CN102482230B - 雄激素受体拮抗剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗雄激素受体相关疾病或病症，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脱发、肌肉损失、痤疮和多毛症。

Description

雄激素受体拮抗剂及其用途
技术领域
本发明涉及新的取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含这类化合物的药物组合物，其用于治疗雄激素受体相关疾病或病症，例如前列腺癌、良性前列腺增生(benignprostatichypertrophy)、雄性脱发(malehairloss)、肌肉损失(muscleloss)、痤疮和多毛症。
背景技术
雄激素受体(androgenreceptor，AR)是110kDa的甾体类核受体。其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。雄激素受体在很多雄性激素相关疾病中发挥重要作用，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脱发、肌肉损失和多毛症。出于此种原因，选择性雄激素受体拮抗剂对于这样的病症和疾病可能是有用的，包括但不限于：雄性节育(malecontraception)；治疗多种雄性激素相关病症，例如性欲亢进和性变态(sexualdeviation)；治疗包括良性前列腺增生、寻常痤疮(acnevugaris)、雄激素性脱发和多毛的病症；预防与睾酮降低相关的症状，例如阉割后的热潮红；在经历重新指定性别治疗(sexreassignmenttherapy)的变性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化；前列腺癌中的抗肿瘤剂和姑息性(palliative)、辅助(adjuvant)或新辅助(neoadjuvant)激素治疗；以及降低前列腺癌发病率、使其停止或引起其消退。
前列腺癌是全世界男性中最常见的癌之一，是美国男性癌死亡的主要原因之一。局部前列腺癌目前的标准治疗是外科手术和放射治疗。不幸的是，在经过治疗的患者中有三分之一的癌复发。连同诊断为晚期前列腺癌的患者，他们要进行外科阉割或化学阉割的治疗，所述化学阉割被称为激素治疗(hormonetherapy，HT)。HT通常与发挥雄激素受体拮抗剂作用的药物联合。在大多数晚期前列腺癌患者中，激素治疗对于控制癌细胞是十分有效的。然而，前列腺癌细胞最终适应了低雄激素的环境，并变得耐受HT。结果，在2～5年内，癌将在几乎所有这样的患者中复发。
雄激素受体拮抗剂药物(例如，氟他胺和比卡鲁胺)最初是设计用于避免HT的副作用以及在前列腺癌患者中克服抗性。尽管这些雄激素受体拮抗剂在未经过治疗的()晚期前列腺癌的患者中作为HT的联合-治疗效果不错，但是其作为单剂或联合治疗而对抗耐受性前列腺癌(refractoryprostatecancer)的效力是有限的。已有报道，观察到羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动作用。残留的激动作用可能与药物在克服抗性中的失效有关。明显的副作用(例如，与氟他胺和比卡鲁胺相关的肝毒性)也阻碍了这些雄激素受体拮抗剂药物的治疗效果。最近的研究表明AR信号通路的再激活可能是发展出HT抗性的根本原因。对于所观察到的抗性，AR的突变和过度表达是两种常见的基本分子机制。
因此，医学上非常需要更好的雄激素受体拮抗剂，当治疗阉割抗性的前列腺癌细胞时，其应当具有强效的拮抗作用，但是没有任何激动作用。还需要降低所观察到的副作用(例如，在现有雄激素受体拮抗剂药物中发现的肝毒性)。
发明内容
本发明包括如下式(I)～(IV)的化合物、使用这种化合物作为雄激素受体拮抗剂的方法和包含这种化合物及其盐的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物在内的化合物和包含其的药物组合物：
其中R1选自
其中Z选自氢、CF3、烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选被一个或更多个卤素取代的C1～C4烷基；
Y独立地选自一个或两个卤素、烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自氧、硫和两个氢；
R3和R4独立地选自任选被一个或更多个氟或羟基取代的C1～C4烷基，或者R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；以及
R2是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，Y是卤素或氰基。在某些实施方案中，Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。在某些实施方案中，W是氧。
在某些实施方案中，R2是苯基或萘基基团。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基基团取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
在某些实施方案中，R3和R4独立地选自甲基、乙基或者任选地被一个或更多个氟基取代的甲基。在某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括式(II)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物在内的化合物和包含其的药物组合物：
其中R’1选自
其中Z选自氢、CF3、烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选被一个或更多个卤素取代的C1～C4烷基；
Y’独立地选自一个或更多个烷基和CF3；
R’选自C1～C3烷基或CF3；
W选自氧、硫和两个氢；
R’3和R’4与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个氟或羟基取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；以及
R2是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，Y’是甲基、乙基或CF3。在某些实施方案中，R’是甲基、乙基或CF3。在某些实施方案中，Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
在某些实施方案中，R2是苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
在某些实施方案中，R’3和R’4与它们所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物在内的化合物和包含其的药物组合物：
其中Z1选自CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自卤素、烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成3～6元烷基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代；以及
R2是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，Z1是甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基。在某些实施方案中，X是卤素。
在某些实施方案中，R2是苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
在某些实施方案中，R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
在某些实施方案中，本发明涉及包括式(IV)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物在内的化合物和包含其的药物组合物：
其中Z1选自CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自卤素、烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代；
B独立地选自一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素；以及
A选自C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
在某些实施方案中，Z1是甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素或氰基。在某些实施方案中，X是卤素。
在某些实施方案中，R”3和R”4是甲基。在某些实施方案中，R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
在某些实施方案中，B独立地是一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素。
在某些实施方案中，A是甲基、乙基、卤素、C(O)NHCH3、C(O)NH2、氰基、甲氧基、乙氧基、SO2Me、SO2NH2CH3或SO2NH2。
在某些实施方案中，W是氧。
在式(I)～(IV)化合物的某些实施方案中，W是氧。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)～(IV)的任一化合物或其可药用盐、前药或其溶液作为活性成分的药物组合物。在另一些实施方案中，本发明涉及式(I)～(IV)的任一化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明涉及用于局部或皮肤施用的式(I)～(IV)的任一化合物。
在另一些实施方案中，通过向有患病风险或已患病的对象施用式(I)～(IV)的任一化合物或其药物组合物，提供用于预防与雄激素受体活性相关疾病或病症、减少其进展的方法、治疗或者使之消退的方法。在某些实施方案中，所述疾病或病症选自激素敏感性前列腺癌或激素耐受性前列腺癌(hormonerefractoryprostatecancer)、良性前列腺增生、痤疮、雄激素性脱发、多毛症、雄激素受体异常所导致的皮脂过多(excesssebum)和脱发、性欲亢进、性变态，在经历重新指定性别治疗的变性女性之情形中防止或抵消男性化，在前列腺癌中用作抗肿瘤剂和姑息性、辅助或新辅助激素治疗；或用于降低前列腺癌发病率、使其停止或引起其消退。在另一个实施方案中，式(I)～(IV)的化合物或其药物组合物用于雄性节育。
在另一个实施方案中，提供式(I)～(IV)的任一化合物或其药物组合物用于雄性节育、用于治疗任何上述疾病或病症、用于在在经历重新指定性别治疗的变性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化，用于降低前列腺癌发病率、使其停止或引起其消退，或者在前列腺癌中用作抗肿瘤剂或姑息性、辅助或新辅助激素治疗的用途。
在另一个实施方案中，提供式(I)～(IV)的任一化合物或其药物组合物用于制造用于任何上述用途的药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供用于任何上述用途的式(I)～(IV)的任一化合物或其药物组合物。
附图描述
图1显示本发明的化合物在鼠类模型中促进毛发生长的作用。
定义
本文中使用的术语“脂肪族”，包括饱和的和不饱和的、直链的(即无支链的)或支链的脂肪族烃，其任选地被一个或更多个官能团所取代。正如本领域普通技术人员会了解的那样，“脂肪族”在本文中意在包括但不限于，烷基、烯基或炔基部分(moiety)。因此，本文中使用的术语“烷基”包括直链的和支链的烷基。类似的规则也适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，本文中使用的术语“烷基”、烯基”、“炔基”等包括取代或未取代的基团。在某些实施方案中，本文中使用的“低级烷基”用于表示那些具有1～6个碳原子的烷基(取代的、未取代的、支链的或无支链的)。“低级烯基”和“低级炔基”分别包含相应的1～6个碳部分。
在某些实施方案中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20或8～20个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1～10、2～10、3～10、4～10、5～10、6～10、7～10或8～10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1～8、2～8、3～8、4～8、5～8、6～20或7～8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1～6、2～6、3～6、4～6或5～6个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1～4、2～4或3～4个碳原子。示例性的脂肪族基团因此包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其还可带有一个或更多个取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1基等。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
本文中使用的术语“脂环族”是指将脂肪族化合物和环状化合物的特性相结合的化合物，包括但不限于单环或多环脂肪族烃和桥联的环烷基化合物，其任选地被一个或更多个官能团取代。本领域普通技术人员会理解，“脂环族”在本文中意在包括但不限于，环烷基、环烯基和环炔基部分，其任选地被一个或更多个官能团取代。示例性的脂环族基团因此包括(但不限于)例如环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基(cyclohexanylethyl)、norborbyl部分等，其还可带有一个或更多个取代基。
本文中使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的饱和(即，O-烷基)或不饱和(即，O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施方案中，所述烷基包含1～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20或8～20个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，所述烷基基团包含1～10、2～10、3～10、4～10、5～10、6～10、7～10或8～10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1～8、2～8、3～8、4～8、5～8、6～20或7～8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，所述烷基包含1～6、2～6、3～6、4～6或5～6个脂肪族碳原子。在其他一些实施方案中，所述烷基包含1～4、2～4或3～4个脂肪族碳原子。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本发明化合物的上述脂肪族(以及其他)部分的取代基的一些示例包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中每次出现的Rx独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文及此处描述的任何脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是取代或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，并且其中上文及此处描述的任何芳基或杂芳基取代基可以是取代或未取代的。本文中描述的实施例中显示的特定实施方案说明了通常适用的取代基的另一些示例。
一般来说，本文中使用的术语“芳香族部分”是指具有优选3～14个碳原子的稳定的单或多环的不饱和部分，各碳原子可以是取代或未取代的。在某些实施方案中，术语“芳香族部分”是指这样的平面环，其在各个环原子上具有垂直于环平面的p-轨道并且满足休克尔规则(Huckelrule)，其中环中π电子的数目是(4n+2)，其中n是整数。不满足这些芳香性标准之一或所有标准的单或多环不饱和部分在本文中被定义为“非芳香族”，并且被术语“脂环族”所涵盖。
