JP6084292B2 - Fgfr阻害剤耐性癌の治療薬 - Google Patents
Fgfr阻害剤耐性癌の治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6084292B2 JP6084292B2 JP2015527339A JP2015527339A JP6084292B2 JP 6084292 B2 JP6084292 B2 JP 6084292B2 JP 2015527339 A JP2015527339 A JP 2015527339A JP 2015527339 A JP2015527339 A JP 2015527339A JP 6084292 B2 JP6084292 B2 JP 6084292B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- ethynyl
- pyrimidin
- dimethoxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 title claims description 15
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 title description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 340
- -1 Oratinib Chemical compound 0.000 claims description 251
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 37
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 37
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 9
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004118 Natrolite-phonolite Substances 0.000 claims description 5
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 claims description 4
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 claims description 4
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 claims description 3
- 229960001429 lenvatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N lenvatinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 claims description 3
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 159
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 155
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 135
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 103
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 77
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 75
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 28
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYXZTQJCNUKUEX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-(tert-butylamino)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCNC(C)(C)C)c2ncnc(N)c12 WYXZTQJCNUKUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 12
- HBIDSBZKIOZROC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-(dimethylamino)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN(C)C)c2ncnc(N)c12 HBIDSBZKIOZROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- KEIPNCCJPRMIAX-HNNXBMFYSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=C)N=2)=C1 KEIPNCCJPRMIAX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 10
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YTDWYXQAKOWNAV-OAQYLSRUSA-N COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CC[C@@H](O)C2)c2ncnc(N)c12 Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CC[C@@H](O)C2)c2ncnc(N)c12 YTDWYXQAKOWNAV-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUSBBWQIJMRKLI-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#C)=C1 HUSBBWQIJMRKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAWXZFGKDDFTGS-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(O)=O OAWXZFGKDDFTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- NFNBOYLIRSXPGS-SFHVURJKSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CC[C@H](F)C2)c2ncnc(N)c12 NFNBOYLIRSXPGS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 6
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUHNQHFOIVLAQX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)but-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC=CC(O)=O UUHNQHFOIVLAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWJFSIJNVMIRIR-UHFFFAOYSA-N COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCNC2CC2)c2ncnc(N)c12 Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCNC2CC2)c2ncnc(N)c12 NWJFSIJNVMIRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- XIRVOJDBEVEYGF-UHFFFAOYSA-N NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C#CC2=CC(=CC(=C2)OC)OC)C2N(CC2)C(C=CCNC(C)C)=O Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C#CC2=CC(=CC(=C2)OC)OC)C2N(CC2)C(C=CCNC(C)C)=O XIRVOJDBEVEYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- VPFXWMDVXYAJGV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbut-2-enamide Chemical compound CC=CC(=O)N(C)C VPFXWMDVXYAJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 5
- SENVOZNIDWYYED-HNNXBMFYSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-yn-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C#C)N=2)=C1 SENVOZNIDWYYED-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 5
- 101150088071 fgfr2 gene Proteins 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\CBr ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- PKAYFKSDIVIPNO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxy-5-ethynylbenzene Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(C#C)=C1 PKAYFKSDIVIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPLDSNJWSKRUHY-QFIPXVFZSA-N 1-[(3S)-3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn([C@H]2CCN(C2)C(=O)C=CCN2CCC(O)CC2)c2ncnc(N)c12 CPLDSNJWSKRUHY-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- YHGSRBJNXBIFFG-FQEVSTJZSA-N 1-[(3S)-3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-(dimethylamino)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn([C@H]2CCN(C2)C(=O)C=CCN(C)C)c2ncnc(N)c12 YHGSRBJNXBIFFG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- BBLDBGZRVMVCJD-QHCPKHFHSA-N 1-[(3S)-3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn([C@H]2CCN(C2)C(=O)C=CCN2CCCCC2)c2ncnc(N)c12 BBLDBGZRVMVCJD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- NZYVQKUNDWKOTA-IBGZPJMESA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-hydroxy-4-methylpent-2-yn-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C#CC(C)(C)O)C=2)=C1 NZYVQKUNDWKOTA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- MPMGWWLEPFXNRV-SFHVURJKSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-1-yl]but-2-yn-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C#CC)C=2)=C1 MPMGWWLEPFXNRV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- UJFBAHIADKKHCM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-(diethylamino)but-2-en-1-one Chemical compound CCN(CC)CC=CC(=O)N1CC(C1)n1nc(C#Cc2cc(OC)cc(OC)c2)c2c(N)ncnc12 UJFBAHIADKKHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFNBOYLIRSXPGS-GOSISDBHSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CC[C@@H](F)C2)c2ncnc(N)c12 NFNBOYLIRSXPGS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- LNPBBXKKNPLOKX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-[methyl(propan-2-yl)amino]but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN(C)C(C)C)c2ncnc(N)c12 LNPBBXKKNPLOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLJNJQGYEHAOQH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CCC(O)CC2)c2ncnc(N)c12 KLJNJQGYEHAOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJEXNLQQUUZCQM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-(azetidin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CCC2)c2ncnc(N)c12 LJEXNLQQUUZCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFYDPTASEPAEMT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-(dimethylamino)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN(C)C)c2ncnc(N)c12 NFYDPTASEPAEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXDAOBOXMMBNTH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-(propan-2-ylamino)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCNC(C)C)c2ncnc(N)c12 BXDAOBOXMMBNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHKSWDZSMMKXOE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CCCC2)c2ncnc(N)c12 NHKSWDZSMMKXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAHPGVANULLHLK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC2=C3C(N)=NC=NC3=NN2)=C1 NAHPGVANULLHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNC(I)=C12 HQAIUXZORKJOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBMYIOCTPKGIAN-UHFFFAOYSA-N CCN(C)CC=CC(=O)N1CC(C1)n1nc(C#Cc2cc(OC)cc(OC)c2)c2c(N)ncnc12 Chemical compound CCN(C)CC=CC(=O)N1CC(C1)n1nc(C#Cc2cc(OC)cc(OC)c2)c2c(N)ncnc12 UBMYIOCTPKGIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKKBGDUBYRRTKS-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC=CC(=O)N1CC(C1)n1cc(C#Cc2cc(OC)cc(OC)c2)c2c(N)ncnc12 Chemical compound CCN(CC)CC=CC(=O)N1CC(C1)n1cc(C#Cc2cc(OC)cc(OC)c2)c2c(N)ncnc12 WKKBGDUBYRRTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIEGAUJNKDZZQN-QFIPXVFZSA-N COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn([C@H]2CCN(C2)C(=O)C=CCN2CCCC2)c2ncnc(N)c12 Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn([C@H]2CCN(C2)C(=O)C=CCN2CCCC2)c2ncnc(N)c12 UIEGAUJNKDZZQN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- HUQYNBRBASHDJY-VXKWHMMOSA-N COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn([C@H]2CCN(C2)C(=O)C=CCN2CC[C@H](F)C2)c2ncnc(N)c12 Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn([C@H]2CCN(C2)C(=O)C=CCN2CC[C@H](F)C2)c2ncnc(N)c12 HUQYNBRBASHDJY-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 4
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- KWQRKOSMSFLBTJ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- HKIGXXRMJFUUKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)C1 HKIGXXRMJFUUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- ZASXCTCNZKFDTP-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C#C)=C1 ZASXCTCNZKFDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- LYBUTGAINFOBIP-ZDUSSCGKSA-N 3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-1-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CNCC3)N=2)=C1 LYBUTGAINFOBIP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- JTAYXEIPUKLUOX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)but-2-enal Chemical compound CN(C)CC=CC=O JTAYXEIPUKLUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 3
