BR112014017749B1

BR112014017749B1 - Composto alquinilbenzeno 3,5-dissubstituído e sal do mesmo

Info

Publication number: BR112014017749B1
Application number: BR112014017749-0A
Authority: BR
Inventors: Takeshi Sagara; Satoru Ito; Sachie Otsuki; Hiroshi Sootome
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2012-01-19
Filing date: 2013-01-17
Publication date: 2021-08-03
Also published as: BR112014017749A2; CN103958512A; TWI508964B; EP2657233A4; PT2657233E; KR101623286B1; DK2657233T3; MY171055A; CA2854093C; AU2013210403A1; EP2657233A1; HK1198164A1; MX2014008605A; US9108973B2; JP5355825B1; WO2013108809A1; NL301254I1; BR112014017749A8; KR20140080551A; RU2576384C1

Abstract

composto alquinilbenzeno 3,5-dissubstituído e sal do mesmo. a presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula (i) (em que r1, x1, x2, y e z são como definidos no relatório descritivo), ou um sal do mesmo. refere-se ainda a um inibidor do fgfr, compreendendo o composto de fórmula (i) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo, uma composição farmacêutica, e um agente antitumoral.

Description

Campo técnico

[001] A presente invenção refere-se a um novo composto alqui- nilbenzeno 3,5-dissubstituído e um sal do mesmo que têm efeitos inibitóriossobre o receptor do fator de crescimento; uma composição farmacêutica, um inibidor do FGFR e um agente antitumoral, cada um compreendendo o composto alquinilbenzeno 3,5-dissubstituído ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo; um método para tratar um tumor; e uso do composto no tratamento de um tumor.

Técnica Anterior

[002] Fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs) estão envol-vidos na regulação de vários processos fisiológicos, como proliferação celular, quimiotaxia e diferenciação. A atividade fisiológica dos FGFs é mediada por receptores do fator de crescimento de fibroblasto (FG- FRs), que são receptores de superfície celular específicos. FGFRs pertencem a uma proteína receptora da família tirosina quinase e compreendem um domínio de ligação a ligante extracelular, um domínio transmembranar único e um domínio da tirosina quinase intracelular. Quatro tipos de FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4) foram identificados até agora. FGFRs se ligam aos FGFs para formar díme- ros, e são ativados por fosforilação. A ativação dos receptores induz a mobilização e a ativação das moléculas de transdução de sinal à ju-santeespecíficas, desse modo, desenvolvendo as funções fisiológicas. [003] Muitos relatos foram feitos sobre a relação entre a sinalização de FGF/FGFR aberrante e vários cânceres humanos (por exemplo, NPL 1, NPL 2 e NPL 3). A ativação aberrante da sinalização FGF/FGFR no câncer humano é considerada como sendo atribuível a um mecanismo autócrino ou parácrino pela superexpressão de FGFRs e/ou amplificação gênica, mutação genética, translocação cromossô- mica ou superprodução de FGFs (ligantes). Além disso, tal sinalização aberrante é considerada como sendo parcialmente responsável pela resistência terapêutica aos fármacos anticâncer quimioterapêuticos existentes ou outros inibidores do receptor da tirosina quinase no câncer humano (NPL 4).

[003] Além disso, a sinalização aberrante é conhecida por estar associada a várias doenças causadas por processos angio- gênicos anormais, tais como o tumor sólido, artrite reumatoide, psoría- se, retinopatia e degeneração macular relacionada à idade (NPL 5).

[004] Nesse sentido, terapias direcionadas para a sinalização FGF/FGFR não apenas têm um efeito antitumoral direto sobre as células tumorais que são altamente dependentes da sinalização FGF/FGFR, mas também apresentam um efeito inibitório na angiogê- nese tumoral induzida pela sinalização FGF/FGFR; assim, espera-se que tais terapias sejam terapias alvo promissoras com efeitos antitu- morais suficientes. Além disso, espera-se que tais terapias forneçam intensificadores de efeito de fármaco para os fármacos anticâncer quimioterapêuticos existentes ou outros inibidores do receptor da tiro- sina quinase, ou remédios terapêuticos eficazes para os tipos de câncer que são resistentes ou não respondem a estes fármacos.

[005] PTL 1 divulga uma vasta gama de compostos bicíclicos fundidos, tendo atividade inibitória do mTOR; no entanto, os compostos especificamente divulgados são todos compostos imidazopirazíni- cos, e a atividade inibitória do FGFR não é mencionada em nenhum lugar no PTL 1. PTL 2 divulga compostos inibidores de BTK com um substituinte característico na posição 3 do anel pirazolopirimidina, mas não menciona nada sobre a atividade inibitória do FGFR. PTL 3 divulga compostos inibidores de HSP90 com um substituinte característico na posição 5 do anel pirrolopirimidina, mas não menciona nada sobre a atividade inibitória do FGFR. Lista de Citações Literatura de Patente PTL 1: WO 2007/087395 PTL 2: WO 2008/121742 PTL 3: WO 2010/043865 Literatura de Não Patente NPL 1: J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006) NPL 2: Mol. Cancer Res. 3, 655-667 (2005) NPL 3: Cancer Res. 70, 2085-2094 (2010) NPL 4: Clin. Cancer Res. 17, 6130-6139 (2011) NPL 5: J. Nat. Med. 1, 27-31 (1995)

Sumário da Invenção Problema Técnico

[006] Embora espere-se que os inibidores do FGFR tenham efei-tosterapêuticos em vários carcinomas, como descrito acima, nenhum inibidor do FGFR potente e altamente seletivo foi encontrado até o momento.

[007] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto que possui atividade inibitória do FGFR e que é útil como um agente anticâncer.

Solução para o Problema

[008] Os presentes inventores realizaram uma pesquisa extensa para alcançar o objetivo acima; e descobriram que um composto al- quinilbenzeno contendo um substituinte específico tem excelente atividadeinibitória do FGFR e efeitos inibitórios do crescimento de células cancerosas, e é útil como um medicamento para o tratamento de um câncer. A presente invenção foi realizada com base nesta verificação.

[009] A presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula (I)

em que R1 é igual ou diferente, e cada um representa alquila C1-C6;

[0010] X1 e X2 representam independentemente N ou CH;

[0011] Y é um grupo representado pela Fórmula (A)

(em que a porção divalente representada por

é heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio), um grupo representado pela Fórmula (B)

(em que a porção divalente representada por

é cicloalquileno C3-C10), ou um grupo representado pela Fórmula (C)

(em que a porção divalente representada por

é arileno C6-C12);

[0012] R2 é hidrogênio, alquinila C2-C6, - C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), hidroxialquila C1-C6, di(alquil C1-C6)aminoalquila C1 - C6 ou heteroarila C2-C9, opcionalmente tendo R3;

[0013] R3 é alquila C1-C6 ou di(alquil C1-C6)aminoalquila C1-C6;

[0014] Z é -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C=C-R7;

[0015] R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6 opcionalmente com R8, ou um grupo representado pela Fórmula (D)

(em que a porção monovalente representada por

é heterocicloalquila C3-C10 contendo nitrogênio),

[0016] R7 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou hidroxialquila C1-C6;

[0017] R8 é -ORx ou -N(Rx)(Ry);

[0018] R9 é alquila C1-C6, halogênio ou -ORx;

[0019] Rx e Ry são iguais ou diferentes, e cada um representa hi-drogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C10, di(alquil C1-C6)aminoalquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6-alquila C1-C6;

[0020] l é um número inteiro de 0 a 3;

[0021] m é um número inteiro de 1 a 3; e

[0022] n é um número inteiro de 0 a 2; ou

[0023] um sal do mesmo.

[0024] A presente invenção fornece um inibidor do FGFR que compreende o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.

[0025] A presente invenção fornece ainda uma composição farma-cêutica que compreende o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, e um veículo farmacologicamente aceitável.

[0026] A presente invenção fornece um agente antitumoral que compreende o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.

[0027] A presente invenção fornece ainda um método para tratar um tumor, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, a um paciente que ne-cessita de tal tratamento.

[0028] A presente invenção fornece ainda um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, para uso no tratamento de um tumor.

[0029] A presente invenção fornece o uso do composto de Fórmula (I) ou de um sal do mesmo no tratamento de um tumor.

[0030] Além disso, a presente invenção fornece o uso do composto de Fórmula (I) ou de um sal do mesmo na fabricação de um agente antitumoral.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0031] De acordo com a presente invenção, pode ser fornecido um composto novo representado pela Fórmula (I) acima ou um sal do mesmo, que é útil como um inibidor do FGFR.

[0032] Foi esclarecido que o composto, ou um sal do mesmo da presente invenção, tem excelente atividade inibitória do FGFR e apre-senta efeitos inibitórios do crescimento de células cancerosas. Nesse sentido, o composto ou um sal do mesmo da presente invenção é útil para prevenir e/ou tratar um câncer.

Descrição das Modalidades

[0033] O composto da presente invenção representado pela Fórmula (I) acima é um composto alquinilbenzeno 3,5-dissubstituído contendo um grupo heteroarila condensado substituído por uma amida α,β-insaturada por meio de uma porção espaçadora, e não é divulgado em qualquer um dos documentos da técnica anterior acima.

[0034] No presente relatório descritivo, o termo "alquila C1-C6"refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e similares. A alquila C1-C6 é preferencialmente um grupo alquila linear ou ramificado com de 1 a 4 átomos de carbono (um grupo alquila C1-C4) e mais preferencialmente metila, etila, isopropila e terc-butila.

[0035] Neste relatório descritivo, o termo "cicloalquila C3-C10"refere-se a um grupo cicloalquila monocíclico ou policíclico com de 3 a 10 átomos de carbono, e que é preferencialmente um grupo cicloalquila monocíclico com 3 a 6 átomos de carbono (um grupo cicloalquila C3-C6). Exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, decalila e similares. Ciclo- propila e ciclobutila são preferíveis. Neste relatório descritivo, a porção divalente representada por

do grupo representado pela Fórmula (A)

(em que R2 e l são como definidos acima)

[0036] é um grupo heterocicloalquileno C3-C10 contendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e contendo ainda de 0 a 2 hetero- átomos iguais ou diferentes selecionados de átomos de oxigênio e enxofre no anel (contendo um heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio) e é, preferencialmente, um grupo heterocicloalquileno C3-C5 contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel e contendo adicionalmente 0 a 1 átomo de oxigênio no anel (um grupo heterocicloalquileno C3-C5 contendo nitrogênio). Exemplos específicos dos mesmos incluem azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, morfolini- leno, octa-hidroquinolinileno, octa-hidroindolileno e similares. Entre eles, azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno e morfo- linileno são preferenciais.

[0037] O grupo representado pela Fórmula (A)

[0038] refere-se a um grupo heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio divalente representado por

em que o átomo de nitrogênio tem uma ramificação, e a outra ramifi-cação é conectada a um substituinte (-(CH2)l-) e um substituinte R2 es-tá presente no anel.

[0039] Neste relatório descritivo, a porção divalente representada por

do grupo representado pela Fórmula (B)

(em que R2 e l são como definidos acima)

[0040] refere-se a um grupo cicloalquileno divalente monocíclico ou policíclico com de 3 a 10 átomos de carbono (um grupo cicloalqui- leno C3-C10), e preferencialmente um grupo cicloalquileno divalente monocíclico com de 3 a 6 átomos de carbono (um grupo cicloalquileno C3-C6). Exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropileno, ci- clobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno, ciclo-heptileno e similares. Ciclopropileno e (1,2 ou 1,3)-ciclobutileno são preferíveis. Fórmula (B)

refere-se a um grupo cicloalquileno C3-C10 divalente representado por

em que uma ramificação é conectada a um grupo amino adjacente (NH) e a outra ramificação é conectada a um substituinte (-(CH2)l-), e um substituinte R2 está presente no anel.

[0041] No presente relatório descritivo, a porção divalente representada por

do grupo representado pela Fórmula (C)

(em que R2 e l são como definidos acima)

[0042] refere-se a um grupo arileno divalente com de 6 a 12 átomos de carbono (um grupo arileno C6-C12). Exemplos específicos dos mesmos incluem fenileno, naftileno, bifenileno e similares. Fenileno é preferível. Fórmula (C)

refere-se a um grupo arileno C6-C12 divalente representado por

[0043] Neste relatório descritivo, a porção monovalente representada por

do grupo representado pela Fórmula (D)

(em que R9, m e n são como definidos acima)

[0044] refere-se a um grupo heterocicloalquila C3-C10 contendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e, adicionalmente, contendo de 0 a 2 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de átomos de oxigênio e enxofre no anel (um grupo heterocicloalquile- no C3-C10 contendo nitrogênio) e é preferencialmente um grupo hete- rocicloalquileno C3-C5 contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel e contendo ainda 0 a 1 átomo de oxigênio no anel (um grupo heteroci- cloalquileno C3-C5 contendo nitrogênio). Exemplos específicos dos mesmos incluem azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazini- leno, morfolinileno, octa-hidroquinolinileno, octa-hidroindolileno e simi-lares. Azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno e mor- folinileno são preferenciais. Fórmula (D)

denota um grupo heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio re-presentado por

em que o átomo de nitrogênio é ligado a um substituinte (-(CH2)m-) e n substituintes (-(R9)n) estão presentes no anel.

[0045] Neste relatório descritivo, "heteroarila C2-C9" refere-se a um grupo heteroarila C2-C9 monocíclico ou bicíclico contendo de 1 a 3 he- teroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e é preferencialmente um grupo hetero- arila monocíclico C2-C5 contendo de 1 a 3 heteroátomos iguais ou dife-rentes selecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxo-fre (um grupo heteroarila C2-C5). Exemplos específicos dos mesmos incluem tienila, furila, pirrolila, triazolila, imidazolila, pirazolila, oxadia-zolila, isotiazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, isobenzofurila, indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, quinolila, iso- quinolila, ftalazinila, naftiridinila e similares. 1,3,4-oxadiazolila é prefe-rível.

[0046] Neste relatório descritivo, o termo "alquinila C2-C6" refere-se a um grupo alquinila C2-C6 linear ou ramificado com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos específicos dos mesmos incluem etinila, 2-propinila, 2-hexinila e similares. Etinila é preferível.

[0047] No presente relatório descritivo, o termo "hidroxialquila C1C6" refere-se a um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado com um grupo hidróxi. Exemplos específicos dos mesmos incluem hidroximeti- la, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, hidroxipentila, hidróxi-hexila e similares. Dentre estes, hidroximetila, hidroxietila, 2-hidroxipropila e 2-hidroxibutila são preferíveis.

[0048] Neste relatório descritivo, o termo "grupo di(alquil C1-C6) amino C1-C6" refere-se a um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado com um grupo amino com dois grupos alquila C1-C6 lineares ou ramifi-cados. Um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado com um grupo a-mino com dois grupos alquila C1-C4 lineares ou ramificados (um grupo di(alquil C1-C4)-aminoalquila C1-C4) é preferível. Exemplos específicos dos mesmos incluem dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilami- nopropila, dimetilaminobutila, dimetilaminopentila, dimetilamino-hexila, dietilaminometila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, dietilaminobutila, dietilaminopentila, dietilamino-hexila, dipropilaminometila, dibutilami- nometila, dipentilaminometila, di-hexilaminometila, e- til(metil)aminometila e similares. Dimetilaminometila e dietilaminometi- la são preferíveis.

[0049] Neste relatório descritivo, o termo "alcóxi C1-C6- alquila C1C6" refere-se a um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado com um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado. Ele é preferencialmente um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado com um grupo alcóxi C1-C4 linear ou ramificado (um grupo alcóxi C1-C4-alquila C1-C4). Exemplos específicos de tais grupos incluem metoximetila, metoxietila, metoxi- propila, metoxibutila, metoxipentila, metóxi-hexila, etoximetila, etoxie- tilguanidínio, etoxipropila, etoxibutila, etoxipentila, etóxi-hexila, propo- ximetila, butoximetila, pentiloximetila, hexiloximetila e similares. Dentre estes, 2-metoxietila é preferível.

[0050] Neste relatório descritivo, exemplos de "halogênio"incluem cloro, flúor, bromo e iodo. Flúor é preferível.

[0051] Na Fórmula (I), as seguintes combinações de X1 e X2 são preferíveis. (1) Quando X2 é N, X1 é N ou CH. (2) Quando X2 é CH, X1 é CH.

[0052] Na Fórmula (I), l é preferencialmente 0 ou 1.

[0053] Na Fórmula (I), Y é preferencialmente um grupo represen tado pela Fórmula (A)

(em que R2 e l são conforme definidos acima) ou um grupo represen-tado pela Fórmula (C)

(em que R2 e l são como definidos acima). Mais preferencialmente, a porção divalente representada por

[0054] de um grupo representado pela Fórmula (A) é pirrolidinile- no, azetidinileno ou piperidinileno, ou a porção divalente representada por

de um grupo representado pela Fórmula (C) é fenileno.

[0055] Na Fórmula (I), as seguintes combinações de Y e Z são preferíveis. Quando Y é um grupo representado pela Fórmula (A)

(em que R2 e l são como definidos acima),

[0056] Z é -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-R7- Quando Y é um grupo representado pela Fórmula (B) ou (C):

(em que R2 e l são como definidos acima), Z é -C(R4)=C(R5)(R6).

[0057] Na Fórmula (I), R1 é preferencialmente alquila C1-C4, e mais preferencialmente metila ou etila.

[0058] Na Fórmula (I), R2 é preferencialmente alquinila C2-C6, - C(=O)ORx hidroxialquila C1-C4 ou heteroarila C2-C9 opcionalmente com R3 e mais preferencialmente, etinila, metoxicarbonila, hidroximeti- la ou 134-oxadiazolila, opcionalmente com R3.

[0059] Na Fórmula (I), R3 é preferencialmente alquila C1-C4 ou di- (alquil C1-C4)aminoalquila C1-C4, e mais preferencialmente metila ou dimetilaminometila.

[0060] Na Fórmula (I), R4 é preferencialmente hidrogênio ou halo- gênio, mais preferencialmente hidrogênio ou flúor, e ainda mais prefe-rencialmentehidrogênio.

[0061] Na Fórmula (I), R5 e R6 são preferencialmente hidrogênio, grupo alquila C1-C4, opcionalmente com R8, ou um grupo representado pela Fórmula (D)

[0062] (em que R9, m e n são como definidos acima) e mais prefe-rencialmentehidrogênio, metila com R8 ou um grupo representado pe-laFórmula (D)

(em que R9, m e n são como definidos acima)

[0063] Na Fórmula (I), m é preferencialmente 1.

[0064] Na Fórmula (I), R9 é preferencialmente alquila C1-C4, flúor ou hidróxi e, mais preferencialmente, metila, flúor ou hidróxi.

[0065] Na Fórmula (I), n é preferencialmente 0 ou 1.

[0066] Na Fórmula (I), R7 é preferencialmente hidrogênio, alquila C1-C4 ou hidroxialquila C1-C4, e mais preferencialmente hidrogênio, hidroximetila, metila ou 2-hidróxi-2-metiletila.

[0067] Na Fórmula (I), R8 é preferencialmente hidróxi ou - N(Rx)(Ry). Nesta Fórmula, Rx e Ry são preferencialmente hidrogênio, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C10 ou alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, e mais preferencialmente hidrogênio, metila, etila, terc-butila, isopropila, ciclo- propila, ciclobutila ou 2-metoxietila.

[0068] Compostos preferenciais da presente invenção são compostos representados pela Fórmula (I), em que R1 é alquila C1-C4; X1 e X2 são independentemente N ou CH; Y é um grupo representado pela Fórmula (A) ou (C) a seguir:

[0069] R2 é alquinila C2-C6, -C(=O)ORx, hidroxialquila C1-C4 ou he- teroarila C2-C9, opcionalmente com R3; R3 é alquila C1-C4 ou di(alquil Ci-C4)aminoalquila C1-C4; Z é -C(^)=C(R5)(R6) ou -C=C-R7; R4 é hi-drogênio ou halogênio; R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um re-presentahidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente com R8, ou um grupo representado pela Fórmula (D)

[0070] R7 é hidrogênio, alquila C1-C4 ou hidroxialquila C1-C4; R8 é hidróxi ou -N(Rx)(Ry); R9 é alquila C1-C4, flúor ou hidróxi; Rx e Ry são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C10 ou alcóxi C1-C4-alquila C1-C4; e l é 0 ou 1, m é 1 e n é 0 ou 1.

[0071] Compostos mais preferíveis da presente invenção são compostos representados pela Fórmula (I), em que R1 é alquila C1-C4, X1 e X2 são tais que (1) quando X2 é N, X1 é N ou CH, e (2) quando X2 é CH, X1 é CH; em Y, a porção divalente representada por

do grupo representado pela Fórmula (A)

é pirrolidinileno, azetidinileno ou piperidinileno, ou a porção divalente representada por

do grupo representado pela Fórmula (C)

é fenileno; quando Y é um grupo representado pela Fórmula (A)

(em que R2 é etinila, metoxicarbonila, hidroximetila ou 1,3,4- oxadiazolila, opcionalmente, tendo R3; R3 é alquila C1-C4; e l é 0 ou 1), Z é -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C=C-R7, (b) quando Y é um grupo represen-tado pela Fórmula (C)

(em que R2 é hidrogênio; e l é 0 ou 1), Z é -C(R4)=C(R5)(R6);

[0072] R4 é hidrogênio ou flúor; R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente com R8, ou um grupo representado pela Fórmula (D)

[0073] R7 é hidrogênio, hidroximetila, metila ou 2-hidróxi-2- metiletila; R8 é -N(Rx)(Ry); R9 é alquila C1-C4, flúor ou hidróxi; Rx e Ry são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila C1C4, cicloalquila C3-C10, ou alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, m é 1 e n é 0 ou 1.

[0074] Ainda mais preferivelmente, os compostos da presente invenção são compostos representados pela Fórmula (I), em que R1 é metila ou etila; X1 e X2 são tais que (1) quando X2 é N, X1 é N ou CH, e (2) quando X2 é CH, X1 é CH; em Y, a porção divalente representada por

é pirrolidinileno, azetidinileno, piperidinileno ou a porção divalente re-presentada por

é fenileno; quando Y é um grupo representado pela Fórmula (A)

(em que R2 é etinila, metoxicarbonila, hidroximetila ou 1,3,4- oxadiazolila opcionalmente com metila; e I é 0 ou 1), Z é - C(R4)=C(R5)(R6) ou -C=C-R7, (b) quando Y é um grupo representado pela Fórmula (C)

(em que R2 é hidrogênio; e l é 1),

[0075] Z é -C(R4)=C(R5)(R6); R4 é hidrogênio; R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, metila tendo R8 a porção monovalente representada por

do grupo representado pela Fórmula (D)

[0076] é pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, piperazinila ou morfo- linila; R7 é hidrogênio, hidroximetila, metila ou 2-hidróxi-2-metiletila; R8 é -N(Rx)(Ry); R9 é metila, flúor ou hidróxi e; Rx e Rysão iguais ou dife-rentes, e cada um representa hidrogênio, metila, etila, terc-butila, iso- propila, ciclopropila, ciclobutila ou 2-metoxietila; e m é 1 e n é 0 ou 1.

[0077] Exemplos específicos de compostos preferíveis da presente invenção incluem os seguintes: (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 2) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (Composto do Exemplo 5), (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 8) (4) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 9), (5) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-hidroxibut-2-en-1-ona (Com- posto do Exemplo 10), (6) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 12), (7) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclopropilamino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 13), (8) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 14), (9) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 15), (10) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclobutilamino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 16), (11) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 17) (12) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(terc-butilamino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 18), (13) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 19), (14) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 20), (15) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluorpirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 22), (16) (R)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluorpirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 23), (17) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 28), (18) 1-(2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 32), (19) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 38), (20) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 39), (21) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 40), (22) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 42), (23) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona (Composto do Exemplo 46), (24) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-hidróxi-4-metilpent-2-in-1-ona (Composto do Exemplo 47), (25) 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((S)-3-fluorpirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 49), (26) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 50), (27) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 51), (28) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 52), (29) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 53), (30) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(azetidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 55), (31) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 56), (32) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 57), (33) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 59), (34) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-((2- metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 60) (35) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 61), (36) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 62), (37) (R)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 63), (38) (2S,4S)-metil-1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2- carboxilato (Composto do Exemplo 66), (39) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 68) e (40) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 73).

[0078] Em seguida, o método para produzir o composto de acordo com a presente invenção será explicado. O composto (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelos seguintes métodos de produção ou com os métodos descritos nos Exemplos. No entanto, o método para produzir o composto (I) da presente invenção não é li-mitado a estes exemplos reacionais. Método de Produção 1

(em que P1 é um grupo de proteção do grupo amino contido em Y; e R1, X1, X2, Y e Z são conforme definidos acima.)

[0079] (Etapa 1) Nesta etapa, o grupo amino protegido do composto de Fórmula (II) é desprotegido para produzir o composto de Fórmula (III). O método para a desproteção pode ser realizado de acordo com um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou métodos semelhantes a estes. Um exemplo do grupo de proteção é o terc-butiloxicarbonila. Se um grupo terc-butiloxicarbonila é usado como um grupo de proteção, a desproteção é preferencialmente realizada sob condições ácidas. Exemplos de ácidos que podem ser usados incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido tósico e similares. Tal ácido é preferencialmente usado em uma quantidade de 1 a 100 mols por mol de Composto (II).

[0080] Qualquer solvente que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos dos mesmos incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metile- no, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes a- próticos polares (por exemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e hexametilfosforoamida) ou uma mistura dos mesmos. O tempo rea- cional é de 0,1 a 100 horas e, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é de 0 a 120 °C, e preferenci almente de 0 a 90 °C.

[0081] O composto de Fórmula (III) assim obtido pode ser submetidoà etapa subsequente após ou sem isolamento e purificação por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipi- tação e cromatografia.

[0082] (Etapa 2) Nesta etapa, o composto de Fórmula (III) é ami- dado com um ácido carboxílico representado por Z-COOH ou com um haleto de ácido representado por Z-C(=O)-L (em que L é cloro ou bro-mo) para produzir o composto de Fórmula (I).

[0083] Quando um ácido carboxílico representado por Z-COOH é usado como um reagente de amidação, a reação é realizada usando o ácido carboxílico em uma quantidade de 0,5 a 10 mols e, preferencialmente, de 1 a 3 mols por mol do composto de Fórmula (III) na presença de um agente de condensação adequado. O ácido carboxílico pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[0084] Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes preferenciais incluem isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido e solventes mis-tos dos mesmos. A temperatura reacional é geralmente de -78 a 200 °C e, preferencialmente, de 0 a 50 °C. O tempo rea cional é tipicamen-te de 5 minutos a 3 dias e, preferencialmente, de 5 minutos a 10 horas.

[0085] Exemplos de agente de condensação incluem difenilfosfori- lazida, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, benzotriazolo-1- iloxitrisdimetilaminofosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2- il)-4-metilmofolínio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, uma combinação de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1- hidroxibenzotriazol, cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio, hexaflu- orfosfato de O-(7-azabenzotriazo-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-hexaurônio e similares.

[0086] Uma base pode ser opcionalmente adicionada à reação. Exemplos de bases utilizáveis incluem bases orgânicas como trietila- mina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, he- xametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil- lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. Tal base é adicionada em uma quantidade de 1 a 100 mols, e preferencialmente de 1 a 10 mols por mol do composto de Fórmula (III).

[0087] Quando um haleto ácido representado por Z-C(=O)-L (em que L é cloro ou bromo) é usado como um reagente de amidação, o haleto de ácido é usado em uma quantidade de 0,5 a 5 mols e, prefe-rencialmente, de 0,9 a 1,1 mol por mol do composto de Fórmula (III). O haleto de ácido pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[0088] Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes preferenciais incluem tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona e solventes dos mesmos. A temperatura reacional é tipicamente de -78 a 200 °C e, preferencialmente, d e -20 a 50 °C. O tempo reacional é tipicamente de 5 minutos a 3 dias e, preferencialmente, de 5 minutos a 10 horas.

[0089] Uma base pode ser opcionalmente adicionada à reação. Exemplos de bases utilizáveis incluem bases orgânicas como trietila- mina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, he- xametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil- lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. Tal base é adicionada em uma quantida- de de 1 a 100 mols, preferencialmente de 1 a 10 mols por mol do composto de Fórmula (III).

[0090] O composto assim obtido de Fórmula (I) pode ser isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com sol-vente,reprecipitação e cromatografia.

[0091] Entre os compostos (I) da presente invenção, o composto de Fórmula (I') ou (I") também pode ser produzido pelo método de produção 2 usando, por exemplo, o composto (III) obtido na etapa 1 do método de produção 1 amina específica. Método de Produção 2

(em que L1 e L2 são halogênio; mente a um átomo de nitrogênio; e X1, X2, Y, Rx, Ry, R1,

m e n são como definidos acima).

[0092] (Etapa 3) Nesta etapa, o composto de Fórmula (III) é ami- dado com um haleto de ácido representado pela Fórmula (IV) para produzir o composto de Fórmula (V).

[0093] Exemplos de átomos de hidrogênio representados por L1 ou L2 na Fórmula (IV) incluem bromo e cloro. O composto representado pela Fórmula (IV) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[0094] O composto de Fórmula (IV) é usado em uma quantidade de 0,5 a 5 mols e, preferencialmente, de 0,9 a 1,1 mol por mol do Composto (III).

[0095] Uma base pode ser opcionalmente adicionada à reação. Exemplos de bases utilizáveis incluem bases orgânicas como trietila- mina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, he- xametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil- lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. Tal base pode ser adicionada em uma quantidade de 1 a 100 mols e, preferencialmente, de 1 a 10 mols por mol do composto de Fórmula (III).

[0096] Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes reacionais preferenciais incluem tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofór-mio, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetami- da, N-methilpirrolidinona e solventes misturados dos mesmos. A tem-peratura reacional é tipicamente de -78 a 200 °C e, preferencialmente, de 0 a 50 °C. O tempo reacional é tipicamente de 5 minutos a 3 dias e, preferencialmente, de 5 minutos a 10 horas.

[0097] O composto de Fórmula (V) assim obtido pode ser submetidoà etapa subsequente após ou sem isolamento e purificação por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipi- tação e cromatografia.

[0098] (Etapa 4) Nesta etapa, o composto de Fórmula (V) é alquilado com uma amina representada pela Fórmula (VI) ou (VI') para produzir o composto (I') ou (I") da presente invenção.

[0099] O composto de Fórmula (VI) ou (VI') pode ser usado em uma quantidade de 1 a 20 mols e, preferencialmente, de 1 a 10 mols por mol do composto de Fórmula (V).

[00100] Além disso, uma base pode ser opcionalmente adicionada à reação. Exemplos de tais bases incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, he- xametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil- lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. Tal base pode ser adicionada em uma quantidade de 1 a 100 mols e, preferencialmente, de 1 a 20 mol por mol do composto de Fórmula (V).

[00101] Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila e similares podem ser usados iso-ladamente ou como uma mistura. O tempo reacional é de 0,1 a 100 horas e, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas. A temperatura reacio- nal é de 0 °C até a temperatura de ebulição do solvente e, preferenci-almente,é de 0 a 100 °C.

[00102] O composto assim obtido de Fórmula (I’) ou (I") pode ser isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromatografia. O composto de Fórmula (II) usado para a produção do Composto (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo método de produção 3 ou 4. Método de Produção 3

(em que L3 e L4 são grupos de saída; e R1, X1, X2, Y, e P1 são como definidos acima.)

[00103] (Etapa 5) Nesta etapa, o composto de Fórmula (VII) é sub-metido a uma reação de acoplamento (Sonogashira) com o composto de Fórmula (VIII) para produzir o composto de Fórmula (IX). Esta etapa pode ser realizada de acordo com um método geralmente conhecido (consulte, por exemplo, Chemical Reviews, vol. 107, p. 874, 2007), por exemplo, na presença de um catalisador de metal de transição e uma base em um solvente que não afeta desfavoravelmente a reação.

[00104] Na Fórmula (VII), o grupo de saída, representado por L3, é bromo ou iodo. O composto de Fórmula (VII) pode ser um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido por um método co-nhecido.

[00105] Nesta etapa, o composto de Fórmula (VIII) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mols e preferencialmente, de 1 a 3 mols por mol do composto de Fórmula (VII).

[00106] Exemplos de catalisadores de metais de transição que podem ser usados nesta etapa incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) diclo- rometano). Se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina tri- fenilfosfina e tri-terc-butilfosfina) pode ser adicionado e um reagente de cobre (por exemplo, iodeto de cobre e acetato de cobre) pode ser usado como um cocatalisador. A quantidade de catalisador de metal de transição usado pode variar dependendo do tipo de catalisador. O ca-talisador de metal de transição é tipicamente usado em uma quantida-de de 0,0001 a 1 mol e, preferencialmente, de 0,01 a 0,5 mol por mol do composto de Fórmula (VII). A quantidade do ligante usado é tipi-camente de 0,0001 a 4 mols e, preferencialmente, de 0,01 a 2 mols por mol do composto de Fórmula (VII). A quantidade do cocatalisador usado é tipicamente de 0,0001 a 4 mols e, preferencialmente, de 0,01 a 2 mols por mol do composto de Fórmula (VII).

[00107] Uma base pode ser opcionalmente adicionada à reação. Exemplos de bases utilizáveis incluem bases orgânicas como trietila- mina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, he- xametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil- lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. Entre elas, bases orgânicas como a trieti- lamina e di-isopropiletilamina são preferíveis. A quantidade de base usada é tipicamente de 0,1 a 50 mols, preferencialmente de 1 a 20 mols por mol do composto de Fórmula (VII).

[00108] Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes utilizáveis incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), ni- trilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e eta- nol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida dime- tilsulfóxido e hexametilfosforamida), água e misturas dos mesmos. O tempo reacional é de 0,1 a 100 horas e, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é de 0 °C até a tem peratura de ebuli-ção do solvente e, preferencialmente, é de 0 a 150 °C.

[00109] O composto de Fórmula (IX) assim obtido pode ser submetidoà etapa subsequente após ou sem isolamento e purificação por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipi- tação e cromatografia.

[00110] (Etapa 6) Nesta etapa, o composto de Fórmula (IX) é usado com o composto de Fórmula (X) ou (XI) para produzir o composto de Fórmula (II).

[00111] Quando o composto de Fórmula (X) é usado como um reagente de alquilação, o composto de Fórmula (II) pode ser produzido na presença de uma base. Na Fórmula (X), L4 pode ser um grupo de saí-da, como cloro, bromo, iodo, um éster do ácido metanossulfônico ou um éster do ácido p-toluenossulfônico. Os reagentes de alquilação po-dem ser um produto comercialmente disponível, ou podem ser produ-zidos de acordo com um método conhecido. O composto de Fórmula (X) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mols, preferencial-mente de 1 a 5 mols por mol do composto de Fórmula (IX).

[00112] Exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trieti- lamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina e colidina. Tal base pode ser u-sada em uma quantidade de 1 a 100 mols, preferencialmente de 2 a 10 mols por mol do composto de Fórmula (IX).

[00113] Como o solvente, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N- metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila e similares podem ser usados isola-damente ou como uma mistura. O tempo reacional é de 0,1 a 100 horas e, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é de 0 °C até a temperatura de ebulição do solvente e , preferencialmen-te,é de 0 a 100 °C.

[00114] Quando o composto de Fórmula (XI) é usado como um re-agente de alquilação, o composto de Fórmula (II) pode ser produzido usando uma reação de Mitsunobu. Esta etapa pode ser realizada de acordo com um método geralmente conhecido (consulte, por exemplo, Chemical Reviews, vol. 109, p. 2551, 2009), por exemplo, na presença de reagentes de Mitsunobu e um reagente de fosfina em um solvente que não afeta desfavoravelmente a reação. Esta etapa é realizada usando o composto de Fórmula (XI) em uma quantidade de 1 a 10 mols por mol do composto de Fórmula (IX).

[00115] Exemplos de reagentes de Mitsunobu incluem azodicarbo- xilato de dietila, azodicarboxilato de di-isopropila e similares. Tais rea-gentes de Mitsunobu são usados em uma quantidade de 1 a 10 mols e, preferencialmente, de 1 a 5 mols por mol do composto de Fórmula (IX).

[00116] Exemplos de reagentes de fosfina incluem trifenilfosfina, tributilfosfina e similares. Tal reagente de fosfina é usado em uma quantidade de 1 a 10 mols e, preferencialmente, de 1 a 5 mols por mol do composto de Fórmula (IX).

[00117] Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes reacionais preferenciais incluem tolueno, benzenotetraidorfurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinonadimetilsulfóxido e solventes misturados dos mesmos.

[00118] A temperatura reacional é tipicamente de -78 a 200 °C e, preferencialmente, de 0 a 50 °C. O tempo reacional é tipicamente de 5 minutos a 3 dias e, preferencialmente, de 10 minutos a 10 horas.

[00119] O composto assim obtido de Fórmula (II) pode ser utilizado após ou sem isolamento e purificação por meios de separação e purifi- cação conhecidos, tais como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromatografia para produzir o Composto (I) da presente invenção.

[00120] Método de Produção 4

(em que L3, L4, R1, X1, X2, Y e P1 são como definidos acima.)

[00121] (Etapa 7) Esta etapa pode ser realizada de modo semelhanteà etapa 6.

[00122] (Etapa 8) Esta etapa pode ser realizada de modo semelhanteà etapa 5.

[00123] O composto de Fórmula (XII) usado na produção do Composto (I) da presente invenção também pode ser produzido, por exemplo, pelo método de produção 5. Método de Produção 5

(em que L3, L4, X1, X2, Y e P1 são como definidos acima.).

[00124] (Etapa 9) Esta etapa pode ser realizada de modo semelhanteà etapa 6.

[00125] (Etapa 10) Nesta etapa, o composto de Fórmula (XIV) rea ge com amônia ou um sal da mesma para produzir o composto de Fórmula (XII).

[00126] A amônia ou um sal da mesma é tipicamente usado em uma quantidade molar de equimolar a excessiva por mol do composto de Fórmula (XIII) nesta etapa. Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes reacionais preferenciais incluem água, metanol, etanol, isopropanol, álcool terc-butílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilfor- mamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido e misturas de solventes dos mesmos.

[00127] A temperatura reacional é tipicamente de 0 a 200 °C e, pre-ferencialmente, da temperatura ambiente até 150 °C. O tempo reacio- nal é tipicamente de 5 minutos a 7 dias e, preferencialmente, de 30 minutos a 24 horas.

[00128] O composto de Fórmula (XIV) assim obtido pode ser sub-metidoà etapa subsequente após ou sem isolamento e purificação por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipi- tação e cromatografia.

[00129] O composto de Fórmula (IX) usado na produção do Composto (I) da presente invenção também pode ser produzido, por exemplo, pelo método de produção 6. Método de Produção 6

(em que L3, X1 e X2 são como definidos acima, e SEM é trimetilsilileto- ximetila).

[00130] (Etapa 11) Nesta etapa, o composto de Fórmula (XIII) reage com SEMCl (cloreto de trimetilsililetoximetila) na presença de uma ba-se para produzir o composto de Fórmula (XV). O composto de Fórmula (XIII) pode ser um produto comercialmente disponível ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00131] SEMCl é tipicamente usado em um quantidade de equimolar a excessiva por mol do composto de Fórmula (XIII) nesta etapa. Qualquer solvente reacional que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes reacionais preferenciais incluem tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, clorofórmio, cloreto de metile- no, dimetilformamida, N-metilpirrolidona e solventes misturados dos mesmos.

[00132] Exemplos de bases utilizáveis incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina e 4- dimetilaminopiridina; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbona- to de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio e terc-butirato de potássio.

[00133] Tal base é tipicamente usada em uma quantidade molar de equimolar a excessiva, e preferencialmente de 1 a 3 mols por mol do composto de Fórmula (III).

[00134] A temperatura reacional é tipicamente de -78 a 200 °C e, preferencialmente, de 0 até a temperatura ambiente. O tempo reacio- nal é tipicamente de 5 minutos a 7 dias e, preferencialmente, de 10 minutos a 24 horas. O composto de Fórmula (XV) assim obtido pode ser submetido à etapa subsequente após ou sem isolamento e purifi-cação por meios conhecidos de separação e purificação, como con-centração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solven-te,reprecipitação e cromatografia.

[00135] (Etapa 12) Esta etapa pode ser realizada de modo semelhanteà etapa 10. O composto de Fórmula (XVI) assim obtido pode ser submetido à etapa subsequente após ou sem isolamento e purificação por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solven-te,reprecipitação e cromatografia.

[00136] (Etapa 13) Esta etapa pode ser realizada de modo semelhanteà etapa 5.

[00137] (Etapa 14) Nesta etapa, o composto de Fórmula (XVII) é desprotegido sob condições ácidas para produzir o composto de Fór-mula (IX). A desproteção pode ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Syn-thesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método seme-lhante a este. Exemplos de ácidos utilizáveis incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido sulfúrico, ácido metanossul- fônico, ácido tósico e similares. Tal ácido é usado em uma quantidade de 1 a 100 mols por mol do composto de Fórmula (XVII).

[00138] Qualquer solvente que não afeta desfavoravelmente a reação pode ser usado. Exemplos de solventes utilizáveis incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, ace- tonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano e 1,4- dioxano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido e hexametilfosforamida) e misturas dos mesmos. O tempo reacional é de 0,1 a 100 horas e, preferencial-mente, de 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é de 0 °C até a temperatura de ebulição do solvente e, preferencialmente, é de 0 a 100 °C.

[00139] O composto de Fórmula (IX) assim obtido pode ser usado na etapa 6 após ou sem isolamento e purificação por meios conhecidos de separação e purificação, como concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.

[00140] Nos métodos de produção acima 1 a 6, para grupos funcionais com um próton ativo, tais como grupos amino, imino, hidróxi, car- boxila, carbonila e amida, e indol, reagentes protegidos podem ser u-sados ou um grupo protetor é introduzido em tal grupo funcional de acordo com um método usual e, em seguida, o grupo protetor pode ser removido em uma etapa adequada em cada método de produção.

[00141] O "grupo de proteção"de um grupo amino, ou grupo de proteção de um grupo imino"não é particularmente limitado na medida em que ele tem uma função protetora. Exemplos de tais grupos de proteção incluem grupos aralquila como benzila, p-metoxibenzila, 3,4- dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, benzidrila, tritila e cumi- la; grupos alcanoíla inferiores como formila, acetila, propionila, butirila, pivaloíla, trifluoracetila e tricloroacetila; benzoíla; grupos arilalcanoíla como fenilacetila e fenoxiacetila; grupos alcoxicarbonila inferiores co-mo metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila e terc- butoxicarbonila; grupos aralquiloxicarbonila como p- nitrobenziloxicarbonila e fenetiloxicarbonila; grupos alquilsilila inferiores como trimetilsilila e terc-butildimetilsilila; tetra-hidropiranila; trimetilsilile- toximetila; grupos alquilsulfonila inferiores como metilsulfonila, etilsul- fonila e terc-butilsulfonila; grupos alquilsulfinila inferiores como terc- butilsulfinila; grupos arilsulfonila, como benzenossulfonila e toluenos- sulfonila; e grupos imido, como ftalimido. Particularmente, trifluoracetila, acetila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, trimetilsililetoximeti- la, cumila e similares são preferíveis.

[00142] O "grupo de proteção de um grupo hidróxi" não é particu-larmente limitado, na medida em que tem uma função protetora. E- xemplos de tais grupos protetores incluem grupos alquila inferiores, como metila, etila, propila, isopropila e terc-butila; grupos alquilsilila inferiores como trimetilsilila e terc-butildimetilsilila; grupos alcoximetila inferiores como metoximetila e 2-metoxietoximetila; tetra-hidropiranila; trimetilsililetoximetila; grupos aralquila como benzila, p-metoxibenzila, 2,3-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila e tritila; e grupos aci- la como formila, acetila e trifluoracetila. Particularmente, metila, meto- ximetila, terc-hidropiranila, trimetilsililetoximetila, terc-butildimetilsilila, acetila e similares são preferíveis.

[00143] O "grupo de proteção de um grupo carbóxi" não é particu-larmente limitado, na medida em que tem uma função protetora. E-xemplos de tais grupos de proteção incluem grupos alquila inferiores, como metila, etila, propila, isopropila e terc-butila; grupos haloalquila inferiores como 2,2,2-tricloroetila; grupos alquenila inferiores como ali- la; trimetilsililetoximetila; e gruos aralquila como benzila, p- metoxibenzila, p-nitrobenzila, benzidrila e tritila. Particularmente, meti- la, etila, terc-butila, alila, benzila, p-metoxibenzila, trimetilsililetoximetila e similares são preferíveis.

[00144] O "grupo de proteção de um grupo carbonila"não é particu-larmente limitado, na medida em que tem uma função protetora. E-xemplos de tais grupos de proteção incluem cetais e acetais, como etilenocetal, trimetilenocetal, dimetilcetal, etilenoacetal, trimetilenoace- tal e dimetilacetal.

[00145] O método para remover tal grupo de proteção pode variar dependendo do tipo de grupo de proteção, da estabilidade do composto desejado (I), etc. Por exemplo, os métodos a seguir podem ser u-sados:solvólise usando um ácido ou uma base de acordo com o mé-todo divulgado em uma publicação (Protective Groups in Organic Syn-thesis, Terceira Edição, T.W. Green, John Wiley & Sons (1999)) ou um método semelhante a este, ou seja, um método reacional usando, por exemplo, 0,01 mol ou um grande excesso de ácido, preferencialmente ácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido clorídrico ou uma quantidade equimolar de um grande excesso de base, preferencialmente hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio; redução química usando um com-plexo de hidreto metálico ou similar; ou redução catalítica usando um catalisador de paládio-carbono, catalisador de Raney níquel ou simila-res.

[00146] O composto da presente invenção pode ser isolado e purificado por meios usuais de isolamento e purificação. Exemplos de tais meios incluem extração com solvente, recristalização, cromatografia líquida de alta eficiência preparativa em fase reversa, cromatografia em coluna, cromatografia em camada delgada preparativa e similares.

[00147] Quando o composto da presente invenção tem isômeros como isômeros ópticos, isômeros posicionais e isômeros rotacionais, qualquer um dos isômeros e suas misturas são incluídos no escopo do composto da presente invenção. Por exemplo, quando o composto tem isômeros ópticos, isômeros ópticos separados de uma mistura ra- cêmica também são incluídos no escopo do composto da presente in-venção. Cada um destes isômeros pode ser obtido como um único composto por meios conhecidos de síntese e de separação (por e-xemplo,concentração, extração com solvente, cromatografia em coluna e recristalização).

[00148] O composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser cristalino. Uma forma de cristal único do mesmo e uma mis-turapolimórfica do mesmo são ambos incluídos no escopo do compos-to, ou um sal do mesmo, da presente invenção. Estes cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com um método de cristali-zação conhecido per se na técnica. O composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato) ou um não solvato. Qualquer uma de tais formas é incluída no escopo do composto ou sal do mesmo da presente invenção. Compostos marcados com um isótopo (como 3H, 14C, 35S ou 125I) também estão incluídos no escopo do composto ou sal do mesmo da presente inven-ção.

[00149] Um profármaco do composto da presente invenção ou de um sal do mesmo refere-se a um composto que pode ser convertido no composto ou sal do mesmo da presente invenção através de uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou similares sob condições fisiológicas in vivo, ou seja, um composto que pode ser convertido no composto ou sal do mesmo da presente invenção por oxidação enzi- mática, redução, hidrólise ou similares; ou um composto que pode ser convertido no composto ou sal do mesmo da presente invenção por hidrólise com ácido gástrico ou similares. Além disso, o profármaco do composto ou sal do mesmo da presente invenção pode compreender compostos que podem ser convertidos no composto ou sal do mesmo da presente invenção sob condições fisiológicas, tais como aquelas descritas em "Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuti-cals]," Vol. 7, Molecular Design, publicado em 1990 por Hirokawa Sho- ten Co., pp. 163-198.

[00150] O sal do composto da presente invenção refere-se a um sal comum usado no campo da química orgânica. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de base à carboxila quando o composto tem carboxila, e sais de adição de ácido a um amino ou grupo heterocíclico básico, quando o composto tem um grupo amino ou heterocíclico bási-co.

[00151] Exemplos de sais de adição de base incluem sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio e sais de potássio; sais de metais alcalinos terrosos tais como sais de cálcio e magnésio sais; sais de amônio; e sais de amina orgânica, tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclo-hexilamina, sais de etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína e sais de N,N'- dibenziletilenodiamina.

[00152] Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de áci-dosinorgânicos como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos e perclora- tos; sais de ácidos orgânicos, tais como acetatos, formiatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, citratos, ascorbatos e trifluoracetatos; e perfluo- roctanossulfonatos, como metanossulfonatos, isetionatos, benzenos- sulfonatos e p-toluenossulfonatos.

[00153] O composto ou um sal do mesmo da presente invenção tem excelente atividade inibitória do FGFR e é útil como um agente antitumoral. Além disso, o composto, ou um sal do mesmo da presente invenção, tem excelente seletividade para FGFR e tem, vantajosa-mente, menos efeitos colaterais causados por outras quinases. Embo-ra o câncer alvo não seja particularmente limitado, exemplos do mes-mo incluem câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer do reto, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, câncer do trato biliar, câncer pan- creático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo uterino, câncer endometrial, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, tumor testicular, osteossarcoma, sarcoma de teci-dos moles, leucemia, mieloma múltiplo, câncer de pele, tumor cerebral e mesotelioma. Preferencialmente, o câncer alvo compreende cânce-res de sangue como linfoma de células B, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células T periférico, síndrome mielodisplásica, leucemia mi- eloide aguda e leucemia linfocítica aguda.

[00154] Quando o composto ou sal do mesmo da presente invenção é usado como uma preparação farmacêutica, um veículo farmacêutico pode ser adicionado, se necessário, formando assim uma forma de dosagem adequada de acordo com os fins de prevenção e tratamento. Exemplos de formas de dosagem incluem preparações o- rais, injeções, supositórios, unguentos, emplastros e similares. Des-tes, as preparações orais são preferíveis. Tais formas de dosagem podem ser formadas por métodos convencionalmente conhecidos para pessoas versadas na técnica.

[00155] Como o veículo farmacêutico, vários materiais de veículos orgânicos ou inorgânicos convencionais utilizados como materiais de preparação podem ser misturados como um excipiente, ligante, desin- tegrante, lubrificante ou corante em preparações sólidas; ou como um solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente isotoni- zante, tampão ou agente suavizante em preparações líquidas. Além disso, aditivos de preparação farmacêutica, como antissépticos, antio- xidantes, corantes, edulcorantes e estabilizantes também podem ser utilizados, caso seja necessário.

[00156] Preparações sólidas orais podem ser preparadas como a seguir. Um excipiente, opcionalmente juntamente com um aglutinante, desintegrante, lubrificante, corante, agente de mascaramento ou agen-te flavorizante, etc. é adicionado ao complexo da presente invenção para produzir comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas ou semelhantes, usando um método comum.

[00157] Quando um agente de injeção é preparado, um regulador de pH, tampão, estabilizante, agente isotonizante, anestésico local, etc., pode ser adicionado ao composto da presente invenção; e a mistura pode ser processada em uma injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, de acordo com um método comum.

[00158] A quantidade do composto da presente invenção a ser contida em tal forma de dosagem unitária varia dependendo da condição do paciente, da forma de dosagem, etc. A quantidade desejável na forma de dosagem unitária é de 0,05 a 1.000 mg, no caso de uma preparação oral, de 0,01 a 500 mg, no caso de uma injeção, e de 1 a 1.000 mg, no caso de um supositório.

[00159] Além disso, a dose diária do medicamento com a forma de dosagem descrita acima pode variar dependendo da condição, do peso corporal, da idade e do sexo de um paciente, etc. e não pode ser generalizada. Geralmente, a dose diária é preferencialmente de 0,05 a 5000 mg por adulto (peso corporal: 50 Kg) por dia e, mais preferen-cialmente, de 0,1 a 1000 mg por adulto (peso corporal: 50 Kg) por dia. Tal dose de medicamento é administrada preferencialmente em uma dose, ou de duas a três doses divididas, por dia.

Exemplos

[00160] A presente invenção é explicada detalhadamente abaixo, tendo como referência os Exemplos; no entanto, o escopo da presente invenção não está limitado a estes Exemplos.

[00161] Nos exemplos, reagentes comercialmente disponíveis foram utilizados, a menos que seja especificado de outra forma. Purif- Pack (marca registrada), produzida por Moritex Corp.; coluna pré- empacotada de sílica KP-Sil (marca registrada), produzida por Biotage; ou coluna pré-empacotada de sílica HP-Sil (marca registrada), produ-zida por Biotage, foi usada como a cromatografia em coluna de sílica- gel. Purif-Pack (marca registrada) NH, produzida por Moritex Corp; ou coluna pré-empacotada KP-NH (marca registrada), produzida por Bio-tage, foi usada como a cromatografia em coluna de sílica-gel básica. Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744, produzido por Merck, ou uma placa de NH2 sílica-gel 60F254, produzida por Wako, foi usada como a cro- matografia em camada delgada preparativa. O espectro de RMN foi medido usando AL400 (400 MHz; produzido por JEOL), espectrofotô- metro Mercury 400 (400 MHz; produzido por Agilent Technologies, Inc.) equipado com uma sonda OMNMR (produzida por Protasis). Quando seu solvente deuterado contém tetrametilsilano, o tetrametilsi- lano foi utilizado como referência interna; e quando tetrametilsilano não estava incluído, um solvente de RMN foi usado como a referência. Todos os valores de delta são mostrados em ppm. A reação de micro-ondas foi realizada usando Discover S-classe, produzido por CEM Corporation.

[00162] O espectro de LCMS foi medido usando um Acquity SQD (quadrupolo), produzido por Waters Corporation, sob as seguintes condições.

[00163] A purificação por HPLC de fase reversa preparativa foi rea-lizada usando um sistema de separação preparativo disponível junto à Waters Corporation. Coluna: YMC-Actus Triart C18, 20 x 50 mm conectada, 5 μm (produzida por YMC) e YMC-Actus Triart C18, 20 x 10 mm, 5 μm (produzida por YMC). Detecção no UV: 254 nm Detecção de MS: ESI positivo Vazão da coluna: 25 mL/min Fase móvel: água e acetonitrila (0,1% de ácido fórmico) Volume de injeção: 0,1 a 0,5 mL

[00164] Cada símbolo representa o seguinte. s: singleto d: dupleto t: tripleto p: quarteto dd: duplo dupleto dt: duplo tripleto td: triplo dupleto tt: triplo tripleto ddd: duplo duplo dupleto ddt: duplo duplo tripleto dtd: duplo triplo dupleto tdd: triplo duplo dupleto m: multipleto br: amplo brs: singleto amplo DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado CDCl3: clorofórmio deuterado CD3OD: metanol deuterado THF: tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida NMP: 1-metil-2-pirrolidona DMSO: dimetilsulfóxido TFA: ácido trifluoracético SEMCl: cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila PdCl2 (dppf) CH2Cl2: complexo de dicloreto-diclorometano de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)-diclorometano WSC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HOBt: 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado HATU: hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametil-hexalurônio HBTU: hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametilurônio DIAD: azodicarboxilato de di-isopropila TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio DIPEA = di-isopropiletilamina Boc2O = dicarbonato de di-terc-butila DMAP: dimetilaminopiridina

Exemplo 1 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 1)

[00165] (Etapa 1) Síntese de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[00166] PdCl2 (dppf) CH2Cl2 (163 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (520 mg) sintetizada pe-lométodo divulgado em WO 2007/126841, 1-etinil-3,5- dimetoxibenzeno (504 mg), iodeto de cobre (I) (57,3 mg) e trietilamina (0,56 mL) em DMF (10 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 6 horas. Cl orofórmio e água fo-ram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi, em seguida, removido por destilação sub pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (sol-vente de desenvolvimento: clorofórmio/metanol) para obter o composto do título como um sólido marrom-escuro (120 mg). Propriedades físi-cas: m/z [M+H]+ 296,0

[00167] (Etapa 2) Síntese de 3-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila

[00168] N-Boc-3-pirrolidinal (1000 mg) foi dissolvido em clorofórmio (20 mL). Trietilamina (1,15 ml) e cloreto de metanossulfonila (498 μL) foram adicionados a isto a 0 °C. Após agitar em te mperatura ambiente durante 1,0 hora, acetato de etila e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e água, a camada orgânica foi seca em sulfa-to de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um composto incolor oleoso (1,2 g). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 266,1

[00169] (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00170] Uma suspensão de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (62 mg) obtida na etapa 1, 3- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (217 mg) obtido na Etapa 2, e carbonato de potássio (221 mg) em DMF (2,0 mL) foi agitada a 70 °C durante 1 hora. Acetato de etila e água foram adicio-nados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removi-do por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desen-volvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (36,2 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 465,1

[00171] (Etapa 4) Síntese do composto do Exemplo 1

[00172] Ácido clorídrico a 4N/1,4-dioxano (4 mL) foi adicionado ao carboxilato de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (32 mg) obtido na Etapa 3, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Após remover por destilação o solvente da mistura reacional re-sultante sob pressão reduzida, a destilação azeotrópica do tolueno foi posteriormente realizada para obter um produto bruto de 3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- aminae (32 mg). Clorofórmio (2,0 mL) e trietilamina (20 μL) foram adi-cionados a uma parte do produto bruto resultante (12 mg). Após res-friaraté 0 °C, cloreto acrílico (2,3 μL) dissolvido em clorofórmio (100 μL) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 10 minutos. Após interromper a reação utilizando uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, o produto resultante foi extraído com acetato de etila. Após secar o produto em sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão redu-zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/metanol) para obter o título composto como um sólido branco (6,5 mg). A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 2 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 2)

[00173] (Etapa 1) Síntese de 3-(metilsulfonilóxi)-pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila

[00174] (R)-N-Boc-3-pirrolidinal (935 mg) foi dissolvido em clorofórmio (15 mL) e trietilamina (1,04 mL) e cloreto de metanossulfonila (467 μL) foram adicionados a isto a 0 °C. Após agitar em temperatura ambiente durante 1,5 hora, acetato de etila e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e água, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um composto incolor oleoso (1,1 g). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 266,1

[00175] (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[00176] Uma suspensão de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (334 mg) obtida no Exemplo 1 (Etapa 1), 3-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (379 mg) obtida na (Etapa 1) acima e carbonato de potássio (391 mg) em DMF (4,0 mL) foi agitada a 70 °C durante 3 horas. Acetato de etila e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi, em seguida, removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (sol-vente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o com-posto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (149 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 465,1

[00177] (Etapa 3) Síntese do composto do Exemplo 2

[00178] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que 3-(4- amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila obtido na (Etapa 2) acima foi usado no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, um produto bruto de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina foi obtido através da remoção de um grupo Boc sob condições ácidas. Posteriormente, a amidação foi rea-lizada para obter o composto do título como um sólido branco. A Ta-bela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 3 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 3)

[00179] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que o cloreto de crotila foi usado no lugar do cloreto acrílico, o composto do título foi obtido como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 4 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 4)

[00180] O produto bruto (5,6 mg) de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtido no Exemplo 2 como um intermediário, cloridrato do ácido 4-(dimetilamino)but-2- enoico (6,3 mg) e HATU (15 mg) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL). DIPEA (50 μl) foi adicionado a isto, seguido por agitação de um dia para o outro. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura reacio- nal para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi, em seguida, removido por des-tilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por purificação por HPLC de fase reversa preparativa (água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)) para obter o composto do título como uma substância incolor, amorfa (2,3 mg). A Tabela 1 mostra as proprieda-des físicas do mesmo.

Exemplo 5 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (Composto do Exemplo 5)

[00181] O produto bruto (16 mg) de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtido no Exemplo 2 como um intermediário, ácido 3-(trimetilsilil)propiônico (10 mg) e HA- TU (28 mg) foram dissolvidos em DMF (0,5 mL). DIPEA (31 μl) foi adi-cionado a isto, seguido por agitação de um dia para o outro. Acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. Após secar a camada orgânica em sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/metanol) para obter o título composto como um sólido branco (0,7 mg). A Tabela 1 mostra as proprieda-desfísicas do mesmo.

Exemplo 6 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-2-fluorprop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 6)

[00182] De acordo com o Exemplo 4, exceto que o ácido 2- fluoracrílico foi usado no lugar de cloridrato do ácido 4- (dimetilamino)but-2-enoico, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 7 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 7)

[00183] De acordo com o Exemplo 4, exceto que ácido 2-(pirrolidin- 1-ilmetil)acético (Synth. Commun. 1995, 641) foi usado no lugar do clo- ridrato do ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 8 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 8)

[00184] (Etapa 1) Síntese de 1,3-dietóxi-5-etinilbenzeno

[00185] Tetrabrometo de carbono (4,78 g) foi dissolvido em dicloro- etano (14 mL) e trifenilfosfina (7,56 g) foi adicionada a isto a 0 °C. De-pois de agitar a 0 °C durante 5 minutos, uma soluçã o de 3,5- dietoxibenzaldeído (1,40 g) em diclorometano (7 mL) foi adicionada, seguido por agitação durante 20 minutos. Sem realizar tratamento a-dicional, a mistura reacional foi purificada por cromatografia em sílica- gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter 1-(2,2-dibromovinil)-3,5-dietoxibenzeno. O composto obtido foi usado para a reação subsequente sem purificação adicional. O composto obtido acima foi dissolvido em THF (30 mL). Uma solução de n-butil- lítio 1,63 M em hexano (10,5 mL) foi adicionada a isto a -78 °C. A mis-tura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Após adicionar uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, a mistura reacio- nal foi submetida à extração usando acetato de etila. A camada orgâ-nica resultante foi lavada com uma solução de cloreto de sódio satura-da e a camada orgânica foi, em seguida, seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo re-sultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (sol-vente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o com-posto do título como uma substância oleosa incolor (1,31 g). Proprie-dades físicas: m/z [M+H]+ 191,0.

[00186] (Etapa 2) De acordo com o Exemplo 1, exceto que o 1,3- dietóxi-5-etinilbenzeno obtido na Etapa 1 foi usado no lugar de 1-etinil- 3,5-dimetoxibenzeno, o composto do título foi obtido como uma subs-tância incolor amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 9 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compos- to do Exemplo 9)

[00187] (Etapa 1) Síntese de 3-(metilsulfonilóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila

[00188] N-Boc-3-hidroxiazetidina (1,73 g) foi dissolvida em clorofórmio (20 mL). Trietilamina (2,09 ml) e cloreto de metanossulfonila (856 μL) foram adicionados a isto a 0 °C. Após agitar em temperatura ambiente durante 0,5 hora, acetato de etila e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e água, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um composto incolor oleoso (2,32 g). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 252,0

[00189] (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00190] Uma suspensão de 3-(metilsulfonilóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (1,32 g) obtida na Etapa 1 acima, 3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,37 g) e carbonato de césio (3,47 g) em DMF (10 mL) foi agitada a 90 °C durante 10 horas . Acetato de eti- la e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (482 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 417,0

[00191] (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00192] PdCl2 (dppf) CH2Cl2 (39 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg) obtida na Etapa 2 acima, 1-etinil- 3,5-dimetoxibenzeno (117 mg), iodeto de cobre (I) (14 mg) e trietilami- na (0,5 mL) em THF (5 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 1,5 hora. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgâni-ca. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de só-dio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solven-te foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa incolor (185 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 451,1

[00193] (Etapa 4) Síntese do composto do Exemplo 9

[00194] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que 3-(4- amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 3 acima foi usado no lugar de 3-(4-amino-3- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila, um produto bruto de 1-(azetidin-3-i)-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina foi obtido atra-vés da remoção de um grupo Boc sob condições ácidas. Posterior-mente, a amidação foi realizada para obter o composto do título como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mes-mo.

Exemplo 10 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-hidroxibut-2-in-1- ona(Composto do Exemplo 10)

[00195] Um produto bruto (6,0 mg) de 1-(azetidin-3-il)-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtida no E- xemplo 9 como um intermediário, ácido 4-hidroxibut-2-in (3,7 mg) e HATU (11 mg) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL). DIPEA (30 μL) foi adicionado a isto, seguido por agitação de um dia para o outro.

[00196] Clorofórmio e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por purificação por HPLC de fase reversa preparativa (água/acetonitrila (0,1% de ácidofórmico)) para obter o composto do título como uma substância incolor, amorfa (1,4 mg). A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 11 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-hidróxi-4-metilpent-2- in-1-ona (Composto do Exemplo 11)

[00197] De acordo com o Exemplo 10, exceto que ácido 4-hidróxi-4- metilpent-2-inoico foi usado no lugar do ácido 4-hidroxibut-2-inoico, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 12 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en- 1-ona (composto do Exemplo 12)

[00198] De acordo com o Exemplo 10, exceto que cloridrato do ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico foi usado no lugar do ácido 4- hidroxibut-2-in, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo. Exemplo 13 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclopropilamino)but- 2-en-1-ona (composto do Exemplo 13)

[00199] (Etapa 1) Síntese do cloreto de 4-bromobut-2-enoíla

[00200] Cloreto de tionila (3,0 mL) foi adicionado ao ácido 4- bromocrotônico (329 mg) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 ho-ras. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e a destilação azeotrópica do tolueno foi posteriormente realizada para obter o composto do título como um produto bruto (394 mg).

[00201] (Etapa 2) Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona

[00202] Um produto bruto (140 mg) de 1-(azetidin-3-il)-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, obtido no E-xemplo 9 como um intermediário, foi suspenso em THF (4,5 mL), DI-PEA (178 μL) foi adicionado a isto e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de cloreto de 4-bromobut-2-enoíla (66 mg), obtida na Etapa 1 acima em THF (0,5 mL), foi adicionada à mistura gota a gota e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Após interromper a reação utilizando uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, o produto resultante foi extraído com acetato de etila. Após a secagem do resultado em sulfato de sódio anidro, o solvente foi remo-vido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto bruto (160 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 497,0, 499,0

[00203] (Etapa 3) Síntese do composto do Exemplo 13

[00204] O produto bruto (12 mg) de 1-(3-(4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona obtido na Etapa 2 acima foi dissolvido em DMF (0,5 mL). Ciclopropilamina (5 μL) e DIPEA (10 μL) foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi puri-ficado por purificação por HPLC de fase reversa preparativa (á- gua/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)) para obter o composto do tí-tulo como uma substância incolor, amorfa (3,4 mg). A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 14 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 14)

[00205] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que isopro- pilamina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 15 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil) amino)but-2- en-1-ona (composto do Exemplo 15)

[00206] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que a etil- metilamina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 16 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclobutilamino)but-2- en-1-ona (composto do Exemplo 16)

[00207] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que a ciclo- butilamina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 17 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1- ona (composto do Exemplo 17)

[00208] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que dieti- lamina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o título composto foi ob-tido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as pro-priedadesfísicas do mesmo.

Exemplo 18 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(terc-butilamino)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo 18)

[00209] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que terc- butilamina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 19 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropil(metil) ami- no)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 19)

[00210] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que isopro- pilmetilamina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 20 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en- 1-ona (composto do Exemplo 20)

[00211] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que piperi- dina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as proprie- dades físicas do mesmo.

Exemplo 21 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-morfolinobut-2-en-1- ona (composto do Exemplo 21)

[00212] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que morfo- lina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as proprie-dadesfísicas do mesmo.

Exemplo 22 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3- fluorpirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona

[00213] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que (S)-3- fluorpirrolidina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 23 Síntese de (R)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluorpirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona

[00214] De acordo com o Exemplo 13 (Etapa 3), exceto que (R)-3- fluorpirrolidina foi usada no lugar de ciclopropilamina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 24 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 24)

[00215] De acordo com o Exemplo 9, exceto que 1,3-dietóxi-5- etinilbenzeno foi usado no lugar de 1-etinil-3,5-dimetoxibenzeno, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 25 Síntese de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 25)

[00216] De acordo com o Exemplo 12, exceto que 1,3-dietóxi-5- etinilbenzeno foi usado no lugar de 1-etinil-3,5-dimetoxibenzeno, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 26 Síntese de 1-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 26)

[00217] (Etapa 1) Síntese do 3-((4-amino-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila

[00218] DIAD (197 μL) foi adicionado a uma suspensão de 3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (148 mg) obtida no Exemplo 1 (Etapa 1), N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina (154 mg), trife- nilfosfina suportada em polímero (até 3,0 mmol/g, 334 mg) em THF (5,0 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa incolor (94,5 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 479.1

[00219] (Etapa 2) Síntese do composto do Exemplo 26

[00220] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que 3-((4- amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 acima foi usado no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título foi obtido como um sólido branco. A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 27 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 27)

[00221] De acordo com o Exemplo 26, exceto que (R)-1-Boc—3- hidroxipiperidina foi usada no lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina, o título composto foi obtido como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 28 Síntese de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)prop-2- en-1-ona (composto do Exemplo 28)

[00222] (Etapa 1) Síntese do 2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila

[00223] 1-N-Boc-(2S,4R)-4-hidróxi-2-(hidroximetil)-pirrolidina (500 mg) foi dissolvida em DMF (4,0 mL) e imidazol (164 mg) foi adicionado à dissolução. Após resfriar até 0 °C, terc-buti lclorodifenilsilano (616 μL) foi adicionado à mistura e agitado durante 1 hora. Acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foram adicio-nados à mistura reacional para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvi-mento: hexano/acetato de etila) para obter o título composto como uma substância oleosa, incolor (655 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 456,2

[00224] (Etapa 2) Síntese de 2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00225] O 2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de (2S,4R)-terc-butila (300 mg) obtido na Etapa 1 acima, foi dissolvido em clorofórmio (3,0 mL). Trietilamina (137 μL) e cloreto de metanossulfonila (56 μL) foram adicionados à solução a 0 °C. Após agitar em temperatura ambiente durante 2,0 horas, clorofórmio e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi remo-vido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um composto incolor oleoso (389 mg). Propriedades físi-cas: m/z [M+H]+ 534,1

[00226] (Etapa 3) Síntese de 4-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00227] O 2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-(metilsulfonilóxi)pirroli- dina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (389 mg) obtido na Etapa 2 acima, 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (188 mg) e carbonato de potássio (363 mg) foram suspensos em DMF (4,0 mL), seguido por agitação de um dia para o outro a 80 °C. Acetato de etila e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi re-movido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de de-senvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o título composto como uma substância oleosa, incolor (191 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 699,1

[00228] (Etapa 4) Síntese de 4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00229] PdCl2 (dppf) CH2Cl2 (13 mg) foi adicionado a uma mistura de 4-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (113 mg) obtida na Etapa 3 acima, 1-etinil-3,5-dimetoxibenzeno (52 mg), iodeto de cobre (I) (6 mg) e trietilamina (0,4 mL) em THF (4 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 3 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. Após lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvimento: hexa- no/acetato de etila) para obter o composto do título como uma subs-tância amorfa incolor (100 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 733,3

[00230] (Etapa 5) Síntese de 4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00231] 4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (25 mg), obtido na Etapa 4 acima, foi dissolvido em THF (1,0 mL). Fluoreto de tetrabutilamônio suportado em sílica-gel (até 1,5 mmol/g, 34 mg) foi adicionado, seguido por agitação de um dia para o outro. Fluoreto de tetrabutilamônio suportado em sílica-gel (até 1,5 mmol/g, 30 mg) foi ainda adicionado a isto, e a mistura foi adicio-nalmente agitada durante 2 dias. Após remover o reagente por filtra- ção, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa incolor (62 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 495,1

[00232] (Etapa 6) Síntese do composto do Exemplo 28

[00233] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que 4-(4- amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato, obtido na Etapa 5 acima, foi usa-do no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título foi obtido como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as proprie-dadesfísicas do mesmo.

Exemplo 29 Síntese de 1-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 29)

[00234] De acordo com o Exemplo 26, exceto que 1-Boc-3- hidroximetilazetidina foi usada no lugar de N-Boc-3- hidroximetilpirrolidina, o composto do título foi obtido como uma subs-tância amorfa amarelo-clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físi-cas do mesmo.

Exemplo 30 Síntese de N-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutil)acrilamida (composto do Exemplo 30)

[00235] De acordo com o Exemplo 1, exceto que 3- hidroxiciclobutilcarbamato de terc-butila foi usado no lugar de N-Boc-3- hidroxipirrolidina, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 31 Síntese de 1-(4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 31)

[00236] De acordo com o Exemplo 1, exceto que 4-bromopiperidin- 1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 3- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título foi obtido como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as proprie-dadesfísicas do mesmo.

Exemplo 32 Síntese de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 32)

[00237] (Etapa 1) Síntese de 4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00238] 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (14 mg) obtida no Exemplo 1 (Etapa 1), 2-etinil-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila (15 mg) sintetizado pelo método divulgado em WO2005/007083 e trifenilfosfina (23 mg) foram suspensos em THF (1,0 mL). DIAD (18 μL) foi adicionado à suspensão e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e dissolvida em uma solução de DMSO. A solução resultante foi purificada por purificação por H- PLC de fase reversa preparativa (água/acetonitrila (0,1% de ácido fór- mico)) para obter o composto do título como uma substância incolor, amorfa (5,0 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 489,2

[00239] (Etapa 2) Síntese do composto do Exemplo 32

[00240] De acordo com o Exemplo 1 (etapa 4), exceto que 4-(4- amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2- etinilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila obtido na Etapa 1 acima foi usado no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título foi obtido como um sólido branco. A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 33 Síntese de 1-(4-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 33)

[00241] De acordo com o Exemplo 26, exceto que 1-Boc-4- hidroximetilpiperidina foi usada no lugar de N-Boc-3- hidroximetilpirrolidina, o composto do título foi obtido como uma subs-tância amorfa amarelo-clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físi-cas do mesmo.

Exemplo 34 Síntese de N-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)fenil)acrilamida (composto do Exemplo 34)

[00242] De acordo com o Exemplo 26, exceto que (3- aminofenil)metanol foi usado no lugar de N-Boc-3- hidroximetilpirrolidina, o composto do título foi obtido como uma subs-tância incolor amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 35 Síntese de 1-(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-il)-4- (dimetilamino)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 35)

[00243] De acordo com o Exemplo 4, exceto que 1-(azetidin-3- ilmetil)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (ou seja, um intermediário obtido no Exemplo 29) foi usado no lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina, o composto do título foi obtido como uma subs-tância amorfa amarelo-clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físi-cas do mesmo.

Exemplo 36 Síntese de 1-(4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona (composto do Exemplo 36)

[00244] De acordo com o Exemplo 4, exceto que 3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (ou seja, o intermediário obtido no Exemplo 31) foi usada no lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina, o composto do título foi obtido como uma subs-tância amorfa amarelo-clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físi-cas do mesmo.

Exemplo 37 Síntese de 1-(4-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4- (dimetilamino)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 37)

[00245] De acordo com o Exemplo 4, exceto que 3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (ou seja, o intermediário obtido no Exemplo 33) foi usada no lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. A Tabela 1 mostra as proprie-dadesfísicas do mesmo.

Exemplo 38 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en- 1-ona (composto do Exemplo 38)

[00246] (Etapa 1) Síntese do 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00247] DIAD (1,41 mL) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,00 g), (R)-N-Boc-3-pirrolidinal (1,01 g) e trifenilfosfina (1,88 g) em tetra-hidrofurano (40 mL), e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi concen-trada e lavada com acetato de etila para obter o composto do título como um sólido branco (1,04 g). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 448,9

[00248] (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00249] Tetra-hidrofurano (2,5 mL) e amônia aquosa 28% (2,5 mL) foram adicionados ao 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (400 mg) obtido na Etapa 1 acima. A mistura reacional foi agitada a 100 °C du rante 1,5 hora u-sando um reator de micro-ondas. Clorofórmio e água foram adiciona-dos a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destila-ção sob pressão reduzida para obter o composto do título como um composto incolor sólido (382 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 430,3

[00250] (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00251] PdCl2 (dppf)2 CH2Cl2 (122 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (660 mg) obtido na Etapa 2 acima, 1- etinil-3,5-dimetoxibenzeno (374 mg), iodeto de cobre (I) (44 mg) e trie- tilamina (2,0 mL) em THF (15 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 3,5 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a ca-madaorgânica. Após lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel bási-ca (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa incolor (714 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 464,1

[00252] (Etapa 4) Síntese do composto do Exemplo 38

[00253] Ácido clorídrico a 4N/1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado ao 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (30 mg) obtido na Etapa 3 acima, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Após remover por destilação o solvente da mistura reacional re-sultante sob pressão reduzida, a destilação azeotrópica do tolueno foi posteriormente realizada para obter um produto bruto de (S)-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (30 mg). Uma parte do produto bruto resultante (10 mg), cloridrato do ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (5,9 mg) e HATU (14 mg) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL). DIPEA (50 μL) foi adicionado a isto e agitado e temperatura ambiente durante 5 minutos. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada or-gânica. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o sol-vente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por purificação por HPLC de fase reversa pre-parativa (água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)) para obter o com-posto do título como uma substância incolor, amorfa (3,9 mg). A Tabe-la 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 39 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 39)

[00254] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que 3-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila obtidos no Exemplo 38 (E-tapa 3) foi usado no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, um produto bruto de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina foi obtido através da remoção de um grupo Boc sob condições ácidas. Posteriormente, a amidação foi realizada para obter o composto do título como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 40 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en- 1-ona (composto do Exemplo 40)

[00255] (Etapa 1) Síntese do cloridrato do ácido 4-(pirrolidin-1-il)but- 2-enoico

[00256] 4-bromocrotonato de metila (1,79 g) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (40 mL), pirrolidina (1,67 mL) foi adicionada a isto a 0 °C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Éter dietílico e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio ani-dro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ácido clorídrico 3N (40 mL) foi adicionado ao produto resultante e a mistura foi aquecida sob refluxo até 100 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resí-duo resultante foi lavado com uma mistura de solventes de 2- isopropanol e acetato de etila para obter o composto do título como um sólido branco (939 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 156,0

[00257] (Etapa 2) Síntese do composto do Exemplo 40

[00258] De acordo com o Exemplo 4 (Etapa 1), exceto que (S)-5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (o intermediário obtido no Exemplo 38 (Etapa 4)) e cloridrato do ácido 4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico obtido na etapa 1 acima foram usados, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 41 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 41)

[00259] (Etapa 1) Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona

[00260] O produto bruto (100 mg) de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (ou seja, o interme-diário obtido no Exemplo 38 (Etapa 4)) foi suspenso em clorofórmio (3,0 mL). DIPEA (117 μL) foi adicionado à suspensão e a mistura foi resfriada até 0 °C. Uma solução de cloreto de 4-bromobut-2-enoíla (46 mg) obtida no Exemplo 16 (Etapa 1) em clorofórmio (0,3 mL) foi adi-cionada a isto gota a gota, e a mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 15 minutos. Após interromper a reação utili-zando uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, o pro-duto resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destila-ção sob pressão reduzida para obter o título composto como um pro-duto bruto (140 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 509.9, 511,9

[00261] (Etapa 2) Síntese do composto do Exemplo 41

[00262] O produto bruto (12 mg) de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona obtido na Etapa 1 acima foi dissolvido em DMF (0,5 mL). N-metilpiperazina (4 mg) e DIPEA (10 μL) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por purificação por HPLC de fase reversa preparativa (água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)) para obter o composto do título como uma substância incolor, amorfa (3,0 mg). A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 42 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1- il)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 42)

[00263] De acordo com o Exemplo 41 (Etapa 2), exceto que 4- hidroxipiperidina foi usada no lugar de N-metilpiperazina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 43 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-fluorpiperidin-1- il)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 43)

[00264] De acordo com o Exemplo 41 (Etapa 2), exceto que 4- fluorpiperidina foi usada no lugar de N-metilpiperazina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 44 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(3,3-difluorpirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 44)

[00265] De acordo com o Exemplo 41 (Etapa 2), exceto que 3,3- difluorpirrolidina foi usada no lugar de N-metilpiperazina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 45 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4,4-difluorpiperidin-1- il)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 45)

[00266] De acordo com o Exemplo 41 (Etapa 2), exceto que 4,4- difluorpiperidina foi usada no lugar de N-metilpiperazina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 46 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona (composto do Exemplo 46)

[00267] De acordo com o Exemplo 4 (Etapa 1), exceto que (S)-5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (ou seja, o intermediário obtido no Exemplo 38 (Etapa 4)) e ácido 2-butinoico foram usados, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 47 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-hidróxi-4-metilpent-2- in-1-ona (Composto do Exemplo 47)

[00268] De acordo com o Exemplo 4 (Etapa 1), exceto que (S)-5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (ou seja, o intermediário obtido no Exemplo 38 (Etapa 4)) e ácido4-hidróxi-4-metilpent-2-inoico foram usados, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 48 Síntese de 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((R)-3-fluorpirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 48)

[00269] De acordo com o Exemplo 41 (Etapa 2), exceto que (R)-3- fluorpirrolidina foi usada no lugar de N-metilpiperazina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 49 Síntese de 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((S)-3-fluorpirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona (composto do Exemplo 49)

[00270] De acordo com o Exemplo 41 (Etapa 2), exceto que (S)-3- fluorpirrolidina foi usada no lugar de N-metilpiperazina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mos-tra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 50 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en- 1-ona (Composto do Exemplo 50)

[00271] De acordo com o Exemplo 41 (Etapa 2), exceto que piperi- dina foi usada no lugar de N-metilpiperazina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 51 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (composto do Exemplo 51)

[00272] (Etapa 1) Síntese de 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00273] DIAD (1,41 mL) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,00 g), N-Boc-3-hidroxiazetidina (930 mg) e trifenilfosfina (1,85 g) em tetra-hidrofurano (40 mL), e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Após concentração, a mistura reacional foi lavada com acetato de etila para obter o composto do títu-lo como um sólido branco (1,07 g). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 435,0

[00274] (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00275] Tetra-hidrofurano (2,5 mL) e amônia aquosa 28% (2,5 mL) foram adicionados ao 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg) obtido na Etapa 1 a-cima. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 1,5 hora usando um reator de micro-ondas. Clorofórmio e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido branco (340 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 416,0

[00276] (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00277] PdCl2(dppf)CH2Cl2 (122 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (639 mg) obtida na Etapa 2 acima, 1-etinil- 3,5-dimetoxibenzeno (374 mg), iodeto de cobre (44 mg) e trietilamina (2,0 mL) em THF (15 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura re-sultante foi agitada a 80 °C durante 3,5 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgâni-ca. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de só- dio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e o solven-te foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa incolor (704 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 450,1

[00278] (Etapa 4) Síntese do composto do Exemplo 51

[00279] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que 3-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 3 foi usado no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, um produto bruto de 7-(azetidin-3-i)-5-((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina foi obtido através da remoção de um grupo Boc sob condições ácidas. Posteriormente, a amidação foi realizada para obter o composto do título como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 52 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 52)

[00280] De acordo com o Exemplo 4 (Etapa 1), exceto que o 3-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo 51 (Etapa 3) foi usado no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 53 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 53)

[00281] De acordo com o Exemplo 4 (Etapa 1), a 7-(azetidin-3-il)-5- ((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida no Exemplo 51 (Etapa 4) como um intermediário e o cloridrato do ácido 4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoico obtido na Etapa 40 (Etapa 1) foram utiliza-dos para obter o composto do título como uma substância incolor, a-morfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 54 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)but-2-in-1-ona (Composto do Exemplo 54)

[00282] De acordo com o Exemplo 4 (Etapa 1), a 7-(azetidin-3-il)-5- ((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida co-mo um intermediário no Exemplo 51 (Etapa 4) e ácido 2-butinoico fo-ram usados para obter o composto do título como uma substância in-color, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 55 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(azetidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 55)

[00283] (Etapa 1) Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona

[00284] Um produto bruto de 7-(azetidin-3-il)-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (160 mg) obtido no Exemplo 52 (Etapa 4) como um intermediário foi suspenso em THF (3,0 mL). DIPEA (202 μL) foi adicionado a isto, e a mistura foi resfriada até 0 °C. Uma solução de cloreto de 4-bromobut-2-enoíla (75 mg) obti-da no Exemplo 16 (Etapa 1) em THF (0,5 mL) foi adicionada à mistura gota a gota e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Após interromper a reação utilizando uma solução de bicarbonato de sódio saturada, o produto resultante foi extraído com acetato de etila. Após a secagem do resultado em sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto bruto (204 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 496,0, 498,0

[00285] (Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo 55

[00286] O produto bruto de 1-(3-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona (10 mg) (10 mg) obtido na Etapa 1 acima foi suspenso em THF (0,5 mL). Azetidina (7 μL) foi adicionada a isto, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por purificação por HPLC de fase reversa (água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)) para obter o composto do título como uma substância incolor, amorfa (1,6 mg). A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 56 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 56)

[00287] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que a etil- metilamina foi usada no lugar de azetidina, o composto do título foi ob-tido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as pro-priedades físicas do mesmo.

Exemplo 57 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 57)

[00288] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que isopro- pilamina foi usada no lugar de azetidina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as proprie-dadesfísicas do mesmo.

Exemplo 58 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 58)

[00289] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que a iso- propilmetilamina foi usada no lugar de azetidina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 59 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 59)

[00290] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que dieti- lamina foi usada no lugar de azetidina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as proprie-dadesfísicas do mesmo.

Exemplo 60 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en- 1-ona (Composto do Exemplo 60)

[00291] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que 2- metóxi-N-metiletanamina foi usada no lugar de azetidina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 61 Síntese de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2-en-1- ona (Composto do Exemplo 61)

[00292] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que 4- hidroxipiperidina foi usada no lugar de azetidina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 62 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 62)

[00293] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que (S)-3- hidroxipirrolidina foi usada no lugar de azetidina, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 63 Síntese de (R)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 63)

[00294] De acordo com o Exemplo 55 (Etapa 2), exceto que (R)-3- hidroxipirrolidina foi usada no lugar de azetidina, o título composto foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 64 Síntese de 1-(4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 64)

[00295] De acordo com o Exemplo 39, exceto que N-Boc-4- piperidinol foi usado no lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinal, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa, amarelo claro. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 65 Síntese de 1-(4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 65)

[00296] De acordo com o Exemplo 38, exceto que N-Boc-4- piperidinol foi usado no lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinal, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa, amarelo claro. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 66 Síntese de 1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)- metila (Composto do Exemplo 66)

[00297] (Etapa 1) Síntese de 4-cloro-5-iodo-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00298] 4-Cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7,01 g) sintetizada pelo método divulgado em WO2005/042556, foi dissolvida em THF anidro (125 mL). Após resfriar até 0 °C, hidreto de sódio 60% (4,02 g) foi adicionado ao resultado e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Posteriormente, SEMCl (13,3 mL) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após resfriar até 0 °C novamente, água foi adiciona da à mistura e a reação foi interrompida. O produto resultante foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem do produto em sulfato de sódio ani-dro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido branco (7,28 g). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 410,0

[00299] (Etapa 2) Síntese de 5-iodo-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[00300] A 4-cloro-5-iodo-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (200 mg) obtida na Etapa 1 acima foi dissolvida em THF (2,0 mL). Amônia aquosa 28% (2 mL) foi adicionada a isto, e a mistura reacional foi em seguida agitada a 105 °C durante 1 ,5 hora usando um reator de micro-ondas. O produto resultante foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada. Após a secagem do resultado em sulfato de sódio ani-dro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido branco (192 mg). Proprie-dadesfísicas: m/z [M+H]+ 391,0

[00301] (Etapa 3) Síntese de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[00302] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 1), exceto que 5-iodo- 7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida na Etapa 2 acima foi usada no lugar de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina, o composto do título foi obtido como um sólido incolor. Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 425,4

[00303] (Etapa 4) Síntese de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[00304] Uma solução de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (4,27 g) obti-da na Etapa 3 em cloreto de metileno (20 mL) foi resfriada até 0 °C, e TFA 10 mL foi adicionado a isto. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. THF (50 mL) foi adicionado ao resí-duo e a mistura foi resfriada até 0 °C. Hidróxido de sódio aquoso a 4N (12,5 mL) foi adicionado a isto e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O resultado foi extraído com acetato de etila e seco em sulfato de magnésio anidro. Posteriormente, o sol- vente foi removido por destilação sob pressão reduzida e clorofórmio foi adicionado ao resíduo resultante. A mistura foi submetida à filtra-çãopara obter o composto do título como um sólido branco (2,60 g). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 295,3

[00305] (Etapa 5) Síntese de éster 1-terc-butiléster-2-metílico do ácido (2S,4R)-4-(metilsulfonilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico

[00306] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 2), exceto que 1-terc- butiléster-2-metiléster do ácido (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxílico foi usado no lugar de N-Boc-3-pirrolidinal, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa.

[00307] (Etapa 6) Síntese de 2-metil-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidinaa-1,2- dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butila

[00308] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 3), exceto que a 5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida na Etapa 4, o éster 1-tercbutiléster-2-metílico do ácido (2S,4R)-4- (metilsulfonilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico obtido na Etapa 5, hidreto de sódio e NMP foram individualmente usados no lugar de 3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, carbonato de potássio e DMF, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 522,4

[00309] (Etapa 7) Síntese de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila

[00310] Uma solução de 2-metil-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butila (24 mg) obtida na Etapa 6 acima em cloreto de metileno (2,0 mL) e TFA (2,0 mL) foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido por desti-lação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvi-mento:clorofórmio/metanol). O composto do título foi, assim, obtido como uma substância amorfa amarelo-clara (11,9 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 422,1

[00311] (Etapa 8) Síntese do Composto do Exemplo 66

[00312] Cloreto de metileno (2,0 mL) e trietilamina (16 μL) foram adicionados ao 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila (12 mg) obti-do na Etapa 7 acima. Após resfriar até 0 °C, clorofórmio (100 μL), em que cloreto de acriloíla (5 μL) foi dissolvido foi adicionado à mistura resultante e agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após interromper a reação utilizando uma solução de bicarbonato de sódio saturada, o produto resultante foi extraído com acetato de etila. Após secar o produto em sulfato de sódio anidro, o solvente foi remo-vido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desen-volvimento: acetato de etila/metanol) para obter o título composto como uma substância incolor, amorfa (4,2 mg). A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 67 Síntese de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 67)

[00313] (Etapa 1) Síntese de 2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-(4- cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00314] Uma solução de trifenilfosfina (443 mg) em THF (25 mL) foi resfriada até 0 °C e DIAD (340 μL) foi adicionado a isto gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora . 4-cloro-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (363 mg) e 2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila (651,6 mg) obti-dos no Exemplo 28 (Etapa 1) foram adicionados a isto e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. Acetato de etila e água foram adicionados para separar a camada orgânica. A camada orgâni-ca foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvi-mento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (400 mg). m/z[M+H]+ 718,5

[00315] (Etapa 2) Síntese de 4-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00316] THF (10 mL) e uma solução de amônia 8N em metanol (5 mL) foram adicionados ao 2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-(4-cloro- 5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (400 mg) obtido na Etapa 1. A mistura foi agitada a 120 °C durante 2 horas sob irradiação por micro-ond as e o solvente foi removido por destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de de-senvolvimento:clorofórmio/etanol) para obter o composto do título co-mo um sólido amarelo claro (293 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 698,5

[00317] (Etapa 3) Síntese de 4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00318] Boc2O (188 mg) e DMAP (7 mg) foram adicionados a uma solução de 4-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (200 mg) obtida na Etapa 2 em THF (5 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a ca-madaorgânica. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de síli-ca-gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (238 mg). m/z [M+H]+ 898,5

[00319] (Etapa 4) Síntese de 4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00320] Fluoreto de tetrabutilamônio carreado em sílica-gel (700 mg) (até 1,5 mmol/g) foi adicionado a uma solução de 4-(4-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (237,5 mg) obtida na Etapa 3 em THF (5 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A sílica-gel foi separada por filtração e o solvente do filtrado foi removido por desti-lação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amarelo claro (185 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 660,2

[00321] (Etapa 5) Síntese de 4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00322] Periodinano de Dess-Martin (51 mg) foi adicionado a uma solução de 4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc- butila (66 mg) obtido na Etapa 4 em cloreto de metileno (2 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 ho ra. Mais periodinano de Dess-Martin (100 mg) foi adicionado à mistura, a qual foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Periodina- no de Dess-Martin (70 mg) foi adicionalmente adicionado a isto, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional para separar a camada or-gânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio 10%, e secas em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removi-do por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (68 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 658,1

[00323] (Etapa 6) Síntese de 4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00324] Uma solução THF em dimetilamina 1M (0,3 mL) e ácido acético (0,2 mL) foram adicionados a uma solução de 4-(4-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- formilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (68 mg) obtida na Etapa 5 em cloreto de metileno (2 mL), e a mistura resultante foi resfri-adaaté 0 °C. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (127 mg) foi adicionado à mistura reacional e agitado a 0 °C durante 2 hora s. A mistura reacio- nal foi neutralizada utilizando uma solução aquosa de hidrogenocarbo- nato de sódio, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (31,9 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 687,2

[00325] (Etapa 7) Síntese de 4-(4-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- ((dimetilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00326] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 1), exceto que o 4-(4- (bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- ((dimetilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila ob-tido na Etapa 6 foi usado no lugar de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina, o composto do título foi obtido como uma subs-tância amorfa amarelo-clara. Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 721,5

[00327] (Etapa 8) Síntese de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)- 5-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[00328] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 7), exceto que o 4-(4- (bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (2S,4S)-terc-butila obtido na Etapa 7 foi usado no lugar de 2-metil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butila o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo- clara. Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 421,1

[00329] (Etapa 9) Síntese do Composto do Exemplo 67

[00330] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 8), exceto que a 5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida na Etapa 8 foi usada no lugar de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 68 Síntese de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 68)

[00331] (Etapa 1) Síntese do ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico

[00332] O 2-metil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1- terc-butila (393,8 mg) obtido no Exemplo 66 (Etapa 6) foi dissolvido em metanol (6 mL). Após resfriar até 0 °C, hidróxido d e sódio aquoso a 4N (3 mL) foi adicionado a isto. A suspensão reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Ácido clorídrico 5N foi adicio-nadoà mistura reacional até um pH de 5, e acetato de etila e água fo-ram adicionados para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido amarelo claro (280 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 508,3

[00333] (Etapa 2) Síntese de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidrazina carbonil)pirrolidina-1- carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00334] DIPEA (73 μL) e mono-hidrato de hidrazina (46 μL) foram adicionados a uma solução de ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (106 mg) obtida na Etapa 1 a-cima e TBTU (100 mg) em DMF (2 mL), e a mistura resultante foi agi-tada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica, a qual foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (93,6 mg). Pro-priedades físicas: m/z [M+H]+ 522,4

[00335] (Etapa 3) Síntese de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1- carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00336] Tolueno (3 mL) e ortoformiato de trimetila (79 μL) foram a- dicionados ao 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-(hidrazinocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (93,6 mg) obtido na Etapa 2, e a mistura resultante foi agitada a 110 °C de um dia para o outro. Ácido acético (400 μL) foi adicionado à mistura reacional e agitado a 110 °C d urante 6 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para se-parar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em co-luna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: clorofórmio/metanol) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo- clara (50 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 532,2

[00337] (Etapa 4) Síntese de 7-((3S,5S)-5-(1,3,4-oxadiazol-2- il)pirrolidin-3-il)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina

[00338] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 7), exceto que 4-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- (1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (50 mg), obtido na Etapa 3, foi usado no lugar de 2-metil-4-(4-amino-5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butila, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara (30,3 mg). m/z [M+H]+ 432,0

[00339] (Etapa 5) Síntese do Composto do Exemplo 68

[00340] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 8), exceto que a 7- ((3S,5S)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida na Etapa 4 foi usada no lugar de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo- clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 69 Síntese de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 69)

[00341] (Etapa 1) Síntese de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina- 1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00342] De acordo com o Exemplo 68 (Etapa 3), exceto que ortoa- cetato de trietila foi usado no lugar de ortoformiato de trimetila, o com-posto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 546,5

[00343] (Etapa 2) Síntese de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)- 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina

[00344] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 7), exceto que o 4-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila obtido na Etapa 1 foi usado no lugar de 2-metil-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butila, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 466,0

[00345] (Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 69

[00346] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 8), exceto que a 5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida na Etapa 2 foi usada no lugar de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo- clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 70 Síntese de 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 70)

[00347] (Etapa 1) Síntese de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(2-(2- (dimetilamino)acetil)hidrazinocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00348] De acordo com o Exemplo 68 (Etapa 2), exceto que 2- (dimetilamino)aceto-hidrazida foi usada no lugar de mono-hidrato de hidrazina, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 607,3

[00349] (Etapa 2) Síntese de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila

[00350] DIPEA (105 μL) e cloreto de tosila (56 mg) foram adicionados a uma solução de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)acetil)hidrazina carbo- nil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila (100 mg) obtida na Etapa 1 em acetonitrila (3 mL), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca com sul-fato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: clorofór- mio/metanol) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (40,5 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 589,2

[00351] Síntese da (Etapa 3) 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)- 5-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[00352] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 7), exceto que o 4-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5- ((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butila obtido na etapa (2) foi usado no lugar de 2-metil-4- (4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butila, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. Proprie-dadesfísicas: m/z [M+H]+ 489,2

[00353] (Etapa 4) Síntese do Composto do Exemplo 70

[00354] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 8), exceto que a 5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtida na Etapa 3 foi usada no lugar de 4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,4S)-metia, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 71 Síntese de (2S,4S)-1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2- (dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto do Exemplo 71)

[00355] (Etapa 1) Síntese de 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)- terc-butila

[00356] Uma solução de ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (25,4 mg) obtida no Exemplo 68 (Etapa 1), TBTU (17,7 mg), N,N,N’-trimetiletano-1,2-diamina (13 μL) e DIPEA (26 μL) em acetonitrila (3 mL) foi agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. Acetato de etila e água foram adicionados para separar a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvimento: cloro- fórmio/metanol) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (3 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 592,4.

[00357] (Etapa 2) Síntese de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2- (dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida

[00358] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 7), exceto que o 4-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)- terc-butila obtido na Etapa 1 acima foi usado no lugar de 2-metil- 4-(4- amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butila, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa incolor. Propriedades fí-sicas: m/z [M+H]+ 492,4

[00359] (Etapa 3) Síntese do Composto do Exemplo 71

[00360] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 8), exceto que a (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidina-2- carboxamida obtida na Etapa 2 foi usada no lugar de 4-(4-amino-5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,4S)-metila, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 72 Síntese de 1-(4-((4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but- 2-en-1-ona (Composto do Exemplo 72)

[00361] De acordo com o Exemplo 38, exceto que N-Boc-4- hidroximetilpiperidina foi usada no lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinal, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa, amarelo- clara. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo 73 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirrolo[3,2-c] piridin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo 73)

[00362] (Etapa 1) Síntese de 4-cloro-3-iodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina

[00363] 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (247 mg) sintetizada pelo método divulgado em WO2007/095223 foi dissolvida em DMF (7,0 mL). Após resfriar até 0 °C, N-iodossuccinimida (3 82 mg) foi adicionada a isto. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, clorofórmio e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: hexa- no/acetato de etila) para obter o composto do título como um sólido marrom-escuro (455 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 279,1

[00364] (Etapa 2) Síntese de 3-(4-cloro-3-iodo-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00365] A 4-cloro-3-iodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (225 mg) obtida na Etapa 1 foi dissolvida em DMF (3,0 mL). Após o resfriamento até 0 °C, hidreto de sódio 60% (64,5 mg) foi adicionado a isto. O 3- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (322 mg) ob-tido no Exemplo 2 (Etapa 1) foi adicionado à mistura reacional usando DMF (2,0 mL), e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Hidreto de sódio 60% (64,5 mg) foi além disso adicionado, e a mistura foi agi-tada a 85 °C de um dia para o outro. Acetato de eti la e água foram a-dicionadosà mistura reacional para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como um produto bruto (192 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 448,3.

[00366] (Etapa 3) Síntese de 3-(4-cloro-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00367] PdCl2(dppf)CH2Cl2 (33 mg) foi adicionado a uma mistura do produto bruto de 3-(4-cloro-3-iodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (180 mg) obtido na Etapa 2, 1-etinil 3,5-dimetoxibenzeno (97 mg), iodeto de cobre (I) (15 mg) e trie- tilamina (1,0 mL) em THF (4,0 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 30 m inutos. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a ca-madaorgânica. Depois de ser lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio ani-dro e o solvente foi, em seguida, removido por destilação sub pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em co-luna de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa in-color (133 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 482,4.

[00368] (Etapa 4) Síntese de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00369] Sob uma atmosfera de nitrogênio, o 3-(4-cloro-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (120 mg) obtido na Etapa 3, 2,2’-bis(difenilfosfino)- 1,1’-binaftaleno (BINAP) (26 mg), terc-butóxido de sódio (72 mg), ben- zofenonaimina (92 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (36 mg) foram suspensos em tolueno (10 mL) e o resultado foi agitado a 115 °C durante 90 minutos. Após diluição com acetato de etila, a filtração em celite foi realizada. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Cloridrato de hidroxiamina (366 mg), bicarbonato de sódio (442 mg), metanol (16 mL) e água (4 mL) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Depois disso, acetato de etila e uma solução de cloreto de sódio saturada foram adicionados para separar a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gelbásica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa incolor (35 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 463,4

[00370] (Etapa 5) Síntese do Composto do Exemplo 73

[00371] De acordo com o Exemplo 1 (Etapa 4), exceto que o 3-(4- amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila obtido na Etapa (3) foi usado no lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, o composto do título foi obtido como um sólido branco. A Tabela 1 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo de Referência 1 Síntese de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto do Exemplo de Referência 1)

[00372] O composto foi sintetizado de acordo com o método divulgado em WO2008/121742. A Tabela 2 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo de Referência 2 Síntese de 3-ciclobutil-1-(feniletinil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (Composto do Exemplo de Referência 2)

[00373] O composto foi sintetizado de acordo com o método divulgado em WO2007/087395. A Tabela 2 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo de Referência 3 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)propan-1-ona (Composto do Exemplo de Referência 3)

[00374] De acordo com o Exemplo 1, (S)-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina e cloreto de propionila foram usados para obter o composto do título como um sólido branco. A Tabela 2 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo de Referência 4 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-di-isopropilfenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo de Referência 4)

[00375] (Etapa 1) Síntese de 1-etinil-3,5-di-isopropilbenzeno

[00376] PdCl2 (dppf) CH2Cl2 (163 mg) foi adicionado a uma mistura de trimetilsililacetileno (589 mg), 1-bromo-3,5-di-isopropilbenzeno (480 mg), iodeto de cobre (I) (76 mg) e trietilamina (0,11 mL) em THF (4 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 4 horas. Acetato de etila e água foram a dicionados à mistu- ra reacional para separar a camada orgânica. Após a secagem do re-sultado em sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destila-ção sob pressão reduzida. Uma solução metanólica de hidróxido de potássio 2% (10 mL) foi adicionada ao resíduo resultante, e o resultado foi agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. Cloro-fórmio e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. Após secar o produto em sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (sol-vente de desenvolvimento: hexano) para obter o composto do título como uma substância amarela oleosa (181 mg).

[00377] (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00378] Uma suspensão de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (446 mg), 3-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (450 mg), carbonato de potássio (692 mg) em DMF (5,0 ml) foi agitada a 85 °C durante 6 horas. Acetato de etila e água foram adicionados a isto para separar a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de de-senvolvimento: hexano/acetato de etila) para obter o composto do título como uma substância amorfa amarelo-clara (354 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 431,1

[00379] (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-3-((3,5- diisopropilfenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00380] PdCl2(dppf)CH2Cl2 (8,2 mg) foi adicionado a uma mistura de 1-etinil-3,5-di-isopropilbenzeno (56 mg) obtida na Etapa 1, 3-(4- amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (43 mg) obtido na Etapa 2, iodeto de cobre (I) (3,8 mg) e trietilamina (0,2 mL) em THF (2,0 mL). Após a purga com nitro-gênio, a mistura resultante foi agitada a 80 °C dur ante 1,5 hora. Aceta-to de etila e água foram adicionados à mistura reacional para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada. Após secar o produto em sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de eti- la) para obter o composto do título como uma substância amorfa incolor (42 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 489,2

[00381] (Etapa 4) Síntese de (S)-3-((3,5-di-isopropilfenil)etinil)-1- (pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[00382] De acordo com o Exemplo 66 (Etapa 7), exceto que o 3-(4- amino-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila obtido na Etapa (3) foi usa-do no lugar de 2-metil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1- terc-butila, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara.

[00383] (Etapa 5) Síntese do Composto do Exemplo de Referência 4

[00384] De acordo com o Exemplo 4, exceto que (S)-3-((3,5-di- isopropilfenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina obtida na Etapa (4) foi usada no lugar de (S)-3-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina, o composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarelo-clara. A Tabela 2 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo de Referência 5 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3-metoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona (Composto do Exemplo de Referência 5)

[00385] (Etapa 1) Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona

[00386] Ácido clorídrico a 4N/1,4-dioxano (4 mL) foi adicionado ao 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (488 mg) obtido no Exemplo de Referên-cia 4 (Etapa 2), e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Uma solu-ção de cloridrato do ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (281 mg) e HATU (647 mg) em DMF (5,0 ml) foi adicionada ao resíduo resultante. Além disso, DIPEA (0,78 mL) foi adicionado a isto, e a mistura foi agi-tada de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e clorofórmio (50 mL) e etanol (50 mL) foram adicio-nados ao resíduo resultante. O material insolúvel foi removido por fil-tração,e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com acetato de etila (5,0 mL) e seco para obter o produto bruto do composto do título (458 mg). Propriedades físicas: m/z [M+H]+ 442,0

[00387] (Etapa 2) Síntese do Composto do Exemplo de Referência 5

[00388] PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1,3 mg) foi adicionado a uma mistura de (S)-1-(3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1- il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (8,0 mg) obtida na Etapa 1, 1-etinil- 3-metoxibenzeno (4,0 mg), iodeto de cobre (I) (0,6 mg) e trietilamina (8,6 μL) em THF (1,0 mL). Após a purga com nitrogênio, a mistura re-sultante foi agitada a 80 °C de um dia para o outro . A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e metanol. A solução diluída resultante foi tratada com sílica-gel básica e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por purificação por HPLC de fase reversa (á- gua/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)) para obter o composto do tí-tulo como uma substância incolor, amorfa (1,4 mg). A Tabela 2 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo de Referência 6 Síntese de (S)-N-(3-((4-amino-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)etinil)fenil)acetamida (Composto do Exemplo de Referência 6)

[00389] De acordo com o Exemplo de Referência 5, exceto que N- (3-etinilfenil)acetamida foi usada no lugar de 1-etinil-3-metoxibenzeno, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 2 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Exemplo de Referência 7 Síntese de (S)-1-(3-(4-amino-3-(piridin-3-iletinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Composto do Exemplo de Referência 7)

[00390] De acordo com o Exemplo de Referência 5, 5,3-etinilpiridina foi usada no lugar de 1-etinil-3-metoxibenzeno, o composto do título foi obtido como uma substância incolor, amorfa. A Tabela 2 mostra as propriedades físicas do mesmo.

Tabela 2

Exemplo de Teste 1 Medição do Efeito Inibidor Sobre a Atividade da FGFR2 Quinase

[00391] Quando as condições de configuração para a medição do efeito inibidor dos compostos na atividade da FGFR2 quinase, o peptí- deo FL 22 (Caliper Life Sciences, Inc.) foi usado como substrato. A proteína FGFR2 humana recombinante purificada usada no teste foi comprada junto à Carna Biosciences, Inc. Na medição do efeito inibidor dos compostos, em primeiro lugar, um composto teste foi gradualmentediluído com dimetilsulfóxido (DMSO) até uma concentração que era 20 vezes maior do que a concentração final. Em seguida, a proteína FGFR2 humana purificada, o peptídeo FL 22 (concentração final: 1,5 μM), cloreto de magnésio (concentração final: 5 mM), ATP (concentração final: 75 μM) e a solução de DMSO do composto teste (concentração final de DMSO: 5%) foram adicionados ao tampão reacional (Tris-HCl 15 mM pH 7,5, Tween-20 0,01%, DTT 2 mM), e a mistura foi incubada a 25 °C durante 120 minutos para realizar uma reação da quinase. EDTA (concentração final: 30 mM) diluído com um tampão de separação (Caliper Life Sciences, Inc.) foi adicionado a isso para finalizar a reação da quinase. Finalmente, usando um sistema LabChip 3000 (marca registrada) (Caliper Life Sciences, Inc.; comprimento de onda de excitação: 488 nm, comprimento de onda de detecção: 530 nm), peptídeos fosforilados e peptídeos não fosforilados foram separados, e a quantidade de cada peptídeo foi medida. O nível de fosfori- lação foi determinado a partir da razão quantitativa. A concentração de composto em que a fosforilação foi inibida por 50% foi definida como o valor IC50 (nM). A Tabela 3 mostra os resultados.

[00392] Os resultados demonstraram que todos os compostos da presente invenção, representados pelos compostos de teste, que tinham um grupo dialcoxibenzenoetinila e uma estrutura parcial de ami- da α,β-insaturada exibiram um alto efeito inibidor de FGFR2. Por outro lado, os compostos dos Exemplos de Referência, que não tinha um grupo dialcoxibenzenoetinila ou uma estrutura parcial de amida α,β insaturada, mostraram um efeito inibidor de FGFR2 acentuadamente menor. Tabela 3

Exemplo de Teste 2 Efeito Inibidor do Crescimento de Células na Linhagem de Células Cancerosas Gástricas Derivadas do Ser Humano com Alta Expressão de FGFR

[00393] As células OCUM-2MD3 de câncer gástrico derivadas do ser humano, que superexpressaram FGFR2, foram subcultivadas diariamente em meio Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) contendo soro bovino fetal a 10% (FBS) em uma densidade celular de no máximo 80%. A fim de iniciar um teste do efeito inibidor do crescimento celular dos compostos, as células OCUM-2MD3 foram suspensas no meio DMEM acima e semeadas em uma placa de fundo plano de 96 poços, de modo que cada poço continha 3.000 células. Em seguida, as células foram cultivadas em uma incubadora contendo gás dióxido de carbono 5% a 37 °C durante um dia. No dia segui nte, o composto teste foi gradualmente diluído com DMSO até uma concentração 100 vezes maior do que a concentração final. A solução de DMSO do composto teste foi diluída com o meio usado para cultivo, e a solução diluída foi adicionada a cada poço da placa de cultura de células, de modo que a concentração final de DMSO tornou-se 0,5%. Em seguida, as células foram cultivadas em uma incubadora contendo gás dióxido de carbono 5% a 37 °C durante 72 horas. O núm ero de células foi medido no momento da adição do composto teste e 72 horas depois do cultivo, usando um kit de contagem de células 8 (produzido por Dojindo Laboratories), de acordo com um protocolo recomendado por Dojindo Laboratories. O reagente do kit foi adicionado a cada placa, e uma reação de cor foi realizada em uma incubadora contendo gás dióxido de carbono 5% a 37 °C por um tempo predetermin ado. Após o término da reação, a absorvância em um comprimento de onda de 450 nm foi medida por um leitor de microplacas. A taxa de inibição do crescimento celular foi calculada pela fórmula a seguir e a concentração do composto teste em que o crescimento celular foi inibido por 50% (GI50 (nM)) foi determinada. A Tabela 4 mostra os resultados.

[00394] Os resultados demonstraram que todos os compostos da presente invenção, representada pelos compostos teste, mostraram um efeito inibidor do crescimento elevado na linha celular de câncer gástrico de ser humano OCUM-2MD3. Taxa de inibição de crescimento (%) = (C-T)/(C-C0) X 100 T: absorvância do poço ao qual o composto teste foi adicionado C: absorvância do poço ao qual o composto teste não foi adicionado C0: absorvância do poço medida antes da adição do composto Tabela 4

Exemplo de Teste 3 Medição do Efeito Inibidor Sobre a Atividade da FGFR1 Quinase

[00395] Ao definir as condições de configuração para a medição do efeito inibidor dos compostos na atividade da FGFR1 quinase, um pep- tídeo biotinilado (biotina-EEPLYWSFPAKKK) foi sintetizado para uso como substrato, utilizando a sequência de aminoácidos do peptídeo FL 22 (Caliper Life Sciences, Inc.) com biotina. A proteína FGFR1 humana recombinante purificada usada no teste foi comprada junto à Carna Biosciences, Inc. Na medição do efeito inibidor dos compostos, em primeiro lugar, um composto teste foi gradualmente diluído com dime- tilsulfóxido (DMSO) até uma concentração 20 vezes maior do que a concentração final. Em seguida, a proteína FGFR1 humana purificada, o peptídeo substrato (concentração final: 250 nM), cloreto de magnésio (concentração final: 5 mM), ATP (concentração final: 190 μM) e a solução de DMSO de composto teste (concentração final de DMSO: 5%) foram adicionados a um tampão reacional (Tris-HCl 15 mM, pH 7,5, Tween-20 0,01%, DTT 2 mM), e a mistura foi incubada a 25 °C durante 120 minutos para realizar uma reação da quinase. EDTA foi adicionado a isto até uma concentração final de 40 mM para, deste modo, finalizar a reação. Em seguida, uma solução de detecção contendo anticorpos de tirosina antifosforilados e marcados com EU PT66 (PerkinElmer) e SureLight APC-SA (PerkinElmer) foi adicionada, e a mistura resultante foi deixada em repouso em temperatura ambiente durante 2 horas ou mais. Finalmente, a intensidade da fluorescência quando luz de excitação com um comprimento de onda de 337 nm foi irradiada foi medida por PHERAstar FS (BMG LABTECH) em dois comprimentos de onda, de 620 nm e 665 nm. A quantidade de fosfori- lação foi determinada a partir da razão de intensidade de fluorescência dos dois comprimentos de onda. A concentração de composto em que a fosforilação foi inibida por 50% foi definida como o valor IC50 (nM). A tabela 5 abaixo mostra os resultados.

Exemplo de Teste 4 Medição do Efeito Inibidor Sobre a Atividade da FGFR3 Quinase

[00396] O efeito inibidor dos compostos sobre a atividade da FG- FR3 quinase foi medido de acordo com o método do Exemplo de Teste 3. Proteína FGFR3 humana recombinante purificada foi comprada junto à Carna Biosciences, Inc. A concentração final do ATP foi 50 μM. A Tabela 5 mostra os resultados.

Exemplo de Teste 5 Medição do Efeito Inibidor Sobre a Atividade da FGFR4 Quinase

[00397] O efeito inibidor dos compostos sobre a atividade da FG- FR4 quinase foi medido de acordo com o método do Exemplo de Teste 3. Proteína FGFR4 humana recombinante purificada foi comprada junto à Carna Biosciences, Inc. A concentração final do ATP foi 200 μM. A Tabela 5 mostra os resultados.

[00398] Os resultados dos Exemplos de Teste 3 a 5 demonstraram que todos os compostos da presente invenção, representados pelo composto teste, mostraram um alto efeito inibidor sobre o FGFR1, FGFR3 e FGFR4 e serviram como inibidores de pan-FGFR3C. Tabela 5

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (I)

ou um sal do mesmo, em que R1 é igual ou diferente, e cada um representa alquila C1-C6; X1 e X2 representam independentemente N ou CH; Quando Y é um grupo representado pela Fórmula (A)

em que a porção divalente representada por

é um grupo heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogê- nio, um grupo representado pela Fórmula (B)

em que a porção divalente representada por

é um grupo cicloalquileno C3-C10, ou um grupo representado pela Fórmula (C)

em que a porção divalente representada por

é um grupo arileno C6-C12; R2 é hidrogênio, alquinila C2-C6, -C(=O)ORx, - C(=O)N(Rx)(Ry), hidroxialquila C1-C6, di(alquil C1-C6)aminoalquila C1-C6 ou heteroarila C2-C9 opcionalmente tendo R3; e R3 é alquila C1-C6 ou di(alquil C1-C6)aminoalquila C1-C6; Z é -C(R4)=C(R5)(R6) ou -CHC-R7. R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6 opcionalmente com R8, ou um grupo representado pela Fórmula (D)

em que a porção monovalente representada por

é um grupo heterocicloalquila C3-C10 contendo nitrogênio, R7 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou hidroxialquila C1-C6; R8 é -ORx ou -N(Rx)(Ry); R9 é alquila C1-C6, halogênio ou -ORx; Rx e Ry são iguais ou diferentes, e cada um representa hi-drogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C10, di(alquil C1- C6)aminoalquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6-alquila C1-C6; l é um número inteiro de 0 a 3; m é um número inteiro de 1 a 3; e n é um número inteiro de 0 a 2.

2. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (I), (1) quando X2 é N, X1 é N ou CH, e (2) quando X2 é CH, X1 é CH.

3. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (I), l é 0 ou 1.

4. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (I), (1) quando Y é um grupo representado pela Fórmula (A), o grupo representado por

é azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, ou morfolinileno, e (2) quando Y é um grupo representado pela Fórmula (B), o grupo representado por

é ciclopropileno ou ciclobutileno, e (3) quando Y é um grupo representado pela Fórmula (C), o grupo representado por

é fenileno.

5. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (I), (1) quando Y é um grupo representado pela Fórmula (A), Z é -C(R4)=C(R5)(R6) ou C=C-R7, e (2) quando Y é um grupo representado pela Fórmula (B) ou (C), Z é C(R4)=C(R5)(R6).

6. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (I), R1 é metila ou etila.

7. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (I), R2 é alquinila C2C6, -C(=O)ORx, hidroxialquila C1-C4 ou heteroarila C2-C9, opcionalmente com R3.

8. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do seguinte grupo de compostos: (1) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, (2) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona, (3) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, (4) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona, (5) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-hidroxibut-2-in-1-ona, (6) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona, (7) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclopropilamino)but-2-en-1- ona, (8) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1- ona, (9) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1- ona, (10) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclobutilamino)but-2-en-1- ona, (11) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona, (12) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(terc-butilamino)but-2-en-1- ona, (13) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2- en-1-ona, (14) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1- ona, (15) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluorpirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona, (16) (R)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluorpirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona, (17) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1- ona, (18) 1-(2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, (19) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona, (20) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (21) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona, (22) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2- en-1-ona, (23) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona (24) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-hidróxi-4-metilpent-2-in-1- ona, (25) 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((S)-3-fluorpirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona, (26) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona, (27) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona, (28) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona, (29) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona, (30) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(azetidin-1-il)but-2-en-1-ona, (31) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1- ona, (32) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1- ona, (33) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona, (34) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-((2- metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona, (35) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2- en-1-ona, (36) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona, (37) (R)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2- en-1-ona, (38) (2S,4S)-metil1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2- carboxilato, (39) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2- en-1-ona e (40) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona.

9. Inibidor do FGFR, caracterizado pelo fato de que com-preende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, como um ingrediente ativo.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendeo composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veículo farmacologica- mente aceitável.

11. Agente antitumoral, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, como um ingrediente ativo.

12. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um tumor.

13. Uso do composto ou de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um agente antitumoral.