一般来说，本文中使用的术语“杂芳香族部分”是指具有优选3～14个碳原子的稳定的单或多环的不饱和部分，各碳原子可以是取代或未取代的；并且环中(即，替代环碳原子)包含至少一个选自O、S和N的杂原子。在某些实施方案中，术语“杂芳香族部分”是指包含至少一个杂原子的平面环，其在各个环原子上具有垂直于环平面的p-轨道并且满足休克尔规则，其中环中π电子的数目是(4n+2)，其中n是整数。
还要理解的是，本文中所定义的芳香族和杂芳香族部分可以通过烷基或杂烷基部分连接，因此还包括-(烷基)芳香族、-(杂烷基)芳香族、-(杂烷基)杂芳香族和-(杂烷基)杂芳香族部分。因此，本文中使用的短语“芳香族或杂芳香族部分”和“芳香族、杂芳香族、-(烷基)芳香族、-(杂烷基)芳香族、-(杂烷基)杂芳香族和-(杂烷基)杂芳香族”是可互换的。取代基包括但不限于导致形成稳定化合物的、之前提及的任何取代基(即针对脂肪族部分所述的取代基)或本文中公开的针对其他部分所述的取代基。
本文中使用的术语“芳基”(与现有技术中术语的通常涵义相比没有显著差异)是指包含至少一个芳香环的不饱和环部分。在某些实施方案中，“芳基”是指具有一个或两个芳香环的单或双环的碳环环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
本文中使用的术语“杂芳基”(与现有技术中术语的通常涵义相比没有显著差异)是指具有从5至10个环原子的环状芳香基，其中一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的其他杂原子；其余的环原子是碳，通过任何环原子连接至分子的其余部分的基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基等。
要理解的是，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可以是未取代或取代的，其中取代包括将一个或更多个氢原子独立地替换为以下部分中的任何一个或更多个，包括但不限于：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳基硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CH2(CH2)0～6CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-C(＝O)NHRx、-CH2(CH2)0～6C(＝O)N(Rx)2、-CH2(CH2)0～6C(＝O)NHRx、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中每次出现的Rx独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文及此处描述的任何脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是取代或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，并且其中上文及此处描述的任何芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基可以是取代或未取代的。此外，要理解的是，任意两个相邻的基团可共同代表4、5、6或7元取代或未取代的脂环族或杂环族部分。本文中描述的实施例中显示的特定实施方案说明了通常适用的取代基的另一些示例。
本文中使用的术语“环烷基”具体是指具有3至7个(优选3至10个)碳原子的基团。适合的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，在脂肪族、脂环族、杂脂肪族或杂环族部分的情况下，可以任选地被以下取代基所取代，所述取代基包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中每次出现的Rx独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文及此处描述的任何脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是取代或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，并且其中上文及此处描述的任何芳香族、杂芳香族、芳基或杂芳基取代基可以是取代或未取代的。本文中描述的实施例中显示的具体实施方案说明了通常适用的取代基的另一些示例。
本文中使用的术语“杂脂肪族”是指主链中的一个或更多个碳原子被杂原子所取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基团是指含有一个或更多个氧、硫、氮、磷或硅原子(例如，代替碳原子)的脂肪族链。杂脂肪族部分可以是线性或支链的、以及饱和或不饱和的。在某些实施方案中，杂脂肪族部分通过将其上的一个或更多个氢原子独立地替换为一个或更多个以下部分而被取代，所述部分包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中每次出现的Rx独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文及此处描述的任何脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是取代或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，并且其中上文及此处描述的任何芳香族、杂芳香族、芳基或杂芳基取代基可以是取代或未取代的。本文中描述的实施例中显示的具体实施方案说明了通常适用的取代基的另一些示例。
本文中使用的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”是指将杂脂肪族和环状化合物的特性相结合的化合物，包括但不限于具有5～16个原子的饱和和不饱和的单或多环的环状环系统，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选是被氧化的)，其中所述环系统任选被一个或更多个本文中定义的官能团所取代。在某些实施方案中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”是指非芳香族的5、6或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选是被氧化的)，包括但不限于包含稠和六元环的双或三环基团，所述稠和六元环具有1至3个独立选自氧、硫和氮的杂原子，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至2个双键，每个7元环具有0至3个双键，(ii)所述氮和硫杂原子可任选是被氧化的，(iii)所述氮杂原子可任选是季铵化的，以及(iv)任何上述杂环族环可稠和至芳基或杂芳基环。代表性的杂环包括但不限于这样的杂环，例如呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、二唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基，及其苯稠和的衍生物。在某些实施方案中，本文中应用或使用的“取代的杂环或杂环烷基或杂环族”基团是指杂环或杂环烷基或杂环族基团，如上定义，通过将其上的一个、两个或三个氢原子独立替换为(但不限于)以下而被取代：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中每次出现的Rx独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文及此处描述的任何脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是取代或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，并且其中上文及此处描述的任何芳香族、杂芳香族、芳基或杂芳基取代基可以是取代或未取代的。本文中描述的实施例中显示的具体实施方案说明了通常适用的取代基的另一些示例。
此外，要理解的是，上文及此处描述的任何脂环族或杂环族部分，可包含与其稠和的芳基或杂芳基部分。本文中描述的实施例中显示的具体实施方案说明了通常适用的取代基的另一些示例。
本文中使用的术语“卤”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
上文中定义的术语“卤烷基”表示具有一个、两个或三个与其连接的卤原子的烷基，这种基团例如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等。
本文中使用的术语“氨基”是指一级(-NH2)、二级(-NHRx)、三级(-NRxRy)或四级(-N+RxRyRz)胺，其中Rx、Ry和Rz独立地是本文中定义的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族或杂芳香族部分。氨基基团的示例包括但不限于甲胺基、二甲氨基、乙胺基、二乙氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲氨基和丙胺基。
本文中使用的术语“酰基”是指具有通式一C(＝O)R的基团，其中R是本文中定义的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳香族或杂芳香族部分。
本文中使用的术语“C1～C6亚烯基(alkenylidene)”是指只由碳和氢原子组成的取代或未取代的、线性或支链的不饱和二价基团，其具有2至6个碳原子，在所述基团的两端具有自由价“-”，并且其中的不饱和仅以双键形式存在，并且其中的双键可以存在于链的第一个碳和分子的其余部分之间。
本文中使用的术语“脂肪族”、“杂脂肪族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等包括取代的和未取代的、饱和和不饱和的、线性和支链的基团。相似地，术语“脂环族”、“杂环族”、“杂环烷基”、“杂环”等包括取代和未取代的、饱和和不饱和的基团。此外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳香族”、“杂芳香族”、“芳基”、“杂芳基”等包括取代和未取代的基团。
在本文中描述的化合物的某些实施方案中，W是两个氢。例如，在式I中，当W是两个氢时，式I是I’。在式II中，当W是两个氢时，式II是II’。在式III中，当W是两个氢时，式III是III’。在式I中，当W是两个氢时，式IV是IV’。这些如以下所示。
在另一些实施方案中，本文中描述化合物的一个或更多个氢原子可以被氘原子替换。这种氘代衍生物完全包括于本文的公开内容之中。在某些实施方案中，R1或R2(式I)或者R’1或R’2(式II)的芳基或杂芳基的碳上的氢被氘替换。在另一个实施方案中，式I、II、III或IV的Y、Z、R’、Y’中烷基或者式I、II、III或IV的Y、Y’、Z中烷氧基的碳上的氢被氘替换。在另一个实施方案中，式IV的A或B中烷基或烷氧基的碳上的氢被氘替换。在另一个实施方案中，式I～IV的R3/R4、R’3/R’4中烷基的碳上的氢被氘替换。
本文中使用的短语“可药用衍生物”表示这种化合物或任何其他加合物或衍生物的任何可药用盐、酯、或所述酯的盐，向患者施用时，能够直接或间接地提供本文中以其他方式描述的化合物，或代谢物或其剩余物。因此可药用衍生物还包括前药(prodrug)。前药(也作前体药物(pro-drug))是化合物的衍生物，其通常具有显著降低的药理活性，含有额外的部分，所述部分易于在体内被除去而产生作为药理活性组分的母体分子。前体药物的示例是酯，其在体内被切割而产生目的化合物。另一个示例是化合物的N-甲基衍生物，其对氧化代谢敏感而导致N-去甲基化。多种化合物的前体药物、以及用于将母体化合物衍生化来产生前体药物的材料和方法是已知的，并可适用于本发明。下文中将更加详细地讨论某些示范性的药物组合物和可药用衍生物。
当本文中使用的术语“分离的”用于本发明的化合物时，是指这样的化合物，其从(i)天然或当他们被生产时的至少一些与其相关联的成分和/或(ii)人工生产、制备或制造时中分离。
本文中使用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从动物(例如，哺乳动物)或其提取物中获得的活检材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物；或其纯化形式。例如，术语“生物样品”是指从任何活的生物中获得的、排出或分泌的任何固体或液体样品，所述生物包括单细胞微生物(例如细菌和酵母)和多细胞生物(如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，尤其是健康的或表面上健康的人对象或患有待诊断或研究的病症或疾病的人患者)。生物样品可以是任何形式的，包括固体材料(例如，组织、细胞、细胞沉淀、细胞提取物、细胞匀浆或细胞级分)；或活检，或生物流体。生物流体可以从任何位置获得(例如，血液、唾液(或含有口腔细胞(buccalcell)的漱口水)、泪液、血浆、血清、尿液、胆汁、精液、脑脊液、羊水、腹膜液、胸膜液、或由其来源的细胞、水或玻璃体液、或任何身体分泌物)、漏出液(transudate)、渗出液(exudate)(例如，从脓肿或任何其他感染或炎症位置获得的流体)、或从关节获得的液体(例如，正常关节或受例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或化脓性关节炎影响的关节)。生物样品可以从任何器官或组织(包括活检或尸检标本)获得，或者可以包含细胞(无论是原代细胞还是培养的细胞)或任何细胞、组织或器官的条件培养基。生物样品还可包括组织切片，如用于组织学目的的冷冻切片。生物样本还可包括生物分子的混合物，所述生物分子包括细胞或组织匀浆的部分或全部分级分离所产生的蛋白质、脂质、糖和核酸。尽管样品优选取自人对象，生物样品可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。本文中使用的术语动物是指处于任何发育阶段的人和非人动物，包括例如哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类、虫(worm)和单细胞。细胞培养物和活组织样品考虑多种动物。在某些示范性的实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可以是转基因动物或人类克隆。如果需要的话，可对生物样品进行预处理(包括预分离技术)。
发明内容
本文中体现的选择性雄激素受体(androgenreceptor，AR)拮抗剂可用于多种病症和疾病，例如但不限于雄性节育；治疗各种雄性激素-相关病症，例如性欲亢进和性变态；治疗包括良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素性脱发和多毛症在内的病症；在经历重新指定性别治疗的变性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化；在前列腺癌中的抗肿瘤剂和姑息性、辅助或新辅助激素治疗；降低前列腺癌发病率、使其停止或引起其消退。
如上文所述，前列腺癌是全世界男性最常见的癌之一，是美国男性癌死亡的主要原因之一。雄激素受体拮抗剂药物(例如，氟他胺和比卡鲁胺)最初设计用于避免HT的副作用，但却观察到了羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动作用。本发明满足了医学上非常需要更好的雄激素受体拮抗剂的需求，即具有强效的拮抗作用，但是没有任何激动作用，以及降低观察到的副作用，例如在现有雄激素受体拮抗剂药物中发现的肝毒性。
本发明的化合物是雄激素受体拮抗剂，其可用于减轻任何与雄激素受体不适当激活有关的病症。除了前列腺癌，这种病症的其他示例包括痤疮、多毛症、皮脂溢(seborrhoea)、皮脂过多和脱发。为了表现出上述治疗性特性，需要以足以抑制雄激素受体之激活的量施用所述化合物。在一个典型的实施方案中，局部施用所述化合物，其尤其适用于多毛症、脱发、痤疮和皮脂分泌过多(hyperseborhhea)。对脱发具有重要影响的雄激素通过延长毛发周期的生长阶段(生长期)以及增加毛囊大小来刺激毛发的生长。毛发在头皮上的生长并不需要雄激素，但矛盾的是，在遗传倾向性个体中(雄激素性脱发)雄激素对于头皮上的秃顶是必要的，其中在生长期期间和毛囊大小方面呈逐渐降低。也可局部使用化合物来降低皮脂溢的产生，以及更具体地减轻皮脂分泌过多(油性皮肤)，可局部使用减轻痤疮。