- HGRZLDFRVZUAEP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=CCN1CCCC1 HGRZLDFRVZUAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQHREFJGDBKBJC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3NC=2)=C1 FQHREFJGDBKBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- CDDGNGVFPQRJJM-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-fluoropyrrolidine Chemical compound F[C@@H]1CCNC1 CDDGNGVFPQRJJM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- CDDGNGVFPQRJJM-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-fluoropyrrolidine Chemical compound F[C@H]1CCNC1 CDDGNGVFPQRJJM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- IAFMKFZHOIAKRF-SFHVURJKSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CC=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=C)C=2)=C1 IAFMKFZHOIAKRF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- SPOKKZPYPQHEKC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCN1C(CCC1)C(=O)NC)C SPOKKZPYPQHEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRXSVELDZUDZDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-[ethyl(methyl)amino]but-2-en-1-one Chemical compound CCN(C)CC=CC(=O)N1CC(C1)n1cc(C#Cc2cc(OC)cc(OC)c2)c2c(N)ncnc12 SRXSVELDZUDZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLDNJKJGGOYQER-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-iodo-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C(I)=CN2 ZLDNJKJGGOYQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBWBJFJMNBPWAL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodo-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(I)=CN2 CBWBJFJMNBPWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- SSMODACYDJLXEK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-methylpent-2-ynoic acid Chemical compound CC(C)(O)C#CC(O)=O SSMODACYDJLXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000827688 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000055705 human FGFR1 Human genes 0.000 description 2
- 102000055736 human FGFR2 Human genes 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WVIIUIJKRJCHHB-LEWJYISDSA-N tert-butyl (2s,4r)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WVIIUIJKRJCHHB-LEWJYISDSA-N 0.000 description 2
- FYSDBBNBDBMFQL-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-(4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2C(I)=C1 FYSDBBNBDBMFQL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- FJVXFVCBMHGHCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=N1 FJVXFVCBMHGHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAAGPBPQCFWEQY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-amino-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=C1 AAAGPBPQCFWEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylsulfonyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(OS(C)(=O)=O)C1 XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWQRKOSMSFLBTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXCEKMZXGMGPR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dibromoethenyl)-3,5-diethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(C=C(Br)Br)=C1 SQXCEKMZXGMGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CICMRNASUVMHKK-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CNC3)N=2)=C1 CICMRNASUVMHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYGEUHEYMHEHG-HOTGVXAUSA-N 1-[(2s,4s)-4-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN([C@H](CO)C3)C(=O)C=C)N=2)=C1 FJYGEUHEYMHEHG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- QIGKMOZLJKDFKI-SJORKVTESA-N 1-[(2s,4s)-4-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-2-ethynylpyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN([C@H](C#C)C3)C(=O)C=C)N=2)=C1 QIGKMOZLJKDFKI-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- WISXJFMZEPSSAV-PXNSSMCTSA-N 1-[(2s,4s)-4-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN([C@@H](C3)C=3OC=NN=3)C(=O)C=C)C=2)=C1 WISXJFMZEPSSAV-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- NCEXIPRXIVSSFW-KRWDZBQOSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-3-[2-(3,5-diethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=C)N=2)=C1 NCEXIPRXIVSSFW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVLYFHFDYQMUBG-HNNXBMFYSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-fluoroprop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C(F)=C)N=2)=C1 TVLYFHFDYQMUBG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WNLKWKSWBHLZFM-KRWDZBQOSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=C)C=2)=C1 WNLKWKSWBHLZFM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NNQYORSUZKXWBM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-(cyclobutylamino)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCNC2CCC2)c2ncnc(N)c12 NNQYORSUZKXWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQFTNDWXZWCPI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-(propan-2-ylamino)but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCNC(C)C)c2ncnc(N)c12 KMQFTNDWXZWCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIRRQYBCBDBFK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-hydroxybut-2-yn-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CN(C3)C(=O)C#CCO)N=2)=C1 STIRRQYBCBDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWQCDHDIXJBFQC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1nn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CCCCC2)c2ncnc(N)c12 ZWQCDHDIXJBFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXODBZTJVUDOH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CN(C3)C(=O)C=C)N=2)=C1 GYXODBZTJVUDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDWYXQAKOWNAV-NRFANRHFSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]but-2-en-1-one Chemical compound COc1cc(OC)cc(c1)C#Cc1cn(C2CN(C2)C(=O)C=CCN2CC[C@H](O)C2)c2ncnc(N)c12 YTDWYXQAKOWNAV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MQPOUQSCGWATSJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]but-2-en-1-one Chemical compound COCCN(C)CC=CC(=O)N1CC(C1)n1cc(C#Cc2cc(OC)cc(OC)c2)c2c(N)ncnc12 MQPOUQSCGWATSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFIHOSOMOFLEI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CN(C3)C(=O)C=C)C=2)=C1 WAFIHOSOMOFLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLOFAZQJFBZDK-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3,5-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C#C)=CC(C(C)C)=C1 DWLOFAZQJFBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- QXGDJXLJHBZELB-BDAKNGLRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-methylsulfonyloxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](OS(C)(=O)=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C QXGDJXLJHBZELB-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- LBIARLBJWNITQX-RXVVDRJESA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(C#CC=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)=C1 LBIARLBJWNITQX-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGYVFAKVLKYMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=C(I)C2=C1Cl XXGYVFAKVLKYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFYTUCPPVTOES-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=C(I)C2=C1 HHFYTUCPPVTOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CN1CC[NH+](C)C1Cl BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPFDWLMXACWOK-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1C#C HZPFDWLMXACWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=C TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVFUMMKOGYFCJ-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1C=O FTVFUMMKOGYFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCNC1 KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WIPMWRCUOVSCDQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(C=O)=C1 WIPMWRCUOVSCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMQXBIARJIUMGE-LJQANCHMSA-N 3-(4-phenoxyphenyl)-1-[(3R)-1-prop-2-enylpiperidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)[C@H]1CN(CCC1)CC=C LMQXBIARJIUMGE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- FBPMQUFESLUUDT-IBGZPJMESA-N 3-[2-[3,5-di(propan-2-yl)phenyl]ethynyl]-1-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CNCC3)N=2)=C1 FBPMQUFESLUUDT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- AANYNPDCJWMSSH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyl-1-(2-phenylethynyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C=12C(N)=NC=CN2C(C2CCC2)=NC=1C#CC1=CC=CC=C1 AANYNPDCJWMSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRPXACRDTXENY-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CN=C1 CLRPXACRDTXENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSKDXVJFXXUKX-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCCC1 BRSKDXVJFXXUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMQJECWPWQIIPW-OWOJBTEDSA-N 4-hydroxy-crotonic acid Chemical compound OC\C=C\C(O)=O RMQJECWPWQIIPW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QVYMWMSAXULCMW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybut-2-ynoic acid Chemical compound OCC#CC(O)=O QVYMWMSAXULCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALDMMCNNFPJSI-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OCC1CC(O)CN1 CALDMMCNNFPJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMWMIMGKCIPEI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(COCC[Si](C)(C)C)C=2)=C1 QTMWMIMGKCIPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRMTWVUSXPNSE-LPHOPBHVSA-N 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-7-[(3s,5s)-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@H]3C[C@H](NC3)C=3OC(C)=NN=3)C=2)=C1 NPRMTWVUSXPNSE-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- VAUOMEXJEJJKHP-ROUUACIJSA-N 