MX2014008605A - Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sales del mismo. - Google Patents

Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sales del mismo.

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Satoru Ito
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Abstract

La presente invención provee un compuesto representado por la fórmula (I): (ver Fórmula) (en donde R1, X1, X2, Y y Z son como se define en la especificación), o una sal del mismo.

Description

COMPUESTO DE ALQUINILBENCENO 3.5-DISUSTITUIDO Y SALES DEL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto novedoso de alquinilbenceno 3,5-disustituido y las sales del mismo, que tienen efectos inhibitorios del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto; una composición farmacéutica, un inhibidor de FGFR, y un agente antitumoral, cada uno comprendiendo el compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido o una sal del mismo como un ingrediente activo; un método de tratamiento de un tumor; y el uso del compuesto en el tratamiento de un tumor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los factores de crecimiento de fibroblasto (FGFs) están implicados en la regulación de varios procesos fisiológicos, tales como proliferación celular, quimiotaxis y diferenciación. La actividad fisiológica de los FGFs es mediada por los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto (FGFRs), que son receptores de superficie celular específicos. Los FGFRs pertenecen a una familia de tirosina cinasas de proteína receptoras, y comprenden un dominio de unión de ligando extraceiular, un solo dominio de transmembrana, y un dominio de tirosina cinasa intracelular. Hasta la fecha se han identificado cuatro tipos de FGFRs (FGFR1 , FGFR2, FGFR3 y FGFR4). Los FGFRs se unen a los FGFs para formar dímeros, y son activados por fosforilación. La activación de los receptores induce la movilización y activación de moléculas de transducción de señal específicas hacia adelante, realizando así acciones fisiológicas.
Se han hecho muchos reportes sobre la relación entre la señalización FGF/FGFR aberrante y varios tipos de cáncer humano (por ejemplo, NPL 1 , NPL 2 y NPL 3). La activación aberrante de la señalización FGF/FGFR en el cáncer humano es considerada atribuible a un mecanismo autocrino o paracrino por sobreexpresión de FGFRs y/o amplificación del gen, mutación del gen, translocación cromosómica o sobreproducción de FGFs (ligandos). Además, tal señalización aberrante se considera parcialmente responsable de la resistencia terapéutica a los fármacos quimioterapéuticos existentes contra el cáncer, u otros inhibidores de tirosina cinasa receptora en el cáncer humano (NPL 4). Además, se sabe que la señalización aberrante está asociada con varias enfermedades causadas por procesos angiogénicos anormales, tales como tumor sólido, artritis reumática, psoriasis, retinopatía y degeneración macular asociada con la edad (NPL 5).
Por consiguiente, las terapias dirigidas a la señalización FGF/FGFR no solo tienen un efecto antitumoral directo sobre las células de tumor que son muy dependientes de la señalización FGF/FGFR, sino que también exhiben un efecto inhibitorio sobre la angiogénesis de tumor inducida por la señalización FGF/FGFR; de esta manera, es de esperar que estas terapias sean terapias dirigidas promisorias que tienen efectos antitumorales suficientes. Además, es de esperar que estas terapias provean intensificadores de los efectos farmacológicos de los fármacos antincancerosos quimioterapéuticos u otros inhibidores de tirosina cinasa receptora, o remedios terapéuticos eficaces para los tipos de cáncer que son resistentes o insensibles a estos fármacos.
PTL 1 describe una amplia gama de compuestos bicíclicos fusionados que tienen actividad inhibitoria de mTOR; sin embargo, todos los compuestos específicamente descritos son compuestos de imidazopirazina, y la actividad inhibitoria de FGFR no se menciona en ninguna parte de PTL 1. PTL 2 describe compuestos inhibidores de BTK que tienen un sustituyente característico en la posición 3 del anillo de pirazolopirimidina, pero no menciona actividad inhibitoria de FGFR. PTL 3 describe compuestos inhibidores de HSP90 que tienen un sustituyente característico en la posición 5 del anillo de pirrolopirimidina, pero no menciona actividad inhibitoria de FGFR.
Lista de Citas Literatura de patente PTL 1 : WO 2007/087395 PTL 2: WO 2008/121742 PTL 3: WO 2010/043865 Literatura que no es de patente (NPTL) NPL 1 : J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006) NPL 2: Mol. Cáncer Res. 3, 655-667 (2005) NPL 3: Cáncer Res. 70, 2085-2094 (2010) NPL 4: Clin. Cáncer Res. 17, 6130-6139 (2011 ) NPL 5: Nat. Med. 1 , 27-31 (1995) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema Técnico Aunque es de esperar que los inhibidores de FGFR tengan efectos terapéuticos sobre varios carcinomas como se describe arriba, todavía no se ha encontrado un inhibidor de FGFR potente y altamente selectivo.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto novedoso que tenga actividad inhibitoria de FGFR y que sea útil como agente anticanceroso.
Solución al Problema Los presentes inventores realizaron una extensa investigación para lograr el objetivo anterior; y encontraron que un compuesto de alquinilbenceno que contiene un sustituyente específico tiene una excelente actividad inhibitoria de FGFR y efectos inhibitorios del crecimiento de células cancerosas, y es útil como medicamento para el tratamiento del cáncer. La presente invención se ha alcanzado basándose en este hallazgo.
La presente invención provee un compuesto representado por la fórmula (I): en donde cada Ri es igual o diferente, y cada uno representa alquilo de C1-C6; Xi y X2 representan independientemente N o CH; Y es un grupo representado por la fórmula (A): — (CH2),¾N- (A) (en donde la porción divalente representada por: HC N— es heterocicloalquileno de C3-C10 que contiene nitrógeno), un grupo representado por la Fórmula (B): (en donde la porción divalente representada por: es cicloalquileno de C3-C-10), o un grupo representado por la Fórmula (C): donde la porción divalente representada por: es arileno de C6-C12); R2 es hidrógeno, alquinilo de C2-C6, -C(=0)ORx, -C(=0)N(Rx)(Ry), hidroxi-alquilo de C1-C6, di-alquil(Ci-C6)amino-alquilo de C1-C6, o heteroarilo de C2-C9 que tiene opcionalmente R3; R3 es alquilo de C1-C6 o di-alquil(Ci-C6)amino-alquilo de C1-C6; Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -C=C-R7; R4, R5 y R6 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado por la Fórmula (D): en donde la porción monovalente representada por: -N Hc es heterocicloalquilo de C3-C10 que contiene nitrógeno), R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, o hidroxi-alquilo de ?-?-?e; R8 es -ORx o -N(Rx)(Ry); Rg es alquilo de C1-C6, halógeno, u -ORx; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, di-alquil(CrC6)amino-alquilo de CrC6, o alcoxi(CrC6)-alquilo de Ci-C6; I es un entero de 0 a 3; m es un entero de 1 a 3; y n es un entero de 0 a 2; o o una sal del mismo.
La presente invención provee un inhibidor de FGFR que comprende como ingrediente activo el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención provee, además, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y un vehículo farmacológicamente aceptable.
La presente invención provee un agente antitumoral que comprende como ingrediente activo el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención provee, además, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para usarse en el tratamiento de un tumor.
Además, la presente invención provee el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un agente antitumoral. Efectos Ventajosos de la Invención De acuerdo con la presente invención, se puede proveer un compuesto novedoso representado por la fórmula general (I) anterior o una sal del mismo, que es útil como un inhibidor de FGFR.
Se ha puesto en evidencia que el compuesto o la sal de la presente invención tienen una excelente actividad inhibitoria de FGFR y exhiben efectos inhibitorios del crecimiento de células cancerosas. Por consiguiente, el compuesto o la sal de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar el cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) anterior es un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido, que contiene un grupo heteroarilo condensado sustituido con una amida a,ß-insaturada a través de una porción espaciadora, y no se revela en ninguno de los documentos de la técnica anterior.
En la presente especificación, el término "alquilo de C-i-Ce" se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y similares. Preferiblemente, el alquilo de C^-C6 es un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (un grupo alquilo de Ci-C4), y muy preferiblemente metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo.
En esta especificación, el término "cicloalquilo de C3-C 0" se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, y es preferiblemente un grupo cicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (un grupo cicloalquilo de C3-C6). Ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalilo, y similares. Se prefiere ciclopropilo y ciclobutilo. En esta especificación, la porción divalente representada por: (en donde R2 y I son como se define arriba) del grupo representado por la fórmula (A) es un grupo heterocicloalquileno divalente de C3-C10 que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, y además contiene 0 a 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de átomos de oxígeno y azufre en el anillo (un grupo heterocicloalquileno de C3-C10 que contiene nitrógeno), y es preferiblemente un grupo heterocicloalquileno de C3-C5 que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y además que contiene 0 a 1 átomos de oxígeno en el anillo (un grupo heterocicloalquileno de C3-C5 que contiene nitrógeno). Ejemplos específicos del mismo incluyen azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, morfolinileno, octahidroquinolinileno, octahidroindolileno, y similares. Entre ellos se prefiere azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno y morfolinileno.
El grupo representado por la fórmula (A) se refiere a un grupo heterocicloalquileno divalente de C3-C10 que contiene nitrógeno, representado por: en donde el átomo de nitrógeno tiene un brazo y el otro brazo está unido a un sustituyente (-(CH2)r), y en el anillo está presente un sustituyente R2.
En esta especificación, la porción divalente representada por: ( B ) donde R2 y I son como se define arriba) del grupo representado por la fórmula (B) se refiere a un grupo cicloalquileno monocíclico o policíclico divalente que tiene de 3 a 10 átomos de carbono (un grupo cicloalquileno de C3-C10), y preferiblemente un grupo cicloalquileno monocíclico divalente que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (un grupo cicloalquileno de C3-C6). Ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, decalileno, y similares. Se prefiere ciclopropileno y (1 ,2- o 1 ,3-)ciclobutileno.
Fórmula (B) se refiere a un grupo cicloalquileno divalente de C3-C10 representado por: _@r en donde un brazo está unido a un grupo amino (NH) adyacente, y el otro brazo está unido a un sustituyente (-(CH2)r), y en el anillo está presente un sustituyente R2.
En la presente especificación, la porción divalente representada por: del grupo representado por la fórmula (C) (en donde R2 y I son como se define arriba) se refiere a un grupo arileno divalente que tiene de 6 a 12 átomos de carbono (un grupo arileno de C6-C 2). Ejemplos específicos del mismo incluyen fenileno, naftileno, bifenileno y similares. Se prefiere fenileno.
Fórmula C — <CH2Í$)-^" ( C) se refiere a un grupo arileno divalente de C6-C12 representado por: en donde un brazo está unido a un grupo amino (NH) adyacente, y el otro brazo está unido a un sustituyente (-(CH2)r), y en el anillo está presente un sustituyente R2.
En esta especificación, la porción monovalente representada por: ^ (en donde R9, m y n son como se define arriba) — N del grupo representado por la fórmula (D) se refiere a un grupo heterocicloalquilo de C3-C10 que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, y además contiene 0 a 2 heteroátomos ¡guales o diferentes seleccionados de átomos de oxígeno y azufre en el anillo (un grupo heterocicloalquileno de C3-C10 que contiene nitrógeno), y es preferiblemente un grupo heterocicloalquileno de C3-C5 que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y además que contiene 0 a 1 átomos de oxígeno en el anillo (un grupo heterocicloalquileno de C3-C5 que contiene nitrógeno). Ejemplos específicos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, octahidroquinolinileno, octahidroindolileno, y similares. Se prefiere azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Fórmula (D) denota un grupo heterocicloalquileno de C3-C10 que contiene nitrógeno, representado por: donde el átomo de nitrógeno está unido a un sustituyente (- (CH2)m-) y en el anillo están presentes n sustituyentes (-(R9)n).
En esta especificación, el "heteroarilo de C2-C8" se refiere a un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de C2-C9 que contiene de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; y es preferiblemente un grupo heteroarilo monocíclico de C2- C5 que contiene de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre (un grupo heteroarilo de C2-C5).
Ejemplos específicos del mismo incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isobenzofurilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y similares. Se prefiere 1 ,3,4-oxadiazolilo.
En esta especificación, el término "alquinilo de C2-C6" se refiere a un grupo alquinilo recto o ramificado de C2-C6 que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen etinilo, 2-propinilo, 2-hexynilo, y similares. Se prefiere etinilo.
En la presente especificación, el término "hidroxi-alquilo de C C6" se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado de Ci-C6 que tiene un grupo hidroxi. Ejemplos específicos del mismo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, y similares. Entre ellos se prefiere hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 2-hidroxibutilo.
En esta especificación, el término "grupo di-alquil(Ci-C6)amino- alquilo de ?-?-?ß" se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado de C1-C6 que tiene un grupo amino que tiene dos grupos alquilo rectos o ramificados de C-i-C6. Se prefiere un grupo alquilo recto o ramificado de Ci-C4 que tiene un grupo amino que tiene dos grupos alquilo rectos o ramificados de C1-C4 (un grupo di-alquil(C -C4)amino-alquilo de C-i-C4). Ejemplos específicos del mismo incluyen dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, dimetilaminopentilo, dimetilaminohexilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, dietilaminobutilo, dietilaminopentilo, dietilaminohexilo, dipropilaminometilo, dibutilaminometilo, dipentilaminometilo, dihexilaminometilo, etil(metil)aminometilo, y similares. Se prefiere dimetilaminometilo y dietilaminometilo.
En esta especificación, el término "alcoxi(Ci-C6)-alquilo de C-i-Ce" se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado de C1-C6 que tiene un grupo alcoxi recto o ramificado de C-i-C6. Preferiblemente, es un grupo alquilo recto o ramificado de C C4 que tiene un grupo alcoxi recto o ramificado de C1-C4 (un grupo alcoxi(Ci-C4)-alquilo de C1-C4). Ejemplos específicos de estos grupos incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propoximetilo, butoximetilo, pentiloximetilo, hexiloximetilo, y similares. Entre ellos se prefiere 2-metoxietilo.
En esta especificación, los ejemplos del "halógeno" incluyen cloro, bromo, flúor y yodo. Se prefiere el flúor.
En la fórmula (I) se prefieren las siguientes combinaciones de X1 y X2. (1 ) Cuando X2 es N, Xi es N o CH. (2) Cuando X2 es CH, Xi es CH.
En la fórmula (I), I es preferiblemente 0 o 1.
En la fórmula (I), Y es preferiblemente un grupo representado por la fórmula (A) (en donde R2 y I son como se define arriba) o un grupo representado por la fórmula (C) (en donde R2 y I son como se define arriba). Muy preferiblemente, la porción divalente representada pon__ ¡ H H- de un grupo representado por la fórmula (A), es pirrolidinileno, azetidinileno, o piperidinileno, o la porción divalente representada por de un grupo representado por la fórmula (C), es fenileno.
En la fórmula (I) se prefieren las siguientes combinaciones de Y y Z. Cuando Y es un grupo representado por la fórmula (A): — <???-¾?_ (A) (en donde R2 y I son como se define arriba), Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -C=C-R7. Cuando Y es un grupo representado por la fórmula (B) o (C) siguiente: -{C 2)^ - (B) 0 -(CH2)r¾rN- ( C ) t (en donde R2 y I son como se define arriba), Z es -C(R4)=C(R5)(R6).
En la fórmula (I), Ri es preferiblemente alquilo de Ci-C4, y muy preferiblemente metilo o etilo.
En la fórmula (I), R2 es preferiblemente alquinilo de C2-C6, -C(=0)ORx, hidroxi-alquilo de C1-C4, o heteroarilo de C2-C9 que tiene opcionalmente R3, y muy preferiblemente etinilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, o 1 ,3,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente R3.
En la fórmula (I), R3 es preferiblemente alquilo de C1-C4 o di-alquil(Ci-C4)amino-alquilo de C-i-C4, y muy preferiblemente metilo o dimetilaminometilo.
En la fórmula (I), R4 es preferiblemente hidrógeno o halógeno, muy preferiblemente hidrógeno o flúor, y muy preferiblemente hidrógeno.
En la fórmula (I), R5 y R6 son, preferiblemente, hidrógeno, un grupo alquilo de CrC4 que tiene opcionalmente Re, o un grupo representado por la fórmula (D) ^ (en donde R9, m y n son como se define arriba), y muy preferiblemente hidrógeno, metilo que tiene R8, o un grupo representado por la fórmula (D) (en donde R9, m y n son como se define arriba).
En la fórmula (I), m es preferiblemente 1.
En la fórmula (I), Rg es preferiblemente alquilo de C C4 o hidroxi, y muy preferiblemente metilo, flúor o hidroxi.
En la fórmula (I), n es preferiblemente 0 o 1 .
En la fórmula (I), R7 es preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci-C4, o hidroxi-alquilo de Ci-C4, y muy preferiblemente hidrógeno, hidroximetilo, metilo, o 2-hidroxi-2-metil-etilo.
En la fórmula (I), Rs es preferiblemente hidroxi o -N(Rx)(Ry). En esta fórmula, Rx y Ry son preferiblemente hidrógeno, alquilo de CrC , cicloalquilo de C3-C10, o alcoxi(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, y muy preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o 2-metoxietilo.
Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos representados por la fórmula (I) en donde Ri es alquilo de Ci-C4; Xi y X2 son independientemente N o CH; Y es un grupo representado por la fórmula (A) o (C) siguientes: (A) o— <CI¾ R2 es alquinilo de C2-C6, -C(=0)ORx, hidroxi-alquilo de C1-C4, o heteroarilo de C2-C9 que tiene opcionalmente R3; R3 es alquilo de C C4 o d¡-alquil(Ci-C4)amino-alquilo de C C4; Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -C=C-R7; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-C4 que tiene opcionalmente R8, o un grupo representado por la fórmula (D) R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C4, o hidroxi-alquilo de C1-C4; Re es hidroxi o -N(Rx)(Ry); R9 es alquilo de Ci-C4, flúor, o hidroxi; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-C4, cicloalquilo de C3-C10, o alcoxi(Ci-C4)-alquilo de CrC4; y I es 0 o 1 , m es 1 , y n es 0 o .
Los compuestos muy preferidos de la presente invención son los compuestos representados por la fórmula (I) en donde R1 es alquilo de Ci-C4, Xi y X2 son tales que (1 ) cuando X2 es N, Xi es N o CH, y (2) cuando X2 es CH, Xi es CH; en Y, la porción divalente representada por es pirrolidinileno, azetidinileno, o piperidinileno, o la porción divalente representada por @N- del grupo representado por la fórmula (A) es fenileno; (a) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (A): del grupo representado por la fórmula (C) (en donde R2 es etinilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, o 1 ,3,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente R3; R3 es alquilo de C C4; y I es 0 o 1 ), Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -C=C-R7) (b) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (C) (en donde R2 es hidrógeno; y I es 0 o 1 ), Z es -C(R4)=C(R5)(R6); R4 es hidrógeno o flúor; R5 y R6 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de CrC4 que tiene opcionalmente Rs, o un grupo representado por la Fórmula (D): -(CH2)m-N^-(R9)n ^ R7 es hidrógeno, hidroximetilo, metilo, o 2-hidroxi-2-metil-etilo; Rs es -N(Rx)(Ry); Rg es alquilo de C1-C4, flúor, o hidroxi; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1--C4, cicloalquilo de C3-C10, o alcoxi(CrC4 )-alquilo de C1-C4, m es 1 , y n es 0 o 1.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son los compuestos representados por la fórmula (I) en donde R1 es metilo o etilo; X1 y X2 son tales que (1 ) cuando X2 es N, X es N o CH, y (2) cuando X2 es CH, Xi es CH; en Y, la porción divalente representada por JHc N es pirrolidinileno, azetidinileno, piperidinileno, o la divalente representada por _©- es fenileno; (a) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (A) (en donde R2 es etinilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, o 1 ,3,4-oxadiazolilo que tiene opcionalmente metilo; y I es 0 o 1), Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -C=C-R , (b) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (C) (en donde R2 es hidrógeno; y I es 1 ), Z es -C(R4)=C(R5)(R6); R4 es hidrógeno; R5 y R6 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, metilo que tiene Re, o la porción monovalente representada por pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R7 es hidrógeno, hidroximetilo, metilo, o 2-hidroxi-2-metil-etilo; R8 es -N(Rx)(Ry); R9 es metilo, flúor, o hidroxi y; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o 2-metoxietilo; y m es 1 , y n es 0 o 1. del grupo representado por la fórmula (D) Ejemplos específicos de los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los siguientes: (1) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 2), (2) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (compuesto del ejemplo 5), (3) (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 8), (4) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 9), (5) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il 4-hidroxibut-2-in-1-ona (compuesto del ejemplo 10), (6) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- -il)azetidin-1-il 4-(d¡metilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 12 (7) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin- -il)azetidin-1-il 4-(ciclopropilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 13 (8) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin- -il)azetidin-1-il 4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 14 (9) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin- -il)azetidin-1-il 4-(etil(metil)am¡no)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 15 (10) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)et¡nil)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin- -il)azetidin-1-il 4-(ciclobutilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 16 (11) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidin- -il)azetidin-1-il 4-(dietilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 17 (12) 1-(3- 4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)et¡nil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il 4-(ter-butilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 18), (13) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 19), (14) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 20), (15) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetox¡fenil)et¡nil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 22), (16) (R)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-1H-pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n-1-N)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrol¡din-1-¡l)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 23), (17) 1 -((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(h¡droximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 28), ( 8) 1 -(2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-1-¡l)-2-et¡nilpirrolid¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 32), (19) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)et¡n¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-¡l)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 38), (20) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-p¡rrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 39), (21 ) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetox¡fen¡l)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 40), (22) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-d¡metox¡fenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(4-hidroxip¡peridin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 42), (23) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-d¡metoxifenil)etin¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-tl)pirrolidin-1-il)but-2-in-1 -ona (compuesto del ejemplo 46), (24) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-hidroxi-4-met¡lpent-2-in-1 -ona (compuesto del ejemplo 47), (25) 1 -((S)-3-(4-am¡no-5-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((S)-3-fluoropirrolid¡n-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 49), (26) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetox¡fenil)et¡nil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 50), (27) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 51 ), (28) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 52), (29) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 53), (30) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)et¡nil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(azetidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 55), (31 ) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifen¡l)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 56), (32) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifen¡l)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)azetid¡n-1 -il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 57), (33) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 59), (34) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 60), (35) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l)azetidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 61), (36) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 62), (37) (R)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 63), (38) (2S,4S)-metil 1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato (compuesto del ejemplo 66), (39) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-( ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 68), y (40) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolid¡n-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 73).
A continuación se explicará el método de producción del compuesto de acuerdo con la presente invención. El compuesto (I) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, por medio de los siguientes métodos de producción, o por medio de los métodos descritos en los ejemplos. Sin embargo, el método para producir el compuesto (I) de la presente invención no se limita a estos ejemplos de reacción.
Método de producción 1 (en donde Pi es un grupo protector del grupo amino contenido en Y; y R-i, X-i, X2, Y, y Z son como se define arriba).
Paso 1- En este paso, el grupo amino protegido del compuesto de fórmula (II) se desprotege para producir el compuesto de fórmula (III). El método de desprotección se puede efectuar de acuerdo con cualquier método conocido, como el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981 ); o métodos similares al mismo. Un ejemplo del grupo protector es ter-butoxicarbonilo. Si se usa un grupo íer-butoxicarbonilo como grupo protector, preferiblemente la desprotección se efectúa bajo condiciones ácidas. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido tósico, y similares. El ácido se usa preferiblemente en una cantidad de 1 a 100 moles por mol de compuesto (II).
Cualquier disolvente que no afecte la reacción puede utilizarse. Los ejemplos del mismo incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano y tetrahidrofurano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y hexametilfosforamida), o una mezcla de los mismos. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas, y preferiblemente de 0.5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 a 120°C, y preferiblemente de 0 a 90°C.
El compuesto de fórmula (III) así obtenido se puede someter al paso subsiguiente, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación.
Paso 2- En este paso, el compuesto de fórmula (III) se somete a amidación con un ácido carboxílico representado por Z-COOH o con un halogenuro de ácido representado por Z-C(=0)-L (en donde L es cloro o bromo), para producir el compuesto de fórmula (I).
Cuando se usa un ácido carboxílico representado por Z-COOH como reactivo de amidación, la reacción se efectúa usando ácido carboxílico en una cantidad de 0.5 a 10 moles, y preferiblemente de 1 a 3 moles, por mol del compuesto de fórmula (III), en presencia de un agente de condensación adecuado. El ácido carboxílico puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Los ejemplos de disolventes preferidos incluyen isopropanol, alcohol fer-butílico, tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, y combinaciones de los mismos. La temperatura de reacción usualmente es de -78 a 200°C, y preferiblemente de 0 a 50°C. El tiempo de reacción es típicamente de 5 minutos a 3 días, y preferiblemente de 5 minutos a 10 horas.
Los ejemplos del agente de condensación incluyen difenilfosforil azida, ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida, sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolinio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiim¡da, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo-1 -il)-?/,?/, /',?/'-tetrametilhexauronio, y similares.
Opcionalmente se le puede agregar una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, ter-butirato de potasio, fer-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butil-litio; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Tal base se agrega en una cantidad de 1 a 100 moles, y preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula (III).
Cuando se usa como reactivo de amidación un halogenuro de ácido representado por Z-C(=0)-L (en donde L es cloro o bromo), el halogenuro de ácido se usa en una cantidad de 0.5 a 5 moles, y preferiblemente de 0.9 a 1.1 moles, por mol del compuesto de fórmula (III). El halogenuro de ácido puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Los ejemplos de disolventes preferidos incluyen tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, y combinaciones de los mismos. La temperatura de reacción típicamente es de -78 a 200°C, y preferiblemente de 20 a 50°C. El tiempo de reacción es típicamente de 5 minutos a 3 días, y preferiblemente de 5 minutos a 10 horas.
Opcionalmente se le puede agregar una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, ter-butirato de potasio, ter-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butil-litio; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Tal base se agrega en una cantidad de 1 a 100 moles, preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula (III).
El compuesto de fórmula (I) así obtenido se puede aislar y purificar por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Entre los compuestos (I) de la presente invención, también se puede producir el compuesto de fórmula (G) o (I") por medio del método de producción (2), usando como compuesto inicial, por ejemplo, el compuesto (III) obtenido en el paso 1 del método de producción 1 , y usando una amina específica.
Método de producción 2 (?') d") (en donde l_i y L2 son halógeno; H de Y-H es hidrógeno unido directamente a un átomo de nitrógeno; y X-i , X2, Y, Rx, Ry, R-i , N HcHR9)n m y n son como se define arriba).
Paso 3- En este paso, el compuesto de fórmula (III) se somete a amidación con un halogenuro de ácido representado por la fórmula (IV) para producir el compuesto de fórmula (V).
Los ejemplos de los átomos de halógeno representados por l_i o L-2 en la fórmula (IV) incluyen bromo y cloro. El compuesto representado por la fórmula (IV) puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
El compuesto de fórmula (IV) se usa en una cantidad de 0.5 a 5 moles, y preferiblemente de 0.9 a 1.1 moles, por mol del compuesto (III).
Opcionalmente se le puede agregar una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, ter-butirato de potasio, ter-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butil-litio; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Tal base se puede agregar en una cantidad de 1 a 100 moles, y preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula (III).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferidos incluyen tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, 1 ,4- dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, y combinaciones de los mismos. La temperatura de reacción típicamente es de -78 a 200°C, y preferiblemente de 0 a 50°C. El tiempo de reacción es típicamente de 5 minutos a 3 días, y preferiblemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto de fórmula (V) así obtenido se puede someter al paso subsiguiente, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación.
Paso 4- En este paso, el compuesto de fórmula (V) se somete a alquilación con una amina representada por la fórmula (VI) o (VI'), para producir el compuesto (G) o (I") de la presente invención.
El compuesto de fórmula (VI) o (VI') se puede usar en una cantidad de 1 a 20 moles, y preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula (V).
Además, opcionalmente se le puede agregar una base a la reacción. Los ejemplos de tales bases incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, ter-butirato de potasio, ter-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butil-litio; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Tal base se puede agregar en una cantidad de 1 a 100 moles, y preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol del compuesto de fórmula (V).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Por ejemplo, se puede usar A/,A/-dimet¡lformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo, y similares, individualmente o como una mezcla. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas, y preferiblemente de 0.5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente, y preferiblemente de 0 a 100°C.
El compuesto de fórmula (G) o (I") así obtenido se puede aislar y purificar por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía. El compuesto de fórmula (II) usado para producir el compuesto (I) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, por medio del método de producción 3 o 4.
Método de producción 3 (en donde L3 y L4 son grupos salientes; y R-i, ?-?, X2, Y, y P1 son como se define arriba).
Paso 5- En este paso, el compuesto de fórmula (Vil) se somete a una reacción de acoplamiento (Sonogashira) con el compuesto de fórmula (VIII) para producir el compuesto de fórmula (IX). Este paso se puede efectuar de acuerdo con un método generalmente conocido (véase, por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 107, p. 874, 2007), por ejemplo en presencia de un catalizador de metal de transición y una base, en un disolvente que no afecta adversamente la reacción.
En la fórmula (VII), el grupo saliente representado por l_3 es bromo o yodo. El compuesto de fórmula (VII) puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede producir por medio de un método conocido.
En este paso, el compuesto de fórmula (VIII) se puede usar en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferiblemente de 1 a 3 moles, por mol del compuesto de fórmula (VII).
Los ejemplos de los catalizadores de metal de transición que se pueden usar en este paso incluyen los catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, y complejo de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) dicloruro diclorometano). Si es necesario, se puede agregar un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina y tri-ter-butilfosfina), y se puede usar un reactivo de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre y acetato de cobre) como cocatalizador. La cantidad del catalizador de metal de transición usado puede variar dependiendo del tipo de catalizador. El catalizador de metal de transición típicamente se usa en una cantidad de 0.0001 a 1 mol, y preferiblemente de 0.01 a 0.5 moles, por mol del compuesto de fórmula (VII). La cantidad de ligando usado es típicamente de 0.0001 a 4 moles, y preferiblemente de 0.01 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula (VII). La cantidad de catalizador usado es típicamente de 0.0001 a 4 moles, y preferiblemente de 0.01 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula (VII).
Opcionalmente se le puede agregar una base a la reacción. Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, düsopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, ter-butirato de potasio, fer-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, y butil-litio; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, e hidruro de sodio. Entre ellas se prefieren bases orgánicas tales como trietilamina y düsopropiletilamina. La cantidad de base usada es típicamente de 0.1 a 50 moles, preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol del compuesto de fórmula (VII).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Los ejemplos de disolventes que se pueden usar incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y hexametilfosforamida), agua, y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas, y preferiblemente de 0.5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente, y preferiblemente de 0 a 150°C.
El compuesto de fórmula (IX) así obtenido se puede someter al paso subsiguiente, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación.
Paso 6- En este paso, el compuesto de fórmula (IX) se usa con el compuesto de fórmula (X) o (XI) para producir el compuesto de fórmula (II).
Cuando se usa el compuesto de fórmula (X) como un reactivo de alquilación, el compuesto de fórmula (II) se puede producir en presencia de una base. En la fórmula (X), L4 puede ser un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, un éster de ácido metanosulfónico, o un éster de ácido p-toluenosulfónico. Los reactivos de alquilación pueden ser un producto disponible comercialmente, o se pueden producir de acuerdo con un método conocido. El compuesto de fórmula (X) se puede usar en una cantidad de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula (IX).
Los ejemplos de bases útiles incluyen bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diísopropiletilamina, W-metilmorfolina, piridina, 4-(A/,A/-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina. Tal base se puede usar en una cantidad de 1 a 100 moles, preferiblemente de 2 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula (IX).
Como disolvente se puede usar A/,A/-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo, y similares, individualmente o como una mezcla. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas, y preferiblemente de 0.5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente, y preferiblemente de 0 a 100°C.
Cuando se usa el compuesto de fórmula (XI) como un reactivo de alquilación, el compuesto de fórmula (II) se puede producir usando una reacción de Mitsunobu. Este paso se puede efectuar de acuerdo con un método generalmente conocido (véase, por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 109, p. 2551 , 2009), por ejemplo en presencia de reactivos de Mitsunobu y un reactivo de fosfina, en un disolvente que no afecta adversamente la reacción. Este paso se efectúa usando el compuesto de fórmula (XI) en una cantidad de 1 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula (IX).
Los ejemplos de los reactivos de Mitsunobu incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y similares. Tales reactivos de Mitsunobu se usan en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula (IX).
Los ejemplos de reactivos de fosfina incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, y similares. Tales reactivos de fosfina se usan en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula (IX).
Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferidos incluyen tolueno, bencenotetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción típicamente es de -78 a 200°C, y preferiblemente de 0 a 50°C. El tiempo de reacción es típicamente de 5 minutos a 3 días, y preferiblemente de 10 minutos a 10 horas.
El compuesto de fórmula (II) así obtenido se puede utilizar, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación, para producir el compuesto (I) de la presente invención.
Método de producción 4 (en donde L3, L4, Ri, Xi, X2, Y, y P1 son como se define arriba). Paso 7- Este paso se puede efectuar de manera similar al paso 6.
Paso 8- Este paso se puede efectuar de manera similar al paso 5.
El compuesto de fórmula (XII) usado en la producción del compuesto (I) de la presente invención también se puede producir, por ejemplo, por medio del método de producción 5.
Método de producción 5 (XIII) (XIV) (XII) (en donde L3, L4, X1 , X2, Y y P1 son como se define arriba).
Paso 9- Este paso se puede efectuar de manera similar al paso 6.
Paso 10- En este paso, el compuesto de fórmula (XIV) se hace reaccionar con amoniaco o una sal del mismo para producir el compuesto de fórmula (XII).
El amoniaco o sal del mismo se usa típicamente en una cantidad equimolar y hasta un exceso molar, por mol del compuesto de fórmula (XIII) en este paso. Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferidos incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, alcohol ter-butílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, /V-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción típicamente es de 0 a 200°C, y preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C. El tiempo de reacción es típicamente de 5 minutos a 7 días, y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto de fórmula (XIV) así obtenido se puede someter al paso subsiguiente, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación.
El compuesto de fórmula (IX) usado en la producción del compuesto (I) de la presente invención también se puede producir, por ejemplo, por medio del método de producción 6.
Método de producción 6 (en donde L3, X1 y X2 son como se define arriba, y SEM es trimetilsililetoximetilo).
Paso 11 - En este paso, el compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con SEMCI (cloruro de trimetilsililetoximetilo) en presencia de una base, para producir el compuesto de fórmula (XV). El compuesto de fórmula (XIII) puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede producir de acuerdo con un método conocido.
El SEMCI se usa típicamente en una cantidad equimolar y hasta un exceso molar, por mol del compuesto de fórmula (XIII) en este paso. Se puede usar cualquier disolvente de reacción que no afecte la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción preferidos incluyen tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, A/-metilpirrolidona, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de bases útiles incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio y fer-butirato de potasio.
Tal base se usa típicamente en una cantidad equimolar y hasta un exceso molar, y preferiblemente de 1 a 3 moles por mol del compuesto de fórmula (III).
La temperatura de reacción típicamente es de -78 a 50°C, y preferiblemente de 0°C a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es típicamente de 5 minutos a 7 días, y preferiblemente de 10 minutos a 24 horas. El compuesto de fórmula (XV) así obtenido se puede someter al paso subsiguiente, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación.
Paso 12- Este paso se puede efectuar de manera similar al paso 10. El compuesto de fórmula (XVI) así obtenido se puede someter al paso subsiguiente, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación.
Paso 13- Este paso se puede efectuar de manera similar al paso 5.
Paso 14- En este paso, el compuesto de fórmula (XVII) se desprotege bajo condiciones ácidas para producir el compuesto de fórmula (IX). La desprotección se puede efectuar por medio de un método conocido, tal como el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido tósico, y similares. Tal ácido se usa en una cantidad de 1 a 100 moles por mol del compuesto de fórmula (XVII).
Cualquier disolvente que no afecte la reacción puede utilizarse.
Los ejemplos de disolventes útiles incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano), disolventes polares apróticos (por ejemplo, ?/,/V-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y hexametilfosforamida), y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0.1 a 100 horas, y preferiblemente de 0.5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente, y preferiblemente de 0 a 100°C.
El compuesto de fórmula (IX) así obtenido se puede usar en el paso 6, bien después de aislamiento y purificación por medio de técnicas de separación y purificación conocidas, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía, o bien sin aislamiento o purificación.
En los métodos de producción 1 a 6 anteriores, para los grupos funcionales que tienen un protón activo, tales como los grupos amino, ¡mino, hidroxi, carboxilo, carbonilo, amida e ¡ndol, se pueden usar reactivos protegidos, o se introduce un grupo protector en dichos grupos funcionales de acuerdo con los métodos usuales, y después el grupo protector se separa en un paso apropiado en cada método de producción.
El "grupo protector de un grupo amino o grupo protector de un grupo imino" no está particularmente limitado, siempre que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos aralquilo, tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo, tritilo y cumilo; grupos alcanoilo inferiores tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, trifluoroacetilo y tricloroacetilo; benzoilo; grupos arilalcanoilo tales como fenilacetilo y fenoxiacetilo; grupos alcoxi(inferior)carbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y íer-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como p-nitrobenciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; grupos alquilsililo inferiores tales como trimetilsililo y ter-butildimetilsililo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos alquiisulfonilo inferiores tales como metilsulfonilo, etilsulfonilo y fer-butilsulfonilo; grupos alquilsulfinilo inferiores, tales como ter-butilsulfinilo; grupos ariisulfonilo tales como bencenosulfonilo y toluenosulfonilo; y grupos ¡mido tales como ftalimido. En particular, se prefiere trifluoroacetilo, acetilo, íer-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trimetilsililetoximetilo, cumilo, y similares El "grupo protector de un grupo hidroxi" no está particularmente limitado, siempre que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; grupos alquilsililo inferior, tales como trimetilsililo y ter-butildimetilsililo; grupos alcoxi(inferior)metilo tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y trifilo; y grupos acilo tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo. En particular, se prefiere metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, ter-butildimetilsililo, acetilo, y similares.
El "grupo protector de un grupo carboxi" no está particularmente limitado, siempre que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ter-butilo; grupos haloalquilo inferior tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquenilo inferior tales como alilo; trimetilsililetoximetilo; y grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo y trifilo. En particular se prefiere metilo, etilo, íer-butilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, trimetilsililetoximetilo, y similares El "grupo protector de un grupo carbonilo" no está particularmente limitado, siempre que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen cetales y acétales, tales como etileno cetal, trimetileno cetal, dimetil cetal, etileno acetal, trimetileno acetal y dimetil acetal.
El método para quitar el grupo protector puede variar dependiendo del tipo de grupo protector, la estabilidad del compuesto deseado (I), etc. Por ejemplo, se pueden usar los siguientes métodos: solvólisis usando un ácido o una base de acuerdo con el método revelado en una publicación (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T.W. Green, John Wiley & Sons (1999)), o un método similar, esto es, un método de reacción usando por ejemplo 0.01 moles de un exceso grande de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido clorhídrico, o una cantidad equimolar y hasta un exceso grande de una base, preferiblemente hidróxido de potasio o hidróxido de calcio; reducción química usando un complejo de hidruro de metal o similar; o reducción catalítica usando un catalizador de paladio-carbono, catalizador de níquel de Raney, o similares.
El compuesto de la presente invención se puede aislar y purificar por medio de los métodos usuales de aislamiento y purificación. Los ejemplos de tales métodos incluyen extracción con disolvente, recristalización, cromatografía de líquidos preparativa de alto rendimiento de fase inversa, cromatografía en columna, cromatografía preparativa en capa delgada, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros de posición e isómeros rotacionales, cualquiera de los isómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene isómeros ópticos, los isómeros ópticos separados de una mezcla racémica también están incluidos dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Cada uno de los isómeros se puede obtener como un compuesto individual por medio de métodos conocidos de síntesis y separación (por ejemplo, concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna y recristalización).
El compuesto o sal del compuesto de la presente invención puede ser cristalino. La forma de cristal individual y las mezclas polimórficas del mismo están incluidas dentro del alcance del compuesto o sal de la presente invención. Estos cristales pueden ser producidos por cristalización de acuerdo con un método de cristalización conocido como tal en la técnica. El compuesto o sal de la presente invención puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de estas formas están incluidas dentro del alcance del compuesto o sal de la presente invención. Los compuestos marcados con un isótopo (tales como 3H, 1 C, 35S, o 125l) también están incluidos dentro del alcance del compuesto o sal de la presente invención.
Un profármaco del compuesto de la presente invención o una sal del mismo se refiere a un compuesto que puede convertirse en el compuesto o sal de la presente invención por medio de reacción con una enzima, ácido gástrico o similar, bajo condiciones fisiológicas in vivo, es decir, un compuesto que puede convertirse en el compuesto o sal de la presente invención por oxidación, reducción o hidrólisis enzimática, o similares; o un compuesto que puede convertirse en el compuesto o sal de la presente invención por hidrólisis con ácido gástrico o similares. Además, el profármaco del compuesto o sal de la presente invención puede ser un compuesto que puede convertirse en el compuesto o sal de la presente invención bajo condiciones fisiológicas, como las descritas en "lyakuhin no Kaihatsu [Desarrollo de Fármacos]," Vol. 7, Molecular Design, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten Co., p. 163-198.
La sal del compuesto de la presente invención se refiere a una sal común usada en el campo de la química orgánica. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de base al carboxilo cuando el compuesto tiene carboxilo, y sales de adición de ácido a un grupo heterocíclico amino o básico, cuando el compuesto tiene un grupo heterocíclico amino o básico.
Los ejemplos de las sales de adición de base incluyen las sales de metal alcalino como las sales de sodio y sales de potasio; sales de metal alcalinotérreo como las sales de calcio y las sales de magnesio; sales de amonio; y sales de amina orgánica como las sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína y sales de ?,?1-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos y percloratos; sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, formiatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos y trifluoroacetatos; y sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos.
El compuesto o sal del mismo de la presente invención tiene una excelente actividad inhibitoria de FGFR y es útil como agente antitumoral. Además, el compuesto o sal de la presente invención tiene una excelente selectividad por FGFR y, convenientemente, tiene menos efectos secundarios causados por otras cinasas. Aunque el cáncer objetivo no está limitado particularmente, los ejemplos del cáncer incluyen cáncer de la cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer del conducto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de seno, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando, cáncer de sangre, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral y mesotelioma. Preferiblemente, el cáncer objetivo es el cáncer de la sangre, tal como linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células T periféricas, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda y leucemia linfocítica aguda.
Cuando el compuesto o sal de la presente invención se usa como un preparado farmacéutico, si se requiere se puede añadir un vehículo farmacéutico, formando así una forma farmacéutica adecuada para fines de prevención y tratamiento. Los ejemplos de la forma farmacéutica incluyen preparados orales, inyecciones, supositorios, ungüentos, parches y similares.
De estas, se prefieren los preparados orales. Estas formas farmacéuticas se pueden formar mediante los métodos conocidos para las personas expertas en la materia.
Como vehículo farmacéutico se pueden usar varios materiales de vehículo convencionales, orgánicos o inorgánicos, como excipientes, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, o colorantes, en los preparados sólidos; o como disolventes, agentes de solubilización, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, amortiguadores o agentes balsámicos. Más aún, si se requiere, se pueden usar aditivos para preparados farmacéuticos, tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, edulcorantes y estabilizadores.
Los preparados sólidos orales se pueden preparar de la siguiente manera. Al compuesto de la presente invención se le agrega un excipiente, opcionalmente junto con un aglutinante, desintegrador, lubricante, colorante, agente de enmascaramiento de sabor o saborizante, etc., para producir tabletas, granulados, polvos, cápsulas, o similares, usando los métodos usuales.
Cuando se prepara un producto inyectable se le puede añadir al compuesto de la presente invención un ajustador de pH, amortiguador, estabilizador, agente de isotonicidad, anestésico local, etc.; y la mezcla se puede procesar en forma de una inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, de acuerdo con un método usual.
La cantidad del compuesto de la presente invención contenida en tal forma farmacéutica unitaria varía dependiendo de la condición del paciente, la forma farmacéutica, etc. La cantidad deseable en la forma farmacéutica unitaria es de 0.05 a 1 ,000 mg, en el caso de un preparado oral; de 0.01 a 500 mg en el caso de una inyección; y de 1 a 1 ,000 mg en el caso de un supositorio.
Además, la dosis diaria del medicamento que tiene la forma farmacéutica anteriormente descrita puede variar dependiendo de la afección, peso corporal, edad y sexo del paciente, etc., y no se puede generalizar. Usual y preferiblemente, la dosis diaria es de 0.05 a 5000 mg por adulto (peso corporal: 50 kg) por día, y muy preferiblemente de 0.1 a 1000 mg por adulto (peso corporal: 50 kg) por día. Esta dosis de medicamento se administra preferiblemente en una dosis, o en dos o tres dosis divididas por día.
EJEMPLOS A continuación se explica detalladamente la presente invención con referencia a los ejemplos; sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos.
En los ejemplos se utilizaron reactivos disponibles comercialmente, a menos que se especifique de otra manera. Para cromatografía en columna de gel de sílice se usó Purif-Pack (marca registrada) SI, producido por oritex Corp.; columna de sílice preempacada KP-Sil (marca registrada), producida por Biotage; o columna de sílice preempacada HP-Sil (marca registrada), producida por Biotage. Para cromatografía en columna de gel de sílice básica se usó Purif-Pack (marca registrada) NH, producido por Moritex Corp; o columna preempacada KP-NH (marca registrada), producida por Biotage. Para cromatografía preparativa en capa delgada se usó Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744, producido por Merck, o placas NH2 Silica Gel 60F254, producidas por Wako. El espectro de RMN se midió usando un espectrómetro AL400 (400 MHz; producido por JEOL), un Mercury 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) , o un espectrómetro Inova 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) equipado con una sonda OMNMR (producido por Protasis). Cuando el disolvente deuterado contenía tetrametilsilano se usó como referencia interna el tetrametilsilano; y cuando no estaba contenido tetrametilsilano se usó como referencia un disolvente de RMN. Todos los valores delta se muestran en ppm. La reacción de microondas se realizó usando un aparato Discover S-class, producido por CEM Corporation.
El espectro de LCMS se midió usando un Acquity SQD (cuadrupolo), producido por Waters Corporation, bajo las siguientes condiciones.
Columna: YMC-Triart C18, 2.0 x 50 mm, 1 .9 pm (producido por YMC) detección de MS: ESI positiva Detección de UV: 254 y 210 nm Caudal de columna: 0.5 mL/min Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1%) Volumen de inyección: 1 µ?_ Gradiente (Cuadro 1) Tiempo (min) Agua Acetonitrilo 0 95 5 0.1 95 5 2.1 5 95 3.0 ALTO Se realizó purificación por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de separación preparativa disponible de Waters Corporation.
Columna: YMC-Actus Triart C18, 20 x 50 mm, 5 µ?? (producido por YMC) y YMC-Actus Triart C18, 20 x 10 mm, 5 pm (producido por YMC), conectadas.
Detección de UV: 254 nm detección de MS: ESI positiva Caudal de columna: 25 mL/min Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1%) Volumen de inyección: 0.1 a 0.5 mL Cada símbolo representa lo siguiente. s: Singulete d: Doblete t: Triplete q: Cuarteto dd: Doblete doble dt: Triplete doble td: Doblete triple tt: Triplete triple ddd: Doble doblete doble ddt: Doble triplete doble dtd: Doble Doblete triple tdd: Triple Doblete Doble m: ultiplete br: Amplio brs: Singulete amplio DMSO-d6: Sulfóxido de dimetilo deuterado CDCI3: Cloroformo deuterado CD3OD: Metanol deuterado THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida NMP: 1 -Metil-2-pirrolidinona DMSO: Sulfóxido de dimetilo TFA: Acido trifluoroacético SE CI: Cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo PdCI2 (dppf) CH2CI2: complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) - diclorometano WSC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBt: 1 -Hidroxibenzotriazol monohidratado HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametihexaluronio HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-?,?,?',?'-tetrametiluronio DIAD: Azodicarboxilato de diisopropilo TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio DIPEA: Diisopropiletilamina Boc20: Dicarbonato de di-ter-butilo D AP: Dimetilaminopiridina EJEMPLO 1 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-í(3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il prop-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 1) Paso 1- Síntesis de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazoloí3,4-dlpirimidin-4-amina A una mezcla de 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (520 mg), sintetizada mediante el método descrito en WO 2007/126841 , 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (504 mg), yoduro de cobre (I) (57.3 mg) y trietilamina (0.56 mi) en DMF (10 mi), se le agregó PdCI2 (dppf) CH2CI2 (163 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 90°C por 6 horas. A la mezcla de reacción se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), para obtener el compuesto del título como un sólido pardo oscuro (120 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 296.0 Paso 2- Síntesis de 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxilato de fer-butilo Se disolvió N-Boc-3-pirrolidinol (1000 mg) en cloroformo (20 mi). A esto se le agregó trietilamina (1.15 mi) y cloruro de metanosulfonilo (498 µ?) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente por 1.0 hora se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un compuesto oleoso incoloro (1.2 g). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 266.1 Paso 3- Síntesis de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetox¡fenil)et¡nil)-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una suspensión de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (62 mg), obtenida en el paso 1 , 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (217 mg), obtenido en el paso 2, y carbonato de potasio (221 mg) en DMF (2.0 mi), se agitó a 70°C por 1 hora. A esto se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (36.2 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 465.1 Paso 4- Síntesis de compuesto del ejemplo 1 Al 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin- -carboxilato de ter-butilo (32 mg) obtenido en el paso 3 se le agregó ácido clorhídrico 4N /1 ,4-dioxano (4 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 .5 horas. Después de destilar el disolvente de la mezcla de reacción resultante bajo presión reducida, se efectuó destilación azeotrópica de tolueno para obtener un producto crudo de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (32 mg). A una porción del producto crudo resultante (12 mg) se le agregó cloroformo (2.0 mi) y trietilamina (20 µ?). Después de enfriar a 0°C, se le agregó cloruro acrílico (2.3 µ?) disuelto en cloroformo (100 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Después de detener la reacción usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo /metanol), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (6.5 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 2 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 2) Paso 1- Síntesis de (R)-3-(metilsulfoniloxi) pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disolvió (R)-N-Boc-3-pirrolidinol (935 mg) en cloroformo (15 mi), y a esto se le agregó trietilamina (1.04 mi) y cloruro de metanosulfonilo (467 µ?) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas, se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un compuesto oleoso incoloro (1.1 g). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 266.1 Paso 2- Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1 H-pirazolo[3,4-dlpirimid¡n-1 -il)pirrol¡din-1 -carboxilato de ter-butilo Una suspensión de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-amina (334 mg), obtenida en el ejemplo 1 , paso 1 , (R)-3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-l -carboxilato de ter-butilo (379 mg), obtenido en el paso 1 anterior, y carbonato de potasio (391 mg) en DMF (4.0 mi), se agitó a 70°C por 3 horas. A esto se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (149 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 465.1 Paso 3- Síntesis de compuesto del ejemplo 2 Se obtuvo un producto crudo de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina de acuerdo con el ejemplo 1 , paso 4, excepto que se usó (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo, obtenido en el paso 2 anterior, en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo, eliminando el grupo Boc bajo condiciones ácidas. Posteriormente se realizó una amidación para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 3 Síntesis de 1 -í3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 3) El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de acuerdo con el ejemplo 1 , paso 4, excepto que se usó cloruro de crotilo en lugar de cloruro acrílico. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 4 Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 4) El producto crudo (5.6 mg) de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, obtenida en el ejemplo 2 como intermediario, clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (6.3 mg) y HATU (15 mg), se disolvieron en DMF (1.0 mi). A esto se le agregó DIPEA (50 µ?), seguido por agitación durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (2.3 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 5 Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-(í3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (compuesto del ejemplo 5) El producto crudo (16 mg) de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1- (pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, obtenido en el ejemplo 2 como intermediario, ácido 3-(trimetilsilil)propiónico (10 mg), HATU (28 mg), se disolvieron en DMF (0.5 mi). A esto se le agregó DIPEA (31 µ?), seguido por agitación durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para separar la capa orgánica. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo /metanol), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.7 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 6 Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)-2-fluoroprop-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 6) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 4, excepto que se usó ácido 2-fluoro-acrílico en lugar del clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 7 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirim¡din-1 -il)pirrolidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 7) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 4, excepto que se usó ácido 2-(pirrolidin-1-ilmetil)acético (Synth. Commun. 1995, 641) en lugar del clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 8 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 8) Paso 1- Síntesis de 1 ,3-dietoxi-5-etinilbenceno Se disolvió tetrabromuro de carbono (4.78 g) en dicloroetano (14 ml_), y a esto se le agregó trifenilfosfina (7.56 g) a 0°C. Después de agitar a 0°C por 5 minutos, se le agregó una solución de 3,5-dietoxibenzaldehído (1.40 g) en diclorometano (7 ml_), seguido por agitación por 20 minutos. Sin hacer un tratamiento adicional, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener 1-(2,2-dibromovinil)-3,5-dietoxibenceno. El compuesto obtenido se usó en la reacción subsiguiente sin más purificación. El compuesto anteriormente obtenido se disolvió en THF (30 ml_). A esto se le agregó una solución de n-butil-litio 1.63 M en hexano (10.5 ml_) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 30 minutos. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se sometió a extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, y luego la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora (1.31 g). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 191.0 Paso 2- El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 1 , excepto que se usó 1 ,3-dietoxi-5-etinilbenceno, obtenido en el paso 1 , en lugar de 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 9 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3.4- d1pirimidin-1-il)azetidin-1 -il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 9) Paso 1- Síntesis de 3-(metilsulfoniloxi)azetid¡n-1-carboxilato de ter-butilo Se disolvió N-Boc-3-hidroxiazetidina (1.73 g) en cloroformo (20 mi). A esto se le agregó trietilamina (2.09 mi) y cloruro de metanosulfonilo (856 µ?) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente por 0.5 horas se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un compuesto oleoso incoloro (2.32 g). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 252.0 Paso 2- Síntesis de 3-(4-am¡no-3-vodo-1 H-pirazoloí3,4-dlpirimidin-1-il)azetidin-1-carboxilato de ter-butilo Una suspensión de 3-(metilsulfoniloxi)azetidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.32 g), obtenido en el paso 1 anterior, 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pi midin-4-amina (1.37 g) y carbonato de cesio (3.47 g) en DMF (10 mi), se agitó a 90°C por 10 horas. A esto se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (482 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 417.0 Paso 3- Síntesis de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetox¡fenil)et¡nil)-1 H-pirazolof3,4-dlpirimidin-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla de 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo (200 mg), obtenido en el paso 2 anterior, 1 -etinil-3,5-dimetoxibenceno (117 mg), yoduro de cobre (I) (14 mg) y trietilamina (0.5 mi) en THF (5 mi), se le agregó PdCI2 (dppf) CH2CI2 (39 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80°C por 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (185 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 451.1 Paso 4- Síntesis de compuesto del ejemplo 9 Se obtuvo un producto crudo de 1 -(azetidin-3-il)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina de acuerdo con el ejemplo 1 , paso 4, excepto que se usó 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1-il)azetidin-1-carboxilato de ter-butilo, obtenido en el paso 3 anterior, en lugar del 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. Posteriormente se realizó una amidación para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 10 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- dTpirimidin-1 -il)azet¡d¡n-1 -il)-4-hidroxibut-2-in-1 -ona (compuesto del ejemplo 10) Un producto crudo (6.0 mg) de 1-(azetidin-3-il)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, obtenido en el ejemplo 9 como intermediario, ácido 4-hidroxibut-2-ino (3.7 mg) y HATU (11 mg), se disolvieron en DMF (1.0 mi). A esto se le agregó DIPEA (30 µ?), seguido por agitación durante la noche.
A la mezcla de reacción se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (1.4 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 11 Síntesis de 1 -(3-f4-amino-3-f(3,5-dimetoxifenil etinil -1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona (compuesto del ejemplo 11) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia incolora amorfa de acuerdo con el ejemplo 10, excepto que se usó ácido 4-hidroxi-4-metilpent-2-inoico en lugar de ácido 4-hidroxibut-2-inoico. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 12 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 12) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia incolora amorfa de acuerdo con el ejemplo 10, excepto que se usó clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico en lugar del ácido 4-hidroxibut-2-inoico. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 13 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3.4- d1pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(ciclopropilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 13) Paso 1- Síntesis de cloruro de 4-bromobut-2-enoilo A ácido 4-bromocrotónico (329 mg) se le agregó cloruro de tionilo (3.0 mi), y la mezcla se agitó a 80°C por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y subsiguientemente se realizó destilación azeotrópica de tolueno para obtener el compuesto del título como un producto crudo (394 mg).
Paso 2- Síntesis de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d1pirim¡d¡n-1 -il)azetidin-1 -il)-4-bromobut-2-en-1 -ona Un producto crudo (140 mg) de 1-(azetidin-3-il)-3-((3,5-d¡metoxifen¡l)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-am¡na, obtenido en el ejemplo 9 como intermediario, se suspendió en THF (4.5 mi), se le agregó DIPEA (178 µ?), y la mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla se le agregó gota a gota una solución de cloruro de 4-bromobut-2-enoilo (66 mg), obtenido en el paso 1 anterior, en THF (0.5 mi), y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de detener la reacción usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto crudo (160 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 497.0, 499.0 Paso 3- Síntesis de compuesto del ejemplo 13 El producto crudo (12 mg) de 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-bromobut-2-en-1-ona, obtenido en el paso 2 anterior, se disolvió en DMF (0.5 mi). A esto se le agregó ciclopropilamina (5 µ?) y DIPEA (10 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de concentración bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (3.4 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 14 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)azetidin-1-ií)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 14) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó isopropilamina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 15 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 15) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó etilmetilamina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 16 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(ciclobutilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 16) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó ciclobutilamina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 17 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 17) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó dietilamina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 18 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(ter-butilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 18) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó ter-butilamina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 19 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1 -H)azet¡d¡n-1 -il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 19) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó isopropilmetilamina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 20 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)azetidin-1 -il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 20) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó piperidina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 21 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3.4- dlpirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 21) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó morfolina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 22 Síntesis de (S -l-O-f -amino-S-fíS.S-dimetoxifeninetinin-IH-pirazolorS^- d1p¡rimidin-1 -il)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)but-2-en-1 -ona El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó (S)-3-fluoropirrolidina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 23 Síntesis de (R)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil -1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 13 (paso 3), excepto que se usó (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de ciclopropilamina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 24 Síntesis de 1 -(3-(4-am¡no-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1 H-pirazolof3,4- d1pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 24) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia incolora amorfa de acuerdo con el ejemplo 9, excepto que se usó 1 ,3-dietoxi-5-etinilbenceno en lugar de 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 25 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirim¡din-1-il)azetidin-1 -il)-4-(d¡metilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 25) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia incolora amorfa de acuerdo con el ejemplo 12, excepto que se usó 1 ,3-dietoxi-5-etinilbenceno en lugar de 1 -etinil-3,5-dimetoxibenceno. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 26 Síntesis de 1 -(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 26) Paso 1- Síntesis de 3-((4-3G????-3-((3,5-????t???????????)??????)-1 ?-pirazoloP^-dlpirimidin-l -il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una suspensión de 3-((3,5-dimetox¡fen¡l)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (148 mg), obtenida en el ejemplo 1 , paso 1 , N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina (154 mg), trifenilfosfina soportada sobre polímero (hasta 3.0 mmol/g, 334 mg) en THF (5.0 mi), se le agregó DIAD (197 µ?). El material insoluble se filtró y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (94.5 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 479.1 Paso 2- Síntesis de compuesto del ejemplo 26 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 4), excepto que se usó 3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carb^ de ter-butilo, obtenido en el paso 1 anterior, en lugar del 3-(4-amíno-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 27 Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 27) El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de acuerdo con el ejemplo 26, excepto que se usó (R)-1 -Boc— 3-hidroxipiperidina en lugar de la N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 28 Síntesis de 1 -((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-1 -il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 28) Paso 1- Síntesis de (2S,4R)-2-((ter-butild¡fenils¡liloxi)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 1 -N-Boc-(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)-pirrolidina (500 mg) en DMF (4.0 mi), y a la solución se le agregó imidazol (164 mg). Después de enfriar a 0°C, se le agregó a la mezcla ter-butilclorodifenilsilanp (616 µ?) y se agitó por 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora (655 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 456.2 Paso 2- Síntesis de (2S,4S)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)-4-(met¡lsulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Se disolvió en cloroformo (3.0 mi) el (2S,4R)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (300 mg) obtenido en el paso 1 A la solución, a 0°C, se le agregó trietilamina (137 µ?) y cloruro de metanosulfonilo (56 µ?). Después de agitar a temperatura ambiente por 2.0 horas, se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un compuesto oleoso incoloro (389 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 534.1 Paso 3- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-3-vodo-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin- -il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El (2S,4S)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)-4-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-l -carboxilato de ter-butilo (389 mg), obtenido en el paso 2 anterior, 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-amina (188 mg) y carbonato de potasio (363 mg), se suspendieron en DMF (4.0 mi), seguido por agitación durante la noche a 80 °C. A esto se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora (191 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 699.1 Paso 4- Síntesis de (2S.4S)-4-(4-amino-3-((3.5-dimetox¡fenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimid¡n-1-il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla de (2S,4S)-4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (113 mg), obtenido en el paso 3 anterior, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (52 mg), yoduro de cobre (I) (6 mg) y trietilamina (0.4 mi) en THF (4 mi), se le agregó PdCI2 (dppf) CH2CI2 (13 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla se agitó a 85°C por 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (100 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 733.3 Paso 5- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazoloí3,4-dlpirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (25 mg), obtenido en el paso 4 anterior, se disolvió en THF (1.0 mi). A esto se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio soportado sobre gel (hasta 1.5 mmol/g, 34 mg), seguido por agitación durante la noche. A esto se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (hasta 1.5 mmol/g, 30 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente por 2 días. Después de filtrar el reactivo, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (62 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 495.1 Paso 6- Síntesis de compuesto del ejemplo 28 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 4), excepto que se usó 4-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-(hidroximetil)^ carboxilato de ter-butilo, obtenido en el paso 5 anterior, en lugar del 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 29 Síntesis de 1 -(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolof3,4- dlpirimidin-1-il)metil)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 29) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 26, excepto que se usó 1-Boc— 3-hidroximetilazetidina en lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 30 Síntesis de N-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)ciclobutil)acrilamida (compuesto del ejemplo 30) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 1 , excepto que se usó 3-hidroxiciclobutilcarbamato de ter-butilo en lugar de N-Boc-3-hidroxipirrolidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 31 Síntesis de 1 -(4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etiriil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1-¡l)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 31) El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de acuerdo con el ejemplo 1 , excepto que se usó 4-bromopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo en lugar de 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 32 Síntesis de 1 -((2S.4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H- p¡razolor3,4-d1pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 32) Paso 1 - Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolof3,4-d1pirimidin-1 -il)-2-et¡n¡lpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo La 3-((3,5-d¡metox¡fenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-amina (14 mg) obtenida en el ejemplo 1 , paso 1 , (2S,4R)-2-etinil-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (15 mg), sintetizado de acuerdo con el método descrito en WO2005/007083, y trifenilfosfina (23 mg), se suspendieron en THF (1.0 mi). A la suspensión se le agregó DIAD (18 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en una solución de DMSO. La solución resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (5.0 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 489.2 Paso 2- Síntesis de compuesto del ejemplo 32 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 4), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-etinilpirrolidin-1- carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso 1 anterior, en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 33 Síntesis de 1 -(4-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1 -il)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 33) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 26, excepto que se usó 1-Boc— 4-hidroximetilpiperidina en lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 34 Síntesis de N-(3-((4-amino-3-((3l5-dimetoxifen¡netinil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1-il)metil)fenil)acrilamida (compuesto del ejemplo 34) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 26, excepto que se usó (3-aminofenil)metanol en lugar de N-Boc-3-hidroximetilpirrolidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 35 Síntesis de 1 -(3-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-il)-4-fdimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 35) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 4, excepto que se usó 1-(azetidin-3-ilmetil)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (es decir, un intermediario obtenido en el ejemplo 29), en lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 36 Síntesis de 1 -(4-(4-amino-3-( (3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 36) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 4, excepto que se usó 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermediario obtenido en el ejemplo 31 ), en lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 37 Síntesis de 1 -(4-((4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolof3,4- d1pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-iQ-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 37) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 4, excepto que se usó 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermediario obtenido en el ejemplo 33), en lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 38 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3.5-dimetoxifeninetin¡n-7H-p¡rrolor2.3-d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 38) Paso 1 - Síntesis de (S)-3-(4-cloro-5-vodo-7H-p¡rrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1.00 g), (R)-N-Boc-3-pirrolidinol (1.01 g) y trifenilfosfina (1.88 g) en tetrahidrofurano (40 ml), se le agregó DIAD (1 .41 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1.04 g). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 448.9 Paso 2- Síntesis de (S)-3-(4-amino-5-vodo-7H-pirroloí2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1-carbox¡lato de ter-butilo Al (S)-3-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il)pirrol¡din-1-carboxilato de ter-butilo (400 mg) obtenido en el paso 1 anterior, se le agregó tetrahidrofurano (2.5 mi) y amoniaco acuoso al 28% (2.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 .5 horas usando un reactor de microondas. A esto se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un compuesto sólido blanco (382 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 430.3 Paso 3- Síntesis de (S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla de (S)-3-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (660 mg), obtenido en el paso 2 anterior, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (374 mg), yoduro de cobre (I) (44 mg) y trietilamina (2.0 mi) en THF (15 mi), se le agregó PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (122 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80°C por 3.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (714 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 464.1 Paso 4- Síntesis de compuesto del ejemplo 38 Al (S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (30 mg) obtenido en el paso 3 anterior se le agregó ácido clorhídrico 4N /1 ,4-dioxano (2ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Después de destilar el disolvente de la mezcla de reacción resultante bajo presión reducida, se efectuó destilación azeotrópica de tolueno para obtener un producto crudo de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (30 mg). Una porción del producto crudo resultante (10 mg), clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (5.9 mg) y HATU (14 mg) se disolvieron en DMF (1.0 mi). A esto se le agregó DIPEA (50 µ?) y se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (3.9 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 39 Síntesis de f S)-1 -(3-(4-am¡no-5-((3,5-dimetoxifenihetinil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 39) Se obtuvo un producto crudo de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7- (pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 4), excepto que se usó (S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo, obtenido en el ejemplo 38, paso 3, en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo, eliminando el grupo Boc bajo condiciones ácidas. Posteriormente se realizó una amidación para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 40 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 40) Paso 1- Síntesis de clorhidrato del ácido 4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico Se disolvió 4-bromocrotonato de metilo (1.79 g) en tetrahidrofurano (40 mi), se le agregó pirrolidina (1.67 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó por 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó éter dietílico y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. Al producto resultante se le agregó ácido clorhídrico 3N (40 mi), y la mezcla se calentó a reflujo a 100°C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después el residuo resultante se lavó con una mezcla disolvente de 2-isopropanol y acetato de etilo, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (939 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 156.0 Paso 2- Síntesis de compuesto del ejemplo 40 El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 4 (paso 1), excepto que se usó (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (el intermediario obtenido en el ejemplo 38, paso 4) y clorhidrato del ácido 4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico, obtenido en el paso 1 anterior. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 41 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-( (3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirim¡din-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 41 ) Paso 1- Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)- 7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona El producto crudo (100 mg) de (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermediario obtenido en el ejemplo 38, paso 4) se suspendió en cloroformo (3.0 mi). A la suspensión se le agregó DIPEA (117 µ?) y la mezcla se enfrió a 0°C. A esto se le agregó, gota a gota, una solución de cloruro de 4-bromobut-2-enoilo (46 mg), obtenido en el ejemplo 16, paso 1 , en cloroformo (0.3 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de detener la reacción usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto crudo (140 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 509.9, 511.9 Paso 2- Síntesis de compuesto del ejemplo 41 El producto crudo(12 mg) de (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona, obtenido en el paso 1 anterior, se disolvió en DMF (0.5 mi). A esto se le agregó N-metilpiperazina (4 mg) y DIPEA (10 µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentración bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (3.0 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 42 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 42) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 41 (paso 2), excepto que se usó 4-hidroxipiperidina en lugar de N-metilpiperazina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 43 Síntesis de (S)-1 -í3-(4-am¡no-5-í(3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolof2,3- d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(4-fluoropiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (compuesto del ejemplo 43) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 41 (paso 2), excepto que se usó 4-fluoropiperidina en lugar de N-metilpiperazina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 44 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-am¡no-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 44) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 41 (paso 2), excepto que se usó 3,3-difluoropirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 45 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 45) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 41 (paso 2), excepto que se usó 4,4-difluoropiperidina en lugar de N-metilpiperazina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 46 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona (compuesto del ejemplo 46) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 4 (paso 1), excepto que se usó (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermediario obtenido en el ejemplo 38, paso 4) y ácido 2-butinoico. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 47 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenihetinil)-7H-pirrolof2,3- d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1-ona (compuesto del ejemplo 47) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 4 (paso 1), excepto que se usó (S)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (es decir, el intermediario obtenido en el ejemplo 38, paso 4) y ácido 4-hídrox¡-4-metilpent-2-inoico. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 48 Síntesis de 1-((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-7H-p¡rrolor2,3- d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 48) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 41 (paso 2), excepto que se usó (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 49 Síntesis de 1 -((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 49) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 41 (paso 2), excepto que se usó (S)-3-fluoropirrolidina en lugar de N-metilpiperazina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 50 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 50) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 41 (paso 2), excepto que se usó piperidina en lugar de N-metilpiperazina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 51 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor213- d1pirimidin-7-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto del ejemplo 51) Paso 1 - Síntesis de 3-(4-cloro-5-vodo-7H-pirroloí213-d1pirimidin- 7-il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1.00 g), N-Boc-3-hidroxiazetidina (930 mg) y trifenilfosfina (1.85 g) en tetrahidrofurano (40 mi), se le agregó DIAD (1.41 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de concentrar, la mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1.07 g). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 435.0 Paso 2- Síntesis de 3-(4-amino-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo Al 3-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-carboxilato de ter-butilo (350 mg) obtenido en el paso 1 anterior, se le agregó tetrahidrofurano (2.5 mi) y amoniaco acuoso al 28% (2.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 .5 horas usando un reactor de microondas. A esto se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 416.0 Paso 3- Síntesis de 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla de 3-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo (639 mg), obtenido en el paso 2 anterior, 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (374 mg), yoduro de cobre (I) (44 mg) y trietilamina (2.0 mi) en THF (15 mi), se le agregó PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (122 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80°C por 3.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (704 mg). Propiedades físicas: m/z[M+H]+ 450.1 Paso 4- Síntesis de compuesto del ejemplo 51 Se obtuvo un producto crudo de 7-(azetidin-3-il)-5-((3,5- )dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina de acuerdo con el ejemplo 1 , paso 4, excepto que se usó 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo, obtenido en el paso 3, en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)et¡nil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. Posteriormente se realizó una amidación para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 52 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 52) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 4 (paso 1 ), excepto que se usó el 3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo obtenido en el ejemplo 51 , paso 3, en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 53 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor213- d1pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 53) Para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora, se usó la 7-(azetidin-3-il)-5-((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida como intermediario en el ejemplo 51 (paso 4), y el clorhidrato del ácido 4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico obtenido en el ejemplo 40 (paso 1 ), de acuerdo con el ejemplo 4 (paso 1 ). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 54 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetidin-1-il)but-2-in-1-ona (Compuesto del ejemplo 54) Para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora, se usó la 7-(azetid¡n-3-il)-5-((3,5-)dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida como intermediario en el ejemplo 51 (paso 4), y ácido 2-butinoico, de acuerdo con el ejemplo 4 (paso 1). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 55 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor213- d1pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(azetidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 55) Paso 1 - Síntesis de 1-(3-(4-amino-5-((315-dimetoxifenil)et¡nil)-7H-pirroloí2,3-dlp¡hm¡din-7-il)azet¡d¡n-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona El producto crudo de 7-(azetidin-3-il)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (160 mg), obtenido como intermediario en el ejemplo 52, paso 4, se suspendió en THF (3.0 mi). A esto se le agregó DIPEA (202 µ?), y la mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla se le agregó, gota a gota, una solución de cloruro de 4-bromobut-2-enoilo (75 mg), obtenido en el ejemplo 16, paso 1 , en THF (0.5 mi), y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de detener la reacción usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto crudo (204 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 496.0, 498.0 Paso 2- Síntesis del compuesto del ejemplo 55 El producto crudo de 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona ( 0 mg), obtenido en el paso 1 anterior, se suspendió en THF (0.5 mi). A esto se le agregó azetidina (7 µ?) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de concentración bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (1 .6 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 56 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 56) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó etilmetilamina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 57 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-(( 3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 57) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó isopropilamina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 58 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 58) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó isopropilmetilamina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 59 Síntesis de 1 -(3-f4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-iDazetidin-1 -il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 59) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó dietilamina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 60 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 60) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó 2-metoxi-N-metiletanamina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 61 Síntesis de 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetid¡n-1 -il)-4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 61) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó 4-hidroxipiperidina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 62 Síntesis de (S)-1 -?^-? ???-d^?,d^? ß???????????????^?-??GG???GS,?- dlpirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 62) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó (S)-3-hidroxipirrolidina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 63 Síntesis de (R)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 63) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 55 (paso 2), excepto que se usó (R)-3-hidroxipirrolidina en lugar de azetidina. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 64 Síntesis de 1 -(4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)p¡peridin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 64) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 39, excepto que se usó N-Boc-4-piperidinol en lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 65 Síntesis de 1 -(4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolor213-d1pirimidin-7-il)piperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo 65) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 38, excepto que se usó N-Boc— 4-piperid¡nol en lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 66 Síntesis de (2S,4S)-1 -acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolor213-d1pir¡midin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Compuesto del ejemplo 66) Paso 1- Síntesis de 4-cloro-5-vodo-7-((2-(trimetilsil¡l)etoxi)metil)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidina Se disolvió 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7.01 g), sintetizada mediante el método descrito en WO2005/042556, en THF anhidro (125 mi). Después de enfriar a 0°C, al producto resultante se le agregó hidruro de sodio al 60% (4.02 g), y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Subsiguientemente, a esto se le agregó SEMCI (13.3 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar la mezcla otra vez a 0°C, se le agregó agua y se detuvo la reacción. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (7.28 g). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 410.0 Paso 2- Síntesis de 5-vodo-7-((2-(trimetilsil¡l)etox¡)metil)-7H-pirroloí2,3-dlpirimidin-4-am¡na La 4-cloro-5-yodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg) obtenida en el paso 1 anterior se disolvió en THF (2.0 mi). A esto se le agregó amoniaco acuoso al 28% (2 mi), y después la mezcla de reacción se agitó a 105°C por 1.5 horas usando un reactor de microondas. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (192 mg). Propiedades físicas: m/z [M + Hf 391.0 Paso 3 Síntesis de 5-((3,5-d¡metoxifenil)etinil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 1 ), excepto que se usó la 5-yodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en el paso 2 anterior, en lugar de 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 425.4 Paso 4- Síntesis de 5-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-amina Una solución de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (4.27 g), obtenida en el paso 3, en cloruro de metileno (20 mi), se enfrió a 0°C, y a esto se le agregaron 10 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregó THF (50 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. A esto se le agregó hidróxido de sodio acuoso 4N (12.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Subsiguientemente, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y al residuo resultante se le agregó cloroformo. La mezcla se sometió a filtración para obtener el compuesto del título compuesto base como un sólido blanco (2.60 g). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 295.3 Paso 5- Síntesis de éster 1 -ter-butílico 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-(met¡lsulfoniloxi)-pirrolid¡n-1 ,2-dicarboxílico El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 2), excepto que se usó el éster 1-ter-butílico 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico en lugar de N-Boc-3-pirrolidinol.
Paso 6- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-butilo-2-metilo El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 3), excepto que se usó la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en el paso 4, el éster 1 -ter-butílico 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-(metilsulfoniloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico obtenido en el paso 5, hidruro de sodio, y NMP, respectivamente, en lugar de 3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo, carbonato de potasio, y DMF. Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 522.4 Paso 7- Síntesis de (2S.4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo Una solución de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1 -ter-butilo-2-metilo (24 mg), obtenido en el paso 6 anterior, en cloruro de metileno (2.0 mi) y TFA (2.0 mi), se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro (11.9 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 422.1 .
Paso 8- Síntesis de Compuesto del ejemplo 66 Al (2S,4S)-metil 4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (12 mg) obtenido en el paso 7 anterior se le agregó cloruro de metileno (2.0 mi) y trietilamina (16 µ?). Después de enfriar a 0°C, a la mezcla resultante se le agregó cloroformo (100 µ?), en el que se disolvió cloruro de acriloilo (5 µ?), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de detener la reacción usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo /metanol), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (4.2 mg). El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 67 Síntesis de 1 -((2S,4S)-4-(4-amino-5-((315-dimetoxifeninetinin-7H-pirrolor213-d1pirimidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en- 1-ona (Compuesto del ejemplo 67) Paso 1 - Síntesis de (2S,4S)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metin-4-(4-cloro-5-vodo-7H-p¡rrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)pirrolidin-1-carbox¡lato de ter-butilo Una solución de trifenilfosfina (443 mg) en THF (25 mi) se enfrió a 0°C, y se le agregó DIAD (340 µ?) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. A esta se le agregó 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (363 mg) y el (2S,4R)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)-4-hidroxipirrol¡din-1-carboxilato de ter-butilo (651.6 mg) obtenido en el ejemplo 28, paso 1 , y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (400 mg). m/z[M + H]+ 718.5 Paso 2- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-dlpir¡midin-7-il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Al (2S,4S)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)-4-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (400 mg) obtenido en el paso 1 se le agregó THF (10 mi) y una solución metanóiica de amoniaco 8N. La mezcla se agitó a 120°C por 2 horas bajo irradiación de microondas, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (293 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 698.5.
Paso 3- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)p carboxilato de ter-butilo A una solución de (2S,4S)-4-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (200 mg), obtenido en el paso 2, en THF (5 mi), se le agregó B0C2O (188 mg) y DMAP (7 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (238 mg). m/z[M + H]+ 898.5 Paso 4- Síntesis de (2S14S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)am¡no)-5-vodo-7H-pirroloí2,3-d1pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carbox¡lato de ter-butilo A una solución de (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((ter-butildifenilsililoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (237.5 mg), obtenido en el paso 3, en THF (5 mi), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio soportado sobre gel de sílice (700 mg) (hasta 1.5 mmol/g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El gel de sílice se separó por filtración y el disolvente del filtrado se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (185 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 660.2 Paso 5- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-2-formilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (66 mg), obtenido en el paso 4, en cloruro de metileno (2 mi), se le agregó peryodinano de Dess-Martin (51 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla se le agregó más peryodinano de Dess-Martin (100 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente se le agregó más peryodinano de Dess-Martin (70 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (68 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 658.1 Paso 6- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimid¡n-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrol¡din-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-formilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (68 mg), obtenido en el paso 5, en cloruro de metileno (2 mi), se le agregó una solución de dimetilamina en 1 M en THF (0.3 mi) y ácido acético (0.2 mi), y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg) y se agitó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó usando una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (31.9 mg). Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 687.2.
Paso 7- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5- ((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[213-d1pirimidin-7-il)-2- ((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 1), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-(b¡s(ter-butoxicarbonil)amino)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo, obtenido en el paso 6, en lugar de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 721.5.
Paso 8- Síntesis de 5-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S.5S)-5-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-¡l)-7H-pirroloí213-d1pirimid¡n-4-amina El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-(bis(ter-butoxicarbonil)amino)-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pihmidin-7-il)-2-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso 7, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-but¡lo-2-metilo. Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 421.1 Paso 9- Síntesis de Compuesto del ejemplo 67 El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 8), excepto que se usó la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en el paso 8, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pihmidin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 68 Síntesis de 1 -((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)-2-(1 ,3l4-oxadiazole-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2- en-1-ona (Compuesto del ejemplo 68) Paso 1 - Síntesis de ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolid¡n-2-carboxíl¡co El (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-butilo-2-metilo (393.8 mg) obtenido en el ejemplo 66, paso 6, se disolvió en metanol (6 mi). Después de enfriar a 0°C, se le agregó hidróxido de sodio acuoso 4N (3 mi). La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 5N hasta un pH de 5, y se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (280 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 508.3.
Paso 2- Síntesis de (2S.4S)-4-(4-amino-5-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-2-(hidrazincarbonil)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (106 mg), obtenido en el paso 1 anterior, y TBTU (100 mg) en DMF (2 mi), se le agregó DIPEA (73 µ?) e hidrazina monohidratada (46 pl),y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (93.6 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 522.4 Paso 3- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-7H-pirroloí2,3-dlpihmidin-7-il)-2-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡npirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Al (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidrazincarbonil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo(93.6 mg) obtenido en el paso 2, se le agregó tolueno (3 mi) y ortoformiato de trimetilo (79 µ?), y la mezcla resultante se agitó a 110°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó ácido acético (400 µ?) y se agitó a 110°C por 6 horas. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (50 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 532.2 Paso 4- Síntesis de 7-((3S.5S)-5-(1.3.4-oxadiazol-2-¡npirrolidin-3-il)-5-((3,5-dimetox¡fenil)et¡nil)-7H-pirroloí213-d1pi midin-4-am¡na El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (50 mg) obtenido en el paso 3, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifen¡l)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-butilo-2-metilo, se obtuvo el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (30.3 mg). m/z[M + H]+ 432.0 Paso 5- Síntesis del compuesto del ejemplo 68 El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 8), excepto que se usó la 7-((3S,5S)-5-(1 ,3,4-oxadiazole-2-il)pirrolidin-3-il)-5-((3,5- dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2^-d]pirimidin-4-amina obtenida en el paso 4, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il)pirrolidin-2-carbox¡lato de metilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 69 Síntesis de 1 -((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)-2-(5-metil-113,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 69) Paso 1- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-2-(5-metil-1 l3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 68 (paso 3), excepto que se usó ortoacetato de trietilo en lugar de ortoformiato de trimetilo. Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 546.5.
Paso 2- Síntesis de 5-((3.5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S.5S)-5-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso 1 , en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 ,2-dica de 1-ter-butilo-2-metilo. Propiedades físicas: m/z [M+H]+ 466.0 Paso 3- Síntesis de Compuesto del ejemplo 69 El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 8), excepto que se usó la 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en el paso 2, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 70 Síntesis de 1 -((2S.4S)-4-(4-amino-5-((3.5-dimetoxifenihetinil)-7H- pirrolor2,3-dTpirimidin-7-il)-2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2- ¡l)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 70) Paso 1- Síntesis de (2S.4S)-4-(4-amino-5-((3.5-d¡metoxifenil)etinil)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)acetil)hidrazincarbonil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 68 (paso 2), excepto que se usó 2-(dimetilamino)acetohidrazida en lugar de hidrazina monohidratada. Propiedades físicas: m/z [M + Hf 607.3.
Paso 2- Síntesis de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifen¡l)etin¡l)-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-7-¡l)-2-(5-((dimetilamino)met¡n-I .S^-oxadiazol^-iQpirrolidin-l -carboxilato de ter-butilo A una solución de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(2-(2- (dimetilamino)acetil)hidrazincarbonil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (100 mg), obtenido en el paso 1 , en acetonitrilo (3 mi), se le agregó DIPEA (105 µ?) y cloruro de tosilo (56 mg), y la mezcla se agitó a 40°C por 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (40.5 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 589.2 Síntesis de (paso 3) 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-((dimetilamino^eti -I .S^-oxadiazol^-iOpirrolidin-S-iO-yH-pirrolo^.S-dlpirimidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(5-((dimetilamino)metil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso (2), en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i ,2-dicarboxilato de 1-ter-butilo-2-metilo. Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 489.2 Paso 4- Síntesis de Compuesto del ejemplo 70 El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 8), excepto que se usó la 5-((3,5-dimetoxifen¡l)etinil)-7-((3S,5S)-5-(5-((dimetilamino)metil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina obtenida en el paso 3, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 71 Síntesis de (2S,4S)-1 -acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidin-2- carboxamida (Compuesto del ejemplo 71) Paso 1- Síntesis de (2S.4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de ácido (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (25.4 mg), obtenido en el ejemplo 68 (paso 1 ), TBTU (17.7 mg), N,N,N'-trimetiletano-1 ,2-diamina (13 µ?), y DIPEA (26 µ?) en acetonitrilo (3 mi), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (3 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 592.4.
Paso 2- Síntesis de (2S.4S)-4-(4-amino-5-((3.5-dimetox¡fenil)etin¡l)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidin-2-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 7), excepto que se usó el (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso 1 anterior, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 ,2-dica de 1-ter-butilo-2-metilo. Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 492.4 Paso 3- Síntesis de Compuesto del ejemplo 71 El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 8), excepto que se usó la (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilpirrolidin-2-carboxamida obtenida en el paso 2, en lugar de (2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-d¡metoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 72 Síntesis de 1 -(4-((4-amino-5-((3,5 limetoxifenil)etinil)-7H-pirro^ d1pirim¡d¡n-7-il)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 72) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 38, excepto que se usó N-Boc-4-hidroximetilpiperidina en lugar de (R)-N-Boc-3-pirrolidinol. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO 73 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)et¡nil)-1 H-pirrolor3,2-c1 piridin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo 73) Paso 1 - Síntesis de 4-cloro-3-vodo-1 H-pirrolo[3,2-c1piridina Se disolvió 4-cloro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (247 mg), sintetizada mediante el método descrito en WO2007/095223, en DMF (7.0 mi). Después de enfriar a 0°C, se le agregó N-yodosuccinimida (382 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como un sólido pardo oscuro (455 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 279.1.
Paso 2- Síntesis de (S)-3-(4-cloro-3-vodo-1 H-pirrolor3,2-clpiridin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo La 4-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (225 mg) obtenida en el paso 1 se disolvió en DMF (3.0 mi). Después de enfriar a 0°C, se le agregó hidruro de sodio al 60% (64.5 mg). A la mezcla de reacción se le agregó el (R)-3-(metilsulfoniloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (322 mg) obtenido en el ejemplo 2, paso 1 , usando DMF (2.0 mi), y la mezcla se agitó durante la noche. Se le agregó más hidruro de sodio al 60% (64.5 mg), y la mezcla se agitó a 85°C durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como un producto crudo (192 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 448.3 Paso 3- Síntesis de (S)-3-(4-cloro-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirrolof3,2-c1piridin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla del producto crudo de (S)-3-(4-cloro-3-yodo-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (180 mg), obtenido en el paso 2, 1-etinil 3,5-dimetoxibenceno (97 mg), yoduro de cobre (I) (15 mg) y trietilamina (1.0 mi) en THF (4.0 mi), se le agregó PdCI2(dppf)CH2CI2 (33 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 50°C por 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (133 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 482.4 Paso 4- Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirrolo[3,2-clpiridin-1-il)pirrol¡din-1-carbox¡lato de ter-butilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, el (S)-3-(4-cloro-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (120 mg) obtenido en el paso 3, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno (BINAP) (26 mg), ter-butóxido de sodio(72 mg), benzofenona ¡mina (92 mg), y tris (dibencilidenacetona)dipaladio (36 mg), se suspendieron en tolueno (10 mi), y el producto resultante se agitó a 115°C por 90 minutos. Después de dilución con acetato de etilo se realizó filtración con celite. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregó clorhidrato de hidroxiamina (366 mg), bicarbonato de sodio (442 mg), metanol (16 mi) y agua (4 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Posteriormente se agregó acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de sodio para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (35 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 463.4 Paso 5- Síntesis de Compuesto del ejemplo 73 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de acuerdo con el ejemplo 1 (paso 4), excepto que se usó el (S)-3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso (3), en lugar de 3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. El cuadro 1 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Síntesis de (R)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin- 1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Compuesto del ejemplo de referencia U El compuesto se sintetizó de acuerdo con el método que se describe en WO2008/121742. El cuadro 2 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Síntesis de 3-ciclobutil-1 -(feniletinil)imidazoM ,5-a1pirazin-8-amina (Compuesto del ejemplo de referencia 2) El compuesto se sintetizó de acuerdo con el método que se describe en WO2007/087395. El cuadro 2 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)propan-1 -ona (Compuesto del ejemplo de referencia 3) De acuerdo con el ejemplo 1 , se usó (S)-3-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina y cloruro de propionilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. El cuadro 2 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo de referencia 4) Paso 1 - Síntesis de l-etinil-S.S-diisopropilbenceno A una mezcla de trimetilsililacetileno (589 mg), 1-bromo-3,5-diisopropilbenceno (480 mg), yoduro de cobre (I) (76 mg) y trietilamina (0.11 mi) en THF (4 mi), se le agregó PdCI2(dppf)CH2CI2 (163 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80°C por 4 horas. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregó una solución metanólica de hidróxido de potasio al 2% (10 mi), y el producto resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó cloroformo y agua para separar la capa orgánica. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano), para obtener el compuesto del título como una sustancia oleosa amarilla (181 mg).
Paso 2- Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-vodo-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Una suspensión de 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (446 mg), (R)-3-(metilsulfoniloxí)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (450 mg), carbonato de potasio (692 mg) en DMF (5.0 mi), se agitó a 85°C por 6 horas. A esto se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo claro (354 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 431.1 Paso 3- Síntesis de (S)-3-(4-amino-3-((3,5-diisoprop¡lfenil)etin¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla de 1-etinil-3,5-diisopropilbenceno (56 mg) obtenido en el paso 1 , (S)-3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (43 mg), obtenido en el paso 2, yoduro de cobre (I) (3.8 mg) y trietilamina (0.2 mi) en THF (2.0 mi), se le agregó PdCl2(dppf)CH2CI2 (8.2 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80°C por 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar el producto resultante sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (disolvente de desarrollo: hexano /acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (42 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 489.2 Paso 4- Síntesis de (S)-3-((3,5-di¡sopropilfenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-dlpirimidin-4-amina El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 66 (paso 7), excepto que se usó el (S)-3-(4-amino-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso (3), en lugar de (2S,4S)-4-(4-amíno-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-butilo-2-metilo.
Paso 5- Síntesis de Compuesto del ejemplo de referencia 4 El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro de acuerdo con el ejemplo 4, excepto que se usó la (S)-3-((3,5-diisopropilfenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-^ obtenida en el paso (4), en lugar de (S)-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1-(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. El cuadro 2 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3-metoxifenil)etinil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilam¡no)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo de referencia 5) Paso 1- Síntesis de (S)-1-(3-(4-amino-3-vodo-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona Al (S)-3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (488 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 4, paso 2, se le agregó ácido clorhídrico 4N /1 ,4-dioxano (4ml), y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregó una solución de clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)but-2-enoico (281 mg) y HATU (647 mg) en DMF (5.0 mi). Además, a esto se le agregó DIPEA (0.78 mi), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se le agregó cloroformo (50 mi) y etanol (50 mi). El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó con acetato de etilo (5.0 mi) y se secó para obtener el producto crudo del compuesto del título (458 mg). Propiedades físicas: m/z [M + H]+ 442.0.
Paso 2- Síntesis del compuesto del ejemplo de referencia 5 A una mezcla de (S)-1-(3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (8.0 mg), obtenida en el paso 1 , 1-etinil-3-metoxibenceno (4.0 mg), yoduro de cobre (I) (0.6 mg) y trietilamina (8.6 µ?) en THF (1.0 mi), se le agregó PdCI2(dppf)CH2CI2 (1 .3 mg). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de la reacción fue diluida con acetato de etilo y metanol. La solución diluido resultante se trató con gel de sílice básica y luego se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (agua /acetonitrilo (ácido fórmico a 0.1 %)), para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (1.4 mg). El cuadro 2 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Síntesis de (S)-N-(3-((4-amino-1 -(1 -(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-d1pirimidin-3-il)etinil)fenil)acetamida (Compuesto del ejemplo de referencia 6) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo de referencia 5, excepto que se usó N-(3-etinilfenil)acetamida en lugar de 1-etinil-3-metoxibenceno. El cuadro 2 muestra las propiedades físicas del mismo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Síntesis de (S)-1 -(3-(4-amino-3-(piridin-3-iletinil)-1 H-pirazolof3,4-dlpirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il -4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (Compuesto del ejemplo de referencia 7) El compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el ejemplo de referencia 5, excepto que se usó 3-etinil-piridina en lugar de 1-etinil-3-metoxibenceno. El cuadro 2 muestra las propiedades físicas del mismo.
CUADRO 1 1H-NMR (DMS0-d6) <5 : 3.73 (6H, s), 4.12-4.28 (3H, m), 4.35-4.50 (2H, n), 4.55-4.65 (1H, n), 5.550H, brs), 5.67 (1H, brs), 6.56 (1H, s), 6.87 (2H, s), 8.40 (1H, s). m/zCM+H]* 433.3 1H-MR (DMSO-d6) <5 : 1.32 (6H, s), 3.70 (6H, s), 4.14-4.19 (IH, m), 4.33-4.44 (2H, m), 4.57 (1H, t, J = 9.3 Hz), 5.61-5.70 (2H, m), 5.53 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, s). m/z[M+H]+ 461.4 1H-NMR (DMSO-d6) <5 : 2.08 (6H. s), 2.97 (2H. d, J = 6.2 Hz), 3.72 (6H, d, J = 3.7 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.48 (2H, m), 4.67 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.60-5.70 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.55-6.61 (2H, n), 6.88 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, s). m/z[M+H]+ 462.1 1H-NMR (DMSO-d6) 6 : 0.00-0.03 (2H, ra), 0.12-0.18 (2H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 3.59 (6H, s), 4.04-4.09 (1H, m), 4.22 (IH, t, J = 9.3 Hz), 4.32-4.38 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.48-5.54 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.41 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.54 (1H, dt, J = 15.4, 5.5 Hz), 6.75 (2H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, s). m/z[M+H]+ 474.2 15 5 15 CUADRO 2 EJEMPLO DE PRUEBA 1 Medición del efecto inhibitorio sobre la actividad de cinasa FGFR2 Al establecer las condiciones para medir el efecto inhibitorio de los compuestos sobre la actividad de cinasa FGFR2 se usó como substrato FL-Peptide 22 (Caliper Life Sciences, Inc.). La proteína FGFR2 humana recombinante purificada usada en la prueba se le compró a Carna Biosciences, Inc. Para medir el efecto inhibitorio de los compuestos, en primer lugar un compuesto de prueba se diluyó gradualmente con sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración que fue 20 veces más alta que la concentración final. Después, la proteína FGFR2 humana purificada, FL-Peptide 22 (concentración final: 1.5 µ?), cloruro de magnesio (concentración final: 5 mM), ATP (concentración final: 75 µ?), y la solución en DMSO del compuesto de prueba (concentración final de DMSO: 5%) se agregaron a un amortiguador de reacción (Tris-HCI 15 mM, pH 7.5, 0.01 % Tween-20, DTT 2 mM), y la mezcla se incubó a 25°C por 120 minutos para efectuar la reacción de la cinasa. EDTA (concentración final: 30 mM) diluido con un amortiguador de separación (Caliper Life Sciences, Inc.) se agregó para terminar la reacción de cinasa. Finalmente, usando un sistema LabChip (marca registrada) 3000 (Caliper Life Sciences, Inc.; longitud de onda de excitación: 488 nm, longitud de onda de detección: 530 nm), se separaron los péptidos fosforilados y los péptidos no fosforilados, y se midió la cantidad de cada péptido. El grado de fosforilación se determinó de la relación cuantitativa. La concentración de compuesto a la que la fosforilación fue inhibida en 50% fue definida como el valor de CI5o (nM). El Cuadro 3 muestra los resultados.
Los resultados muestran que todos los compuestos de la presente invención, representados por los compuestos de prueba, que tienen un grupo dialcoxi benceno etinilo y una estructura parcial de amida a,ß-insaturada, exhibieron un alto efecto inhibitorio de FGFR2. Por el contrario, los compuestos de los ejemplos de referencia, que no tienen un grupo dialcoxi benceno etinilo o una estructura parcial de amida a,ß-insaturada, mostraron un efecto inhibitorio de FGFR2 notablemente menor.
CUADRO 3 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Efecto inhibitorio del crecimiento celular sobre una línea de células de cáncer gástrico derivadas de humano con alta expresión de FGFR Células de cáncer gástrico derivadas de humano OCUM-2MD3, que sobreexpresan FGFR2, se subcultivaron diariamente en un medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero bovino fetal (FBS), a una densidad celular no mayor de 80%. Para iniciar una prueba del efecto inhibitorio del crecimiento celular de los compuestos, las células OCUM-2MD3 se suspendieron en el medio DMEM anterior y se sembraron en una placa de fondo plano de 96 pocilios de tal modo que cada pocilio contenía 3,000 células. Después, las células se cultivaron en una incubadora que contenía 5% de gas dióxido de carbono a 37°C durante un día. Al siguiente día, el compuesto de prueba se diluyó gradualmente con DMSO a una concentración 100 veces más alta que la concentración final. La solución de DMSO del compuesto de prueba se diluyó con el medio usado para el cultivo, y la solución diluida se agregó a cada pocilio de la placa de cultivo celular de tal manera que la concentración final de DMSO se hizo de 0.5%. Después, las células se cultivaron en una incubadora que contenía 5% de gas dióxido de carbono a 37°C durante 72 horas. Se contó el número de células en el momento de la adición del compuesto de prueba y 72 horas después del cultivo, usando un kit de conteo celular Cell Counting Kit-8 (producido por Dojindo Laboratories) de acuerdo con el protocolo recomendado por Dojindo Laboratories. El reactivo del kit se agregó a cada placa, y se realizó una reacción de color en una incubadora que contenía 5% de gas dióxido de carbono a 37°C durante un tiempo predeterminado. Después de la terminación de la reacción, se midió la absorbancia con una lectora de microplaca a una longitud de onda de 450 nm. El índice de inhibición del crecimiento celular se calculó por medio de la fórmula siguiente, y se determinó la concentración del compuesto de prueba a la que el crecimiento celular fue inhibido en 50% (CI5o (nM)). El Cuadro 4 muestra los resultados.
Los resultados muestran que todos los compuestos de la presente invención, representados por los compuestos de prueba, mostraron un alto efecto inhibitorio del crecimiento de la línea celular de cáncer gástrico derivado de humano OCUM-2MD3.
Indice de inhibición del crecimiento (%) = (C-T) / (C-CO) X 100 T: absorbancia del pocilio al que se añadió compuesto de prueba C: absorbancia del pocilio al que no se añadió compuesto de prueba C0: absorbancia del pocilio medida antes de la adición del compuesto.
CUADRO 4 EJEMPLO DE PRUEBA 3 Medición del efecto inhibitorio sobre la actividad de cinasa FGFR1 Al establecer las condiciones de medición del efecto inhibitorio de los compuestos sobre la actividad de cinasa FGFR1 , se sintetizó un péptido biotinilado (biotina-EEPLYWSFPAKKK) para usarse como un substrato, utilizando la secuencia de aminoácidos de FL-Peptide 22 (Caliper Life Sciences, Inc.) con biotina. La proteína FGFR1 humana recombinante purificada usada en la prueba se le compró a Carna Biosciences, Inc. Para medir el efecto inhibitorio de los compuestos, en primer lugar un compuesto de prueba se diluyó gradualmente con sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración 20 veces más alta que la concentración final. Después, la proteína FGFR1 humana purificada (concentración final: 250 nM), cloruro de magnesio (concentración final: 5 mM), ATP (concentración final: 90 µ?), y la solución en DMSO del compuesto de prueba (concentración final de DMSO: 5%) se agregaron a un amortiguador de reacción (Tris-HCI 15 mM, pH 7.5, 0.01 % Tween-20, DTT 2 mM), y la mezcla se incubó a 25°C por 120 minutos para efectuar la reacción de la cinasa. A esto se le agregó EDTA hasta una concentración final de 40 mM para terminar así la reacción. Después se agregó una solución de detección que contenía el anticuerpo anti-tirosina fosforilada marcado con Eu PT66 (PerkinElmer) y SureLight APC-SA (PerkinElmer), y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente por 2 horas o más. Finalmente se midió la intensidad de fluorescencia al irradiar luz de excitación a una longitud de onda de 337 nm, con un PHERAstar FS (BMG LABTECH) a dos longitudes de onda, 620 nm y 665 nm. De la relación de intensidad de fluorescencia a las dos longitudes de onda se determinó la cantidad de fosforilación. La concentración de compuesto a la que la fosforilación fue inhibida en 50% fue definida como el valor de Cl50 (nM). El cuadro 5 siguiente muestra los resultados.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Medición del efecto inhibitorio sobre la actividad de cinasa FGFR3 El efecto inhibitorio de los compuestos sobre la actividad de cinasa FGFR3 se midió de acuerdo con el método del ejemplo de prueba 3. La proteína humana recombinante purificada FGFR3 se le compró a Carna Biosciences, Inc. La concentración final de ATP fue de 50 µ?. El Cuadro 5 muestra los resultados.
EJEMPLO DE PRUEBA 5 Medición del efecto inhibitorio sobre la actividad de cinasa FGFR4 El efecto inhibitorio de los compuestos sobre la actividad de cinasa FGFR4 se midió de acuerdo con el método del ejemplo de prueba 3. La proteína humana recombinante purificada FGFR4 se le compró a Carna Biosciences, Inc. La concentración final de ATP fue de 200 µ?. El cuadro 5 muestra los resultados.
Los resultados de los ejemplos de prueba 3 a 5 muestran que todos los compuestos de la presente invención, representados por el compuesto de prueba, mostraron un alto efecto inhibitorio sobre FGFR1 , FGFR3 y FGFR4, y sirvieron como pan-inhibidores de FGFR.
CUADRO 5

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal del mismo, en donde cada Ri es igual o diferente y representa alquilo de CrC6; Xi y X2 representan independientemente N o CH; Y es un grupo representado por la fórmula (A): — (CH2)l¾N- (A) en donde la porción divalente representada por: He ti- es un grupo heterocicloalquileno de C3-C10 que contiene nitrógeno, un grupo representado por la Fórmula (B): R2. (CH2) ( B ) en donde la porción divalente representada por: grupo cicloalquileno de C3-C10, o un grupo representado por la Fórmula (C): en donde la porción divalente representada por: es un grupo arileno de C6-C12; R2 es hidrógeno, alquinilo de C2-C6, --C(=0)ORx, -C(=0)N(Rx)(Ry), hidroxi-alquilo de CrC6, di-alquil(CrC6)amino-alquilo de C1-C6, o heteroarilo de C2-C9 que tiene opcionalmente R3; y R3 es alquilo de C C6 o di-alquil(CrC6)amino-alquilo de C1-C6; Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -C=C-R7; R4, R5 y R6 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente Rs, o un grupo representado por la Fórmula (D): en donde la porción monovalente representada por: es un grupo heterocicloalquilo de C3-C 0 que contiene nitrógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6l o hidroxi-alquilo de CrC6; Rs es -ORx o -N(Rx)(Ry); R9 es alquilo de Ci-C6, halógeno, u -ORx; Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C10, di-alquil(Ci-C6)amino-alquilo de Ci-C6, o alcoxi(Ci-C6)-alquilo de C1-C6¡ I es un entero de 0 a 3; m es un entero de 1 a 3; y n es un entero de 0 a 2.
2. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (I), (1 ) cuando X2 es N, X1 es N o CH; y (2) cuando X2 es CH, X es CH.
3. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (I), I es 0 o 1.
4. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (I), (1 ) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (A), el grupo representado por: es azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, o morfolinileno, y (2) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (B), el grupo representado por: -@- es ciclopropileno o ciclobutileno, y (3) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (C), el grupo representado por: -@-es fenileno.
5. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (I), (1 ) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (A), Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o C=C-R7, y (2) cuando Y es un grupo representado por la fórmula (B) o (C), Z es C(R4)=C(R5)(R6).
6. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (I), Ri es metilo o etilo.
7. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (I), R2 es alquinilo de C2-C6, -C(=0)ORx, hidroxi-alquilo de C1-C4, o heteroarilo de C2-C9 que tiene opcionalmente R3.
8. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del siguiente grupo de compuestos: (1 ) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, (2) (S)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)prop-2-in-1 -ona, (3) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1 -il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona, (4) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona, (5) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1 -il)-4-hidroxibut-2-in-1 -ona, (6) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4- (dimetilamino)but-2-en-1 -ona, (7) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclopropilamino)but-2-en-1-ona, (8) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1 -ona, (9) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4- (etil(metil)amino)but-2-en-1-ona, (10) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(ciclobutilamino)but-2-en-1-ona, (11 ) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 -ona, (12) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ter-butilamino)but-2-en-1-ona, (13) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1 -ona, (14) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-^^^ il)but-2-en-1 -ona, (15) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona, (16) (R)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(3-fluoropirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona, (17) 1 - ((2S^S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid il)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, (18) 1-(2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-2-etinilpirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona, (19) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona, (20) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona, (21 ) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(pirroN il)but-2-en-1-ona, (22) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)but-2-en-ona, (23) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona, (24) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona, (25) 1 -((S)-3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)but-2-en^ ona, (26) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1-ona, (27) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidi il)prop-2-en-1 -ona, (28) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona, (29) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona, (30) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(azetidin-1- il)but-2-en-1-ona, (31) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4(etil(metil)amino)but-2-en-1-ona, (32) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin (isopropilamino)but-2-en-1-ona, (33) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-^ (34) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1 -ona, (35) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-i^ (4-hidroxipiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona, (36) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona, (37) (R)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona, (38) (2S,4S)-metil 1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin de metilo, (39) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1 -ona, y (40) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona.
9.- Un inhibidor de FGFR que comprende como ingrediente activo el compuesto o sal que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10 - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacológicamente aceptable.
11.- Un agente antitumoral que comprende como ingrediente activo el compuesto o sal que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12.- El compuesto o sal que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usarse en el tratamiento de un tumor.
13.- El uso del compuesto o sal que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un agente antitumoral.
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WO (1) WO2013108809A1 (es)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
JP5873656B2 (ja) 2011-06-13 2016-03-01 株式会社Ihi 金属サレン錯体化合物、局所麻酔薬剤及び抗悪性腫瘍薬剤
ME02651B (me) 2012-06-13 2017-06-20 Incyte Holdings Corp Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
WO2014011900A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
CA2909207C (en) 2013-04-19 2021-11-02 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PL3023100T3 (pl) * 2013-07-18 2019-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Lek przeciwnowotworowy do okresowego podawania inhibitora FGFR
TW201536293A (zh) * 2013-07-18 2015-10-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 對ｆｇｆｒ抑制劑具耐受性之癌的治療藥
US9580432B2 (en) 2013-08-12 2017-02-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound or salt thereof
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015099127A1 (ja) * 2013-12-27 2015-07-02 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
ES2656772T3 (es) * 2014-06-24 2018-02-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de pirrolopirimidina nuevo o sal del mismo, composición farmacéutica que contiene el mismo, especialmente agente para la prevención y/o el tratamiento de tumores, etc., basado en el efecto inhibidor de la NAE
ES2914072T3 (es) 2014-08-18 2022-06-07 Eisai R&D Man Co Ltd Sal de derivado de piridina monocíclico y su cristal
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105837575B (zh) 2015-01-13 2019-01-15 四川大学 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
DK3120852T3 (da) * 2015-01-30 2019-07-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Præventivt og/eller terapeutisk middel til immunsygdomme
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
ES2812785T3 (es) 2015-03-31 2021-03-18 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido
WO2016204261A1 (ja) 2015-06-17 2016-12-22 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
JP6141568B1 (ja) * 2015-09-01 2017-06-07 大鵬薬品工業株式会社 新規なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩
TWI623316B (zh) * 2015-12-22 2018-05-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect enhancer derived from pyrrolopyrimidine compound
MD3269370T2 (ro) * 2016-02-23 2020-05-31 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compus pirimidinic condensat nou sau sare a acestuia
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
EP3424505A4 (en) 2016-03-04 2019-10-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PREPARATION AND COMPOSITION FOR TREATING MALIGNANT TUMORS
CN107344940B (zh) * 2016-05-06 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 Btk抑制剂及其用途
CN107698593A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
JP7223684B2 (ja) * 2017-02-28 2023-02-16 大鵬薬品工業株式会社 ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CN109776544B (zh) * 2017-11-15 2022-02-01 上海医药工业研究院 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
FI3769765T3 (fi) 2018-03-19 2024-05-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Natriumalkyylisulfaattia sisältävä farmaseuttinen koostumus
CN111712245A (zh) 2018-03-28 2020-09-25 卫材R&D管理有限公司 用于肝细胞癌的治疗剂
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
US11840535B2 (en) 2018-07-02 2023-12-12 Shenzhen Targetrx, Inc. Alkynyl(hetero)aromatic compound for inhibiting protein kinase activity
WO2020095452A1 (ja) * 2018-11-09 2020-05-14 大鵬薬品工業株式会社 ジメトキシベンゼン化合物の製造方法
US20210387990A1 (en) * 2018-11-09 2021-12-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing dimethoxybenzene compound
TWI791928B (zh) * 2018-11-26 2023-02-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 透過併用纖維母細胞生長因子受體抑制劑與內分泌療法來治療及預防可適用內分泌療法之腫瘤的方法
WO2020170355A1 (ja) * 2019-02-20 2020-08-27 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ１変異腫瘍の治療方法
WO2020175704A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物と免疫チェックポイント阻害薬とを用いた癌治療法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
MX2021009863A (es) 2019-03-21 2021-11-12 Onxeo Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer.
EP4306529A3 (en) 2019-05-13 2024-04-10 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
AU2020278566A1 (en) * 2019-05-17 2021-12-23 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
AU2020297166A1 (en) 2019-06-21 2022-02-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating malignant tumor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
CN114641293B (zh) * 2019-11-08 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种fgfr抑制剂的用途
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JPWO2021153703A1 (es) 2020-01-31 2021-08-05
WO2022014640A1 (ja) * 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
TWI797711B (zh) * 2020-08-13 2023-04-01 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種fgfr及其突變抑制劑，其製備方法和應用
CN114805359B (zh) * 2021-01-28 2023-10-27 药雅科技(上海)有限公司 炔代杂环化合物fgfr抑制剂的制备方法和用途
CN115028634B (zh) * 2021-03-08 2023-11-28 药雅科技(上海)有限公司 一种炔代吡嗪并杂环类fgfr抑制剂及其制备方法和用途
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CN115785103A (zh) * 2022-12-28 2023-03-14 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗胆管癌药物福巴替尼的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007087395A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
EP2548558A1 (en) 2007-03-28 2013-01-23 Pharmacyclics, Inc. Nitrogen-containing condensed heterocyclic as inhibitors of bruton's tyrosine kinase
GB0819105D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Chroma Therapeutics Ltd Pyrrolo-pyrimidine compounds
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
MY191929A (en) * 2010-06-03 2022-07-18 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)

Also Published As

Publication number Publication date
EP2657233B1 (en) 2014-08-27
MY171055A (en) 2019-09-23
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FIC20230038I1 (fi) 2023-12-18
DK2657233T3 (da) 2014-09-22
PL2657233T3 (pl) 2015-01-30
WO2013108809A1 (ja) 2013-07-25
KR20140080551A (ko) 2014-06-30
FR23C1050I1 (fr) 2024-01-26
JPWO2013108809A1 (ja) 2015-05-11
EP2657233A4 (en) 2013-12-04
AU2013210403A1 (en) 2014-06-26
KR101623286B1 (ko) 2016-05-20
JP5355825B1 (ja) 2013-11-27
SG2014009286A (en) 2014-04-28
CA2854093A1 (en) 2013-07-25
BR112014017749B1 (pt) 2021-08-03
US9108973B2 (en) 2015-08-18
EP2657233A1 (en) 2013-10-30
HK1198164A1 (zh) 2015-03-13
NO2023046I1 (no) 2023-12-20
NL301254I2 (nl) 2024-01-10
US20140343035A1 (en) 2014-11-20
CN103958512B (zh) 2016-01-20
CA2854093C (en) 2016-07-05
MX351513B (es) 2017-10-17
RU2576384C1 (ru) 2016-03-10
CN103958512A (zh) 2014-07-30
AU2013210403B2 (en) 2016-01-14
BR112014017749A8 (pt) 2017-07-11
BR112014017749A2 (pt) 2017-06-20

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