JP5355825B1 - ３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ及びＺは、明細書に定義される通りである。）
で表される化合物又はその塩を提供する。

Description

本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体阻害作用を有する新規３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩、並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物、ＦＧＦＲ阻害剤、抗腫瘍剤、腫瘍の治療方法、腫瘍の治療のための前記化合物の使用、に関するものである。

線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）は、細胞増殖、細胞遊走や分化など、多様な生理的プロセスの調節に関与している。ＦＧＦの生理学的活性は、特異的な細胞表面受容体である線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）によって媒介される。ＦＧＦＲは、受容体型のタンパク質チロシンキナーゼファミリーに属し、細胞外リガンド結合ドメイン、１回膜貫通ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインから構成されており、これまでに４種類のＦＧＦＲが同定されている（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４）。ＦＧＦＲは、ＦＧＦの結合によって二量体を形成し、リン酸化により活性化される。受容体の活性化は、下流の特定のシグナル伝達分子の動員及び活性化を誘導し、生理機能を発現する。

これまでに、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達の異常とヒトの各種癌との関連性について数多く報告がある（例えば、非特許文献１、２又は３等）。ヒトの癌におけるＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルの異常な活性化は、ＦＧＦＲの過剰発現及び／又は遺伝子増幅、遺伝子変異、染色体転座、又はリガンドであるＦＧＦの過剰産生によるオートクリン又はパラクリン機構に起因するとされている。また、このようなシグナル異常は、ヒトの癌における既存の化学療法抗がん剤又は他の受容体型チロシンキナーゼ阻害薬の治療抵抗性の原因の１つとされている（非特許文献４）。更には、血管形成プロセスの異常が原因となって起こる様々な疾患、例えば、固形腫瘍、リウマチ性関節炎、乾癬、網膜症、加齢性黄斑変性症等と関連することが知られている（非特許文献５）。

従って、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達を標的とする療法は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達に依存性の高い腫瘍細胞に対し、直接的な抗腫瘍作用を有することに加え、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルにより誘導される腫瘍血管形成に対しても阻害作用を示すことが可能なことから、十分な抗腫瘍効果の期待できる標的療法となり得ることが期待される。更には、既存の化学療法抗がん剤又は他の受容体型チロシンキナーゼ阻害薬の薬効増強剤として、或いはこれらに治療抵抗性となった癌種や不応性の癌種に対し、有効な治療手段を提供できるものと期待される。

特許文献１には、ｍＴＯＲ阻害活性を有する縮合二環式化合物が広く開示されているが、具体的開示のある化合物は全てイミダゾピラジン系化合物であり、ＦＧＦＲ阻害活性について記載はない。特許文献２には、ピラゾロピリミジン環の３位に特徴的な置換基を有する化合物のＢＴＫ阻害剤としての開示はあるが、ＦＧＦＲ阻害活性について記載はない。特許文献３には、ピロロピリミジン環の５位に特徴的な置換基を有する化合物のＨＳＰ９０阻害剤としての開示はあるが、ＦＧＦＲ阻害活性について記載はない。

国際公開ＷＯ２００７／０８７３９５パンフレット 国際公開ＷＯ２００８／１２１７４２パンフレット 国際公開ＷＯ２０１０／０４３８６５パンフレット

J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006) Mol. Cancer Res. 3, 655-667 (2005) Cancer Res. 70, 2085-2094 (2010) Clin. Cancer Res. 17, 6130-6139 (2011) J. Nat. Med. 1, 27-31 (1995)

前記のように、ＦＧＦＲ阻害剤は様々な癌腫に対して治療効果が期待されているが、強力かつ高選択的なＦＧＦＲ阻害剤は見出されていないのが現状である。

従って、本発明の課題は、ＦＧＦＲ阻害活性を有し、抗癌剤として有用な新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の置換基を有するベンゼンアルキニル化合物がＦＧＦＲに対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、癌を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ_１は、同一又は相異なって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し；
Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立してＮ又はＣＨであり；
Ｙは、一般式（Ａ）

で表される基（ここで、

で表される２価の部分は、含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキレン基を示す）、一般式（Ｂ）

で表される基（ここで、

で表される２価の部分は、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキレン基を示す）、又は、一般式（Ｃ）

で表される基（ここで、

で表される２価の部分は、Ｃ_６−Ｃ_１２アリーレン基を示す）であり；
Ｒ_２は、水素原子、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＲ_３を有していてもよいＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール基であり；
Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_７であり；
Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ_８を有していてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又は一般式（Ｄ）

で表される基（ここで、

で表される１価の部分は、含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル基を示す）であり、
Ｒ_７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、又はヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ_８は、−ＯＲ_ｘ、又は−Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）であり；
Ｒ_９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子、又は−ＯＲ_ｘであり；
Ｒ_ｘ及びＲ_ｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
ｌは、０〜３の整数であり；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数である。）で表される化合物又はその塩を提供するものである。

また、本発明は、上記一般式（Ｉ）化合物又はその塩を有効成分とするＦＧＦＲ阻害剤を提供するものである。

さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。

さらに、本発明は、腫瘍の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に上記一般式（Ｉ）化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、腫瘍の治療方法を提供するものである。

さらに、本発明は、腫瘍の治療における使用のための上記一般式（Ｉ）化合物又はその塩を提供するものである。

さらに、本発明は、腫瘍の治療のための上記一般式（Ｉ）化合物又はその塩の使用を提供するものである。

さらに、本発明は、抗腫瘍剤の製造のための上記一般式（Ｉ）化合物又はその塩の使用を提供するものである。

本発明によれば、ＦＧＦＲ阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。

本発明化合物又はその塩は、優れたＦＧＦＲ阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。

本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、スペーサー部位を介してα，β不飽和アミドを置換した縮合ヘテロアリール基を有する３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。

本願明細書において「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。

本願明細書において「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０の単環式若しくは多環式のシクロアルキル基を示し、好ましくは炭素数３〜６の単環式のシクロアルキル基（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基）であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカリル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基である。
本願明細書において、一般式（Ａ）

(式中、Ｒ_２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

とは、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、炭素数３〜１０の２価のヘテロシクロアルキレン基（含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキレン基）を示し、好ましくは窒素原子を１〜３個環内に含み、更に酸素原子を０〜１個環内に含む炭素数３〜５のヘテロシクロアルキレン基（含窒素Ｃ_３−Ｃ_５ヘテロシクロアルキレン基）であり、具体的にはアゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、オクタヒドロキノリニレン基、オクタヒドロインドリレン基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基である。
一般式（Ａ）

で表される基は、

で表される２価の含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキレン基上の窒素原子の一つが結合手を有し、もう一方の結合手が置換基（−（ＣＨ_２）_ｌ−）に結合し、その環上には置換基Ｒ_２を有することを意味する。
本願明細書において一般式（Ｂ）

(式中、Ｒ_２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

とは、炭素数３〜１０の単環式若しくは多環式の２価のシクロアルキレン基（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキレン基）を示し、好ましくは炭素数３〜６の単環式の２価のシクロアルキレン基（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキレン基）であり、具体的にはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、デカリレン基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピレン基、（１，２−又は１，３−）シクロブチレン基である。
一般式（Ｂ）

は、

で表される２価のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキレン基の一つの結合手が隣接するアミノ基（ＮＨ）に結合し、もう一方の結合手が置換基（−（ＣＨ_２）_ｌ−）に結合し、その環上には置換基Ｒ_２を有することを示す。
本願明細書において一般式（Ｃ）