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-7-[(3s,5s)-5-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@H]3C[C@@H](CN(C)C)NC3)C=2)=C1 VAUOMEXJEJJKHP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- BXKMOWOCDJAMIH-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=C(I)C2=C1N BXKMOWOCDJAMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYCEYOIUVOAQW-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C(I)=CNC2=N1 IZYCEYOIUVOAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000006596 Alder-ene reaction Methods 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RTDDJCTYXKAEBU-VROPFNGYSA-N C(C)(C)(C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)OS(=O)(=O)C)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C.N1(CCCC1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)OS(=O)(=O)C)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C.N1(CCCC1)C(=O)O RTDDJCTYXKAEBU-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- PNWVYAJARVWYSI-RDDDGLTNSA-N C(C)(C)(C)[C@]1(N(C[C@@H](C1)OS(=O)(=O)C)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)[C@]1(N(C[C@@H](C1)OS(=O)(=O)C)C(=O)O)C(=O)O PNWVYAJARVWYSI-RDDDGLTNSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- IDKRGOQROHITPX-UHFFFAOYSA-N C=C(CN1CCCC1)C=O Chemical compound C=C(CN1CCCC1)C=O IDKRGOQROHITPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRUFSYVYGQPPF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=C(C1)OC)C#CC1=CN(C=2N=CN=C(C21)N)COCC[Si](C)(C)C.COC=2C=C(C=C(C2)OC)C#CC2=CNC=1N=CN=C(C12)N Chemical compound COC=1C=C(C=C(C1)OC)C#CC1=CN(C=2N=CN=C(C21)N)COCC[Si](C)(C)C.COC=2C=C(C=C(C2)OC)C#CC2=CNC=1N=CN=C(C12)N XXRUFSYVYGQPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KUAVPUFIJOBHJY-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C#C.C(#C)C1=CC(=CC(=C1)C(C)C)C(C)C Chemical group C[Si](C)(C)C#C.C(#C)C1=CC(=CC(=C1)C(C)C)C(C)C KUAVPUFIJOBHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 101000917148 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical group C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000055709 human FGFR3 Human genes 0.000 description 1
- 102000055699 human FGFR4 Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical class OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZORJAFFPJJJQU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN1CCCC1=O GZORJAFFPJJJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAVRPANNFWXAZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 URAVRPANNFWXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCKMWGCLHYFCN-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C#C)=C1 KPCKMWGCLHYFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCBCRGMMZSLIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]cyclobutyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CC(C3)NC(=O)C=C)N=2)=C1 RWCBCRGMMZSLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYBGGHNASNRTAF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC=3C=C(NC(=O)C=C)C=CC=3)N=2)=C1 JYBGGHNASNRTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCCC1 RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- NONQAKWUTFTDMS-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-one Chemical compound O=[C]C#C NONQAKWUTFTDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- PEEDRTKUXJHIQB-RKDXNWHRSA-N tert-butyl (2s,4r)-2-ethynyl-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C#C PEEDRTKUXJHIQB-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- UVIFXZWVSCGIOO-VXKWHMMOSA-N tert-butyl (2s,4s)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](OS(C)(=O)=O)C[C@H]1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVIFXZWVSCGIOO-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- CZQFJLQPMIAQKO-VXKWHMMOSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=N1)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CZQFJLQPMIAQKO-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BOYYWVBZUOVEAW-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=N1 BOYYWVBZUOVEAW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GKMJXFGEBGGQAG-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-(4-amino-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(I)=C1 GKMJXFGEBGGQAG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KIHMAWIPUWDFMG-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3s)-3-(4-chloro-3-iodopyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C2=CC=NC(Cl)=C2C(I)=C1 KIHMAWIPUWDFMG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LTYMJJHSJFXWEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1C2=NC=NC(Cl)=C2C(I)=C1 LTYMJJHSJFXWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(CO)C1 HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJFZDIKVYMBAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 GNJFZDIKVYMBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZPVLDBWUOKSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 IEZPVLDBWUOKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPQQKRKPDNMSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-amino-5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)C=2)=C1 KLPQQKRKPDNMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(Br)CC1 KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUMHFNEPOYLJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxycyclobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(O)C1 WSUMHFNEPOYLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本出願は、2013年07月18日に出願された、日本国特許出願第2013−149958号明細書(その開示全体が参照により本明細書中に援用される)に基づく優先権を主張する。
本発明は、FGFR阻害剤を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
項1.FGFR阻害剤に対する耐性を有する腫瘍患者に投与するための抗腫瘍剤であって、下記一般式(I)で表される3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2−C6アルキニル基、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1−C6アルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2−C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1−C6アルキル基、又はジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基であり;
Zは、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1−C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、又はヒドロキシC1−C6アルキル基であり;
R8は、−ORx、又は−N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、又は−ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルキル基であり;
lは、0〜3の整数であり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、0〜2の整数である。)。
lが0又は1であり;かつ
(1)Yが一般式(A)で表される基の場合、
で表される基の場合、
(1)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(2)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−イン−1−オン
(3)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジエトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(4)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(5)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−ヒドロキシブタ−2−イン−1−オン
(6)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(7)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(8)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(9)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(10)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(シクロブチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(11)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(12)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(tert−ブチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(13)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(14)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(15)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(16)(R)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(17)1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(18)1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−エチニルピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(19)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(20)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(21)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(22)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(23)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
(24)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチルペント−2−イン−1−オン
(25)1−((S)−3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(26)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(27)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(28)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(29)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(30)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(アゼチジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(31)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(32)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(33)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(34)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン
(35)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(36)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(37)(R)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(38)(2S,4S)−メチル 1−アクリロイル−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート
(39)1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(40)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
本願明細書において、一般式(A)
で表される基の2価の部分(moiety)
一般式(A)
本願明細書において一般式(B)
で表される基の2価の部分(moiety)
一般式(B)
本願明細書において一般式(C)
で表される基の2価の部分(moiety)
一般式(C)
本願明細書において一般式(D)
で表される基の1価の部分(moiety)
一般式(D)
一般式(I)中、X1及びX2において好ましい組合せとしては、(1)X2がNの場合、X1はN又はCHであり、(2)X2がCHの場合、X1はCHである。
一般式(I)中、lとしては、好ましくは0又は1である。
一般式(I)中、Yとしては、一般式(A)
で表される基、又は一般式(C)
で表される基が好ましく、一般式(A)で表される基の2価の部分(moiety)
一般式(I)中、Y及びZにおいて好ましい組合せとしては、Yが一般式(A)
で表される基の場合、Zは−C(R4)=C(R5)(R6)又は−C≡C−R7であり、Yが一般式(B)又は一般式(C)で表される基
の場合、Zは−C(R4)=C(R5)(R6)である。
で表される基であり、より好ましくは水素原子、R8を有するメチル基、又は一般式(D)
で表される基である。
一般式(I)中、mとしては、好ましくは1である。
一般式(I)中、R9としては、C1−C4アルキル基、フッ素原子、又は水酸基が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は水酸基がより好ましい。
