CN101321760A - 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

在很多实施方案中，本发明提供一类新的由结构式(I)表示的氨基取代的吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物作为蛋白质和/或限制点激酶抑制剂，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，以及用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种蛋白或限制点激酶相关性疾病的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
发明领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂(例如，Akt激酶、限制点激酶、Aurora激酶、Pim激酶和/或酪氨酸激酶)、调节剂或调质的7-氨基取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、包含所述化合物的药物组合物和用所述化合物和组合物治疗疾病的方法，这些疾病如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病和真菌性疾病。
发明背景
蛋白激酶是一类催化蛋白质(尤其是蛋白质中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基)磷酸化的酶。蛋白激酶对调节多种细胞过程非常关键，这些过程包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活。无控增殖是癌细胞的一个特点，并且按以下两种方式之一表现为细胞分裂周期失调-使刺激基因活性过强或抑制基因无活性。蛋白激酶抑制剂、调节剂或调质改变激酶的功能，这些激酶如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3beta)、限制点(Chk)(例如CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、Aurora激酶、Pim激酶(例如Pim-1、Pim-2、Pim-3等)、酪氨酸激酶等。蛋白激酶抑制剂的实例描述于WO02/22610A1和Y.Mettey等人，J.Med.Chem.，(2003)46，222-236。
细胞周期蛋白依赖性激酶为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这些是细胞周期和细胞增殖之后的驱动力。CDK功能失调在很多重要的实体瘤中高频发生。单独的CDK，如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等，在细胞周期进程中担当不同的角色，并且可被归类为G1、S或G2M期酶。CDK2和CDK4特别引人关注，因为其活性在多种人的癌症中经常失调。细胞周期通过G期达到S期需要CDK2活性，并且CDK2是G1限制点的关键成分之一。限制点用于保持正确的细胞周期事件次序，并允许细胞响应损伤或增殖信号，而癌细胞的正确限制点控制损失促使肿瘤发生。CDK2途径在肿瘤抑制功能(例如p52、RB和p27)和癌基因激活(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤发生。很多报告证明，CDK2的助激活剂细胞周期蛋白E和抑制剂p27在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌和其他癌症中过量表达或过低表达。其改变表达已显示与增加CDK2活性水平和不良总体存活相关。这种观察使CDK2及其调节途径压制癌症治疗进程的目标。
在文献中有报道用一些5′-三磷酸腺苷(ATP)竞争性小有机分子和肽作为潜在治疗癌症的CDK抑制剂。U.S.6,413,974第1栏23行-第15栏10行很好地描述了各种CDK及其与各种类型癌症的关系。黄酮吡多(如下所示)是目前正进行人临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
Figure A20068004550400301
CDK的其他已知抑制剂包括例如奥罗莫星(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物作为CDK抑制剂。出自′305专利的一种示例化合物为：
Figure A20068004550400311
K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162提出某些氨基噻唑化合物作为CDK抑制剂。
吡唑并嘧啶已知。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相当于美国专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620提出了各种吡唑并嘧啶。引人关注的其他公布包括美国专利5,688,949和6,313,124、WO 98/54093、WO03/101993、WO 03/091256、WO 04/089416和DE 10223917。
另一系列的蛋白激酶为在细胞周期进程中作为限制点起重要作用的那些激酶。限制点防止不适当时间的细胞周期进程，例如响应DNA损伤，并且在抑制细胞时保持细胞的代谢平衡，在某些情形下，在限制点需求未得到满足时可诱导凋亡(程序性细胞死亡)。限制点控制可发生于G1期(DNA合成之前)和G2期(进入有丝分裂之前)。
一系列限制点监控基因组的完整性，并且在感测DNA损伤时，这些“DNA损伤限制点”阻止在G1&G2期的细胞周期进程，并减缓进程通过S期。这一作用使得DNA修复过程能够在基因组复制和随后此基因物质分离成新子细胞发生之前完成其任务。已显示CHK1失活会转导来自DNA损伤感受复合体的信号，以抑制促进有丝分裂入口的细胞周期蛋白B/Cdc2激酶活化，并废止由于抗癌剂造成的DNA损伤或内源DNA损伤诱导的G.sub.2抑制，并且优先杀伤所产生的限制点缺陷细胞。例如，参见Peng等人，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science，277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1451(1997)；Walworth等人，Nature，363，368-371(1993)；和Al-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
选择性操作癌细胞中的限制点控制可在癌症化疗和放疗领域提供广泛应用，此外可呈现人癌“基因组不稳定性”用作消灭癌细胞选择基础的共同特点。一些因素将CHK1置为作为DNA-损伤限制点控制的关键目标。对此和功能相关激酶的抑制剂的阐明可提供治疗癌症的新的有价值治疗实体，例如CDS1/CHK2，一种最近发现与CHK1在调节S期进程中协同作用的激酶(参见，Zeng等人，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))。
另一类激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体类型(具有胞外域、跨膜结构域和胞内域)，或者是非受体类型(完全为胞内)。受体类型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受体。实际上已识别出约20种不同亚族受体类型酪氨酸激酶。一个酪氨酸激酶亚族命名为HER亚族，包含EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4。到目前识别的此亚族受体的配体包括上皮生长因子、α-TGF、双调蛋白、HB-EGF、β-动物纤维素和调蛋白。这些受体类型酪氨酸激酶的另一个亚族是胰岛素亚族，包括INS-R、IGF-IR、IR和IR-R。PDGF亚族包括α-PDGF和β-受体，CSFIR、c-kit和FLK-II。FLK族包含激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体类型酪氨酸激酶的详细讨论，请参阅Plowman等人，DN&P 7(6)：334-339，1994。
相信至少一种非受体蛋白酪氨酸激酶(即，LCK)介导转导T-细胞中来自细胞表面蛋白(Cd4)与交联抗Cd4抗体相互作用的信号。非受体酪氨酸激酶更详细讨论于Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)。非受体类型酪氨酸激酶也包含多个亚族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。还可将这些亚族分别细分成不同受体。例如，Src亚族是最大亚族之一，并且包含Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚族与癌基因有联系。关于非受体类型酪氨酸激酶的更详细讨论，请参阅Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)。
除了在细胞周期控制中所起的作用外，蛋白激酶也在血管发生中起到关键作用，这是一种由现有血管形成新的毛细管的机制。在需要时，血管系统有能力产生新的毛细血管网，以保持组织和器官的正常功能。然而在成人中血管发生受到相当限制，只发生在伤口愈合和月经期子宫内膜新血管形成的过程中。另一方面，不需要的血管发生是多种疾病的标志，如视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、年龄相关的黄斑变性和癌症(实体瘤)。已显示与血管发生过程相关的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员；VEGF-R2(血管内皮细胞生长因子受体2，也被称为KDR(激酶插入域受体)和FLK1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；和TEK(也被称为Tie-2)。
VEGF-R2，只在内皮细胞上表达，结合有效的血管发生生长因子VEGF，并通过激活其胞内激酶活性介导随后的信号转导。因此，预料直接抑制VEGF-R2的激酶活性甚至在外源VEGF存在下也能减少血管发生(参见Strawn等人，Cancer Research，56，3540-3545(1996))，由VEGF-R2的突变体不能介导信号传导表现。Millauer等人，CancerResearch，56，1615-1620(1996)。此外，VEGF-R2似乎在成人中没有超过介导VEGF血管发生活性的作用。因此，预料VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂显示很小毒性。
FGFR类似结合血管发生生长因子aFGF和bFGF，并且介导随后的胞内信号转导。近来有人提出，诸如bFGF的生长因子在诱导已达到一定大小的实体瘤的血管发生中起到关键作用。Yoshiji等人，CancerResearch，57，3924-3928(1997)。然而，与VEGF-R2不同，FGF-R在整个身体在多种不同细胞类型中表达，并且可在或可不在成人的其他正常生理过程中起到关键作用。然而据报告，全身给予FGF-R激酶活性的小分子抑制剂抑制鼠的bFGF-诱导血管发生，而没有明显毒性。Mohammad等人，EMBO Journal，17，5996-5904(1998)。
TEK(也被称为Tie-2)为只在内皮细胞上表达的另一种受体酪氨酸激酶，这种激酶已显示在血管发生中起到一定作用。因子血管生成素-1的结合使TEK激酶域自身磷酸化，并且产生信号转导过程，此过程似乎介导内皮细胞与周围内皮支持细胞相互作用，从而促进新形成的血管成熟。另一方面，因子血管生成素-2似乎拮抗血管生成素-1对TEK的作用，并且破坏血管发生。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。
Pim-1是一种小的丝氨酸/苏氨酸激酶。已在淋巴和骨髓恶性肿瘤中检测到Pim-1高水平表达，近来将Pim-1确定为前列腺癌的前兆标志。K.Peltola，“Signaling in Cancer：Pim-1 Kinase and its Partners”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(August30，2005)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html.Pim-1作为细胞存活因子，并且可防止恶性细胞中的凋亡。K.PetersenShay等人，Molecular Cancer Research 3：170-181(2005)。
因此，需要蛋白激酶的有效抑制剂，以治疗或预防与异常细胞增殖相关的病症。此外，激酶抑制剂对目标激酶具有高亲合力并且对其他蛋白激酶具有高选择性合乎需要。容易合成并且为细胞增殖有效抑制剂的小分子化合物是例如为一种或多种蛋白激酶抑制剂的那些化合物，这些激酶如CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物、Akt(例如Akt-1、Akt-2、Akt-3)、Aurora(例如Aurora-1、Aurora-2、Aurora-3等)、Pim-1以及受体和非受体酪氨酸激酶。
发明概述
在很多实施方案中，本发明提供一类新的7-氨基取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，以及用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与蛋白激酶相关的疾病的方法。
一方面，本发明提供由结构式(I)表示的化合物：
Figure A20068004550400351
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：
R2选自卤素、-CF3、-CN、-SR6、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、炔基烷基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、
Figure A20068004550400352
Figure A20068004550400353
其中对R2所示的各个烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基和炔基烷基以及以上紧接所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分；
R3选自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、CF3、-C(O)N(R5R6)、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
Figure A20068004550400361
其中对R3所示的各个烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分；
R4选自-CF3、-CN、-NR5R6a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、-C(O)-N(R5R10)、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-C(O)R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、烯基(用烷氧基取代的)、羟烷基、炔基、杂环基、杂环基烷基、芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、取代的烷基、环烷基、
Figure A20068004550400371
其中R4的各个烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、稠合的芳基、杂芳基和稠合的杂芳基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(R5)(＝N-OR5)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分，并且其中R4的取代的烷基独立用一个或多个以上部分取代；
R5为H、烷基、芳基或环烷基；
R6选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6a选自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6b选自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R10；
R7选自烷基、环烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基、-S(O2)R7和
R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；并且
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11；
或者任选地(i)-NR5R10部分中的R5和R10或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可一起结合成环烷基或杂环基部分，并且每个环烷基或杂环基部分未取代或任选独立用一个或多个R9基团取代；
R11为H、卤素或烷基；
m为0至4；
n为1至4；并且
p为1至4；
其条件为，
(1)当R2为烷基、羧基、苯基或环烷基时，R3选自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、炔基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
Figure A20068004550400391
Figure A20068004550400401
其中对R3所示的各个炔基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分为未取代或独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
(2)当R2为卤素时，R3选自-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、环烷基、杂环基、杂环基烷基、
Figure A20068004550400402
其中对R3所示的各个环烷基、杂环基、杂环基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分；并且
(3)在R2为NH2时，R3不为甲基。
式I的化合物可用作蛋白激酶抑制剂，并且可用于治疗和预防增殖性疾病(例如癌症、炎症和关节炎)、神经变性疾病(如阿尔茨海默病)、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
发明详述
本发明提供由结构式I表示的7-氨基取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中不同部分如上所述。
在一些实施方案中，R2选自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、炔基烷基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、
Figure A20068004550400411
其中R2的各个烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基和炔基烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
在其他实施方案中，R2选自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、炔基烷基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、取代的烷基、
Figure A20068004550400421
其中R2的各个烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基和炔基烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分，并且取代的烷基独立用一个或多个以上部分取代。
在其他实施方案中，R2选自卤素、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-SR6、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基、杂芳基，其中R2的各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基和杂芳基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
在其他实施方案中，R2为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、茚满基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基或萘满基，则R3选自-NR5R6a，其条件为R5和R6a不为C1-C4烷基或C3-C6环烷基、-C(O)N(R5R6)、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基、
其中对R3所示的各个芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
在其他实施方案中，R2为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基和噻唑基(thiazolo)的芳基或杂芳基取代的芳基。
在其他实施方案中，R2为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基。
在其他实施方案中，R2选自杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在其他实施方案中，R2选自
Figure A20068004550400441