1)本发明化合物一般说明
本发明包括如下式(I)～(IV)的化合物、使用所述化合物作为雄激素受体拮抗剂的方法、以及包含所述化合物及其盐的药物组合物。在特定的实施方案中，本发明的化合物包括如下进一步定义的通式(I)或式(II)的化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
其中R1选自
其中Z选自氢、CF3、烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选被一个或更多个卤素取代的C1～C4烷基；
Y独立地选自一个或两个卤素、烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自氧、硫和两个氢；
R3和R4独立地选自任选被一个或更多个氟或羟基取代的C1～C4烷基，或者R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；以及
R2是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
式(I)化合物的非限制性示例包括
式(I)化合物的很多重要亚类特别值得一提。将在下文中详细描述这些亚类(III)和(IV)，其包括包含一个或更多个选自以下的取代基的化合物。其中芳香环可具有一个或更多个这样的取代基，可各自独立地存在不止一个这样的取代基。
1)Z是氢。
2)Z是C1～C4烷基，例如但不限于甲基或乙基，任选被一个或更多个卤素基团取代；
3)Z是CF3；
4)Z是烷氧基；
5)Z是CF3O；
6)Z是卤素；
7)Z是氰基；
8)Z是氟；
9)Y是卤素；
10)Y是烷氧基，例如但不限于甲氧基和乙氧基；
11)Y是羟基；
12)Y是CF3O；
13)Y是氰基；
14)W是氧；
15)W是硫；
16)W是两个氢；
17)R3和R4独立地是甲基、乙基、丙基或丁基；
18)R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；
19)R3和R4以及它们所连接的碳共同形成环丙基；
20)R3和R4以及它们所连接的碳共同形成环丁基；
21)R3和R4以及它们所连接的碳共同形成环戊基；
22)R3和R4以及它们所连接的碳共同形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；
23)R3和R4以及它们所连接的碳共同形成氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃；
24)R2是苯基或萘基；
25)R2是取代的芳基；
26)R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”；
27)R2是取代的苯基，例如4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基；
28)R2是未取代的杂芳基；
29)R2是吡啶基；
30)R2是吡啶-3-基；
31)R2是取代的杂芳基；
32)R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”；
33)R2是取代的杂芳基基团，例如6-甲基-吡啶-3-基；
34)R2是6-甲基-吡啶-3-基；
35)R2是取代的饱和杂环基，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃；
36)R1是其中Z和独立的一个或两个Y如上所述；
37)R1是
38)R1是其中Y如上所述；
39)R1是其中Y’是C1～C6烷基，例如甲基和乙基；
40)R1是其中Y’是C1～C6烷基(例如，甲基和乙基)，并且R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；
41)R1是其中Y’是CF3；
42)R1是其中Y’是CF3，并且R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；
43)R1是其中R’是C1～C3烷基；
44)R1是其中R’是C1～C3烷基，并且R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；
45)R1是其中R’是CF3；
46)R1是其中R’是CF3，并且R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；
47)R1是其中Z如上所述，Y’是烷基(例如，甲基和乙基)；48)R1是其中Z如上所述，Y’是烷基(例如，甲基和乙基)，并且R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；
49)R1是其中Z如上所述，Y’是CF3；和/或
50)R1是其中Z如上所述，Y’是CF3，并且R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮。
在某些实施方案中，本发明描述了尤为感兴趣的某些类别的化合物，一方面，式(II)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
其中R’1选自
其中Z选自氢、CF3、烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选被一个或更多个卤素取代的C1～C4烷基；
Y’选自烷基和CF3；
R’选自C1～C3烷基或CF3；
W选自氧、硫和两个氢；
R’3和R’4与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个氟或羟基取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；以及
R2是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，R’1是其中Y’是甲基、乙基或CF3。
在某些实施方案中，R’1是其中R’是甲基、乙基或CF3。
在某些实施方案中，R’1是其中Y’独立地是一个或两个甲基、乙基或CF3，Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
在式(II)化合物的某些实施方案中，W是氧。
在某些实施方案中，R2是苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2是吡啶基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
在某些实施方案中，R’3和R’4与它们所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
本实施方案中式(II)化合物的非限制性示例包括：
在一些优选的实施方案中，R’是甲基、CF3或乙基。在某些优选的实施方案中，W是氧。在某些实施方案中，W是硫。在某些优选的实施方案中，R3和R4以及它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环。在另一些优选的实施方案中，3～6元环烷基环中的一个碳是氧或氮。在某些优选的实施方案中，所述环是环丁基。在某些实施方案中，所述环是环戊基。在某些实施方案中，所述环是环己基。在某些实施方案中，R2是取代的芳基。在某些实施方案中，R2是苯基。在某些实施方案中，R2是取代的杂芳基。
本实施方案中式(II)化合物的非限制性示例包括式(IIA)的化合物：
在式(IIA)的化合物中，Y’可以是烷基，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，Y’可以是CF3。在某些实施方案中，Y’可独立地是任意前述取代基中的两个。在某些实施方案中，W是氧，在某些实施方案中，Z是氢。在某些实施方案中，Z是任选被一个或更多个卤素基团取代的C1～C4烷基，例如但不限于甲基和乙基。在某些实施方案中，Z是CF3。在某些实施方案中，Z是烷氧基。在某些实施方案中，Z是CF3O。在某些实施方案中，Z是卤素。在某些实施方案中，Z是氰基。在某些优选的实施方案中，Z是氟。在某些实施方案中，W是硫。在某些实施方案中，W是两个氢。
在某些优选的实施方案中，W是氧。
在某些实施方案中，R3’和R4’与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中所述碳之一任选地是氧或氮。在某些实施方案中，所述环是环丙基。在某些实施方案中，所述环是环丁基。在某些实施方案中，所述环是环戊基。在某些实施方案中，所述环是环己基。在某些实施方案中，R3和R4共同形成3～6元环烷基环，其中所述碳之一任选地被一个或更多个氟基取代。在某些实施方案中，所述环是环丁基。在某些实施方案中，所述环是环戊基。在某些实施方案中，所述环是环己基。在一些优选的实施方案中，所述环是环丁基。
在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
在某些实施方案中，R2是取代的苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
本实施方案中式(II)化合物的非限制性示例包括式(IIB)的化合物：
式(IIB)的化合物中，R’可以是C1～C3烷基，例如甲基和乙基。在另一些实施方案中，R’可以是CF3。
在某些优选的实施方案中，W是氧。
在某些实施方案中，R3’和R4’与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中所述碳之一任选地是氧或氮。在某些实施方案中，所述环是环丙基。在某些实施方案中，所述环是环丁基。在某些实施方案中，所述环是环戊基。在某些实施方案中，所述环是环己基。在某些实施方案中，R3和R4共同形成3～6元环烷基环，其中所述碳之一任选地被一个或更多个氟基取代。在某些实施方案中，所述环是环丁基。在某些实施方案中，所述环是环戊基。在某些实施方案中，所述环是环己基。在一些优选的实施方案中，所述环是环丁基
在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
在某些实施方案中，R2是取代的苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
这样的化合物的非限制性示例包括
式(II)化合物的本实施方案中化合物的非限制性示例包括式(IIC)的化合物：
式(IIC)的化合物中，Y’可以是烷基，例如甲基或乙基。在另一些实施方案中，Y’可以是CF3。在某些实施方案中，Y’可以独立地是任意前述取代基中的两个或三个。
在某些优选的实施方案中，W是氧。
在某些实施方案中，R3’和R4’与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中所述碳之一任选地是氧或氮。在某些实施方案中，R3’和R4’共同形成3～6元环烷基环，其中所述碳之一任选地是氧或氮，以及其中所述碳之一任选地被一个或更多个氟或羟基所取代。在某些实施方案中，所述环是环丙基。在某些实施方案中，所述环是环丁基。在某些实施方案中，所述环是环戊基。在某些实施方案中，所述环是环己基。在某些实施方案中，R3和R4共同形成3～6元环烷基环，以及其中所述碳之一任选地被一个或更多个氟基取代。在某些实施方案中，所述环是环丁基。在某些实施方案中，所述环是环戊基。在某些实施方案中，所述环是环己基。在一些优选的实施方案中，所述环是环丁基。
在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基基团取代的芳基基团，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
在某些实施方案中，R2是取代的苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
式(IIC)的本实施方案中化合物的非限制性示例包括：
在某些实施方案中，本发明描述了尤为感兴趣的式(I)的某些类别的化合物，即上述式(III)、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
其中Z1选自CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自卤素、烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成3～6元烷基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代；以及
R2是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，Z1是甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基。
在某些实施方案中，X是卤素。
在某些实施方案中，R2是苯基或萘基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
在某些实施方案中，R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些实施方案中，R2是未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2是吡啶基。在某些实施方案中，R2是被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。在某些实施方案中，R2是取代的吡啶基。在某些实施方案中，R2是6-甲基-吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2是取代的烷基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环基。在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
在某些实施方案中，R’3和R’4与它们所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
在某些实施方案中，R2是取代的饱和杂环，例如但不限于3-哌啶、4-哌啶、四氢吡喃、3-吡咯烷或四氢呋喃。
式(III)化合物的非限制性示例包括
在某些实施方案中，本发明定义了尤为关注的式(I)的某些类别的化合物，即上述式(IV)、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
其中Z1选自CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自卤素、烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代；以及
B独立地选自一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素；以及
A选自C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
在某些实施方案中，Z1是甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素或氰基。
在某些实施方案中，X是卤素。
在某些实施方案中，W是氧。
在某些实施方案中，R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
在某些实施方案中，B独立地是一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素。在某些实施方案中，B是氢。在某些实施方案中，B是氰基。在某些实施方案中，B是甲基。在某些实施方案中，B是CF3。在某些实施方案中，B是卤素。
在某些实施方案中，A是甲基、乙基、卤素、C(O)NHCH3、C(O)NH2、氰基、甲氧基、乙氧基、SO2Me、SO2NH2CH3或SO2NH2。
在某些实施方案中，A和B与它们所连接的苯基一起为4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
在某些优选的实施方案中，Z1是CF3。在某些优选的实施方案中，X是氟。在某些优选的实施方案中，W是氧。在某些优选的实施方案中，R3”和R4”都是甲基。在一些优选的实施方案中，R3”和R4”与它们所连接的碳一起为环丁基。在某些优选的实施方案中，A是CONHMe、甲基、CN或COOEt。在某些实施方案中，B是于A基团相邻的氟基。
式(IV)化合物的非限制性示例包括：
