 제어 대상이 될 수 있는 점에서, 본 시험예의 결과는 유용하다.
시험예 4 화합물 1의 결정 I, Ⅱ의 스케일링의 비교
특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 크루드(이론 수량으로서 767㎎이 되도록 제조) 화합물 1, 아세트산에틸(30mL)과 헵탄(24mL)의 혼합 용매를 반응 용기에 투입하고, 1.5시간 가열 환류시켰다. 방랭 후, 반응 용기 중의 용매에 분산되어 있는 석출물만을 여과 취출함으로써, 화합물 1의 결정 I을 얻었다(290㎎, 수율 38%). 또한, 별도로, 반응 용기 등에 단단하게 부착(스케일링)된 석출물을 수집함으로써, 화합물 1의 결정 I을 얻었다(312㎎, 수율 41%).
마찬가지로, 크루드 화합물 1로부터 물과 에탄올의 혼합 용매, 아세톤, 또는 아세트산에틸을 사용하여 결정 Ⅱ를 얻었지만, 스케일링한 결정 Ⅱ는 5% 미만이었다.
이상의 결과로부터, 화합물 1의 결정 I을 얻을 때에 수율의 약 40%가 스케일링되어 버려, 공업 스케일에서는 이들이 수율 저하나 제조 실기의 고장으로 이어지는 원인이 됨이 시사되었다. 또한, 결정 Ⅱ에서는 스케일링이 문제가 된다는 시사는 없어, 대량 제조에 적합한 결정이라고 할 수 있다.
Claims (12)
- 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 3개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정.
- 제1항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 결정인, 결정.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 9.5°, 14.3°, 16.7°, 19.1°, 20.8°, 21.9° 및 25.2°의 특징적인 피크를 나타내는 결정인, 결정.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학 순도가 99.0% 이상인, 결정.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 166℃ 부근인, 결정.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 경구 투여용의 의약 조성물.
- 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°로부터 선택되는 적어도 7개 이상의 특징적인 피크를 나타내는 결정인 (S)-1-(3-(4-아미노-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온의 결정.
- 제8항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 13.5°, 17.9°, 19.5°, 20.6°, 22.0°, 22.6°, 23.3°, 23.7° 및 24.2°의 특징적인 피크를 나타내는 결정인, 결정.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크(피크 톱값)가 169℃ 부근인, 결정.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 의약 조성물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 경구 투여용의 의약 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPJP-P-2015-070927 | 2015-03-31 | ||
JP2015070927 | 2015-03-31 | ||
PCT/JP2016/060844 WO2016159327A1 (ja) | 2015-03-31 | 2016-03-31 | 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物の結晶 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170132251A true KR20170132251A (ko) | 2017-12-01 |
KR101917557B1 KR101917557B1 (ko) | 2018-11-09 |
Family
ID=57006122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177030951A KR101917557B1 (ko) | 2015-03-31 | 2016-03-31 | 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물의 결정 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10434103B2 (ko) |
EP (1) | EP3279202B1 (ko) |
JP (2) | JP6190079B2 (ko) |
KR (1) | KR101917557B1 (ko) |
CN (2) | CN111393446B (ko) |
AU (1) | AU2016240841C1 (ko) |
CA (1) | CA2980888C (ko) |
DK (1) | DK3279202T3 (ko) |
ES (1) | ES2812785T3 (ko) |
HK (1) | HK1246297A1 (ko) |
HU (1) | HUE051074T2 (ko) |
MX (1) | MX2017012568A (ko) |
MY (1) | MY196077A (ko) |
PH (1) | PH12017501690A1 (ko) |
PL (1) | PL3279202T3 (ko) |
PT (1) | PT3279202T (ko) |
RU (1) | RU2672563C1 (ko) |
SG (1) | SG11201707384YA (ko) |
WO (1) | WO2016159327A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT3023100T (pt) | 2013-07-18 | 2019-05-29 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Fármaco antitumoral para administração intermitente de inibidor de fgfr |
US10124003B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-11-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer |
SG11201707384YA (en) | 2015-03-31 | 2017-10-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound |
US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
KR20240014585A (ko) | 2016-03-04 | 2024-02-01 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 |
WO2019181876A1 (ja) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | 大鵬薬品工業株式会社 | アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物 |
