JP2020506216A - 前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法 - Google Patents

前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法を公開した。本発明によって公開される組み合わせは、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と、アンドロゲン受容体経路調節剤とを含む。本発明の組み合わせ、その薬物組成物および治療方法はより有効に前立腺癌を抑制することができる。

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法に関する。
［背景技術］
前立腺癌は、男性生殖系でよく見られる悪性腫瘍である。世界保険機関の国際がん研究機関の統計では、２０１２年に全世界で新規に診断された前立腺癌患者は１１０万で、新規な癌症例の合計の約１５％を占め、全世界の範囲内で男性の二番目によく見られる癌になっている。米国では、前立腺癌の発症率はすべての悪性腫瘍の中で第一位で、死亡率は肺癌に次ぐ第二位である。中国では、前立腺癌患者の発病率は欧米諸国よりも低いが、近年、顕著に増長する傾向にあり、すでに男性泌尿系腫瘍で１位になり、かつ末期で発見されることが多い。
前立腺癌細胞は、成長にテストステロンを含むアンドロゲンのサポートが必要である。そのため、前立腺癌の標的治療策は主にアンドロゲンの合成およびそのアンドロゲン受容体との結合に対するものである。たとえば、２０１２年８月に米国ＦＤＡによって市販を許可された前立腺癌治療薬であるエンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、小分子アンドロゲン受容体拮抗剤で、アンドロゲンとその受容体の結合を競合的に阻害して最終的にアンドロゲン受容体のシグナル経路を阻害することによって、去勢抵抗性前立腺癌を治療する効果を実現する。
エンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、臨床研究において、虚弱や疲労、腰背部痛、下痢、関節痛、潮熱、組織腫脹、筋肉・骨格痛、頭痛、上気道感染、目眩、脊髄圧迫や馬尾症候群、筋無力、睡眠障害、下気道感染、血尿、刺痛、不安や高血圧のような副作用が現れた。
癌に対する治療は、臨床において通常薬物併用の手段で治療効果を向上させるが、たとえば、前立腺癌の治療にドセタキセルとプレドニゾンとが併用される。しかし、新しい併用治療方法を探索する時、大きな挫折に遭うこともあり、典型的な例の一つとして、ドセタキセルとプレドニゾンとの併用は前立腺癌を治療することができるが（Ｔａｎｎｏｃｋら Ｎ． Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ． （２００４）， ３５１， １５０２−１５１２）、一つの臨床研究において、ドセタキセル、プレドニゾン、レナリドミドを併用する治療方法は失敗に終わった（Ｐｅｔｒｙｌａｋら Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ． （２０１５） １６−４， ４１７−４２５）。同時に、指摘したいのは、いくつかのＩＩ期臨床研究の結果でも、レナリドミドを単独で前立腺癌に使用する臨床効果は望ましくなかった（Ｘｉｎｇら Ａｓｉａｎ Ｐａｃ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ． （２０１５）
１６−９， ３９６９−３９７２）。そのため、前立腺癌の薬物併用の手段を探索することによって治療効果を向上させ、毒性・副作用を低下させることは本分野で解決すべき技術課題になっている。
［発明の概要］
本発明は、前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法を提供する。本発明の前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法はより有効に前立腺癌を抑制することができる。
本発明は、前立腺癌を治療する組み合わせであって、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と、アンドロゲン受容体経路調節剤
とを含み、
Figure 2020506216
（一般式（Ｉ）において、ｎ１は０または１である。
Ｌ１およびＬ３は独立に
Figure 2020506216
 、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、
Figure 2020506216
 である。
Ｌ２はＣＤ２、ＣＨＤまたはＣＨ２である。
ＸはＮＨ、ＮＤまたはＯである。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたはＤである。
Ｚは
Figure 2020506216
 で、ここで、Ｒ４はＨ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３で、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立にＨまたはＤで、＊で標記された炭素は不斉中心である。
Ｒ１０はＨ、Ｄまたは
Figure 2020506216
 で、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は独立にＨ、Ｄ、あるいは置換または無置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基から選ばれる。
前記の置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基における置換基は、Ｄ、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、重水素化（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数である。
前記の置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基における置換基が複数である場合、前記の置換基は同じでも異なってもよい。
前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の重水素化（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記の重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基における前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選ばれる一つまたは複数である。
一般式（Ｉ）において、ｎ１が０で、ＸがＮＨまたはＮＤで、Ｌ１が
Figure 2020506216
 、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２で、Ｌ３が
Figure 2020506216
 である場合、Ｒ１０はＨまたはＤである。
一般式（Ｉ）において、ｎ１が０で、ＸがＮＨまたはＮＤで、Ｌ１が
Figure 2020506216
 で、かつＬ３が
Figure 2020506216
 である場合、Ｒ１０はＨまたはＤである。
一般式（Ｉ）においてｎ１が１で、Ｌ１がＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２で、Ｌ３が
Figure 2020506216
 である場合、Ｒ１０は前記の
Figure 2020506216
 である。
Ｄは重水素がインリッチした水素を、Ｈは重水素がインリッチしていない水素を表す。）
前記のアンドロゲン受容体経路調節剤は、

Figure 2020506216
Figure 2020506216
Figure 2020506216
から選ばれる一つである。
本発明に係る一般式（Ｉ）において、前記の不斉中心は、（Ｓ）配置の炭素、（Ｒ）配置の炭素またはラセミ体が好ましい。
本発明に係る一般式（Ｉ）において、前記のＺは、

Figure 2020506216
Figure 2020506216
のうちのいずれかの構造が好ましい。Ｚは
Figure 2020506216
 がより好ましい。ここで、＊で標記された炭素は不斉中心で、前記の不斉中心、Ｈおよび
Ｄの定義はいずれも前記の通りである。
本発明に係る一般式（Ｉ）において、前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の重水素化（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記の重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基における前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子がＮまたはＯで、ヘテロ原子数が１〜２個である（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基が好ましい。前記の（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、モルホリル基（たとえば
Figure 2020506216
 ）が好ましい。前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記の重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基における前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が好ましい。前記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基が好ましい。
本発明に係る一般式（Ｉ）における置換または無置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は置換または無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が好ましい。前記の置換または無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ−プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ−ブチル基、置換または無置換のイソブチル基あるいは置換または無置換のｔ−ブチル基が好ましい。前記の置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、
Figure 2020506216
 が好ましい。
一般式（Ｉ）において、前記の