一般式(I)中、nとしては、好ましくは0又は1である。
化合物(I)において、一般式(I)中、R1がC1−C4アルキル基であり;X1及びX2において、(1)X2がNの場合、X1はN又はCHであり、(2)X2がCHの場合、X1はCHであり;Yにおいて、一般式(A)
(a)Yが一般式(A)
で表される基の場合、Zは−C(R4)=C(R5)(R6)又は−C≡C−R7であり、(b)Yが一般式(C)
で表される基の場合、Zは−C(R4)=C(R5)(R6)であり;R4は、水素原子又はフッ素原子であり;R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、R8を有するC1−C4アルキル基、又は一般式(D)
(a)Yが一般式(A)
で表される基の場合、Zは−C(R4)=C(R5)(R6)又は−C≡C−R7であり、(b)Yが一般式(C)
で表される基の場合、Zは−C(R4)=C(R5)(R6)であり;R4は、水素原子であり;R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、R8を有するメチル基、又は
一般式(D)
(1)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物2)
(2)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−イン−1−オン(実施例化合物5)
(3)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジエトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物8)
(4)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物9)
(5)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−ヒドロキシブタ−2−イン−1−オン(実施例化合物10)
(6)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物12)
(7)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物13)
(8)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物14)
(9)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物15)
(10)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(シクロブチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物16)
(11)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物17)
(12)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(tert−ブチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物18)
(13)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物19)
(14)1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物20)
(15)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物22)
(16)(R)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物23)
(17)1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物28)
(18)1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−エチニルピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物32)
(19)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物38)
(20)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物39)
(21)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物40)
(22)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物42)
(23)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン(実施例化合物46)
(24)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチルペント−2−イン−1−オン(実施例化合物47)
(25)1−((S)−3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物49)
(26)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物50)
(27)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物51)
(28)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物52)
(29)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物53)
(30)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(アゼチジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物55)
(31)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物56)
(32)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物57)
(33)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物59)
(34)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物60)
(35)1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物61)
(36)(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物62)
(37)(R)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物63)
(38)(2S,4S)−メチル 1−アクリロイル−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート(実施例化合物66)
(39)1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物68)
(40)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物73)
製造法1
製造法2
化合物(I)の製造に用いられる一般式(II)で表される化合物は、例えば、製造法3又は4により製造することが可能である。
製造法3
製造法6
カラム:YMC社製YMC−Triart C18,2.0X50mm,1.9μm
MS検出:ESI positive
UV検出:254及び210nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラディエント(table 1)
Time(min)Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
カラム:YMC社製YMC−Actus Triart C18,20X50mm,5μm と YMC社製YMC−Actus Triart C18,20X10mm,5μmを連結したものを使用した。
UV検出:254nm
MS検出: ESI positive
カラム流速:25mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ぎ酸)
インジェクション量:0.1-0.5mL
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
NMP:1‐メチル‐2‐ピロリジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
SEMCl:2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド
PdCl2(dppf)CH2Cl2: 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体
WSC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾ−1−イル)−N,N,N’,N’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HBTU:O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
DMAP:ジメチルアミノピリジン
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物1)の合成
(工程1)3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの合成
室温にて1.0時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として1.2g得た。物性値:m/z[M+H]+ 266.1
上記工程1で得られた3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン62mg、工程2で得られたtert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート217mg、炭酸カリウム221mgのDMF2.0ml懸濁溶液を70℃にて一時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして36.2mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 465.1
上記工程3で得られたtert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート32mgに4N−塩酸/1,4−ジオキサン4mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去後、引き続きトルエン共沸を行い、3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの粗生成物を32mg得た。得られた粗生成物の一部12mgにクロロホルム2.0ml、トリエチルアミン20μlを加えた。0℃に冷却後、塩化アクリル2.3μlを溶解したクロロホルム100μlを加え、室温にて10分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、表題化合物を白色固体として6.5mg得た。物性値を表1に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物2)の合成
(工程1)(R)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
として149mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 465.1
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物3)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物4)の合成
色アモルファスとして2.3mg得た。物性値を表1に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−イン−1−オン(実施例化合物5)の合成
合物を白色固体として0.7mg得た。物性値を表2に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリ80ミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−2−フルオロプロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物6)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物7)の合成実施例4に準じ、4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸 塩酸塩の代わりに2−(ピロリジン−1−イルメチル)酢酸(syn.comm.1995,641)を用いることで表記化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表2に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジエトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物8)の合成
四臭化炭素4.78gをジクロロエタン14mLに溶解し、0℃にてトリフェニルホスフィン7.56gを加えた。0℃にて5分間攪拌した後、3,5−ジエトキシベンズアルデヒド1.40gのジクロロメタン7mL溶液を加え、20分間攪拌した。そのまま反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し1−(2,2−ジブロモビニル)−3,5−ジエトキシベンゼンを得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。上記で得られた化合物をTHF30mLに溶解し、−78℃にて1.63M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液10.5mLを加え、−78℃にて30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物として1.31g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 191.0
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物9)の合成
N−Boc−3−ヒドロキシアゼチジン1.73gをクロロホルム20mlに溶解し、0℃にてトリエチルアミン2.09ml、メタンスルホニルクロライド856μlを加えた。室温にて0.5時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として2.32g得た。物性値:m/z[M+H]+ 252.0
実施例1(工程4)に準じ、tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られたtert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを用い、酸性条件下、Boc基の除去により1−(アゼチジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表2に示す。
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−ヒドロキシブタ−2−イン−1−オン(実施例化合物10)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチルペント−2−イン−1−オン(実施例化合物11)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物12)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物13)の合成
4−ブロモクロトン酸 329mgに塩化チオニル 3.0mlを加え80℃にて5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行い、表題化合物を粗生成物として394mg得た。
上記実施例9で得られた中間体1−(アゼチジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの粗生成物140mgをTHF4.5mlに懸濁させ、DIPEA178μlを加え0℃に冷却した。上記工程1で得られた4−ブロモブタ−2−エノイルクロライド66mgのTHF 0.5ml溶液を滴下し、室温にて15分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として160mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 497.0,499.0
上記工程2で得られた1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−ブロモブタ−2−エン−1−オンの粗生成物12mgをDMF0.5mlに溶解し、シクロプロピルアミン5μl、DIPEA10μlを加え、室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして3.4mg得た。物性値を表3に示す。
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物14)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物15)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(シクロブチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物16)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物17)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(tert−ブチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物18)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物19)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物20)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−モルホリノブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物21)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オンの合成
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オンの合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジエトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物24)の合成
1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジエトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物25)の合成
1−(3−((4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物26)の合成
実施例1(工程1)で得られた3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン148mg、N−Boc−3−ヒドロキシメチルピロリジン154 mg、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(〜3.0mmol/g)334 mgのTHF5.0ml懸濁溶液に、DIAD197μlを加え、室温にて3時間撹拌した。不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして94.5mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 479.1
実施例1(工程4)に準じ、tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られたtert−ブチル 3−((4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表7に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物27)の合成