一些前述化合物可以包括一个或更多个非对称中心，因此可以以各种异构体(例如，立体异构体和/或非对映异构体)形式存在。因此，本发明的化合物及其药物组合物可以是个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式。在某些实施方案中，本发明的化合物是对映体纯的(enantiopure)化合物。在另一些实施方案中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，本文中描述的某些化合物可具有一个或更多个双键，除非另有指明，其可以作为Z或E异构体而存在。本发明还包括这样的化合物，其是基本上没有其他异构体的个别异构体，以及作为替代地，是多种异构体的混合物，例如立体异构体的外消旋混合物。除了上述化合物本身，本发明还包括这些化合物的可药用衍生物，以及包含一种或更多种本发明化合物和一种或更多种可药用赋形剂或添加剂的组合物。
本发明的化合物可通过在不同条件下使式(I)(II)(III)和(IV)的化合物结晶来制备，并且可以以通式(I)(II)(III)和(IV)的化合物的一种或多晶型的组合而存在，这构成本发明的一部分。例如，可通过下列方式来确定和/或制备不同多晶型，即使用不同溶剂或不同溶剂的混合物来结晶；通过在不同温度下实施结晶；或通过采用多种冷却模型(在结晶期间从极快到极慢冷却)。还可通过在逐渐或迅速冷却之后加热或熔化化合物来获得多晶型。可通过固体探头NMR波谱、IR波谱、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射和/或其他技术来确定多晶型的存在。因此，本发明包括本发明化合物、其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、其可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。
2)药物组合物
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)～(IV)化合物或其可药用盐、前药或溶液作为活性成份的药物组合物。
因此，本发明的另一方面，提供药物组合物，其包括任意一种或更多种本文中描述的化合物(或其前药、可药用盐或其他可药用衍生物)以及任选地包括可药用载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包括一种或更多种其他治疗药物。作为替代地，本发明的化合物可联合一种或更多种其他治疗药物向有此需求的患者施用。例如，用于联合施用的或与本发明化合物共同包含在药物组合物中的其他治疗药物，其可以是已经批准用于治疗相同或相关适应症或者其可以是食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration)正在批准中的任意多种试剂之一(其最终将获得批准用于治疗雄激素受体活性异常相关的任何病症)。还要理解的是，本发明的某些化合物可以以游离的形式，或适当时，以其可药用衍生物的形式存在以用于治疗。根据本发明，可药用衍生物包括但不限于可药用盐、酯、所述酯的盐、或前体药物或者本发明化合物的其他加合物或衍生物，当向有需求的患者施用时，能够直接或间接地提供本文中以其他方式描述的化合物或其代谢物或残留物。
本文中使用的术语“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。胺、羧酸和其他类型化合物的可药用盐是现有技术中公知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977)中详细描述了可药用盐，其通过引用并入本文。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。此外，当本发明的化合物带有酸性部分，其合适的可药用盐可包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)；和碱土金属盐(如钙盐或镁盐)。可药用的无毒酸加成盐的示例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、海藻酸钠、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的胺阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
此外，本文中使用的术语“可药用酯”是指在体内发生水解的酯，包括那些易于在人体内降解而释放母体化合物或其盐的酯。合适的酯包括例如那些衍生自可药用脂肪族羧酸(尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸)的酯，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体的酯的示例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
此外，本文中使用的术语“前药”或“可药用前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效，以及(当可能时)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解，或本发明化合物的N-去甲基化。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，以及EdwardB.Roche编著，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供了深入的讨论，二者通过引用并入本文。举例来说，本文中包括N-甲基化的本发明前体药物。
如上所述，本发明的药物组合物还包括可药用载体，在本文中，所述载体包括任何和所有溶剂、稀释剂、或其他液体载体、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其调整为所需的特定剂量形式。Remington’sPharmaceuticalSciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了各种用于配制药物组合物的载体，以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如通过产生任何不期望的生物作用或者和药物组合物的任何其他成分以有害的方式相互作用，否则其用途预计属于本发明范围内。可以作为可药用载体的材料的一些示例包括但不限于糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇类例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’ssolution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒可相容的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配制者的判断，组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型还可包含现有技术中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生(花生)、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括辅药(adjuvant)，例如润湿剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如，根据现有技术可以使用适当的分散或润湿剂和混悬剂配制无菌可注射水性或油性混悬液。所述无菌可注射制剂也可是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体和溶剂之中可用的是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常规用作溶剂或混悬基质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸用于注射物的制备。
可注射制剂可以是无菌的，例如，通过穿过细菌-阻留过滤器进行过滤，或通过使用前以无菌固体组合物的形式加入杀菌剂，其可以溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，经常期望减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用水溶性差的液体混悬液或者结晶或非结晶材料来实现。药物的吸收率取决于其溶解速率，反过来，可能取决于晶体的尺寸和晶型。作为替代地，通过将药物溶解或混悬于油载体中来实现肠胃外施用的药物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物例如聚乳酸-聚羟基乙酸中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的贮存型剂型。根据药物和聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备贮存型可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，可以通过将本发明化合物和合适的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，其在环境温度下是固体，在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物和至少一种惰性可药用赋形剂或载体相混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液迟延剂(solutionretardingagent)，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁，固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软和硬填充明胶胶囊，其使用这样的赋形剂，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。可将片剂、糖衣剂(dragee)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备成具有包衣和壳层(shell)(例如肠溶衣以及药物制剂领域公知的其他包衣)。其可任选包含遮光剂(opacifyingagent)，还可以是只或优选在肠道中的某些部分释放，任选地以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可用的包埋组合物的示例包括高分子物质和蜡。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软和硬填充明胶胶囊，其使用这样的赋形剂，例如乳糖和高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是具有同一种或更多种上述赋形剂的微囊包裹的形式。可将片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备成具有包衣和壳层(例如，肠溶衣、控释包衣以及制药制剂领域公知的其他包衣)。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖和淀粉)混合。这种剂型还可包括例如(在常规的做法中)除惰性稀释剂之外的其他物质，例如片剂润滑剂和其他压片辅助剂(例如，硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。他们可任选包含遮光剂，还可以是只或优选在肠道中的某些部分释放，任选地以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可用的包埋组合物的示例包括高分子物质和蜡。
本发明包括本发明化合物的可药用局部制剂。本文中使用的术语“可药用局部制剂”表示任何通过向表皮应用制剂的用于皮内施用本发明化合物的可药用制剂。在本发明的某些实施方案中，所述局部制剂包括载体系统。药学上有效的载体包括但不限于溶剂(例如，醇、多元醇、水)、膏、洗液、软膏、油、膏药、脂质体、粉剂、乳剂、微乳液和缓冲液(例如，低渗或缓冲盐)或用于局部施用药物的现有技术中公知的任何其他载体。通过引用现有技术中标准的文本来提供更加完整的公知载体的列表，例如Remington′sPharmaceuticalSciences，第16版，1980和第17版，1985，均为MackPublishingCompany，Easton，Pa.出版，其公开内容通过引用整体并入本文。在另一些实施方案中，本发明的局部制剂可包括赋形剂。任何现有技术中公知的可药用赋形剂可用于制备本发明的可药用局部制剂。可纳入本发明局部制剂的赋形剂的示例包括但不限于防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润滑剂、缓冲剂、增溶剂、其他渗透剂、皮肤保护剂、表面活性剂和抛射剂和/或与本发明化合物联合应用的其他治疗药物。合适的防腐剂包括但不限于醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯类和酚类。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯类、亚硫酸氢钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚，以及螯合剂例如EDTA和柠檬酸。合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。适合用于本发明的缓冲剂包括但不限于柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲液。合适的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明局部制剂的合适的皮肤保护剂包括但不限于维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲基硅油、甘油、凡士林和氧化锌。
在某些实施方案中，本发明的可药用局部制剂包括至少本发明的化合物和渗透增强剂(penetrationenhancingagent)。局部制剂的选择取决于多种因素，包括待治疗的病症、本发明化合物和所存在的其他赋形剂的理化性质、其在制剂中的稳定性、可获得的制造设备以及成本限制。本文中使用的术语“渗透增强剂”表示能够运输药理活性化合物通过角质层并进入表皮或真皮的试剂，优选很少或没有全身性吸收。评价了各种化合物在增强药物透过皮肤的渗透率方面的有效性。参见例如，PercutaneousPenetrationEnhancers，MaibachH.I.和SmithH.E.(编著)，CRCPress，Inc.，BocaRaton，Fla.(1995)，其中调查了各种皮肤渗透促进剂的使用和测试，以及Buyuktimkin等，ChemicalMeansofTransdermalDrugPermeationEnhancementinTransdermalandTopicalDrugDeliverySystems，GoshT.K.、PfisterW.R.、YumS.I.(编著)，InterpharmPressInc.，BuffaloGrove，Ill.(1997)。在某些示例性实施方案中，用于本发明的渗透剂包括但不限于甘油三酯(如，大豆油)、芦荟的成分(如，芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-十二烷基甲基亚砜、脂肪酸酯(如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯)，以及N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，所述组合物可以是软膏、糊剂、膏、洗液、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂的形式。在某些示例性实施方案中，本发明组合物的制剂是霜剂，其还可包含饱和或不饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈酸-油酸、鲸蜡醇或油醇，尤其优选硬脂酸。本发明的霜剂还可包含非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯40硬脂酸酯。在某些实施方案中，活性成分在无菌条件下和可药用载体以及任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲液相混合。认为眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也属于本发明范围内。也包括眼内施用的制剂。此外，本发明考虑了经皮贴剂的使用，其具有向身体提供化合物之受控递送的附加优点。通过将化合物溶解或分散于合适的介质中来制备这种剂型。如上讨论，渗透促进剂也可以用来提高化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还要理解的是，可以配制本发明的化合物和药物组合物，并用于联合治疗，即化合物和药物组合物可以与同一种或更多种其他期望的疗法或医疗程序同时、在先或随后配制或施用。以组合方案采用的具体治疗组合(疗法或程序)将考虑到所需的疗法和/或程序的相容性，以及要达到的理想治疗作用。还要理解的是，本文中采用的治疗可获得对特定疾病的期望作用，例如直接增加毛发生长或杀死前列腺癌细胞；或者他们可能达到间接的作用，仍然有利于特定的疾病或其治疗(例如，减少任何副作用、不同的给药方案、不同的施用途径)。在非限制性实施例中，一种或更多种本发明化合物可以与至少另一种生物活性物质(例如Sipuleucel-T())，或和至少另一种小分子化合物一起配制。可以和本发明的化合物在治疗上联合的药物制剂的非限制性示例包括：HT药物，例如和；致癌激酶抑制剂，例如VEGF、mTOR、EGFR、SRC和PI3K；癌化疗药物，例如紫杉烷类、依托泊苷、磷酸雌二醇氮芥和阿霉素；HSP90抑制剂；已知促进毛发生长的药物或天然提取物；已知用于治疗痤疮的药物或天然提取物；或者已知用于治疗多毛症的药物或天然提取物。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包括一种或更多种其他治疗性活性成分(例如，抗炎的和/或姑息性的)。出于本发明目的，术语“姑息性”是指这样的治疗，其关注对疾病症状和/或治疗方案副作用的减轻，而不是治愈。例如，缓解治疗包括止痛药、止吐药物和抗恶心药物(anti-sicknessdrug)。