(式中、Ｒ_２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

とは、炭素数６〜１２の２価のアリーレン基（Ｃ_６−Ｃ_１２アリーレン基）を示し、具体的にはフェニレン基、ナフチレン基、ビフェニレン基等が挙げられ、好ましくはフェニレン基である。
一般式（Ｃ）

は、

で表される２価のＣ_６−Ｃ_１２アリーレン基の一つの結合手が隣接するアミノ基（ＮＨ）と結合し、もう一方の結合手が置換基（−（ＣＨ_２）_ｌ−）に結合し、その環上には置換基Ｒ_２を有することを示す。
本願明細書において一般式（Ｄ）

(式中、Ｒ_９、ｍ及びｎは、前記と同義である)
で表される基の１価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

とは、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む炭素数３〜１０のヘテロシクロアルキル基（含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル基）を示し、好ましくは窒素原子を１〜３個環内に含み、更に酸素原子を０〜１個環内に含む炭素数３〜５のヘテロシクロアルキル基（含窒素Ｃ_３−Ｃ_５ヘテロシクロアルキル基）であり、具体的にはアゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、オクタヒドロキノリニレン基、オクタヒドロインドリレン基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基である。
一般式（Ｄ）

は、

で表される前記含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル基上の窒素原子の一つが置換基（−（ＣＨ_２）_ｍ−）に結合し、その環上には置換基（−（Ｒ_９）_ｎ）有することを示す。

本願明細書において「Ｃ_２−Ｃ_９ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む、単環式又は二環式の炭素数２〜９のヘテロアリール基を示し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む、単環式の炭素数２〜５のヘテロアリール基（単環式Ｃ_２−Ｃ_５ヘテロアリール基）であり、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソベンゾフリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基等が挙げられ、好ましくは１，３，４−オキサジアゾリル基である。

本願明細書において「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキニル基を示し、具体的にはエチニル基、２−プロピニル基、２−ヘキシニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基である。

本願明細書において「ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、ヒドロキシ基を１個有する炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシへキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基である。

本願明細書において「ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を２個有するアミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を２個有するアミノ基を有する炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_４アルキル基）であり、具体的にはジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジメチルアミノブチル基、ジメチルアミペンチル基、ジメチルアミノヘキシル基、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、ジエチルアミノブチル基、ジエチルアミペンチル基、ジエチルアミノヘキシル基、ジプロピルアミノメチル基、ジブチルアミノメチル基、ジペンチルアミノメチル基、ジヘキシルアミノメチル基、エチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基である。

本願明細書において「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を有する炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を有する炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基）であり、具体的にはメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基等が挙げられ、好ましくは２−メトキシエチル基である。

本願明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｘ_１及びＸ_２において好ましい組合せとしては、（１）Ｘ_２がＮの場合、Ｘ_１はＮ又はＣＨであり、（２）Ｘ_２がＣＨの場合、Ｘ_１はＣＨである。
一般式（Ｉ）中、ｌとしては、好ましくは０又は１である。
一般式（Ｉ）中、Ｙとしては、一般式（Ａ）

(式中、Ｒ_２及びｌは、前記と同義である)
で表される基、又は一般式（Ｃ）

(式中、Ｒ_２及びｌは、前記と同義である)
で表される基が好ましく、一般式（Ａ）で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

がピロリジニレン基、アゼチジニレン基、ピペリジニレン基であるか、一般式（Ｃ）で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

がフェニレン基であるのがより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｙ及びＺにおいて好ましい組合せとしては、Ｙが一般式（Ａ）

(式中、Ｒ_２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_７であり、Ｙが一般式（Ｂ）又は一般式（Ｃ）で表される基

(式中、Ｒ_２、ｌは、前記と同義である)
の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ_１としては、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ_２としては、好ましくはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｘ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基、又はＲ_３を有していてもよいＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール基であり、より好ましくはエチニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ_３を有していてもよい１，３，４−オキサジアゾリル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ_３としては、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はジメチルアミノメチル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ_４としては、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくは水素原子である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ_５及びＲ_６としては、好ましくは水素原子、Ｒ_８を１個有しても良いＣ_１−Ｃ_４アルキル基、又は一般式（Ｄ）

(式中、Ｒ_２及びｌは、前記と同義である)
で表される基であり、より好ましくは水素原子、Ｒ_８を有するメチル基、又は一般式（Ｄ）

(式中、Ｒ_９、ｍ及びｎは、前記と同義である)
で表される基である。
一般式（Ｉ）中、ｍとしては、好ましくは１である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ_９としては、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、フッ素原子、又は水酸基が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は水酸基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、ｎとしては、好ましくは０又は１である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ_７としては、好ましくは水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、又はヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、より好ましくは水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、又は２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ_８としては、好ましくは水酸基、又は−Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）である。ここで、Ｒ_ｘ及びＲ_ｙは、好ましくは水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又は２−メトキシエチル基である。

本発明化合物において、一般式（Ｉ）中、Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり；Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立してＮ又はＣＨであり；Ｙは、一般式（Ａ）又は一般式（Ｃ）

で表される基であり；Ｒ_２は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｘ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基、又はＲ_３を有していてもよいＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール基であり；Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり；Ｚは、−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_７であり；Ｒ_４は、水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ_５及びＲ_６は、同一又は相異なって、水素原子、Ｒ_８を有していてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル基、又は一般式（Ｄ）

で表される基であり；Ｒ_７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、又はヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり；Ｒ_８は、水酸基、又は−Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）であり；Ｒ_９は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、フッ素原子、又は水酸基であり；Ｒ_ｘ及びＲ_ｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり；ｌが０又は１であり、ｍが１であり、ｎが０又は１である化合物が好ましい。
本発明化合物において、一般式（Ｉ）中、Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり；Ｘ_１及びＸ_２において、（１）Ｘ_２がＮの場合、Ｘ_１はＮ又はＣＨであり、（２）Ｘ_２がＣＨの場合、Ｘ_１はＣＨであり；Ｙにおいて、一般式（Ａ）

で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

がピロリジニレン基、アゼチジニレン基、ピペリジニレン基であり、又は一般式（Ｃ）

で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

がフェニレン基であり；
（ａ）Ｙが一般式（Ａ）

（式中、Ｒ_２はエチニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ_３を有していてもよい１，３，４−オキサジアゾリル基であり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり；ｌは０又は１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_７であり、（ｂ）Ｙが一般式（Ｃ）

（式中、Ｒ_２は水素原子であり；ｌは０又は１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり；Ｒ_４は、水素原子又はフッ素原子であり；Ｒ_５及びＲ_６は、同一又は相異なって、水素原子、Ｒ_８を有するＣ_１−Ｃ_４アルキル基、又は一般式（Ｄ）

で表される基であり；Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、又は２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル基であり；Ｒ_８は−Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）であり；Ｒ_９は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、フッ素原子、又は水酸基であり；Ｒ_ｘ及びＲ_ｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、ｍが１であり、ｎが０又は１である化合物がより好ましい。

本発明化合物において、一般式（Ｉ）中、Ｒ_１がメチル基又はエチル基であり；Ｘ_１及びＸ_２において、（１）Ｘ_２がＮの場合、Ｘ_１はＮ又はＣＨであり、（２）Ｘ_２がＣＨの場合、Ｘ_１はＣＨであり；Ｙにおいて、２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