1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物28)の合成
1−N−Boc−(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン500mgをDMF4.0mlに溶解し、イミダゾール164mgを加えた。0℃に冷却後、tert−ブチルクロロジフェニルシラン616μlを加え1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として655mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 456.2
上記工程1で得られた(2S,4R)−tert−ブチル 2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート300mgをクロロホルム3.0mlに溶解し、0℃にてトリエチルアミン137μl、メタンスルホニルクロライド56μlを加えた。室温にて2.0時間撹拌したのち、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として389mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 534.1
上記工程2で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)−4−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート389mg、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン188mg、炭酸カリウム363mgをDMF4.0mlに懸濁し、80℃にて終夜撹拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として191mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 699.1
上記工程4で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート25mgをTHF 1.0mlに溶解し、シリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド(〜1.5mmol/g)34mgを加え終夜撹拌した。シリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド(〜1.5mmol/g)30mgを追加で加え、さらに二日間撹拌した。試薬をろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして62mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 495.1
実施例1(工程4)に準じ、tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに、上記工程5で得られた4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表8に示す。
1−(3−((4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物29)の合成
N−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロブチル)アクリルアミド(実施例化合物30)の合成
1−(4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物31)の合成
1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−エチニルピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物32)の合成
実施例1(工程1)で得られた3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン14mg、国際公開WO2005/007083号パンフレット記載の方法で合成した(2S,4R)−tert−ブチル 2−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート15mg、トリフェニルホスフィン23mgをTHF1.0mlに懸濁させ、DIAD18μlを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、DMSO溶液に溶解し、逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして5.0mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 489.2
実施例1(工程4)に準じ、tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表9に示す。
1−(4−((4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物33)の合成
N−(3−((4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(実施例化合物34)の合成
1−(3−((4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物35)の合成
1−(4−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物36)の合成
1−(4−((4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物37)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物38)の合成
上記工程1で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート400mgにテトラヒドロフラン2.5ml及び28%アンモニア水2.5mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、100℃で1.5時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体化合物として382mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 430.3
上記工程2で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート660mg、1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン374mg、ヨウ化銅(I)44mg、トリエチルアミン2.0mlのTHF15ml混合物に、PdCl2(dppf)2CH2Cl2122mgを加え、窒素置換した後、80℃にて3.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして714mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 464.1
上記工程3で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート30mgに4N−塩酸/1,4−ジオキサン2mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去後、引き続きトルエン共沸を行い、(S)−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7−(ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの粗生成物を30mg得た。得られた粗生成物の一部10mg、4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸 塩酸塩5.9mg、HATU14mgをDMF1.0mlに溶解し、DIPEA50μl加え、室温で5分撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして3.9mg得た。物性値を表10に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物39)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物40)の合成
4−ブロモクロトン酸メチルエステル1.79gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、0℃にてピロリジン1.67mlを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物に3N塩酸40mlを加え、100℃で1時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣をイソプロパノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を白色固体として939mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 156.0
実施例4(工程1)に準じ、実施例38(工程4)で得られた中間体(S)−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7−(ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンと上記工程1で得られた4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン酸 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表10に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物41)の合成
実施例38(工程4)で得られた中間体(S)−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7−(ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの粗生成物100mgをクロロホルム 3.0mlに懸濁させ、DIPEA 117μlを加え0℃に冷却した。実施例16(工程1)で得られた、4−ブロモブタ−2−エノイルクロライド46mgのクロロホルム 0.3ml溶液を滴下し、室温にて15分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として140mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 509.9,511.9
上記工程1で得られた(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−ブロモブタ−2−エン−1−オンの粗生成物12mgをDMF0.5mlに溶解し、N−メチルピペラジン4mg、DIPEA10μlを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして3.0mg得た。物性値を表11に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物42)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物43)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物44)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物45)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン(実施例化合物46)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−オン(実施例化合物47)の合成
1−((S)−3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物48)の合成
1−((S)−3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物49)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物50)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物51)の合成
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン1.00 g、N−Boc―3−ヒドロキシアゼチジン930mg、トリフェニルホスフィン 1.85gのテトラヒドロフラン溶液40ml溶液に、DIAD1.41mlを加え、反応液を1時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として1.07g得た。物性値:m/z[M+H]+ 435.0
上記工程1で得られたtert−ブチル 3−(4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート350mgにテトラヒドロフラン2.5ml及び28%アンモニア水2.5mlを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、100℃で1.5時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体化合物として340mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 416.0
上記工程2で得られたtert−ブチル 3−(4−アミノ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート639mg、1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン374mg、ヨウ化銅(I)44mg、トリエチルアミン2.0mlのTHF15ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl2122mgを加え、窒素置換した後、80℃にて3.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして704mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 450.1
実施例1(工程4)に準じ、tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られたtert−ブチル 3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを用い、酸性条件下、Boc基の除去により7−(アゼチジン−3−イル)−5−((3,5−)ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表13に示す。
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物52)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物53)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン(実施例化合物54)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(アゼチジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物55)の合成
上記工程1で得られた1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−ブロモブタ−2−エン−1−オンの粗生成物10mgをTHF0.5mlに懸濁し、アゼチジン7μlを加え、室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして1.6mg得た。物性値を表14に示す。
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(エチル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物56)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物57)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物58)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(ジエチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物59)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物60)の合成
1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物61)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物62)の合成
(R)−1−(3−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物63)の合成
1−(4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物64)の合成
物性値を表17に示す。
1−(4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物65)の合成
(2S,4S)−メチル 1−アクリロイル−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート(実施例化合物66)の合成 (工程1)4−クロロ−5−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
上記工程1で得られた4−クロロ−5−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン200mgをTHF2.0mlに溶解し、28%アンモニア水2mlを加えた後、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、105℃にて1.5時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を有飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体物質として192mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 391.0
上記工程3で得られた5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン4.27gの塩化メチレン20ml溶液を0℃に冷却し、TFA10mlを加えた。反応液を室温で5時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣にTHF50mlを加えて0℃に冷却し、4N水酸化ナトリウム素溶液12.5mlを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、濾過することにより表題化合物を白色固体として2.60g得た。物性値:m/z[M+H]+ 295.3
実施例1(工程2)に準じ、N−Boc−3−ピロリジノールの代わりに(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステルを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
実施例1(工程3)に準じ、3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに上記工程4で得られた5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用い、tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに上記工程5で得られた(2S,4R)−4−(メチルスルホニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステルを用い、炭酸カリウムの代わりに水素化ナトリウムを用い、DMFの代わりにNMPを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 522.4
上記工程6で得られた(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート24mgの塩化メチレン2.0ml、TFA2.0ml溶液を室温にて30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして11.9mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 422.1
