ES2899372T3 - Combinación de tratamiento del cáncer de próstata, composición farmacéutica y método de tratamiento - Google Patents

Combinación de tratamiento del cáncer de próstata, composición farmacéutica y método de tratamiento Download PDF

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Abstract

Una combinación para el tratamiento del cáncer de próstata, que comprende (i) uno de un compuesto benzoheterocíclico, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un polimorfo, un co-cristal, un estereoisómero y un compuesto isotópico del mismo, y (ii) un modulador de la vía del receptor de andrógenos; en donde, el compuesto benzoheterocíclico se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y el modulador de la vía del receptor de andrógenos se selecciona de: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación de tratamiento del cáncer de próstata, composición farmacéutica y método de tratamiento
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación para el tratamiento del cáncer de próstata, a una composición farmacéutica y a un método de tratamiento.
Técnicas anteriores
El cáncer de próstata es una neoplasia maligna común en el sistema reproductor masculino. Las estadísticas elaboradas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de la Organización Mundial de la Salud en 2012 mostraron que el número de pacientes con cáncer de próstata recientemente diagnosticados en el mundo fue de 1,1 millones en ese año, lo que representa aproximadamente el 15% del número total de nuevos casos de cáncer, lo que lo convierte en el segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo. En los Estados Unidos, la incidencia del cáncer de próstata ocupa el primer lugar en todas las neoplasias malignas, con la segunda tasa de mortalidad más alta, solo superada por el cáncer de pulmón. Aunque la incidencia de cáncer de próstata en China es mucho menor que en los países occidentales, ha mostrado una tendencia de crecimiento significativa en los últimos años y ocupa el primer lugar entre los tumores urológicos masculinos, y la mayoría de los cánceres de próstata se diagnosticaron en la fase terminal.
El crecimiento de las células del cáncer de próstata requiere el apoyo de andrógenos, incluida la testosterona. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento fijadas como objetivo para el cáncer de próstata se centran principalmente en la síntesis de andrógenos y la unión al receptor androgénico de los mismos. Por ejemplo, Enzalutamida, un fármaco contra el cáncer de próstata comercializado por la FDA de EE.UU. en agosto de 2012, es un antagonista del receptor de androgénico de moléculas pequeñas, que finalmente inhibe la vía de los receptores androgénicos mediante la inhibición competitiva de la unión del andrógeno a su receptor, logrando con ello el efecto de tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
Enzalutamida también muestra algunos efectos secundarios en estudios clínicos, tales como debilidad o fatiga, lumbago, diarrea, dolor en las articulaciones, sofocos, hinchazón de los tejidos, dolor musculoesquelético, dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, mareos, compresión de la médula espinal y síndrome de cauda equina, debilidad muscular, discoimesis, infección del tracto respiratorio inferior, hematuria, hormigueo, ansiedad e hipertensión, etc.
El documento CA2966038A1 describe compuestos de isoindolina que se combinan opcionalmente con un inhibidor del receptor de andrógenos para uso en el tratamiento del cáncer de próstata.
El documento EP3020714A1 describe imidazolidinadionas como moduladores de la vía del receptor de andrógenos para uso en el tratamiento del cáncer de próstata.
El documento WO2015/160845A2 describe compuestos y conjugados de benzoheterociclilo para tratar el cáncer de próstata.
El documento US2016/0058872A1 describe un compuesto que tiene la estructura química que comprende PTM-L-CLM, en donde L es un grupo enlazador, CLM es un resto de unión de la ligasa de ubiquitina cereblon E3 y PTM es un resto de proteína diana que se une a una proteína o polipéptido que contiene un dominio bromo, y en donde PTM está químicamente enlazado a CLM a través del grupo enlazador.
Para el tratamiento del cáncer, la combinación de fármacos se utiliza a menudo en la práctica clínica para mejorar el efecto del tratamiento, por ejemplo, la combinación de docetaxel y prednisona para uso en el tratamiento del cáncer de próstata. Sin embargo, las personas se han encontrado con grandes contratiempos al explorar nuevos regímenes de composición. Uno de los ejemplos típicos es que aunque la composición de docetaxel y prednisona puede tratar el cáncer de próstata (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351,1502-1512), el régimen de combinación de docetaxel, prednisona y lenalidomida fracasó en un ensayo clínico de Fase III en el que participaron más de 1000 pacientes con cáncer de próstata (Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). También debe tenerse en cuenta que los resultados de varios estudios clínicos de fase II también indicaron que la eficacia clínica de lenalidomida sola en el tratamiento del cáncer de próstata no fue satisfactoria (Xing et al. Asian Pac. J. Cáncer Prev. (2015) 16- 9, 3969-3972). Por lo tanto, se ha convertido en un problema técnico urgente que debe resolverse en la técnica explorar regímenes de composición de fármacos contra el cáncer de próstata (incluida Enzalutamida, etc.) para mejorar la eficacia y reducir los efectos tóxicos y secundarios.
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona una combinación para el tratamiento del cáncer de próstata, una composición farmacéutica y un método de tratamiento. La combinación para el tratamiento del cáncer de próstata, la composición farmacéutica y el método de tratamiento de la invención inhiben el cáncer de próstata de una manera más eficaz. Las realizaciones de la presente invención se reflejan en las reivindicaciones independientes. Realizaciones preferidas se representan en las reivindicaciones dependientes.
El compuesto benzoheterocíclico es uno cualquiera de los siguientes compuestos:
Figure imgf000003_0001
En la combinación de la invención, preferiblemente, el compuesto benzoheterocíclico es B001.
En la combinación de la invención, preferiblemente, el modulador de la vía del receptor de andrógenos es uno cualquiera de los siguientes compuestos: AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4.
En algunas realizaciones de la invención, la combinación comprende preferiblemente el compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor de andrógenos, en donde el compuesto benzoheterocíclico es B001, el modulador de la vía del receptor de andrógenos se selecciona de AR1-1, AR1-2, AR1-3, AR1-4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8 and AR3-9; el modulador de la vía del receptor de andrógenos se selecciona preferiblemente de AR1 -1, AR1 -2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3 y AR3-4.
En algunas realizaciones de la invención, la combinación es preferiblemente una cualquiera de las siguientes combinaciones: "B001 y AR1-1,"B001 y AR1-2, "B001 y AR1-3,"B001 y AR1-4, "B001 y AR2 -1, "B001 y AR2-2,"B001 y AR2-3, "B001 y AR2-4,"B001 y AR2-5, "B001 y AR2-6,"B001 y AR2-7, "B001 y AR2- 8, "B001 y AR2-9, "B001 y AR2-10, "B001 y AR2-11,"B001 y AR2-12, "B001 y AR2-13,"B001 y AR2-14, "B001 y AR2-15, "B001 y AR2-16", B001 y AR2-17, "B001 y AR2-18,"B001 y AR2-19, "B001 y AR2-20,"B001 y AR2-21, "B001 y AR2-22, "B001 y AR2-23,"B001 y AR2-24, "B001 y AR2-25,"B001 y AR2-26, "B001 y AR2-27,"B001 y AR3-1, "B001 y AR3-2, "B001 y AR3-3, "B001 y AR3-4,"B001 y AR3-5, "B001 y AR3-6, "B001 y AR3-7, "B001 y AR3-8,"B001 y AR3-9.
La combinación anterior, ilustrada por la combinación de "B001 y AR1 -1, representa la combinación de B001 y AR1 -1. De acuerdo con esta explicación, un experto en la técnica puede comprender los significados de las otras combinaciones arriba mencionadas.
La combinación de la invención puede comprender, además, otros agentes terapéuticos seleccionados de uno de Abiraterona, acetato de Abiraterona, Galeterona, ODM201, Prednisona, Abiraterona y Prednisona, acetato de Abiraterona y Prednisona, Galeterona y Prednisona y ODM201 y Prednisona.
Por lo tanto, la combinación de la invención comprende preferiblemente el compuesto benzoheterocíclico, el modulador de la vía del receptor de andrógenos y el otro agente terapéutico, en donde el compuesto benzoheterocíclico es B001; el modulador de la vía del receptor de andrógenos se selecciona de uno de AR1 -1, AR1 -2, AR1 -3, AR1 -4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8 y AR3-9; el modulador de la vía del receptor de andrógenos se selecciona preferiblemente de uno de AR1 -1, AR1 -2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4; el otro agente terapéutico se selecciona de uno de Abiraterona, acetato de Abiraterona, Galeterona, ODM201, Prednisona, Abiraterona y Prednisona, acetato de Abiraterona y Prednisona, Galeterona y Prednisona, y ODM201 y Prednisona.
En algunas realizaciones de la invención, la combinación es preferiblemente una cualquiera de las siguientes combinaciones; "B001 y AR1-1 y Abiraterona, "B001 y AR1-2 y Abiraterona, "B001 y AR2-1 y Abiraterona, "B001 y AR2-2 y Abiraterona, "B001 y AR2-3 y Abiraterona, "B001 y AR2-4 y Abiraterona, "B001 y AR2-5 y Abiraterona, "B001 y AR3-1 y Abiraterona, "B001 y AR3-2 y Abiraterona, "B001 y a R3-3 y Abiraterona, "B001 y AR3-4 y Abiraterona, "B001 y AR1-1 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR1-2 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR2-1 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR2-2 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR2-3 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR2-4 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR2-5 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR3-1 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR3-2 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR3-3 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR3-4 y acetato de Abiraterona, "B001 y AR1 -1 y Galeterona, "B001 y AR1 -2 y Galeterona, "B001 y AR2-1 y Galeterona, "B001 y AR2-2 y Galeterona, "B001 y AR2-3 y Galeterona, "B001 y AR2-4 y Galeterona, "B001 y AR2-5 y Galeterona, "B001 y AR3-1 y Galeterona, "B001 y AR3-2 y Galeterona, "B001 y AR3-3 y Galeterona, "B001 y AR3-4 y Galeterona, "B001 y AR1 -1 y ODM201, "B001 y AR1 -2 y ODM201, "B001 y AR2-1 y ODM201, "B001 y AR2-2 y ODM201, "B001 y AR2-3 y ODM201, "B001 y AR2-4 y ODM201, "B001 y AR2-5 y ODM201, "B001 y AR3-1 y ODM201, "B001 y AR3-2 y ODM201, "B001 y AR3-3 y ODM201, "B001 y AR3-4 y ODM201, "B001 y AR1 -1 y Prednisona, "B001 y AR1 -2 y Prednisona, "B001 y AR2-1 y Prednisona, "B001 y AR2-2 y Prednisona, "B001 y AR2-3 y Prednisona, "B001 y AR2-4 y Prednisona, "B001 y AR2-5 y Prednisona, "B001 y AR3-1 y Prednisona, "B001 y AR3-2 y Prednisona, "B001 y AR3-3 y Prednisona, "B001 y AR3-4 y Prednisona, "B001 y AR1 -1 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR1 -2 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-1 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-2 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-3 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-4 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-5 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-1 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-2 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-3 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-4 y Abiraterona y Prednisona, "B001 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR1-2 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 o F001 o K001 o D108" y AR2-1 y acetato A de biraterona y Prednisona, "B001 y AR2-2 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-3 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-4 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR2-5 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-1 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-2 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-3 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR3-4 y acetato de Abiraterona y Prednisona, "B001 y AR1-1 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR1-2 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR2-1 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR2-2 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR2-3 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR2-4 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR2-5 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR3-1 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR3-2 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR3-3 y Galeterona y Prednisona, " B001 y AR3-4 y Galeterona y Prednisona, "B001 y AR1-1 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR1-2 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR2-1 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR2-2 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR2-3 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR2-4 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR2-5 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR3-1 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR3-2 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR3-3 y ODM201 y Prednisona, "B001 y AR3-4 y ODM201 y Prednisona.
La combinación anterior, ilustrada por la combinación de "B001 y AR1-1 y Abiraterona, representa la combinación de B001 y AR1-1 y Abiraterona. De acuerdo con esta explicación, un experto en la técnica puede comprender los significados de las otras combinaciones arriba mencionadas.
Cada uno de los componentes de la combinación puede administrarse simultáneamente o por separado (p. ej., secuencialmente). Cuando los componentes en la combinación se administran simultáneamente, los componentes en la combinación pueden mezclarse uniformemente (es decir, la mezcla de componentes).
En la invención, el término «componente» se refiere a un componente en la combinación de la invención, que es uno del compuesto benzoheterocfclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos o los otros agentes terapéuticos.
La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende la combinación anterior y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la composición farmacéutica de la invención puede comprender uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo como se mencionó arriba, el modulador de la vía del receptor de andrógenos como se mencionó arriba, y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la composición farmacéutica de la invención puede comprender uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo como se mencionó arriba, el modulador de la vía del receptor de andrógenos como se mencionó arriba, y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser los que se utilizan ampliamente en el campo de la fabricación de fármacos. El excipiente se utiliza principalmente para proporcionar una composición farmacéutica segura, estable y funcionalizada, y también puede proporcionar un método que hace que Ios ingredientes activos se disuelvan a la velocidad deseada después de que el sujeto reciba la administración o fomente la eficacia de absorción de los ingredientes activos después de que al sujeto se le administre la composición. El excipiente puede ser una carga inerte o puede proporcionar una determinada función, tal como estabilizar el valor de pH global de la composición o prevenir la degradación de los ingredientes activos de la composición. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender uno o más de los siguientes excipientes: aglutinante, agente de suspensión, emulsionante, diluyente, carga, agente de granulación, adhesivo, agente desintegrante, lubricante, agente anti-adhesivo, deslizante, agente humectante, agente gelificante, retardador de la absorción, inhibidor de la disolución, agente reforzante, adsorbente, tampón, agente quelante, conservante, colorante, agente aromatizante y agente edulcorante.
Los métodos para preparar composiciones farmacéuticas conocidos por las personas expertas en la técnica incluyen, pero no se limitan a mezclar, disolver, granular, emulsionar, triturar, encapsular, incrustar o liofilizar convencionales. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar mezclando uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero, compuesto isotópico, metabolito y profármaco del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos y el excipiente farmacéuticamente aceptable, o mezclando uno o más del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos, los otros agentes terapéuticos y el excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención puede formularse en cualquier forma de administración, incluyendo inyección (intravenosa), mucosa, administración oral (preparación sólida y líquida), inhalación, administración ocular, administración rectal, tópica o parenteral (infusión, inyección, implantación, administración subcutánea, venosa, arterial, intramuscular). La composición farmacéutica de la presente invención también puede ser una preparación de liberación controlada o de liberación retardada. Ejemplos de preparaciones orales sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvo, cápsula, comprimido oblongo, cápsula blanda, píldora y tableta. Ejemplos de preparaciones líquidas para administración oral o mucosal incluyen, pero no se limitan a suspensión, emulsión, elixir y solución. Ejemplos de preparaciones para la administración tópica incluyen, pero no se limitan a emulsión, gel, ungüento, crema, parche, pasta, espuma, loción, gotas o preparación de suero. Ejemplos de preparaciones para administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, solución inyectable, preparación seca que se puede disolver o suspender en un soporte farmacéuticamente aceptable, suspensión inyectable y emulsión inyectable. Ejemplos de otras preparaciones adecuadas de la composición farmacéutica incluyen pero no se limitan a gotas para los ojos y otras preparaciones oftálmicas; aerosol, tal como aerosol nasal o inhalación; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral; supositorio y pastilla.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit que comprende la composición farmacéutica A y la composición farmacéutica B;
La composición farmacéutica A comprende el compuesto benzoheterocíclico utilizado en la invención, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo tal como se mencionó arriba y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables; la composición farmacéutica B comprende el modulador de la vía del receptor de andrógenos tal como se mencionó arriba y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.
El kit puede comprender, además, una composición farmacéutica C, que comprende los otros agentes terapéuticos arriba mencionados y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, el compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo en la composición farmacéutica A, el modulador de la vía del receptor de andrógenos en la composición farmacéutica B, los otros agentes terapéuticos en la composición farmacéutica C y las combinaciones de los mismos son como se mencionó arriba.
Las composiciones farmacéuticas en el kit se pueden administrar de forma simultánea o por separado (p. ej., secuencialmente).
En el kit, la expresión "excipientes farmacéuticamente aceptables" tiene la misma definición que arriba.
En la invención, la expresión «ingrediente activo» se refiere al ingrediente activo en la composición farmacéutica o el kit de la invención, es decir, uno del compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos, los otros agentes terapéuticos o la combinación de los mismos.
La combinación anterior, la composición farmacéutica anterior o el kit anterior se pueden utilizar para la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata. El cáncer de próstata es preferiblemente un cáncer de próstata resistente a la castración.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de cáncer de próstata en combinación con el modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior.
La invención proporciona un uso del modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata en combinación con uno del compuesto benzoheterocíclico anterior, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de cáncer de próstata en combinación con el modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior y los otros agentes terapéuticos anteriores.
La invención proporciona un uso del modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata en combinación con uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo y los otros agentes terapéuticos anteriores.
La invención proporciona un uso de los otros agentes terapéuticos anteriores, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata en combinación con uno del compuesto benzoheterocíclico anterior, la sal farmacéuticamente aceptable,solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo y el modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior.
En el uso de la invención, el uno del compuesto benzoheterocíclico anterior, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior y los otros agentes terapéuticos anteriores pueden administrarse simultáneamente. o por separado (p. ej., secuencialmente).
En el uso, el uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos, los otros agentes terapéuticos y la combinación de los mismos son como se mencionó arriba.
En otro aspecto, la invención describe un método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata, que comprende la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la combinación anterior a los pacientes que la necesiten. El cáncer de próstata puede ser un cáncer de próstata resistente a la castración.
El método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata comprende la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del uno del compuesto benzoheterocíclico anterior, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior para los pacientes que lo necesiten.
En donde, el uno del compuesto benzoheterocíclico anterior, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo y el modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior pueden administrarse simultáneamente. o por separado (p. ej., secuencialmente).
El método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata comprende preferiblemente la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del uno del compuesto benzoheterocíclico anterior, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del otro agente terapéutico anterior para los pacientes que lo necesiten.
En donde, el uno del compuesto benzoheterocíclico anterior, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos anterior y el otro agente terapéutico anterior pueden administrarse simultáneamente o por separado (p. ej., secuencialmente).
En el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata, el uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos, el otro agente terapéutico y la combinación de los mismos son como se describe arriba.
En la combinación, la composición farmacéutica, el kit, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la invención, la relación molar del compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor de andrógenos, se puede seleccionar de acuerdo con la técnica convencional, por ejemplo, 1:0,1-1:100, por ejemplo, 1:1-1:50, por ejemplo, 1:1-1:10.
En la combinación, la composición farmacéutica, el kit, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la invención, cuando el otro agente terapéutico está además comprendido, la cantidad del otro agente terapéutico no está particularmente limitada, por ejemplo, la relación molar del otro agente terapéutico y el modulador de la vía del receptor de andrógenos puede ser 1:0,1-1:100, por ejemplo, 1:1-1:50, por ejemplo, 1:1-1:10.
En la combinación, la composición farmacéutica, el kit, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la invención, la cantidad del compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor de andrógenos se puede seleccionar de acuerdo con la técnica convencional, por ejemplo, la cantidad del compuesto benzoheterocíclico puede ser 1-100 pM, por ejemplo, 1-50 pM, por ejemplo, 1-10 pM; la cantidad del modulador de la vía del receptor de andrógenos puede ser de 1-300 pM, por ejemplo, 1-100 pM, por ejemplo, 1-10 pM.
En la combinación, la composición farmacéutica, el kit, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la invención, cuando el otro agente terapéutico está además comprendido, la cantidad del otro agente terapéutico no está particularmente limitada, por ejemplo, la cantidad del otro agente terapéutico puede ser 1-300 pM, por ejemplo, 1-100 pM, por ejemplo, 1-10 pM.
Cuando cada uno de los componentes en la combinación de la invención se administra a un sujeto con el fin de tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, cada uno de los componentes en la combinación puede administrarse por la misma vía o por una vía diferente. La vía de administración puede ser cualquier vía descrita en esta memoria, que incluye, pero no se limita a oral, por inhalación, inyección, oftálmica, mucosal, rectal, en emulsión, liposoma, implante de acción prolongada o método de liberación controlada sostenida. La vía de administración específica dependerá del propio agente terapéutico y de la preparación, así como de la enfermedad, trastorno o afección a prevenir o tratar. De acuerdo con la presente divulgación, el nivel de habilidad de una persona experta en la técnica es suficiente para determinar la vía de administración. Cada uno de los componentes en la combinación de la invención puede administrarse al sujeto dentro de un período de tiempo (período de administración) seguido de un período de no administración del compuesto (período de no administración). El período de administración y el período de no administración se pueden repetir las veces deseadas. La duración y los tiempos deseados del período de administración o del período de no administración dependerán del tipo y/o de la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando o previniendo, así como del sexo, la edad, el peso y otros parámetros (p. ej. el estado biológico, físico y fisiológico del sujeto individual, etc.) del sujeto individual. Cada uno de los componentes en la combinación de la invención se puede administrar simultáneamente al sujeto en un período de tiempo y también se puede administrar al sujeto secuencialmente en un período de tiempo. De acuerdo con la presente divulgación, el nivel de habilidad de una persona ordinaria en la técnica es suficiente para determinar la duración y los tiempos apropiados del período de administración y/o período de no administración.
El método terapéutico comprende administrar cada uno de los componentes de la combinación de la invención a un sujeto mediante cualesquiera métodos adecuados, tales como inyección, mucosa, oral, inhalación, ocular, rectal, implante de acción prolongada, liposoma, emulsión o proceso de liberación sostenida.
Un experto en la técnica comprenderá que la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de cada uno de los componentes o los ingredientes activos en la combinación, la composición farmacéutica o el kit de la invención puede variar con factores, para un sujeto específico, tales como la edad, dieta, salud, etc., el síntoma o la enfermedad a tratar o prevenir, la gravedad del trastorno o afección, y las complicaciones y los tipos, y las preparaciones utilizadas, etc. De acuerdo con las divulgaciones en la invención, un experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad deseada terapéutica o profilácticamente eficaz administrada al sujeto, para inducir la respuesta biológica o médica deseada en el sujeto.
En otra realización, la combinación, la composición farmacéutica, el kit, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la invención, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del modulador de la vía del receptor de andrógenos o el otro agente terapéutico puede ser menor que la cantidad eficaz cuando no se administra el compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo de la presente invención.
En la invención, la cantidad del compuesto administrado, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz, la dosis, la dosis de partida y similares se refieren todos a la cantidad de un compuesto específico, por ejemplo, un compuesto heterocíclico específico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero o compuesto isotópico del mismo, un modulador específico de la vía del receptor de andrógenos u otro agente terapéutico específico, en lugar de una combinación de múltiples compuestos.
En el método, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del modulador de la vía del receptor de andrógenos o el otro agente terapéutico y la guía para la administración se pueden encontrar en las patentes y solicitudes de patente publicadas citadas en esta memoria, y Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn, (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Edición Deluxe, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif, (2000) y otras bibliografías médicas,
En algunas realizaciones, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto (al que se alude en esta memoria como uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, cocristal, estereoisómero e isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos, o el otro agente terapéutico) administrado a cada uno de los sujetos es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1000 mg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 mg/día o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/día,
En algunas realizaciones, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz (a la que se alude en esta memoria como la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del uno del compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos, o el otro agente terapéutico) es aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,8, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900 o aproximadamente 1000 mg/día/sujeto,
En cualquiera de los métodos descritos en esta memoria, incluyendo, pero no limitados a los métodos terapéuticos, aplicaciones, etc, anteriores, la combinación, la composición farmacéutica o el kit de acuerdo con la invención se puede utilizar solo o en combinación con terapia de ultrasonidos, radioterapia (a la que se alude como radioterapia) o radioinmunoterapia, etc,, y también se puede utilizar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos farmacológicamente activos (a los que se alude en esta memoria como "otros agentes activos"), La cantidad y el tipo de otros agentes activos dependerán de la enfermedad, trastorno o afección a tratar o prevenir; de la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección; de factores del sujeto al que se administra la composición, tales como edad, peso, condiciones físicas, etc,; la vía de administración, etcétera, De acuerdo con las realizaciones de la invención, el otro agente activo puede ser un compuesto natural, semi-sintético o sintético, En otra realización, el otro agente terapéutico puede ser una molécula pequeña, tal como una molécula orgánica o inorgánica sintética; o una molécula o biomolécula más grande, tal como una proteína o un ácido nucleico con actividad farmacológica, En otra realización, el otro agente terapéutico puede ser uno o más de un fármaco quimioterapéutico, un fármaco antiangiogénico (también conocido como inhibidor de la angiogénesis), un agente inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal y un inhibidor de quinasa,
El fármaco quimioterapéutico (agente quimioterapéutico) es un fármaco sintetizado químicamente, Actualmente, el fármaco quimioterapéutico es el fármaco principal en el tratamiento del cáncer y algunas enfermedades autoinmunes, los que se utilizan comúnmente son: epirrubicina, doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina, desoxinucleótidos de fluorouracilo, etcétera,
El fármaco antiangiogénico inhibe la angiogénesis al inhibir el factor de crecimiento pro-angiogénico, el receptor del factor de crecimiento o la vía de señalización aguas abajo, etc,, con el fin de inhibir el crecimiento y la metástasis de los tumores, e incluye principalmente el inhibidor del crecimiento endotelial vascular, el inhibidor de la tirosina quinasa del receptor, inhibidor de la vía de PI3K/AKT/mTOR, proteína de fusión recombinante (p, ej,, aflibercept) que actúa sobre VEGF-A, VEGF-B y factor de crecimiento placentario, endostatina humana recombinante, etcétera,
El agente inmunomodulador es un fármaco que puede potenciar, fomentar y regular las funciones inmunes y tener determinado efecto sobre la disfunción inmune, algunas enfermedades de inmunodeficiencia secundaria y algunos tumores malignos, De acuerdo con las funciones del agente inmunomodulador, el agente inmunomodulador se divide principalmente en inmunosupresor e inmunopotenciador, El primero se utiliza para las reacciones anti-inflamatorias, anti-autoinmunes, anti-alérgicas, anti-rechazo de trasplantes y anti-tumorales, y el segundo es anti-infeccioso, anti­ alérgico y anti-tumoral, Diversos tipos de fármacos pertenecen al inmunosupresor, incluyendo los fármacos antimetabólicos (ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato, tacrolimus, mizoribina, etc,), glucocorticoide, anticuerpo monoclonal (receptor anti-TNF-alfa, anti-IFN-D y anticuerpo monoclonal anti-CD25, etc,), citoquinas IFN-p, IL-10 y TGF-p, productos químicos (leflunomida y antagonista del receptor 5-HT3), fármacos anti­ inflamatorios no esteroides, ácidos nucleicos, estatinas, fármacos antilipídicos, inhibidor de la reductasa de la HMG-coenzima A, plantas (Tripterygium wilfordii, extracto de Cordyceps sinensis FTY720, artemisinina y Parvilina, etc,) y otros productos biológicos (subunidad B de la toxina del cólera, proteína de fusión sNTB-A-Fc, inhibidor del soporte CMV-ikappaBa e inhibidor B7-HI, etc,}. También existen diversos tipos de inmunopotenoiadores, incluyendo citoquinas (interferón a, interterán y, péptido tímico, timopentina, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, eritropoyetina humana recombinante, factor de crecimiento epidérmico, molécula de adhesión intercelular de quimioquinas-1, molécula de adhesión celular vascular-1, P-selectina y otras moléculas de adhesión intercelular, etc,}, productos biológicos [IVIG, factor de transferencia, ácido riboncleico inmune, bacterias y su extracto (Bacillus Calmette Guerin y su extracto, vacuna de micobacterias desgrasada y desactivada, otros extractos bacterianos, antígeno V o V de baja respuesta al calcio LcrV, productos de vibrio cholerae Zot y mycobacterium, etc,}], fármacos vegetales (polisacáridos, saponinas y otros ingredientes vegetales}, productos químicos (Levamisol, Tagamet, Pidotimod, NS- 398 Imiquimod, Propagermanium y liposoma, etc,}, micronutrientes (vitamina A/C/D, oligoelementos hierro, zinc, selenio} y otros (antibióticos macrólidos, aminofilina},
La inmunoterapia se refiere a la modulación de la respuesta inmune de un sujeto para producir el efecto terapéutico deseado, el agente inmunoterapéutico se refiere a un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, modula el sistema inmune del sujeto de manera que sea suficiente para reducir finalmente los síntomas asociados con una respuesta inmune adversa o, en última instancia, reducir los síntomas provocados por el aumento de la respuesta inmune requerida,
El anticuerpo monoclonal se refiere a un anticuerpo altamente uniforme, producido por un solo clon de células B, que se fija como objetivo solo a un epítopo específico.
El anticuerpo policlonal se refiere a diferentes anticuerpos producidos mediante el uso de un receptor inmune de antígeno que contiene múltiples determinantes antigénicos para estimular múltiples clones de células B en el cuerpo, fijando como objetivo múltiples epítopos antigénicos.
En bioquímica, las quinasas son enzimas que transfieren grupos fosfato de moléculas donantes de alta energía (tales como ATP) a moléculas diana específicas (sustratos}; y este proceso se denomina fosforilación; el inhibidor de quinasas se refiere a una clase de moléculas que pueden unirse con quinasas y reducir su actividad.
El otro agente activo incluye, pero no se limita a daratumumab, elotuzumab, palbociclib, panobinostat, nivolumab, pembrolizumab, pemetrexed, topotecan, doxorrubicina, bortezomib, gemcitabina, dacarbazina, biaxin, vincristina, azacitidina, CAR-T, rituximab, trastuzumab, inhibidor de PD-1, inhibidor de PD-L1, inhibidor de HDAC, reguladores de la vía del receptor de andrógenos distintos de los reguladores de la vía del receptor de andrógenos antes mencionados, docetaxel, inyección de clofarabina, ublituximab, romidepsina, inhibidor de BTK, eritropoyetina, eltrombopag, minociclina y melfalán,
La expresión "modulador de la vía del receptor de andrógenos" en la invención comprende inhibidor de andrógenos, inhibidor del receptor de andrógenos, inhibidor de la biosíntesis de andrógenos y otros fármacos que afectan a la vía del receptor de andrógenos,
El término "hormonas" es una clase de sustancias químicas que son producidas por determinados tejidos de un cuerpo normal y luego se difunden en la sangre y son transportadas a otros tejidos del cuerpo por la circulación sanguínea para ejercer funciones fisiológicas especiales, Los compuestos hormonales incluyen sustancias químicas hormonales sintéticas o naturales,
Como se utiliza en esta memoria, cuando se hace referencia a una sal, composición y excipiente, etc. específicos como "farmacéuticamente aceptable", significa que la sal, la composición, el excipiente, etc. son generalmente no tóxicos, seguros y adecuados para uso en un sujeto, preferiblemente un sujeto mamífero, más preferiblemente un sujeto humano.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en esta memoria se refiere a una sal orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen, pero no se limitan a: sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, hidrosulfato, fosfato, fosfato ácido, sal del ácido isonicotínico, lactato, sal del ácido salicílico, citrato ácido, tartrato, oleato , tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metano sulfonato, etano sulfonato, benceno sulfonato, p-tolueno sulfonato y embonato (es decir, 1-1-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato}}. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Sales alcalinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a sal de aluminio, sal de calcio, sal de litio, sal de magnesio, sal de potasio, sal de sodio, sal de zinc, sal de bismuto y sal de dietanolamina. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002}.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "metabolito" se refiere a una sustancia activa producida por cambios en la estructura química que experimenta una molécula de fármaco in vivo, la sustancia activa es generalmente un derivado de la molécula de fármaco mencionada anteriormente y también puede modificarse químicamente.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "polimorfo" se refiere a una o más estructuras cristalinas formadas por la diferente disposición de moléculas en el espacio reticular cuando cristalizan.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "co-cristal" se refiere a un sistema multicomponente que comprende una o más moléculas de API (ingrediente farmacéutico activo) y una o más moléculas objeto (o ligando). En el cocristal, las moléculas de API y las moléculas objeto (o ligando) existen como sólidos a temperatura ambiente cuando se utilizan solo en su forma pura (con el fin de distinguir el co-cristal del solvato o hidrato). De esta definición particular, se excluyen las sales en las que se produce un intercambio de protones significativo o completo entre las moléculas API y las moléculas huésped. En el co-cristal, API y ligandos interactúan a través de enlaces hidrógeno y otras posibles interacciones no covalentes. Cabe señalar que el propio co-cristal puede formar solvatos, incluyendo los hidratos. El objeto (o ligando) se refiere a otros ácidos, bases o compuestos no iónicos fisiológicamente aceptables.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "solvato" se refiere a una forma cristalina del compuesto benzoheterocíclico utilizado de acuerdo con la invención, la sal, polimorfo, co-cristal, estereoisómero, compuesto isotópico, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que además comprende uno o más moléculas de disolvente incorporadas en la estructura cristalina. El solvato puede incluir una cantidad estequiométrica o una cantidad no estequiométrica de disolvente, y la molécula de disolvente en el disolvente puede existir en una disposición ordenada o no ordenada. El solvato que contiene una cantidad no estequiométrica de moléculas de disolvente puede obtenerse mediante la pérdida de al menos una molécula de disolvente (pero no todas) del solvato. En una realización particular, un solvato se refiere a un hidrato, lo que significa que el cristal del compuesto comprende, además, moléculas de agua, con moléculas de agua como el disolvente.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "profármaco" se refiere a un derivado del compuesto que comprende un grupo funcional biológicamente reactivo de modo que el grupo funcional reactivo biológico se puede escindir del compuesto o puede reaccionar de otras formas para dar el compuesto en condiciones biológicas (in vivo o in vitro). Habitualmente, el profármaco es inactivo, o al menos tiene una actividad menor que el propio compuesto, de modo que el compuesto exhibe su actividad hasta que se escinde del grupo funcional biológicamente reactivo. El grupo funcional biológicamente reactivo se puede hidrolizar u oxidar en condiciones biológicas para dar el compuesto. Por ejemplo, el profármaco puede contener un grupo hidrolizable biológicamente. Ejemplos del grupo biológicamente hidrolizable incluyen, pero no se limitan a: un fosfato biológicamente hidrolizable, un éster biológicamente hidrolizable, una amida biológicamente hidrolizable, un éster carbónico biológicamente hidrolizable, un carbamato biológicamente hidrolizable y un ureido biológicamente hidrolizable. Para una revisión del profármaco, véase, por ejemplo, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 y Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007).
El compuesto benzoheterocíclico, la sal, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero y compuesto isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo en la combinación de la invención, puede contener uno o más centros asimétricos ("estereoisómero"). Tal como se utiliza en esta memoria, el término "estereoisómero" se refiere a todos los estereoisómeros, incluidos enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros, isómeros endo-exo, atropisómeros, regioisómeros, isómeros cis y trans. El "estereoisómero" en esta memoria también incluye "estereoisómero puro" y "estereoisómero enriquecido" o "isómero racémico" de los diversos estereoisómeros antes mencionados. Estos estereoisómeros se pueden preparar de acuerdo con un procedimiento de síntesis asimétrico, o se pueden separar, purificar y enriquecer mediante un procedimiento de separación quiral (que incluye, pero no se limita a cromatografía en capa fina, cromatografía rotatoria, cromatografía en columna, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alta presión, etc.), y también se puede obtener a través de la separación quiral mediante unión (enlace químico, etc.) o salificación (enlace físico, etc.) con otros compuestos quirales. La expresión "estereoisómero puro" en esta memoria se refiere a un estereoisómero del compuesto con un contenido en masa de no menos del 95% con respecto a otros estereoisómeros del compuesto. La expresión "estereoisómero enriquecido" en esta memoria se refiere a un estereoisómero del compuesto con un contenido en masa de no menos del 50% con respecto a otros estereoisómeros del compuesto. La expresión "isómero racémico" en esta memoria se refiere a un estereoisómero del compuesto con un contenido en masa igual al de otros estereoisómeros del compuesto.
Tal como se utiliza en esta memoria, D representa hidrógeno enriquecido en deuterio y H representa hidrógeno no enriquecido en deuterio. Compuesto "enriquecido con deuterio" significa que la abundancia de deuterio en cualquier sitio relevante en el compuesto benzoheterocíclico, la sal, solvato, polimorfo, co-cristal, estereoisómero o compuesto isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo es mayor que su abundancia natural en ese sitio (0,0156%). Sí, en los compuestos "enriquecidos con deuterio", la abundancia de deuterio en cualquiera de sus sitios relacionados puede estar en el intervalo de 0,0156% a 100%. Un ejemplo de un procedimiento para obtener compuestos enriquecidos con deuterio es intercambiar hidrógeno con deuterio o sintetizar el compuesto a partir de material de partida enriquecido con deuterio.
Basado en el conocimiento general en la técnica, el símbolo H puede omitirse en el sitio no enriquecido con deuterio. "No enriquecido con deuterio" se refiere a hidrógeno en la naturaleza, es decir, en forma de mezcla isotópica de H (hidrógeno o protio), D (2H o deuterio) y T (3H o tritio).
La expresión "compuesto isotópico" utilizada en esta memoria se refiere al compuesto benzoheterocíolico de la sal, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero o el compuesto isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene uno o más isotópicos atómicos con abundancia natural o no natural. Isótopos atómicos con abundancia no natural incluyen, pero no se limitan a deuterio (2H o D), tritio (3H o T), yodo-125 (125I), fósforo-32 (32P), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C). El compuesto isotópico mencionado anteriormente también se puede utilizar como un agente terapéutico o de diagnóstico (es decir, un agente de desarrollo interno) o una herramienta de investigación. Todas las variantes isotópicas del compuesto de la presente invención, sean radiactivas o no, están incluidas en el alcance de la presente invención.
La expresión "enriquecido con isótopos" utilizada en esta memoria se refiere al compuesto benzoheterocíclico, la sal, solvato, polimorfo, co-cristal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene uno o más isótopos atómicos con abundancia no natural. La expresión "enriquecido con isótopos" también se refiere al compuesto benzoheterocíclico, la sal, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero o el compuesto isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene al menos un átomo isotópico con abundancia no natural.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a cualquier animal que se ha de tratar o es tratado con el compuesto o la composición de acuerdo con las realizaciones de la presente invención, preferiblemente un mamífero y lo más preferiblemente un ser humano. El término "mamífero" utilizado en esta memoria incluye cualquier mamífero. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a ganado, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, seres humanos y similares, lo más preferiblemente seres humanos. En una realización, los términos «tratar» y «tratando» se refieren a una mejora, prevención o reversión de una enfermedad o afección o al menos uno de los síntomas identificables de la misma, tales como tratar el cáncer mediante la reducción o estabilización de los síntomas del cáncer o la afección. En otra realización, "tratar" o "tratando" se refiere a una mejora, prevención o reversión de al menos un parámetro corporal mensurable de una enfermedad o afección que se está tratando, pero que puede no identificarse en un mamífero. Sin embargo, en otra realización, el término "tratar" o "tratando" se refiere a ralentizar la progresión de una enfermedad o afección, en física, tal como estabilizar síntomas identificables, o en fisiología, tal como estabilizar parámetros físicos, o en ambos. En otra realización, el término "tratar" o "tratando" se refiere a retrasar el desarrollo de una enfermedad o síntoma.
En algunas realizaciones, la combinación, la composición farmacéutica o el kit se administra con un propósito de prevención. Tal como se utiliza en esta memoria, "prevenir" o "previniendo" se refiere a una reducción del riesgo de contraer una enfermedad o afección dada. En una realización preferida, la combinación, composición farmacéutica o kit designado se administra con un propósito de prevención a un sujeto, tal como un sujeto con antecedentes familiares o tendencia a cáncer o enfermedad autoinmune.
Tal como se utiliza en esta memoria, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto o la composición (que buscan investigadores, veterinarios, médicos u otro personal clínico) que puede provocar una respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, un animal o una persona, lo que puede incluir el alivio de los síntomas de la enfermedad o síntoma que está siendo tratando. En una realización preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que es suficiente para tratar, mejorar o prevenir eficazmente el cáncer, la afección o la angiogénesis indeseable.
La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto activo o medicamento (buscado por investigadores, veterinarios, médicos u otro personal clínico) que puede inhibir el desarrollo de una enfermedad en un sujeto. Una cantidad profilácticamente eficaz del compuesto se refiere a una cantidad del agente terapéutico utilizado solo o en combinación con otro compuesto activo, que puede proporcionar un beneficio terapéutico para tratar o prevenir la enfermedad, afección o trastorno.
Cada una de las condiciones preferidas mencionadas anteriormente se puede combinar aleatoriamente sin apartarse del conocimiento común en la técnica, formando con ello diversas realizaciones preferidas de la presente invención.
A menos que se especifique lo contrario, la forma en singular del término utilizado en esta memoria, "un" o "una", también incluye un significado en plural.
A menos que se especifique lo contrario, el término "o" o "y" utilizado en esta memoria se refiere a "y/o".
En esta memoria se citan o describen diversas publicaciones, artículos y patentes. La cita o descripción de estas referencias o la incorporación en su totalidad o la discusión sobre ellas pretende ilustrar los antecedentes de la presente invención, pero no significa que el contenido de las mismas forme parte de la técnica anterior de la presente invención.
A menos que se defina de otro modo, todos las expresiones y términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por una persona ordinaria experta en la técnica a la que pertenece esta invención. De lo contrario, el significado de determinados términos y expresiones utilizados en esta memoria tiene el significado recogido en esta descripción.
En la presente invención, las estructuras del otro a ente tera éutico son las si uientes;
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Los reactivos utilizados en la invención están todos disponibles comercialmente. El compuesto de fórmula (I) y el modulador de la vía del receptor de andrógenos en la invención pueden ser preparados por personas expertas en la técnica de acuerdo con métodos sintéticos bien conocidos en la técnica, o sintetizados fácilmente de acuerdo con la bibliografía o patentes publicadas, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el método publicado en los documentos WO9803502, WO2008039489, WO2011100380 etcétera; el modulador de la vía del receptor de andrógenos se puede preparar de acuerdo con el método publicado en los documentos WO2013087004, WO2014190895, WO2011029392, CN201010120494.9, WO2011029392, WO2014036897, etcétera. El efecto positivo de la invención es que la combinación de la invención puede inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata de manera más eficaz que los componentes utilizados solos.
Ejemplos
La invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, pero no debe considerarse que la invención está limitada al alcance de los ejemplos. Los métodos experimentales que no se especifican en detalle en los siguientes ejemplos son aquellos de acuerdo con métodos y condiciones convencionales, o de acuerdo con los manuales del producto.
Realización de efecto 1 ensayo de proliferación celular CTG
Ensayo in vitro del efecto inhibidor del compuesto benzoheteroíclico en combinación con Ios moduladores de la vía del receptor de andrógenos o del compuesto benzoheterocíclico en combinación con los moduladores de la vía del receptor de andrógenos y el otro agente terapéutico sobre la proliferación de células de cáncer de próstata.
Efecto de inhibición del compuesto B001, los moduladores de la vía del receptor de andrógenos anteriores, los otros agentes terapéuticos anteriores, solos o en combinación unos con otros sobre la proliferación de células de cáncer de próstata fueron testados en células Vcap (células de cáncer de próstata receptor de andrógenos (+)) (ATCC, número de catálogo CRL-2876). La operación experimental específica fue la siguiente: 5 x 103 células Vcap por pocilio fueron inoculadas en placas de 96 pocilios con fondo transparente y la pared blanca (Corning, número de catálogo CLS3903) que contienen el medio específico, y se cultivaron en una incubadora a 37 °C y 5% de CO2 durante 24 horas. Los compuestos testados se prepararon a una solución madre 150 mM con DMSO (Sigma, número de catálogo 276855), se diluyeron con medio de cultivo a las concentraciones deseadas (la concentración final de DMSO es 0,2%), y después se añadió a cada uno de los pocilios, 2 pocillos/concentración, seguido de incubación en una incubadora a 37 °C y 5% de CO2 durante 5 días. Los compuestos testados se utilizaron solos o en combinación. Los otros agentes terapéuticos fueron: acetato de Abiraterona (Selleck, número de catálogo S2246), Galeterona (Selleck, número de catálogo S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) o Prednisona (Selleck, número de catálogo S1622). El ajuste de la concentración de cada uno de los compuestos testados se muestra en las siguientes tablas de resultados experimentales. Después de ello, 100 gl de reactivo de ensayo de viabilidad celular CellTiter-Glo® (Promega, número de catálogo G7570) se añadió a cada uno de los pocilios y se mezcló en un vibrador durante 10 minutos para inducir la lisis celular. La placa de 96 pocilios se colocó a temperatura ambiente durante 10 minutos, con el fin de estabilizar su señal de luminiscencia. Se pegó una membrana de fondo blanco sobre el fondo de la placa y la placa se testó utilizando EnSpire. Los datos se procesaron por Graphpad/Prism y software Calcusyn para calcular la tasa de inhibición de la proliferación celular promedio o tasa de supervivencia para cada uno de los compuestos, y los resultados experimentales específicos se muestran en la Tabla 1 (contiene dos partes: Tabla 1 Parte I y Tabla 1 Parte II) y la Tabla 2 (contiene dos partes: Tabla 2 Parte I y Tabla 2 Parte II).
La Tabla 1 (contiene dos partes: Tabla 1 Parte I y Tabla 1 Parte II) demostró los efectos del compuesto testado utilizado solo o en combinación con B001 u otros agentes terapéuticos (incluyendo prednisona, galeterona, acetato de abironato, ODM-201) en la tasa de supervivencia de células Vcap. Debido a que la Tabla 1 contiene mucha información, la Tabla 1 se dividió en Tabla 1 Parte I y Tabla 1 Parte II.
La Tabla 2 (contiene dos partes: Tabla 2 Parte I y Tabla 1 Parte II) demostró los efectos de los compuestos testados utilizados en combinación con B001 y otros agentes terapéuticos (incluyendo prednisona, Galeterona, acetato de abironato, ODM-201) en la tasa de supervivencia de células Vcap. Debido a que la Tabla 2 contiene mucha información, la Tabla 2 se dividió en Tabla 2 Parte I y Tabla 2 Parte II.
Tabla 1 Parte I. Tasa de supervivencia de células Vcap: compuesto testado solo o en combinación con B001 u otros agentes t r i in l n r ni n l r n A ir r n DM-2 1
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Tabla 1 Parte II. Tasa de supervivencia de células Vcap: compuesto testado solo o en combinación con B001 u otros agentes tera éuticos inclu endo rednisona, Galeterona, acetato de Abiraterona, ODM-201
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Tabla 2 Parte I. Tasa de supervivencia de células Vcap: compuesto testado en combinación con B001 y otros agentes terapéutic in l n r ni n l r n A ir r n DM-21
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Tabla 2 Parte II. Tasa de supervivencia de células Vcap: compuesto testado en combinación con B001 y otros agentes terapéuticos inclu endo rednisona, Galeterona, acetato de Abiraterona, ODM-201
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Aunque las realizaciones de la invención se describieron arriba, los expertos en la técnica entenderán que estos son solo ejemplos. Se pueden realizar muchos cambios y modificaciones en estas realizaciones sin apartarse del principio y esencia de la presente invención. Por lo tanto, el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación para el tratamiento del cáncer de próstata, que comprende (í) uno de un compuesto benzoheterocíclico, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un polimorfo, un co-cristal, un estereoisómero y un compuesto isotópico del mismo, y (íí) un modulador de la vía del receptor de andrógenos;
en donde, el compuesto benzoheterocíclico se selecciona del grupo que consiste en:
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y
el modulador de la vía del receptor de andrógenos se selecciona de:
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2. La combinación para el tratamiento del cáncer de próstata de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el modulador
de la vía del receptor de andrógenos es uno de los siguientes compuestos: AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4.
3. La combinación para el tratamiento del cáncer de próstata de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la
combinación de compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor de andrógenos es una de las
siguientes composiciones:
la combinación de B001 y AR1 -1, la combinación de B001 y AR1 -2, la combinación de B001 y AR1 -3, la combinación
de B001 y AR1 -4, la combinación de B001 y AR2-1, la combinación de B001 y AR2-2, la combinación de B001 y AR2-3. la combinación de B001 y AR2-4, la combinación de B001 y AR2-5, la combinación de B001 y AR2-6, la combinación
de B001 y AR2-7, la combinación de B001 y AR2-8, la combinación de B001 y AR2-9, la combinación de B001 y AR2-10, la combinación de B001 y AR2-11, la combinación de B001 y AR2-12, la combinación de B001 y AR2-13, la
combinación de B001 y AR2-14, la combinación de B001 y AR2-15, la combinación de B001 y AR2-16, la combinación
de B001 y AR2-17, la combinación de B001 y AR2-18, la combinación de B001 y AR2-19, la combinación de B001 y
AR2-20, la combinación de B001 y AR2-21, la combinación de B001 y AR2-22, la combinación de B001 y AR2-23, la
combinación de B001 y AR2-24, la combinación de B001 y AR2-25, la combinación de B001 y AR2-26, la combinación
de B001 y AR2-27, la combinación de B001 y AR3-1, la combinación de B001 y AR3-2, la combinación de B001 y
AR3-3, la combinación de B001 y AR3-4, la combinación de B001 y AR3-5, la combinación de B001 y AR3-6, la
combinación de B001 y AR3-7, la combinación de B001 y AR3-8 o la combinación de B001 y AR3-9.
4. La combinación para el tratamiento del cáncer de próstata de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la
combinación de compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor de andrógenos es una de las
siguientes composiciones:
B001 y AR1-1, B001 y AR1-2, B001 y AR2-1, B001 y AR2-2, B001 y AR2-3, B001 y AR2-4, B001 y AR2-5, B001 y
AR3-1, B001 y AR3-2, B001 y AR3-3, B001 y AR3-4.
5. La combinación para el tratamiento del cáncer de próstata de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en donde la combinación comprende, además, otro agente terapéutico seleccionado de uno de Abiraterona,
acetato de Abiraterona, Galeterona, ODM201, Prednisona, Abiraterona y Prednisona, acetato de Abiraterona y
Prednisona, Galeterona y Prednisona y ODM201 y Prednisona.
6. La combinación para el tratamiento del cáncer de próstata de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la
combinación de compuesto benzoheterocíclico, el modulador de la vía del receptor de andrógenos y el otro agente
terapéutico es una de las siguientes combinaciones:
B001 y AR1-1 y Abiraterona, B001 y AR1-2 y Abiraterona, B001 y AR2-1 y Abiraterona, B001 y AR2-2 y Abiraterona,
B001 y AR2-3 y Abiraterona, B001 y AR2-4 y Abiraterona, B001 y AR2-5 y Abiraterona, B001 y AR3-1 y Abiraterona,
B001 y AR3-2 y Abiraterona, B001 y AR3-3 y Abiraterona, B001 y AR3-4 y Abiraterona, B001 y AR1-1 y acetato de
Abiraterona, B001 y AR1-2 y acetato de Abiraterona, B001 y AR2-1 acetato de Abiraterona, B001 y AR2-2 y acetato
de Abiraterona, B001 y AR2-3 y acetato de Abiraterona, B001 y AR2-4 y acetato de Abiraterona, B001 y AR2-5 y
acetato de Abiraterona, B001 y AR3-1 y acetato de Abiraterona, B001 y a R3-2 y acetato de Abiraterona, B001 y AR3-3 y acetato de Abiraterona, B001 y AR3-4 y acetato de Abiraterona, B001 y AR1-1 y Galeterona, B001 y AR1-2 y
Galeterona, B001 y AR2-1 y Galeterona, B001 y AR2-2 y Galeterona, B001 y AR2-3 y Galeterona, B Galeterona, B001 y AR2-5 y Galeterona, B001 y AR3-1 y Galeterona, B001 y AR3-2 y Galeterona, B Galeterona, B001 y AR3-4 y Galeterona, B001 y AR1-1 y ODM201, B001 y AR1-2 y ODM201, B001 y AR2-1 y ODM201,
B001 y AR2-2 y ODM201, B001 y AR2-3 y ODM201, B001 y AR2-4 y ODM201, B001 y AR2-5 y ODM201, B001 y
AR3-1 y ODM201, B001 y AR3-2 y ODM201, B001 y AR3-3 y ODM201, B001 y AR3-4 y ODM201, B001 y AR1-1 y
Prednisona, B001 y AR1-2 y Prednisona, B001 y AR2-1 y Prednisona, B001 y AR2-2 y Prednisona, B Prednisona, B001 y AR2-4 y Prednisona, B001 y AR2-5 y Prednisona, B001 y AR3-1 y Prednisona, B Prednisona, B001 y AR3-3 y Prednisona, B001 y AR3-4 y Prednisona, B001 y A r 1 -1 y Abiraterona y Prednisona, B001
y AR1-2 y Abiraterona y Prednisona, B001 y AR2-1 y Abiraterona y Prednisona, B001 y AR2-2 y Abiraterona y
Prednisona, B001 y AR2-3 y Abiraterona y Prednisona, B001 y AR2-4 y Abiraterona y Prednisona, B001 y AR2-5 y
Abiraterona y Prednisona, B001 y AR3-1 y Abiraterona y Prednisona, B001 y AR3-2 y Abiraterona y Prednisona, B001
y AR3-3 y Abiraterona y Prednisona, B001 y AR3-4 y Abiraterona y Prednisona, B001 y AR1-1 y acetato de Abiraterona
y Prednisona, B001 y AR1-2 y acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y AR2-1 y acetato de Abiraterona y
Prednisona, B001 y AR2-2 y acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y AR2-3 y acetato de Abiraterona y Prednisona,
B001 y AR2-4 y acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y AR2-5 y acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y
AR3-1 y acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y AR3-2 y acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y AR3-3 y
acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y AR3-4 y acetato de Abiraterona y Prednisona, B001 y AR1 -1 y Galeterona
y Prednisona, B001 y AR1-2 y Galeterona y Prednisona, B001 y AR2-1 y Galeterona y Prednisona, B001 y AR2-2 y
Galeterona y Prednisona, B001 y AR2-3 y Galeterona y Prednisona, B001 y AR2-4 y Galeterona y Prednisona, B001
y AR2-5 y Galeterona y Prednisona, B001 y AR3-1 y Galeterona y Prednisona, B001 y AR3-2 y Galeterona y
Prednisona, B001 y AR3-3 y Galeterona y Prednisona, B001 y AR3-4 y Galeterona y Prednisona, B001 y AR1-1 y
ODM201 y Prednisona, B001 y AR1 -2 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR2-1 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR2
2 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR2-3 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR2-4 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR2-5 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR3-1 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR3-2 y ODM201 y Prednisona, B001 y AR3-3 y ODM201 y Prednisona, o b 001 y AR3-4 y ODM201 y Prednisona.
7. Una composición farmacéutica, que comprende la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Un kit, que comprende una composición farmacéutica A y una composición farmacéutica B;
en donde la composición farmacéutica A comprende uno del compuesto benzoheterocfclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables;
la composición farmacéutica B comprende el modulador de la vía del receptor de andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables;
opcionalmente, el kit comprende, además, una composición farmacéutica C, en donde la composición farmacéutica C comprende el otro agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer de próstata en combinación con un modulador de la vía del receptor de andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4;
o el modulador de la vía del receptor de andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata en combinación con el compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co -cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
10. El modulador de la vía del receptor de andrógenos para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo, y el modulador de la vía del receptor de andrógenos son administrados simultáneamente o por separado;
y/o el cáncer de próstata es el cáncer de próstata resistente a la castración.
11. El compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer de próstata en combinación con el modulador de la vía del receptor de andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; y el otro agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 5 o 6;
o el modulador de la vía del receptor de andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata en combinación con el compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y el otro agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 5 o 6;
o el otro agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata en combinación con el compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y el modulador de la vía del receptor de andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
12. El modulador de la vía del receptor de andrógenos para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto benzoheterocíclico, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo, el modulador de la vía del receptor de andrógenos y el otro agente terapéutico son administrados simultáneamente o por separado;
y/o el cáncer de próstata es el cáncer de próstata resistente a la castración.
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