がピロリジニレン基、アゼチジニレン基、ピペリジニレン基、又は２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

がフェニレン基であり；
（ａ）Ｙが一般式（Ａ）

（式中、Ｒ_２はエチニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はメチル基を有していてもよい１，３，４−オキサジアゾリル基であり；ｌは０又は１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_７であり、（ｂ）Ｙが一般式（Ｃ）

（式中、Ｒ_２は水素原子であり；ｌは１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり；Ｒ_４は、水素原子であり；Ｒ_５及びＲ_６は、同一又は相異なって、水素原子、Ｒ_８を有するメチル基、又は一般式（Ｄ）

で表される基の１価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）

がピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基であり；Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、又は２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル基であり；Ｒ_８は−Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）であり；Ｒ_９は、メチル基、フッ素原子、又は水酸基であり；Ｒ_ｘ及びＲ_ｙは、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又は２−メトキシエチル基であり；ｍが１であり、ｎが０又は１である化合物がさらに好ましい。

具体的な好適な本発明化合物は以下のものが例示できる。
（１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２）
（２）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（実施例化合物５）
（３）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジエトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物８）
（４）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物９）
（５）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−オン（実施例化合物１０）
（６）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１２）
（７）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１３）
（８）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１４）
（９）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１５）
（１０）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１６）
（１１）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１７）
（１２）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１８）
（１３）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１９）
（１４）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物２０）
（１５）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物２２）
（１６）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物２３）
（１７）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２８）
（１８）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−エチニルピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物３２）
（１９）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物３８）
（２０）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物３９）
（２１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４０）
（２２）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４２）
（２３）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（実施例化合物４６）
（２４）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イン−１−オン（実施例化合物４７）
（２５）１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４９）
（２６）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５０）
（２７）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物５１）
（２８）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５２）
（２９）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５３）
（３０）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５５）
（３１）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５６）
（３２）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５７）
（３３）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５９）
（３４）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６０）
（３５）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６１）
（３６）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６２）
（３７）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６３）
（３８）（２Ｓ，４Ｓ）−メチル １−アクリロイル−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（実施例化合物６６）
（３９）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物６８）
（４０）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物７３）

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１

［式中、Ｐ_１はＹに含まれるアミノ基の保護基を示し；Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｚは、前記と同義である。］

（工程１）本工程は、一般式（II）で表される化合物のアミノ基保護を脱保護して一般式（III）で表される化合物を製造する工程である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons（1981年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが例示される。保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(II)１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。

このようにして得られる一般式（III）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程２）本工程は、一般式（III）で表される化合物とＺ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸あるいはＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。

アミド化試薬としてＺ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式（III）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。

縮合剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（III）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。

アミド化試薬としてＺ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドを用いる場合、一般式（III）で表される化合物１モルに対して、酸ハライドを０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．１モル用いて行われる。なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（III）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜１０モルである。

このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本発明化合物（Ｉ）において、下記一般式（Ｉ’）又は（Ｉ’’）で表される化合物については、例えば、製造法１の工程１で得られる化合物（III）を原料とし、特定のアミン類を用いて、製造法２により製造することも可能である。
製造法２

［式中、Ｌ_１、Ｌ_２はハロゲン原子を示し；Ｙ−ＨのＨは窒素原子に直接結合する水素を示し;Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｙ、Ｒ_１、

、ｍ、ｎは、前記と同義である。］

（工程３）本工程は、一般式（III）で表される化合物と一般式（IV）で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。

一般式（IV）において、Ｌ_１、Ｌ_２で表されるハロゲン原子としては、臭素原子又は塩素原子である。なお、一般式（IV）で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

一般式（III）で表される化合物１モルに対して、一般式（IV）で表される化合物０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．１モル用いて行われる。

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（III）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜１０モルである。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。

このようにして得られる一般式（Ｖ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程４）本工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（VI）又は（VI’）で表されるアミン類とのアルキル化反応により、一般式（Ｉ’）又は（Ｉ’’）で表される本発明化合物を製造する工程である。

一般式（VI）又は（VI’）で表される化合物は、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、１〜２０モル用いることができ、好ましくは１〜１０モルである。

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルである。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１００℃である。

このようにして得られる一般式（Ｉ’） 又は（Ｉ’’）で表される本発明化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本発明化合物（Ｉ）の製造に用いられる一般式（II）で表される化合物は、例えば、製造法３又は４により製造することが可能である。
製造法３

［式中、Ｌ_３、Ｌ_４は脱離基を示し；、Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｐ_１は、前記と同義である。］

（工程５）本工程は、一般式（VII）で表される化合物を、一般式（VIII）で表される化合物とカップリング（ソノガシラ）反応させることにより、一般式（IX）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、通常公知の方法（例えば、Chemical Reviews, Vol.107, p.874, 2007）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。

一般式（VII）において、Ｌ_３で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

本工程において、一般式（VIII）で表される化合物の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モルである。

本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加し、銅試薬（例、ヨウ化銅、酢酸銅等）を共触媒として用いる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。共触媒の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。

また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好適である。塩基の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モル化合物対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。

このようにして得られる一般式（IX）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程６）本工程は、一般式（IX）と（Ｘ）もしくは（XI）で表される化合物を用いて、一般式（II）で表される化合物を製造する工程である。

一般式（Ｘ）で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で製造することができる。一般式（Ｘ）において、Ｌ_４は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等の脱離基が挙げられ、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（IX）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。

塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（IX）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜１０モルである。

溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１００℃である。

一般式（XI）をアルキル化試薬として用いる場合、光延反応を用いて製造することができる。本工程は、通常公知の方法（例えば、Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009）に準じて行うことができ、例えば、光延試薬（Mitsunobu Reagents）、ホスフィン試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。本工程は、通常、一般式（IX）で表される化合物１モルに対して、一般式（XI）で表される化合物を１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。

光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が例示できる。光延試薬の使用量は、一般式（IX）で表される化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。

ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンが例示できる。ホスフィン試薬は、一般式（IX）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼンテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。

反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは１０分〜１０時間である。

このようにして得られる一般式（II）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、本発明化合物（Ｉ）の製造に利用することができる。
製造法４

［式中、Ｌ_３、Ｌ_４、Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｐ_１は、前記と同義である。］

（工程７）本工程は、第６工程と同様の方法により行うことができる。

（工程８）本工程は、第５工程と同様の方法により行うことができる。

本発明化合物（Ｉ）の製造に用いられる一般式（XII）で表される化合物は、例えば、製造法５により製造することも可能である。
製造法５

[式中、Ｌ_３、Ｌ_４、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｐ_１は、前記と同義である。]

（工程９）本工程は、第６工程の方法に準じて行うことができる。

（工程１０）本工程は、一般式（XIV）で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式（XII）で表される化合物を製造する方法である。

本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式（XIII）で表される化合物１モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。

反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃である。反応時間は、通常、５分〜７日間、好ましくは３０分〜２４時間である。

このようにして得られる一般式（XIV）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、工程８に使用することができる。

本発明化合物（Ｉ）の製造に用いられる一般式（IX）で表される化合物は、例えば、製造法６により製造することも可能である。
製造法６

［式中、Ｌ_３、Ｘ_１、Ｘ_２、は、前記と同義である。ＳＥＭはトリメチルシリルエトキシメチルを示す。］

（工程１１）本工程は、一般式（XIII）で表される化合物と、ＳＥＭＣｌ（トリメチルシリルエトキシメチルクロライド）とを塩基存在下において反応させて、一般式（XV）で表される化合物を製造する方法である。一般式（XIII）で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