3)使用方法
如上所示，本文中体现的所述选择性雄激素受体(AR)拮抗剂具有用于多种情况和疾病的应用，例如但不限于雄性节育；治疗多种雄性激素相关病症(例如，性欲亢进和性变态)；治疗包括良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素性脱发和多毛症在内的病症；预防与降低的睾酮相关的症状，例如阉割后的热潮红；在接受重新指定性别治疗的变性女性之情形中有目的性地阻止或抵消男性化；在前列腺癌中的抗肿瘤剂或姑息性、辅助或新辅助激素治疗；以及降低前列腺癌发病率、使其停止或引起其消退。
如上文所述，前列腺癌是全世界男性最常见的癌之一，是美国男性癌死亡的主要原因之一。雄激素受体拮抗剂药物(例如，氟他胺和比卡鲁胺)最初设计用于避免HT的副作用，但却观察到了羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动作用。本发明满足了医学上非常需要更好的雄激素受体拮抗剂的需求，即具有强效的拮抗作用，但是没有任何激动作用，以及降低所观察到的副作用，例如在现有雄激素受体拮抗剂药物中所发现的肝毒性。本发明的化合物提供了供此需求的解决方案。
除了前列腺癌，多种其他病症和疾病易于用AR拮抗剂来治疗。本发明的化合物是雄激素受体拮抗剂，其可用于减轻任何与雄激素受体不适当激活相关的病症。除了前列腺癌，这种病症的其他示例包括痤疮、多毛症、皮脂溢、皮脂过多和脱发。为了表现出上述治疗性特性，需要以足以抑制雄激素受体激活的量施用所述化合物。在一个典型的实施方案中，局部施用所述化合物，其尤其适用于多毛症、脱发、痤疮和皮脂分泌过多。对脱发具有重要的影响的雄激素通过延长毛发周期的生长阶段(生长期)以及增加毛囊大小来刺激毛发的生长。毛发在头皮上的生长并不需要雄激素，但矛盾的是，在遗传倾向性个体中(雄激素性脱发)雄激素对于头皮上的秃顶是必要的，其中在生长期期间和毛囊大小方面呈逐渐降低。也可局部使用化合物来降低皮脂溢的产生，以及更具体地减轻皮脂分泌过多(油性皮肤)，可局部使用以减轻痤疮。在另一些实施方案中，本发明包括施用式(I)～(IV)的这种化合物或其药物组合物用于治疗和雄激素受体活性相关的疾病或病症的方法，例如但不限于治疗激素敏感性前列腺癌或激素耐受性性前列腺癌、治疗良性前列腺增生、治疗痤疮、治疗多毛症、治疗皮脂过多和治疗雄激素受体异常导致的脱发。
本发明的化合物是雄激素受体拮抗剂。优选的化合物具有强大的拮抗效力(IC50＜1μM)而没有任何显著的激动活性。本发明的化合物可单独使用或与一种或更多种其他治疗药物联合使用。
正如将在如下实施例中所示的那样，在激素敏感性(LNCaP、LAPC4)和激素耐受性前列腺癌细胞(LNCaP-AR、LAPC4-AR、LNCaPC4-2、22RV1，LNCaP-AI和LNCaP-abl)上测试本文中体现的化合物的生物活性来确定其拮抗和激动活性。前列腺特异性抗原(PSA)水平也可用作雄激素受体拮抗活性的标志物。MTS(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑)测定也用于评价本发明的化合物抑制细胞生长的效力。使用前列腺癌异种移植物进一步评价具有可接受的啮齿类动物口服接触的选择性、强效雄激素受体拮抗剂。细胞系可选自LNCaP、LAPC4、LAPC9、CWR22、LNCaP-AR、LNCaP、C4-2、22RV1、LNCaP-abl和LNCaP-AI。
如将在下文的实施例中所示的那样，PSA测定(在多种前列腺癌中，本发明化合物对前列腺特异性抗原(PSA)生产的抑制测试)表明1微摩尔的比卡鲁胺抑制LNCaP细胞中34％的PSA产生，本发明的化合物抑制91～98％的PSA产生；以及在22RV1细胞中，分别为18％对48～85％。因此，与比卡鲁胺相比，本发明的化合物在激素敏感性和激素耐受性细胞中均显示出对PSA之产生的强抑制活性。
本文中体现的化合物的生物活性的另一测定中测试细胞活力，使用了LNCaP和22RV1细胞。如实施例中所示，当比卡鲁胺在2.5微摩尔时，抑制21％的LNCaP细胞活力，本发明化合物抑制65～91％的活力；22RV1细胞的抑制分别为＜10％和31～69％。因此，与比卡鲁胺相比，本发明的化合物显示对激素敏感性和激素耐受性细胞更强的抑制活性。
在本文中体现的化合物活性的体内分析中，使用了C57BL/6小鼠毛发生长模型。将含有多种浓度的受试化合物的溶液局部应用至剃毛的下背。治疗方案是每天两次(BID)持续应用4周。每次应用之前记录局部刺激以及每隔一天记录毛发生长评分。4周治疗之后，进一步观察小鼠一周，这期间每隔一天记录毛发生长和皮肤刺激。对毛发生长进行等级评分。研究结果显示，本发明的化合物显示出刺激毛发生长的显著体内活性，并具有期望的用于皮肤递送的物理化学特性，这表明，因其期望的局部对抗雄激素受体的生物作用和导致低全身性暴露以避免不期望的副作用，本发明的化合物有希望成为出色的用于促进毛发生长和/或其他临床适应症(例如，降低油性皮肤)的治疗药物。
如本文中所示例的那样，在确定化合物抑制前列腺癌细胞产生PSA的能力测定中，某些本发明化合物表现出≤5μM的IC50值。在另一些实施方案中，本发明化合物表现出≤2.5μM的IC50值。在某些实施方案中，本发明化合物表现出≤1μM的IC50值。在另一些实施方案中，本发明化合物表现出≤750nM的IC50值。在另一些实施方案中，本发明化合物表现出≤500nM的IC50值。在另一些实施方案中，本发明化合物表现出≤250nM的IC50值。在另一些实施方案中，本发明化合物表现出≤100nM的IC50值。在另一些实施方案中，示例性化合物表现出≤75nM的IC50值。在另一些实施方案中，示例性化合物表现出≤50nM的IC50值。在另一些实施方案中，示例性化合物表现出≤40nM的IC50值。在另一些实施方案中，示例性化合物表现出≤30nM的IC50值。在另一些实施方案中，示例性化合物表现出≤20nM的IC50值。在另一些实施方案中，示例性化合物表现出≤10nM的IC50值。在另一些实施方案中，示例性化合物表现出≤5nM的IC50值。
治疗性药盒
在另一些实施方案中，本发明涉及为方便和有效进行根据本发明的方法的药盒。一般来说，药包(pharmaceuticalpack)或药盒包括一个或更多个装有一种或更多种本发明药物组合物成分的容器。所述药盒尤其适用于固体口服形式(例如，片剂或胶囊剂)或局部形式的递送。所述药盒优选包括许多单位剂量，以及还可包括按照其预期用途的顺序列出剂量的卡片。如果需要，可以提供记忆帮助，例如，以数字、字母或其他标记或日历插页的形式指定治疗计划中施用剂量的日子。作为替代地，可以包括安慰剂剂量或钙膳食补充，以与药物组合物剂量相似或不同的形式提供这样的药盒，其中每天服用剂量。任选地，随附这种容器的可以是注意事项，其为政府机构管理药品的制造、使用或销售之规定的形式，其中的提示体现了经机构批准制造、使用或销售，用于人施用。
等同方案
如下代表性示例意图帮助说明本发明，不意图也不应当解释为限制本发明的范围。事实上，从本文献的全部内容(包括以下的实施例和本文中引用的科学和专利文件的参考文献)出发，对于本领域专业人员来说，除了本文中所示和描述的之外，本发明的多种修改及其很多其他实施方案会变得更明显。还应当理解的是，那些引用的参考文献的内容通过引用并入本文，以帮助说明现有技术的状态。
如下实施例包含重要附加信息，可以以其各种实施方案及其等价形式适用于实施本发明的范例和指导。
具体实施方式
还可进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，其中所述实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
合成方法一般描述：
实施者具有完备的小分子化学文献可以利用，结合本文中包含的信息，用于指导合成策略、保护基团和其他用于合成本发明化合物的材料和方法。
本文中引用的各种文献提供如下有用的背景信息：制备与本文中描述的本发明化合物相似的化合物或相关的中间体，以及关于这种可能的目标化合物的制剂、用途和施用信息。
此外，将实施者引向本文件提供的关于各种示例性化合物及其中间体的具体指导和实施例。
还可进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，其中所述实施例说明了一些制备或使用所述化合物的过程。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
根据本发明，任何可获得的技术可用于制造或制备本发明化合物或包括所述化合物的组合物。例如，可使用各种溶液相合成方法，例如如下详述的那些。作为替代或补充，本发明化合物可使用任何本领域公知的多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法。
如下所述，要理解的是，根据本文中描述的方法可以合成多种本发明化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商(例如Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO))获得，或通过本领域技术人员公知的方法制备，所述方法描述于例如以下参考文献，Fieser和Fieser1991，“ReagentsforOrganicSynthesis”，vols.1-17，JohnWileyandSons，NewYork，NY，1991；Rodd1989“ChemistryofCarbonCompounds”，vols.1-5及增补，ElsevierSciencePublishers，1989；“OrganicReactions”，vols.1-40，JohnWileyandSons，NewYork，NY，1991；March2001，“AdvancedOrganicChemistry”，第5版.JohnWileyandSons，NewYork，NY；以及Larock1990，“ComprehensiveOrganicTransformations：AGuidetoFunctionalGroupPreparations”，第二版VCHPublishers。这些方案仅说明可以合成本发明化合物的一些方法，根据本公开内容，本领域普通技术人员可以进行并将提出这些方案的各种修改。
可使用常规技术分离和纯化本发明起始材料、中间体和化合物，所述技术包括过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
一般反应过程：
除非特别提及，用磁力驱动的搅拌棒搅拌反应化合物。惰性环境是指干燥的氩气或干燥的氮气。通过反应混合物的适合处理的样本的薄层色谱、质子核磁共振(NMR)或高效液相色谱(HPLC)来监测反应。
一般启动过程：
除非另有指明，反应混合物冷却至室温或以下，必要时，随后用水或氯化铵饱和水溶液激冷(quench)。通过在水和合适的水不混溶性溶剂(例如，乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙基醚)之间的分配萃取期望的产物。用水、随后用饱和盐水适当洗涤含有提取物的期望产物。在含有提取物的产物注定要含有残留的氧化剂的情况下，在前述洗涤步骤之前，用溶于饱和碳酸氢钠水溶液中的10％亚硫酸钠溶液洗涤提取物。在含有提取物的产物注定要含有残留的酸的情况下，在前述洗涤步骤之前，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物(除了期望的产物本身具有酸性的情况)。在含有提取物的产物注定要含有残留的碱的情况下，在前述洗涤步骤之前，用10％柠檬酸水溶液洗涤提取物(除了期望的产物本身具有碱性的情况)。洗涤后，用无水硫酸镁干燥含有提取物的期望产物，并过滤。然后在减压条件下、在合适的温度下(通常低于45℃)，通过旋转蒸发除去溶剂分离粗制产物。一般纯化过程：
除非另有特别指明，色谱纯化是指使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱液的使用二氧化硅的快速柱色谱。将合适的纯化的含有洗脱物的期望的产物合并，并在减压条件下、在合适的温度下浓缩至恒重(通常低于45℃)。将最终的化合物溶于50％乙腈水溶液，经过滤转移至小瓶，然后在提交生物测试之前在高度真空条件下冻干。
实施例
合成实施例。本发明化合物的合成
可以按照如下反应方案(以式I为例)及其描述中所示制备本发明式I～IV的化合物。
方案1
如方案1中所示，用二氯硫化碳处理可以从苯胺1制备异硫氰酸酯3。可以通过在TMSCN或氰化钠存在下，缩合胺或苯胺4和酮5来合成中间体6。还可以通过在MgSO4存在下苯胺4和合适的酮合氰醇(ketonecyanoanhydrin)反应实现缩合。可以通过3和6之间的反应制备最终的硫代咪唑啉酮：式I的化合物。苯胺1可以商业上获得，或可以通过如下所示或文献中公知的方法制备，例如，硝基苯的还原。
异硫氰酸酯3a的合成
化合物8的制备
向化合物7(7.5g，44mmol)的甲苯溶液(150ml)中加入TEA(7mL，48mmol，1.1eq)，随后加入DPPA(10.5mL，48.4mmol，1.1eq)。在室温下反应混合物搅拌2h。然后加入2-甲基-2-丙醇(6.3mL，66mmol，1.5eq)，回流加热产生的混合物2h。在真空内除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水洗涤(1×50mL)。干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩有机层来获得淡黄色固体(8.9g，90％收率)的标题化合物(8)，其无需进一步纯化直接用于下一个步骤。ESI-MS(M-C4H9)+：186。
化合物9的制备
在0℃下，向化合物8(24g，100mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中缓慢加入TFA(40mL)。在室温下反应混合物搅拌过夜，然后用H2O(2×300mL)萃取。加入饱和NaHCO3水溶液中和水相直至pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩合并的有机层获得棕色液体(13g，92％收率)的标题化合物(9)，ESI-MS(M-C4H9)+：142。
化合物10的制备
向化合物9(13g，92mmol)的DMF(100ml)溶液中逐滴加入NBS(16.4g，92mmol，1.0eq)的DMF(100mL)溶液。在室温下反应混合物搅拌3h，然后用乙酸乙酯(500mL)稀释并用盐水(2×150mL)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩有机相获得棕色油状(23g，98％收率)的标题化合物(10)，ESI-MS(M+H)+：219.9。
化合物11的制备