Figure A20068004550400442
在一些实施方案中，R3选自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
Figure A20068004550400443
其中对R3所示的各个炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-C(＝N-OH)、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
在其他实施方案中，R3选自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基、
Figure A20068004550400451
其中对R3所示的各个炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-C(＝N-OH)、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分，并且其中所述取代的烷基用一个或多个以上部分取代。
在其他实施方案中，R3选自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
Figure A20068004550400452
其中对R3所示的各个烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-C(＝N-OH)、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
在其他实施方案中，R3选自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基、
Figure A20068004550400461
其中对R3所示的各个环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自-CN、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6。
在其他实施方案中，R3选自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、
Figure A20068004550400462
Figure A20068004550400471
其中其结构紧接以上对R3所示的各个杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
在其他实施方案中，R3为-NR5R6a，其条件为R5为芳基，R6a选自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)MR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10。
在其他实施方案中，R3选自
Figure A20068004550400472
在其他实施方案中，R3选自
Figure A20068004550400482
在其他实施方案中，R4选自-CF3、-NR5R6a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-C(O)-N(R5R10)、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、杂环基、杂环基烷基、芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、取代的烷基、
在其他实施方案中，R4选自-CF3、-CN、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-C(O)-N(R5R10)、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、杂环基、杂环基烷基、芳基、稠合的芳基、杂芳基、稠合的杂芳基、
Figure A20068004550400491
在其他实施方案中，R4选自-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、羟烷基、芳基、
Figure A20068004550400492
其中R4的一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3。
在其他实施方案中，R4为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基。
在其他实施方案中，R4为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基。
在其他实施方案中，R4选自CF3、CN、
在其他实施方案中，R4为独立用一个或多个以下部分取代的取代烷基：卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400501
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为杂芳基，其中所述各个杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400502
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，并且R4为吡唑基，其中各个所述吡唑基和哌啶基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400511
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为吡啶-4-基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400512
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为噻吩-3-基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400513
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为炔基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400521
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为丙炔基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400522
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为丙炔基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400523
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为烯基(用烷氧基取代的)，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400531
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为烯基(用烷氧基取代的)。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400532
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为3-(甲氧基)丙烯-1-基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400533
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为环烷基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为环丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400542
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为环丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400543
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为氰基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400551
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为氰基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400552
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为氰基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400553
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为羟烷基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400561
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为1-羟基乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400562
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为1-羟基乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400571
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为-C(O)R6，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400572
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为甲基羰基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400573
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为甲基羰基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400581
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为芳基，其中各个所述芳基、杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400582
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400583
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400591
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400592
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为呋喃基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400601
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为呋喃-3-基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400602
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400611
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为吡啶-3-基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400612
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为烯基，其中各个所述烯基、杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400613
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为烯基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400621
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为-C(＝CH2)-CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400622
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400631
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为吡唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为1-羟基乙基-吡唑-4-基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400633
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为杂芳基，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400641
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400642
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400643
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为烷基，其中各个所述烷基、杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400651
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400652
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400653
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为肟，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为肟。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400662
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为-C(＝N-OH)-CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400663
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为酮，其中各个所述杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400671
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为酮。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400672
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为-C(O)-CH2-CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为杂芳基，R3为杂环基，并且R4为酮，其中各个所述芳基、杂芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400682
其中R2为吡唑基，R3为哌啶基，R4为酮。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400683
其中R2为1-甲基-吡唑-4-基，R3为哌啶-3-基，R4为苄基羰基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400691
其中R2为卤素，R3为烷基，并且R4为酰胺，其中所述烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为溴，R3为烷基，R4为酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400693
其中R2为溴，R3为甲基，R4为-CH2-C(O)-NH2。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400701
其中R2为卤素，R3为烷基，并且R4为酰胺，其中所述烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400702
其中R2为溴，R3为烷基，R4为酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400703
其中R2为溴，R3为甲基，R4为-CH2-C(O)-NHCH3。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400711
其中R2为卤素，R3为烷基，并且R4为羟烷基，其中所述烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400712
其中R2为溴，R3为烷基，R4为羟烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400713
其中R2为溴，R3为甲基，R4为2-羟基乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400721
其中R2为卤素，R3为烷基，并且R4为酰胺，其中所述烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400722
其中R2为溴，R3为烷基，R4为酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400723
其中R2为溴，R3为甲基，R4为-CH2-CH2-C(O)-NHCH3。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为卤素，R3为杂环基，并且R4为芳基，其中各个所述芳基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400732
其中R2为溴，R3为吡咯烷基，R4为芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400733
其中R2为溴，R3为3-氨基-吡咯烷-1-基，R4为苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为卤素，R3为杂环基，并且R4为烷基，其中各个所述烷基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400742
其中R2为溴，R3为吡咯烷基，R4为烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中R2为溴，R3为3-氨基-吡咯烷-1-基，R4为乙基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400752
其中R2为卤素，R3为杂环基，并且R4为烷基，其中各个所述烷基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400753
其中R2为溴，R3为吡咯烷基，R4为烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
Figure A20068004550400761
其中R2为溴，R3为3-氨基-吡咯烷-1-基，R4为甲基。
式(I)化合物的非限制实例包括：
Figure A20068004550400771
Figure A20068004550400781
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
如上及整个说明书中所用，除非另外指明，应将以下术语理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”指人和其他哺乳动物。