本工程において用いられるＳＥＭＣｌは、一般式（XIII）で表される化合物１モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等又はその混合溶媒等が好適である。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート等の無機塩基を使用することができる。

当該塩基の使用量は、通常、一般式（III）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１〜３モルである。

反応温度は、通常、−７８〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、通常、５分〜７日間、好ましくは１０分〜２４時間である。
このようにして得られる一般式（XV）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程１２）本工程は、第１０工程の方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる一般式（XVI）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

（工程１３）本工程は、第５工程の方法に準じて行うことができる。

（工程１４）本工程は、一般式（XVII）で表される化合物を、酸性条件下で脱保護させることにより、一般式（IX）で表される化合物を製造する方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons（1981年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、一般式（XVII）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルである。

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール等）炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１００℃である。

このようにして得られる一般式（IX）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、工程６に利用することができる。

上記製造法１〜６において、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。

「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。

「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。

「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基；等が好ましい。

「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。

保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley & Sons社（1999年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。

本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。

本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。

本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明化合物又はその塩は、優れたＦＧＥＲ阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。また、ＦＧＦＲに対する優れた選択性を有しており、他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。対象となる癌は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられ、好適には、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病等の血液癌である。

本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。

また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、ＣＥＭ社製ＤｉｓｃｏｖｅｒＳクラスを用いて行った。

またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２．０Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント（ｔａｂｌｅ １）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）Ｗａｔｅｒ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．１ ５ ９５
３．０ ＳＴＯＰ

また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＷＡＴＥＲＳ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０Ｘ５０ｍｍ，５μｍ と ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０Ｘ１０ｍｍ，５μｍを連結したものを使用した。
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出: ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
カラム流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ぎ酸）
インジェクション量：０．１-０．５ｍＬ

略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：１‐メチル‐２‐ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＳＥＭＣｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２: １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾル −Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃ_２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン

実施例１
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物１）の合成
（工程１）３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成

国際公開ＷＯ２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン５２０ｍｇ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼン５０４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５７．３ｍｇ、トリエチルアミン０．５６ｍｌのＤＭＦ１０ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２ １６３ｍｇを加え、窒素置換した後、９０℃にて６時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を茶褐色固体物質として１２０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９６．０

（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール１０００ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン１．１５ｍｌ、メタンスルホニルクロライド４９８μｌを加えた。室温にて１．０時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として１．２ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６６．１

（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られた３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６２ｍｇ、工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート２１７ｍｇ、炭酸カリウム２２１ｍｇのＤＭＦ２．０ｍｌ懸濁溶液を７０℃にて一時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして３６．２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６５．１

（工程４）実施例化合物１の合成
上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート３２ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン４ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去後、引き続きトルエン共沸を行い、３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物を３２ｍｇ得た。得られた粗生成物の一部１２ｍｇにクロロホルム２．０ｍｌ、トリエチルアミン２０μｌを加えた。０℃に冷却後、塩化アクリル２．３μｌを溶解したクロロホルム１００μｌを加え、室温にて１０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物を白色固体として６．５ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例２
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール９３５ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン１．０４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド４６７μｌを加えた。室温にて１．５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として１．１ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６６．１

（工程２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

実施例１（工程１）で得られた３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン３３４ｍｇ、上記（工程1）で得られた（Ｒ）-ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート３７９ｍｇ、炭酸カリウム３９１ｍｇのＤＭＦ４．０ｍｌ懸濁溶液を７０℃にて３時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１４９ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６５．１

（工程３）実施例化合物２の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記（工程２）で得られた(S)-ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、酸性条件下、Ｂｏｃ基の除去により（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例３
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物３）の合成
実施例１（工程４）に準じ、塩化アクリルの代わりに、クロチルクロライドを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例４
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４）の合成
実施例２の中間体として得られた（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物５．６ｍｇ、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸 塩酸塩６．３ｍｇ、ＨＡＴＵ１５ｍｇをＤＭＦ１．０ｍｌに溶解し、ＤＩＰＥＡ５０μｌ加え、終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして２．３ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例５
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（実施例化合物５）の合成
実施例２の中間体として得られた（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物１６ｍｇ、３−（トリメチルシリル）−プロピノイックアシッド１０ｍｇ、ＨＡＴＵ２８ｍｇをＤＭＦ０．５ｍｌに溶解し、ＤＩＰＥＡ３１μｌ加え、終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物を白色固体として０．７ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例６
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロプロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物６）の合成
実施例４に準じ、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸 塩酸塩の代わりに２−フルオロアクリル酸を用いることで表記化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例７
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物７）の合成
実施例４に準じ、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸 塩酸塩の代わりに２−（ピロリジン−１−イルメチル）酢酸（ｓｙｎ．ｃｏｍｍ．１９９５，６４１）を用いることで表記化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例８
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジエトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物８）の合成

（工程１）１，３−ジエトキシ−５−エチニルベンゼンの合成
四臭化炭素４．７８ｇをジクロロエタン１４ｍＬに溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン７．５６ｇを加えた。０℃にて５分間攪拌した後、３，５−ジエトキシベンズアルデヒド１．４０ｇのジクロロメタン７ｍＬ溶液を加え、２０分間攪拌した。そのまま反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し１−（２，２−ジブロモビニル）−３，５−ジエトキシベンゼンを得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。上記で得られた化合物をＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、−７８℃にて１．６３Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１０．５ｍＬを加え、−７８℃にて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色油状物として１．３１ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９１．０

（工程２）実施例１に準じ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼンの代わりに、上記工程１で得られた、１，３−ジエトキシ−５−エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例９
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物９）の合成

（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン１．７３ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン２．０９ｍｌ、メタンスルホニルクロライド８５６μｌを加えた。室温にて０．５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として２．３２ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５２．０

（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート１．３２ｇ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１．３７ｇ、炭酸セシウム３．４７ｇのＤＭＦ１０ｍｌ懸濁溶液を９０℃にて１０時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして４８２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１７．０

（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート２００ｍｇ，１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼン１１７ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１４ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌのＴＨＦ５ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２ ３９ｍｇを加え、窒素置換した後、８０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして１８５ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５１．１

（工程４）実施例化合物９の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用い、酸性条件下、Ｂｏｃ基の除去により１−（アゼチジン−３−イル）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例１０
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−オン（実施例化合物１０）の合成
実施例９の中間体として得られた１−（アゼチジン−３−イル）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物６．０ｍｇ、４−ヒドロキシブタ−２−イン酸３．７ｍｇ、ＨＡＴＵ １１ｍｇをＤＭＦ１．０ｍｌに溶解し、ＤＩＰＥＡ３０μｌ加え、終夜撹拌した。

反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして１．４ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例１１
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イン−１−オン（実施例化合物１１）の合成
実施例１０に準じ、４−ヒドロキシブタ−２−イン酸の代わりに、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例１２
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１２）の合成
実施例１０に準じ、４−ヒドロキシブタ−２−イン酸の代わりに、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例１３
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１３）の合成

（工程１）４−ブロモブタ−２−エノイルクロライドの合成
４−ブロモクロトン酸 ３２９ｍｇに塩化チオニル ３．０ｍｌを加え８０℃にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行い、表題化合物を粗生成物として３９４ｍｇ得た。

