TW202023564A - 以吡唑并［3，4 - d］嘧啶化合物為有效成分之治療劑 - Google Patents

以吡唑并［3，4 - d］嘧啶化合物為有效成分之治療劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202023564A
TW202023564A TW108130788A TW108130788A TW202023564A TW 202023564 A TW202023564 A TW 202023564A TW 108130788 A TW108130788 A TW 108130788A TW 108130788 A TW108130788 A TW 108130788A TW 202023564 A TW202023564 A TW 202023564A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituent
pyrazolo
amino
pyrimidine
Prior art date
Application number
TW108130788A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI769395B (zh
Inventor
入江弘樹
藤岡弥生
Original Assignee
日商大鵬藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商大鵬藥品工業股份有限公司 filed Critical 日商大鵬藥品工業股份有限公司
Publication of TW202023564A publication Critical patent/TW202023564A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI769395B publication Critical patent/TWI769395B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明提供一種用以治療對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之抗腫瘤劑。更詳細而言，本發明提供一種以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽為有效成分之對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療劑。

Description

以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為有效成分之治療劑
本發明係關於一種以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽為有效成分之對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療劑。
HER2(亦稱為ErbB2)係屬於ErbB家族之受體型酪胺酸激酶。 HER2被認為是癌原因基因(非專利文獻1)，於各種癌中報告有HER2之基因擴增或變異、過度表現等(非專利文獻2)。於伴隨該等HER2之基因異常・過度表現之癌細胞中，報告有因HER2及下游路徑(pathway)之訊號活化而導致癌細胞之生存・增生訊號等亢進(非專利文獻3、4)。 因此，假定可控制HER2之激酶活性之抑制劑藉由抑制癌細胞中之HER2及下游路徑之訊號傳遞而發揮抗腫瘤效果，故而認為作為癌治療藥而有用。 作為以HER2為標靶之藥劑，抗HER2抗體(曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)及抗HER2抗體-藥劑複合體(曲妥珠單抗-美坦辛等)作為HER2陽性乳腺癌中之治療藥已獲得批准，但亦報告有出現對該等藥劑具耐性之患者(非專利文獻5、6)，認為對針對該等藥劑表現出耐性之患者發揮抗腫瘤效果之藥劑作為癌治療藥而有用。
通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶或其鹽作為HER2抑制劑而為人所知(專利文獻1)，但尚未知曉對針對既存之藥劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之抗腫瘤效果。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017/038838號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Oncogene, 26(45), p. 6469-6487(2007) [非專利文獻2]Cancer Treat. Rev., 40, p. 770-780(2014) [非專利文獻3]Genes Cancer, 4, p. 187-195(2013) [非專利文獻4]Oncogene, 19, p. 1647-1656(2000) [非專利文獻5]Wien Med Wochenschr, 160(19-20), p. 506-512(2010) [非專利文獻6]Oncotarget, 7(39), p. 64431-64446(2016)
[發明所欲解決之問題]
鑒於如上所述之狀況，業界強烈期望一種用以治療對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之抗腫瘤劑。 [解決問題之技術手段]
本發明之實施形態包含以下之[1]～[9]。
[1]一種對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療劑，其係以下述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽為有效成分；
[化1]
Figure 02_image001
(式中，X表示可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y表示-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W表示-CH2 -、氧原子或-NH-； n表示0至2之整數； R1 表示可具有取代基之胺基； R2 及R3 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
[2]如[1]中記載之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為如下化合物：於通式(I)中， X為可具有鹵素原子、或C1-C6烷基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH2 -、氧原子或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，為氫原子、或可經二(C1-C6烷基)胺基取代之C1-C6烷基。
[3]如[1]或[2]中記載之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為如下化合物：於通式(I)中， X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為
[化2]
Figure 02_image004
； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH2 -、氧原子或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為甲氧基、甲基、或苯基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成羥基氮雜環丁基、吡咯啶基、或哌啶基。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為選自以下之(1)～(20)中之化合物。 (1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (2)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (3)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (4)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (5)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (6)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (7)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (8)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (9)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (10)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (11)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (12)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (13)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (14)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (15)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(二氟甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (16)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-(氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (17)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (18)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (19)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (20)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2,5-二氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。
[6]如[1]至[5]中任一項記載之治療劑，其中對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性為因利用HER2抑制劑之治療所致之耐性或難治性。
[7]如[1]至[5]中任一項記載之治療劑，其中對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性係原本具備之耐性或難治性而非源於利用HER2抑制劑之治療。
[8]如[6]或[7]中任一項記載之治療劑，其中HER2抑制劑為抗HER2抗體。
[9]如[8]中記載之治療劑，其中抗HER2抗體為選自由曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、及帕妥珠單抗所組成之群中之至少1種。
本發明之另一實施形態亦關於以下之態樣。
[10]一種醫藥組合物，其用於治療對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤，該醫藥組合物以上述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽為有效成分。
[11]一種上述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以製造對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療劑。
[12]一種治療方法，其係對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療方法，且包括：投予有效量之上述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽。 [發明之效果]
根據本發明，可進行對針對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤起到優異之抗腫瘤效果之癌治療。
本發明者等人反覆銳意研究，結果發現，以吡唑并[3,4-d]嘧啶為基本結構之下述式(I)所表示之化合物或其鹽對針對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤顯示優異之抗腫瘤效果，從而完成本發明。
於本發明中，對針對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤顯示優異之抗腫瘤效果之化合物係下述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽。
[化3]
Figure 02_image006
(式中，X、Y、Z1 ～Z4 、W、n、R1 ～R3 如上述所定義般)
於本案說明書中，作為「取代基」，例如可列舉：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷基胺基、環烷基-烷基胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環式基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，於存在上述取代基之情形時，其個數典型而言為1個、2個或3個。
於本案說明書中，作為「鹵素原子」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
於本案說明書中，作為「烷基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一者，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等C1-C6烷基。
於本案說明書中，作為「鹵代烷基」，係具有1～13個鹵素原子之碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷基(鹵代C1-C6烷基)，例如可列舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟-正丙基、全氟-正丙基、全氟-異丙基等鹵代C1-C6烷基、較佳為鹵代C1-C4烷基。
於本案說明書中，作為「環烷基」之具體例，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等C3-C7環烷基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷基」，可列舉：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基。
於本案說明書中，作為「芳烷基」，可列舉：苄基、苯乙基、萘基甲基、茀基甲基等C7-C13芳烷基。
於本案說明書中，作為「烯基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀之任一者，意指具有至少1個雙鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基、3-甲基-3-丁烯基等C2-C6烯基。
於本案說明書中，作為「炔基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀之任一者，意指具有至少1個三鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基。
於本案說明書中，作為「烷氧基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一者，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基等C1-C6烷氧基。
於本案說明書中，作為「鹵代烷氧基」，係具有1～13個鹵素原子之碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基(鹵代C1-C6烷氧基)，例如可列舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟-正丙氧基、全氟-正丙氧基、全氟-異丙氧基等鹵代C1-C6烷氧基、較佳為鹵代C1-C4烷氧基。
於本案說明書中，作為「環烷氧基」，可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C3-C7環烷氧基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷氧基」，可列舉：環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及環庚基甲氧基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷氧基。
於本案說明書中，作為「芳烷氧基」，可列舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、茀基甲氧基等C7-C13芳烷氧基。
於本案說明書中，作為「烷硫基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一者，例如可列舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、己硫基等C1-C6烷硫基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷硫基」，可列舉：環丙基甲硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、環己基甲硫基及環庚基甲硫基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷硫基。
於本案說明書中，作為「單烷基胺基」，可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基單取代之胺基。
於本案說明書中，作為「二烷基胺基」，可列舉：二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基、甲基乙基胺基、甲基異丙基胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基二取代之胺基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷基胺基」，可列舉：環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基及環庚基甲基胺基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基胺基。
本案說明書中，「醯基」意指烷基羰基或芳基羰基。
於本案說明書中，作為「烷基羰基」，可列舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰基。
於本案說明書中，作為「芳基羰基」，可列舉：苯基羰基、萘基羰基、茀基羰基、蒽基羰基、聯苯基羰基、四氫萘基羰基、𠳭基羰基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基、二氫茚基羰基及菲基羰基等(C6-C13芳基)羰基。
於本案說明書中，「醯氧基」意指烷基羰氧基或芳基羰氧基。
於本案說明書中，作為「烷基羰氧基」，可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、正丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第三丁基羰氧基、正戊基羰氧基、異戊基羰氧基、己基羰氧基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰氧基。
於本案說明書中，作為「芳基羰氧基」，可列舉：苯基羰氧基、萘基羰氧基、茀基羰氧基、蒽基羰氧基、聯苯基羰氧基、四氫萘基羰氧基、口克基羰氧基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰氧基、二氫茚基羰氧基及菲基羰氧基等(C6-C13芳基)羰氧基。
於本案說明書中，作為「烷氧基羰基」，可為直鏈狀或支鏈狀之任一者，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及己氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基。
於本案說明書中，作為「芳烷氧基羰基」，可列舉：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基、茀基甲氧基羰基等(C7-C13芳烷基)氧基羰基。
於本案說明書中，所謂「飽和雜環式基」，係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之飽和之雜環式基，具體而言，可列舉：𠰌啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-甲基-1-哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑啶基、㗁唑啶基等。
於本案說明書中，所謂「不飽和雜環式基」，係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環式基，具體而言，可列舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基、二氫苯并呋喃基等。
於本案說明書中，作為「芳香族烴基」，可列舉：苯基、甲苯甲醯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等C6-C14之芳香族烴基。
於本案說明書中，所謂「飽和雜環氧基」，係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之飽和雜環氧基，具體而言，可列舉：𠰌啉氧基、1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌𠯤氧基、4-甲基-1-哌𠯤氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻吩氧基、噻唑啶氧基、㗁唑啶氧基等。
於本說明書中之基之記載中，所謂「CA-CB」表示碳數為A～B之基。例如，「C1-C6烷基」表示碳數1～6之烷基，「C6-C14芳香族烴氧基」表示鍵結有碳數6～14之芳香族烴基之氧基。又，所謂「A～B員」表示構成環之原子數(環員數)為A～B。例如，所謂「4～10員環之飽和雜環式基」意指環員數為4～10之飽和雜環式基。
於本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，X表示可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基。此處，「4～10員環之含氮飽和雜環式基」係於環內包含至少1個氮原子，進而於環內包含0～2個選自氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子之4～10員環之飽和雜環式基。例如，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、八氫伸喹啉基、八氫伸吲哚基等。 較佳為於環內包含1個氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，更佳為吡咯啶基、或哌啶基，更佳為1,3-吡咯啶基、或1,3-哌啶基，進而較佳為1,3-哌啶基。 作為可於該等4～10員環之含氮飽和雜環式基上進行取代之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、或胺基，更佳為鹵素原子、或C1-C6烷基，更佳為氟原子、或甲基，進而較佳為氟原子。 可經鹵素原子、或C1-C6烷基取代之4～10員環之含氮飽和雜環式基較佳為可經鹵素原子、或C1-C6烷基取代之吡咯啶基、或可經鹵素原子、或C1-C6烷基取代之哌啶基，更佳為可經C1-C6烷基取代之吡咯啶基、或可經氟原子取代之哌啶基，更佳為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基，進而較佳為哌啶基、或氟哌啶基。
作為通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中之X，較佳為可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基，更佳為可具有鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、或胺基作為取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基，更佳為可具有鹵素原子、或C1-C6烷基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為可具有鹵素原子或C1-C6烷基作為取代基之吡咯啶基、或可具有鹵素原子或C1-C6烷基作為取代基之哌啶基，更佳為可具有C1-C6烷基作為取代基之吡咯啶基、或可具有鹵素原子作為取代基之哌啶基，更佳為可具有甲基作為取代基之吡咯啶基、或可具有氟原子作為取代基之哌啶基，更佳為可具有氟原子作為取代基之哌啶基，更佳為哌啶基。
X所表示之4～10員環之含氮飽和雜環式基之氮原子較佳為與通式(I)中之-COY之羰基進行鍵結。
於本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，Y表示-C(R4 )=C(R5 )(R6 )。關於R4 、R5 及R6 ，下文會進行闡述。
於本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環。
Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「C2-C6烯基」較佳為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基，更佳為乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙烯基、或環丁烯基，更佳為乙烯基、或1-丙烯基、2-丙烯基、或異丙烯基，進而較佳為乙烯基。
Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、或正丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，進而較佳為甲氧基。 作為Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。 Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」較佳為可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基，更佳為可經氟原子取代之C1-C6烷氧基，更佳為可經氟原子取代之甲氧基、可經氟原子取代之乙氧基、可經氟原子取代之丙氧基、可經氟原子取代之丁氧基、可經氟原子取代之戊氧基、或可經氟原子取代之己氧基，更佳為可經氟原子取代之甲氧基、可經氟原子取代之乙氧基、可經氟原子取代之丙氧基、或可經氟原子取代之丁氧基，更佳為可經氟原子取代之甲氧基、可經氟原子取代之乙氧基、可經氟原子取代之正丙氧基、可經氟原子取代之異丙氧基、可經氟原子取代之正丁氧基、可經氟原子取代之第二丁氧基、或可經氟原子取代之第三丁氧基，進而較佳為可經1或2個氟原子取代之甲氧基、可經1或2個氟原子取代之乙氧基、可經1或2個氟原子取代之正丙氧基、可經1或2個氟原子取代之異丙氧基、可經1或2個氟原子取代之正丁氧基、可經1或2個氟原子取代之第二丁氧基、或可經1或2個氟原子取代之第三丁氧基，尤佳為甲氧基、氟甲氧基、或二氟甲氧基。
Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基或乙基。 作為Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為未經取代之C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，尤佳為甲基或乙基。
作為Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之胺基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為烷基，更佳為C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，尤佳為甲基。 Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之可具有取代基之胺基較佳為單或二烷基胺基，更佳為單或二(C1-C6烷基)胺基，更佳為二(C1-C6烷基)胺基，更佳為二(C1-C4烷基)胺基，進而較佳為二甲基胺基。
Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「C3-C7環烷基」較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，進而較佳為環丙基。 作為Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」較佳為未經取代之C3-C7環烷基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基，進而較佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，尤佳為環丙基。
Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基或萘基，更佳為苯基。
Z1 、Z2 、Z3 或Z4 所表示之「不飽和雜環式基」係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環式基，例如可列舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基、或二氫苯并呋喃基，較佳為具有1個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或二環式之4～14員環之不飽和雜環式基，更佳為具有1個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式之4～6員環之完全不飽和雜環式基，更佳為具有1個氧原子之單環式之4～6員環之完全不飽和雜環式基，更佳為呋喃基。
Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 同其等所鍵結之碳原子一起形成之「5～7員環之飽和或不飽和雜環」係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之5～7員環之飽和、完全不飽和或部分不飽和之雜環。 環內之雜原子之個數較佳為0～2個，更佳為1～2個。雜原子較佳為氮原子、氧原子。 5～7員環之飽和雜環或不飽和雜環較佳為吡咯環、吡唑環、咪唑環、吡啶環、吡𠯤環、嘧啶環、二氧雜環戊烷環，更佳為吡啶環、二氧雜環戊烷環。 作為Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 同分別所鍵結之碳原子一起形成之環，亦較佳為苯環。
作為通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中之Z1 、Z2 、Z3 及Z4 ，較佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或單環式或二環式之4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或單環式或二環式之4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C2-C6烯基、可經氟原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C2-C6烯基、可經1或2個氟原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環，更佳為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、或甲基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環。
於本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，W表示-CH2 -、氧原子或-NH-。W較佳為-CH2 -或氧原子，更佳為-CH2 -。
於本發明中所使用之式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，n表示0～2之整數。n較佳為0或1，更佳為0。
於本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，R1 表示可具有取代基之胺基。此處，作為可於胺基上進行取代之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 R1 所表示之可具有取代基之胺基較佳為未經取代之胺基。
於本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，R2 及R3 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基。
R2 或R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、或己氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，進而較佳為甲氧基。 作為R2 或R3 所表示之可具有取代基之C1-C6烷氧基中之「取代基」，可例示如上所述之取代基。 R2 或R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」較佳為未經取代之C1-C6烷氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、或己氧基，進而較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，尤佳為甲氧基。
R2 或R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、或己基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基。 作為R2 或R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為C1-C6烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、或己氧基，更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基，進而較佳為甲氧基、或乙氧基。 R2 或R3 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為未經取代之C1-C6烷基、或經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基，更佳為未經取代之C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、或己基。 於具有取代基之情形時，取代基之個數並無特別限制，於取代基為C1-C6烷氧基之情形時，較佳為1個。
R2 或R3 所表示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基、或萘基，更佳為苯基。 作為R2 或R3 所表示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為鹵素原子。可經鹵素原子取代之C6-C14芳香族烴基較佳為可經氟原子、或氯原子取代之苯基，更佳為苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、或三氯苯基，更佳為苯基。
R2 與R3 同其等所鍵結之氮原子一起形成之「可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基」中之「4～8員環之含氮飽和雜環式基」係於環內包含至少1個氮原子，進而於環內包含0～2個選自氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子之4～8員環之飽和雜環式基。 4～8員環之含氮飽和雜環式基較佳為包含1個氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，更佳為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基。 作為「可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為羥基。 可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基較佳為可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、羥基氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、或羥基哌啶基，更佳為吡咯啶基、哌啶基、或羥基氮雜環丁基。
作為通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中之R2 及R3 ，較佳為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示氫原子、C1-C6烷氧基、可具有C1-C6烷氧基作為取代基之C1-C6烷基、或可具有鹵素原子作為取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基，更佳為相同或不同，表示甲氧基、甲基、苯基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有羥基作為取代基之氮雜環丁基、吡咯啶基、或哌啶基，更佳為相同或不同，表示甲氧基、甲基、或苯基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成羥基氮雜環丁基、吡咯啶基、或哌啶基，更佳為甲基。
於本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。 R4 、R5 或R6 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、或己基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、或異丙基，尤佳為甲基。 作為R4 、R5 或R6 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為二烷基胺基、或飽和雜環式基，更佳為二(C1-C6烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，更佳為二(C1-C4烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基，進而較佳為二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、甲基異丙基胺基、1-哌啶基、或1-吡咯啶基，尤佳為二甲基胺基。 取代基之個數並無特別限制，較佳為1個。 R4 、R5 、或R6 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為可具有二(C1-C6烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為可具有二(C1-C4烷基)胺基、或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二乙基胺基乙基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲基胺基乙基、或二乙基胺基乙基，進而較佳為甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、或甲基異丙基胺基甲基，尤佳為二甲基胺基甲基。
作為通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中之R4 、R5 及R6 ，較佳為相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基，更佳為氫原子、或可具有二(C1-C6烷基)胺基或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C6烷基，更佳為氫原子、或可具有二(C1-C4烷基)胺基或具有氮原子之4～8員環之飽和雜環式基作為取代基之C1-C4烷基，更佳為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二乙基胺基乙基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基，更佳為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲基胺基乙基、或二乙基胺基乙基，進而較佳為氫原子、甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、或甲基異丙基胺基甲基，尤佳為氫原子、或二甲基胺基甲基。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，Y所表示之-C(R4 )=C(R5 )(R6 )較佳為
[化4]
Figure 02_image008
，
尤佳為
[化5]
Figure 02_image010
。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，較佳之化合物係 X為可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH2 -、氧原子、或-NH-； n為0至2之整數； R1 為可具有取代基之胺基； R2 及R3 相同或不同，為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為可具有鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、或胺基作為取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH2 -、氧原子、或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有羥基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為可具有鹵素原子、或C1-C6烷基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH2 -、氧原子、或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，為氫原子、或可經二(C1-C6烷基)胺基取代之C1-C6烷基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為可具有C1-C6烷基作為取代基之吡咯啶基、或可具有鹵素原子作為取代基之哌啶基； Y為-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH2 -、氧原子、或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，為氫原子、或二甲基胺基甲基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為
[化6]
Figure 02_image012
； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、可具有氟原子作為取代基之甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH2 -、氧原子、或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為氫原子、甲氧基、甲基、或苯基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有羥基作為取代基之氮雜環丁基、吡咯啶基、或哌啶基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為
[化7]
Figure 02_image014
； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH2 -、氧原子、或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為甲氧基、甲基、或苯基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成羥基氮雜環丁基、吡咯啶基、或哌啶基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為
[化8]
Figure 02_image016
； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH2 -、或氧原子； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為甲氧基、甲基、或苯基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成羥基氮雜環丁基、吡咯啶基、或哌啶基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為
[化9]
Figure 02_image018
； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH2 -、或氧原子； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 為甲基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為哌啶基、或氟哌啶基； Y為
[化10]
Figure 02_image020
； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH2 -、或氧原子； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 為甲基之化合物或其鹽。
於通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物中，更佳之化合物係 X為哌啶基； Y為
[化11]
Figure 02_image022
； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、或甲基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環； W為-CH2 -； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 為甲基之化合物或其鹽。
作為可於本發明中使用之具體之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，可例示國際公開第2017/038838號中記載之實施例化合物1～實施例化合物79，但並不限定於該等。
作為更佳之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，可例示以下者： (1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (2)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (3)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (4)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (5)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (6)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (7)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (8)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (9)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (10)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (11)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (12)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (13)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (14)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (15)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(二氟甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (16)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-(氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (17)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (18)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (19)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (20)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2,5-二氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。
進而更佳之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物係表1所示之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(以下稱為「化合物1」)。
[表1]
結構式 NMR mass
Figure 02_image024
 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) Shift 1.52 - 1.69 (m, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.06 - 2.41 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.99 - 3.24 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.29 - 3.85 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.99 - 4.58 (m, 2H), 4.67 - 4.81 (m, 1H), 5.58 - 5.73 (m, 1H), 6.05 - 6.15 (m, 1H), 6.71 - 6.96 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 8.09 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 10.11 - 10.24 (m, 1H). 505.3
通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物之鹽只要為藥學上所容許之鹽則並無特別限制，意指於有機化學之領域中使用之慣用者，例如可列舉具有羧基之情形時之該羧基中之鹼加成鹽、或具有胺基或鹼性之雜環基之情形時之該胺基或鹼性雜環基中之酸加成鹽之鹽類。 作為該鹼加成鹽，可列舉：例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等有機胺鹽等。作為該酸加成鹽，可列舉：例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；例如乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
再者，本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽例如可依據國際公開第2017/038838號說明書中記載之方法而合成。其中，通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽之製造法或合成例並不限定於上述說明書中記載之方法。
於本發明中，所謂「其他抗腫瘤劑」，係指除本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物以外之於臨床中使用之抗腫瘤劑。「其他抗腫瘤劑」只要為上述抗腫瘤劑則並無特別限定，較佳為多柔比星、紫杉醇、貝伐珠單抗、卡鉑或抗HER2抗體(曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛等)，更佳為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、DS-8201(曲妥珠單抗-deruxtecan)、SYD985(曲妥珠單抗(Trastuzumab)Duocarmazine)、XMT-1522、MEDI4276等抗HER2抗體，更佳為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、DS-8201(曲妥珠單抗-deruxtecan)、SYD985(曲妥珠單抗Duocarmazine)，更佳為曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛或帕妥珠單抗，更佳為曲妥珠單抗或曲妥珠單抗-美坦辛。「其他抗腫瘤劑」可為例如於標準治療中使用之抗腫瘤劑。
於本發明中，所謂「對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性」，可為因利用其他抗腫瘤劑之治療所致之耐性或難治性，亦可並非因利用其他抗腫瘤劑之治療所致而是原本具備之耐性或難治性。 作為「因利用其他抗腫瘤劑之治療所致之耐性或難治性」，較佳為因利用HER2抑制劑之治療所致之耐性或難治性，更佳為因利用抗HER2抗體之治療所致之耐性或難治性，進而更佳為因利用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、DS-8201(曲妥珠單抗-deruxtecan)或SYD985(曲妥珠單抗Duocarmazine)之治療所致之耐性或難治性，進而更佳為因利用曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛或帕妥珠單抗之治療所致之耐性或難治性，進而進一步更佳為因利用曲妥珠單抗或曲妥珠單抗-美坦辛之治療所致之耐性或難治性。 作為「並非因利用其他抗腫瘤劑之治療所致而是原本具備之耐性或難治性」，較佳為並非因利用HER2抑制劑之治療所致而是原本具備之對HER2抑制劑之耐性或難治性，更佳為並非因利用抗HER2抗體之治療所致而是原本具備之對抗HER2抗體之耐性或難治性，進而更佳為並非因利用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、DS-8201(曲妥珠單抗-deruxtecan)或SYD985(曲妥珠單抗Duocarmazine)之治療所致而是原本具備之對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、DS-8201(曲妥珠單抗-deruxtecan)或SYD985(曲妥珠單抗Duocarmazine)之耐性或難治性，進而更佳為並非因利用曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛或帕妥珠單抗之治療所致而是原本具備之對曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛或帕妥珠單抗之耐性或難治性，進而進一步更佳為並非因利用曲妥珠單抗或曲妥珠單抗-美坦辛之治療所致而是原本具備之對曲妥珠單抗或曲妥珠單抗-美坦辛之耐性或難治性。
於本發明中，「對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性」中包含對其他抗腫瘤劑之抵抗性、對其他抗腫瘤劑之不耐受、利用其他抗腫瘤劑之化學療法後之惡化、利用其他抗腫瘤劑之化學療法後之復發。
於本發明中，所謂「HER2抑制劑」，表示除本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物以外之以HER2為標靶之藥劑，較佳為於標準治療中使用之HER2抑制劑。此處，HER2抑制劑只要具有以HER2為標靶之功能，則亦可一併具有以其他標靶分子為標靶之功能。 作為HER2抑制劑，例如可列舉曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、帕妥珠單抗、或拉帕替尼。HER2抑制劑較佳為抗HER2抗體，更佳為曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、或帕妥珠單抗，進而更佳為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、DS-8201(曲妥珠單抗-deruxtecan)、SYD985(曲妥珠單抗Duocarmazine)，進而更佳為曲妥珠單抗、或曲妥珠單抗-美坦辛，進而進一步更佳為曲妥珠單抗。 再者，作為抗HER2抗體之較佳之態樣之一，可列舉曲妥珠單抗、或抗體為曲妥珠單抗之抗體藥物複合體(例如曲妥珠單抗-美坦辛、DS-8201、SYD985)。
此處，於本說明書中，所謂「HER2」包含人或非人哺乳動物之HER2，較佳為人HER2。又，「HER2」之用語包含同功異型物。
於本發明中，成為對象之癌較佳為通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽發揮抗腫瘤效果之癌，更佳為HER2參與之惡性腫瘤。此處，所謂「HER2參與之惡性腫瘤」，可列舉藉由缺失、抑制及/或阻礙HER2之功能而實現發病率之降低、症狀之緩解、緩和、及/或痊癒之惡性腫瘤。 作為此種惡性腫瘤，較佳為具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2變異之惡性腫瘤。成為對象之上述「惡性腫瘤」並無特別限制，例如可列舉：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊・膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨・軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤等。較佳為乳腺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、肺癌、膽囊・膽管癌、膽道癌、膀胱癌、或結腸癌，更佳為乳腺癌、胃癌、食道癌、膽道癌、卵巢癌、或肺癌，更佳為乳腺癌、或胃癌。
於本發明中，「對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤」較佳為對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之上述惡性腫瘤，更佳為對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性乳腺癌、或對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性胃癌。於本發明之一實施形態中，「對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤」可為對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性乳腺癌。於本發明之另一實施形態中，「對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤」可為對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性胃癌。又，於本發明中，「對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤」例如可為曲妥珠單抗耐性腫瘤、曲妥珠單抗-美坦辛耐性腫瘤、帕妥珠單抗耐性腫瘤，但不限定於該等。
於將通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽用作醫藥時，視需要可調配藥學載體，根據治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等之任一者。該等投予形態可分別藉由業者所公知慣用之製劑方法而製造。
作為藥學載體，可使用作為製劑素材而慣用之各種有機或無機載體物質，可作為固形製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、塗佈劑等、液狀製劑中之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、pH值調節劑・緩衝劑、鎮痛劑等而調配。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、矯味・矯臭劑、穩定劑等製劑添加物。
作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。 作為結合劑，可列舉：羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、糖粉、羥丙甲纖維素等。 作為崩解劑，可列舉：澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥基丙基纖維素、部分α化澱粉等。 作為潤滑劑，可列舉：滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉等。 作為塗佈劑，可列舉：乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS、羥丙甲纖維素、白糖等。 作為溶劑，可列舉：水、丙二醇、生理食鹽液等。 作為溶解助劑，可列舉：聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80等。 作為懸浮劑，可列舉：角叉菜膠、結晶纖維素・羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。 作為等張劑，可列舉：氯化鈉、甘油、氯化鉀等。 作為pH值調節劑・緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。 作為鎮痛劑，可列舉：普魯卡因鹽酸鹽、利多卡因等。 作為防腐劑，可列舉：對羥基苯甲酸乙酯、甲酚、氯化苄烷銨等。 作為抗氧化劑，可列舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。 作為著色劑，可列舉：氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍色1號、銅葉綠素等。 作為矯味・矯臭劑，可列舉：阿斯巴甜、糖精、蔗糖素、l-薄荷腦、薄荷香料等。 作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。
於製備經口用固形製劑之情形時，可使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味・矯臭劑等，藉由常法製造錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
於製備注射劑之情形時，可使用pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常法製造向皮下、肌肉內及靜脈內等之投予用注射劑。
上述各投予單位形態中應調配之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽之量根據應該應用其之患者之症狀，或根據其劑型等而不固定，通常較理想為相對於每投予單位形態，經口劑設為0.05～1000 mg、注射劑設為0.01～500 mg、栓劑設為1～1000 mg。
具有上述投予形態之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽之每天之投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而異，不可一概決定，作為吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，通常設為成人(體重50 kg)每天0.05～5000 mg、較佳為0.1～1000 mg即可，較佳為將其按1天1次或分成2～3次左右進行投予。
又，本發明係關於一種套組製劑，其包含：本發明中所使用之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽、及記載有對針對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤投予本發明中所使用之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽之操作之使用說明書。此處，所謂「使用說明書」，只要為記載有上述投予量者即可，不論有無法律約束力，較佳為推薦上述投予量者。具體而言，可例示隨附文件、說明書等。又，所謂包含使用說明書之套組製劑，可為於套組製劑之包裝上印刷・隨附有使用說明書者，亦可為於套組製劑之包裝中隨抗腫瘤劑一起附上使用說明書者。 [實施例]
以下，列舉實施例對本發明更具體地進行說明，但本發明不受該等任何限定。
試驗例 1 曲妥珠單抗 - 美坦辛 (Trastuzumab emtansine) 投予後之腫瘤復發模型中之抗腫瘤評價試驗 作為人胃癌細胞株之NCI-N87係由美國菌種中心(American Type Culture Collection，ATCC)獲得。於包含10%胎牛血清(FBS)之RPMI-1640(含有4.5 g/L葡萄糖、10 mM HEPES及1 mM丙酮酸鈉)(和光純藥股份有限公司)培養基中，於5%CO2 培養箱中以37℃培養細胞株。
使NCI-N87細胞於PBS中以108 cells/mL之濃度進行再懸浮。使用1 mL結核菌素用注射器與25 G之注射針，向6週齡之裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，CLEA Japan股份有限公司)之右側胸部之皮下每次移植8×106 cells/0.1 mL之細胞懸浮液。
腫瘤直徑之測定中使用電子游標卡尺，針對每隻小鼠，以電子游標卡尺之測定面夾持測定腫瘤之長徑及短徑。測定包含分群日及判定日，以2～5天一次之頻度實施。由該長徑及短徑算出腫瘤體積(tumor volume，TV)。由所算出之腫瘤體積算出相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV)及相對腫瘤體積變化率(T/C)。TV、RTV及T/C係由以下之式算出。 腫瘤體積TV(mm3 )＝(長徑、mm)×(短徑、mm)×(短徑、mm)/2 相對腫瘤體積RTV＝(測定日之TV)/(分群日之TV) 相對腫瘤體積變化率T/C(%)＝(投予群之平均RTV)/(對照群之平均RTV)×100
又，體重之測定中使用動物用電子天平。藉由以下之式，由第n天之體重(BWn)算出第n天體重變化率(BWCn)。 體重變化率BWCn(%)＝(BWn－BW0)/BW0×100
步驟 (step)1 曲妥珠單抗 - 美坦辛 (Trastuzumab emtansine) 投予後之腫瘤復發模型之製作 篩選TV成為100～300 mm3 之裸小鼠，以各群之TV之平均值變得均等之方式，藉由等數法(MiSTAT(2.0版))，向對照群分配6隻動物、向曲妥珠單抗-美坦辛投予群分配36隻動物(Day0)。曲妥珠單抗-美坦辛(KADCYLA，Roche)係使用大塚生理鹽水注射液調整至1 mg/mL，於Day1、22、43及64按1天1次自尾靜脈進行投予。經時地測定腫瘤直徑及體重，算出TV及BWC。
[表2]
群 劑量 (mg/kg/day) 排程 (day) 途徑 n
對照 - 未處理 - 6
曲妥珠單抗-美坦辛 10 1、22、43、64 i.v. 36
如圖1所示，藉由投予曲妥珠單抗-美坦辛，成功確認到腫瘤一度縮小，但確認到於Day85時點下腫瘤復發。
步驟 2 腫瘤復發模型中之化合物 1 之抗腫瘤效果 於步驟1中，篩選18隻確認到腫瘤復發之裸小鼠，以各群之TV之平均值變得均等之方式，藉由等數法(MiSTAT(2.0版))，以下述方式向各群分配9隻動物(Day1，自步驟1起算為Day85)。化合物1係使用0.1 N之HCl溶液調整至6 mg/mL，按1天1次於Day1-42每天進行經口投予。曲妥珠單抗-美坦辛(KADCYLA，Roche)係使用大塚生理鹽水注射液調整至1 mg/mL，於Day1及22按1天1次自尾靜脈進行投予。經時地測定腫瘤直徑及體重，算出TV及BWC。
[表3]
群 劑量 (mg/kg/day) 排程 (day) 途徑 n
曲妥珠單抗-美坦辛 10 1、22[85、106] i.v. 9
化合物1 60 1-42[85-126] p.o. 9
[]：自步驟1起算之天數
將結果示於以下之表4及圖1。
[表4]
群 Day43之TV(mm3 ) 假定值a) vs . 曲妥珠單抗-美坦辛 T/C(%)b) Day43之BWC(%)c)
平均值±SD 平均值
曲妥珠單抗-美坦辛 421.92±143.73 - - 21.89
化合物1 107.29±37.75 0.0001 25.4 23.65
a)：假定值係由Aspin-Welch t-檢定算出。 b)：Day 43之處理群/對照群(T/C)係根據以下之式算出： T/C(%)＝(化合物1群之TV之平均值)/(曲妥珠單抗-美坦辛群之TV之平均值)×100 c)：Day43之體重變化率(BWC)係作為Day43之BW相對於步驟1之Day0之BW之比率，根據以下之式算出： BWC＝(Day43之BW－步驟1之Day0之BW)/步驟1之Day0之BW×100 SD：標準偏差
利用Aspin-Welch之t檢定對各群之TV進行分析，結果顯示於判定日(Day43)，化合物1投予群與曲妥珠單抗-美坦辛投予群相比，TV顯著較低。又，化合物1投予群之平均體重變化率與曲妥珠單抗-美坦辛投予群相比，未確認到顯著之減少。
試驗例 2 使用來自癌患者之細胞之抗腫瘤效果之研究 將具有表5～8所示之概況之Champions Tumor Graft model CTG-1171(Champions Oncology, Inc.)移植至Stock小鼠(Athymic Nude-Foxn1nu ，Envigo)，於所移植之腫瘤之腫瘤體積達到1000-1500 mm3 後，取出腫瘤，向7週齡之裸小鼠(Athymic Nude-Foxn1nu ，Envigo)之左側之皮下移植約65 mm3 之片段。腫瘤直徑係藉由數位測徑規一週測定2次。TV係由以下之式算出。 TV(mm3 )＝寬度(mm)2 ×長度(mm)×0.52 將腫瘤體積達到150-300 mm3 之個體向各群分配10隻(Day0)。 化合物1係使用0.1 N之HCl溶液調整至特定之濃度，按1天1次於Day0-27每天進行經口投予。腫瘤直徑係藉由數位測徑規一週測定2次。小鼠之體重係一週測定2次。體重變化率係利用與上述試驗例1同樣之方法算出。對與Day0相比確認到10%以上之體重減少之小鼠提供DietGel(註冊商標)。
[表5]
患者及腫瘤概況
性別 女性
癌種 乳腺癌(原發)
雌激素受體 -
黃體素受體 -
HER2 +
[表6]
腫瘤組織取得前之治療經歷
治療經歷 時間(月) 結果
卡鉑 多西他賽 曲妥珠單抗 4 有反應
長春瑞賓 曲妥珠單抗 5-氟尿嘧啶 N/A 混合反應
脂質體多柔比星 N/A 無反應
紫杉醇 貝伐珠單抗 N/A 無反應
卡鉑 曲妥珠單抗 帕妥珠單抗 N/A 無反應
曲妥珠單抗-美坦辛 N/A 無反應
N/A：不適用
[表7]
腫瘤組織取得後之治療經歷
治療經歷 時間(月) 結果
卡培他濱 拉帕替尼 曲妥珠單抗 N/A 無反應
埃立布林 N/A 無反應
阿法替尼 不可用 不可用
曲妥珠單抗-美坦辛 N/A 無反應
N/A：不適用
[表8]
使用其他抗腫瘤劑之PDX
其他抗腫瘤劑 劑量 (mg/kg/day) 排程 途徑 TGI(%)
卡培他濱 拉帕替尼 5 1 1天1次×21天 1天1次×21天 p.o. p.o. 96
Nab-紫杉醇 0.5 1週1次×3週 i.v. 85
替西羅莫司 0.5 1週1次×5週 i.p. 59
曲妥珠單抗 15 1週1次×8週 i.v. 26
阿法替尼          123
吉西他濱 Nab-紫杉醇          28
再者，表8中所示之曲妥珠單抗之TGI較弱，可判斷來自該患者之細胞對曲妥珠單抗具有耐性・抵抗性。
[表9]
群 劑量 (mg/kg/day) 排程 (day) 途徑 n
對照 - 0-27 p.o. 10
化合物1 60 0-27 p.o. 10
藥劑之抗腫瘤效果係利用腫瘤增生抑制(Tumor Growth Inhibition，TGI)進行評價，藉由以下之計算式而算出。 TGI＝(100%×[1－(day27之TV－處理群之day0之TV)/(day27之TV－對照群之day0之TV)]) 又，毒性之有無之判定係將觀察到20%以上之體重減少或10%以上之死亡之用量判斷為超出MTD(the maximum tolerated dose，最大耐受劑量)，判定為具有毒性。
將結果示於以下之表10及圖2。
[表10]
群 Day0之TV(mm3 ) Day27之TV(mm3 ) 假定值a) vs . 對照 TGI(%) Day27之BWC(%)
平均值±SD 平均值±SD 平均值
對照 189±14 483±114 - - 2.85
化合物1 196±22 162±27 0.0056 112 -0.60
a)：假定值係由單因素方差分析及其後之Dunnett多重比較檢定而算出 SD：標準偏差
顯示於Day27，化合物1投予群與對照投予群相比，TV顯著較低。 又，化合物1投予群中之投予期間中之體重變化率之平均值未減少5%以上，故而判斷為具有耐受性之用量。
根據以上之結果明確，本發明中所使用之通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽對針對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤發揮優異之抗腫瘤效果。
圖1表示曲妥珠單抗-美坦辛投予後之腫瘤復發模型中之化合物1之抗腫瘤效果。 圖2表示移植有來自對既存之化學療法具耐性之乳腺癌患者之組織的小鼠模型中之化合物1之抗腫瘤效果。
Figure 108130788-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療劑，其係以下述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽為有效成分； [化1]
    Figure 03_image026
    (式中， X表示可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y表示-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W表示-CH2 -、氧原子或-NH-； n表示0至2之整數； R1 表示可具有取代基之胺基； R2 及R3 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
  2. 如請求項1之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為如下化合物：於通式(I)中， X為可具有鹵素原子、或C1-C6烷基作為取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； Y為-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、可經C1-C6烷基取代之胺基、C3-C7環烷基、或具有1個氧原子之單環式之4～6員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W為-CH2 -、氧原子或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經羥基取代之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，為氫原子、或可經二(C1-C6烷基)胺基取代之C1-C6烷基。
  3. 如請求項1或2之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為如下化合物：於通式(I)中， X為吡咯啶基、甲基吡咯啶基、哌啶基、或氟哌啶基； Y為 [化2]
    Figure 03_image028
    ； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基胺基、環丙基、或呋喃基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、吡啶環、或二氧雜環戊烷環； W為-CH2 -、氧原子或-NH-； n為0； R1 為胺基； R2 及R3 相同或不同，為甲氧基、甲基、或苯基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成羥基氮雜環丁基、吡咯啶基、或哌啶基。
  4. 如請求項1至3中任一項之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為選自以下之(1)～(20)中之化合物， (1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (2)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (3)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (4)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (5)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (6)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (7)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (8)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (9)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (10)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (11)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(3-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (12)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (13)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (14)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (15)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(二氟甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (16)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-(氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (17)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (18)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (19)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (20)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(2,5-二氯-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。
  5. 如請求項1至4中任一項之治療劑，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。
  6. 如請求項1至5中任一項之治療劑，其中對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性為因利用HER2抑制劑之治療所致之耐性或難治性。
  7. 如請求項1至5中任一項之治療劑，其中對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性係原本具備之耐性或難治性而非源於利用HER2抑制劑之治療。
  8. 如請求項6或7中任一項之治療劑，其中HER2抑制劑為抗HER2抗體。
  9. 如請求項8之治療劑，其中抗HER2抗體為選自由曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、及帕妥珠單抗所組成之群中之至少1種。
  10. 一種醫藥組合物，其用於治療對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤，該醫藥組合物以下述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽為有效成分； [化3]
    Figure 03_image030
    (式中， X表示可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y表示-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W表示-CH2 -、氧原子或-NH-； n表示0至2之整數； R1 表示可具有取代基之胺基； R2 及R3 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺。
  12. 如請求項10或11中任一項之醫藥組合物，其中對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性為因利用HER2抑制劑之治療所致之耐性或難治性。
  13. 如請求項10或11中任一項之醫藥組合物，其中對其他抗腫瘤劑之耐性或難治性係原本具備之耐性或難治性而非源於利用HER2抑制劑之治療。
  14. 如請求項12或13中任一項之醫藥組合物，其中HER2抑制劑為抗HER2抗體。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中抗HER2抗體為選自由曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦辛、及帕妥珠單抗所組成之群中之至少1種。
  16. 一種吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以製造對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療劑，該吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物係以 下述通式(I)表示： [化4]
    Figure 03_image032
    (式中， X表示可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y表示-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W表示-CH2 -、氧原子或-NH-； n表示0至2之整數； R1 表示可具有取代基之胺基； R2 及R3 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
  17. 一種治療方法，其係對其他抗腫瘤劑具耐性或難治性之HER2陽性腫瘤之治療方法，且包括：投予有效量之下述通式(I)所表示之吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物或其鹽； [化5]
    Figure 03_image034
    (式中， X表示可具有取代基之4～10員環之含氮飽和雜環式基； Y表示-C(R4 )=C(R5 )(R6 )； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、氰基、C2-C6烯基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之胺基、可具有取代基之C3-C7環烷基、C6-C14芳香族烴基、或4～14員環之不飽和雜環式基，或者Z1 與Z2 、或Z3 與Z4 可與分別所鍵結之碳原子一起形成苯環、或5～7員環之飽和或不飽和雜環； W表示-CH2 -、氧原子或-NH-； n表示0至2之整數； R1 表示可具有取代基之胺基； R2 及R3 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C1-C6烷基、或可具有取代基之C6-C14芳香族烴基，或者R2 與R3 可與其等所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之4～8員環之含氮飽和雜環式基； R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
TW108130788A 2018-08-29 2019-08-28 以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為有效成分之治療劑 TWI769395B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-160014 2018-08-29
JP2018160014 2018-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202023564A true TW202023564A (zh) 2020-07-01
TWI769395B TWI769395B (zh) 2022-07-01

Family

ID=69644299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108130788A TWI769395B (zh) 2018-08-29 2019-08-28 以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為有效成分之治療劑

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210252000A1 (zh)
EP (1) EP3845231A4 (zh)
JP (1) JP7142707B2 (zh)
MA (1) MA53509A (zh)
TW (1) TWI769395B (zh)
WO (1) WO2020045461A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023000692A (es) * 2020-07-15 2023-02-13 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Cristal de compuesto de pirimidina.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016022723A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treating her2-positive cancers that are resistant to her2-targeted therapies
JP6141568B1 (ja) * 2015-09-01 2017-06-07 大鵬薬品工業株式会社 新規なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩
MA47696A (fr) * 2017-02-28 2020-01-08 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Activateur d'effet antitumoral utilisant un composé pyrazolo[3,4-d]pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
US20210252000A1 (en) 2021-08-19
JP7142707B2 (ja) 2022-09-27
EP3845231A1 (en) 2021-07-07
JPWO2020045461A1 (ja) 2021-08-10
MA53509A (fr) 2021-07-07
WO2020045461A1 (ja) 2020-03-05
TWI769395B (zh) 2022-07-01
EP3845231A4 (en) 2022-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002210993B2 (en) Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents
TWI594986B (zh) Antineoplastic agent effect enhancer
US9943537B2 (en) Antitumor agent and antitumor effect enhancer
JP2020506216A (ja) 前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法
KR20210038906A (ko) 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
JP2009533472A (ja) 癌治療法
WO2021047528A1 (zh) 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用
TWI769395B (zh) 以吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物為有效成分之治療劑
JP7223684B2 (ja) ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
RU2491938C2 (ru) Производное изоксазола для лечения рака
TW201343169A (zh) 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法
JP7357386B2 (ja) 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用
EP3492082B1 (en) Anticancer pharmaceutical composition
TWI843838B (zh) 激酶抑制劑之多晶型、含有該化合物之醫藥組成物、製備方法、及應用
EP4079306A1 (en) Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient
TW202227450A (zh) 以縮合嘧啶化合物作為有效成分之腦移行性腫瘤治療劑
JP2024533236A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６及び熱ショックタンパク質９０の二重阻害剤
EP3804721A1 (en) Antitumor agent and method for tumor therapy
JP2024537136A (ja) ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤と汎ＥｒｂＢファミリー阻害剤との併用療法
NZ750260A (en) Antitumor agent and antitumor effect enhancer
WO2011152515A1 (ja) インドール化合物を含有する抗腫瘍剤