“烷基”是指可为直链或支化且在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支化指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形烷基链。“低级烷基”是指可为直链或支化的在链中具有约1至约6个碳原子的基团。“烷基”可为未取代或任选由一个或多个可相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、肟(例如，＝N-OH))和-C(O)O-烷基。适合烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键，可为直链或支化且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子，更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形烯基链。“低级烯基”是指可为直链或支化的在链中具有约2至约6个碳原子。“烯基”可为未取代或任选由一个或多个可相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适合烯基的非限制实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指从以上定义的烷基去掉氢原子而形成的二官能基团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键，可为直链或支化且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子，更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形炔基链。“低级炔基”是指可为直链或支化的在链中具有约2至约6个碳原子。适合炔基的非限制实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可为未取代或任选由一个或多个可相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可任选用一个或多个可相同或不同并且如本文所定义的“环系统取代基”取代。适合芳基的非限制实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫单独或其组合。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选用一个或多个可相同或不同并且如本文所定义的“环系统取代基”取代。杂芳基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为一个环原子存在。可任选将杂芳基的氮原子氧化成相应的N-氧化物。适合杂芳基的非限制实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。适合芳烷基的非限制实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。到母体部分的结合是通过烷基。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基如前所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。适合烷基芳基的非限制实例为甲苯基。到母体部分的结合是通过芳基。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可任选用一个或多个可相同或不同并且如上所定义的“环系统取代基”取代。适合单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适合多环环烷基的非限制实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的环烷基部分。适合环烷基烷基的非限制实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系统。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选用一个或多个可相同或不同并且如上所定义的“环系统取代基”取代。适合单环环烯基的非限制实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适合多环环烯基的非限制实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的环烯基部分。适合环烯基烷基的非限制实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“环系统取代基”是指结合到芳族或非芳族环系统的例如代替环系统上的可用氢的取代基。环系统取代基可相同或不同，各取代基独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、肟(例如-C(＝N-OH))、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可以指同时代替环系统上两个相邻碳原子的两个可用氢(每个碳上一个氢)的单一部分。此类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，此部分可形成以下部分，例如：
Figure A20068004550400811
“杂芳基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的杂芳基部分。适合杂芳基的非限制实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫单独或其组合。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可受到保护，例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等存在；也可将此保护作为本发明的部分。杂环基可任选用一个或多个可相同或不同并且如本文所定义的“环系统取代基”取代。可任选将杂环基的氮原子或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合单环杂环基环的非限制实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内脂等。“杂环基”也可以指同时代替环系统上同一碳原子的两个可用氢的单一部分(例如羰基)。此类部分的实例为吡咯烷酮：
Figure A20068004550400821
“杂环基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的杂环基部分。适合杂环基烷基的非限制实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫原子单独或其组合。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5至约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选用一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上所定义。可任选将杂环烯基的氮原子或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合杂环烯基的非限制实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环烯基”也可以指同时代替环系统上同一碳原子的两个可用氢的单一部分(例如羰基)。此类部分的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)：
Figure A20068004550400831
“杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上定义的杂环烯基部分。
应注意到，在本发明的包含杂原子环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如在以下环中：
Figure A20068004550400832
没有-OH直接结合到标为2和5的碳上。
也应注意到，互变异构体形式，例如部分：
Figure A20068004550400833
在本发明的某些实施方案被认为是相当的。
“炔基烷基”是指其中炔基和烷基如前所述的炔基-烷基-基团。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。到母体部分的结合是通过烷基。适合炔基烷基的非限制实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适合芳烷基的非限制实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。到母体部分的结合是通过烷基。
“羟基烷基”是指其中烷基如前所述的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基包含低级烷基。适合羟基烷基的非限制实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指其中不同基团如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团。到母体部分的结合是通过羰基。优选的酰基包含低级烷基。适合酰基的非限制实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-基团。到母体部分的结合是通过羰基。适合基团的非限制实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。适合烷氧基的非限制实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。到母体部分的结合是通过醚氧。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-基团。适合芳氧基的非限制实例包括苯氧基和萘氧基。到母体部分的结合是通过醚氧。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基团。适合芳烷氧基的非限制实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。到母体部分的结合是通过醚氧。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-基团。适合烷硫基的非限制实例包括甲硫基和乙硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-基团。适合芳硫基的非限制实例包括苯硫基和萘硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。适合芳烷硫基的非限制实例为苄硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。适合烷氧基羰基的非限制实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团。适合芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。适合芳烷氧基羰基的非限制实例为苄氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。到母体部分的结合是通过磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。到母体部分的结合是通过磺酰基。
术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢由选择的所示基团代替，其条件为不超过现有环境下指定原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变体的组合只在此组合产生稳定化合物时许可。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳定以能够经受从反应混合物分离成有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选取代”是指任选用指定基团、基或部分取代。
化合物的“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化合物从合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，化合物的“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从本文所述或本领域的技术人员熟悉的纯化方法，以可由本文所述或本领域的技术人员熟悉的标准分析技术表征的足够纯度获得的所述化合物的物理状态。
还应注意到，假定在文本、方案、实施例和表中的具有不饱和化合价的任何碳和杂原子均具有足够数量的氢原子以满足所述价态。
当将化合物中的官能团称为“被保护”时，这意味所述基团为修改形式，以阻止化合物经过反应时在被保护的部位发生不需要的副反应。适合的保护基应为本领域的技术人员所认识，并可参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中不只一次出现时，在每个出现处的定义不依赖在每个其他出现处的定义。
本文所用术语“组合物”旨在包括包含指定量指定成分的产物以及直接或间接产生于指定量指定成分的组合的任何产物。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂化物。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。术语“前药”是指在体内转化成式(I)化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。转化可由不同机理(例如代谢或化学过程)进行，例如通过在血液中水解。前药使用的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，the A.C.S.SymposiumSeries，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.，Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可包括用一种基团代替酸基的氢原子形成的酯，所述基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基(3-phthalidyl)、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基(piperidino)-、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)的化合物包含醇官能团，则前药可通过用一种基团代替醇基的氢原子来形成，所述基团如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由半缩醛型糖类去掉羟基产生)等。
如果式(I)的化合物结合有胺官能团，则前药可通过用一种基团代替胺基中的氢原子形成，所述基团如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′分别独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等)。
本发明的一种或多种化合物可以与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的非溶剂化形式或溶剂化形式存在，本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化两种形式。“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子物理缔合。此物理缔合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，在一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适合溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O时的溶剂化物。
可任选使本发明的一种或多种化合物转化成溶剂化物。通常已知溶剂化物的制备。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中并且用水制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。类似制备溶剂化物、半溶剂化物、水合物等描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。一般非限制方法包括，将本发明的化合物在高于环境温度的温度溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)，以足以形成结晶的速率使溶液冷却，然后由标准方法分离。分析技术(例如I.R.光谱)显示在作为溶剂化物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”旨在描述本发明的化合物或组合物有效抑制上述疾病并因此产生所需治疗、改善、抑制或预防效果的量。
式I的化合物可形成盐，这些盐也在本发明的范围内。应了解，除非另外指明，对式I化合物的引用包括对其盐的引用。本文所用术语“盐”表示与无机酸和/有机酸形成的酸加成盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，在式I化合物同时包含碱性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，这些盐包括在本文所用的术语“盐”内。优选使用药学上可接受(即，无毒，生理上可接受)的盐，尽管也可使用其他盐。例如，可通过式I化合物与一定量酸或碱(如当量)在介质(例如，其中盐沉淀的介质或含水介质)中反应，随后冻干，形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐)等。此外，一般被认为适合由碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸讨论于例如，P.Stahl等人，Camille G.(eds：)，Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use，(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.，见于网站上)。这些公开通过引用结合到本文中。
示例碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺，例如二环己基胺、叔丁胺)的盐和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用一些试剂季铵化，如低级烷基卤(例如，甲基、乙基和丁基氯、溴和碘)，硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴)等。
所有这些酸加成盐和碱加成盐旨在为本发明范围内的药学上可接受的盐，并且按照本发明意图，所有这些酸加成盐和碱加成盐均被认为是相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下种类：(1)由羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基(acetyl)、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选用卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步由例如C1-20醇或其反应性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式(I)的化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以其互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构体形式均作为本发明的部分包含在本发明内。
式(I)的化合物可包含不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，旨在形成本发明的部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)的化合物带有双键或稠环，则顺式和反式二者及其混合物也包含在本发明的范围内。
可通过本领域的技术人员熟知的方法，例如层析法和/或分级结晶，根据其物理化学差异将非对映异构体混合物分离成单独的非对映异构体。可将对映异构体分离，可通过与适合光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单独非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。式I的一些化合物也可以为阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且也被认作为本发明的部分。对映异构体也可用手性HPLC柱分离。
式I的化合物也可以不同互变异构体形式存在，所有这些形式均包含在本发明的范围内。此外，本发明也包含化合物的例如所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
在本发明范围内包含本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如，可因不同取代基上的不对称碳存在，包括对映异构体形式(甚至可在缺少不对称碳下存在)、旋转异构体形式、阻转异构物及非对映异构体形式，以及位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)的化合物带有双键或稠环，则顺式和反式二者及其混合物包含在本发明的范围内。此外，本发明也包含化合物的例如所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。)本发明化合物的单独立体异构体可例如实质不含其他异构体，或者例如可作为外消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S构型或R构型，如IUPAC 1974 Recommendations所定义。所用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等旨在同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明也包括本发明化合物的同位素标记化合物，这些化合物与本文所述相同，但一个或多个原子被原子质量或原子质量数与通常天然发现的原子质量或原子质量数不同的原子取代。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式(I)的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或基质组织分布分析。为了制备和检测容易，特别优选使用氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，用较重同位素如氘(即2H)取代可给予由更高代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)，因此，在某些情况下可能是优选的。通常，可用适合同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过类似于方案和/或以下实施例中公开的以下步骤，制备式(I)的同位素标记化合物。