Figure 2020506216
 は、
Figure 2020506216
 が好ましい。
本発明に係る一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物は、

Figure 2020506216
Figure 2020506216
のうちのいずれかの化合物が好ましい。
本発明に係る組み合わせにおいて、前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物はＢ００１、Ｆ００１、Ｋ００１またはＤ１０８から選ばれることが好ましい。
本発明に係る組み合わせにおいて、前記のアンドロゲン受容体経路調節剤は、ＡＲ１−１、ＡＲ１−２、ＡＲ２−１、ＡＲ２−２、ＡＲ２−３、ＡＲ２−４、ＡＲ２−５、ＡＲ３−１、ＡＲ３−２、ＡＲ３−３、ＡＲ３−４のうちのいずれかの化合物であることが好ましい。
本発明の一部の実施例において、前記の組み合わせは、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物およびアンドロゲン受容体経路調節剤を含むことが好ましく、前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物はＢ００１、Ｆ００１、Ｋ００１またはＤ１０８から選ばれ、前記のアンドロゲン受容体経路調節剤はＡＲ１−１、ＡＲ１−２、ＡＲ１
−３、ＡＲ１−４、ＡＲ２−１、ＡＲ２−２、ＡＲ２−３、ＡＲ２−４、ＡＲ２−５、ＡＲ２−６、ＡＲ２−７、ＡＲ２−８、ＡＲ２−９、ＡＲ２−１０、ＡＲ２−１１、ＡＲ２−１２、ＡＲ２−１３、ＡＲ２−１４、ＡＲ２−１５、ＡＲ２−１６、ＡＲ２−１７、ＡＲ２−１８、ＡＲ２−１９、ＡＲ２−２０、ＡＲ２−２１、ＡＲ２−２２、ＡＲ２−２３、ＡＲ２−２４、ＡＲ２−２５、ＡＲ２−２６、ＡＲ２−２７、ＡＲ３−１、ＡＲ３−２、ＡＲ３−３、ＡＲ３−４、ＡＲ３−５、ＡＲ３−６、ＡＲ３−７、ＡＲ３−８およびＡＲ３−９から選ばれる一種で、前記のアンドロゲン受容体経路調節剤はＡＲ１−１、ＡＲ１−２、ＡＲ２−１、ＡＲ２−２、ＡＲ２−３、ＡＲ２−４、ＡＲ２−５、ＡＲ３−１、ＡＲ３−２、ＡＲ３−３およびＡＲ３−４から選ばれる一種であることが好ましい。
本発明の一部の実施例において、前記の組み合わせは、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−７との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−８との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−９との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１０との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１７との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１８との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１９との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２０との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２７との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−７との組み合わ
せ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−８との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−９との組み合わせのうちのいずれかの組み合わせがより好ましい。
上記の組み合わせについて、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１との組み合わせを例として説明すると、それはＢ００１とＡＲ１−１との組み合わせ、Ｆ００１とＡＲ１−１との組み合わせ、Ｋ００１とＡＲ１−１との組み合わせ、あるいは、Ｄ１０８とＡＲ１−１との組み合わせを表し、当業者は当該解釈によって上記ほかの組み合わせで表される意味を理解することができる。
本発明に係る組み合わせは、さらに、ほかの治療剤を含んでもよく、前記のほかの治療剤はアビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、ガレテロン（Ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＯＤＭ２０１、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、アビラテロンおよびプレドニゾン、アビラテロン酢酸エステルおよびプレドニゾン、ガレテロンおよびプレドニゾン、ならびに、ＯＤＭ２０１およびプレドニゾンから選ばれるいずれかである。
そのため、本発明に係る組み合わせは、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、アンドロゲン受容体経路調節剤およびほかの治療剤を含むことが好ましく、前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物はＢ００１、Ｆ００１、Ｋ００１またはＤ１０８から選ばれ、前記のアンドロゲン受容体経路調節剤はＡＲ１−１、ＡＲ１−２、ＡＲ１−３、ＡＲ１−４、ＡＲ２−１、ＡＲ２−２、ＡＲ２−３、ＡＲ２−４、ＡＲ２−５、ＡＲ２−６、ＡＲ２−７、ＡＲ２−８、ＡＲ２−９、ＡＲ２−１０、ＡＲ２−１１、ＡＲ２−１２、ＡＲ２−１３、ＡＲ２−１４、ＡＲ２−１５、ＡＲ２−１６、ＡＲ２−１７、ＡＲ２−１８、ＡＲ２−１９、ＡＲ２−２０、ＡＲ２−２１、ＡＲ２−２２、ＡＲ２−２３、ＡＲ２−２４、ＡＲ２−２５、ＡＲ２−２６、ＡＲ２−２７、ＡＲ３−１、ＡＲ３−２、ＡＲ３−３、ＡＲ３−４、ＡＲ３−５、ＡＲ３−６、ＡＲ３−７、ＡＲ３−８およびＡＲ３−９から選ばれる一種で、前記のアンドロゲン受容体経路調節剤はＡＲ１−１、ＡＲ１−２、ＡＲ２−１、ＡＲ２−２、ＡＲ２−３、ＡＲ２−４、ＡＲ２−５、ＡＲ３−１、ＡＲ３−２、ＡＲ３−３およびＡＲ３−４から選ばれる一種であることが好ましく、前記のほかの治療剤はアビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、ガレテロン（Ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＯＤＭ２０１、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、アビラテロンおよびプレドニゾン、アビラテロン酢酸エステルおよびプレドニゾン、ガレテロンおよびプレドニゾン、ならびに、ＯＤＭ２０１およびプレドニゾンから選ばれるいずれかである。
本発明の一部の実施例において、前記の組み合わせは、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２と
アビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロンエステルとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とガレテロンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とＯＤＭ２０１との組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とプレド
ニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とプレドニゾンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、”Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ
００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせのうちのいずれかの組み合わせが好ましい。
上記の組み合わせについて、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロンの組み合わせを例として説明すると、それは「Ｂ００１とＡＲ１−１とアビラテロンと」の組み合わせ、「Ｆ００１とＡＲ１−１とアビラテロンと」の組み合わせ、「Ｋ００１とＡＲ１−１とアビラテロンと」の組み合わせ、あるいは、「Ｄ１０８とＡＲ１−１とアビラテロンと」の組み合わせを表し、当業者は当該解釈によって上記ほかの組み合わせで表される意味を理解することができる。
前記組み合わせにおける各成分は同時に使用してもよく別々で使用してもよく（たとえば順番に使用してもよい）、前記組み合わせにおける各成分を同時に使用する場合、前記組み合わせにおける各成分は均一に混合してもよい（すなわち、各成分の混合物）。
本発明において、用語「成分」とは、本発明の組み合わせにおける成分で、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、アンドロゲン受容体経路調節剤、あるいはほかの治療剤である。
さらに、本発明は上記の組み合わせと一種または複数の薬用助剤とを含む薬物組成物を提供する。
一つの側面では、本発明によって提供される薬物組成物は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と、上記アンドロゲン受容体経路調節剤、ならびに一種または複数の薬用助剤とを含んでもよい。
もう一つの側面では、本発明によって提供される薬物組成物は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と、上記アンドロゲン受容体経路調節剤、上記ほかの治療剤、ならびに一種または複数の薬用助剤とを含んでもよい。
前記の薬用助剤は、薬物生産の分野において幅広く使用される助剤でもよい。助剤は主に安全で、安定で機能的な薬物組成物に使用され、また、被験者が投与を受けると活性成分が所期の速度で溶出するようにさせるか、被験者が組成物の投与を受けると活性成分が有効に吸収されるように促進する方法を提供することができる。前記の薬用助剤は、不活性充填剤でもよく、あるいはある機能、たとえば当該組成物全体のｐＨ値の安定化や組成物の活性成分の分解の防止を提供する。前記の薬用助剤は、以下の助剤のうちの一種また
は複数を含んでもよい：結合剤、懸濁助剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、粘着防止剤、流動化剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解抑制剤、強化剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤および甘味料。
本分野で既知の薬物組成物を製造する方法は、通常の混合、溶解、造粒、乳化、研磨、封入、包埋または凍結乾燥のプロセスを含むが、これらに限定されない。たとえば、本発明の薬物組成物は、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と、アンドロゲン受容体経路調節剤、ならびに薬用助剤を混合することによって製造することができる。あるいは、本発明の薬物組成物は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と、アンドロゲン受容体経路調節剤、ほかの治療剤、ならびに薬用助剤とを混合することによって製造することができる。
本発明に係る薬物組成物は任意の形態に調製し、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体および液体の製剤）、吸入、眼部、直腸、局部または胃腸外（輸液、注射、植入、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）の投与を含む投与に使用することができる。また、本発明の薬物組成物は放出制御または遅延放出の剤形でもよい。固体の経口投与製剤の実例は、粉末、カプセル、カプレット、軟カプセル剤、丸剤やタブレット剤を含むが、これらに限定されない。経口投与または粘膜投与の液体製剤の実例は、懸濁液、乳液、エリキシル剤や溶液を含むが、これらに限定されない。局部投与用製剤の実例は、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、ペースト剤、泡沫剤、ローション剤、滴剤または血清製剤を含むが、これらに限定されない。胃腸外投与の製剤の実例は、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液や注射用乳剤を含むが、これらに限定されない。前記の薬物組成物のほかの適切な製剤の実例は、点眼液およびほかの眼科製剤、エアゾール剤、たとえば鼻腔の噴霧剤または吸入剤、胃腸外投与に適する液体剤形、坐剤および錠剤を含むが、これらに限定されない。
さらに一つの側面では、本発明は、薬物組成物Ａおよび薬物組成物Ｂを含み、組み合わせキットを提供する。
前記の薬物組成物Ａは、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに、一種または複数の薬用助剤を含み、前記の薬物組成物Ｂは、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤および一種または複数の薬用助剤を含む。
前記の組み合わせキットは、さらに、薬物組成物Ｃを含んでもよく、前記の薬物組成物Ｃは、上記のほかの治療剤および一種または複数の薬用助剤を含む。
好ましくは、前記の薬物組成物Ａにおける前記の「一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種」、前記の薬物組成物Ｂにおける前記の「アンドロゲン受容体経路調節剤」、前記の薬物組成物Ｃにおける前記の「ほかの治療剤」およびこれらからなる組み合わせは上記の通りである。
前記の組み合わせキットにおける各薬物組成物は同時に使用してもよく、別々で使用してもよい（たとえば順番に使用してもよい）。
前記組み合わせキットにおいて、前記の「薬用助剤」の定義は上記と同様である。
本発明において、用語「活性成分」とは、本発明の薬物組成物または組み合わせキットにおける活性成分で、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶
媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、アンドロゲン受容体経路調節剤、ほかの治療剤、あるいは、これらからなる上記組み合わせである。
上記組み合わせ、上記薬物組成物、または上記の組み合わせキットは前立腺癌の予防および／または治療に使用することができる。前記の前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌が好ましい。
さらに一つの側面では、本発明は、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種の使用を提供する。
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用を提供する。
また一つの側面では、本発明は、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤、および上記のほかの治療剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種の使用を提供する。
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに上記のほかの治療剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用を提供する。
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、上記のほかの治療剤の使用を提供する。
本発明に係る使用において、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤、ならびに、上記ほかの治療剤は同時に施用してもよく別々で施用してもよい（たとえば順番に施用してもよい）。
上記の使用において、前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、前記のアンドロゲン受容体経路調節剤、前記のほかの治療剤およびこれらからなる組み合わせは上記の通りである。
さらに一つの側面では、本発明は、前立腺癌を予防および／または治療する方法であって、必要な患者に治療または予防の有効量の上記の組み合わせを投与することを含む方法を提供する。前記の前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌でもよい。
一つの実施例において、前記前立腺癌を予防および／または治療する方法は、必要な患者に治療または予防の有効量の上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに、治療または予防の有効量の上記アンドロゲン受容体経路調節剤を投与することを含む。
ここで、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤は同時に投与してもよく別々で投与してもよい（たとえば順番に投与してもよい）。
本発明の一部の実施例において、前記の前立腺癌を予防および／または治療する方法は、必要な患者に治療または予防の有効量の上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグのうちの一種、治療または予防の有効量の上記アンドロゲン受容体経路調節剤ならびに、治療または予防の有効量の上記ほかの治療剤を投与することを含むことが好ましい。
ここで、上記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、上記のアンドロゲン受容体経路調節剤ならびに、上記ほかの治療剤は同時に投与してもよく別々で投与してもよい（たとえば順番に投与してもよい）。
前記の前立腺癌を予防および／または治療する方法において、前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、前記のアンドロゲン受容体経路調節剤、前記のほかの治療剤およびこれらからなる組み合わせは上記の通りである。
本発明に係る組み合わせ、薬物組成物、組み合わせキット、使用、あるいは前立腺癌を予防および／または治療する方法において、前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物と前記のアンドロゲン受容体経路調節剤のモル比は本分野の常識によって選択することができるが、たとえば１：０．１〜１：１００、１：１〜１：５０、または１：１〜１：１０である。
本発明に係る組み合わせ、薬物組成物、組み合わせキット、使用、あるいは前立腺癌を予防および／または治療する方法において、さらにほかの治療剤を含む場合、前記のほかの治療剤の使用量は特に限定されず、たとえば前記のほかの治療剤と前記のアンドロゲン受容体経路調節剤とのモル比は１：０．１〜１：１００、１：０．５〜１：５０、または１：１〜１：１０でもよい。
本発明に係る組み合わせ、薬物組成物、組み合わせキット、使用、あるいは前立腺癌を予防および／または治療する方法において、前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物および前記のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用量は本分野の常識によって選択することができるが、たとえば一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物の物質の量は１〜１００μＭ、１〜５０μＭ、または１〜１０μＭでもよく、アンドロゲン受容体経路調節剤の物質の量は１〜３００μＭ、たとえば１〜１００μＭ、１〜１０μＭでもよい。
本発明に係る組み合わせ、薬物組成物、組み合わせキット、使用、あるいは前立腺癌を予防および／または治療する方法において、さらにほかの治療剤を含む場合、前記のほかの治療剤の使用量は特に限定されず、たとえば前記のほかの治療剤の物質の量は１〜３００μＭ、１〜１００μＭ、または１〜１０μＭでもよい。
本発明の組み合わせにおける各成分を被験者に投与することによって疾患、障害または病状を治療または予防する場合、組み合わせにおける各成分は同じ経路によって投与してもよく、異なる経路によって投与してもよい。本明細書に記載の任意の経路によって投与することができるが、経口投与、吸入、注射、眼部、粘膜、直腸、乳剤、リポソーム、長期間に有効な植入または持続的に放出する方法を含むが、これらに限定されない。具体的な投与経路は治療剤自身および製剤、ならびに予防または治療が必要な疾患、障害または病状で決まる。本公開内容に基づき、本分野の普通の技術者の技能レベルはその投与経路を決めるには十分である。本発明の組み合わせにおける各成分は、ある期間（投与周期）内で被験者に投与し、その後は化合物を投与しない期間（非投与周期）でもよい。必要な回数の投与周期と非投与周期とを繰り返してもよい。投与周期または非投与周期の必要な長さおよび回数は、治療または予防中の疾患、障害または病状の種類および／または重篤度、ならびに被験者の個体の性別、年齢、体重およびほかのパラメーター（たとえば、被験者の個体の生物学、身体や生理的状況など）によって決まる。本発明の組み合わせにおける各成分は、ある期間内で同時に被験者に投与してもよく、ある期間内で先後に被験者に投与してもよい。本書類で公開された内容に基づき、本分野の普通の技術者の技術レベルは投与周期および／または非投与周期の適切な長さおよび回数を決めるには十分である。
本明細書に記載された治療方法は任意の適切な方法で本発明の組み合わせにおける各成分を被験者に投与してもよいが、注射、経粘膜、経口、吸入、眼部、直腸、長期間に有効な植入、リポソーム、乳剤や持続的に放出する方法を含む。
当業者にわかるように、本発明の組み合わせ、薬物組成物または組み合わせキットにおける各成分または活性成分の治療または予防の有効量は、特定の被験者に対して、たとえば年齢、飲食、健康など、治療または予防を求める症状または疾患、障害または病状の重篤度ならびに併発症および種類、使用される製剤などの要素によって異なる。本発明の公開内容に基づき、本分野の普通の技術者は、被験者に所期の生物学または医学的応答が起こるように、被験者に投与すべき治療または予防の有効量を容易に決定することができる。
もう一つの実施例において、本発明に係る組み合わせ、薬物組成物、組み合わせキット、使用、あるいは前立腺癌を予防および／または治療する方法では、アンドロゲン受容体経路調節剤またはほかの治療剤の治療または予防の有効量は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグを投与しない場合の有効量よりも低くてもよい。
本発明において、関連する施用される化合物の量、治療または予防の有効量、投与量、初期投与量などは、いずれもある化合物の量、たとえば、具体的に、ある一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグ、具体的なあるアンドロゲン受容体経路調節剤あるいは具体的なあるほかの治療剤で、複数の化合物の組み合わせではない。
本発明における方法で使用されるアンドロゲン受容体経路調節剤またはほかの治療剤の治療または予防の有効量および投与の指導は本明細書で引用された特許および公開された
特許出願ならびにＷｅｌｌｓら， ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，
Ｓｔａｍｆｏｒｄ， Ｃｏｎｎ． （２０００）； ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００， Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ， Ｃａｌｉｆ． （２０００）およびほかの医学文献を参照することができる。
一部の実施形態において、１人の被験者に投与する化合物（ここで、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグのうちの一種、アンドロゲン受容体経路調節剤あるいはほかの治療剤）の治療または予防の有効量は、約０．００５〜約１０００ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約５００ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約２５０ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０ｌ〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日または約０．０５〜約ｌ０ｍｇ／日である。
一部の実施形態において、治療または予防の有効量（ここで、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグのうちの一種、アンドロゲン受容体経路調節剤あるいはほかの治療剤の治療または予防の有効量）は、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．８、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００または約１０００ｍｇ／日／被験者である。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記の治療方法、使用などを含むが、これらに限定されず、本発明による組み合わせ、薬物組成物または組み合わせキットは単独で使用してもよく、超音波療法、放射線療法や放射線免疫療法などを合わせて使用してもよく、一種または複数のほかの薬理学的活性を有する治療剤（以下、「ほかの活性剤」と略する）と併用してもよい。ほかの活性剤の量および種類は、治療または予防する疾患、障害または病状、疾患、障害または病状の重篤度、組成物の投与を受ける被験者の要素、たとえば年齢、体重、身体状況など、投与経路などで決まる。本発明の実施例によれば、ほかの活性剤は天然に存在する化合物、半合成の化合物または合成の化合物でもよい。もう一つの実施例において、ほかの活性剤は小分子、たとえば合成の有機または無機分子、あるいは大きめの分子または生物分子、たとえば薬理活性を有するタンパク質または核酸でもよい。もう一つの実施例において、ほかの活性剤は化学治療剤、抗血管新生薬物（血管新生阻害剤とも呼ぶ）、免疫調節剤、免疫治療剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびキナーゼ阻害剤のうちの一種または複数でもよい。
化学治療剤は、化学合成薬物である。化学治療剤は、現在、腫瘍および一部の自己免疫疾患を治療する主な薬物で、よく使用されるのは、エピルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、マイトマイシン、フルオロウラシルデオキシヌクレオチドなどである。
抗血管新生薬物とは、血管新生を促進する成長因子、成長因子受容体および下流シグナル経路などを抑制して血管新生を抑制することによって、腫瘍の成長および転移の発生を抑制するもので、主に血管内皮成長阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂおよび胎盤増殖因子に作用す
る組み換え融合タンパク質（たとえばアフリベルセプト）、組み換えヒトエンドスタチンなどを含む。
免疫調節剤は免疫機能を増強、促進および調節する薬物で、免疫機能低下、一部の続発性免疫不全症や一部の悪性腫瘍などの治療にある程度の作用がある。免疫調節剤の機能によって、主に免疫抑制剤と免疫増強剤とに分かれる。前者は抗炎症、抗自己免疫反応、抗アレルギー、抗移植拒絶反応や抗腫瘍に、後者は抗感染、抗アレルギーや抗腫瘍に使用される。免疫抑制剤に属する薬物は種類が多く、代謝拮抗薬（シクロスポリンＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムスやミゾリビンなど）、糖質コルチコイド、モノクローナル抗体（抗ＴＮＦ−α／受容体、抗ＩＦＮ−γや抗ＣＤ２５モノクローナル抗体など）、サイトカインＩＦＮ−β、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−β、化学製剤（レフルノミドや５−ＨＴ３受容体拮抗剤）、非ステロイド性抗炎症薬、核酸類、スタチン系抗脂質薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、植物系（タイワンクロヅル、冬虫夏草抽出物ＦＴＹ７２０、アルテミシニンやパフェリンなど）およびほかの生物製品（コレラ毒素Ｂサブユニット、ｓＮＴＢ−Ａ−Ｆｃ融合タンパク質、ＣＭＶ−ＩｋａｐｐａＢａベクター阻害剤やＢ７−ＨＩ阻害剤など）を含む。免疫増強剤は同様に種類が多く、サイトカイン（インターフェロンα、インターフェロンγ、チモシンやチモペンチン、Ｇ−ＣＳＦ／ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、組み換えヒトエリスロポエチン、上皮成長因子、ケモカインの細胞間接着分子−１、血管細胞接着分子−１、Ｐ−セレクチンやほかの細胞間接着分子など）、生物製品［ＩＶＩＧ、転移因子、免疫リボ核酸、細菌およびその抽出物（ＢＣＧワクチンおよびその抽出物、脱脂・脱糖脂質化したマイコバクテリウム・ワクカエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｃｃａｅ）ワクチン、ほかの細菌抽出物、低カルシウム反応ＶまたはＶ抗原ＬｃｒＶ、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）の産物Ｚｏｔやビフィドバクテリウムなど）］、植物系薬物（多糖、サポニンやほかの植物成分など）、化学製剤（レバミゾール、シメチジン、ピドチモド、ＮＳ−３９８イミキモド、プロパゲルマニウムやリポソームなど）、微量栄養素（ビタミンＡ／Ｃ／Ｄ、微量元素の鉄、亜鉛、セレン）およびほかのもの（マクロライド系抗生物質、アミノフィリン）を含む。
免疫治療とは被験者の免疫反応を調節し、必要な治療効果を生じさせることで、免疫治療剤とは被験者に投与する場合、当該被験者の免疫系を調節し、最終的に不利な免疫反応に関連する症状を減少させるか、あるいは必要な免疫反応の増加による症状を軽減させることができる薬物である。
モノクローナル抗体とは単一のＢ細胞クローンからの高度に均一で、ある特定のエピトープのみに対する抗体である。
ポリクローナル抗体とは複数の抗原決定基を含む抗原免疫受容体によって、生体を刺激して複数のＢ細胞クローンに複数のエピトープに対する異なる抗体を生成させることができる。
生化学において、キナーゼは高エネルギードナー分子（たとえばＡＴＰ）からリン酸基を特定の標的分子（レセプター）へ移動させる酵素で、この過程はリン酸化と呼ばれ、キナーゼ阻害剤とはキナーゼと結合してその活性を低下させる分子である。
ほかの活性剤は、ダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃ
ａｒｂａｚｉｎｅ）、クラリスロマイシン（ｂｉａｘｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ＣＡＲ−Ｔ、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、前記アンドロゲン受容体経路調節剤以外のアンドロゲン受容体経路調節剤、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、クロファラビン注射液、ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＢＴＫ阻害剤、エリスロポエチン、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、ミノサイクリンおよびメルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）のうちの一種または複数を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アンドロゲン受容体経路調節剤」は、アンドロゲン阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、アンドロゲン生合成阻害剤およびほかのアンドロゲン受容体経路に影響する薬物を含む。
用語「ホルモン」は正常の生体のある組織で生成した後、血液に拡散し、血液循環によって生体のほかの組織に輸送され、特殊な生理的作用を発揮する化学物質である。ホルモン系化合物は、人工合成または天然のホルモン系化学物質を含む。
本明細書で用いられるように、具体的な塩、組成物、助剤などが「薬学的に許容される」とある場合、当該塩薬物組成物、助剤などが一般的に無毒で、安全で、かつ被験者、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは薬学的に許容される有機塩または無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などを含むが、これらに限定されない。本発明で使用される化合物は様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩になってもよい。適切な塩基性塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩やジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩のまとめはＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．
Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ２００２）を参照する。
本明細書で使用されるように、用語「代謝物」とは薬物分子が体内で化学構造の変化を経て生成した活性物質で、当該活性物質は、通常、前記薬物分子の誘導体で、化学的に修飾されてもよい。
本明細書で使用されるように、用語「結晶形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」とは結晶の場合、分子の結晶格子空間の配列の違いによる一種または複数の結晶構造をいう。
本明細書で使用されるように、用語「共結晶」とはそれに一種または複数のＡＰＩ（活性薬物成分）分子と一種または複数のゲスト（または共形成物）分子が存在する多成分系である。共結晶において、単独で純物質の形態（共結晶を溶媒和物または水和物と区別させるため）である場合、ＡＰＩ分子およびゲスト（または共形成物）分子は室温でいずれも固体で存在してもよい。この特定の定義から、そのうちのＡＰＩ分子とゲスト分子との
間で顕著または完全なプロトン交換した塩を除外する。共結晶において、ＡＰＩと共形成剤とは水素結合および可能なほかの非共有的な相互作用によって相互作用する。注意すべきは、共結晶自身が水和物を含む溶媒和物になってもよいことである。ゲスト（または共形成物）とはほかの生理的に許容される酸、塩基、非イオン性化合物である。
本明細書で使用されるように、用語「溶媒和物」とは、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグの一種の結晶の形態で、さらに一種または複数の結晶構造に融合した溶媒分子を含む。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、かつ溶媒における溶媒分子が規則的にまたは非規則的に配列する形態で存在する。非化学量論量の溶媒分子を含有する溶媒和物は溶媒和物が少なくとも一部の（しかし、全部ではない）溶媒分子を失ったものでもよい。一つの特定の実施例において、溶媒和物は水和物で、化合物の結晶形態はさらに水分子を含むことを意味する。
本明細書で用いられるように、用語「プロドラッグ」とは生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外または体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、またはほかの形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、プロドラッグは活性がないか、あるいは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解または酸化して前記化合物を提供することができる。たとえば、プロドラッグは生物加水分解可能な基を含んでもよいが、生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。プロドラッグに関するまとめは、たとえば、Ｊ． Ｒａｕｔｉｏら， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （２００８） ７， ２５５−２７０ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： ＣｈａｌｌｅｎｇｅｓおよびＲｅｗａｒｄｓ （Ｖ． Ｓｔｅｌｌａら ｅｄ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ２００７）を参照する。
本発明の組み合わせにおける一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグは、一つまたは複数の不斉中心を含有するもの（「立体異性体」）でもよい。本明細書で用いられるように、用語「立体異性体」とは、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー（ｅｐｉｍｅｒ）、エンド−エキソ異性体（ｅｎｄｏ−ｅｘｏ ｉｓｏｍｅｒ）、アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）、シスとトランス異性体などを含むすべての立体異性体をいう。本明細書の「立体異性体」は、前記各立体異性体の「純粋な立体異性体」および「エンリッチな立体異性体」または「ラセミ体」も含む。これらの立体異性体は非対称合成方法またはキラル分割法（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない）によって分離、精製および濃縮することができ、またほかのキラル化合物と結合（化学的結合など）を形成するか、塩（物理的結合など）を形成することなどによってキラル分割して得ることもできる。本明細書の「純粋な立体異性体」とは係る化合物の一つの立体異性体の当該化合物のほかの立体異性体に対する質量含有量が９５％以上であることをいう。本明細書の「エンリッチな立体異性体」とは係る化合物の一つの立体異性体の当該化合物のほかの立体異性体に対する質量含有量が５０％以上であることをいう。本明細書の「ラセミ体」とは係る化合物の一つの立体異性体の質量含有量が当該化合物のほかの立体異性体に対する質量含有量に等しいことをいう。
本明細書で用いられるように、Ｄは重水素化がインリッチした水素を、Ｈは重水素がイ
ンリッチしていない水素を表す。「重水素がインリッチした」化合物とは、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグの任意の関連部位における重水素の存在度がその当該部位における天然存在度（０．０１５６％）よりも多いことを意味する。そのため、「重水素がインリッチした」化合物において、その関連部位の任意の部位における重水素の存在度はいずれも０．０１５６％超〜１００％の範囲内でもよい。重水素がインリッチした化合物を得る方法の実例は、重水素で水素を置換するか、重水素インリッチの出発物質で化合物を合成するものである。
本分野の通常の技術知識によれば、重水素がインリッチしていない部位は符号Ｈを省略してもよい。重水素していないとは、自然における水素で、すなわち、Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）およびＴ（３Ｈまたは三重水素）の同位体混合物の形態で存在する。
本明細書で使用される用語「同位体化合物」とは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、代謝物またはプロドラッグのうち、一つまたは複数の天然または非天然の存在度の原子の同位体を含有することをいう。非天然の存在度の原子の同位体は、重水素（２ＨまたはＤ）、三重水素（３ＨまたはＴ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、リン−３２（３２Ｐ）、炭素−１３（１３Ｃ）または炭素−１４（１４Ｃ）を含むが、これらに限定されない。前記同位体化合物は、治療剤または診断剤（すなわち、体内造影剤）、または研究ツールとしても有用である。本発明の化合物のすべての同位体バリアントは、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される用語「同位元素がエンリッチ」とは、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物、プロドラッグに一つまたは複数の非天然の存在度の原子の同位体を含有することをいう。「同位元素がエンリッチ」とは、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物、またはプロドラッグ化合物に少なくとも一つの非天然の存在度の同位体の原子を含有することもいう。
本明細書で用いられるように、用語「被験者」または「患者」とは本発明の実施例では、当該化合物または組成物の投与を受ける直前か受けた任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書で用いられるように、用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、ヒトが最も好ましい。用語「被験者」および「患者」は本明細書で入れ替えて使用することができる。一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または障害またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善、予防または逆転、たとえば癌または障害の症状の減少または安定化、癌の治療をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは哺乳動物において前記疾患または病症が確認されていなくても、治療中の疾患または病症の少なくとも１つの測量可能な身体パラメーターの改善、予防または逆転をいう。しかし、もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の進行の遅延、あるいは身体的に、たとえば識別可能な症状の安定化、または生理学的に、たとえば身体パラメーターの安定化、あるいはこの両者をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の発作の遅延をいう。
一部の実施例において、組み合わせ、薬物組成物または組み合わせキットは予防措置として投与される。本明細書で用いられるように、「予防」または「予防中」とは所定の疾患または病症のリスクを低下させることをいう。実施例の好適な形態において、所定の組
み合わせ、薬物組成物または組み合わせキットを予防措置として被験者、たとえば癌または自己免疫性疾患の家族史または傾向がある被験者に投与する。
本明細書で用いられるように、「治療の有効量」とは組織系、動物またはヒトに生物学または医学的反応を生じさせる（研究者、獣医、医者またはほかの臨床医が求めている）化合物または組成物の量で、治療中の疾患または障害の症状を軽減させることができる量である。一つの好適な実施例において、治療の有効量は有効に癌、障害または望ましくない血管を治療、改善または予防する量である。
用語「予防の有効量」とは被験者における障害の発作を抑制できる（研究者、獣医、医者またはほかの臨床医が求めている）活性化合物または薬剤の量である。化合物の予防の有効量とは、治療剤を単独で使用する量またはほかの治療活性化合物と併用する量で、疾患、障害または病状の治療または予防で治療に有益な効果を提供することができる。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる用語の単数形態である「一つ」または「一種」は複数の意味も含む。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる「または」あるいは「および」とは「および／または」である。
本明細書では、様々な出版物、文章および特許が引用または記載され、これらの参考文献の引用または記載あるいはその全体の本明細書への取り入れあるいはそれに対する検討は本発明の背景を説明するためで、その中の内容が本発明の既存技術の一部を構成することを意味するものではない。
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学用語はいずれも本発明が属する分野の普通の技術者が通常理解する意味と同様である。そうでない場合、ここで使用される一部の用語の意味は本明細書で定義されるものである。
本発明において、前記のほかの治療剤の構造は以下の通りである。
Figure 2020506216
本発明で使用される試薬はいずれも市販品として入手可能で、本発明における式（Ｉ）化合物およびアンドロゲン受容体経路調節剤は当業者によって本分野でよく知られる合成方法で、あるいは既に公開された文献または特許で合成することができるが、たとえば本発明における式（Ｉ）化合物はＷＯ９８０３５０２、ＷＯ２００８０３９４８９またはＷＯ２０１１１００３８０などで公開された方法によって製造することができる。前記のアンドロゲン受容体経路調節剤はＷＯ２０１３０８７００４、ＷＯ２０１４１９０８９５、ＷＯ２０１１０２９３９２、ＣＮ２０１０１０１２０４９４．９、ＷＯ２０１１０２９３９２またはＷＯ２０１４０３６８９７などで公開された方法によって製造することができる。
本発明の積極的な進歩効果は、本発明の組み合わせが各成分を単独で投与する場合よりも有効に前立腺癌を抑制することができることにある。
［具体的な実施形態］
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
効果実施例１ ＣＴＧ細胞増殖実験：
体外で一般式（Ｉ）の化合物とアンドロゲン受容体経路調節剤の併用、あるいは一般式（Ｉ）の化合物とアンドロゲン受容体経路調節剤およびほかの治療剤の併用の前立腺癌細胞の増殖に対する抑制作用を測定・評価した。
Ｖｃａｐ細胞（アンドロゲン受容体陽性前立腺癌細胞）（ＡＴＣＣ、商品カタログ番号ＣＲＬ−２８７６）においてＢ００１、上記アンドロゲン受容体経路調節剤、上記ほかの
治療剤の単独使用または併用の前立腺癌細胞の増殖に対する抑制作用を測定した。具体的な実験操作は以下の通りである。各ウェルで５×１０３個のＶｃａｐ細胞になるように、特定の培地を含有する底が透明で壁が白い９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、商品カタログ番号ＣＬＳ３９０３）に接種し、３７℃、５％ ＣＯ２のインキュベーター内で２４時間培養した。被験化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、商品カタログ番号２７６８５５）で１５０ ｍＭのストック液に調製し、培地で必要な濃度（ＤＭＳＯ最終濃度：０．２％）に希釈した後、各ウェルに入れ、濃度ごとに２ウェルずつで、３７℃、５％ ＣＯ２のインキュベーター内で５日培養した。被験化合物を単独で使用するか、併用して細胞を処理した。ほかの治療剤は、アビラテロン酢酸エステル（Ｓｅｌｌｅｃｋ、商品カタログ番号Ｓ２２４６）、ガレテロン（Ｓｅｌｌｅｃｋ、商品カタログ番号Ｓ２８０３）、ＯＤＭ−２０１（康朴生物医薬技術（上海）有限公司）およびプレドニゾン（Ｓｅｌｌｅｃｋ、商品カタログ番号Ｓ１６２２）から選ばれた。各被験化合物の濃度の設定は下記実験結果の表を参照する。その後、各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞活性検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、商品カタログ番号Ｇ７５７０）を１００ μｌずつ入れ、シェーカーで均一に１０分間混合し、細胞が溶解するように誘導した。９６ウェルプレートを室温で１０分間置き、発光シグナルを安定化させた。白色の下地膜を培養プレートの底部に貼り、ＥｎＳｐｉｒｅでプレートを検出した。Ｇｒａｐｈｐａｄ／ＰｒｉｓｍおよびＣａｌｃｕｓｙｎソフトによってデータを処理し、各化合物の平均細胞の増殖抑制率または生存率を計算し、具体的な実験結果を表１（表１ Ｐａｒｔ Ｉ．と表１ Ｐａｒｔ ＩＩ．との二つの部分を含む）および表２（表２ Ｐａｒｔ Ｉ．と表２ Ｐａｒｔ
ＩＩ．との二つの部分を含む）に示す。
表１（表１ Ｐａｒｔ Ｉ．と表１ Ｐａｒｔ ＩＩ．との二つの部分を含む）では、被験化合物の単独使用あるいはそれぞれＢ００１またはほかの治療剤（プレドニゾン、ガレテロン、アビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１を含む）との併用のＶｃａｐ細胞の生存率に対する影響が示された。表１は内容が多いため、表１ Ｐａｒｔ Ｉ．と表１
Ｐａｒｔ ＩＩ．との二つの部分に分けた。
表２（表２ Ｐａｒｔ Ｉ．と表２ Ｐａｒｔ ＩＩ．との二つの部分を含む）では、被験化合物のそれぞれＢ００１およびほかの治療剤（プレドニゾン、ガレテロン、アビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１を含む）との併用のＶｃａｐ細胞の生存率に対する影響が示された。表２は内容が多いため、表２ Ｐａｒｔ Ｉ．と表２ Ｐａｒｔ ＩＩ．との二つの部分に分けた。
Figure 2020506216
Figure 2020506216
注釈：表１ Ｐａｒｔ Ｉ．と表１ Ｐａｒｔ ＩＩ．との結果では、被験化合物（ＡＲ２−２、 ＡＲ２−１、 ＡＲ２−３、 ＡＲ２−４、 ＡＲ３−１、 ＡＲ３−４、
ＡＲ３−２、 ＡＲ３−３、 ＡＲ２−５、 ＡＲ１−１、 ＡＲ１−２）とＢ００１との併用の効果が顕著であったことが示され、たとえば、表１ Ｐａｒｔ Ｉ．で、１μＭのＡＲ２−２を単独で使用した場合、Ｖｃａｐ細胞の生存率が６５．７％で、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ のＢ００１とを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞の生存率が４９．５３６％に低下した。しかし、被験化合物（ＡＲ２−２、 ＡＲ２−１、 ＡＲ２−３、 ＡＲ２−４、 ＡＲ３−１、 ＡＲ３−４、 ＡＲ３−２、 ＡＲ３−３、 ＡＲ２−５、
ＡＲ１−１、 ＡＲ１−２）とほかの治療剤（プレドニゾン、ガレテロン、アビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１を含む）とを併用した場合、効果は顕著ではなかった。
Figure 2020506216
Figure 2020506216
注釈：表２ Ｐａｒｔ Ｉ．と表２ Ｐａｒｔ ＩＩ．との結果では、被験化合物（ＡＲ２−２、 ＡＲ２−１、 ＡＲ２−３、 ＡＲ２−４、 ＡＲ３−１、 ＡＲ３−４、
ＡＲ３−２、 ＡＲ３−３、 ＡＲ２−５、 ＡＲ１−１、 ＡＲ１−２）とＢ００１との併用の効果が顕著で、被験化合物とＢ００１およびほかの治療剤（プレドニゾン、ガレテロン、アビラテロン酢酸エステル、ＯＤＭ−２０１を含む）とを併用した場合、ほかの治療剤の存在は被験化合物とＢ００１との間の併用の効果に影響しなかったことが示された。たとえば、１μＭのＡＲ２−２を単独で使用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が６５．７％で（表１ Ｐａｒｔ Ｉ．を参照する）、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１とを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が４９．５３６％で（表１ Ｐａｒｔ Ｉ．を参照する）、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１および１μＭ プレドニゾンとを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が５０．５％で、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１および１μＭ ガレテロンとを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が４３．６％で、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１および１μＭ アビラテロン酢酸エステルとを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が４７．４％で、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１および１μＭ ＯＤＭ−２０１とを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が４７．４％で、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１、１μＭ プレドニゾンおよび１μＭ ガレテロンとを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が４６．２％で、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１、１μＭ プレドニゾンおよび１μＭ アビラテロン酢酸エステルとを併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が４６．４％で、１μＭのＡＲ２−２と１μＭ Ｂ００１、１μＭ プレドニゾンおよび１μＭ ＯＤＭ−２０１をと併用した場合、Ｖｃａｐ細胞生存率が４６．９％であった。
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (15)

  1. 前立腺癌を治療する組み合わせであって、一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と、アンドロゲン受容体経路調節剤とを含み、
    Figure 2020506216
     （一般式（Ｉ）において、ｎ１は０または１であり、
    Ｌ１およびＬ３は独立に
    Figure 2020506216
     、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、
    Figure 2020506216
     であり、
    Ｌ２はＣＤ２、ＣＨＤまたはＣＨ２であり、
    ＸはＮＨ、ＮＤまたはＯであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたはＤであり、
    Ｚは
    Figure 2020506216
     で、ここで、Ｒ４はＨ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３で、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立にＨまたはＤで、＊で標記された炭素は不斉中心であり、
    Ｒ１０はＨ、Ｄまたは
    Figure 2020506216
     で、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は独立にＨ、Ｄ、あるいは置
    換または無置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基から選ばれ、
    前記の置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基における置換基は、Ｄ、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、重水素化（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数であり、
    前記の置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基における置換基が複数である場合、前記の置換基は同じでも異なってもよく、
    前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の重水素化（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記の重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基における前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選ばれる一つまたは複数であり、
    一般式（Ｉ）において、ｎ１が０で、ＸがＮＨまたはＮＤで、Ｌ１が
    Figure 2020506216
     、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２で、Ｌ３が
    Figure 2020506216
     である場合、Ｒ１０はＨまたはＤであり、
    一般式（Ｉ）において、ｎ１が０で、ＸがＮＨまたはＮＤで、Ｌ１が
    Figure 2020506216
     で、かつＬ３が
    Figure 2020506216
     である場合、Ｒ１０はＨまたはＤであり、
    一般式（Ｉ）において、ｎ１が１で、Ｌ１がＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２で、Ｌ３が
    Figure 2020506216
     である場合、Ｒ１０は前記の
    Figure 2020506216
     であり、
    Ｄは重水素がインリッチした水素を、Ｈは重水素がインリッチしていない水素を表す。）
    前記のアンドロゲン受容体経路調節剤は、

    Figure 2020506216
    Figure 2020506216
    Figure 2020506216
    から選ばれる一つである、前立腺癌を治療する組み合わせ。
  2. 一般式（Ｉ）において、前記のＺは、

    Figure 2020506216
    Figure 2020506216
    （ただし、＊、ＨおよびＤの定義は請求項１に記載の通りである。）
    のうちのいずれかの構造で、
    ならびに／あるいは、一般式（Ｉ）において、前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の重水素化（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記の重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基における前記の（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子がＮまたはＯで、ヘテロ原子数が１〜２個である（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基で、前記の（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基はモルホリル基が好ましく、前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記の重水素化（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基で置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基における前記の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で、前記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
    ル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基が好ましく、
    ならびに／あるいは、一般式（Ｉ）において、前記の置換または無置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は置換または無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で、前記の置換または無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ−プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ−ブチル基、置換または無置換のイソブチル基あるいは置換または無置換のｔ−ブチル基が好ましく、前記の置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は
    Figure 2020506216
     が好ましく、
    ならびに／あるいは、一般式（Ｉ）において、前記の
    Figure 2020506216
     は
    Figure 2020506216
     である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の前立腺癌を治療する組み合わせ。
  3. 前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物は、

    Figure 2020506216
    Figure 2020506216
    のうちのいずれかの化合物で、好ましくはＢ００１、Ｆ００１、Ｋ００１またはＤ１０８であることを特徴とする請求項２に記載の前立腺癌を治療する組み合わせ。
  4. 前記のアンドロゲン受容体経路調節剤は、ＡＲ１−１、ＡＲ１−２、ＡＲ２−１、ＡＲ２−２、ＡＲ２−３、ＡＲ２−４、ＡＲ２−５、ＡＲ３−１、ＡＲ３−２、ＡＲ３−３、ＡＲ３−４のうちのいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１〜３のうちのいずれかに記載の前立腺癌を治療する組み合わせ。
  5. 前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物と前記のアンドロゲン受容体経路調節剤との組み合わせは、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−７との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−８との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−９との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１０との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１７との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１８との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１９との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２０との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２７との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−５との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−６との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−７との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−８との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−９との組み合わせのうちのいずれかの組み合わせであることを特徴とする請求項３に記載の前立腺癌を治療する組み合わせ。
  6. 前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物と前記のアンドロゲン受容体経路調節剤の組み合わせは、Ｂ００１およびＡＲ１−１、Ｂ００１およびＡＲ１−２、Ｂ００１およびＡＲ２−１、Ｂ００１およびＡＲ２−２、Ｂ００１およびＡＲ２−３、Ｂ００１およびＡＲ２−４、Ｂ００１およびＡＲ２−５、Ｂ００１およびＡＲ３−１、Ｂ００１およびＡＲ３−２、Ｂ００１およびＡＲ３−３、Ｂ００１およびＡＲ３−４、Ｆ００１およびＡＲ１−１、Ｆ００１およびＡＲ１−２、Ｆ００１およびＡＲ２−１、Ｆ００１およびＡＲ２−２、Ｆ００１およびＡＲ２−３、Ｆ００１およびＡＲ２−４、Ｆ００１およびＡＲ２−５、Ｆ００１およびＡＲ３−１、Ｆ００１およびＡＲ３−２、Ｆ００１およびＡＲ３−３、Ｆ００１およびＡＲ３−４、Ｋ００１およびＡＲ１−１、Ｋ００１およびＡＲ１−２、Ｋ００１およびＡＲ２−１、Ｋ００１およびＡＲ２−２、Ｋ００１およびＡＲ２−３、Ｋ００１およびＡＲ２−４、Ｋ００１およびＡＲ２−５、Ｋ００１およびＡＲ３−１、Ｋ００１およびＡＲ３−２、Ｋ００１およびＡＲ３−３、Ｋ００１およびＡＲ３−４、Ｄ１０８およびＡＲ１−１、Ｄ１０８およびＡＲ１−２、Ｄ１０８およびＡＲ２−１、Ｄ１０８およびＡＲ２−２、Ｄ１０８およびＡＲ２−３、Ｄ１０８およびＡＲ２−４、Ｄ１０８およびＡＲ２−５、Ｄ１０８およびＡＲ３−１、Ｄ１０８およびＡＲ３−２、Ｄ１０８およびＡＲ３−３、あるいは、Ｄ１０８およびＡＲ３−４のうちのいずれかの組み合わせであることを特徴とする請求項５に記載の前立腺癌を治療する組み合わせ。
  7. 前記の前立腺癌を治療する組み合わせは、さらに、ほかの治療剤を含み、前記のほかの治療剤はアビラテロン、アビラテロン酢酸エステル、ガレテロン、ＯＤＭ２０１、プレドニゾン、アビラテロンおよびプレドニゾン、アビラテロン酢酸エステルおよびプレドニゾン、ガレテロンおよびプレドニゾン、ならびに、ＯＤＭ２０１およびプレドニゾンから選ばれるいずれかであることを特徴とする請求項１〜６のうちのいずれかに記載の前立腺癌を治療する組み合わせ。
  8. 前記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物と前記アンドロゲン受容体経路調節剤と前記ほかの治療剤との組み合わせは、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１または
    Ｆ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロンエステルとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロンエステルとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とガレテロンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とガレテロンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とＯＤＭ２０１との組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とＯＤＭ２０１との組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とプレドニゾンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１また
    はＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とアビラテロン酢酸エステルとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、”Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−５とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とガレテロンとプレドニゾンとの組み合わせ；「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−１とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ１−２とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−１とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−２とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−３とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ２−４とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」
    とＡＲ２−５とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−１とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−２とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−３とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせ、「Ｂ００１またはＦ００１またはＫ００１またはＤ１０８」とＡＲ３−４とＯＤＭ２０１とプレドニゾンとの組み合わせのうちのいずれかの組み合わせであることを特徴とする請求項７に記載の前立腺癌を治療する組み合わせ。
  9. 請求項１〜８のうちのいずれかに記載の組み合わせと一種または複数の薬用助剤とを含む薬物組成物。
  10. 薬物組成物Ａおよび薬物組成物Ｂを含み、
    前記の薬物組成物Ａは、請求項１〜６のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに、一種または複数の薬用助剤を含み、前記の薬物組成物Ｂは、請求項１〜６のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤および一種または複数の薬用助剤を含み、
    さらに、薬物組成物Ｃを含み、前記の薬物組成物Ｃは、請求項７または８に記載のほかの治療剤および一種または複数の薬用助剤を含むことが好ましい、組み合わせキット。
  11. 請求項１〜６のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、請求項１〜６のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種の使用、
    あるいは、請求項１〜６のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、請求項１〜６のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用。
  12. 請求項１〜８のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤、ならびに請求項７または８に記載のほかの治療剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、請求項１〜８のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種の使用、
    あるいは、請求項１〜８のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに請求項７または８に記載のほかの治療剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、請求項１〜８のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤の使用、
    あるいは、請求項１〜８のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに、請求項１〜８のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤と併用して前立腺癌を予防および／または治療するための薬物の製造における、請求項７または８に記載のほかの治療剤の使用。
  13. 前立腺癌を予防および／または治療する方法であって、必要な患者に治療または予防の有効量の請求項１〜８のうちのいずれかに記載の組み合わせを投与することを含む方法。
  14. 必要な患者に治療または予防の有効量の請求項１〜６のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種、ならびに、治療または予防の有効量の請求項１〜６のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤を投与することを含むか、
    あるいは、必要な患者に治療または予防の有効量の請求項１〜８のうちのいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグ、治療または予防の有効量の請求項１〜８のうちのいずれかに記載のアンドロゲン受容体経路調節剤、ならびに、治療または予防の有効量の請求項７または８に記載のほかの治療剤を投与することを含む、
    ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. 前記の「一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種」、ならびに、前記の「アンドロゲン受容体経路調節剤」は同時にまたは別々で投与され、
    ならびに／あるいは、前記の「一般式（Ｉ）で表されるベンゾヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝物およびプロドラッグのうちの一種」、前記の「アンドロゲン受容体経路調節剤」、ならびに、前記の「ほかの治療剤」は同時にまたは別々で投与され、
    ならびに／あるいは、前記の前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である、
    ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
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