将化合物10(11.2g，51mmol)溶解于10ml的Ac2O，在室温下搅拌1h。在真空中浓缩溶液，残留物加入冰(～10g)和碳酸氢钠(直到pH＝7)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取获得的混合物。合并、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩有机层获得棕色固体(9.8g，74％收率)的标题化合物(11)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.91(m，1H)、7.55(br，1H)、7.28-7.26(m，1H)、3.93(s，3H)、2.08(s，3H)；ESI-MS(M+H)+：263.9。
化合物12的制备
化合物11(5.0g，19mmol)和CuCN(2.5g，29mmol，1.5eq)在DMF(20mL)中的混合物在氮气中145℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温，然后倾入冰水中(50mL)。加入乙酸乙酯(100mL)，过滤出不溶的固体(用乙酸乙酯洗涤[2×30mL])。分开有机层，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相层。用饱和NaHCO3水溶液(1×150mL)、盐水(3x100mL)洗涤合并的提取物，用MgSO4干燥。浓缩获得的材料，通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯，10∶1)纯化残留物获得淡黄色固体(2.6g66％收率)的标题化合物(12)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)、7.93(d，1H)、7.53(d，1H)、4.05(s，3H)、2.15(s，3H)；ESI-MS(M+H)+：209。
化合物1a的制备
向化合物12(4.0g，192mmol)的乙醇溶液(30mL)中加入浓HCl溶液(12N，10mL)。回流加热混合物1h。在真空内除去溶剂。残留物用水(50mL)复溶。获得的水溶液加入饱和的NaHCO3水溶液直至pH＝7～8，然后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用Na2SO4干燥、过滤并浓缩合并的有机层来获得淡黄色固体(3.2g，90％收率)的标题化合物(1a)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(d，1H)、6.50(t，1H)、6.28(s，2H)、3.97(s，3H)；ESI-MS(M+H)+：167。
化合物3a的制备
在室温下，向1a(332mg，2mmol)的THF(5mL)溶液中缓慢加入二氯硫化碳(2mL)的水溶液(5mL)。反应混合物搅拌1h然后浓缩。残留物在H2O(50mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。获得的水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并、用盐水(2×50mL)洗涤、用无水MgSO4干燥、过滤并浓缩有机提取物来获得淡黄色固体的标题化合物(3a)，其无需进一步纯化直接用于下一个步骤。
异硫氰酸酯3b的合成
混合物14的制备
在室温下向化合物13(2.88g，16.1mmol)的DMF(30ml)溶液中逐滴加入NBS(2.86g，16.1mmol)的DMF(30mL)溶液。3h后，用Et2O(100mL)稀释反应混合物，用盐水(2×100mL)洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩分开的有机相来获得油状(3.1g，75％收率)的标题化合物(14)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(d，1H)、6.96(t，1H)、5.847(s，2H)；ESI-MS(M+H)+：259.8。
化合物15的制备
化合物14(2.58g)和乙酸酐(5mL)的混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。残留物加入冰(～10g)和碳酸氢钠(直到pH＝7)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取获得的混合物。合并、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩有机层获得标题化合物(15)(2.68g，85％收率)。ESI-MS(M+H)+：301.8。化合物16的制备
化合物15(1.5g，5mmol)和CuCN(0.72g，6mmol)在DMF(8mL)中的混合物在氮气中145℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温，然后倾入冰水中(25mL)。加入乙酸乙酯(30mL)，过滤出不溶的固体[用乙酸乙酯漂洗(3×10mL)]。分开有机层，用乙酸乙酯(1×50mL)萃取水相层。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并真空中浓缩合并的提取物。通过硅胶色谱(10∶1/石油醚∶乙酸乙酯)纯化残留物来获得淡黄色固体(1.1g，80％收率)的标题化合物(16)。ESI-MS(M+H)+：246.9。
化合物1b的制备
向化合物16(1.45g，5.89mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入浓HCl溶液(12N，10mL)。回流加热混合物1h，冷却至室温，然后在真空内浓缩。将所获得的白色固体溶于乙酸乙酯(25mL)，用饱和的NaHCO3水溶液(1×25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩获得白色固体(1.0g，90％收率)化合物1b。ESI-MS(M+H)+：205。
化合物3b的制备
按照和制备3a相似的过程从1b合成化合物3b。以95％的收率获得标题化合物3b。
异硫氰酸酯3c的合成
化合物18的制备
在室温下向化合物17(5g，0.034mol)的DMF(50ml)溶液中逐滴加入NBS(6.05g，0.034mol)的DMF(50mL)溶液。16h后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用盐水(2×100mL)洗涤。用Na2SO4干燥并浓缩分开的有机相获得油状(5.0g，65％收率)的标题化合物(18)。ESI-MS(M+H)+：223.92。
化合物19的制备
化合物18(5.0g，22mmol)、乙酸酐(5mL)和吡啶(0.1mL)的混合物在室温下搅拌50分钟，然后在真空中浓缩。残留物加入冰(～10g)和碳酸氢钠(直到pH＝7)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取获得的混合物。合并、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩有机层来获得标题化合物(19)(4.0g，68％收率)。ESI-MS(M+H)+：265.93。
化合物20的制备
化合物19(4.0g，15mmol)和CuCN(1.59g，18mmol)在DMF(40mL)中的混合物在氮气环境中145℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温，然后倾入冰水中(20mL)。加入乙酸乙酯(25mL)，过滤出不溶的固体[用乙酸乙酯漂洗(3×10mL)]。分开有机层，用乙酸乙酯(1×25mL)萃取水相层。用饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)、盐水(3×40mL)洗涤、干燥(MgSO4)并真空中浓缩合并的提取物。通过硅胶色谱(5∶1/石油醚∶乙酸乙酯)纯化残留物获得淡黄色固体(2.56g，80％收率)的标题化合物(20)。ESI-MS(M+H)+：213.02。
化合物1c的制备
向化合物20(2.56g，12mmol)的EtOH溶液(10mL)中加入浓HCl溶液(12N，10mL)。回流加热混合物1h，然后在真空内浓缩。获得的白色固体溶于乙酸乙酯(50mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(1×50mL)洗涤溶液，用Na2SO4干燥并浓缩获得白色固体(1.8g，88％收率)的标题化合物1c。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.55(d，J＝6.0Hz，1H)、7.07-7.04(m，1H)、6.82(brs，2H)。ESI-MS(M+H)+：171.00。
化合物3c的制备
在室温下，向1c(1.8g，11mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢加入二氯硫化碳(11mL)水溶液(11mL)。反应混合物搅拌1h，然后真空中浓缩。残留物在H2O(50mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水溶液。合并、用盐水(2×50mL)洗涤、用无水MgSO4干燥、过滤并浓缩有机提取物来获得淡黄色固体的标题化合物3c，其无需进一步纯化直接用于下一个步骤。
合成实施例1
合成3-氯-4-异硫氰酸酯-苯甲腈3d
25℃下，在1h的时间段内，将4-氨基-3-氯-苯甲腈(1g，7mmol)以小份加入到二氯硫化碳(2mL)的水(5mL)混悬液中。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取混合物。用盐水(1×50mL)洗涤、干燥(MgSO4)合并的有机相，并在真空中浓缩至干燥。获得棕褐色固体的标题化合物3d(1.3g，96％收率)。合成2-氟-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺21
在-5℃下，将氯化亚砜(15g，130mmol)缓慢加入至酸性2-氟-4-硝基-苯甲酸(20g，110mmol)的DMF(20mL)溶液中。在-5℃下，混合物再搅拌1h。在0℃下，将甲胺(2M，400mL，800mmol)的四氢呋喃溶液逐滴加入至所述溶液。反应混合物缓慢加热至25℃然后倾入至冰水(125mL)中。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混悬液。用盐水(1×200mL)洗涤、干燥(MgSO4)合并的有机相，并真空中浓缩至干燥。获得黄色固体的标题化合物21(20g，90％收率)。MS：163(M+H)+。1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.66(1H，dd，J＝8.5，8.5Hz)、6.41(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)、6.32(1H，dd，J＝13.6，2.0Hz)、3.05(3H，d，J＝4.4Hz)。
合成4-氨基-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺4a
向2-氟-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺21(3g，15.1mmol)的乙酸乙酯和乙酸共溶剂(12mL+12mL)的溶液中加入铁砂(8g，143.mmol)。回流加热混悬液直至起始材料消失于LCMS中。冷却至25℃。过滤出固体，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释。用盐水(3×30mL)洗涤、干燥(MgSO4)有机相，并真空中浓缩至干燥。获得橙色固体的标题化合物4a(2.5g，97％收率)。MS：169(M+H)+.1HNMR(丙酮-d6，500MHz)：7.69(1H，dd，J＝8.7，8.8Hz)、7.15(1H，s)、6.51(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)、6.38(1H，dd，J＝14.7，2.1Hz)、5.70(1H，brs)、2.88(3H，d，J＝4.3Hz)。
合成4-(1-氰基-环丁基氨基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺6a
TMS-CN(29.7g，300mmol)加入至N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺4a(16.8g，100mmol)和环丁酮(14g，200mmol)的90％乙酸(200mL)混合物。80℃下反应混合物搅拌24h。冷却混合物并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混悬液。用盐水(4×100mL)洗涤、干燥(MgSO4)合并的有机层，并真空中浓缩至干燥。用己烷和乙醚(20mL-20mL)的混合溶剂滴定残留物来除去环丁酮氰醇。过滤收集固体，获得标题化合物6a(20g，84％收率)。MS(ES-API阴性)：246(M-H)-.1HNMR(CDCl3，500MHz：7.92(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)、6.76(1H，q，J＝4.3Hz)、6.48(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)、6.29(1H，dd，J＝14.3，1.9Hz)、4.72(1H，brs)、2.97(3H，d，J＝4.4Hz)、2.85-2.75(2H，m)、2.4-2.35(2H，m)、2.3-2.15(1H，m)、1.95-1.85(1H，m)。
合成4-[7-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1)
在110℃下，6a(388mg，2mmol)和3d(494mg，2mmol)的DMF(10mL)混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。冷却至室温后，反应混合物倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物来获得标题化合物(实施例1，200mg，23％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.39(1H，t，J＝9.0Hz)、7.89(1H，s)、7.72(1H，dd，m)、7.54(1H，d，J＝8.0Hz)、7.26(1H，m.br)、7.20(1H，d，J＝11Hz)、6.71(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.70(2H，m)、2.52(2H，m)、2.26(1H，m)、1.69(1H，m，br)。MS(ES-API阳性)：443(M+H)+。
合成4-[7-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例2)
在110℃下，3e(380mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例2，180mg，20％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.39(1H，t，J＝9.0Hz)、7.62(1H，d，J＝8.0Hz)、7.26(1H，m.br)、7.18(1H，d，J＝10.0Hz)、7.10(2H，m)、6.71(1H，brs)、3.97(3H，s)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.70(2H，m)、2.52(2H，m)、2.26(1H，m)、1.69(1H，m，br)、MS(ES-API阳性)：439(M+H)+。
合成4-[7-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例3)
在110℃下，3f(392mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例3，220mg，25％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.26(1H，dd，J＝8.6，3.5Hz)、7.54(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)、7.40(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)、7.26(1H，m)、7.10(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)、6.60(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.7(2H，m)、2.50(2H，m)、2.24(1H，m)、1.70(1H，m)。MS(ES-API阳性)：445(M+H)+。
合成4-[7-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例4)
在110℃下，3g(488mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例4，250mg，25％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.30(1H，dd，J＝8.6，3.5Hz)、7.70(2H，dd，J＝8.0，1.5Hz)、7.63(1H，d，J＝8.5Hz)、7.26(1H，m)、7.15(1H，dd，J＝11.5，1.5Hz)、6.60(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.65(2H，m)、2.52(2H，m)、2.27(1H，m)、1.70(1H，m)。MS(ES-API阳性)：493(M+H)+。
合成4-[7-(4-氰基-2-氟-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例5)
在110℃下，3h(356mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例5，200mg，23％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.30(1H，dd，J＝8.6，3.5Hz)、7.57(3H，m)、7.26(1H，m)、7.15(1H，dd，J＝12.0，2.0Hz)、6.71(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.65(2H，m)、2.52(2H，m)、2.27(1H，m)、1.70(1H，m，br)。MS(ES-API阳性)：427(M+H)+。
合成4-[7-(4-氰基-2-甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例6)
在110℃下，3i(348mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例6，180mg，21％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.30(1H，dd，J＝8.6，3.5Hz)、7.67(2H，m)、7.38(1H，d，J＝8.0Hz)、7.26(1H，m)、7.20(1H，dd，J＝11.5，2.0Hz)、6.71(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.65(2H，m)、2.52(2H，m)、2.15(3H，s)、2.15(1H，m)、1.68(1H，m，br)。MS(ES-API阳性)：423(M+H)+。
合成4-[7-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例7)
在110℃下，3j(456mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例7，210mg，22％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.30(1H，dd，J＝8.6，3.5Hz)、8.12(1H，d，J＝1.5Hz)、8.01(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)、7.58(1H，d，J＝8.0Hz)、7.26(1H，m.br)、7.15(1H，dd，J＝11.5，2.0Hz)、6.71(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.70(2H，m)、2.52(2H，m)、2.15(1H，m)、1.68(1H，m，br)。MS(ES-API阳性)：477(M+H)+。
合成4-[7-(3-氯-4-氰基-2-氟-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例8)
在110℃下，3c(424mg，2mmol)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例8，235mg，24％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.39(1H，t，J＝9.0Hz)、7.62(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)、7.50(1H，dd，J＝8.5，6.5Hz)、7.26(1H，m.br)、7.19(1H，dd，J＝12.0，2.0Hz)、6.71(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.70(2H，m)、2.52(2H，m)、2.26(1H，m)、1.69(1H，m，br)。MS(ES-API阳性)：461(M+H)+。
合成4-[7-(3，4-二氰基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例9)
在110℃下，3k(370mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例9，200mg，23％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.39(1H，t，J＝9.0Hz)、8.00(1H，d，J＝2.0Hz)、7.90(2H，m.br)、7.26(1H，m.br)、7.18(1H，dd，J＝11.5，2.0Hz)、6.71(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.70(2H，m)、2.52(2H，m)、2.26(1H，m)、1.62(1H，m，br)。MS(ES-API阳性)：434(M+H)+。
合成4-[7-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例10)
在110℃下，3b(492mg，2mmol)和6a(494mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯/(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例10，200mg，30％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.34(1H，t，J＝9.0Hz)、7.80(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)、7.26(1H，m.br)、7.18(1H，dd，J＝11.5，2.0Hz)、6.71(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、2.70(2H，m)、2.52(2H，m)、2.26(1H，m)、1.7(1H，m，br)。MS(ES-API阳性)：495(M+H)+。
合成4-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(6b)
N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺4a(1.68g，10mmol)加入至TMS-CN(4.93g50mmol)的丙酮溶液(30mL)。反应混合物在80℃下搅拌12h，然后在真空中浓缩。残留物用水稀释(50mL)。用乙酸乙酯萃取混悬液(3×30mL)。用盐水(3×50mL)洗涤、干燥(MgSO4)合并的有机层，并在真空中浓缩至干燥。用己烷和乙醚(20mL～20mL)的混合溶剂研制获得的残留物。过滤收集固体，获得标题化合物6b(1.8g，79％收率)。MS(ES-API阴性)：234(M-H)-。
合成4-[3-(3-氯-4-氰基-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例11)
在110℃下，3c(424mg，2mmol)和6b(470mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例11，220mg，23％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.22(1H，dd，J＝8.6，3.5)、7.58(1H，dd，J＝7.5，1.5)、7.42(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)、7.26(1H，m)、7.10(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)、6.60(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、1.53(6H，s)。MS(ES-API阳性)：449(M+H)+。
合成4-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例12)
在110℃下，3b(492mg，2mmol)和6b(470mg，2mmol)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例12，320mg，33％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.28(1H，dd，J＝8.6，3.5)、7.80(2H，dd，J＝15.6，8.0)、7.26(1H，m)、7.18(1H，dd，J＝12.0，2.0Hz)、6.7(1H，brs)、3.00(3H，d，J＝5Hz)、1.53(6H，s)。MS(ES-API阳性)：483(M+H)+。
合成3-氟-4-[3-(4-甲基磺酰基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例13)
在110℃下，3b(492mg，2mmol)和6c(476mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例13，180mg，18％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.14(2H，d)、7.82(2H，d)、7.56(2H，dd)、3.16(3H，s)、1.62(6H，s)。MS(ES-API阳性)：486(M+H)+。
合成4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-p-氰基苯基-咪唑烷-1-基)-3-氟-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例14)
在110℃下，3b(492mg，2mmol)和6d(370mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例14，150mg，17％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.86(2H，d)、7.80(2H，s)、7.48(2H，d)、1.61(6H，s)。MS(ES-API阳性)：433(M+H)+。合成4-[4，4-二甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-氟-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例15)
在110℃下，3b(492mg，2mmol)和6e(350mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例15，130mg，15％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.46(1H，s)、7.78-7.85(2H，m)、7.55-7.57(1H，m)、7.35(1H，d)、2.66(3H，s)、1.60(6H，s)。MS(ES-API阳性)：423(M+H)+。
合成2-氯-3-氟-4-[3-(4-甲基磺酰基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯甲腈(实施例16)
在110℃下，3c(424mg，2mmol)和6c(476mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例16，160mg，18％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.13(2H，d)、7.65(1H，dd)、7.58(2H，d)、7.50(1H，dd)、3.16(3H，s)、1.60(6H，s)。MS(ES-API阳性)：452(M+H)+。
合成2-氯-4-[4，4-二甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-氟-苯甲腈(实施例17)
在110℃下，3c(424mg，2mmol)和6e(350mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例17，210mg，27％收率)。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：8.50(1H，d)、8.12(1H，dd)、7.91(1H，dd)、7.80(1H，dd)、7.48(1H，dd)、2.57(3H，s)、1.52(6H，s)。MS(ES-API阳性)：389(M+H)+。
合成4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-p-氰基苯基-咪唑烷-1-基)-3-氟-2-氯-苯甲腈(实施例18)
在110℃下，3c(424mg，2mmol)和6d(370mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例18，140mg，17％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.86(2H，d)、7.64(1H，dd)、7.47-7.50(3H，m)、1.60(6H，s)。MS(ES-API阳性)：399(M+H)+。
合成3-氟-4-[3-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-甲氧基-苯甲腈(实施例19)
在110℃下，3a(416mg，2mmol)和6f(356mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例19，150mg，19％收率)。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：7.84(1H，d)、7.49-7.53(3H，m)、7.40-7.43(2H，m)、4.12(3H，d)、1.50(6H，s)。MS(ES-API阳性)：388(M+H)+。
合成4-[4，4-二甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲腈(实施例20)
在110℃下，3a(416mg，2mmol)和6e(350mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例20，180mg，23％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.77(1H，d)、7.93(1H，dd)、7.58(1H，d)、7.50(1H，dd)、7.16(1H，dd)、4.20(3H，d)、2.80(3H，s)、1.63(6H，s)。MS(ES-API阳性)：385(M+H)+。