上記工程7で得られた(2S,4S)−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート12mgに塩化メチレン2.0ml、トリエチルアミン16μlを加えた。0℃に冷却後、塩化アクリル5μlを溶解したクロロホルム100μlを加え、室温にて10分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして4.2mg得た。物性値を表18に示す。
1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物67)の合成
トリフェニルホスフィン443mgのTHF25ml溶液を0℃に冷却し、DIAD340μlを滴下して反応液を0℃で1時間撹拌した。4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン363mgと実施例28(工程1)で得られた(2S,4R)−tert−ブチル 2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート651.6mgを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして400mg得た。m/z[M+H]+ 718.5
上記工程1で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)−4−(4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート400mgにTHF10ml、8Nアンモニア メタノール溶液5mlを加え、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として293mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 698.5
上記工程2で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート200mgのTHF5ml溶液にBoc2O188mg、DMAP7mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして238mg得た。m/z[M+H]+ 898.5
上記工程3で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(bis(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート237.5mgのTHF5ml溶液にシリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド(〜1.5mmol/g)700mgを加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲルを濾別し、濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して表題化合物を淡黄色アモルファスとして185mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 660.2
上記工程4で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(bis(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート66mgの塩化メチレン2ml溶液にデスマーチンペルヨージナン51mgを加え、室温で1時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン100mgを加え、室温で1時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン70mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して表題化合物を淡黄色アモルファスとして68mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 658.1
上記工程5で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(bis(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート68mgの塩化メチレン2ml溶液に1Mジメチルアミン THF溶液0.3ml、酢酸0.2mlを加え、0℃に冷却した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド127mgを加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して表題化合物を淡黄色アモルファスとして31.9mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 687.2
実施例1(工程1)に準じ、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに、上記工程6で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(bis(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 721.5
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの代わりに上記工程7で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−(bis(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 421.1
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレートの代わりに、上記工程8で得られた5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7−((3S,5S)−5−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表18に示す。
1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物68)の合成
実施例66(工程6)で得られた(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート393.8mgをメタノール6mlに溶解し、0℃に冷却後、4N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加えた。反応懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応液に5N塩酸を加えてpHを5とし、酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として280mg得た。物性値m/z[M+H]+ 508.3
上記工程1で得られた(2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸106mg、TBTU100mgのDMF2ml溶液にDIPEA73μl、ヒドラジン1水和物46μlを加え、室温で10分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして93.6mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 522.4
上記工程2で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドラジンカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート93.6mgにトルエン3ml、オルト蟻酸トリメチル79μlを加え、110℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸400μlを加え、110℃で6時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして50mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 532.2
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート50mgを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして30.3mg得た。m/z[M+H]+ 432.0
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレートの代わりに、上記工程4で得られた7−((3S,5S)−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル)−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表18に示す。
1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物69)の合成
実施例68(工程3)に準じ、オルト蟻酸トリメチルの代わりに、オルト酢酸トリエチ
ルを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 546.5
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 466.0
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレートの代わりに、上記工程2で得られた5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7−((3S,5S)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表18に示す。
1−((2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物70)の合成
実施例68(工程2)に準じ、ヒドラジン1水和物の代わりに、2−(ジメチルアミノ)アセトヒドラジドを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 607.3
上記工程1で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ヒドラジンカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート100mgのアセトニトリル3ml溶液にDIPEA105μl、トシルクロリド56mgを加え、40℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして40.5mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 589.2
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程2で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 489.2
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られた5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7−((3S,5S)−5−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表18に示す。
(2S,4S)−1−アクリロイル−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物71)の合成
実施例68(工程1)で得られた(2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸25.4mg、TBTU17.7mg、N,N,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミン13μl、DIPEA26μlのアセトニトリル3ml溶液を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして3mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 592.4
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程1で得られた(2S,4S)−tert−ブチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値:m/z[M+H]+ 492.4
実施例66(工程8)に準じ、(2S,4S)−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボキシレートの代わりに、上記工程2で得られた(2S,4S)−4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミドを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表19に示す。
1−(4−((4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(実施例化合物72)の合成
実施例38に準じ、(R)−N−Boc―3−ピロリジノールの代わりに、N−Boc―4−ヒドロキシメチルピペリジンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表19に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例化合物73)の合成
国際公開WO2007/095223号パンフレットに記載されている方法にて合成した4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン247mgをDMF7.0mlに溶解し0℃に冷却後、N−ヨードスクシンイミド382mgを加えた。室温で一時間撹拌した後、クロロホルムと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を茶褐色固体物質して455mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 279.1
上記工程1で得られた4−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン225mgをDMF3.0mlに溶解し、0℃に冷却後60%水素化ナトリウム64.5mgを加えた。実施例2(工程1)で得られた(R)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート322mgをDMF2.0ml用いて反応液に加え、室温にて終夜撹拌した。60%水素化ナトリウム64.5mgを追加で加えた後、85℃にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を粗生成物として192mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 448.3
上記工程2で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの粗生成物180mg、1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン97mg、ヨウ化銅(I)15mg、トリエチルアミン1.0mlのTHF4.0ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl233mgを加え、窒素置換した後、50℃にて30分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして133mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 482.4
窒素雰囲気下、上記工程3で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−クロロ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート120mg、2,2’−ビス(ジフェニルフォスヒィノ)−1,1’−ビナフタレン(BINAP)26mg、tert−ブトキシナトリウム72mg、ベンゾフェノンイミン92mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム36mgをトルエン10mlに懸濁させ、115℃にて90分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩366mg、炭酸水素ナトリウム442mg、メタノール16ml、水4mlを加え、室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして35mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 463.4
実施例1(工程4)に準じ、tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに、上記工程3で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表19に示す。
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(参考例化合物1)の合成
国際公開WO2008/121742号パンフレットに記載の方法に準じて合成した。物性値を表20に示す。
3−シクロブチル−1−(フェニルエチニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン(参考例化合物2)の合成
国際公開WO2007/087395号パンフレットに記載の方法に準じて合成した。物性値を表20に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン(参考例化合物3)の合成
実施例1に準じ、(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンとプロピオニルクロリドを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表20に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジイソプロピルフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(参考例化合物4)の合成
(工程1)1−エチニル−3,5−ジイソプロピルベンゼンの合成
トリメチルシリルアセチレン589mg、1−ブロモ−3,5−ジイソプロピルベンゼン480mg、ヨウ化銅(I)76mg、トリエチルアミン0.11mlのTHF4ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl2163mgを加え、窒素置換した後、80℃にて4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に2%水酸化カリウムのメタノール溶液を10ml加え室温にて終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として181mg得た。
(工程2)(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン446mg、(R)−tert−ブチル 3−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート450mg、炭酸カリウム692mgのDMF5.0ml懸濁溶液を85℃にて6時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして354mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 431.1
(工程3)(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジイソプロピルフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
上記工程1で得られた1−エチニル−3,5−ジイソプロピルベンゼン56mg、上記工程2で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート43mg、ヨウ化銅(I)3.8mg、トリエチルアミン0.2mlのTHF2.0ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl28.2mgを加え、窒素置換した後、80℃にて1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして42mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 489.2
(工程4)(S)−3−((3,5−ジイソプロピルフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの合成