（工程２）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの合成
上記実施例９で得られた中間体１−（アゼチジン−３−イル）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物１４０ｍｇをＴＨＦ４．５ｍｌに懸濁させ、ＤＩＰＥＡ１７８μlを加え０℃に冷却した。上記工程１で得られた４−ブロモブタ−２−エノイルクロライド６６ｍｇのＴＨＦ ０．５ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１５分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として１６０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．０，４９９．０

（工程３）実施例化合物１３の合成
上記工程２で得られた１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの粗生成物１２ｍｇをＤＭＦ０．５ｍｌに溶解し、シクロプロピルアミン５μｌ、ＤＩＰＥＡ１０μｌを加え、室温にて１時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして３．４ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例１４
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１４）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例１５
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１５）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにエチルメチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例１６
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１６）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例１７
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１７）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにジエチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例１８
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１８）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例１９
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物１９）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルメチルアミンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例２０
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物２０）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにピペリジンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例２１
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−モルホリノブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物２１）の合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりにモルホリンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例２２
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンの合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例２３
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンの合成
実施例１３（工程３）に準じ、シクロプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例２４
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジエトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２４）の合成
実施例９に準じ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼンの代わりに、１，３−ジエトキシ−５−エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例２５
１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジエトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物２５）の合成
実施例１２に準じ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼンの代わりに、１，３−ジエトキシ−５−エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例２６
１−（３−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２６）の合成

（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

実施例１（工程１）で得られた３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４８ｍｇ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピロリジン１５４ ｍｇ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（〜３．０ｍｍｏｌ／ｇ）３３４ ｍｇのＴＨＦ５．０ｍｌ懸濁溶液に、ＤＩＡＤ１９７μｌを加え、室温にて３時間撹拌した。不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして９４．５ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７９．１

（工程２）実施例化合物２６の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例２７
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２７）の合成
実施例２６に準じ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに（Ｒ）−１−Ｂｏｃ―３−ヒドロキシピペリジンを用いることにより表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例２８
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２８）の合成

（工程１）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成

１−Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン５００ｍｇをＤＭＦ４．０ｍｌに溶解し、イミダゾール１６４ｍｇを加えた。０℃に冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン６１６μｌを加え１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として６５５ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２

（工程２）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート３００ｍｇをクロロホルム３．０ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン１３７μｌ、メタンスルホニルクロライド５６μｌを加えた。室温にて２．０時間撹拌したのち、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状化合物として３８９ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３４．１

（工程３）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート３８９ｍｇ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１８８ｍｇ、炭酸カリウム３６３ｍｇをＤＭＦ４．０ｍｌに懸濁し、８０℃にて終夜撹拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として１９１ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６９９．１

（工程４）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

上記工程３で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート１１３ｍｇ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼン５２ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）６ｍｇ、トリエチルアミン０．４ｍｌのＴＨＦ４ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２ １３ｍｇを加え、窒素置換した後、８５℃にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして１００ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７３３．３

（工程５）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程４で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２５ｍｇをＴＨＦ １．０ｍｌに溶解し、シリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド（〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ）３４ｍｇを加え終夜撹拌した。シリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド（〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ）３０ｍｇを追加で加え、さらに二日間撹拌した。試薬をろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして６２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９５．１

（工程６）実施例化合物２８の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程５で得られた４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例２９
１−（３−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物２９）の合成
実施例２６に準じ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに１−Ｂｏｃ―３−ヒドロキシメチルアゼチジンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例３０
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロブチル）アクリルアミド（実施例化合物３０）の合成

実施例１に準じ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシシクロブチルカルバメートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例３１
１−（４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物３１）の合成
実施例1のに準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレートを用いることで表記化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例３２
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−エチニルピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物３２）の合成

（工程１）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例１（工程１）で得られた３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４ｍｇ、国際公開ＷＯ２００５／００７０８３号パンフレット記載の方法で合成した（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート１５ｍｇ、トリフェニルホスフィン２３ｍｇをＴＨＦ１．０ｍｌに懸濁させ、ＤＩＡＤ１８μｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、ＤＭＳＯ溶液に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして５．０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８９．２

（工程２）実施例化合物３２の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例３３
１−（４−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物３３）の合成
実施例２６に準じ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに１−Ｂｏｃ―４−ヒドロキシメチルピペリジンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例３４
Ｎ−（３−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド（実施例化合物３４）の合成
実施例２６に準じ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりに、(3-アミノフェニル)メタノールを用いることにより表記化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例３５
１−（３−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物３５）の合成
実施例４に準じ、（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、実施例２９で得られた中間体１−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより表記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例３６
１−（４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物３６）の合成
実施例４に準じ、（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、実施例３１で得られた中間体３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより表記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例３７
１−（４−（（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物３７）の合成
実施例４に準じ、（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、実施例３３で得られた中間体３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより表記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例３８
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物３８）の合成
（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．００ ｇ、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ―３−ピロリジノール１．０１ｇ、トリフェニルホスフィン１．８８ｇのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ溶液に、ＤＩＡＤ１．４１ｍｌを加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として１．０４ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．９

（工程２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート４００ｍｇにテトラヒドロフラン２．５ｍｌ及び２８％アンモニア水２．５ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体化合物として３８２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．３

（工程３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート６６０ｍｇ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼン３７４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）４４ｍｇ、トリエチルアミン２．０ｍｌのＴＨＦ１５ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２ＣＨ_２Ｃｌ_２１２２ｍｇを加え、窒素置換した後、８０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして７１４ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．１

（工程４）実施例化合物３８の合成
上記工程３で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート３０ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン２ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去後、引き続きトルエン共沸を行い、（Ｓ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物を３０ｍｇ得た。得られた粗生成物の一部１０ｍｇ、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸 塩酸塩５．９ｍｇ、ＨＡＴＵ１４ｍｇをＤＭＦ１．０ｍｌに溶解し、ＤＩＰＥＡ５０μｌ加え、室温で５分撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして３．９ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例３９
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物３９）の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、実施例３８（工程３）で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、酸性条件下、Ｂｏｃ基の除去により（Ｓ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体物質として得た。物性値を表１に示す。

実施例４０
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４０）の合成

（工程１）４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸 塩酸塩の合成
４−ブロモクロトン酸メチルエステル１．７９ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、０℃にてピロリジン１．６７ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物に３Ｎ塩酸４０ｍｌを加え、１００℃で１時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣を２−イソプロパノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を白色固体として９３９ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １５６．０

（工程２）実施例化合物４０の合成
実施例４（工程１）に準じ、実施例３８（工程４）で得られた中間体（Ｓ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと上記工程１で得られた４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４１
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４１）の合成
（工程１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの合成

実施例３８（工程４）で得られた中間体（Ｓ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物１００ｍｇをクロロホルム ３．０ｍｌに懸濁させ、ＤＩＰＥＡ １１７μlを加え０℃に冷却した。実施例１６（工程１）で得られた、４−ブロモブタ−２−エノイルクロライド４６ｍｇのクロロホルム ０．３ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１５分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として１４０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０９．９，５１１．９

（工程２）実施例化合物４１の合成
上記工程１で得られた（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの粗生成物１２ｍｇをＤＭＦ０．５ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン４ｍｇ、ＤＩＰＥＡ１０μｌを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして３．０ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例４２
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４２）の合成

実施例４１（工程２）に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４３
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４３）の合成
実施例４１（工程２）に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−フルオロピペリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４４
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４４）の合成
実施例４１（工程２）に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、３，３−ジフルオロピロリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４５
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４５）の合成
実施例４１（工程２）に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４，４−ジフルオロピペリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４６
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（実施例化合物４６）の合成
実施例４（工程１）に準じ、実施例３８（工程４）で得られた中間体（Ｓ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと２−ブチン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４７
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−オン（実施例化合物４７）の合成
実施例４（工程１）に準じ、実施例３８（工程４）で得られた中間体（Ｓ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４８
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４８）の合成

実施例４１（工程２）に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例４９
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物４９）の合成
実施例４１（工程２）に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、(Ｓ)−３−フルオロピロリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５０
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５０）の合成
実施例４１（工程２）に準じ、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、ピペリジン用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５１
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物５１）の合成

（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．００ ｇ、Ｎ−Ｂｏｃ―３−ヒドロキシアゼチジン９３０ｍｇ、トリフェニルホスフィン １．８５ｇのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ溶液に、ＤＩＡＤ１．４１ｍｌを加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として１．０７ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３５．０

（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート３５０ｍｇにテトラヒドロフラン２．５ｍｌ及び２８％アンモニア水２．５ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体化合物として３４０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．０

（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート６３９ｍｇ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼン３７４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）４４ｍｇ、トリエチルアミン２．０ｍｌのＴＨＦ１５ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２１２２ｍｇを加え、窒素置換した後、８０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして７０４ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５０．１

（工程４）実施例化合物５１の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用い、酸性条件下、Ｂｏｃ基の除去により７−（アゼチジン−３−イル）−５−（（３，５−）ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物を得た後アミド化を行い、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

実施例５２
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５２）の合成
実施例４（工程１）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、実施例５１（工程３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用い表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５３
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５３）の合成
実施例４（工程１）に準じ、実施例５１（工程４）で得られた中間体７−（アゼチジン−３−イル）−５−（（３，５−）ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと実施例４０（工程１）で得られた４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸 塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５４
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（実施例化合物５４）の合成
実施例４（工程１）に準じ、実施例５１（工程４）で得られた中間体７−（アゼチジン−３−イル）−５−（（３，５−）ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと２−ブタイン酸を用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５５
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５５）の合成

（工程１）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの合成
上記実施例５２（工程４）で得られた中間体７−（アゼチジン−３−イル）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗生成物１６０ｍｇをＴＨＦ３．０ｍｌに懸濁させ、ＤＩＰＥＡ２０２μlを加え０℃に冷却した。実施例１６（工程１）で得られた、４−ブロモブタ−２−エノイルクロライド７５ｍｇのＴＨＦ０．５ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１５分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として２０４ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９６．０，４９８．０

（工程２）実施例化合物５５の合成
上記工程１で得られた１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの粗生成物１０ｍｇをＴＨＦ０．５ｍｌに懸濁し、アゼチジン７μｌを加え、室温にて１時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして１．６ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例５６
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５６）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、エチルメチルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５７
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５７）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、イソプロピルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５８
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５８）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、イソプロピルメチルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例５９
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物５９）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、ジエチルアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６０
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６０）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６１
１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６１）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６２
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６２）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６３
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６３）の合成
実施例５５（工程２）に準じ、アゼチジンの代わりに、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６４
１−（４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物６４）の合成
実施例３９に準じ、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ―３−ピロリジノールの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ―４−ピペリジノールを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６５
１−（４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物６５）の合成
実施例３８に準じ、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ―３−ピロリジノールの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ―４−ピペリジノールを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６６
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル １−アクリロイル−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（実施例化合物６６）の合成

（工程１）４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
国際公開ＷＯ２００５／０４２５５６号パンフレットに記載されている方法にて合成した４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン７．０１ｇを無水ＴＨＦ１２５ｍｌに溶解し、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム４．０２ｇを加えた。２０分撹拌した後、ＳＥＭＣｌ１３．３ｍｌを加え室温にて終夜撹拌した。再び０℃まで冷却後、水を加え反応を停止し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を有飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を白色固体物質として７．２８ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１０．０

（工程２）５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
上記工程１で得られた４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２００ｍｇをＴＨＦ２．０ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水２ｍｌを加えた後、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、１０５℃にて１．５時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を有飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体物質として１９２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９１．０

（工程３）５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
実施例１（工程１）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、上記工程２で得られた５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２５．４

（工程４）５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
上記工程３で得られた５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン４．２７ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を0℃に冷却し、ＴＦＡ１０ｍｌを加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣にＴＨＦ５０ｍｌを加えて０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム素溶液１２．５ｍｌを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、濾過することにより表題化合物を白色固体として２．６０ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９５．３

（工程５）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−メチルエステルの合成
実施例１（工程２）に準じ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−メチルエステルを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。

（工程６）（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成
実施例１（工程３）に準じ、３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに上記工程４で得られた５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記工程５で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−メチルエステルを用い、炭酸カリウムの代わりに水素化ナトリウムを用い、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２２．４

（工程７）（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成
上記工程６で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート２４ｍｇの塩化メチレン２．０ｍｌ、ＴＦＡ２．０ｍｌ溶液を室温にて３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして１１．９ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２２．１

（工程８）実施例化合物６６の合成
上記工程７で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート１２ｍｇに塩化メチレン２．０ｍｌ、トリエチルアミン１６μｌを加えた。０℃に冷却後、塩化アクリル５μｌを溶解したクロロホルム１００μｌを加え、室温にて１０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして４．２ｍｇ得た。物性値を表１に示す。

実施例６７
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物６７）の合成

（工程１）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン４４３ｍｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ３４０μｌを滴下して反応液を０℃で１時間撹拌した。４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３６３ｍｇと実施例２８（工程１）で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート６５１．６ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして４００ｍｇ得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７１８．５

(工程２）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート４００ｍｇにＴＨＦ１０ｍｌ、８Ｎアンモニア メタノール溶液５ｍｌを加え、マイクロウェーブ照射下１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として２９３ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６９８．５

(工程３）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２００ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液にＢｏｃ_２Ｏ１８８ｍｇ、ＤＭＡＰ７ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして２３８ｍｇ得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ８９８．５

(工程４）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程３で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２３７．５ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液にシリカゲル担持テトラブチルアンモニウムフルオライド（〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ）７００ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲルを濾別し、濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物を淡黄色アモルファスとして１８５ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６６０．２

(工程５）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程４で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート６６ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液にデスマーチンペルヨージナン５１ｍｇを加え、室温で1時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン１００ｍｇを加え、室温で1時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン７０ｍｇを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して表題化合物を淡黄色アモルファスとして６８ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６５８．１

(工程６）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程５で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート６８ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液に１Ｍジメチルアミン ＴＨＦ溶液０．３ｍｌ、酢酸０．２ｍｌを加え、０℃に冷却した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１２７ｍｇを加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して表題化合物を淡黄色アモルファスとして３１．９ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８７．２

（工程７）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例１（工程１）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、上記工程６で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７２１．５

(工程８）５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
実施例６６（工程７）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに上記工程７で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２１．１

（工程９）実施例化合物６７の合成
実施例６６（工程８）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの代わりに、上記工程８で得られた５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６８
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物６８）の合成

（工程１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例６６（工程６）で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート３９３．８ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加えた。反応懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加えてｐＨを５とし、酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として２８０ｍｇ得た。物性値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８．３

（工程２）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸１０６ｍｇ、ＴＢＴＵ１００ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液にＤＩＰＥＡ７３μｌ、ヒドラジン１水和物４６μｌを加え、室温で１０分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして９３．６ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２２．４

（工程３）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート９３．６ｍｇにトルエン３ｍｌ、オルト蟻酸トリメチル７９μｌを加え、１１０℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸４００μｌを加え、１１０℃で6時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして５０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３２．２

（工程４）７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
実施例６６（工程７）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５０ｍｇを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして３０．３ｍｇ得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．０

（工程５）実施例化合物６８の合成
実施例６６（工程８）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの代わりに、上記工程４で得られた７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例６９
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物６９）の合成

（工程１）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例６８（工程３）に準じ、オルト蟻酸トリメチルの代わりに、オルト酢酸トリエチルを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４６．５

（工程２）５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
実施例６６（工程７）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６６．０

（工程３） 実施例化合物６９の合成
実施例６６（工程８）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られた５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例７０
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物７０）の合成

（工程１）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例６８（工程２）に準じ、ヒドラジン１水和物の代わりに、２−（ジメチルアミノ）アセトヒドラジドを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６０７．３

（工程２）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート１００ｍｇのアセトニトリル３ｍｌ溶液にＤＩＰＥＡ１０５μｌ、トシルクロリド５６ｍｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして４０．５ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８９．２

（工程３）５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
実施例６６（工程７）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８９．２

（工程４） 実施例化合物７０の合成
実施例６６（工程８）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られた５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例７１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物７１）の合成

（工程１）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例６８（工程１）で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸２５．４ｍｇ、ＴＢＴＵ１７．７ｍｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１３μｌ、ＤＩＰＥＡ２６μｌのアセトニトリル３ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして３ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９２．４

（工程２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの合成
実施例６６(工程７）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．４

（工程３）実施例化合物７１の合成
実施例６６(工程８）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの代わりに、上記工程２で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを用いることにより、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例７２
１−（４−（（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例化合物７２）の合成
実施例３８に準じ、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ―３−ピロリジノールの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ―４−ヒドロキシメチルピペリジンを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表１に示す。

実施例７３
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例化合物７３）の合成

（工程１）４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成
国際公開ＷＯ２００７／０９５２２３号パンフレットに記載されている方法にて合成した４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン２４７ｍｇをＤＭＦ７．０ｍｌに溶解し０℃に冷却後、Ｎ−ヨードスクシンイミド３８２ｍｇを加えた。室温で一時間撹拌した後、クロロホルムと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を茶褐色固体物質して４５５ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７９．１

（工程２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られた４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン２２５ｍｇをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム６４．５ｍｇを加えた。実施例２（工程１）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート３２２ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌ用いて反応液に加え、室温にて終夜撹拌した。６０％水素化ナトリウム６４．５ｍｇを追加で加えた後、８５℃にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を粗生成物として１９２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．３

（工程３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの粗生成物１８０ｍｇ、１−エチニル−３，５−ジメトキシベンゼン９７ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１５ｍｇ、トリエチルアミン１．０ｍｌのＴＨＦ４．０ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２３３ｍｇを加え、窒素置換した後、５０℃にて３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして１３３ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８２．４

（工程４）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
窒素雰囲気下、上記工程３で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１２０ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルフォスヒィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）２６ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム７２ｍｇ、ベンゾフェノンイミン９２ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３６ｍｇをトルエン１０ｍｌに懸濁させ、１１５℃にて９０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩３６６ｍｇ、炭酸水素ナトリウム４４２ｍｇ、メタノール１６ｍｌ、水４ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして３５ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６３．４

（工程５）実施例化合物７３の合成
実施例１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記工程３で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表１に示す。

参考例１
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（参考例化合物１）の合成
国際公開ＷＯ２００８／１２１７４２号パンフレットに記載の方法に準じて合成した。物性値を表２に示す。

参考例２
３−シクロブチル−１−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（参考例化合物２）の合成
国際公開ＷＯ２００７／０８７３９５号パンフレットに記載の方法に準じて合成した。物性値を表２に示す。

参考例３
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（参考例化合物３）の合成
実施例１に準じ、（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとプロピオニルクロリドを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。物性値を表２に示す。

参考例４
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジイソプロピルフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（参考例化合物４）の合成
（工程１）１−エチニル−３，５−ジイソプロピルベンゼンの合成
トリメチルシリルアセチレン５８９ｍｇ、１−ブロモ−３，５−ジイソプロピルベンゼン４８０ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）７６ｍｇ、トリエチルアミン０．１１ｍｌのＴＨＦ４ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２１６３ｍｇを加え、窒素置換した後、８０℃にて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に２％水酸化カリウムのメタノール溶液を１０ｍｌ加え室温にて終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として１８１ｍｇ得た。

（工程２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン４４６ｍｇ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート４５０ｍｇ、炭酸カリウム６９２ｍｇのＤＭＦ５．０ｍｌ懸濁溶液を８５℃にて６時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして３５４ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３１．１

（工程３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジイソプロピルフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られた１−エチニル−３，５−ジイソプロピルベンゼン５６ｍｇ、上記工程２で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート４３ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３．８ｍｇ、トリエチルアミン０．２ｍｌのＴＨＦ２．０ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２８．２ｍｇを加え、窒素置換した後、８０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして４２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８９．２

（工程４）（Ｓ）−３−（（３，５−ジイソプロピルフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
実施例６６（工程７）に準じ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに上記工程３で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジイソプロピルフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。

（工程５）参考例化合物４の合成
実施例４に準じ、（Ｓ）−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに上記工程４で得られた（Ｓ）−３−（（３，５−ジイソプロピルフェニル）エチニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用い表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。物性値を表２に示す。

参考例５
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３−メトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（参考例化合物５）の合成

（工程１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンの合成
参考例４（工程２）で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート４８８ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン４ｍｌを加え一時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸 塩酸塩２８１ｍｇ、ＨＡＴＵ６４７ｍｇのＤＭＦ５．０ｍｌ溶液を加え、さらにＤＩＰＥＡ ０．７８ｍｌ加え終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム５０ｍｌとエタノール５０ｍｌを加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル５．０ｍｌで洗浄後乾燥し、表題化合物の粗生成物を４５８ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．０

（工程２）参考例化合物５の合成
上記工程１で得られた（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン８．０ｍｇ、１−エチニル−３−メトキシベンゼン４．０ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）０．６ｍｇ、トリエチルアミン８．６μｌのＴＨＦ１．０ｍｌ混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２１．３ｍｇを加え、窒素置換した後、８０℃にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルとメタノールで希釈、得られた希釈溶液を塩基性シリカゲルで処理した後濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、表題化合物を無色アモルファスとして１．４ｍｇ得た。物性値を表２に示す。

参考例６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（参考例化合物６）の合成
参考例５に準じ、１−エチニル−３−メトキシベンゼンの代わりにＮ−（３−エチニルフェニル）アセトアミドを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表２に示す。

参考例７
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（参考例化合物７）の合成
参考例５に準じ、１−エチニル−３−メトキシベンゼンの代わりに３−エチニルピリジンを用いて、表題化合物を無色アモルファスとして得た。物性値を表２に示す。

試験例１ ＦＧＦＲ２キナーゼ活性阻害作用の測定
ＦＧＦＲ２キナーゼ活性に対する阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２を基質として用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＦＧＦＲ２蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で終濃度の２０倍の濃度になるように段階希釈した。次に、反応用緩衝液（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０，２ｍＭ ＤＴＴ）中に精製ヒトＦＧＦＲ２蛋白質、ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２（終濃度は１．５μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は７５μＭ）と被検化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへキャリパーライフサイエンス社のＳｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒにて希釈したＥＤＴＡ（終濃度は３０ｍＭ）を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００システム（キャリパーライフサイエンス社、励起波長４８８ｎｍ、検出波長５３０ｎｍ）でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ_５０値（ｎＭ）と定義した。結果を表３に示す。

結果、被検化合物に代表されるジアルコキシベンゼンエチニル基及びα、β不飽和アミドの部分構造を有する本発明化合物はいずれも高いＦＧＦＲ２阻害活性を発現した。これに対し、ジアルコキシベンゼンエチニル基及びα、β不飽和アミドの部分構造を有さない参考例化合物ではＦＧＦＲ２阻害活性は著しく低かった。

試験例２ ＦＧＦＲを高発現するヒト由来胃癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果
ＦＧＦＲ２受容体を過剰発現するヒト由来胃癌細胞株ＯＣＵＭ−２ＭＤ３細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、８０％を超えない細胞密度で日常的に継代した。細胞増殖抑制活性の試験を開始するため、ＯＣＵＭ−２ＭＤ３細胞を上記ＤＭＥＭ培地中に懸濁し、９６ウェル平底プレートの各ウェルに１ウェルあたりの細胞数が３，０００個となるように播種した後、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日間培養した。翌日、被検化合物をＤＭＳＯで終濃度の１００倍の濃度になるように段階希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を培養に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．５％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で７２時間培養した。被検化合物の添加時及び７２時間培養後の細胞数の計測は、セルカウンティングキット−８（同仁化学社製）を用いて、同仁化学社の推奨するプロトコールに基づき実施した。キット含有の試薬を各プレートに添加し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で所定の時間呈色反応を行った。反応終了後、マイクロプレートリーダーを用いて、波長４５０ｎｍにおける吸光度計測を行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＧＩ_５０（ｎＭ））を求めた。結果を第４表に示す。

結果、被検化合物に代表される本発明化合物は、いずれもヒト由来胃癌細胞株ＯＣＵＭ−２ＭＤ３細胞に対して高い増殖抑制作用を示した。

増殖阻害率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／（Ｃ−Ｃ０）Ｘ １００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの吸光度
Ｃ０：化合物添加前に測定したウェルの吸光度

試験例３ ＦＧＦＲ１キナーゼ活性阻害作用の測定
ＦＧＦＲ１キナーゼ活性に対する阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２を参考に、そのアミノ酸配列にビオチン修飾を付加したビオチン化ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を合成して基質として用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＦＧＦＲ１蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で終濃度の２０倍の濃度になるように段階希釈した。次に、反応用緩衝液（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０，２ｍＭ ＤＴＴ）中に精製ヒトＦＧＦＲ１蛋白質、基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１９０μＭ）と被検化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度４０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ−ＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を含む検出液を添加し室温で２時間以上静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ_５０値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。結果を表５に示す。

試験例４ ＦＧＦＲ３キナーゼ活性阻害作用の測定
ＦＧＦＲ３キナーゼ活性に対する阻害活性測定は試験例３の方法に準じて行った。精製リコンビナントヒトＦＧＦＲ３蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ＡＴＰの終濃度は５０μＭとした。結果を表５に示す。

試験例５ ＦＧＦＲ４キナーゼ活性阻害作用の測定
ＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対する阻害活性測定は試験例３の方法に準じて行った。精製リコンビナントヒトＦＧＦＲ４蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ＡＴＰの終濃度は２００μＭとした。結果を表５に示す。

試験例３〜５の結果、被検化合物に代表される本発明化合物はいずれも、ＦＧＦＲ１、３、４に対しても高い阻害活性を示し、ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤であることが判明した。

Claims (13)

1. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ_１は、同一又は相異なって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を示し；
   Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立してＮ又はＣＨであり；
   Ｙは、一般式（Ａ）
   

   

   で表される基（ここで、
   

   

   で表される２価の部分は、含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキレン基を示す）、一般式（Ｂ）
   

   

   で表される基（ここで、
   

   

   で表される２価の部分は、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキレン基を示す）、又は、一般式（Ｃ）
   

   

   で表される基（ここで、
   

   

   で表される２価の部分は、Ｃ_６−Ｃ_１２アリーレン基を示す）であり；
   Ｒ_２は、水素原子、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＲ_３を有していてもよいＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール基であり；
   Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
   Ｚは、−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_７であり；
   Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ_８を有していてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又は一般式（Ｄ）
   

   

   で表される基（ここで、
   

   

   で表される１価の部分は、含窒素Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル基を示す）であり、
   Ｒ_７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、又はヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
   Ｒ_８は、−ＯＲ_ｘ、又は−Ｎ（Ｒ_ｘ）（Ｒ_ｙ）であり；
   Ｒ_９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子、又は−ＯＲ_ｘであり；
   Ｒ_ｘ及びＲ_ｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
   ｌは、０〜３の整数であり；
   ｍは、１〜３の整数であり；
   ｎは、０〜２の整数である。）で表される化合物又はその塩。
2. 一般式（Ｉ）中、（１）Ｘ_２がＮの場合、Ｘ_１はＮ又はＣＨであり、（２）Ｘ_２がＣＨの場合、Ｘ_１はＣＨである請求項１記載の化合物又はその塩。
3. 一般式（Ｉ）中、ｌが０又は１である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
4. 一般式（Ｉ）中、（１）Ｙが一般式（Ａ）で表される基の場合、
   

   

   で表される基がアゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基であり、（２）Ｙが一般式（Ｂ）で表される基の場合、
   

   

   で表される基がシクロプロピレン基、シクロブチレン基であり、（３）Ｙが一般式（Ｃ）で表される基の場合、
   

   

   で表される基がフェニレン基である請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその塩。
5. 一般式（Ｉ）中、（１）Ｙが一般式（Ａ）で表される基である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_７であり、（２）Ｙが一般式（Ｂ）又は一般式（Ｃ）で表される基である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ_４）＝Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）である請求項１〜４のいずれか記載の化合物又はその塩。
6. 一般式（Ｉ）中、Ｒ_１がメチル基又はエチル基である請求項１〜５のいずれか記載の化合物又はその塩。
7. 一般式（Ｉ）中、Ｒ_２がＣ_２−Ｃ_６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｘ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基、又はＲ_３を有していてもよいＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール基である請求項１〜６のいずれか記載の化合物又はその塩。
8. 化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
   （１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （２）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン
   （３）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジエトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （４）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （５）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−オン
   （６）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （７）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （８）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （９）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （１０）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （１１）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （１２）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （１３）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （１４）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （１５）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （１６）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （１７）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （１８）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−エチニルピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （１９）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （２０）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （２１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （２２）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （２３）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
   （２４）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イン−１−オン
   （２５）１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （２６）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （２７）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （２８）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （２９）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （３０）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （３１）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （３２）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （３３）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （３４）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン
   （３５）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （３６）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （３７）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
   （３８）（２Ｓ，４Ｓ）−メチル １−アクリロイル−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート
   （３９）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
   （４０）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＦＧＦＲ阻害剤。
10. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
11. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
12. 腫瘍の治療における使用のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
13. 抗腫瘍剤の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。