式(I)化合物的多晶型形式及式(I)化合物的盐、溶剂化物、酯和前药旨在包含在本发明内。
本发明的化合物可具有药理学性质；具体地讲，式I化合物可以为蛋白激酶的抑制剂、调节剂或调质。能够被抑制、调整或调节的蛋白激酶的非限制实例包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3-β)、Pim-1激酶、Chk激酶如Chk1和Chk2、酪氨酸激酶如HER亚族(包括，例如EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4)、胰岛素亚族(包括，例如INS-R、IGF-IR、IR和IR-R)、PDGF亚族(包括，例如PDGF-α和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II)、FLK族(包括，例如激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1))、非受体蛋白酪氨酸激酶例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK、生长因子受体酪氨酸激酶如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。
式(I)的化合物可以为蛋白激酶的抑制剂，例如限制点激酶如Chk1、Chk2等的抑制剂。优选的化合物可显示小于约5μm，优选约0.001至约1.0μm，更优选约0.001至约0.1μm的IC50值。检验方法描述于下述实施例中。
式I的化合物可用于治疗增殖性疾病(例如癌症)、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经学/神经变性疾病、关节炎、炎症、抗增殖(例如，视网膜病)、神经元、脱发和心血管疾病。这些疾病和病症有很多列于美国专利6,413,974中，所述文献通过引用结合到本文中。
更具体地讲，式I的化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)以下疾病：
癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈(cavix)癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’slymphoma)；
骨髓谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
间叶细胞源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和施万细胞瘤；及
其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
由于CDK通常在调节细胞增殖中起到关键作用，抑制剂可作为可逆细胞生长抑制剂治疗任何体现异常细胞增殖的疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、动脉硬化、肺纤维变性、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形或血管术后再狭窄、肥大性疤痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。
式I的化合物也可用于治疗阿尔茨海默病，最近发现表明，CDK5与Tau蛋白的磷酸化有关(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I的化合物可诱导或抑制细胞凋亡。凋亡反应在人的多种疾病中异常。式I的化合物可作为细胞凋亡调节剂治疗癌症(包括但不限于上述类型)、病毒性感染(包括但不限于疱疹病毒(herpevirus)、痘病毒、埃巴病毒、新培斯病毒和腺病毒)、抑制HIV感染患者的AIDS发展、自身免疫疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和自身免疫糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、色素性视网膜炎、脊髓型肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、心肌梗塞相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉硬化、毒素诱导或醇相关性肝病、血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌骨骼系统的退化疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿斯匹林过敏性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌痛。
式I的化合物可作为CDK抑制剂调节细胞RNA和DNA的合成水平。因此，这些剂可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃巴病毒、新培斯病毒和腺病毒)。
式I的化合物也可用于癌症的化学预防。化学预防的定义是，通过阻断初始诱变事件或阻断已受到损伤的癌前期细胞进程或抑制肿瘤复发抑制侵入性癌症的发展。
式I的化合物也可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
式I的化合物也可作为其他蛋白激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，因此，有效治疗与其他蛋白激酶相关的疾病。
本发明的另一个方面是，通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，治疗有CDK相关疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
优选的剂量为约0.001至500mg/kg体重/天式I的化合物。尤其优选的剂量为约0.01至25mg/kg体重/天式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的化合物也可与一种或多种抗癌治疗(如放射治疗)和/或一种或多种与式I化合物不同的抗癌剂组合使用(一起或依次给药)。本发明的化合物可在与抗癌剂相同剂量单位中或在单独的剂量单位中存在。
本发明的另一方面为一种治疗一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶相关性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物一定量第一化合物和一定量至少一种第二化合物，第一化合物为权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗效果。
适合抗癌剂的非限制实例包括细胞生长抑制剂、细胞毒剂(例如但不限于DNA作用剂(如顺铂或多柔比星))、紫杉烷类(例如，泰索帝、泰素(taxol))、拓扑异构酶II抑制剂(如依托泊苷)、拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康(或CPT-11)、camptostar或托泊替康)、微管蛋白作用剂(如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛或埃坡霉素)、激素剂(如他莫昔芬)、胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制剂(如5-氟尿嘧啶)、抗代谢药(如甲氨蝶呤)、烷化剂(如替莫唑胺(TEMODARTM，购自Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)、法尼基(Farnesyl)蛋白转移酶抑制剂(如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基(ehtyl)]-1-哌啶甲酰胺，或SCH 66336，购自Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey)、替匹法尼(
Figure A20068004550400951
或R115777，购自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(一种法尼基蛋白转移酶抑制剂，购自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS214662(一种法尼基蛋白转移酶抑制剂，购自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)、信号转导抑制剂(如，易瑞沙(购自Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)、它赛瓦(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂，购自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)、干扰素如甘乐能(购自Schering-Plough Corporation)、Peg-Intron(购自Schering-Plough Corporation)、激素治疗组合、芳香酶组合、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂(Cytoxan)、氯法拉滨(
Figure A20068004550400952
购自GenzymeOncology，Cambridge，Massachusetts)、克拉屈滨(
Figure A20068004550400953
购自Janssen-Cilag Ltd.)、阿非迪霉素、美罗华(购自Genentech/Biogen Idec)、舒尼替尼(
Figure A20068004550400954
购自Pfizer)、达沙替尼(或BMS-354825，购自Bristo]-Myers Squibb)、tezacitabine(购自Aventis Pharma)、Smll、氟达拉滨(购自Trigan Oncology Associates)、喷司他丁(购自BC CancerAgency)、triapine(购自Vion Pharmaceuticals)、didox(购自BioseekerGroup)、trimidox(购自ALS Therapy Development Foundation)、amidox、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲)、MDL-101，731((E)-2′-去氧-2′-(氟代亚甲基)胞苷)和吉西他滨。
其他抗癌(也被称为抗肿瘤)剂包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM，购自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨(Bexxar)、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和阿仑珠单抗。
如果作为固定剂量配制，此组合产物利用本文所述剂量范围的本发明的化合物和其剂量范围内的其他药物活性剂或治疗。例如，发现CDC2抑制剂奥罗莫星与已知细胞毒剂协同诱导细胞凋亡(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。在组合制剂不适合时，式I的化合物也可与已知抗癌剂或细胞毒剂依次给药。本发明在给药次序上不受限制；式(I)化合物可在已知抗癌剂或细胞毒剂给药之前或之后给药。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡多的细胞毒素活性受到与抗癌剂给药的次序的限制。Cancer Research，(1997)57，3375.此技术在本领域技术人员和主治医师的技术范围内。
因此，在一个方面，本发明包括多种组合，所述组合包含一定量至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和一定量一种或多种抗癌治疗和上列抗癌剂，其中所述量化合物/治疗产生所需治疗效果。
一种抑制有需要患者的一种或多种限制点激酶的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓有需要患者的一种或多种限制点激酶相关性疾病的进程的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一方面为一种治疗一种或多种限制点激酶相关性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物一定量第一化合物和一定量至少一种第二化合物，第一化合物为权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，第二化合物为抗癌剂，其中所述量的第一化合物和第二化合物产生治疗效果。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓有需要患者的一种或多种限制点激酶相关性疾病的进程的方法，所述方法包括给予治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的组合。
在以上方法中，所要抑制的限制点激酶可以为Chk1和/或Chk2。
本发明的另一方面为一种抑制有需要患者的一种或多种酪氨酸激酶的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓有需要患者的一种或多种酪氨酸激酶相关性疾病的进程的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一个方面为一种治疗一种或多种酪氨酸激酶相关性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物一定量第一化合物和一定量至少一种第二化合物，第一化合物为权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，第二化合物为抗癌剂，其中所述量的第一化合物和第二化合物产生治疗效果。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓有需要患者的一种或多种酪氨酸激酶相关性疾病的进程的方法，所述方法包括给予治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的组合。
在以上方法中，酪氨酸激酶可以为VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本发明的另一方面为一种抑制有需要患者的一种或多种Pim-1激酶的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓有需要患者的一种或多种Pim-1激酶相关性疾病的进程的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一个方面为一种治疗一种或多种Pim-1激酶相关性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物一定量第一化合物和一定量至少一种第二化合物，第一化合物为权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，第二化合物为抗癌剂，其中所述量的第一化合物和第二化合物产生治疗效果。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓有需要患者的一种或多种Pim-1激酶相关性疾病的进程的方法，所述方法包括给予治疗有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种药学上可接受的载体和至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的组合。
可由多种药理学检验确定本发明化合物的药理学性质。进行本文所述的示例药理学检验利用本发明的化合物及其盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包含至少一种式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药及至少一种药学上可接受的载体。
为了用本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5至约95％的活性成分。适合固体载体在本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可作为固体剂型适用于口服给药。药学上可接受的载体和多种组合物的制备方法的实例可发现于A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。其实例为用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味剂和乳浊剂用于口服液、混悬剂或乳剂。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可与药学上可接受的载体混合，如惰性压缩气体，例如氮。
也包括这样的固体型制剂，该固体制剂旨在使用前短时间转化成液体型制剂用于口服或胃肠外给药。这种液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物也可以透皮递送。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包含在基质或储库类型的透皮贴剂中，这在此用途领域是习知的。
本发明的化合物也可经皮下递送。
化合物优选口服或静脉给药。
药物制剂优选为单位剂型。在此剂型中，将制剂再分成包含适量活性成分的适合大小的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。
制剂单位剂量中的活性化合物的量可根据具体应用变化或调节到约1mg至约100mg，优选约1mg至约50mg，更优选约1mg至约25mg。
所用的实际剂量可根据患者的要求、所治疗病症的严重性变化。对具体情况确定适合剂量方案在本领域的技术范围内。为方便起见，可根据需要将总的每日剂量分开，并在当天分批给药。
可根据主治医师的判断，考虑患者的年龄、病症和身形大小及所治疗症状的严重性等因素调节本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率。口服给药的一般建议日剂量方案为约1mg/天至约500mg/天，优选1mg/天至200mg/天，分为2至4个分开剂量。
本发明的另一方面为一种试剂盒，所述试剂盒包含治疗有效量的至少一种式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面为一种试剂盒，所述试剂盒包含一定量至少一种式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和一定量至少一种抗癌治疗和/或上列抗癌剂，其中所述量的两种或多种成分产生所需治疗效果。
本发明由以下制剂和实施例示例说明，不应将这些制剂和实施例解释为对本发明范围的限制。供选的机理途径和类似结构对本领域的技术人员显而易见。
在提供NMR数据时，1H谱在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，并报告为ppm(在Me4Si场下)，括号内显示质子数，多重性和偶合常数(赫兹)。在提供LC/MS数据时，分析使用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech platinum C18，3微米，33mm×7mmID；梯度流：0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。指定保留时间和观察的母离子。
以下溶剂和试剂涉及括号内的缩写：
薄层层析：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸酯：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振谱：NMR
液相色谱质谱：LCMS
高分辨质谱：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境温度)：约25℃
二甲氧基乙烷：DME
制备实施例1
Figure A20068004550401011
在N2下将SOCl2(18.5mL)缓慢加入到所述酸(the acid)(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0mL)在无水CH2Cl2(300mL)的搅拌混合物中。将混合物在25℃搅拌20分钟，然后加入梅钟(Meldrum)酸(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，并在N2下将混合物搅拌1小时。然后加入Et2O(2L)，混合物用1M HCl(3×500mL)、盐水(500mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤，并使溶剂蒸发。将残余物溶于MeOH(580ml)，并使混合物回流4小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到浅黄色油(26.5g，43％)。
制备实施例2
Figure A20068004550401021
将制备实施例1的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在无水甲苯(60mL)的混合物在N2下搅拌并回流24小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到白色固体(15.0g，73％)。LC-MS：319[M+H].