実施例66(工程7)に準じ、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−アミノ−5−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの代わりに上記工程3で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−((3,5−ジイソプロピルフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
(工程5)参考例化合物4の合成
実施例4に準じ、(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに上記工程4で得られた(S)−3−((3,5−ジイソプロピルフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを用い表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表20に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3−メトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(参考例化合物5)の合成
(工程1)(S)−1−(3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オンの合成
参考例4(工程2)で得られた(S)−tert−ブチル 3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート488mgに4N−塩酸/1,4−ジオキサン4mlを加え一時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸 塩酸塩281mg、HATU647mgのDMF5.0ml溶液を加え、さらにDIPEA 0.78ml加え終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム50mlとエタノール50mlを加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル5.0mlで洗浄後乾燥し、表題化合物の粗生成物を458mg得た。物性値:m/z[M+H]+ 442.0
(工程2)参考例化合物5の合成
上記工程1で得られた(S)−1−(3−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン8.0mg、1−エチニル−3−メトキシベンゼン4.0mg、ヨウ化銅(I)0.6mg、トリエチルアミン8.6μlのTHF1.0ml混合物に、PdCl2(dppf)CH2Cl21.3mgを加え、窒素置換した後、80℃にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルとメタノールで希釈、得られた希釈溶液を塩基性シリカゲルで処理した後濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC精製(水/アセトニトリル(0.1%ギ酸))にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして1.4mg得た。物性値を表20に示す。
(S)−N−(3−((4−アミノ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)エチニル)フェニル)アセトアミド(参考例化合物6)の合成
参考例5に準じ、1−エチニル−3−メトキシベンゼンの代わりにN−(3−エチニルフェニル)アセトアミドを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表20に示す。
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(参考例化合物7)の合成
参考例5に準じ、1−エチニル−3−メトキシベンゼンの代わりに3−エチニルピリジンを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表20に示す。
FGFR2キナーゼ活性に対する阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のFL−Peptide 22を基質として用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトFGFR2蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で終濃度の20倍の濃度になるように段階希釈した。次に、反応用緩衝液(15mM Tris−HCl pH7.5,0.01% Tween−20,2mM DTT)中に精製ヒトFGFR2蛋白質、FL−Peptide 22(終濃度は1.5μM)、塩化マグネシウム(終濃度は5mM)、ATP(終濃度は75μM)と被検化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で120分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへキャリパーライフサイエンス社のSeparation Bufferにて希釈したEDTA(終濃度は30mM)を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、LabChip(登録商標)3000システム(キャリパーライフサイエンス社、励起波長488nm、検出波長530nm)でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義した。結果を表21に示す。
FGFR2受容体を過剰発現するヒト由来胃癌細胞株OCUM−2MD3細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で、80%を超えない細胞密度で日常的に継代した。細胞増殖抑制活性の試験を開始するため、OCUM−2MD3細胞を上記DMEM培地中に懸濁し、96ウェル平底プレートの各ウェルに1ウェルあたりの細胞数が3,000個となるように播種した後、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で1日間培養した。翌日、被検化合物をDMSOで終濃度の100倍の濃度になるように段階希釈した。被検化合物のDMSO溶液を培養に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにDMSOの最終濃度が0.5%になるように加え、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で72時間培養した。被検化合物の添加時及び72時間培養後の細胞数の計測は、セルカウンティングキット−8(同仁化学社製)を用いて、同仁化学社の推奨するプロトコールに基づき実施した。キット含有の試薬を各プレートに添加し、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で所定の時間呈色反応を行った。反応終了後、マイクロプレートリーダーを用いて、波長450nmにおける吸光度計測を行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、50%阻害する被検化合物の濃度(GI50(nM))を求めた。結果を表22に示す。
結果、被検化合物に代表される本発明化合物は、いずれもヒト由来胃癌細胞株OCUM−2MD3細胞に対して高い増殖抑制作用を示した。
増殖阻害率(%)=(C−T)/(C−C0)X 100
T:被検化合物を添加したウェルの吸光度
C:被検化合物を添加しなかったウェルの吸光度
C0:化合物添加前に測定したウェルの吸光度
FGFR1キナーゼ活性に対する阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のFL−Peptide 22を参考に、そのアミノ酸配列にビオチン修飾を付加したビオチン化ペプチド(biotin−EEPLYWSFPAKKK)を合成して基質として用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトFGFR1蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で終濃度の20倍の濃度になるように段階希釈した。次に、反応用緩衝液(15mM Tris−HCl pH7.5,0.01% Tween−20,2mM DTT)中に精製ヒトFGFR1蛋白質、基質ペプチド(終濃度は250nM)、塩化マグネシウム(終濃度は5mM)、ATP(終濃度は190μM)と被検化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で120分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度40mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた後、Euラベル化抗リン酸化チロシン抗体PT66(PerkinElmer)とSureLight APC−SA(PerkinElmer)を含む検出液を添加し室温で2時間以上静置した。最後に、PHERAstar FS(BMG LABTECH)で波長337nmの励起光照射時における蛍光量を620nmと665nmの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義し以下の表に示した。結果を表23に示す。
FGFR3キナーゼ活性に対する阻害活性測定は試験例3の方法に準じて行った。精製リコンビナントヒトFGFR3蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ATPの終濃度は50μMとした。結果を表23に示す。
FGFR4キナーゼ活性に対する阻害活性測定は試験例3の方法に準じて行った。精製リコンビナントヒトFGFR4蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ATPの終濃度は200μMとした。結果を表23に示す。
Dovitinib耐性変異型FGFR2、N550HまたはE566G、子宮がんで変異があることが知られているK660Mを発現させたHEK293細胞を樹立した。さらにゲートキーパーサイトで565番目のバリンをイソロイシンに変異させたV565Iを発現させたHEK293細胞株も合わせて樹立した。これらの細胞株と実施例化合物2、更には既知のFGFR阻害剤であるAZD4547, BGJ−398をインキュベーションし、細胞内のFGFR2のリン酸化、および細胞の増殖抑制効果を調べた。
FGFR2遺伝子増幅が報告されている胃癌細胞株、OCUM−2MD3細胞をAZD4547存在下約3ヶ月間培養し、この薬剤に対して耐性となる細胞クローンを単離した。耐性クローンからFGFR2遺伝子を単離し、その塩基配列を解読し、野性型FGFR2と比較した。さらに耐性細胞株を実施例化合物2とインキュベーションし、細胞内FGFR2リン酸化阻害、および細胞増殖抑制作用を調べた。
Claims (16)
- FGFR阻害剤に対する耐性を有する腫瘍患者に投与するための抗腫瘍剤であって、下記一般式(I)で表される3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2−C6アルキニル基、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1−C6アルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2−C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1−C6アルキル基、又はジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基であり;
Zは、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1−C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、又はヒドロキシC1−C6アルキル基であり;
R8は、−ORx、又は−N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、又は−ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルキル基であり;
lは、0〜3の整数であり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、0〜2の整数である。)。 - Ponatinib、Regorafenib、Intedanib、Dovitinib lactate、Lenvatinib mesylate、Cediranib、Oratinib、Brivanib alaninate、AZD4547、NVP−BGJ398、Sulfatinib、ARQ−087、S−49076、IMCA1、PRO001、及びR3Mabの少なくとも一種に耐性を有する腫瘍患者に投与するための請求項1記載の抗腫瘍剤。
- FGFR2のN550に変異を有する腫瘍患者に投与するための、請求項1又は2記載の抗腫瘍剤。
- FGFR2のV565に変異を有する腫瘍患者に投与するための、請求項1〜3のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- FGFR2のE566に変異を有する腫瘍患者に投与するための、請求項1〜4のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- FGFR2のK660に変異を有する腫瘍患者に投与するための、請求項1〜5のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- 一般式(I)中、(1)X2がNの場合、X1はN又はCHであり、(2)X2がCHの場合、X1はCHであり;
lが0又は1であり;かつ
(1)Yが一般式(A)で表される基の場合、
- 3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンまたはその塩である、請求項1〜7のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- FGFR阻害剤に対する耐性を有する腫瘍患者に投与するための抗腫瘍剤を製造するための下記一般式(I)で表される3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩の使用:
X1及びX2は、各々独立してN又はCHであり;
Yは、一般式(A)
R2は、水素原子、C2−C6アルキニル基、−C(=O)ORx、−C(=O)N(Rx)(Ry)、ヒドロキシC1−C6アルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、又はR3を有していてもよいC2−C9ヘテロアリール基であり;
R3は、C1−C6アルキル基、又はジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基であり;
Zは、−C(R4)=C(R5)(R6)、又は−C≡C−R7であり;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、R8を有していてもよいC1−C6アルキル基、又は一般式(D)
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、又はヒドロキシC1−C6アルキル基であり;
R8は、−ORx、又は−N(Rx)(Ry)であり;
R9は、C1−C6アルキル基、ハロゲン原子、又は−ORxであり;
Rx及びRyは、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキル基、又はC1−C6アルコキシC1−C6アルキル基であり;
lは、0〜3の整数であり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、0〜2の整数である。)。 - 腫瘍患者がPonatinib、Regorafenib、Intedanib、Dovitinib lactate、Lenvatinib mesylate、Cediranib、Oratinib、Brivanib alaninate、AZD4547、NVP−BGJ398、Sulfatinib、ARQ−087、S−49076、IMCA1、PRO001、及びR3Mabの少なくとも一種に耐性を有する腫瘍患者である請求項9記載の使用。
- 腫瘍患者がFGFR2のN550に変異を有する腫瘍患者である請求項9又は10記載の使用。
- 腫瘍患者がFGFR2のV565に変異を有する腫瘍患者である請求項9〜11のいずれか1項記載の使用。
- 腫瘍患者がFGFR2のE566に変異を有する腫瘍患者である請求項9〜12のいずれか1項記載の使用。
- 腫瘍患者がFGFR2のK660に変異を有する腫瘍患者である請求項9〜13のいずれか1項記載の使用。
- 一般式(I)中、(1)X2がNの場合、X1はN又はCHであり、(2)X2がCHの
場合、X1はCHであり;
lが0又は1であり;かつ
(1)Yが一般式(A)で表される基の場合、
- 3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物又はその塩が、(S)−1−(3−(4−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンまたはその塩である、請求項9〜15のいずれか1項記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013149958 | 2013-07-18 | ||
JP2013149958 | 2013-07-18 | ||
PCT/JP2014/069105 WO2015008844A1 (ja) | 2013-07-18 | 2014-07-17 | Fgfr阻害剤耐性癌の治療薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP6084292B2 true JP6084292B2 (ja) | 2017-02-22 |
JPWO2015008844A1 JPWO2015008844A1 (ja) | 2017-03-02 |
Family
ID=52346286
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015527339A Active JP6084292B2 (ja) | 2013-07-18 | 2014-07-17 | Fgfr阻害剤耐性癌の治療薬 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10124003B2 (ja) |
EP (1) | EP3023101B1 (ja) |
JP (1) | JP6084292B2 (ja) |
ES (1) | ES2819398T3 (ja) |
TW (1) | TW201536293A (ja) |
WO (1) | WO2015008844A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3023101B1 (en) | 2013-07-18 | 2020-08-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer |
ES2724929T3 (es) | 2013-07-18 | 2019-09-17 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Fármaco antitumoral para la administración intermitente de un inhibidor de FGFR |
CN105837575B (zh) | 2015-01-13 | 2019-01-15 | 四川大学 | 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
ES2812785T3 (es) | 2015-03-31 | 2021-03-18 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido |
AU2016341445B2 (en) | 2015-10-23 | 2020-08-27 | Array Biopharma, Inc. | 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases |
US20200281927A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
CN107513068A (zh) * | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用 |
CN107698593A (zh) | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 南京天印健华医药科技有限公司 | 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 |