EP3882248A4 (en) | 2018-11-09 | 2022-07-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | DIMETHOXYBENZENE COMPOUND ANALOGUES, METHODS FOR ANALYZING SUCH COMPOUNDS AND STANDARD PRODUCTS OF SUCH COMPOUNDS |
KR20210088651A (ko) | 2018-11-09 | 2021-07-14 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 디메톡시벤젠 화합물의 제조 방법 |
US20220023300A1 (en) * | 2018-11-26 | 2022-01-27 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic and prophylactic method for tumor treatable with endocrine therapy by combined use of fibroblast growth factor receptor inhibitor with endocrine therapy |
WO2020170355A1 (ja) * | 2019-02-20 | 2020-08-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | Fgfr1変異腫瘍の治療方法 |
CA3139161A1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101321760A (zh) | 2005-10-06 | 2008-12-10 | 先灵公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
ZA200804498B (en) | 2005-11-15 | 2009-07-29 | Array Biopharma Inc | N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
WO2007087395A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
EP1939197A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Schwarz Pharma Ag | 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists |
EP2954900A1 (en) | 2007-03-28 | 2015-12-16 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JP2011524888A (ja) | 2008-06-19 | 2011-09-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピラゾール化合物436 |
GB0819105D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Chroma Therapeutics Ltd | Pyrrolo-pyrimidine compounds |
PL2424843T3 (pl) | 2009-04-30 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pochodne imidazolowe i ich zastosowanie jako modulatorów kinaz zależnych od cykliny |
KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
EP2547698B1 (en) | 2010-03-14 | 2015-07-29 | The Translational Genomics Research Institute | Methods of determining susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors |
DE102011015188A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Herbert Kannegiesser Gmbh | Verfahren zur Nassbehandlung, insbesondere zum Reinigen, von Gegenständen |
CA3113343A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Pharmacyclics Llc | Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma |
MY163187A (en) | 2011-04-06 | 2017-08-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof |
WO2013108809A1 (ja) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | 大鵬薬品工業株式会社 | 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩 |
CA2861980C (en) * | 2012-02-23 | 2016-11-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolylpyrrolopyrimidyl fused-ring compound or salt thereof |
CN103570725B (zh) | 2012-08-01 | 2017-03-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途 |
KR20150123250A (ko) | 2013-03-06 | 2015-11-03 | 제넨테크, 인크. | 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법 |
JP6449244B2 (ja) | 2013-04-19 | 2019-01-09 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Fgfr抑制剤としての二環式複素環 |
PT3023100T (pt) * | 2013-07-18 | 2019-05-29 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Fármaco antitumoral para administração intermitente de inibidor de fgfr |
US10124003B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-11-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer |
KR102478887B1 (ko) | 2014-04-25 | 2022-12-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제 |
SG11201707384YA (en) | 2015-03-31 | 2017-10-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound |
KR20240014585A (ko) | 2016-03-04 | 2024-02-01 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 |