制备实施例3-4
通过与制备实施例2中所述基本相同的步骤，由混合3-氨基吡唑与相应的β-酮酯制备表1第1栏中给出的化合物。
表1
Figure A20068004550401022
制备实施例5
Figure A20068004550401031
在N2下将Br2(1.06g，6.67mmol)溶于CH2Cl2(5mL)的溶液加入到制备实施例2的产物(2.12g，6.67mmol)溶于t-BuNH2(20mL)的搅拌溶液。将混合物搅拌18小时，使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到微灰色固体(1.98g，75％)。LC-MS：399[M+H].
制备实施例6
Figure A20068004550401032
将制备实施例5的产物(1.40g，3.53mmol)和N，N-二甲基苯胺(853mg，7.06mmol)及POCl3(6mL)的混合物在50℃搅拌3天。使过量POCl3蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用20∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到无色固体泡沫(830mg，57％)。LC-MS：417[M+H].
制备实施例7-8
通过与制备实施例6中所述基本相同的步骤，制备表2第1栏中给出的化合物。
表2
Figure A20068004550401033
Figure A20068004550401041
制备实施例9
Figure A20068004550401042
在N2下将NBS(2.66g，14.9mmol)溶于无水CH3CN(20mL)的溶液加入到制备实施例8的产物(4.00g，14.9mmol)溶于无水CH3CN(60mL)的搅拌溶液。将混合物搅拌18小时，使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用30∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到浅黄色固体泡沫(4.90g，94％)。LC-MS：348[M+H].
制备实施例10
Figure A20068004550401043
将制备实施例7的产物(1.00g，3.95mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(20.0mL)和含水浓NH4OH(5.0mL)的混合物在90℃封闭压力容器中搅拌20小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用7∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到浅黄色固体(225mg，28％)。LC-MS：235[M+H].Mp＝181-182℃.
制备实施例11
Figure A20068004550401044
在N2下将NBS(356mg，2.00mmol)溶于无水CH3CN(20mL)的溶液加入到制备实施例10的产物(468mg，2.00mmol)溶于无水CH3CN(10mL)和CH2Cl2(10mL)的搅拌溶液。将混合物搅拌4小时，使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用2∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到白色固体(530mg，85％)。LC-MS：313[M].Mp＝150-152℃.
制备实施例12
Figure A20068004550401051
将制备实施例11的产物(100mg，0.32mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(2.0mL)和含水浓NH4OH(0.5mL)的混合物在80℃封闭压力容器中搅拌24小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到白色固体(13mg，14％)。LC-MS：284[M+].Mp＝209-211℃.
制备实施例13
Figure A20068004550401052
将制备实施例11的产物(100mg，0.32mmol)和2.0M Me2NH(溶于THF)(5.0mL)的混合物在60℃封闭压力容器中搅拌72小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到白色固体(5mg，5％)。LC-MS：313[M+H].Mp＝215-217℃.
制备实施例14
通过与制备实施例13中所述基本相同的步骤，只用溶于THF的MeNH2溶液制备以下给出的化合物。
Figure A20068004550401061
白色固体，LC-MS：298[M+].Mp＝222-224℃.
制备实施例15
Figure A20068004550401062
在N2下将制备实施例11的产物(200mg，0.64mmol)和乙二胺(0.10ml)在二氧杂环己烷(2.0mL)的混合物在90℃搅拌24小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用4∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到白色固体(101mg，48％)。LC-MS：329[M+2H].Mp＝215-217℃.
制备实施例16
Figure A20068004550401063
在N2下将制备实施例11的产物(200mg，0.64mmol)和1-甲基哌嗪(0.40mL)的混合物在100℃搅拌72小时。使过量的1-甲基哌嗪蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用20∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到白色固体(155mg，66％)。LC-MS：367[M+].Mp＝122-125℃.
制备实施例17
Figure A20068004550401064
在0℃将1.0M LiAlH4(溶于THF)(0.22mL)加入到制备实施例11的产物(150mg，0.48mmol)溶于THF(8.0mL)的搅拌溶液。在0℃将混合物搅拌30分钟，随后再加入1.0M LiAIH4(溶于THF)(0.80mL)。在0℃将混合物搅拌20分钟，随后用MeOH(4mL)猝灭反应。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到白色固体(59mg，45％)。LC-MS：271[M+].Mp＝234-1236℃.
制备实施例18
Figure A20068004550401071
将制备实施例9的产物(500mg，1.45mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(10.0mL)和含水浓NH4OH(2.5mL)的混合物在70℃封闭压力容器中搅拌24小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用8∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到白色固体(151mg，35％)。LC-MS：299[M+H].Mp＝211-213℃.
制备实施例19
Figure A20068004550401072
将制备实施例2的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲基苯胺(15.5mL)和POCl3(125mL)的混合物在25℃搅拌4天。使过量POCl3蒸发，并将残余物倒入饱和含水NaHCO3(600mL)。然后将混合物用CH2Cl2(3×200mL)萃取，合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并使溶剂蒸发。残余物由柱层析在硅胶上纯化，用8∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到浅黄色蜡(9.41g，71％)。LC-MS：337[M+].
制备实施例20
将制备实施例19的产物(8.00g，23.8mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(50mL)和含水浓NH4OH(5mL)的混合物在70℃封闭压力容器中搅拌28小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到白色固体(7.40g，98％)。LC-MS：318[M+H].
制备实施例21
Figure A20068004550401082
将Br2(15.2g，95.2mmol)溶于无水CH2Cl2(100mL)的溶液滴加到制备实施例20的胺(30.2g，95.2mmol)溶于t-BuNH2(300mL)和CH2Cl2(100mL)的搅拌溶液中。将混合物在25℃搅拌20小时，使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用40∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到白色固体(29.8g，79％)。LC-MS：396[M+].
制备实施例22
Figure A20068004550401083
将制备实施例21的产物(2.50g，631mmol)、SEMCl(3.69g，22.1mmol)和二异丙基乙基胺(5.70g，44.2mmol)在无水1，2-二氯乙烷(20mL)的混合物在N2下搅拌并回流6小时。然后将混合物倒入饱和含水NaHCO3溶液(250mL)，用CH2Cl2(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用80∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色油(1.60g，39％)。
制备实施例23
将制备实施例22的产物(200mg，0.31mmol)、2-噻吩基硼酸(59mg，0.46mmol)、Pd[PPh3]4(35mg，0.03mmol)和Na2CO3(99mg，0.93mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和H2O(0.6mL)的混合物在N2下搅拌并回流72小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用10∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(54mg，27％)。
制备实施例24
Figure A20068004550401092
在N2下将NBS(13mg，0.075mmol)溶于无水CH3CN(1mL)的溶液加入到制备实施例23的产物(53mg，0.080mmol)溶于无水CH3CN(1mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用10∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(36mg，66％)。
制备实施例25
Figure A20068004550401093
将制备实施例24的产物(35mg，0.048mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(15mg，0.071mmol)、Pd[PPh3]4(6mg，0.005mmol)和Na2CO3(20mg，0.071mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)和H2O(0.3mL)的混合物在N2下搅拌并回流20小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。得到黄色蜡(10mg，29％)。
制备实施例26
Figure A20068004550401101
将制备实施例25的产物(10mg)和3N含水HCl(0.5mL)在EtOH(0.5mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。使溶剂蒸发，将Na2CO3(100mg)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(0.5mL)加到残余物，并在N2下将混合物搅拌15分钟。然后将其装到柱上，由柱层析在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到白色固体(4mg，80％)。LC-MS：380[M+H].Mp＝241-243℃.
制备实施例27-36
通过与制备实施例23-26中所述基本相同的步骤次序，Suzuki偶合只使用第1栏中给出的不同硼试剂，利用制备实施例22的中间体制备表3第2栏中给出的化合物。
表3
Figure A20068004550401111
Figure A20068004550401121
制备实施例37
Figure A20068004550401132
将制备实施例22的产物(400mg，0.62mmol)、所述乙烯基硼酸酯(143mg，0.93mmol)、Pd[PPh3]4(68mg，0.06mmol)和Na2CO3(262mg，2.48mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和H2O(1.2mL)的混合物在N2下搅拌并回流48小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用6∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(312mg，85％)。
制备实施例38
Figure A20068004550401133
将制备实施例37的产物(150mg)和10％Pd/C(70mg)在EtOAc(5mL)的混合物在H2气氛下搅拌72小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用5∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(118mg，79％)。
制备实施例39
Figure A20068004550401141
通过与制备实施例24-26中所述基本相同的步骤次序，从制备实施例38的化合物开始制备标题化合物。LC-MS：326[M+H].Mp＝76-78℃.
制备实施例40
Figure A20068004550401142
将制备实施例20的产物(2.00g，6.30mmol)、SEMCl(3.69g，22.10mmol)和二异丙基乙基胺(5.70g，44.20mmol)在无水1，2-二氯乙烷(20mL)的混合物在N2下搅拌并回流2小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用15∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色油(2.76g，76％)。
制备实施例41
Figure A20068004550401143
在N2下将N-碘代琥珀酰亚氨(0.90g，4.00mmol)溶于无水CH3CN(10mL)的溶液加入到制备实施例40的产物(2.50g，4.33mmol)溶于无水CH3CN(10mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用40∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(2.57g，92％)。
制备实施例42
Figure A20068004550401151
将制备实施例41的产物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)的混合物在N2下搅拌并回流3小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用5∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到黄色蜡(1.13g，81％)。
制备实施例43
Figure A20068004550401152
将制备实施例42的产物(1.00g)和3N含水HCl(20mL)在EtOH(20mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。使溶剂蒸发，将Na2CO3(2.0g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(20mL)加到残余物，并在N2下将混合物搅拌15分钟。然后将其装到柱上，由柱层析在硅胶上纯化，用6∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到白色固体(405mg，90％)。LC-MS：298[M+H].
制备实施例44
Figure A20068004550401161
将Boc2O(441mg，2.02mmol)加入到制备实施例43的产物(500mg，1.68mmol)和三乙胺(2.0mL)溶于无水CH2Cl2(10mL)的搅拌溶液。将混合物在25℃搅拌18小时，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(60mL)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱液。得到浅黄色固体(670mg，100％)。LC-MS：398[M+H].
制备实施例45
Figure A20068004550401162
将Br2(191mg，1.19mmol)溶于无水CH2Cl2(4mL)的溶液滴加到制备实施例44的产物(500mg，1.26mmol)溶于t-BuNH2(10mL)和CH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中。将混合物在25℃搅拌20小时，使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用1∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到白色固体(415mg，73％)。LC-MS：476[M+].
制备实施例46
Figure A20068004550401163
将制备实施例45的产物(410mg，0.86mmol)、SEMCl(503mg，3.01mmol)和二异丙基乙基胺(777mg，6.02mmol)在无水1，2-二氯乙烷(4mL)的混合物在N2下搅拌并回流20小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(60mL)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用7∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(214mg，34％)。
制备实施例47
Figure A20068004550401171
将制备实施例46的产物(100mg，0.14mmol)、氰化三丁基锡(63mg，0.20mmol)和Pd[PPh3]4(16mg，0.014mmol)在无水二氧杂环己烷(2mL)的混合物在N2下在100℃搅拌20小时。然后将双(三-叔丁基膦)合钯(40mg，0.078mmol)加入到混合物，并将混合物在N2下在100℃搅拌另外24小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用6∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(48mg，51％)。LC-MS：683[M+H].
制备实施例48
Figure A20068004550401172
将制备实施例47的产物(48mg)和3N含水HCl(1.0mL)在EtOH(1.0mL)的混合物在60℃搅拌1小时。使溶剂蒸发，将Na2CO3(200mg)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(1.0mL)加到残余物，并在N2下将混合物搅拌15分钟。然后将其装到柱上，由柱层析在硅胶上纯化，用8∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到白色固体(13mg，57％)。LC-MS：323[M+H].Mp＝101-105℃.
制备实施例49
Figure A20068004550401181
将制备实施例46的产物(400mg，0.54mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(294mg，0.81mmol)和Pd[PPh3]4(62mg，0.054mmol)在无水二氧杂环己烷(8mL)的混合物在N2下在100℃搅拌72小时。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用6∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。得到微黄色蜡(326mg，83％)。
制备实施例50-51
通过与制备实施例49中所述基本相同的步骤，Stille偶合只使用第1栏中给出的不同锡试剂，利用制备实施例46的中间体制备表4第2栏中给出的化合物。
表4
Figure A20068004550401182
Figure A20068004550401191
制备实施例52
Figure A20068004550401192
将制备实施例49的产物(320mg)和3N含水HCl(3mL)在EtOH(3mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。使溶剂蒸发，将NaHCO3(2.0g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(7mL)加到残余物，并在N2下将混合物搅拌15分钟。然后将其装到柱上，由柱层析在硅胶上纯化，用12∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到白色固体(120mg，81％)。LC-MS：340[M+H].Mp＝93-97℃.
制备实施例53a(异构体1)和53b(异构体2)
Figure A20068004550401193
将NaBH4(16mg，0.44mmol)加入到制备实施例52的产物(30mg，0.088mmol)溶于无水MeOH(3mL)的搅拌溶液。在N2下将混合物搅拌60分钟，使溶剂蒸发，残余物由制备TLC层析在硅胶上纯化，用5∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到两种异构体。
异构体1(较小极性)：白色固体(5mg)；Mp＝130-133℃；LC-MS：342[M+H].
异构体2(较大极性)：白色固体(6mg)；Mp＝199-202℃；LC-MS：342[M+H].
制备实施例54
Figure A20068004550401201
将制备实施例52的产物(40mg，0.12mmol)、NH2OH.HCl(10mg，0.14mmol)和三乙胺(0.20mL)在1，2-二氯乙烷(1mL)和MeOH(1mL)的混合物在25℃封闭烧瓶中搅拌20小时。使溶剂蒸发，残余物由制备TLC层析在硅胶上纯化，用5∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到微黄色固体(10mg，24％)。LC-MS：355[M+H].Mp＝228-230℃.
制备实施例55
Figure A20068004550401202
将制备实施例51的产物(55mg)和3N含水HCl(2.8mL)在EtOH(2.8mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。使溶剂蒸发，将Na2CO3(0.3g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(4mL)加到残余物，并在N2下将混合物搅拌15分钟。然后将其装到制备TLC板上，由制备TLC在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到黄色蜡(12mg，48％)。LC-MS：354[M+H].
制备实施例56
Figure A20068004550401211
通过与制备实施例55中所述基本相同的步骤，从制备实施例50的产物开始制备化合物。黄色蜡.LC-MS：416[M+H].
制备实施例57
Figure A20068004550401212
将制备实施例51的产物(64mg)在TFA(0.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在25℃搅拌1小时。将甲苯(5mL)加入到混合物，并使溶剂蒸发。将NaHCO3(0.3g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(4mL)加到残余物，并在N2下将混合物搅拌15分钟。然后将其装到制备TLC板上，由制备TLC在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。得到白色半固体(13mg，42％)。LC-MS：336[M+H].
制备实施例58
Figure A20068004550401213
将制备实施例45的产物(1.0eq.)、氯甲基乙基醚(4.0eq.)和二异丙基乙基胺(8.0eq.)在无水1，2-二氯乙烷的混合物在N2下搅拌并回流20小时。然后将混合物倒入饱和含水NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化，用7∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。
制备实施例59
将制备实施例58的产物(1.0eq.)、CF3SiEt3(3.6eq.)、KF(3.6eq.)和CuI(4.5eq.)在DMF的混合物在80℃封闭压力容器中搅拌3天。加入CH2Cl2，混合物通过Celite过滤，使溶剂蒸发，将残余物层析，得到产物。
制备实施例60
Figure A20068004550401222
将制备实施例59的产物和3N含水HCl及EtOH的混合物在60℃搅拌1.5小时。使溶剂蒸发，将NaHCO3和6∶1CH2C12/MeOH的混合物加到残余物，并在N2下将混合物搅拌15分钟。然后将其装到制备TLC板上，由制备TLC在硅胶上纯化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作为洗脱液。
制备实施例61
Figure A20068004550401223
将苯基丙二酸二乙酯(diethyl phenyl malonate)(2.0g，8.5mmol)、3-氨基吡唑(0.7g，1.0eq.)和三-N-丁基胺(2.2mL，1.1eq.)加热到180℃经历4小时。将反应混合物冷却到室温，并在EtOAc中浆化过夜。将混合物过滤并在真空中干燥，得到白色固体(2.98g)。将此固体溶于POCl3(20mL)，加入二甲基苯胺(4mL)，并将反应混合物加热到回流过夜。将所得溶液冷却到室温，并倒入冰(400g)中。得到的混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用H2O(5×150mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物用快速层析纯化，用8％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到棕褐色固体(0.35g，16％收率)。
制备实施例62-63
按照如制备实施例1所述的步骤，但利用表4.1中的市售取代的丙二酸二乙酯(如表中所示)与3-氨基吡唑，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)。
表4.1
制备实施例64
Figure A20068004550401232
将NBS(0.26g，1.46mmol)一次性加入到制备实施例61的5，7-二氯加合物(0.35g，1.33mmol)溶于CH3CN的0℃溶液。将混合物在0℃搅拌3小时，并在减压下浓缩。使粗产物在Et2O(7mL)和H2O(2mL)之间分配，并且将各层分离。有机层依次用H2O(1×2mL)和盐水(2×2mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到灰白色固体(0.42g，90％收率)，该产物无需进一步纯化即可使用。LC-MS[M+H]＝344.0；95％纯度.
制备实施例65-66
按照如制备实施例64所述的步骤，但利用表4.1中的5，7-二氯加合物(如表中所示)，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)。
表4.2
Figure A20068004550401241
制备实施例67
Figure A20068004550401242
将2M NH3(溶于IPA)(5mL)和浓NH4OH(2ml)加入到填充制备实施例64的5，7-二氯加合物(0.40g，1.16mmol)和搅拌棒的压力管中。将管密封，并加热到80℃。将混合物搅拌l2小时，冷却到室温，并在减压下浓缩。粗产物用制备薄层层析(6×1000μM板)纯化，用30∶1CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液，得到白色固体(0.15g，41％收率)，mp＞210℃。LC-MS：325.1[M+H]
实施例68-69
按照如制备实施例67所述的步骤，但利用表4.2中的5，7-二氯加合物(如表中所示)，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)(表4.3)。
表4.3
Figure A20068004550401251
制备实施例70
Figure A20068004550401252
将NaHCO3(78mg，0.93mmol)加入到实施例67的7-氨基加合物(0.10g，0.31mmol)在NMP(1.5mL)的混合物，随后加入(S)-(-)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(86mg，0.46mmol)。将混合物附上回流冷凝器，并加热到140℃。将混合物搅拌14小时，冷却到室温，并在减压下浓缩。粗产物用制备薄层层析(6×1000μM板)纯化，用35∶1CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱液，得到黄/棕色固体(68mg，46％收率)。LC-MS[M+H]＝475.1；92％纯度.
制备实施例71-72
按照制备实施例70所述的步骤，但利用表4.3中的5，7-二氯加合物(如表中所示)，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)(表4.4)。
表4.4
实施例73
Figure A20068004550401262
将TFA(0.5mL)滴加到制备实施例70的7-氨基加合物(68mg，0.14mmol)在CH2Cl2(2mL)的0℃混合物。将所得混合物在室温搅拌12小时，并在减压下浓缩。使粗物质在EtOAc(5mL)和饱和含水Na2CO3(2mL)之间分配，并将各层分离。水层用EtOAc(2×5mL)萃取，并将有机层合并。将有机层用盐水(1×3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。粗产物用制备薄层层析(4×1000μM板)纯化，用15∶1CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液，得到浅棕褐色固体(40mg，46％收率)，mp 167-170℃；LC-MS：375[M+H]。
实施例74-75
按照实施例73所述的步骤，但利用表4.4中的Boc加合物(如表中所示)，制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)(表4.5)。
表4.5
Figure A20068004550401271
测定
CHK1 SPA测定
开展体外测定利用在杆状病毒表达系统中表达的重组His-CHK1作为酶源，用基于CDC25C的生物素化肽作为底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)。
材料和试剂：
1)CDC25C Ser 216C-末端生物素化肽底物(25mg)，在-20℃储存，委托合成(Custom Synthesis)(Research Genetics)：生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4MW
2)His-CHK1，在House lot P976中，235ug/mL，在-80℃储存
3)D-PBS(无CaCl和MgCl)：GIBCO，Cat.#14190-144
4)SPA珠粒：Amersham，Cat.#SPQ0032：500mg/瓶
将10ml D-PBS加入到500mg SPA珠粒，以产生50mg/ml工作浓度。在4℃储存。在水合后2星期内使用。
5)96-孔白色微量培养板，具有粘结的GF/B滤器：Packard，Cat.#6005177
6)Top seal-A 96孔粘合膜：Perkin Elmer，Cat.#6005185
7)96-孔非粘合白色聚苯乙烯板：Corning，Cat.#6005177
8)MgCl2：Sigma，Cat.#M-8266
9)DTT：Promega，Cat.#V3155
10)ATP，在4℃储存：Sigma，Cat.#A-5394
11)γ33P-ATP，1000-3000Ci/mMol：Amersham，Cat.#AH9968
12)NaCl：Fisher Scientific，Cat.#BP358-212
13)H3PO4 85％Fisher，Cat.#A242-500
14)Tris-HCL pH 8.0：Bio-Whittaker，Cat.#16-015V
15)Staurosporine，100ug：CALBIOCHEM，Cat.#569397
16)Hypure Cell Culture Grade Water(高纯细胞培养级水)，500mL：HyClone，Cat.#SH30529.02
反应混合物：
1)激酶缓冲剂：50mM Tris pH 8.0；10mM MgCl2；1mM DTT
2)His-CHK1，在House lot P976中，MW～30KDa，在-80℃储存。
需要6nM产生～5,000CPM阳性对照。对于1个板(100rxn)：在2mL激酶缓冲剂中稀释8uL 235ug/mL(7.83uM)储备液。这制备31nM混合物。加入20uL/孔。这得到6nM最终反应浓度。
3)CDC25C生物素化肽
将CDC25C稀释成1mg/mL(385uM)储备液，并在-20℃储存。对于1个板(100rxn)：在2mL激酶缓冲剂中稀释10uL 1mg/mL肽储备液。这制备1.925uM混合物。加入20uL/rxn。这得到385nM最终反应浓度。
4)ATP混合物
对于1个板(100rxn)：在5mL激酶缓冲剂中稀释10uL的1mMATP(非标记(cold))储备液和2uL新鲜P33-ATP(20uCi)。这得到2uMATP(非标记)溶液；加入50uL/孔使反应开始。最终体积为100ul/rxn，因此最终反应浓度为1uM ATP(非标记)和0.2uCi/rxn。
5)终止液：
对1个板加入：10mL洗涤缓冲剂2(2M NaCl 1％H3PO4)：1mL SPA珠浆(50mg)；加入100uL/孔。
6)洗涤缓冲剂1：2M NaCl
7)洗涤缓冲剂2：2M NaCl，1％H3PO4
测定步骤：
  测定组分   最终浓度   体积
  CHK1   6nM   20μl/rxn
  化合物(10％DMSO)   --   10μl/rxn
  CDC25C   0.385μM   20μl/rxn
  γ33P-ATP   0.2μCi/rxn   50μl/rxn
  非标记ATP   1μM
  终止液SPA珠 0.5mg/rxn 100μl/rxn＊
  200μl/rxn＊＊
*用于测定的总反应体积。**反应终止时的最终反应体积(终止液加入后)。
1)将化合物在水/10％DMSO中稀释到所需浓度-这得到在rxn中1％最终DMSO浓度。将10μL/rxn分配到适合的孔中。将10uL10％DMSO加入阳性(CHK1+CDC25C+ATP)和阴性(CHK1+ATP(唯一))对照孔。
2)在冰上将酶解冻-将酶在激酶缓冲剂中稀释到适合浓度(见反应混合物)，并将20uL分配到每个孔。
3)在冰上将生物素化底物解冻，并在激酶缓冲剂中稀释(见反应混合物)。加入20uL/孔，阴性对照孔除外。阴性对照将20uL激酶缓冲剂加入这些孔中。
4)在激酶缓冲剂中稀释ATP(非标记)和P33-ATP(见反应混合物)。加入50uL/孔，以使反应开始。
5)使反应在室温进行2小时。
6)通过加入100uL SPA珠/终止液使反应终止(见反应混合物)，并在收获前培育15分钟。
7)将空白Packard GF/B滤板放入真空过滤装置(Packard板式收获器)，并将200mL水吸过过滤装置，以使系统湿润。
8)将空白取出，并放在Packard GF/B滤板中。
9)将反应物吸过滤板。
10)洗涤：各洗涤200ml；1X用2M NaCl；1X用2MNaCl/1％H3PO4
11)使滤板干燥15分钟。
12)将TopSeal-A粘合剂放在滤板顶部上。
13)在Top Count中运行滤板
设置：数据模式：CPM
放射性核素：手动SPA：P33
闪烁器：Liq/plast
能量范围：低
IC 50 测定：剂量-反应曲线是根据抑制化合物的8点连续稀释所得出的抑制数据(一式两份)作图。将化合物的浓度对％激酶活性作图，而激酶活性是通过将经处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算而求得。为得到IC50值，再将剂量-反应曲线拟合至标准S曲线，并通过非线性回归分析求出IC50值。
CDK2测定：
杆状病毒的构建：通过PCR将细胞周期蛋白A和E克隆至pFASTBAC(Invitrogen)中，并在氨基端添加GluTAG序列(EYMPME)，以允许在抗GluTAG亲和柱上进行纯化。表达的蛋白质大小约46kDa(细胞周期蛋白E)和50kDa(细胞周期蛋白A)。也通过PCR将CDK2克隆至pFASTBAC中，并在羧基端添加血凝素表位标记(YDVPDYAS)。表达的蛋白质大小约34kDa。
酶的制备：将表达细胞周期蛋白A、E和CDK2的重组杆状病毒在感染复数(MOI)为5时，感染SF9细胞，历经48小时。细胞通过1000RPM离心10分钟而收获。将含细胞周期蛋白(E或A)的沉淀与含CDK2的细胞沉淀合并，然后在冰上，在五倍于沉淀体积的含有50mM Tris pH 8.0，0.5％NP40，1mM DTT和蛋白酶/磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)中，裂解30分钟。将混合物搅拌30-60分钟，以促进细胞周期蛋白-CDK2复合物形成。然后，将混合的裂解物在15000RPM离心10分钟，保留上清液。再用5ml抗GluTAG珠(用于一升SF9细胞)捕获细胞周期蛋白-CDK2复合物。将结合的珠子在裂解缓冲液中洗涤三次。蛋白质用含有100-200ug/ml GluTAG肽的裂解缓冲液竞争性洗脱。洗脱液在2升含有50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100uM原钒酸钠和20％甘油的激酶缓冲液中透析过夜。将酶等分贮存于-70℃。
体外激酶试验：CDK2激酶试验(细胞周期蛋白A依赖性或E依赖性)是在低蛋白质结合96孔板(Corning公司，Corning，New York)中进行。将酶在含有50mM Tris pH 8.0、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释至终浓度为50μg/ml。这些反应所用的底物是衍生自组蛋白H1的生物素化肽(得自Amersham，UK)。使底物在冰上融化，然后用激酶缓冲液稀释至2μM。将化合物用10％DMSO稀释至所需浓度。对于各激酶反应，将20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)与20μl 1μM底物溶液混合，然后与各孔中的10μl稀释化合物混合，进行测试。通过加入50μl 4μM ATP和1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)开始激酶反应。反应在室温下进行1小时。通过加入200μl含有0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA珠的终止缓冲液(得自Amersham，UK)，历经15分钟，使反应停止。然后，用Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmer Life Sciences)，将SPA珠捕获在96孔GF/B滤板(Packard/PerkinElmer Life Sciences)上。珠子用2M NaCl洗涤两次，再用含1％磷酸的2M NaCl洗涤两次，以消除非特异性信号。接着，用TopCount 96孔液体闪烁计数器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，测定放射性信号。
IC 50 测定：剂量-反应曲线是根据抑制化合物的8点连续稀释所得出的抑制数据(一式两份)作图。将化合物的浓度对％激酶活性作图，而激酶活性是通过将经处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算而求得。为得到IC50值，再将剂量-反应曲线拟合至标准S曲线，并通过非线性回归分析求出IC50值。
本发明的一些非限制示例化合物的CHK1和CDK2/细胞周期蛋白A IC50值显示于表6中。
表6
Figure A20068004550401341
Figure A20068004550401371
如以上测定值所示，本发明表6中的化合物显示优良Chk1抑制性质。
尽管已关于上述具体实施方案描述了本发明，但许多替代、改进和其他变化对本领域的技术人员显而易见。所有这些替代、改进和变化在本发明的精神和范围内。

Claims (72)

1.一种由结构式(I)表示的化合物：
Figure A2006800455040002C1
或式(I)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：
R2选自卤素、-CF3、-CN、-SR6、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、炔基烷基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、
Figure A2006800455040002C2
Figure A2006800455040002C3
其中对R2所示的各个烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基和炔基烷基以及以上紧接所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分；
R3选自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、CF3、-C(O)N(R5R6)、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；
Figure A2006800455040003C1
其中对R3所示的各个烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分；
R4选自-CF3、-CN、-NR5R6a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、-C(O)-N(R5R10)、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-C(O)R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、烯基(用烷氧基取代的)、羟烷基、炔基、杂环基、杂环基烷基、芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、取代的烷基、环烷基、
Figure A2006800455040004C1
其中R4的各个烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、稠合的芳基、杂芳基和稠合的杂芳基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(R5)(＝N-OR5)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分，并且其中R4的取代的烷基独立用一个或多个以上部分取代；
R5为H、烷基、芳基或环烷基；
R6选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6a选自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6b选自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R10；
R7选自烷基、环烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中每个烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基、-S(O2)R7和
Figure A2006800455040005C1
R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；并且
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11；
或者任选地(i)-NR5R10部分中的R5和R10或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可一起结合成环烷基或杂环基部分，并且每个环烷基或杂环基部分为未取代或任选独立用一个或多个R9基团取代；
R11为H、卤素或烷基；
m为0至4；
n为1至4；并且
p为1至4；
其条件为
(1)当R2为烷基、羧基、苯基或环烷基时，R3选自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、炔基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
Figure A2006800455040006C1
其中对R3所示的各个炔基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分为未取代或独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
(2)当R2为卤素时，R3选自-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、环烷基、杂环基、杂环基烷基、
Figure A2006800455040007C1
其中对R3所示的各个环烷基、杂环基、杂环基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分；并且
(3)在R2为NH2时，R3不为甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R2选自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、炔基烷基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、
Figure A2006800455040008C1
其中R2的各个烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基和炔基烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、炔基烷基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、取代的烷基、
其中R2的各个烯基、炔基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基和炔基烷基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分，并且取代的烷基独立用一个或多个以上部分取代。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自卤素、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-SR6、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基、杂芳基，其中R2的各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基和杂芳基可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
5.权利要求1的化合物，其中在R2为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、茚满基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基或萘满基时，R3选自-NR5R6a，其条件为R5和R6a不为C1-C4烷基或C3-C6环烷基、-C(O)N(R5R6)、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基、
Figure A2006800455040009C1
其中对R3所示的各个芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
6.权利要求1的化合物，其中R2为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基。
8.权利要求1的化合物，其中R2选自杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R2选自
Figure A2006800455040010C1
Figure A2006800455040010C2
10.权利要求1的化合物，其中R3选自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
Figure A2006800455040010C3
其中对R3所示的各个炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
11.权利要求1的化合物，其中R3选自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基、
Figure A2006800455040011C1
其中对R3所示的各个炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OP5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分，并且其中所述取代的烷基用一个或多个以上部分取代。
12.权利要求1的化合物，其中R3选自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、
Figure A2006800455040012C1
其中对R3所示的各个烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
13.权利要求1的化合物，其中R3选自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基、
Figure A2006800455040012C2
其中对R3所示的各个环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、取代的烷基以及其结构紧接以上所示的杂环部分独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6。
14.权利要求1的化合物，其中R3选自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、
Figure A2006800455040013C2
其中其结构紧接以上对R3所示的各个杂环部分可为未取代或任选独立用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其条件为在杂环基环上没有邻接氮原子的碳携带-OR5部分。
15.权利要求1的化合物，其中R3为-NR5R6a，其条件为R5为芳基，并且R6a选自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中各个烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10。
16.权利要求1的化合物，其中R3选自
17.权利要求1的化合物，其中R3选自
Figure A2006800455040015C1
18.权利要求1的化合物，其中R4选自-CF3、-CN、-NR5R10a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-C(O)-N(R5R10)、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、杂环基、杂环基烷基、芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、取代的烷基、
Figure A2006800455040015C2
19.权利要求1的化合物，其中R4选自-CF3、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、杂环基、杂环基烷基、芳基、稠合的芳基、杂芳基、稠合的杂芳基、
Figure A2006800455040015C3
Figure A2006800455040015C4
20.权利要求1的化合物，其中R4选自-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、羟烷基、-C(O)N(R5R10)、芳基、
Figure A2006800455040015C5
其中R4的一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可为未取代或任选用一个或多个可相同或不同的部分取代，每个部分独立选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3。
21.权利要求1的化合物，其中R4为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基。
22.权利要求1的化合物，其中R4为用1-3个可相同或不同且分别独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基。
23.权利要求1的化合物，其中R4选自
Figure A2006800455040016C1
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2006800455040016C2
Figure A2006800455040017C1
Figure A2006800455040018C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
25.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药处于纯化形式。
26.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药处于分离形式。
27.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体。
28.权利要求27的药物组合物，所述组合物进一步包含不同于权利要求1的化合物的一种或多种抗癌剂。
29.权利要求28的药物组合物，其中一种或多种抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿仑珠单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿非迪霉素、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
30.治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于抑制一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶。
31.治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶治疗一种或多种疾病。
32.(i)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药和(ii)不同于权利要求1的化合物的抗癌剂的组合用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶治疗一种或多种疾病。
33.权利要求30、31或32中任一项的用途，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK1。
34.权利要求30、31或32中任一项的用途，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为CDK2。
35.权利要求31或32的用途，其中所述疾病选自：
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和施万细胞瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
36.权利要求30、31或32中任一项的用途，所述用途进一步包括放射治疗。
37.权利要求32的用途，其中所述抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿仑珠单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿非迪霉素、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
38.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于抑制患者的一种或多种限制点激酶。
39.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制患者的限制点激酶治疗疾病或减缓疾病的进程。
40.(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药和(ii)抗癌剂的组合用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制限制点激酶治疗一种或多种疾病。
41.权利要求40的用途，其中所述抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿仑珠单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿非迪霉素、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
42.一种药物组合物用于制备药物的用途，所述组合物包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和(ii)药学上可接受的载体，所述药物用于通过抑制患者的限制点激酶治疗疾病或减缓疾病的进程。
43.权利要求38、39、40或42中任一项的用途，其中所述限制点激酶为Chk1。
44.权利要求38、39、40或42中任一项的用途，其中所述限制点激酶为Chk2。
45.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于抑制患者的一种或多种酪氨酸激酶。
46.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制患者的酪氨酸激酶治疗疾病或减缓疾病的进程。
47.(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药和(ii)抗癌剂的组合用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制酪氨酸激酶治疗一种或多种疾病。
48.一种药物组合物用于制备药物的用途，所述组合物包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和(ii)药学上可接受的载体，所述药物用于通过抑制患者的酪氨酸激酶治疗疾病或减缓疾病的进程。
49.权利要求45、46、47或48的用途，其中所述酪氨酸激酶选自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。
50.权利要求45、46、47或48中任一项的用途，其中所述酪氨酸激酶为VEGF-R2。
51.权利要求45、46、47或48中任一项的用途，其中所述酪氨酸激酶为EGFR。
52.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于抑制患者的一种或多种Pim-1激酶。
53.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制患者的Pim-1激酶治疗疾病或减缓疾病的进程。
54.(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药和(ii)抗癌剂的组合用于制备药物的用途，所述药物用于通过抑制Pim-1激酶治疗一种或多种疾病。
55.一种药物组合物用于制备药物的用途，所述组合物包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和(ii)药学上可接受的载体，所述药物用于通过抑制患者的Pim-1激酶治疗疾病或减缓疾病的进程。
56.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。
57.权利要求56的用途，其中所述癌症选自：
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈部淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和施万细胞瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
58.(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药和(ii)抗癌剂的组合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。
59.权利要求58的用途，所述用途进一步包括放射治疗用途。
60.权利要求58的用途，其中所述抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR抗体、格列卫、甘乐能、阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、群司珠单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、阿仑珠单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿非迪霉素、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
61.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040026C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
62.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040026C2
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
63.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040026C3
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
64.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040026C4
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
65.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040027C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
66.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040027C2
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
67.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040027C3
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
68.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040027C4
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
69.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040027C5
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
70.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040028C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
71.一种下式的化合物：
Figure A2006800455040028C2
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
72.权利要求1的化合物，所述化合物处于分离和纯化形式。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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