JP7223684B2 - ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents
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Description
HER2は、がん原因遺伝子として考えられており(非特許文献1)、HER2の遺伝子増幅や変異、過剰発現等が様々ながんで報告されている(非特許文献2)。これらHER2の遺伝子異常・過剰発現を伴うがん細胞においては、HER2及び下流pathwayのシグナルが活性化することによりがん細胞の生存・増殖シグナル等が亢進していることが報告されている(非特許文献3,4)。
従って、HER2のキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、がん細胞におけるHER2及び下流pathwayのシグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん治療薬として有用であると考えられる。
〔1〕下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)
で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔2〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、置換基としてハロゲン原子、又はC1-C6アルキル基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基であり;
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていても良いアミノ基、C3-C7シクロアルキル基、又は酸素原子を1個有する単環式の4~6員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、又はC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基で置換されていても良いC1-C6アルキル基である化合物である、〔1〕記載の抗腫瘍剤。
〔3〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい化合物である、〔1〕又は〔2〕記載の抗腫瘍剤。
〔4〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が次の(1)~(20)から選択される化合物である、〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(1)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(2)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(3)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(4)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(5)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(6)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(7)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(8)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(9)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(10)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(11)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(12)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(13)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(14)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(15)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(16)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-(フルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(17)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(18)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(19)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(20)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2,5-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド。
〔5〕他の抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である〔1〕~〔4〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔6〕他の抗腫瘍剤が、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも1種である〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔7〕下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)
で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。
〔8〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)
で表される化合物である抗腫瘍剤。
〔9〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)
で表される化合物である抗腫瘍剤。
〔10〕他の抗腫瘍剤と併用投与して腫瘍の治療に使用するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
〔11〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、置換基としてハロゲン原子、又はC1-C6アルキル基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基であり;
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていても良いアミノ基、C3-C7シクロアルキル基、又は酸素原子を1個有する、単環式の4~6員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、又はC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基で置換されていても良いC1-C6アルキル基である化合物である、〔10〕記載のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
〔12〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい化合物である、〔10〕又は〔11〕記載のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
〔13〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が次の(1)~(20)から選択される化合物である、〔10〕~〔12〕のいずれかに記載のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
(1)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(2)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(3)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(4)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(5)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(6)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(7)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(8)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(9)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(10)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(11)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(12)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(13)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(14)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(15)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(16)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-(フルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(17)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(18)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(19)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(20)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2,5-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド。
〔14〕他の抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である〔10〕~〔13〕のいずれかに記載のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
〔15〕他の抗腫瘍剤が、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも1種である〔10〕~〔14〕のいずれかに記載のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
〔16〕他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強に使用するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
〔17〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者の腫瘍の治療に使用するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩。
〔18〕腫瘍の治療に使用するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤の組み合わせ。
〔19〕他の抗腫瘍剤と併用投与する抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩の使用。
〔20〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、置換基としてハロゲン原子、又はC1-C6アルキル基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基であり;
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていても良いアミノ基、C3-C7シクロアルキル基、又は酸素原子を1個有する、単環式の4~6員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、又はC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基で置換されていても良いC1-C6アルキル基である化合物である、〔19〕記載の使用。
〔21〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい化合物である、〔19〕又は〔20〕記載の使用。
〔22〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が次の(1)~(20)から選択される化合物である、〔19〕~〔21〕のいずれかに記載の使用。
(1)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(2)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(3)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(4)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(5)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(6)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(7)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(8)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(9)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(10)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(11)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(12)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(13)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(14)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(15)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(16)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-(フルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(17)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(18)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(19)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(20)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2,5-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド。
〔23〕他の抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である〔19〕~〔22〕のいずれかに記載の使用。
〔24〕他の抗腫瘍剤が、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも1種である〔19〕~〔23〕のいずれか1に記載の使用。
〔25〕他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)
で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩の使用。
〔26〕他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療する抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩の使用。
〔27〕他の抗腫瘍剤と組み合わせてなる抗腫瘍剤を製造するための、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩の使用。
〔28〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤を併用投与することを含む、方法。
〔29〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、置換基としてハロゲン原子、又はC1-C6アルキル基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基であり;
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていても良いアミノ基、C3-C7シクロアルキル基、又は酸素原子を1個有する、単環式の4~6員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、又はC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基で置換されていても良いC1-C6アルキル基である化合物である、〔28〕記載の治療方法。
〔30〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が、一般式(I)中、
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい化合物である、〔28〕又は〔29〕記載の治療方法。
〔31〕ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物が次の(1)~(20)から選択される化合物である、〔28〕~〔30〕のいずれかに記載の治療方法。
(1)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(2)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(3)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(4)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(5)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(6)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(7)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(8)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(9)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(10)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(11)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(12)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(13)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(14)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(15)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(16)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-(フルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(17)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(18)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(19)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(20)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2,5-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド。
〔32〕他の抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である〔28〕~〔31〕のいずれかに記載の治療方法。
〔33〕他の抗腫瘍剤が、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも1種である〔28〕~〔32〕のいずれかに項記載の治療方法。
〔34〕他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増強方法であって、それを必要とする対象に、
下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)
で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
〔35〕
他の抗腫瘍剤を投与された癌患者の腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
〔36〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記一般式(I)
Yは、-C(R4)=C(R5)(R6)を示し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wは、-CH2-、酸素原子又は-NH-を示し;
nは、0から2の整数を示し;
R1は、置換基を有していても良いアミノ基を示し;
R2及びR3は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基を示すか、或いはR2とR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基を示す。)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤の組み合わせを投与することを含む、方法。
好ましくは窒素原子を1個環内に含む4~8員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、より好ましくは1,3-ピロリジニル基、又は1,3-ピペリジニル基であり、更に好ましくは1,3-ピペリジニル基である。
これらの4~10員環の含窒素飽和複素環式基に置換し得る「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C6アルキル基、又はアミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、又はC1-C6アルキル基であり、より好ましくはフッ素原子、又はメチル基であり、更に好ましくはフッ素原子である。
ハロゲン原子、又はC1-C6アルキル基で置換されていても良い4~10員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくはハロゲン原子、若しくはC1-C6アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、又はハロゲン原子、若しくはC1-C6アルキル基で置換されていても良いピペリジニル基であり、より好ましくはC1-C6アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、又はフッ素原子で置換されていても良いピペリジニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり、更に好ましくはピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基である。
Z1、Z2、Z3又はZ4で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
Z1、Z2、Z3又はZ4で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基」は、好ましくはハロゲン原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いプロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いブトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いペンチルオキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いヘキシルオキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いプロポキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いブトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いn-プロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いイソプロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いn-ブトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いsec-ブトキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いtert-ブトキシ基であり、更に好ましくは1若しくは2個のフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、1若しくは2個のフッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、1若しくは2個のフッ素原子で置換されていても良いn-プロポキシ基、1若しくは2個のフッ素原子で置換されていても良いイソプロポキシ基、1若しくは2個のフッ素原子で置換されていても良いn-ブトキシ基、1若しくは2個のフッ素原子で置換されていても良いsec-ブトキシ基、又は1若しくは2個のフッ素原子で置換されていても良いtert-ブトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基、フルオロメトキシ基、又はジフルオロメトキシ基である。
Z1、Z2、Z3又はZ4で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Z1、Z2、Z3又はZ4で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルキル基」は、好ましくは無置換のC1-C6アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、又はn-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、又はtert-ブチル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Z1、Z2、Z3又はZ4で示される置換基を有していても良いアミノ基は、好ましくはモノ若しくはジアルキルアミノ基であり、より好ましくはモノ若しくはジ(C1-C6アルキル)アミノ基であり、より好ましくはジ(C1-C6アルキル)アミノ基であり、より好ましくはジ(C1-C4アルキル)アミノ基であり、更に好ましくはジメチルアミノ基である。
Z1、Z2、Z3又はZ4で示される「置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Z1、Z2、Z3又はZ4で示される「置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基」は、好ましくは無置換のC3-C7シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、更に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
環内のヘテロ原子の数は、好ましくは0~2個であり、より好ましくは1~2個である。ヘテロ原子は、好ましくは窒素原子、酸素原子である。
5~7員環の飽和複素環又は不飽和複素環は、好ましくはピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ジオキソラン環であり、より好ましくはピリジン環、ジオキソラン環である。
Z1とZ2、又はZ3とZ4は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって形成する環としては、ベンゼン環も好ましい。
R1で示される置換基を有していても良いアミノ基は、好ましくは無置換のアミノ基である。
R2又はR3で示される置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
R2又はR3で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基」は、好ましくは無置換のC1-C6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、又はtert-ブトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
R2又はR3で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはC1-C6アルコキシ基であり、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、又はtert-ブトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基である。
R2又はR3で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルキル基」は、好ましくは無置換のC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシ基置換のC1-C6アルキル基であり、より好ましくは無置換のC1-C6アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基である。
置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、置換基がC1-C6アルコキシ基の場合は好ましくは1個である。
R2又はR3で示される「置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子である。ハロゲン原子で置換されていても良いC6-C14芳香族炭化水素基は、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子で置換されていても良いフェニル基であり、より好ましくはフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又はトリクロロフェニル基であり、より好ましくはフェニル基である。
4~8員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくは1個の窒素原子を含む4~8員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基である。
「置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはヒドロキシル基である。
置換基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくはヒドロキシル基で置換されていても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、又はヒドロキシピペリジニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、又はヒドロキシアゼチジニル基である。
R4、R5又はR6で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルキル基」における「C1-C6アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、又はtert-ブチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、又はイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。
R4、R5又はR6で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはジアルキルアミノ基、又は飽和複素環式基であり、より好ましくはジ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は窒素原子を有する4~8員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはジ(C1-C4アルキル)アミノ基、又は窒素原子を有する4~8員環の飽和複素環式基であり、更に好ましくはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、1-ピペリジニル基、又は1-ピロリジニル基であり、特に好ましくはジメチルアミノ基である。
置換基の数は特に制限されないが、好ましくは1個である。
R4、R5、又はR6で示される「置換基を有していても良いC1-C6アルキル基」は、好ましくは置換基としてジ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は窒素原子を有する4~8員環の飽和複素環式基を有していても良いC1-C6アルキル基であり、より好ましくは置換基としてジ(C1-C4アルキル)アミノ基、又は窒素原子を有する4~8員環の飽和複素環式基を有していても良いC1-C4アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、1-ピペリジニルメチル基、又は1-ピロリジニルメチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はジエチルアミノエチル基であり、更に好ましくはメチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、又はメチルイソプロピルアミノメチル基あり、特に好ましくはジメチルアミノメチル基である。
Xが、置換基を有していても良い4~10員環の含窒素飽和複素環式基であり;
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、C6-C14芳香族炭化水素基、又は4~14員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子、又は-NH-であり;
nが、0から2の整数であり;
R1が、置換基を有していても良いアミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基である、化合物又はその塩である。
Xが、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C6アルキル基、又はアミノ基を有していても良い4~10員環の含窒素飽和複素環式基であり;
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いC3-C7シクロアルキル基、又は4~14員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子、又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いC1-C6アルコキシ基、置換基を有していても良いC1-C6アルキル基、又は置換基を有していても良いC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いC1-C6アルキル基である、化合物又はその塩である。
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていても良いアミノ基、C3-C7シクロアルキル基、又は酸素原子を1個有する、単環式の4~6員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子、又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、又はC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシル基で置換されていても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基で置換されていても良いC1-C6アルキル基である、化合物又はその塩である。
Xが、置換基としてC1-C6アルキル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いピペリジニル基であり;
Yが、-C(R4)=C(R5)(R6)であり;
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2-C6アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていても良いアミノ基、C3-C7シクロアルキル基、又は酸素原子を1個有する、単環式の4~6員環の不飽和複素環式基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は5~7員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子、又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、又はC6-C14芳香族炭化水素基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシル基で置換されていても良い4~8員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
R4、R5及びR6が、同一又は相異なって、水素原子、又はジメチルアミノメチル基である、化合物又はその塩である。
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、置換基としてフッ素原子を有していても良いメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子、又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩である。
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、酸素原子、又は-NH-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩である。
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、又は酸素原子であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはR2とR3が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩である。
Xが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、又は酸素原子であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、メチル基である、化合物又はその塩である。
Xが、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-、又は酸素原子であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、メチル基である、化合物又はその塩である。
Xが、ピペリジニル基であり;
Yが、
Z1、Z2、Z3及びZ4が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、又はメチル基であるか、或いはZ1とZ2、又はZ3とZ4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく;
Wが、-CH2-であり;
nが、0であり;
R1が、アミノ基であり;
R2及びR3が、メチル基である、化合物又はその塩である。
なかでも好適なピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物として、以下のものが例示できる:
(1)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(2)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(3)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(4)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(5)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(6)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(7)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(8)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(9)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(10)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(11)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(12)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(13)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(14)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(15)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(16)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-(フルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(17)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-ブロモ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(18)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(19)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(5-クロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド、
(20)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(2,5-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド。
一般式(I)で示されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物は、例えば、下記の製造法又は合成例に示す方法等により製造することができる。ただし、一般式(I)で示されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
本工程は、一般式(II)と一般式(III)で表される化合物を用いて、一般式(IV)で表される化合物を製造する工程である。
一般式(II)において、L1で表される脱離基は、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
一般式(III)において、L2の脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル等が挙げられ、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
一般式(III)で表される化合物は、一般式(II)で表される化合物1モルに対して、1~10モル用いることができ、好ましくは1~5モルである。
本工程は、一般式(III)で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で行うことができる。
塩基の使用量としては、一般式(II)で表される化合物1モルに対して、1~100モル用いることができ、好ましくは2~10モルである。
このようにして得られる一般式(IV)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、一般式(IV)で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式(V)で表される化合物を製造する工程である。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、通常1気圧~10気圧であり、好ましくは1気圧~5気圧である。
アルコール化合物の使用量は、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、1~10モル用いることができ、好ましくは1~5モルである。アルコール化合物の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、3-モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等が挙げられる。
遷移金属の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001~1モル、好ましくは0.001~0.5モルである。リガンドの使用量としては、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、通常0.0001~4モル、好ましくは0.01~2モルである。
塩基の使用量は、一般式(IV)で表される化合物1モルに対して、通常0.1~50モル、好ましくは1~20モルである。
反応温度としては、0℃~溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0~150℃である。
加水分解反応は塩基を用いて行なわれる。塩基としては、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、カリウム-tert-ブチラート、ナトリウム-tert-ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
このようにして得られる一般式(V)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、一般式(V)で表される化合物のアミノ基保護を脱保護して一般式(VI)で表される化合物を製造する工程である。
脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはtert-ブチルオキシカルボニルが例示される。
保護基としてtert-ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。また、ルイス酸を用いた脱保護も好ましく、トリメチルシリルヨウ素、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が例として挙げられる。
酸の使用量は、一般式(V)で表される化合物1モルに対して、好ましくは1~100モルである。
反応温度としては0~120℃であり、好ましくは0~90℃である。
このようにして得られる一般式(VI)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、一般式(VI)で表される化合物とY-COOHで表されるカルボン酸あるいはY-C(=O)-L(Lは塩素原子又は臭素原子を表す)で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式(VII)で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬としてY-COOHで表されるカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式(VI)で表される化合物1モルに対して、カルボン酸を0.5~10モル、好ましくは1~3モル用いて行われる。
なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応時間は、通常、5分~3日間であり、好ましくは5分~10時間である。
塩基の使用量としては、一般式(VI)で表される化合物1モルに対して、好ましくは1~100モルであり、より好ましくは1~10モルである。
なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応時間は、通常、5分~3日間であり、好ましくは5分~10時間である。
塩基の使用量としては、一般式(VI)で表される化合物1モルに対して、好ましくは1~100モルであり、より好ましくは1~10モルである。
このようにして得られる一般式(VII)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
本工程は、一般式(VII)で表される化合物と一般式(VIII)で表される化合物とのアミド化反応により、一般式(IX)で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として適当な縮合剤の存在下、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、一般式(VIII)で表される化合物を0.5~10モル、好ましくは1~3モル用いて行われる。なお、当該アニリン化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応時間は、通常、5分~3日間であり、好ましくは5分~10時間である。
塩基の使用量としては、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、1~100モルであり、好ましくは1~10モルである。
このようにして得られる一般式(IX)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本工程は、一般式(IX)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物から、一般式(I)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を製造する工程である。
一般式(X)において、L3で示される脱離基は、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸エステル、又はp-トルエンスルホン酸エステルである。一般式(X)で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
一般式(X)で表される化合物は、一般式(IX)で表される化合物1モルに対して、1~10モル用いることができ、好ましくは1~5モルである。
塩基の使用量としては、一般式(IX)で表される化合物1モルに対して、1~100モル用いることができ、好ましくは2~10モルである。
反応温度としては0℃~溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0~100℃である。
このようにして得られる一般式(I)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
本工程は、一般式(XI)で表される化合物と一般式(XII)で表される化合物とのアミド化反応により、一般式(XIII)で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として適当な縮合剤の存在下、一般式(XI)で表される化合物1モルに対して、一般式(XII)で表される化合物を0.5~10モル、好ましくは1~3モル用いて行われる。なお、当該アミン(XII)は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応時間は、通常、5分~3日間であり、好ましくは5分~10時間である。
塩基の使用量としては、一般式(XI)で表される化合物1モルに対して、1~100モルであり、好ましくは1~10モルである。
このようにして得られる一般式(XIII)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、一般式(XIII)で表される化合物を金属触媒を用いる還元反応により一般式(XIV)で表される化合物を製造する工程である。
本工程において用いられる金属触媒は、鉄試薬、パラジウム試薬、ニッケル試薬等があり、還元剤として水素ガス、ギ酸等を用いることが出来る。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、エーテル類(テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
反応温度としては、0℃~溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0~150℃である。
このようにして得られる一般式(XIV)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
本工程は、一般式(XV)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物から、一般式(XIII)で表される化合物を製造する工程である。
一般式(X)で表される化合物は、一般式(XV)で表される化合物1モルに対して、1~10モル用いることができ、好ましくは1~5モルである。
試薬は、一般式(XV)で表される化合物1モルに対して、1~100モル用いることができ、好ましくは2~10モルである。
塩基の使用量としては、一般式(XV)で表される化合物1モルに対して、1~100モル用いることができ、好ましくは2~10モルである。
反応温度としては0℃~溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0~100℃である。
このようにして得られる一般式(XIII)で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、一般式(XIII)で表される化合物から、還元反応により、一般式(XIV)で表される化合物を製造する工程である。上記に記載された第8工程と同様の製造法で製造することができる。
本工程は、一般式(VII)で表される化合物と一般式(XIV)で表される化合物とのアミド化反応により、一般式(I)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として適当な縮合剤の存在下、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、一般式(XIV)で表される化合物を0.5~10モル、好ましくは1~3モル用いて行われる。
反応時間は、通常、5分~3日間であり、好ましくは5分~10時間である。
塩基の使用量としては、一般式(VII)で表される化合物1モルに対して、1~100モルであり、好ましくは1~10モルである。
このようにして得られる一般式(I)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製することができる。
「アミノ基又はイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、p-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基;例えばベンゾイル基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えばp-ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばトリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等;例えばtert-ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等;例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、又はクミル基が好ましい。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
ErbBファミリー(EGFR、Her2、Her3、Her4)阻害薬として、好ましくはHer2阻害薬であり、より好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン等の抗Her2抗体であり、より好ましくはトラスツズマブ、又はトラスツズマブ エムタンシン等である。
PI3K/AKT/mTOR阻害薬としては、PI3K/AKT/mTORのシグナル経路を阻害する化合物であり、AZD5363、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、MK2206、トランス-3-アミノ-1-メチル-3-[4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル]-シクロブタノールが挙げられ、好ましくはAZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、又はタセリシブである。
CDK4/6阻害薬としては、パルボシクリブ、アベマシクリブが挙げられ、好ましくはパルボシクリブである。
なお、他の抗腫瘍剤には、それらのDDS製剤も含まれ、例えば、「パクリタキセル」はアルブミン懸濁型パクリタキセル(例:アブラキサン)及びパクリタキセルミセル(例:NK105)等、「シスプラチン」はシスプラチンミセル(例:NC-6004)等を含む。
本発明において対象となる癌は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されないが、好ましくは一般式(I)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩が抗腫瘍効果を発揮する癌であり、より好ましくはHER2が関与する悪性腫瘍である。ここで「HER2が関与する悪性腫瘍」とは、HER2の機能を欠失、抑制及び/又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び/又は完治する悪性腫瘍が挙げられる。
このような悪性腫瘍として、好ましくは、HER2過剰発現、HER2遺伝子増幅、又はHER2変異を有する悪性腫瘍である。対象となる前記の「悪性腫瘍」は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。好ましくは、乳癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、肺癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膀胱癌、結腸癌であり、より好ましくは、乳癌、胃癌、食道癌、胆道癌、卵巣癌、肺癌であり、より好ましくは、乳癌、胃癌である。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α-シクロデキストリン、マクロゴール400、ポリソルベート80等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
pH調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンE等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色1号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、l-メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA;Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)、米国食品医薬品局(FDA;Food and Drug Administration)、欧州医薬品庁(EMA;European Medicines Agency)等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量があげられ、PMDA、FDA又はEMAのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
合成例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック(登録商標)SI、バイオタージ社製KP-Sil(登録商標)Silicaプレパックドカラム、又はバイオタージ社製HP-Sil(登録商標)Silicaプレパックドカラムを用いた。
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック(登録商標)NH又はバイオタージ社製KP-NH(登録商標)プレパックドカラムを用いた。
分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製KieselgelTM60F254,Art.5744又は和光社NH2シリカゲル60F254プレートを用いた。
NMRスペクトルは、AL400(400MHz;日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz;アジレント・テクノロジー)型スペクトロメータ、又はOMNMRプローブ(Protasis)を装備したInova400(400MHz;アジレント・テクノロジー)型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてNMR溶媒を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
マイクロウェーブ反応は、CEM社製DiscoverSクラスを用いて行った。
カラム:YMC社製YMC-Triart C18,2.0×50mm,1.9μm
MS検出:ESI positive
UV検出:254及び210nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラディエント(table 1)
Time(min) Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
カラム:YMC社製YMC-Actus Triart C18,20×50mm,5μmとYMC社製YMC-Actus Triart C18,20×10mm,5μmを連結したものを使用した。
UV検出:254nm
MS検出: ESI positive
カラム流速:25mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:0.1-0.5mL
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
NMP:1-メチル-2-ピロリジノン
DME:エチレングリコールジメチルエーテル
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
WSC:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩HATU:(ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
Boc:tert-ブトキシカルボニル基
dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
(S)-N-Boc-3-ピぺリジノール 20gをトルエン 100mLに溶解し、0℃にてトリエチルアミン 21mL、メタンスルホニルクロライド 9.2mLを加えた。
氷冷下にて1時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として26.8g得た。
国際公開第2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン14.6g、(工程1)で得られた(S)-tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート25g、炭酸カリウム 69gをDMA 150mLに懸濁し、懸濁溶液を100℃に加熱し、10時間撹拌した。室温に冷却後、水300mLを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として26.9g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 446.2
物性値:m/z[M+H]+ 363.1
物性値:m/z[M+H]+ 317.3
(S)-(-)-N-Boc-3-ピロリジノール 935mgをクロロホルム 15mLに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン1.04mL、メタンスルホニルクロライド 467μLを加えた。室温にて1.5時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物1.3gを得た。
物性値:m/z[M+H]+ 266.1
国際公開第2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20.0g、(工程1)で得られた(S)-tert-ブチル 3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート23g、炭酸カリウム 32gをDMA 200mLへ懸濁させた溶液を85℃に加熱し、3時間撹拌した。室温に冷却後、水400mLを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として23.5g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 431.0
上記(工程2)で得られた(R)-tert-ブチル 3-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート2.0g、2-ジエチルアミノエタノール 3.1mL、Pd(PPh3)2Cl2 163mgを、NMP 20mLに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、120℃に加熱した。1時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを10mL加えた後、5規定の水酸化ナトリウム水溶液を6mL加え10分撹拌した。水を加えた後、クロロホルムで水層を洗浄し、水層を塩酸でpH4に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として1.35g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 349.1
物性値:m/z[M+H]+ 303.3
反応溶液を濃縮後、トルエンを加えて、再度濃縮した。得られた淡褐色油状物をクロロホルム(30mL)に溶解し、2.0Mジメチルアミン/THF溶液(10.5mL)を加えて、1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、クロロホルムにて溶解し、水洗した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(1.15g)を黄色固体として得た。
(工程1)(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミドの合成
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物270mgの黄色固体を得た。
反応溶液を室温へ冷却した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物120mgを黄色油状物として得た。
室温下にて1.5時間攪拌後、有機溶媒を減圧下にて除去した。ジエチルエーテルにて希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮することにより表題化合物(0.69g)を無色固体として得た。
HER2リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のProfilerPro Peptide 22と同配列(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2)のペプチドを基質として用いたHER2キナーゼ反応の報告(PLoS One,6(7),e21487,2011)に基づき、ProfilerPro Peptide 22を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトHER2蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、合成例化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液(15mM Tris(pH 7.5)、2mM dithiothreitol、0.01% Tween20)中にHER2蛋白質、基質ペプチド(終濃度は0.5μM)、塩化マンガン(終濃度は10mM)、ATP(終濃度は6μM)と合成例化合物DMSO溶液(DMSOの終濃度は5%)を加えて25℃で40分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度30mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた。最後に、LabChip(登録商標) EZ Reader II(パーキンエルマー社)で、リン酸化されなかった基質ペプチド(S)とリン酸化されたペプチド(P)をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。SとPそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値(nM)と定義した。
結果を以下の表に示した。
HER2過剰発現ヒト胃癌細胞株であるNCI-N87細胞を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地(ライフテクノロジーズ社製)中に懸濁させた。一方、EGFR過剰発現・高活性化ヒト類上皮がん細胞株であるA431細胞を、10%ウシ胎児血清を含むDMEM,high glucose培地(ライフテクノロジーズ社製)中に懸濁させた。次いで、それぞれの細胞懸濁液を、384ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で1日培養した。合成例化合物をDMSOに溶解し、DMSOを用いて被検化合物を終濃度の500倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のDMSO溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにDMSOの最終濃度が0.2%になるように加え、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃でさらに3日培養した。化合物存在下で3日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ(プロメガ社製)を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、50%阻害する被検化合物の濃度(IC50(nM))を求めた。
結果を以下の表に示した。
増殖阻害率(%)=(C-T)/(C)×100
T:被検化合物を添加したウェルの発光強度
C:被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
また、一般式(I)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物は、EGFRキナーゼに比して優れたHER2キナーゼ阻害選択性を有することも明らかとなった。
HER2過剰発現ヒト乳癌細胞株であるSK-BR-3細胞は、10%ウシ胎児血清を含むMcCoy’s 5a培地(ライフテクノロジーズ社製)中に懸濁させた。細胞懸濁液を、384ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で1日培養した。合成例化合物をDMSOに溶解し、DMSOを用いて被検化合物を終濃度の500倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のDMSO溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにDMSOの最終濃度が0.2%になるように加え、5%炭酸ガス含有の培養器中37℃でさらに3日培養した。化合物存在下で3日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ(プロメガ社製)を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。上記の式より増殖阻害率を算出し、50%阻害する被検化合物の濃度(IC50(nM))を求めた。
以下の実施例において、Compound 1は合成例化合物13の(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミドを示す。
ヒト胃癌細胞である4-1stは実験動物中央研究所よりフラグメント腫瘍として得た。ヌードマウス(BALB/cAJcl-nu/nu、日本クレア株式会社)の皮下にて移植継代後約1箇月の腫瘍を摘出し、約2mm角のフラグメントを作成した。フラグメント1個を移植針に詰め込み、ヌードマウスの右最後位肋骨付近から皮下に刺し、右背部まで進入させて内筒を押して腫瘍を押し出し移植した。腫瘍径の測定には電子ノギスを用い、1匹ずつ腫瘍の長径及び短径を電子ノギスの測定面で挟み測定した(Day0、4、8、11及び15)。この長径及び短径から腫瘍体積(tumor volume、TV)を算出した。算出した腫瘍体積から相対腫瘍体積(relative tumor volume、RTV)及び相対腫瘍体積変化率(T/C)を算出した。TV、RTV及びT/Cは以下の式より算出した。
腫瘍体積TV(mm3)=(長径、mm)×(短径、mm)×(短径、mm)/2
相対腫瘍体積RTV=(測定日のTV)/(群分け日のTV)
相対腫瘍体積変化率T/C(%)=(投与群の平均RTV)/(Control群の平均RTV)×100
また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。n日目の体重(BWn)からn日目体重変化率(BWCn)を以下の式により算出した。
体重変化率BWCn(%)=(BWn-BW0)/BW0×100
TVが100~300mm3になったヌードマウスを選別し、各群のTVの平均値が均等になるように等数法(MiSTAT(ver.2.0))により、各群6匹ずつの動物を割り付けた。Trastuzumab(ハーセプチン、Roche)は1日1回、Day1、8に尾静脈より投与した。Compound 1は1日1回、Day1-14に連日経口投与した。
併用効果および毒性の有無の判定は、群分け日(Day0)及び判定日(Day15)における腫瘍径および体重により実施した。なお、投与期間中は、投与液量算出のため、毎日体重を測定した。
結果を以下の表及び図1に示した。
Trastuzumabの代わりにTrastuzumab emtansine(カドサイラ、Roche)を用い、Trastuzumab emtansineを1日1回、Day1に尾静脈より投与した以外は、実施例1と同様の方法で実施した。
結果を以下の表及び図2に示した。
ヒト胃癌細胞株であるNCI-N87はAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得た。10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むRPMI-1640 (4.5g/L グルコース、10mM HEPES及び1mMピルビン酸ナトリウム含有)(和光純薬株式会社)培地において、5% CO2インキュベーター中において37℃で細胞株を培養した。
NCI-N87細胞をPBS中に8×107 cells/mLの濃度で再懸濁した。
1mLツベルクリン用シリンジと25Gの注射針を用いて、6週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl-nu/nu、日本クレア株式会社)の右側胸部の皮下に8×106 cells/0.1 mLずつ細胞懸濁液を移植した。
腫瘍径の測定には電子ノギスを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、前述の式よりTV、RTV、T/Cを算出した。
また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。n日目の体重(BWn)からn日目体重変化率(BWCn)を前述の式により算出した。
TVが100~300mm3になったヌードマウスを選別し、各群のTVの平均値が均等になるように等数法(MiSTAT(ver.2.0))により、各群5匹ずつの動物を割り付けた。Capecitabine(ゼローダ、Roche)及びCompound 1は1日1回、Day1-14に連日経口投与した。
併用効果および毒性の有無の判定は、群分け日(Day0)及び判定日(Day15)における腫瘍径および体重により実施した。なお、投与期間中は、投与液量算出のため、毎日体重を測定した。
結果を以下の表及び図3,4に示した。
各試薬の入手元、腫瘍細胞株の入手元、使用培地、細胞播種数は以下の表に示した。
3日後にCellTiter-GloTM 2.0 Reagent(Promega Corporation)を25μL/ウェル添加し、化学発光をプレートリーダー(EnSpire(R) Multimode Plate Reader,PerkinElmer Japan Co., Ltd.)にて測定した。
得られたデータから各組み合わせの4ウェルの平均値を算出し、Vehicleを含む培地を添加したコントロールに対して標準化された細胞生存率を計算した。細胞生存率を1から減算することにより、Fa(Fraction of Affect)値を算出した。CIの算出には、Median Effect法を計算するメジアンエフェクト解析ソフトウェアCalcuSyn 2.0(CalcuSyn,Inc.)を用いた。
CIを算出するための両薬剤の濃度の組み合わせは、Fa値が1に近ければ一方の薬剤の効果が強すぎる濃度域、0に近ければいずれの薬剤の効果が弱すぎる濃度域と考えられ、相乗効果を議論するのに適当では無いため、Compound 1と他の抗腫瘍剤の各濃度の組み合わせによって算出されたFa値から、0.2≦Fa≦0.8となるような組み合わせを抽出した。
併用効果は以下の表の通りに判定した(Pharmacol Rev.,58(3),p.621-81,2006)。
Claims (11)
- (R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩を有効成分として含む、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
- 他の抗腫瘍剤が、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- (R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩を有効成分とする、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。
- 代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療するための、(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
- 他の抗腫瘍剤が、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも1種である請求項4に記載の抗腫瘍剤。
- (R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩と、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
- 代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤と併用投与する抗腫瘍剤を製造するための、(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩の使用。
- 他の抗腫瘍剤が、5-フルオロウラシル(5-FU)、5-フルオロ-2’-デオキシウリジン(FdUrd)、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、AZD8055、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも1種である請求項7に記載の使用。
- 代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩の使用。
- 代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤を投与された癌患者を治療する抗腫瘍剤を製造するための、(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩の使用。
- 代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも1種である他の抗腫瘍剤と組み合わせてなる抗腫瘍剤を製造するための、(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド又はその塩の使用。
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ZHANG,C. et al.,Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship Studies of 3-(Phenylethynyl)-1H-pyrazolo[3,4-,Journal of Medicinal Chemistry,2015年04月02日,Vol.58, No.9,p.3957-3974,特に表2の化合物1r |
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