CN107840842A (zh) | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 北京天诚医药科技有限公司 | 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
WO2018121650A1 (zh) * | 2016-12-29 | 2018-07-05 | 南京明德新药研发股份有限公司 | Fgfr抑制剂 |
CN108503593B (zh) * | 2017-02-28 | 2021-04-27 | 暨南大学 | 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 |
EP3670513B1 (en) | 2017-08-15 | 2023-09-20 | CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Fgfr inhibitor and medical application thereof |
CN110997637B (zh) * | 2017-09-05 | 2022-09-27 | 保仕健生物科技(上海)有限公司 | 芳香类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
MA52093A (fr) * | 2018-03-19 | 2021-01-27 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Composition pharmaceutique comprenant du sulfate d'alkyle de sodium |
CN113260618A (zh) | 2018-11-09 | 2021-08-13 | 大鹏药品工业株式会社 | 二甲氧基苯化合物类似物、分析所述化合物的方法和所述化合物的标准品 |
AU2018448845B2 (en) | 2018-11-09 | 2022-03-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing dimethoxybenzene compound |
AU2019387843B2 (en) | 2018-11-26 | 2023-03-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic and prophylactic method for tumor treatable with endocrine therapy by combined use of fibroblast growth factor receptor inhibitor with endocrine therapy |
CA3130247C (en) * | 2019-02-15 | 2024-02-13 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd | Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor |
WO2020170355A1 (ja) * | 2019-02-20 | 2020-08-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | Fgfr1変異腫瘍の治療方法 |
KR20210131387A (ko) * | 2019-02-28 | 2021-11-02 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물과 펨브롤리주맙을 사용한 암 치료법 |
US20230115945A1 (en) | 2019-12-30 | 2023-04-13 | Tyra Biosciences, Inc. | Aminopyrimidine compounds |
US20230115528A1 (en) | 2019-12-30 | 2023-04-13 | Tyra Biosciences, Inc. | Indazole compounds |
TW202140025A (zh) * | 2020-01-31 | 2021-11-01 | 國立大學法人京都大學 | 軟骨發育異常症之治療 |
US20230374015A1 (en) * | 2020-06-05 | 2023-11-23 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases |
JP2023529867A (ja) | 2020-06-05 | 2023-07-12 | キネート バイオファーマ インク. | 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤 |
TWI797711B (zh) * | 2020-08-13 | 2023-04-01 | 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 | 一種fgfr及其突變抑制劑,其製備方法和應用 |
JP2024502433A (ja) | 2020-12-30 | 2024-01-19 | タイラ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのインダゾール化合物 |
CN114748479B (zh) * | 2021-01-08 | 2023-10-20 | 轩竹生物科技股份有限公司 | 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物 |
CN114805359B (zh) * | 2021-01-28 | 2023-10-27 | 药雅科技(上海)有限公司 | 炔代杂环化合物fgfr抑制剂的制备方法和用途 |
IL305178A (en) | 2021-02-26 | 2023-10-01 | Tyra Biosciences Inc | Aminopyrimidine compounds and methods of using them |
CN115028634B (zh) * | 2021-03-08 | 2023-11-28 | 药雅科技(上海)有限公司 | 一种炔代吡嗪并杂环类fgfr抑制剂及其制备方法和用途 |
WO2023107980A1 (en) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Kinnate Biopharma Inc. | Solid state forms of an fgfr inhibitor |
WO2024006897A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Tyra Biosciences, Inc. | Indazole compounds |
WO2024006883A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Tyra Biosciences, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007087395A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
WO2008121742A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2010043865A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of hsp90 |
WO2011093672A2 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Bicyclic heteroaryl derivatives having inhibitory activity for protein kinase |
WO2011153514A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Pharmacyclics, Inc. | The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
JP5355825B1 (ja) * | 2012-01-19 | 2013-11-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | 3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005007083A2 (en) | 2003-06-18 | 2005-01-27 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2007041712A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
CA2755268C (en) | 2005-11-15 | 2013-12-31 | Array Biopharma, Inc. | Erbb inhibitors |
US7659283B2 (en) | 2006-02-14 | 2010-02-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo [3,2-C] pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
US20100273776A1 (en) | 2006-03-29 | 2010-10-28 | FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC | Inhibition of alpha-synuclein toxicity |
EP1939197A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Schwarz Pharma Ag | 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists |
JP2011524888A (ja) | 2008-06-19 | 2011-09-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピラゾール化合物436 |
EA020017B1 (ru) | 2009-04-30 | 2014-08-29 | Новартис Аг | Производные имидазола и их применение в качестве модуляторов циклинзависимых киназ |
WO2011115937A1 (en) | 2010-03-14 | 2011-09-22 | The Translational Genomics Research Institute | Methods of determining susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors |
DE102011015188A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Herbert Kannegiesser Gmbh | Verfahren zur Nassbehandlung, insbesondere zum Reinigen, von Gegenständen |
AU2012239157B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-11-05 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof |
UY34484A (es) | 2011-12-15 | 2013-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos |
US9475815B2 (en) | 2012-02-23 | 2016-10-25 | Bayer Intelletual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
PT2868660T (pt) | 2012-07-02 | 2018-02-02 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Composto de imidazo-oxazina potenciador de um efeito anti-tumor |
CN103570725B (zh) | 2012-08-01 | 2017-03-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途 |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
CN105263931B (zh) | 2013-04-19 | 2019-01-25 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
KR20160021836A (ko) | 2013-06-20 | 2016-02-26 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | PHLDA1 또는 PIK3C2B의 발현에 기초한 PI3K/AKT/mTOR 저해제의 치료 효과의 예측 방법 |
JP2015008844A (ja) | 2013-06-27 | 2015-01-19 | テルモ株式会社 | バルーンコーティング方法 |
EP3023101B1 (en) | 2013-07-18 | 2020-08-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer |
ES2724929T3 (es) | 2013-07-18 | 2019-09-17 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Fármaco antitumoral para la administración intermitente de un inhibidor de FGFR |
SG11201607623XA (en) | 2014-04-25 | 2016-11-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
CN105017256A (zh) | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 浙江导明医药科技有限公司 | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
CN105859721B (zh) | 2015-01-22 | 2018-04-17 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种伊布鲁替尼的制备方法 |
EP3263573B1 (en) | 2015-02-27 | 2019-12-04 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal |
ES2812785T3 (es) | 2015-03-31 | 2021-03-18 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
CN114209841A (zh) | 2015-06-29 | 2022-03-22 | 维瑞斯特姆股份有限公司 | 治疗组合物、组合和使用方法 |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
US20200281927A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
-
2014
- 2014-07-17 EP EP14826874.1A patent/EP3023101B1/en active Active
- 2014-07-17 ES ES14826874T patent/ES2819398T3/es active Active
- 2014-07-17 US US14/905,047 patent/US10124003B2/en active Active
- 2014-07-17 WO PCT/JP2014/069105 patent/WO2015008844A1/ja active Application Filing
- 2014-07-17 JP JP2015527339A patent/JP6084292B2/ja active Active
- 2014-07-17 TW TW103124538A patent/TW201536293A/zh unknown
-
2018
- 2018-10-02 US US16/149,522 patent/US10835536B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007087395A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
WO2008121742A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2010043865A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of hsp90 |
WO2011093672A2 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Bicyclic heteroaryl derivatives having inhibitory activity for protein kinase |
WO2011153514A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Pharmacyclics, Inc. | The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
JP5355825B1 (ja) * | 2012-01-19 | 2013-11-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | 3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6014036484; Gangjee, A. et al.: 'Synthesis of 5,7-disubstituted-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amines as microtubule inhibitor' Bioorg Med Chem Vol.21, No.5, 201303, pp.1180-1189 * |
JPN6014036486; Nakatsuru, Y. et al.: 'Significant in Vivo Antitumor Activity by a Highly Potent, Irreversible FGFR Inhibitor, TAS-2985' European Journal of Cancer Vol.48, Suppl.6, 2012, p.117 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3023101B1 (en) | 2020-08-19 |
WO2015008844A1 (ja) | 2015-01-22 |
US20190015417A1 (en) | 2019-01-17 |
ES2819398T3 (es) | 2021-04-15 |
EP3023101A1 (en) | 2016-05-25 |
US10835536B2 (en) | 2020-11-17 |
US10124003B2 (en) | 2018-11-13 |
US20160136168A1 (en) | 2016-05-19 |
EP3023101A4 (en) | 2017-01-04 |
TW201536293A (zh) | 2015-10-01 |
JPWO2015008844A1 (ja) | 2017-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6084292B2 (ja) | Fgfr阻害剤耐性癌の治療薬 | |
JP5355825B1 (ja) | 3,5−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩 | |
JP6084291B2 (ja) | Fgfr阻害剤の間歇投与用抗腫瘍剤 | |
WO2015022926A1 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
EP3102579A2 (en) | Heterocyclic compounds | |
WO2013118817A1 (ja) | キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161006 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170124 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6084292 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |