TWI791928B - 透過併用纖維母細胞生長因子受體抑制劑與內分泌療法來治療及預防可適用內分泌療法之腫瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種來治療可適用內分泌療法之癌腫瘤的新穎方法，其使用有FGFR抑制劑(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽。進一步，提供一種醫藥組成物，以及相關之化合物、用途、方法、組合，該醫藥組成物含有用以治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤的前述化合物或其藥學上可接受之鹽的，且特徵在於與內分泌療法併用。

Description

透過併用纖維母細胞生長因子受體抑制劑與內分泌療法來治療及預防可適用內分泌療法之腫瘤的方法
關聯申請案的相互參照 本申請案主張基於在2018年11月26日申請的日本國專利申請案第2018-220046號說明書(其揭示內容整體係藉由參照而援用於本說明書中)之優先權。本揭示有關於可適用內分泌療法之腫瘤的治療及預防。
發明背景 纖維母細胞生長因子(FGF；fibroblast growth factor) 係於廣泛組織中可觀察到表現且負責細胞增殖分化之生長因子的一者。FGF之生理學上的活性係透過為專一性細胞表面受體的纖維母細胞生長因子受體(FGFR；fibroblast growth factor receptor)來進行媒介。FGFR係屬於受體型之蛋白質酪胺酸激酶家族，且由細胞外配位子結合領域、1次穿透膜領域及細胞內酪胺酸激酶領域所構成，至今已識別出4種FGFR (FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)。FGFR係藉由FGF之結合而形成二聚體，且藉由磷酸化而被活化。受體之活化會誘導下游的特定訊息傳遞分子之動員及活化，而表現生理功能。已有報告指出FGF/FGFR訊息傳遞異常與人類各種腫瘤之間的關聯性。人類腫瘤中的FGF/FGFR訊息之異常活化被認為是起因於FGFR之過剩表現及/或基因擴增、基因突變、染色體轉位/插入/倒位、基因融合或配位子FGF之過剩產生所導致的自體分泌或旁分泌機構(非專利文獻1、2、3及4)。
在乳腺、前列腺等賀爾蒙反應組織中的腫瘤中存在一類型，其將該組織作為標的之賀爾蒙刺激會促進性的作用於腫瘤增殖。著眼於此，透過控制對腫瘤之賀爾蒙刺激的治療法，是以內分泌療法(亦可稱之為賀爾蒙療法)而為人知。例如於雌激素受體陽性乳腫瘤中，可考慮適用抑止為雌激素產生器官之卵巢的功能(藉由外科手法、放射線手法或投予藥劑)、雌激素生成酵素(芳香酶)抑制劑及雌激素受體抑制劑(抗雌激素藥)等內分泌療法。又於前列腺腫瘤中，針對具有雄性素依賴性的前列腺腫瘤，已知有抑止睪固酮分泌(為產生器官之睪丸的摘除術或投予LH-RH促效劑、LH-RH拮抗劑或雌激素劑等藥劑)及投予抗雄性素藥等內分泌療法。又針對良性前列腺肥大(Benign Prostate Hyperplasia：BPH)，可使用抗雄性素藥。又針對卵巢癌，有可使用LH-RH促效劑之例子。
有報告指出於該等賀爾蒙反應組織中的腫瘤中，亦有發現FGF/FGFR訊息異常，且指出與腫瘤之間的關聯性。有報告指出，於ER陽性乳癌患者中，FGFR1擴增與預後不良相關(非專利文獻5)。於前列腺癌中，因FGF/FGFR系統之異常表現，會結構上活化複數下游訊息而與癌的進展相關(非專利文獻6)。又於良性前列腺肥大中，亦有報告指出位於間質細胞之FGFR1的過剩表現(非專利文獻7)。又於卵巢癌中亦有報告指出例如FGFR1基因之擴增(非專利文獻1)。
進一步關於對賀爾蒙反應組織癌之內分泌療法，已知被稱為對內分泌療法之耐受性的現象，亦即，即便施行一開始顯示對惡化的抑止反應，但之後變得不再顯示此反應，且有報告指出，FGF/FGFR系統與這樣的內分泌療法耐受性相關。例如乳癌中FGFR1基因擴增，會使得產生FGFR1過剩表現而活化配位子依賴及非依賴之FGFR1下游訊息(非專利文獻4)，且即使在缺乏雌激素刺激下，仍會使得雌激素受體下游之基因表現亢進而產生對內分泌療法之耐受性(非專利文獻8)。又於前列腺癌中，有報告指出對於雄性素阻斷療法，雖然可見未表現雄性素受體但伴隨著類神經內分泌腫瘤分化之耐受性，但進一步亦可見未表現雄性素受體且未呈現神經內分泌腫瘤特徵之表現型(雙陰性)，其係藉由構成性的活化FGF及下游訊息傳遞路徑來迴避雄性素受體依賴性(非專利文獻9)。已被發現，當出現對該等內分泌療法之耐受性時，其共通點為FGFR訊息傳遞路徑下游之MAPK等的活化(非專利文獻4；非專利文獻9)。
於可適用內分泌療法之癌中，有數個以FGFR抑制劑與賀爾蒙劑之併用為對象而正在進行臨床開發。針對乳癌，於併用包含FGFR激酶之多激酶抑制劑多韋替尼(Dovitinib)與為抗雌激素藥之氟維司群(Fulvestrant)的第二期試驗中，FGF路徑被增強的患者小集團中，相較於氟維司群單劑組，在併用組之平均無惡化存活期間(PFS)之中間值有顯著地改善 (10.9對5.5個月) (非專利文獻10)。又在乳癌方面，正在針對泛FGFR抑制劑AZD4547進行與氟維司群(Fulvestrant)或芳香酶抑制劑依西美坦(Exemestane)之併用組，及氟維司群及安慰劑之投予組的第二期試驗(NCT01202591) (非專利文獻11)。在前列腺癌方面，正在進行多韋替尼(Dovitinib)與雄性素除去療法併用之第II期試驗(NCT02065323)及多韋替尼與雄性素合成酵素抑制劑阿比特龍(Abiraterone)併用之第II期試驗(NCT01994590)。
有報告指出具有FGFR抑制效果之二取代苯炔基化合物(專利文獻1)，亦有報告指出該等化合物對具有特定FGFR2突變之癌係有效的(專利文獻2)、在投予時程上間歇投予可能是有用的(專利文獻3)，及可藉由與抗腫瘤劑併用來進行癌治療(專利文獻4)。
先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1：國際公開WO2013/108809手冊 專利文獻2：國際公開WO2015/008844手冊 專利文獻3：國際公開WO2015/008839手冊 專利文獻4：國際公開WO2017/150725手冊
非專利文獻 非專利文獻1：Nat.Rev.Cancer 10:116-129 (2010) 非專利文獻2：J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (2006) 非專利文獻3：Mol. Cancer Res. 3, 655-667 (2005) 非專利文獻4：Cancer Res.70, 2085-2094 (2010) 非專利文獻5：Breast Cancer Res 2007;9:R23 非專利文獻6：Clin Cancer Res 19:5856-5866 (2013) 非專利文獻7：Eur J Endocrinol 145:303-310 (2001) 非專利文獻8：Clin Cancer Res 23:6138-6150 (2017) 非專利文獻9：Cancer Cell 32:474-489 (2017) 非專利文獻10：Breast Cancer Research.19,18 (2017) 非專利文獻11：The Breast.37,126-133 (2018) 非專利文獻12：Oncotarget. 8:16052-16074 (2017)
發明概要 揭示概要
發明欲解決之課題 本揭示之課題為提供一種可適用內分泌療法之腫瘤的新穎治療方法，其顯示顯著優異的抗腫瘤效果且使用有FGFR抑制劑。
用以解決課題之手段 在本揭示中，對於可適用內分泌療法的腫瘤，且針對FGFR抑制劑(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的投予與內分泌療法的併用進行探討後發現，相較於當單獨使用該投予或內分泌療法時，抗腫瘤效果顯著地增強。
即本揭示，在一態樣方面，提供以下[A1]~[A16]、[B1]~[B14]、[C1]~[C14]、[D1]~[D14]及[E1]~[E14]。 [A1] 一種可用以治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤的醫藥組成物，包含(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽，且特徵在於可與內分泌療法併用來投予。 [A2] 如[A1]所記載的醫藥組成物，其中腫瘤為表現FGFR的腫瘤。 [A3] 如[A1]或[A2]所記載的醫藥組成物，其中腫瘤為FGFR訊息呈活化的腫瘤。 [A4] 如[A1]~[A3]中任1項所記載的醫藥組成物，其中腫瘤為具有FGFR基因異常的腫瘤。 [A5] 如[A1]~[A4]中任1項所記載的醫藥組成物，其中可適用內分泌療法之腫瘤係選自於由乳癌、前列腺癌、卵巢癌及良性前列腺肥大所構成之群組。 [A6] 如[A1]~[A5]中任1項所記載的醫藥組成物，其中腫瘤為對內分泌療法有耐受性的腫瘤。 [A7] 如[A1]~[A6]中任1項所記載的醫藥組成物，其中腫瘤為表現FGFR1的乳癌。 [A8] 如[A1]~[A7]中任1項所記載的醫藥組成物，其中腫瘤為具有FGFR1基因擴增的乳癌。 [A9] 如[A1]~[A8]中任1項所記載的醫藥組成物，其中可適用內分泌療法之腫瘤為乳癌，且內分泌療法包含選自於由抑止卵巢功能、投予芳香酶抑制劑、投予抗雌激素藥及投予黃體賀爾蒙劑所構成之群組中之至少一種。 [A10] 如[A9]所記載的醫藥組成物，其中內分泌療法為投予抗雌激素藥。 [A11] 如[A10]所記載的醫藥組成物，其中抗雌激素藥為泰莫西芬(Tamoxifen)或氟維司群或者其等之鹽或衍生物。 [A12] 如[A1]~[A11]中任1項所記載的醫藥組成物，其特徵在於內分泌療法及包含(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的組成物之投予可同時地、分別地、或連續地進行。 [A13] 如[A1]~[A12]中任1項所記載的醫藥組成物，其特徵在於可對已進行內分泌療法的腫瘤患者來投予。 [A14] 如[A1]~[A13]中任1項所記載的醫藥組成物，其特徵在於可對投予該醫藥組成物後可進行內分泌療法的腫瘤患者來投予。 [A15] 一種治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤的方法，包含與內分泌療法併用來將有效量之(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽投予至患者。 [A16] 一種用以治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤的組合，該組合為內分泌療法及投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的組合。 [B1] 一種使用於可適用內分泌療法之腫瘤的治療及/或預防中之(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽，其特徵在於可與內分泌療法併用來投予。 [B2] 如[B1]所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中腫瘤為表現FGFR的腫瘤。 [B3] 如[B1]或[B2]所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中腫瘤為FGFR訊息呈活化的腫瘤。 [B4] 如[B1]~[B3]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中腫瘤為具有FGFR基因異常的腫瘤。 [B5] 如[B1]~[B4]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中可適用內分泌療法之腫瘤係選自於由乳癌、前列腺癌、卵巢癌及良性前列腺肥大所構成之群組。 [B6] 如[B1]~[B5]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中腫瘤為對內分泌療法有耐受性的腫瘤。 [B7] 如[B1]~[B6]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中腫瘤為表現FGFR1的乳癌。 [B8] 如[B1]~[B7]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中腫瘤為具有FGFR1基因擴增的乳癌。 [B9] 如[B1]~[B8]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中可適用內分泌療法之腫瘤為乳癌，且內分泌療法包含選自於由抑止卵巢功能、投予芳香酶抑制劑、投予抗雌激素藥及投予黃體賀爾蒙劑所構成之群組中之至少一種。 [B10] 如[B9]所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中內分泌療法為投予抗雌激素藥。 [B11] 如[B10]所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中抗雌激素藥為泰莫西芬或氟維司群或者其等之鹽或衍生物。 [B12] 如[B1]~[B11]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其特徵在於內分泌療法及(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的投予可同時地、分別地、或連續地進行。 [B13] 如[B1]~[B12]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其特徵在於可對已進行內分泌療法的腫瘤患者來投予。 [B14] 如[B1]~[B13]中任1項所記載的化合物或其藥學上可接受之鹽，其特徵在於可對投予該化合物或其藥學上可接受之鹽後可進行內分泌療法的腫瘤患者來投予。 [C1] 一種(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽用於製造醫藥之用途，該醫藥可用以治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤，且該用途之特徵在於可與內分泌療法併用來投予。 [C2] 如[C1]所記載的用途，其中腫瘤為表現FGFR的腫瘤。 [C3] 如[C1]或[C2]所記載的用途，其中腫瘤為FGFR訊息呈活化的腫瘤。 [C4] 如[C1或請求項2所記載的用途，其中腫瘤為具有FGFR基因異常的腫瘤。 [C5] 如[C1或請求項2所記載的用途，其中可適用內分泌療法之腫瘤係選自於由乳癌、前列腺癌、卵巢癌及良性前列腺肥大所構成之群組。 [C6] 如[C1或請求項2所記載的用途，其中腫瘤為對內分泌療法有耐受性的腫瘤。 [C7] 如[C1或請求項2所記載的用途，其中腫瘤為表現FGFR1的乳癌。 [C8] 如[C1或請求項2所記載的用途，其中腫瘤為具有FGFR1基因擴增的乳癌。 [C9] 如[C1或請求項2所記載的用途，其中可適用內分泌療法之腫瘤為乳癌，且內分泌療法包含選自於由抑止卵巢功能、投予芳香酶抑制劑、投予抗雌激素藥及投予黃體賀爾蒙劑所構成之群組中之至少一種。 [C10] 如[C9]所記載的用途，其中內分泌療法為投予抗雌激素藥。 [C11] 如[C10]所記載的用途，其中抗雌激素藥為泰莫西芬或氟維司群或者其等之鹽或衍生物。 [C12] 如[C1]~[C11]中任1項所記載的用途，其特徵在於內分泌療法及包含(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的醫藥之投予可同時地、分別地、或連續地進行。 [C13] 如[C1]~[C12]中任1項所記載的用途，其特徵在於可對已進行內分泌療法的腫瘤患者來投予。 [C14] 如[C1]~[C13]中任1項所記載的用途，其特徵在於可對投予該醫藥後可進行內分泌療法的腫瘤患者來投予該醫藥。 [D1] 一種治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤的方法，包含與內分泌療法併用，且將有效量之(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽投予至患者。 [D2] 如[D1]所記載的方法，其中腫瘤為表現FGFR的腫瘤。 [D3] 如[D1]或[D2]所記載的方法，其中腫瘤為FGFR訊息呈活化的腫瘤。 [D4] 如[D1]~[D3]中任1項所記載的方法，其中腫瘤為具有FGFR基因異常的腫瘤。 [D5] 如[D1]~[D4]中任1項所記載的方法，其中可適用內分泌療法之腫瘤係選自於由乳癌、前列腺癌、卵巢癌及良性前列腺肥大所構成之群組。 [D6] 如[D1]~[D5]中任1項所記載的方法，其中腫瘤為對內分泌療法有耐受性的腫瘤。 [D7] 如[D1]~[D6]中任1項所記載的方法，其中腫瘤為表現FGFR1的乳癌。 [D8] 如[D1]~[D7]中任1項所記載的方法，其中腫瘤為具有FGFR1基因擴增的乳癌。 [D9] 如[D1]~[D8]中任1項所記載的方法，其中可適用內分泌療法之腫瘤為乳癌，且內分泌療法包含選自於由抑止卵巢功能、投予芳香酶抑制劑、投予抗雌激素藥及投予黃體賀爾蒙劑所構成之群組中之至少一種。 [D10] 如[D9]所記載的方法，其中內分泌療法為投予抗雌激素藥。 [D11] 如[D10]所記載的方法，其中抗雌激素藥為泰莫西芬或氟維司群或者其等之鹽或衍生物。 [D12] 如[D1]~[D11]中任1項所記載的方法，其特徵在於內分泌療法及(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的投予可同時地、分別地、或連續地進行。 [D13] 如[D1]~[D12]中任1項所記載的方法，其特徵在於可對已進行內分泌療法的腫瘤患者來投予。 [D14] 如[D1]~[D13]中任1項所記載的方法，其特徵在於可對投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽後可進行內分泌療法的腫瘤患者來投予該化合物或其藥學上可接受之鹽。 [E1] 一種內分泌療法及投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的組合，係用以治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤。 [E2] 如[E1]所記載的組合，其中腫瘤為表現FGFR的腫瘤。 [E3] 如[E1]或[E2]所記載的組合，其中腫瘤為FGFR訊息呈活化的腫瘤。 [E4] 如[E1]~[E3]中任1項所記載的組合，其中腫瘤為具有FGFR基因異常的腫瘤。 [E5] 如[E1]~[E4]中任1項所記載的組合，其中可適用內分泌療法之腫瘤係選自於由乳癌、前列腺癌、卵巢癌及良性前列腺肥大所構成之群組。 [E6] 如[E1]~[E5]中任1項所記載的組合，其中腫瘤為對內分泌療法有耐受性的腫瘤。 [E7] 如[E1]~[E6]中任1項所記載的組合，其中腫瘤為表現FGFR1的乳癌。 [E8] 如[E1]~[E7]中任1項所記載的組合，其中腫瘤為具有FGFR1基因擴增的乳癌。 [E9] 如[E1]~[E8]中任1項所記載的組合，其中可適用內分泌療法之腫瘤為乳癌，且內分泌療法包含選自於由抑止卵巢功能、投予芳香酶抑制劑、投予抗雌激素藥及投予黃體賀爾蒙劑所構成之群組中之至少一種。 [E10] 如[E9]所記載的組合，其中內分泌療法為投予抗雌激素藥。 [E11] 如[E10]所記載的組合，其中抗雌激素藥為泰莫西芬或氟維司群或者其等之鹽或衍生物。 [E12] 如[E1]~[E11]中任1項所記載的組合，其特徵在於內分泌療法及(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的投予可同時地、分別地、或連續地進行。 [E13] 如[E1]~[E12]中任1項所記載的組合，其特徵在於可對已進行內分泌療法的腫瘤患者來投予。 [E14] 如[E1]~[E13]中任1項所記載的組合，其特徵在於對投予(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽後可進行內分泌療法的腫瘤患者來投予該化合物或其藥學上可接受之鹽。
本揭示的效果 根據本揭示可實現達成高抗腫瘤效果的腫瘤治療。如此效果包含腫瘤縮小效果、增殖延遲效果，進而可使腫瘤患者之病狀進展受到抑制、帶來病態的改善及長時間的存活。
本揭示作為實施形態提供一種用來治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤的醫藥組成物，以及相關之化合物、用途、方法、組合，前述醫藥組成物之特徵在於含有(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽，且與內分泌療法併用。
(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮為具有下述結構之二取代苯炔基化合物。在本說明書中，上述化合物為了簡便而以「化合物1」記載。化合物1在上述專利文獻1國際公開WO2013/108809號中被記載為實施例化合物2。有報告指出，化合物1具有優異的FGFR抑制作用，其抑制FGFR1、FGFR3、FGFR4各自的受體蛋白質酪胺酸激酶對受質胜肽序列中酪胺酸之磷酸化能力(專利文獻1)。
[化1]
Figure 02_image001
上述本揭示之醫藥組成物中化合物1或其藥學上可接受之鹽雖然沒有特別限定，但例如可基於國際公開WO2013/108809號(專利文獻1)中記載的製造方法來合成。
本揭示中，化合物1可直接或以藥學上可接受之鹽的形態來使用。化合物1之藥學上可接受之鹽雖然沒有特別限定，但可舉例如：與鹽酸、硫酸等無機酸，與醋酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸等有機酸之加成鹽；與鉀、鈉等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬之鹽；與銨鹽、三乙基胺鹽、精胺酸鹽等有機鹼之鹽等。
本揭示可使用於可適用內分泌療法之腫瘤的治療及/或預防。可適用內分泌療法之腫瘤包含被預期可藉由適用內分泌療法而看見一些生物學上反應的腫瘤。在此之一些生物學上反應包含例如：該腫瘤的檢體中細胞或組織程度之指標(例如增殖速度、染色像)的變化、臨床試驗中指標(例如在圖像上的腫瘤體積縮小、全存活期間(overall survival；OS)、無惡化存活期間(progression free survival；PFS)、反應率(response rate；RR))的變化。可適用內分泌療法之腫瘤，包含已進行內分泌療法後，結果可看見一些生物學上反應的腫瘤。又，可適用內分泌療法之腫瘤包含在施行一開始對內分泌療法顯示生物學上反應但之後對內分泌療法的生物學上反應減弱或消失，即對內分泌療法產生耐受性的腫瘤。
可適用內分泌療法之腫瘤包含良性腫瘤、惡性腫瘤(癌)及境界惡性腫瘤。
可適用內分泌療法之腫瘤包含賀爾蒙標的組織中的腫瘤。賀爾蒙標的組織包含乳房(乳腺)、前列腺、卵巢。賀爾蒙包含性賀爾蒙。可適用內分泌療法之腫瘤包含賀爾蒙依賴性腫瘤。性賀爾蒙包含性類固醇賀爾蒙。
可適用內分泌療法之癌包含乳癌及前列腺癌。可適用內分泌療法之癌包含卵巢癌。
本揭示在一態樣中，可對原發癌及轉移/再發癌使用。
可適用內分泌療法之良性腫瘤包含良性前列腺肥大(BPH)。
本揭示中的治療係包含以治癒或緩解疾病為目的、或者是以抑制病情進展或復發或緩和症狀為目的進行處置。治療包含外科處置之前或之後進行之藥劑投予。治療包含術後療法與術前療法，又，輔助性療法與前導性療法。
本揭示中之預防包含在未到達可適用內分泌療法之癌的狀態下抑制可適用內分泌療法之癌的發病。預防包含針對具有可適用內分泌療法之癌的發病風險之患者降低可適用內分泌療法之癌的發病風險。
本揭示中，特徵在於化合物1或其藥學上可接受之鹽可與內分泌療法併用。「內分泌療法」也可稱為「賀爾蒙療法」，係藉由直接地或間接地控制對腫瘤的賀爾蒙刺激來發揮抑制腫瘤進展的預防及治療方法。
於乳癌中，已知會因存在雌激素而惡化者，在該等乳癌中可發現對應之雌激素受體及/或黃體固酮受體的表現(ER及/或PgR陽性)。對乳癌之內分泌療法係抑制此因雌激素存在所致惡性腫瘤惡化的治療或預防方法。
對乳癌之主要內分泌療法大致區分為抑止卵巢功能(ovarian function suppression: OFS)、投予芳香酶抑制劑、投予抗雌激素藥及投予黃體賀爾蒙劑。
抑止卵巢功能包含例如包括卵巢摘出術之外科處置、包括藉由放射線照射來廢除卵巢功能之放射線處置及投予LH-RH促效劑。LH-RH促效劑可抑制促進卵巢中雌激素生物合成之腦下垂體賀爾蒙的作用，且降低卵巢中雌激素生產能力。LH-RH促效劑包含例如戈賽瑞林(Goserelin)、柳菩林(Leuprorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)及其等之鹽，以及其等之衍生物。
芳香酶抑制劑可經由抑制從男性賀爾蒙做成雌激素的芳香酶，來降低雌激素生產能力。芳香酶抑制劑包含例如阿那曲唑(Anastrozole)、依西美坦(Exemestane)、來曲唑(Letrozole)及其等之鹽，以及其等之衍生物。
抗雌激素藥包含例如抑制雌激素與雌激素受體結合之選擇性雌激素受體調變物、及抑制結合且具有雌激素受體分解促進作用的選擇性雌激素受體下降調節物。例如前者包含泰莫西芬、托瑞米芬(Toremifene)、雷洛昔芬(Raloxifene)及其等之鹽，以及其等之衍生物。例如後者包含氟維司群及其等之鹽，以及其等之衍生物。
黃體賀爾蒙劑透過包含抗雌激素作用之各種作用而對乳癌達到抗腫瘤效果。黃體賀爾蒙劑包含例如為合成黃體賀爾蒙劑之醋酸甲羥助孕酮及其鹽，以及其等之衍生物。
本揭示在一態樣中，可對停經前乳癌使用。又本揭示在一態樣中，可對停經後乳癌使用。
本揭示在一態樣中，可用於雌激素受體及/或黃體固酮受體陽性(ER及/或PgR陽性)乳癌。ER及/或PgR陽性可利用例如下述來判定：藉由免疫組織化學方法(IHC法)以陽性細胞佔有率來判定的方法、或組合佔有率與染色強度的方法。以佔有率來判定時，可將有至少一個陽性細胞(any positive cell)作為指標。又，亦可將陽性細胞佔有率1%或10%作為分界(cut off)之指標。又，可將染色強度亦納入考慮(Arch Pathol Lab Med. 2010;134(7):e48-72)。ER及/或PgR陽性之判定亦可藉由與前述所例示之方法顯示科學上同樣結果的方法進行。ER及/或PgR陽性乳癌不僅是原發時被判定為陽性的乳癌，且包含如下乳癌：包括轉移/再發，在乳癌進展過程之任一時點即便僅一次是被判定為ER及/或PgR陽性的乳癌。針對雌激素之受體存在2種高度相同之同功型ERα及ERβ，其由各自不同的基因ESR1及ESR2所編碼(Arch Pathol Lab Med., ibid)，本說明書單純稱為雌激素受體或ER時，意謂ERα (ESR1基因產物)。
本揭示在一態樣中，可對前列腺癌使用。 於前列腺癌中，已知會因存在雄性素而惡化，在該等前列腺癌中可發現對應之雄性素受體的表現(AR陽性)。前列腺癌之內分泌療法係抑制此存在雄性素所致惡性腫瘤惡化的治療或預防方法。
前列腺癌之主要內分泌療法大致區分有，針對具有雄性素依賴性的前列腺癌，抑止為一種雄性素之睪固酮的分泌 (為產生器官之睪丸的摘除術或投予LH-RH促效劑、LH-RH拮抗劑或雌激素劑等藥劑)，及抗雄性素藥、雄性素合成抑制藥等之投予等的內分泌療法。
LH-RH促效劑作用於腦下垂體可降低睪固酮的生產。LH-RH促效劑包含例如戈賽瑞林(Goserelin)、柳菩林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)及其等之鹽，以及其等之衍生物。
抗雄性素藥之機轉中，已知有下述幾種效果：抑止配位子對雄性素受體之結合、抑制雄性素受體之核內移動、抑止雄性素受體之訊息等。抗雄性素藥包含例如醋酸氯地孕酮(Chlormadinone acetate)、比卡魯胺(Bicalutamide)、氟他胺(Flutamide)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、國際公開號WO2015/182712所揭示的化合物及其等之鹽，以及其等之衍生物。
又，內分泌療法包含例如抑制雄性素合成路徑上之酵素的雄性素合成抑制藥。如此雄性素合成抑制藥包含例如酮康唑(Ketoconazole)、氨魯米特(Aminoglutethide)、醋酸阿比特龍酯(Abiraterone acetate)及其等之鹽，以及其等之衍生物。
本揭示在一態樣中，化合物1或其藥學上可接受之鹽為了治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤，可與作為內分泌療法之投予抗雄性素藥之國際公開號WO2015/182712所揭示的化合物來併用、投予。本揭示在一態樣中，化合物1或其藥學上可接受之鹽為了治療及/或預防可適用內分泌療法之腫瘤，可與作為內分泌療法之投予國際公開號WO2015/182712所揭示化合物之外的抗雄性素藥來併用、投予。
上述內分泌療法中之外科處置、放射線處置及藥劑的投予各自為已知的，若為熟習此藝者當可進行該等處置。上述藥劑的作用機制、投予量及治療適用對象各自為已知的，其可與藥劑之必要資訊一起獲得。當內分泌療法係透過投予藥劑時，熟習此藝者可投予有效量之藥劑。
本揭示在一態樣中，可對卵巢癌使用。在一態樣中，化合物1或其藥學上可接受之鹽可與LH-RH促效劑併用來對卵巢癌使用。
本揭示在一態樣中，可對良性前列腺肥大(BPH)使用。在一態樣中，化合物1或其藥學上可接受之鹽可與抗雄性素藥併用，來對良性前列腺肥大(BPH)使用。
本揭示在一態樣中，可對表現FGFR的腫瘤使用。一態樣之FGFR可選自於由FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4所構成之群組。一較佳態樣之FGFR為FGFR1。
FGFR表現之有無，可藉由熟習此藝者已知的手法來檢測。基因表現及基因產物蛋白質之檢測可藉由已知的手法進行，例如使用有抗體之手法(免疫組織染色、酵素免疫測定法(ELISA)、流式細胞分析技術、免疫墨點法等)、使用有核酸之手法(原位雜交法(in situ hybridization)、聚合酶連鎖反應(PCR)、北方墨點法等)及基於與其等共通原理的手法。檢測裝置可藉由已知的裝置(基因晶片(Genechip)、微陣列等)來進行。
又本揭示在一態樣中，可對FGFR訊息呈活化的腫瘤使用。FGFR係藉由FGF之結合而形成二聚體，且藉由磷酸化而被活化，藉此會誘導下游的特定訊息傳遞分子之動員及活化，而表現生理功能。
FGFR訊息之活化，可藉由熟習此藝者已知的手法來檢測。訊息活化的檢測可藉由例如下列來進行：檢測為FGFR受質的FGF、檢測包含為磷酸化酵素之FGFR的直接磷酸化狀態或酵素活性之生物活性、或包含存在於FGFR訊息級聯下游的細胞內受質及細胞內蛋白質之磷酸化狀態或酵素活性的生物活性。
又本揭示在一態樣中，可對具有FGFR基因異常的腫瘤使用。FGFR基因異常包含基因擴增、基因突變、染色體轉位/插入/倒位、基因融合。腫瘤中FGFR基因異常，已有在一些對熟習此藝者來說可利用之文獻報告中指出(非專利文獻11、非專利文獻12)。FGFR1基因異常可藉由對熟習此藝者而言已知的方法來檢測，例如包含焦磷酸測序(Pyrosequence)、NGS (次世代定序)之DNA定序，包含等位基因專一性PCR連鎖反應之基於PCR的方法，以微陣列為基礎的比較性基因體雜合技術(aCGH)、螢光原位雜交法(FISH)、顯色原位雜交法(CISH)等。
本揭示在一態樣中，可對FGFR1基因呈擴增的乳癌使用。FGFR1基因呈擴增的乳癌是稱基因體上FGFR1基因之拷貝數比正常細胞還多的乳癌。FGFR1基因之擴增可藉由熟習此藝者已知的方法來檢測，例如包含NGS (次世代定序)之DNA定序、以微陣列為基礎的比較性基因體雜合技術(aCGH)、螢光原位雜交法(FISH)、顯色原位雜交法(CISH)等。
本揭示中可併用以下2種處置：投予化合物1或其藥學上可接受之鹽、及內分泌療法。併用係指在一連串的治療中可同時地、分別地、或連續地進行該2種處置。因此，本揭示包含對先前已進行內分泌療法的腫瘤患者來投予化合物1或其藥學上可接受之鹽的態樣。又本揭示包含與內分泌療法同時投予化合物1或其藥學上可接受之鹽的態樣。在此情形下，當內分泌療法係藉由投予藥劑來進行時，內分泌療法之藥劑與化合物1或其藥學上可接受之鹽可作成單一的醫藥品製劑或單一的投予套組。又本揭示包含例如對先前已投予化合物1或其藥學上可接受之鹽的腫瘤患者進行內分泌療法的態樣。當內分泌療法係藉由投予藥劑來進行且當內分泌療法之藥劑與化合物1或其藥學上可接受之鹽個別地投予時，投予間隔並沒有特別限定，可選擇使化合物1或其藥學上可接受之鹽、及其他具有抗腫瘤效果的化合物或其藥學上可接受之鹽的各自效果及併用效果能夠最佳地發揮者。
本揭示中除了可將投予化合物1或其藥學上可接受之鹽及內分泌療法2種處置併用之外，亦包含進行投予其他抗腫瘤劑之其他處置的態樣。本揭示中可與投予化合物1或其藥學上可接受之鹽併用的內分泌療法可為單次進行者，亦可為相同或不同的內分泌療法進行複數次者。
本揭示在一態樣中，化合物1或其藥學上可接受之鹽藉由所併用之內分泌療法來增強抗腫瘤效果。本揭示在一態樣中提供一種用以增強內分泌療法之抗腫瘤效果的醫藥組成物，其包含化合物1或其藥學上可接受之鹽。本揭示在一態樣中提供一種使用以增強內分泌療法之抗腫瘤效果的化合物1或其藥學上可接受之鹽。本揭示在一態樣中提供一種化合物1或其藥學上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥可用以增強內分泌療法之抗腫瘤效果。本揭示在一態樣中提供一種增強內分泌療法之抗腫瘤效果的方法，其包含將有效量之化合物1或其藥學上可接受之鹽投予至患者。本揭示在一態樣中提供一種內分泌療法與投予化合物1或其藥學上可接受之鹽的組合，其用以增強內分泌療法之抗腫瘤效果。
本揭示中化合物1或其藥學上可接受之鹽及可用於內分泌療法之藥劑可分開配製成複數製劑，亦可一起配製成單一製劑。又本揭示亦可進一步包含化合物1或其藥學上可接受之鹽及其他具有抗腫瘤效果之化合物或其藥學上可接受之鹽以外的有效成分。
化合物1或其藥學上可接受之鹽及其他可用於內分泌療法之藥劑作為有效成分而包含於製劑中時，各有效成分可因應各自需求而與藥學載劑摻合，且可因應預防或治療目的而採用各種投予形態。投予形態可舉例如：口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼片劑等，較佳為口服劑。口服劑可做成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑等形態，並沒有特別限定。該等投予形態各自可藉由熟習此藝者所眾所皆知慣用的製劑方法來製造。製劑或醫藥組成物根據投予形態，又可因應需求，添加適當的賦形劑、稀釋劑、增量劑、崩散劑等載劑。
熟習此藝者可將有效量之化合物1或其藥學上可接受之鹽投予至患者。於上述各投予單位形態中應摻合之化合物1或其藥學上可接受之鹽的量，雖係依擬適用其之患者的症狀，或其劑型等而非一定，但一般在每投予單位形態，希望於口服劑中設為0.05~1000mg，於注射劑中設為0.01~500mg，於栓劑中設為1~1000mg。
又，化合物1或其藥學上可接受之鹽的每1日投予量，雖依患者之症狀、體重、年齡、性別等而異而無法一概地決定，但通常成人(體重60kg)每1日以化合物1或其藥學上可接受之鹽而言為約1~1000mg，較佳為每1日約10~500mg，更佳為每1日約20~300mg。
再者，當連日投予化合物1或其藥學上可接受之鹽的每1日投予量時，該投予量例如每1日以化合物1或其藥學上可接受之鹽而言為約1~200mg，較佳為每1日2~100mg，更佳為每1日4~50mg，又更佳為每1日10~40mg。
再者，當隔日投予化合物1或其藥學上可接受之鹽的每1日投予量時，該投予量例如每1日以化合物1或其藥學上可接受之鹽而言為約2~1000mg，較佳為每1日10~500mg，更佳為每1日20~200mg，最佳為每1日50~160mg。
本揭示中，含有化合物1或其藥學上可接受之鹽的製劑與可用於內分泌療法之藥劑的投予路徑可相同亦可不同。例如可令含有化合物1或其藥學上可接受之鹽的製劑及可用於內分泌療法之藥劑為一起口服投予。亦或是例如可令含有化合物1或其藥學上可接受之鹽的製劑為口服投予， 且令可用於內分泌療法之藥劑為靜脈內注射。投予路徑可因應所投予之有效成分並且考慮患者中惡性腫瘤的進展度、患者的全身狀態等而適當地決定。
本揭示中，可將化合物1或其藥學上可接受之鹽在手術前及手術後之任一投予至患者，在無法進行手術之患者上亦可投予。又本揭示可進一步包含投予用以提高抗腫瘤效果之藥劑，又可包含投予用以減輕副作用之藥劑。
作為本揭示之一態樣，例如為了治療乳癌，可將化合物1或其藥學上可接受之鹽與LH-RH促效劑、芳香酶抑制劑、抗雌激素藥及/或黃體賀爾蒙劑併用，且兩藥劑作為有效成分、或作為本揭示所記載之醫藥組成物的有效成分，皆可口服投予。
作為本揭示之一態樣，例如為了治療前列腺癌，可將化合物1或其藥學上可接受之鹽與LH-RH促效劑、LH-RH拮抗劑、雌激素劑、抗雄性素藥及/或雄性素合成抑制藥併用，且兩藥劑作為有效成分、或作為本揭示所記載之醫藥組成物的有效成分，皆可口服投予。
化合物1或其藥學上可接受之鹽與可用於內分泌療法之藥劑的投予或摻合比例只要是可展現抗腫瘤效果之範圍就未特別限制，例如相對於其他具有抗腫瘤效果之化合物1莫耳，化合物1或其藥學上可接受之鹽作為游離型設為0.001~1000莫耳左右，較佳設為0.01~100莫耳左右即可。
例如，其他具有抗腫瘤效果之化合物為抗雌激素藥時，相對於抗雌激素藥1莫耳，化合物1或其藥學上可接受之鹽的適當使用量範圍係0.001~10莫耳，較佳係0.001~1莫耳，更佳係0.001~0.1莫耳。
本揭示對於對化合物1或其藥學上可接受之鹽之外的FGFR抑制劑有耐受性的腫瘤，亦可有效地使用。
實施例 以下雖列舉實施例來更進一步具體說明本揭示，但本揭示不因該等實施例而有任何限定。應理解為，本揭示可藉由實施例來充分地說明，但仍可由熟習此藝者進行各種變更及修飾。因此，這樣的變更及修飾只要不脫離本揭示之範圍則被包含於本揭示中。實施例中所使用的各種試劑只要無特別記載即是使用市售品。
[實施例1：試管內(in vitro)化合物1與4-羥基泰莫西芬或氟維司群之併用對細胞增殖抑制效果的評定] (組合指數(combination index)) >A  材料及方法> 參考British Jounal of Cancer(2006)94,661-671，將人類乳癌細胞株T47D (大日本製藥株式會社)以包含10%胎牛血清之RPMI-1640培養基培養。將細胞維持在37℃、5% CO2 的條件下，且以每1週1~2次且1： 5~1：20的比率來繼代維持。參考British Jounal of Cancer(2006)94,661-671，將人類乳癌細胞株MDA-MB-134VI (美國典型培養物保藏中心)以包含10%胎牛血清之RPMI-1640培養基培養。將細胞維持在37℃、5% CO2 的條件下，且以每1週1~2次且1： 2~1：3的比率來繼代維持。
>細胞存活率分析> 細胞存活率測定是使用CellTiter-Glo2.0 (Promega)來實施。藉由常規方法回收細胞，使其懸浮於包含1%胎牛血清(Chacoal Stripped)、0.5 ng/mL雌二醇及25 ng/mL人類FGF2之RPMI-1640 (無酚紅)培養基中，且接種至96孔超低吸附板(Ultra-low attachment  plate)。接種數係設為每1孔中500個/80 μL。在37℃、5% CO2 下培育24小時之後，添加包含藥液之培養基10 μL。藥液係以載體(Vehicle) (DMSO)組、化合物1、泰莫西芬及氟維司群各單劑之各連續稀釋來準備，且實驗係以載體組、化合物1、泰莫西芬及氟維司群各單劑組、及其併用組(化合物1+載體、化合物1+泰莫西芬、化合物1+氟維司群)共計7組來實施。化合物1之濃度為將1 μM作為最大終濃度，且以10倍連續稀釋設定5個濃度。4-羥基泰莫西芬及氟維司群係將10 μM做為最大濃度之10倍連續稀釋，分別設定為各4個濃度。添加藥劑至細胞後，在37℃、5% CO2 下進一步培育120小時。實驗以2連續(每1處理組2孔)來進行。對每1孔添加100 μL之CellTiter-Glo2.0液，並且在室溫下培育30分鐘之後利用讀板儀(Enspire)測定各孔之化學發光量，藉以算出細胞存活率。藥劑添加時的細胞存活率係遵循下式，並算出令控制組為100 %時的比率，且將2孔各自數據的平均值用於解析。
細胞存活率(%)＝(藥劑添加時的化學發光量)／(控制組的化學發光量)×100 自1中減去細胞存活率之100分之1值，藉此算出Fa (Fraction of Affect，效應分數)值。
接著，決定藥劑之各組合濃度中之組合指數(CI)值。判定2藥劑有無併用效果係由以下來判斷：CI值超過1時、等於1時、或未達1時分別表示拮抗、累加或協同作用(表1、Pharmacol Rev. 2006;58(3):621-81、 BMC Complement Altern Med. 2013;13:212.、Anticancer Res. 2005;25(3B):1909-17.)。
表1
Figure 02_image003
又，於T47D細胞及MDA-MB-134VI細胞中，從根據化合物1與4-羥基泰莫西芬或氟維司群之濃度組合所算出之Fa值，抽選會成為Fa＝0.5 (對應於ED50)、0.75 (對應於ED75)、0.9 (對應於ED90)之兩藥劑之濃度組合，供於利用CalcuSyn (株式會社HULINKS)之線形曲線擬合，獲得CI。
>B 結果> 於表現FGFR1之T47D乳癌細胞株及具有FGFR1基因擴增的MDA-MB-134VI乳癌細胞株中，確認到化合物1與4-羥基泰莫西芬之併用在所實施之4種濃度比率中之任一組合皆有協同效果(表2)。在下表2中，將4-羥基泰莫西芬與化合物1之比率設為1:1、10:1、100:1、1000:1時各自的組合指數值，分別呈現在以併用時細胞增殖抑制效果表示各為50%、75%及90%之時點(ED50、ED75、及ED90)。
表2
Figure 02_image005
[實施例2：試管內化合物1與4-羥基泰莫西芬或氟維司群之併用對細胞增殖抑制效果的評定] >A  材料及方法> 參考British Jounal of Cancer(2006)94,661-671，將人類乳癌細胞株MDA-MB-134VI (美國典型培養物保藏中心)以包含10%胎牛血清之RPMI-1640培養基培養。將細胞維持在37℃、5% CO2 的條件下，且以每1週1~2次且1： 2~1：3的比率來繼代維持。
>細胞存活率分析> 細胞存活率測定是使用CellTiter-Glo2.0 (Promega)來實施。藉由常規方法回收細胞，使其懸浮於包含1%胎牛血清(Chacoal Stripped)、0.5 ng/mL雌二醇及25 ng/mL人類FGF2之RPMI-1640 (無酚紅)培養基中，且接種至96孔超低吸附板。接種數係設為每1孔中500個/80 μL。在37℃、5% CO2 下培育24小時之後，添加包含下列之培養基10 μL：化合物1、4-羥基泰莫西芬、或氟維司群，以及作為對照之未包含任一藥劑的載體(Vehicle) (DMSO)。設定化合物1之最大濃度為0.1 μM、4-羥基泰莫西芬之最大濃度為1 μM及氟維司群之最大濃度為0.1 μM。添加藥劑至細胞後，在37℃、5% CO2 下進一步培育120小時。實驗以3連續(每1處理組3孔)來進行。對每1孔添加100 μL之CellTiter-Glo2.0液，並且在室溫下培育30分鐘之後利用讀板儀(Enspire)測定各孔之化學發光量，藉以算出細胞存活率。藥劑添加時的細胞存活率係遵循下式，並算出令控制組為100 %時的比率，且將3孔各自數據的平均值用於解析。
細胞存活率(%)＝(藥劑添加時的化學發光量)／(控制組的化學發光量)×100
>B 結果> 化合物1 (0.1μM)、4-羥基泰莫西芬(1μM)及氟維司群(0.1μM)之處理各自單獨抑止MDA-MB-134VI細胞的增殖，於判定日中的T／C ((treated(處理組)／control(對照組)) (%)為35%、65%及75%。相對於此，組合0.1μM之化合物1與1μM之4-羥基泰莫西芬的併用處理、組合0.1μM之化合物1與0.1μM之氟維司群的併用處理，與各藥劑單獨的處理相比更加地抑制細胞增殖，其各自之T／C (%)為7%及16%。
併用化合物1與4-羥基泰莫西芬或氟維司群時的細胞增殖抑止效果，超過以各藥劑單獨處置時的效果為指標所計算預測(Bliss法，Ann Appl Biol. 1939;26:585-615)之兩藥劑的併用效果(T／C＝23%及27%)，所以瞭解到顯示出協同之併用效果(P>0.05；學生t檢定)。(圖1A及B)
圖1A顯示的是MDA-MB-134VI細胞中化合物1與4-羥基泰莫西芬併用時對細胞增殖的影響。 圖1B顯示的是MDA-MB-134VI細胞中化合物1與氟維司群併用時對細胞增殖的影響。
(無)

Claims (14)

  1. 一種(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽用於製造醫藥之用途，該醫藥可用以治療及/或預防可適用抗雌激素藥投予之腫瘤，且特徵在於可與抗雌激素藥併用來投予。
  2. 如請求項1之用途，其中腫瘤為表現FGFR的腫瘤。
  3. 如請求項1或2之用途，其中腫瘤為FGFR訊息呈活化的腫瘤。
  4. 如請求項1或2之用途，其中腫瘤為具有FGFR基因異常的腫瘤。
  5. 如請求項1或2之用途，其中可適用抗雌激素藥投予之腫瘤係選自於由乳癌、前列腺癌、卵巢癌及良性前列腺肥大所構成之群組。
  6. 如請求項1或2之用途，其中腫瘤為對抗雌激素藥有耐受性的腫瘤。
  7. 如請求項1或2之用途，其中腫瘤為表現FGFR1的乳癌。
  8. 如請求項1或2之用途，其中腫瘤為具有FGFR1基因擴增的乳癌。
  9. 如請求項1或2之用途，其中抗雌激素藥為泰莫西芬(Tamoxifen)或氟維司群(Fulvestrant)或者其等之鹽或衍生物。
  10. 如請求項1或2之用途，其中抗雌激素藥為氟維司群或者其鹽或衍生物。
  11. 如請求項1或2之用途，其中抗雌激素藥及包含(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽的醫藥之投予可同時地、分別地、或連續地進行。
  12. 如請求項1或2之用途，其可對已進行抗雌激素藥投予的腫瘤患者來投予。
  13. 如請求項1或2之用途，其可對投予該醫藥後可進行抗雌激素藥投予的腫瘤患者來投予該醫藥。
  14. 如請求項1或2之用途，其相對於抗雌激素藥1莫耳，(S)-1-(3-(4-胺基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其藥學上可接受之鹽之投予量是0.001~1莫耳。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US10124003B2 (en) * 2013-07-18 2018-11-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer
PL3023100T3 (pl) * 2013-07-18 2019-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Lek przeciwnowotworowy do okresowego podawania inhibitora FGFR
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AU2016240841C1 (en) * 2015-03-31 2018-05-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
US11883404B2 (en) * 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20240014585A (ko) 2016-03-04 2024-02-01 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11833151B2 (en) * 2018-03-19 2023-12-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201335156A (zh) * 2012-01-19 2013-09-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd ３，５－二取代苯炔基化合物及其鹽

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Luigi Formisano et al., Association of FGFR1 with ERa Maintains Ligand-Independent ER Transcription and Mediates Resistance to Estrogen Deprivation in ERþ Breast Cancer, Clin Cancer Res, 23(20), October 15, 2017, 6138-6150. *

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