-
2016
- 2016-03-31 SG SG11201707384YA patent/SG11201707384YA/en unknown
- 2016-03-31 AU AU2016240841A patent/AU2016240841C1/en active Active
- 2016-03-31 ES ES16773207T patent/ES2812785T3/es active Active
- 2016-03-31 HU HUE16773207A patent/HUE051074T2/hu unknown
- 2016-03-31 CA CA2980888A patent/CA2980888C/en active Active
- 2016-03-31 CN CN202010284155.8A patent/CN111393446B/zh active Active
- 2016-03-31 MY MYPI2017703525A patent/MY196077A/en unknown
- 2016-03-31 DK DK16773207.2T patent/DK3279202T3/da active
- 2016-03-31 US US15/562,455 patent/US10434103B2/en active Active
- 2016-03-31 EP EP16773207.2A patent/EP3279202B1/en active Active
- 2016-03-31 MX MX2017012568A patent/MX2017012568A/es active IP Right Grant
- 2016-03-31 PL PL16773207T patent/PL3279202T3/pl unknown
- 2016-03-31 PT PT167732072T patent/PT3279202T/pt unknown
- 2016-03-31 JP JP2016566309A patent/JP6190079B2/ja active Active
- 2016-03-31 KR KR1020177030951A patent/KR101917557B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-31 WO PCT/JP2016/060844 patent/WO2016159327A1/ja active Application Filing
- 2016-03-31 CN CN201680019829.3A patent/CN107406455B/zh active Active
- 2016-03-31 RU RU2017134584A patent/RU2672563C1/ru active
-
2017
- 2017-08-02 JP JP2017149671A patent/JP2017193581A/ja active Pending
- 2017-09-15 PH PH12017501690A patent/PH12017501690A1/en unknown
-
2018
- 2018-05-08 HK HK18105931.1A patent/HK1246297A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2672563C1 (ru) | 2018-11-16 |
WO2016159327A1 (ja) | 2016-10-06 |
HUE051074T2 (hu) | 2021-03-01 |
JP2017193581A (ja) | 2017-10-26 |
SG11201707384YA (en) | 2017-10-30 |
HK1246297A1 (zh) | 2018-09-07 |
JP6190079B2 (ja) | 2017-08-30 |
CN111393446B (zh) | 2022-12-20 |
DK3279202T3 (da) | 2020-08-17 |
CN107406455B (zh) | 2020-05-12 |
CN107406455A (zh) | 2017-11-28 |
CA2980888C (en) | 2018-03-06 |
AU2016240841A1 (en) | 2017-10-05 |
MX2017012568A (es) | 2018-01-25 |
CN111393446A (zh) | 2020-07-10 |
CA2980888A1 (en) | 2016-10-06 |
EP3279202A4 (en) | 2018-08-22 |
ES2812785T3 (es) | 2021-03-18 |
KR101917557B1 (ko) | 2018-11-09 |
EP3279202B1 (en) | 2020-06-24 |
MY196077A (en) | 2023-03-13 |
JPWO2016159327A1 (ja) | 2017-04-27 |
EP3279202A1 (en) | 2018-02-07 |
AU2016240841C1 (en) | 2018-05-17 |
PH12017501690A1 (en) | 2018-03-19 |
AU2016240841B2 (en) | 2018-02-01 |
PT3279202T (pt) | 2020-08-31 |
BR112017019809A2 (pt) | 2018-05-29 |
PL3279202T3 (pl) | 2020-12-28 |
US10434103B2 (en) | 2019-10-08 |
US20180110782A1 (en) | 2018-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101917557B1 (ko) | 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물의 결정 | |
US10947233B2 (en) | Crystals of azabicyclic compound | |
RU2414470C2 (ru) | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения | |
KR101806346B1 (ko) | 티피라실 염산염의 안정형 결정 및 그 결정화 방법 | |
KR20170032330A (ko) | C-Met 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
CN107614489B (zh) | 酰基硫脲化合物的甲磺酸盐及其晶体、以及它们的制造方法 | |
CN116768856A (zh) | 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用 | |
EP4095139A1 (en) | Salt of arylaminopurine derivative, preparation method therefor and use thereof | |
CN109516976B (zh) | 取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法 | |
JP2018002644A (ja) | (S)−N−(4−アミノ−5−(キノリン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[5,4−b]インドリジン−8−イル)アクリルアミドの結晶 | |
CN115594659A (zh) | 吗啉酰胺类化合物及其盐的多晶型物、药物组合物及用途 | |
BR112017019809B1 (pt) | Cristal de composto de benzeno alquinila 3,5- dissubstituído e composições farmacêuticas que o compreendem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |