CN110248662B - 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法。本发明公开的组合包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，以及雄激素受体通路调节剂。本发明的组合、其药物组合物及治疗方法能够更有效地抑制前列腺癌。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法。
背景技术
前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构统计，2012年全球新诊断的前列腺癌患者为110万，约占新增癌症病例总数的15％，成为全球范围内男性第二常见的癌症。在美国，前列腺癌发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位，仅次于肺癌。中国前列腺癌患者的发病率虽远低于西方国家，但近年来呈显著增长趋势，已在男性泌尿系肿瘤中排名第一，且发现多在晚期。
前列腺癌细胞需要包括睾酮在内的雄激素支持才能生长。因此，前列腺癌的靶向治疗策略主要针对雄激素的合成及其与雄激素受体的结合。例如，2012年8月被美国FDA批准上市的治疗前列腺癌药物恩杂鲁胺(Enzalutamide)是一种小分子雄激素受体拮抗剂，它通过竞争性抑制雄激素与其受体的结合最终抑制雄激素受体信号通路，进而达到治疗去势耐受前列腺癌的效果。
恩杂鲁胺(Enzalutamide)在临床研究中也出现了一些副作用，如虚弱或疲劳、腰背痛、腹泻、关节痛、潮热、组织肿胀、肌肉骨骼疼痛、头痛、上呼吸道感染、头晕、压迫脊髓和马尾神经综合征、肌无力、睡眠困难、下呼吸道感染、血尿、刺痛、焦虑和高血压等。
而对于癌症的治疗，临床上常采用联合用药方式以提高治疗效果，例如多西紫杉醇与强的松联合用于治疗前列腺癌。但是，人们在探索新的联合治疗方案时也会遇到很大挫折，典型的例子之一是，虽然多西紫杉醇与强的松联合可以治疗前列腺癌(Tannock etal.N.Eng.J.Med.(2004)，351，1502-1512)，但是，在一项临床研究中，用多西紫杉醇、强的松、来那度胺三者联合的治疗方案却以失败告终(Petrylak et al.Lancet Oncol.(2015)16-4，417-425)。需要同时指出的是，多个II期临床研究结果也表明，来那度胺单独用于治疗前列腺癌的临床效果并不理想(Xing et al.Asian Pac.J.Cancer Prev.(2015)16-9，3969-3972)。因此，探索前列腺癌的联合用药方式以提高疗效、降低毒副作用成为本领域亟需要解决的技术问题。
发明内容
本发明提供了一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法。本发明的治疗前列腺癌的组合、药物组合物、治疗方法能够更有效地抑制前列腺癌。
本发明提供了一种治疗前列腺癌的组合，其包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，以及雄激素受体通路调节剂；
通式(I)中，n1为0或1；
L1和L3独立地为
CH2、CHD、CD2、
L2为CD2、CHD或CH2；
X为NH、ND或O；
R1、R2和R3独立地为H或D；
Z为
其中，R4为H、D、CH3、CH2D、CHD2或CD3；R5、R6、R7、R8和R9独立地为H或D；用*标注的碳为不对称中心；
R10为H、D或
其中R1’、R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自H、D、或取代或未取代的(C1-C12)烷基；
所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、(C2-C20)杂环烷基、氘代(C2-C20)杂环烷基、(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基；
当所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基中的杂原子选自O、N和S中的一个或多个；
当通式(I)中n1为0，X为NH或ND，L1为
CH2、CHD或CD2；L3为
时，R10为H或D；
当通式(I)中n1为0，X为NH或ND，L1为
且L3为
时，R10为H或D；
当通式(I)中n1为1，L1为CH2、CHD或CD2，L3为
时，R10为所述的
D表示氘富集的氢，H表示非氘富集的氢；
所述的雄激素受体通路调节剂选自下列化合物中的一种：
本发明所述的通式(I)中，所述的不对称中心较佳地是指(S)构型碳、(R)构型碳或者消旋体。
本发明所述的通式(I)中，所述的Z较佳地为下列任一结构：
本发明所述的通式(I)中，所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基较佳地是指杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的(C2-C6)杂环烷基。所述的(C2-C6)杂环烷基较佳地为吗啉基(例如
)。所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C1-C12)烷基较佳地为(C1-C4)烷基。所述的(C1-C4)烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明所述的通式(I)中所述的取代或未取代的(C1-C12)烷基较佳地为取代或未取代的(C1-C4)烷基。所述的取代或未取代的(C1-C4)烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的(C1-C4)烷基较佳地为
通式(I)中，所述的
较佳地为
本发明所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物较佳地为下列任一化合物：
本发明所述的组合中，较佳地，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、F001、K001或D108。
本发明所述的组合中，较佳地，所述的雄激素受体通路调节剂为下列任一化合物：AR1-1、AR1-2、AR2-1、AR2-2、AR2-3、AR2-4、AR2-5、AR3-1、AR3-2、AR3-3、AR3-4。
在本发明的一些实施例中，所述的组合较佳地包括通式(I)所示的苯并杂环化合物和雄激素受体通路调节剂：所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、F001、K001或D108；所述的雄激素受体通路调节剂选自AR1-1、AR1-2、AR1-3、AR1-4、AR2-1、AR2-2、AR2-3、AR2-4、AR2-5、AR2-6、AR2-7、AR2-8、AR2-9、AR2-10、AR2-11、AR2-12、AR2-13、AR2-14、AR2-15、AR2-16、AR2-17、AR2-18、AR2-19、AR2-20、AR2-21、AR2-22、AR2-23、AR2-24、AR2-25、AR2-26、AR2-27、AR3-1、AR3-2、AR3-3、AR3-4、AR3-5、AR3-6、AR3-7、AR3-8和AR3-9中的一种；所述的雄激素受体通路调节剂较佳地选自AR1-1、AR1-2、AR2-1、AR2-2、AR2-3、AR2-4、AR2-5、AR3-1、AR3-2、AR3-3和AR3-4中的一种。
在本发明的一些实施例中，所述的组合更佳地为如下任一种组合：“B001或F001或K001或D108”和AR1-1的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-3的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-4的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-6的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-7的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-8的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-9的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-10的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-11的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-12的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-13的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-14的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-15的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-16的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-17的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-18的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-19的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-20的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-21的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-22的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-23的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-24的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-25的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-26的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-27的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-5的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-6的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-7的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-8的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-9的组合。
上述的组合，以“B001或F001或K001或D108”和AR1-1的组合为例说明，其表示B001和AR1-1的组合、F001和AR1-1的组合、K001和AR1-1的组合、或、D108和AR1-1的组合，本领域技术人员根据该解释可以理解上述其他组合所表示的含义。
本发明所述的组合还可以进一步包括其他治疗剂，所述的其他治疗剂选自阿比特龙、乙酸阿比特龙酯、Galeterone、ODM201、强的松(Prednisone)、阿比特龙和强的松、乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和强的松、和、ODM201和强的松，中的任一组。
因此，本发明所述的组合较佳地包括通式(I)所示的苯并杂环化合物、雄激素受体通路调节剂和其他治疗剂：所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、F001、K001或D108；所述的雄激素受体通路调节剂选自AR1-1、AR1-2、AR1-3、AR1-4、AR2-1、AR2-2、AR2-3、AR2-4、AR2-5、AR2-6、AR2-7、AR2-8、AR2-9、AR2-10、AR2-11、AR2-12、AR2-13、AR2-14、AR2-15、AR2-16、AR2-17、AR2-18、AR2-19、AR2-20、AR2-21、AR2-22、AR2-23、AR2-24、AR2-25、AR2-26、AR2-27、AR3-1、AR3-2、AR3-3、AR3-4、AR3-5、AR3-6、AR3-7、AR3-8和AR3-9中的一种；所述的雄激素受体通路调节剂较佳地选自AR1-1、AR1-2、AR2-1、AR2-2、AR2-3、AR2-4、AR2-5、AR3-1、AR3-2、AR3-3和AR3-4中的一种；所述的其他治疗剂选自阿比特龙、乙酸阿比特龙酯、Galeterone、ODM201、强的松(Prednisone)、阿比特龙和强的松、乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和强的松、和、ODM201和强的松，中的任一组。
在本发明的一些实施例中，所述的组合较佳地为如下任一组合：“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和阿比特龙的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和阿比特龙的组合；“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和阿比特龙酯的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和阿比特龙酯的组合；“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和Galeterone的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和Galeterone的组合；“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和ODM201的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和ODM201的组合；“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和强的松的组合；“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和阿比特龙和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和Galeterone和强的松的组合、”B001或F001或K001或D108”和AR2-5和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和Galeterone和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和Galeterone和强的松的组合；“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR1-2和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-1和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-2和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-3和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-4和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR2-5和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-1和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-2和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-3和ODM201和强的松的组合、“B001或F001或K001或D108”和AR3-4和ODM201和强的松的组合。
上述的组合，以“B001或F001或K001或D108”和AR1-1和阿比特龙的组合为例说明，其表示“B001和AR1-1和阿比特龙”的组合、“F001和AR1-1和阿比特龙”的组合、“K001和AR1-1和阿比特龙”的组合、或、“D108和AR1-1和阿比特龙”的组合，本领域技术人员根据该解释应当理解上述其他组合所表示的含义。
所述组合中的各组分可同时使用或分开使用(例如顺序使用)；当所述组合中的各组分同时使用时，所述组合中的各组分可均匀混合(即各组分的混合物)。
本发明中，术语“组分”是指本发明组合中的组分，即通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，雄激素受体通路调节剂，或者其他治疗剂。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的组合和一种或多种药用辅料。
一方面，本发明提供的药物组合物，其可包含上述通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，上述雄激素受体通路调节剂，和，一种或多种药用辅料。
另一方面，本发明提供的药物组合物，其可包含上述通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，上述雄激素受体通路调节剂，上述其他治疗剂，和，一种或多种药用辅料。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本领域已知的制备药物组合物的方法包括但不限于常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。例如，本发明的药物组合物可以通过混合通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，雄激素受体通路调节剂，和药用辅料来制备。或者，本发明的药物组合物可以通过混合通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，雄激素受体通路调节剂，其他治疗剂，和药用辅料来制备。
本发明所述的药物组合物可以配制成任何形式用于给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂、丸剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部给药用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
再一方面，本发明还提供了一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物B；
所述的药物组合物A包含上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，和，一种或多种药用辅料；所述的药物组合物B包含上述的雄激素受体通路调节剂和一种或多种药用辅料。
所述的组合药盒还可以包含药物组合物C，所述的药物组合物C包含上述的其他治疗剂和一种或多种药用辅料。
较佳地，所述的药物组合物A中所述的“通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种”、所述的药物组合物B中所述的“雄激素受体通路调节剂”、所述的药物组合物C中所述的“其他治疗剂”及它们所形成的组合如上所述。
所述组合药盒中的各个药物组合物可以同时使用或分开使用(例如顺序使用)。
所述组合药盒中，所述的“药用辅料”的定义同上。
本发明中，术语“活性成分”是指本发明药物组合物或组合药盒中的活性成分，即通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，雄激素受体通路调节剂，其他治疗剂，或者，它们所形成的上述组合。
上述组合、上述药物组合物、或上述的组合药盒可用于预防和/或治疗前列腺癌。所述的前列腺癌较佳地为去势抵抗性前列腺癌。
再一方面，本发明还提供了上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，在制备用于和上述的雄激素受体通路调节剂联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明还提供了上述的雄激素受体通路调节剂，在制备用于和上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用。
又一方面，本发明还提供了上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，在制备用于和上述的雄激素受体通路调节剂、以及上述的其他治疗剂联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明还提供了上述的雄激素受体通路调节剂，在制备用于和上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种、以及上述的其他治疗剂联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明还提供了上述的其他治疗剂，在制备用于和上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种、以及、上述的雄激素受体通路调节剂联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用。
在本发明所述的应用中，上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，上述的雄激素受体通路调节剂，和，上述其他治疗剂可以同时或者分开施用(例如顺序施用)。
在上述的应用中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种、所述的雄激素受体通路调节剂、所述的其他治疗剂以及它们所形成的组合如上所述。
再一方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗前列腺癌的方法，包括向所需患者施用治疗或预防有效量的上述的组合。所述的前列腺癌可为去势抵抗性前列腺癌。
在一个实施例中，所述预防和/或治疗前列腺癌的方法，包括向所需患者施用治疗或预防有效量的上述通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，和，治疗或预防有效量的上述的雄激素受体通路调节剂。
其中，上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，和，上述的雄激素受体通路调节剂可以同时或者分开施用(例如顺序施用)。
在本发明的一些实施例中，所述的预防和/或治疗前列腺癌的方法较佳地包括向所需患者施用治疗或预防有效量的上述通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药中的一种，治疗或预防有效量的上述雄激素受体通路调节剂，以及，治疗或预防有效量的上述其他治疗剂。
其中，上述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种，上述的雄激素受体通路调节剂，和，上述其他治疗剂可以同时或者分开施用(例如顺序施用)。
在所述的预防和/或治疗前列腺癌的方法中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种、所述的雄激素受体通路调节剂、所述的其他治疗剂以及它们所形成的组合如上所述。
在本发明所述的组合、药物组合物、组合药盒、应用、或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物与所述的雄激素受体通路调节剂的摩尔比可根据本领域常规进行选择，例如1∶0.1-1∶100，例如1∶1-1∶50，例如1∶1-1∶10。
在本发明所述的组合、药物组合物、组合药盒、应用、或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，当还进一步含其他治疗剂时，所述的其他治疗剂的用量不做特殊的限定，例如所述的其他治疗剂与所述的雄激素受体通路调节剂的摩尔比可以是1∶0.1-1∶100，例如1∶0.5-1∶50，例如1∶1-1∶10。
在本发明所述的组合、药物组合物、组合药盒、应用、或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物与所述的雄激素受体通路调节剂的用量可以根据本领域常规进行选择，例如通式(I)所示的苯并杂环化合物的物质的量可以是1-100μM，例如1-50μM，例如1-10μM；雄激素受体通路调节剂的物质的量可以是1-300μM，例如1-100μM，例如1-10μM。
在本发明所述的组合、药物组合物、组合药盒、应用、或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，当还进一步含有其他治疗剂时，所述的其他治疗剂的用量不做特殊的限定，例如所述的其他治疗剂的物质的量可以是1-300μM，例如1-100μM，例如1-10μM。
当将本发明的组合中的各组分给予受试者以治疗或预防疾病、病症或病况时，组合中的各组分可通过相同的途径给药，也可通过不同的途径给药。可通过本文描述的任何途径给药，包括但不限于口服、吸入、注射、眼部、粘膜、直肠、乳剂、脂质体、长效植入或持续缓释方法。具体给药途径将依赖于治疗剂本身及制剂，以及需预防或治疗的疾病、病症或病况。根据本公开内容，本领域中一名普通技术人员的技能水平足以确定其给药途径。本发明的组合中的各组分，可以在一段时间(给药周期)内给予受试者，其后是一段不给予化合物的时期(非给药周期)。可以重复所需次数的给药周期和非给药周期。给药周期或者非给药周期的所需长度和次数将取决于正在治疗或预防的疾病、病症或病况的类型和/或严重程度，以及受试者个体的性别、年龄、体重和其他参数(例如，受试者个体的生物学、身体和生理状况等)。在本发明的组合中的各组分，可以在一段时间内同时给予受试者，还可以在一段时间内先后给予受试者。根据本文件公开的内容本领域普通技术人员的技术水平将足以确定给药周期和/或非给药周期的适当长度和次数。
本文所述的治疗方法可使用任何合适的方法将本发明的组合中的各组分给予受试者，包括注射、经粘膜、口服、吸入、眼部、直肠、长效植入、脂质体、乳剂或持续释放方法。
本领域技术人员会认识到，本发明的组合、药物组合物或组合药盒中的各组分或者活性成分的治疗或预防有效量可以随着因素的不同而不同，对于特定受试者，如年龄、饮食、健康等，寻求治疗或预防的症状或疾病、病症或病况的严重程度以及并发症和类型，所用制剂等。根据本发明公开内容，本领域普通技术人员将能够很容易地确定需给予受试者的治疗或预防有效量，以便在受试者中引起期望的生物学或医学响应。
在另一个实施例中，本发明所述的组合、药物组合物、组合药盒、应用、或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，雄激素受体通路调节剂或其他治疗剂的治疗或预防有效量可低于不给予本发明通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药时的有效量。
本发明中，涉及的所施用的化合物的量、治疗或预防有效量、剂量、起始剂量等均是指具体某一个化合物的量，例如具体地某一个通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药、具体某一个雄激素受体通路调节剂或具体某一个其他治疗剂，而非多个化合物的组合。
本发明中方法中所用雄激素受体通路调节剂或其他治疗剂的治疗或预防有效量和给药指导可见本文引用的专利和公布的专利申请以及Wells et al，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，TarasconPublishing，Loma Linda，Calif.(2000)和其它医学文献。
在某些实施方式中，给予每个受试者的化合物(此处是指通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种、雄激素受体通路调节剂或其他治疗剂)的治疗或预防有效量为从约0.005至约1000mg/天，从约0.01至约500mg/天，从约0.01至约250mg/天，从约0.01至约100mg/天，从约0.1至约100mg/天，从约0.5至约100mg/天，从约1至约100mg/天，从约0.01至约50mg/天，从约0.1至约50mg/天，从约0.5至约50mg/天，从约1至约50mg/天，从约0.02至约25mg/天或从约0.05至约10mg/天。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量(此处是指通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种、雄激素受体通路调节剂或其他治疗剂的预防或治疗有效量)是约0.01、约0.05、约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.8、约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900或约1000mg/每天/受试者。
在本文所述的任何方法中，包括但是不限于前述的治疗方法、应用等，根据本发明的组合、药物组合物或组合药物盒可单独使用，或与超声疗法、放射疗法(简称放疗)或放射免疫疗法等配合使用，还可与一种或多种其它具有药理学活性的治疗剂(以下简称“其它活性剂”)联合使用。其它活性剂的量和类型将取决于要进行治疗或预防的疾病、病症或病况；疾病、病症或病况的严重程度；接受组合物给药的受试者的因素，如年龄、体重、身体状况等；给药途径等。根据本发明的实施例，其它活性剂可以是天然存在的、半合成的或合成的化合物。在另一个实施例中，其它活性剂可以是小分子，如合成的有机或无机分子；或较大的分子或生物分子，例如具有药理活性的蛋白质或核酸。在另一个实施例中，其它活性剂可以是化疗剂、抗血管生成药物(又称血管生成抑制剂)、免疫调节剂、免疫治疗剂、单克隆抗体、多克隆抗体和激酶抑制剂中的一种或多种。
化疗剂(化学治疗剂)，即化学合成药物。化疗剂是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要药物，常用的有：表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶脱氧核苷酸等。
抗血管生成药物是指通过抑制促血管生成的生长因子、生长因子受体及下游信号通路等抑制新生血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移的发生，主要包括血管内皮生长抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子的重组融合蛋白(例如阿柏西普)、重组人血管内皮抑素等。
免疫调节剂是增强、促进和调节免疫功能的药物，对治疗免疫功能低下，某些继发性免疫缺陷病和某些恶性肿瘤等有一定作用。按照免疫调节剂的功能，主要分为免疫抑制剂和免疫增强剂。前者用于抗炎症、抗自身免疫反应、抗过敏、抗移植排斥反应和抗肿瘤，后者用于抗感染、抗过敏和抗肿瘤。属于免疫抑制剂的药物种类繁多，包括抗代谢药物(环袍菌素A、硫唑漂吟、环磷酰胺、甲氨蝶吟、霉酚酸酯、他克莫司和米唑拉宾等)、糖皮质激素、单克隆抗体(抗TNF-alpha/受体、抗IFN-γ，和抗CD25单杭等)、细胞因子IFN-β、，IL-10和TGF-β、化学制剂(来氟米特和5-HT3受体拮杭剂)、非苗体类抗炎药、核酸类、他丁类抗脂药、HMG辅酶A还原酶抑制剂、植物类(雷公藤、冬虫夏草提取物FTY720、青高素和帕吠琳等)和其他生物制品(霍乱毒素B亚单位、sNTB-A-Fc融合蛋白、CMV-IkappaBa载体抑制剂和B7-HI抑制剂等)。免疫增强剂的品种同样繁多，包括细胞因子(干扰素α、干扰素γ、胸腺肽和胸腺5肽、G-CSF/GM-CSF、IL-2、IL-12、重组人红细胞生成素、表皮细胞生长因子、趋化因子细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1，P-选择素及其他细胞间黏附分子等)、生物制品[IVIG、转移因子、免疫核糖核酸、细菌及其提取物(卡介苗及其提取物、脱脂脱糖脂母牛分枝杆菌菌苗、其他细菌提取物、低钙反应V或V抗原LcrV，霍乱弧菌的产物Zot和分歧杆菌等)]、植物类药物(多糖、皂苷及其他植物成分等)、化学制剂(左旋咪唑、甲氰咪呱、匹多莫德、NS-398咪啥莫特、Propagermanium和脂质体等)、微量营养素(维生素A/C/D、微量元素铁、锌、硒)和其他(大环内酯类抗生素、氨茶碱)。
免疫治疗指调节受试者的免疫反应，使其产生需要的治疗效果，免疫治疗剂指当给予受试者时，调节该受试者的免疫系统，足以最终减少与不利的免疫反应相关的症状或者最终减轻由于增加所需的免疫反应而导致的症状的药物。
单克隆抗体是指由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。
多克隆抗体是指用一种包含多种抗原决定簇的抗原免疫受体，可刺激机体多个B细胞克隆产生针对多种抗原表位的不同抗体。
在生物化学里，激酶是一类从高能供体分子(如ATP)转移磷酸基团到特定靶分子(受质)的酶；这一过程谓之磷酸化；激酶抑制剂是指一类可以结合激酶并降低其活性的分子。
其它活性剂包括但不限于：daratumumab、elotuzumab、palbociclib、panobinostat、nivolumab、pembrolizumab、培美曲塞(pemetrexed)、托泊替康(拓扑替康)(topotecan)、阿霉素(doxorubicin)、硼替佐米(bortezomib)、吉西他滨(gemcitabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、克拉霉素(biaxin)、长春新碱(vincristine)、阿糖胞苷(azacitidine)、CAR-T、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、HDAC抑制剂、除前述雄激素受体通路调节剂以外的雄激素受体通路调节剂、多西他赛(docetaxel)、氯法拉滨注射液、Ublituximab、romidepsin、BTK抑制剂、红血球生长激素、eltrombopag、米诺四环素和美法仑(melphalan)中的一种或多种。
本文所用术语“雄激素受体通路调节剂”包括雄激素抑制剂、雄激素受体抑制剂、雄激素生物合成抑制剂以及其它影响雄激素受体通路的药物。
术语“激素”是由正常机体某些组织产生，然后弥散入血液，由血液循环运输到机体其他组织，发挥特殊生理作用的一类化学物质。激素类化合物包括人工合成的或天然的激素类化学物质。
如本文中所用，当提到具体盐、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明中所用化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铋和二乙醇胺盐。药学上可接受的盐的综述见Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
如本文所用，术语“代谢物”是指药物分子在体内所经历的化学结构的变化后产生的活性物质，该活性物质一般为前述药物分子的衍生物，其还可被化学修饰。
如本文所用，术语“晶型(polymorph)”是指在结晶时，分子在晶格空间的排列不同而形成的一种或多种晶体结构。
如本文所用，术语“共晶”是指其中存在一种或多种API(活性药物成分)分子和一种或多种客体(或助形成物)分子的多组分体系。在共晶中，当独自为其纯品形式(为了使共晶区别于溶剂化物或水合物)时，API分子和客体(或助形成物)分子在室温下也都可以以固体存在。从这种特定的定义中排除了其中在API分子和客体分子之间发生显著的或完全的质子交换的盐。在共晶中，API和助形成物通过氢键和可能的其他非共价的相互作用而发生相互作用。可注意到，共晶本身可能形成溶剂化物，包括水合物。客体(或助形成物)是指其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的一种晶体形式，它还包含一种或多种融入晶体结构中的溶剂分子。溶剂化物可包括化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且溶剂中的溶剂分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化学计量量溶剂分子的溶剂化物可能是溶剂化物至少丢失一部分(但并非全部)溶剂分子得到的。在一个特定实施例中，一种溶剂化物是一种水合物，意味着化合物的结晶形式进一步包括水分子。
如本文所用，术语“前药”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团，可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。有关前药的综述参见，例如，J.Rautio et al.，Nature Reviews Drug Discovery(2008)7，255-270 and Prodrugs：Challenges和Rewards(V.Stella et al.ed.，Springer，2007)。
本发明的组合中的通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指对映异构体、非对映异构体、差向异构体(epimers)、内向-外向异构体(endo-exo isomers)、阻转异构体(atropisomers)、位向异构体(regioisomers)、顺式-和反式-异构体等在内的所有立体异构体。本文的“立体异构体”也包括前述各种立体异构体的“纯立体异构体”及“富集立体异构体”或“消旋体”。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。本文的“纯立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于95％。本文的“富集立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于50％。本文的“消旋体”是指所涉化合物的一种立体异构体的质量含量与该化合物的其它种立体异构体的质量含量相等。
如本文所用，D表示氘富集的氢，H表示非氘富集的氢。“氘富集”化合物意指在通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的化合物中的任何相关位点处的氘的丰度大于其在该位点处的自然丰度(0.0156％)。因此，在“氘富集”化合物中，其相关位点中的任一者处的氘丰度都可能在大于0.0156％到100％的范围内。获得氘富集化合物的方法的实例是用氘交换氢或者用氘富集起始物质合成化合物。
根据本领域普通技术知识，非氘富集的位点还可以省略符号H。非氘富集是指自然中的氢，即以H(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)同位素混合物的形式存在的。
本文所用术语“同位素化合物”是指本发明的通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、代谢物或前药中含有一个或多个天然或非天然丰度的原子同位素。非天然丰度的原子同位素包括但不限于氘(2H或D)、氚(3H或T)、碘-125(125I)、磷-32(32P)、碳-13(13C)或碳-14(14C)。前述同位素化合物还可用作治疗或诊断剂(即，体内显影剂)，或研究工具。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
本文所用术语“同位素富集”是指通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物、前药中含有一个或多个非天然丰度的原子同位素。“同位素富集”也指通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药化合物中至少含有一个非天然丰度同位素原子。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转，例如通过减少或稳定癌症或病症症状，治疗癌症。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，组合、药物组合物或组合药盒作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定组合、药物组合物或组合药盒作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
如本文所用，“治疗有效量”是指能够引起组织系统、动物或人产生生物学或医学反应(研究员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的)的化合物或组合物的量，其可以包括减轻正在治疗的疾病或病症症状。在一个优选实施例中，治疗有效量是有效治疗、改善治疗或预防癌症、病症或不期望的血管的量。
术语“预防有效量”是指能够抑制受试者中病症发作(研究员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的)的活性化合物或药剂的量。化合物的预防有效量是指治疗剂单独使用或联合其它治疗活性化合物所用的量，其在治疗或预防疾病、病症或病况中能够提供治疗益处。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
如无另外说明，本文所用术语的单数形式“一个”或“一种”也包括复数意义。
如无另外说明，本文使用“或”或“和”指“和/或”。
本文中引用或描述了各种出版物、文章和专利，引用或描述这些参考文献或将其整体并入本文或对之进行的讨论是为了说明本发明的背景，并非是指其中的内容构成了本发明现有技术的一部分。
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。否则，此处所用的某些术语的含义具有本说明书所设定的含义。
本发明中，所述的其他治疗剂的结构如下：
本发明所用试剂均市售可得，本发明中式(I)化合物和雄激素受体通路调节剂可由本领域技术人员根据本领域熟知的合成方法，或已公开的文献或专利合成得到，例如本发明中式(I)化合物可根据WO9803502，WO2008039489或WO2011100380等公开的方法制备得到；所述的雄激素受体通路调节剂可根据WO2013087004、WO2014190895、WO2011029392、CN201010120494.9、WO2011029392或WO2014036897等公开的方法制备得到。
本发明的积极进步效果在于：本发明的组合比各组分单独使用能够更有效地抑制前列腺癌。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
效果实施例1 CTG细胞增殖实验：
体外测试评价通式(I)化合物与雄激素受体通路调节剂联用、或通式(I)化合物与雄激素受体通路调节剂和其他治疗剂联用对前列腺癌细胞增殖的抑制作用。
在Vcap细胞(雄激素受体阳性前列腺癌细胞)(ATCC，产品目录号CRL-2876)上测试B001、上述雄激素受体通路调节剂、上述其他治疗剂单用或彼此联用对前列腺癌细胞增殖的抑制作用。具体实验操作如下。按每孔5×103个Vcap细胞，接种至含有特定培养基的底透壁白的96-孔培养板(Corning，产品目录号CLS3903)中，置于37℃，5％CO2，培养箱内培养24小时。测试化合物用DMSO(Sigma，产品目录号276855)配成150mM的储备液，用培养基稀释至所需浓度(DMSO终浓度为0.2％)后加入各孔，2孔/浓度，在37℃，5％CO2培养箱内孵育5天。测试化合物单用或联用处理细胞。其他治疗剂来自：乙酸阿比特龙酯(Selleck，产品目录号S2246)，Galeterone(Selleck，产品目录号S2803)，ODM-201(康朴生物医药技术(上海)有限公司)和强的松(Selleck，产品目录号S1622)。每个测试化合物的浓度设置见下述实验结果表。之后，每孔加入100μl ellTiter-
细胞活性检测试剂(Promega，产品目录号G7570)，在振板机上混匀10分钟，诱导细胞溶解。将96孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定。粘贴白色的底膜于培养板底部，使用EnSpire测板。通过Graphpad/Prism和Calcusyn软件进行数据处理，计算每个化合物的平均细胞增殖抑制率或存活率，具体实验结果见表1(包括表1 Part I.和表1 Part II.两部分)和表2(包括表2 Part I.和表2 Part II.两部分)。
表1(包括表1 Part I.和表1 Part II.两部分)体现了测试化合物单用或分别与B001或其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)的联合用药对Vcap细胞存活率的影响。由于表1内容较多，分成表1 Part I.和表1 Part II.两部分。
表2(包括表2 Part I.和表2 Part II.两部分)体现了测试化合物分别与B001和其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)的联合用药对Vcap细胞存活率的影响。由于表2内容较多，分成表2 Part I.和表2 Part II.两部分。
表1 Part I.Vcap细胞存活率：测试化合物单用或分别与B001或其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)的联合用药
表1 Part II.Vcap细胞存活率：测试化合物单用或分别与B001或其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)的联合用药
注解：表1 Part I.和表1 Part II.的结果显示：测试化合物(AR2-2、AR2-1、AR2-3、AR2-4、AR3-1、AR3-4、AR3-2、AR3-3、AR2-5、AR1-1、AR1-2)与B001联合用药效果突出，例如，根据表1 Part I.，1μM的AR2-2单用时Vcap细胞存活率为65.7％，1μM的AR2-2与1μM的B001联用时Vcap细胞存活率降低到49.536％。但测试化合物(AR2-2、AR2-1、AR2-3、AR2-4、AR3-1、AR3-4、AR3-2、AR3-3、AR2-5、AR1-1、AR1-2)与其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)联用时效果不明显。
表2 Part I.Vcap细胞存活率：测试化合物分别与B001和其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)的联合用药
表2 Part II.Vcap细胞存活率：测试化合物分别与B001和其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)的联合用药
注解：表2 Part I.和表2 Part II.的结果显示：测试化合物(AR2-2、AR2-1、AR2-3、AR2-4、AR3-1、AR3-4、AR3-2、AR3-3、AR2-5、AR1-1、AR1-2)与B001联合用药效果突出；当测试化合物与B001和其他治疗剂(包括强的松、Galeterone、乙酸阿比特龙酯、ODM-201)联用时，其他治疗剂的存在并不影响测试化合物与B001之间的联合用药效果。例如，1μM的AR2-2单用时Vcap细胞存活率为65.7％(参考表1 Part I.)，1μM的AR2-2与1μM B001联用时Vcap细胞存活率为49.536％(参考表1 Part I.)，1μM的AR2-2与1μM B001和1μM强的松联用时Vcap细胞存活率为50.5％，1μM的AR2-2与1μM B001和1μM Galeterone联用时Vcap细胞存活率为43.6％，1μM的AR2-2与1μM B001和1μM乙酸阿比特龙酯联用时Vcap细胞存活率为47.4％，1μM的AR2-2与1μM B001和1μM ODM-201联用时Vcap细胞存活率为47.4％，1μM的AR2-2与1μM B001和1μM强的松和1μM Galeterone联用时Vcap细胞存活率为46.2％，1μM的AR2-2与1μM B001和1μM强的松和1μM乙酸阿比特龙酯联用时Vcap细胞存活率为46.4％，1μM的AR2-2与1μM B001和1μM强的松和1μM ODM-201联用时Vcap细胞存活率为46.9％。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (12)
1.一种治疗前列腺癌的组合，其包含苯并杂环化合物和其药学上可接受的盐中的一种，以及雄激素受体通路调节剂；
所述的苯并杂环化合物为：
所述的雄激素受体通路调节剂选自下列化合物中的一种：
2.如权利要求1所述的治疗前列腺癌的组合，其特征在于，所述的治疗前列腺癌的组合还进一步包括其他治疗剂，所述的其他治疗剂选自乙酸阿比特龙酯、Galeterone、ODM201、强的松、乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和强的松、和ODM201和强的松，中的任一组。
3.如权利要求2所述的治疗前列腺癌的组合，其特征在于，所述的苯并杂环化合物、所述雄激素受体通路调节剂和所述其他治疗剂的组合为如下任一种组合：B001和AR1-1和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR1-2和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR2-1和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR2-2和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR2-3和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR2-4和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR3-1和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR3-2和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR3-3和乙酸阿比特龙酯的组合、B001和AR3-4和乙酸阿比特龙酯的组合；B001和AR1-1和Galeterone的组合、B001和AR1-2和Galeterone的组合、B001和AR2-1和Galeterone的组合、B001和AR2-2和Galeterone的组合、B001和AR2-3和Galeterone的组合、B001和AR2-4和Galeterone的组合、B001和AR3-1和Galeterone的组合、B001和AR3-2和Galeterone的组合、B001和AR3-3和Galeterone的组合、B001和AR3-4和Galeterone的组合；B001和AR1-1和ODM201的组合、B001和AR1-2和ODM201的组合、B001和AR2-1和ODM201的组合、B001和AR2-2和ODM201的组合、B001和AR2-3和ODM201的组合、B001和AR2-4和ODM201的组合、B001和AR3-1和ODM201的组合、B001和AR3-2和ODM201的组合、B001和AR3-3和ODM201的组合、B001和AR3-4和ODM201的组合；B001和AR1-1和强的松的组合、B001和AR1-2和强的松的组合、B001和AR2-1和强的松的组合、B001和AR2-2和强的松的组合、B001和AR2-3和强的松的组合、B001和AR2-4和强的松的组合、B001和AR3-1和强的松的组合、B001和AR3-2和强的松的组合、B001和AR3-3和强的松的组合、B001和AR3-4和强的松的组合、B001和AR1-1和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR1-2和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR2-1和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR2-2和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR2-3和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR2-4和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR3-1和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR3-2和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR3-3和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合、B001和AR3-4和乙酸阿比特龙酯和强的松的组合；B001和AR1-1和Galeterone和强的松的组合、B001和AR1-2和Galeterone和强的松的组合、B001和AR2-1和Galeterone和强的松的组合、B001和AR2-2和Galeterone和强的松的组合、B001和AR2-3和Galeterone和强的松的组合、B001和AR2-4和Galeterone和强的松的组合、B001和AR3-1和Galeterone和强的松的组合、B001和AR3-2和Galeterone和强的松的组合、B001和AR3-3和Galeterone和强的松的组合、B001和AR3-4和Galeterone和强的松的组合；B001和AR1-1和ODM201和强的松的组合、B001和AR1-2和ODM201和强的松的组合、B001和AR2-1和ODM201和强的松的组合、B001和AR2-2和ODM201和强的松的组合、B001和AR2-3和ODM201和强的松的组合、B001和AR2-4和ODM201和强的松的组合、B001和AR3-1和ODM201和强的松的组合、B001和AR3-2和ODM201和强的松的组合、B001和AR3-3和ODM201和强的松的组合、B001和AR3-4和ODM201和强的松的组合。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的组合和一种或多种药用辅料。
5.一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物B；
所述的药物组合物A包含权利要求1所述的苯并杂环化合物和其药学上可接受的盐、中的一种和一种或多种药用辅料；所述的药物组合物B包含权利要求1所述的雄激素受体通路调节剂和一种或多种药用辅料。
6.如权利要求5所述的组合药盒，其特征在于，所述的组合药盒还包含药物组合物C，所述的药物组合物C包含权利要求2或3所述的其他治疗剂和一种或多种药用辅料。
7.一种苯并杂环化合物和其药学上可接受的盐中的一种和雄激素受体通路调节剂联合在制备用于预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用；
所述的苯并杂环化合物为：
所述的雄激素受体通路调节剂选自下列化合物中的一种：
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的“苯并杂环化合物和其药学上可接受的盐中的一种”和所述的“雄激素受体通路调节剂”同时或者分开施用；
和/或，所述的前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。
9.一种苯并杂环化合物和其药学上可接受的盐中的一种和雄激素受体通路调节剂和其他治疗剂联合在制备用于预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用；
所述的苯并杂环化合物为：
所述的雄激素受体通路调节剂选自下列化合物中的一种：
所述的其他治疗剂选自乙酸阿比特龙酯、Galeterone、ODM201、强的松、乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和强的松、和ODM201和强的松，中的任一组。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的“苯并杂环化合物和其药学上可接受的盐中的一种”、所述的“雄激素受体通路调节剂”和所述的“其他治疗剂”同时或者分开施用；
和/或，所述的前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。
11.如权利要求1-3中任一项所述的组合或权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。
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