合成3-氟-4-[3-(4-甲基磺酰基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-甲氧基-苯甲腈(实施例21)
在110℃下，3a(416mg，2mmol)和6c(476mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例21，130mg，14％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.13(2H，d)、7.57(2H，d)、7.49(1H，dd)、7.17(1H，dd)、4.20(3H，d)、3.16(3H，s)、1.61(6H，s)。MS(ES-API阳性)：448(M+H)+。
合成4-[3-(4-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例22)
在110℃下，3a(416mg，2mmol)和6b(470mg，2mmol)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热12h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例22，160mg，18％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.27(1H，t)、7.48(1H，dd)、7.26(1H，m)、7.15-7.18(2H，m)、6.70(1H，brs)、4.20(3H，d)、3.00(3H，d)、1.6(6H，s)。MS(ES-API阳性)：445(M+H)+。
合成4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-p-甲苯基-咪唑烷-1-基)-3-氟-2-甲氧基-苯甲腈(实施例23)
在110℃下，3a(416mg，2mmol)和6g(348mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热3h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用制备型HPLC纯化残留物，获得标题化合物(实施例23，70mg，5％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48(dd，1H)、7.33(dd，2H)、7.19(dd，3H)、4.19(d，3H)、2.43(s，3H)、1.56(s，6H)。ESI-MS(M+H)+：384。
合成4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-p-甲苯基-咪唑烷-1-基)-邻苯二甲腈(实施例24)
在150℃下，3k(370mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6g(348mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热5h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用制备型HPLC纯化残留物，获得黄色固体标题化合物(实施例24，60mg，8.3％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)、7.93(m，2H)、7.35(d，J＝8Hz，2H)、7.16(d，J＝8Hz，2H)、2.44(s，3H)、1.58(s，6H)。ESI-MS(M+H)+：361。
合成4-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-邻苯二甲腈(实施例25)
在150℃下，3k(370mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6h(384mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热5h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用pre-HPLC纯化残留物，获得黄色固体标题化合物(实施例25，150mg，19.8％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)、7.93-7.91(m，2H)、7.26-7.09(m，3H)、2.35(s，3H)、1.58(s，6H)。ESI-MS(M+H)+：379。
合成3-氟-4-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-甲氧基-苯甲腈(实施例26)
在150℃下，3a(416mg，2mmol)和6h(384mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(10ml)中的混合物在微波辐射中加热5h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用pre-HPLC纯化残留物，获得淡黄色固体标题化合物(实施例26，60mg，7.48％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.47(m，1H)、7.19-7.13(m，4H)、4.19(s，3H)、2.34(s，3H)、1.57(s，6H)；ESI-MS(M+H)+：402。
合成4-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯(实施例27)
在145℃下，3b(123mg，0.5mmol)和6i(116mg，0.5mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(2.5ml)中的混合物在微波辐射中加热5h。向此混合物中加入乙醇(5mL)和HCl水溶液(2N，2.5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例27，45mg，18.8％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，2H)、7.83-7.80(m，2H)、7.42(d，2H)、4.45-4.41(m，2H)、1.61(s，6H)、1.43-1.40(m，3H)；ESI-MS(M+H)+：480。
合成4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-p-甲苯基-咪唑烷-1-基)-3-氟-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例28)
在110℃下，3b(492mg，2mmol)和6g(348mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热3h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例28，80mg，9.5％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)、7.03(dd，2H)、7.35(d，J＝8Hz，2H)、7.16(d，J＝8Hz，2H)、2.44(s，3H)、1.58(s，6H)。ESI-MS(M+H)+：422。
合成2-氯-4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-p-甲苯基-咪唑烷-1-基)-3-氟-苯甲腈(实施例29)
在150℃下，3c(370mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6g(348mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热5h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用制备型HPLC纯化残留物，获得标题化合物(实施例29，60mg，7.7％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.62(m，1H)、7.54-7.51(m，1H)、7.34(d，J＝8Hz，2H)、7.19(d，J＝8Hz，2H)、2.43(s，3H)、1.58(s，6H)。ESI-MS(M+H)+：388。
合成3-氟-4-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例30)
在室温下，3b(492mg，2mmol)和6h(384mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热2h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用制备型HPLC纯化残留物，获得黄色固体标题化合物(实施例30，110mg，12.5％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.70(m，2H)、7.07-7.06(m，3H)、2.25(s，3H)、1.49(s，6H)。ESI-MS(M+H)+：440。
合成2-氯-3-氟-4-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-5-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯甲腈(实施例31)
在150℃下，3c(370mg，2mmol，通过和合成3d相似的方法制备)和6h(384mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热5h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用制备型HPLC纯化残留物，获得黄色固体标题化合物(实施例31，60mg，7.5％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.63(m，1H)、7.52-7.50(m，3H)、2.35(s，3H)、1.58(s，6H)。ESI-MS(M+H)+：406。合成4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-p-氰基苯基-咪唑烷-1-基)-3-氟-2-甲氧基-苯甲腈(实施例32)
在110℃下，3a(416mg，2mmol)和6d(370mg，2mmol，通过和合成6b相似的方法制备)在DMF(5ml)中的混合物在微波辐射中加热5h。向此混合物中加入乙醇(10mL)和HCl水溶液(2N，5mL)。回流加热所获得的混合物1h。将所述溶液倾入至冰水中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并、用MgSO4干燥有机层，在真空中浓缩。用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶柱色谱纯化残留物，获得标题化合物(实施例32，190mg，23％收率)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.85(2H，d)、7.47-7.50(3H，m)、7.18(1H，dd)、1.59(6H，s)。MS(ES-API阳性)：395(M+H)+。
测试实施例。生物活性
本发明化合物是雄激素受体拮抗剂。优选化合物具有强大的拮抗活性(IC50＜1μM)而没有任何显著的激动作用。如在背景技术部分中讨论的，选择性拮抗剂对于治疗与雄激素受体有关的病症(尤其对于前列腺癌，包括激素敏感性前列腺癌或激素耐受性疾病)可能是有用的。本发明化合物可单独使用或和一种或更多种其他治疗药物联合使用。
通过激素敏感性(LNCaP、LAPC4)和激素耐受性前列腺癌细胞(LNCaP-AR、LAPC4-AR、LNCaPC4-2、22RV1，LNCaP-AI和LNCaP-abl)上进行测试拮抗和激动活性来筛选本发明中的化合物。前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen，PSA)水平也可用作雄激素受体拮抗活性的标志物。MTS测定也用于评价本发明化合物抑制细胞生长的效力。使用前列腺癌异种移植物进一步评价具有可接受的啮齿类动物口服生物利用度的选择性强效雄激素受体拮抗剂的体内效力。所用细胞系可选自LNCaP、LAPC4、LAPC9、CWR22、LNCaP-AR，LNCaPC4-2、22RV1、LNCaP-abl和LNCaP-AI。
PSA测定(在各种前列腺癌中，本发明化合物对前列腺特异性抗原(PSA)之产生的抑制测试)
雄激素依赖性LNCaP和22RV1细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，马纳萨斯，VA)。这些细胞生长于补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.25μg/mL两性霉素B的RPMI1640培养基上。细胞在37℃和5％CO2下生长。传代20和35之间的LNCaP细胞，和传代30和50之间的22RV1细胞用于实验。LNCaP是激素敏感性细胞系，而22RV1是激素耐受性前列腺癌细胞系，其来自原发性前列腺肿瘤。这种细胞系分离自异种移植物(CWR22R-2152)，所述异种移植物在阉割-诱导的消退以及亲本的雄激素-依赖性CWR异种移植物的复发之后，在小鼠中连续增殖。对于PSA测定，人前列腺癌细胞LNCaP或22RV1以5000细胞/100μl/孔的浓度接种于96-孔板。第二天，加入甲雌三烯醇酮(R1881，AR拮抗剂)(终浓度1ng/ml)、受试化合物或比卡鲁胺(，AstraZeneca)(终浓度0.005至20μM)。加入三天后，通过ELISA测量培养液上清中PSA的浓度。使用ActiveTMPSA测定试剂盒(DiagnosticSystemsLaboratoriesInc.，Webster，TX)中的超灵敏测定程序和试剂进行培养基中人PSA的ELISA。在滴定板振荡器上，以500～600rpm将培养基和标准物(200μl/well)在抗体-包被的板中室温下孵育2h。然后孔洗涤5次。HRP缀合物用分析缓冲液以1∶20稀释，所有孔中加入100μl。在振荡器上，板在室温下孵育30min，按前述洗涤，加入100μlTMB(3，3′，5，5′-四甲基联苯胺，0.4g/l)。在振荡器上，板孵育10min，用100μl终止液终止反应。在450nm下，用650nm作为参考滤光片，用酶标仪读板。如MTS分析所确定的，由于多种处理之后LNCaP或22RV1细胞生长存在差异，将PSA水平正态化。基于七点测定(受试化合物的浓度)计算PSA的IC50，以微摩尔(μM)表示。22RV1细胞上的结果显示为2微摩尔(μM)处的百分抑制。结果见表1。ND意为未测定。
表1：在前列腺癌细胞中抑制PSA的产生
从表1中清楚可见，与比卡鲁胺相比，本发明化合物在激素敏感性和激素耐受性细胞中都显示强的对PSA之产生的抑制活性。
细胞活力分析
LNCaP和22RV1细胞生长于补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.25μg/mL两性霉素B的RPMI1640培养基中，当到达80～90％汇合时，分离(splitting)细胞。为了测试化合物，用100ul/孔的平板培养基，将10,000细胞/孔置于96孔培养板中，在细胞培养箱中37℃培养过夜。小心除去培养板的培养基后，加入80ul/孔预热的测定培养基，随后加入10ul/孔受试化合物或比卡鲁胺(终浓度从20uM至0.1uM)，37℃下孵育30分钟，然后向各孔加入10ul/孔新鲜制备的甲雌三烯醇酮(R1881，AR激动剂)(终浓度1ng/ml)，37℃下孵育48h。孵育结束时，每孔加入20μlMTT(PBS中2.5mg/ml)，在37℃下再孵育细胞2h，使得在活细胞中染料和线粒体的脱氢酶之间的完全反应。除去残留染料和培养基后，每孔加入100μl二甲亚砜，用酶标仪测量570nm下的吸光度。没有受试化合物存在时1nMR1881相对于背景的诱导倍数标定为100％，通过测试2.5微摩尔(uM)时的化合物实验结果，以抑制百分比表示。结果见表2。
表2：前列腺癌细胞的细胞活力的抑制
从表2中清楚可见，和比卡鲁胺相比，本发明化合物对激素敏感性和激素耐受性细胞都显示更强的抑制活性。
C57BL/6小鼠毛发生长模型
购买处于毛发周期的毛发生长终期的6至8周龄的雄性C57BL/6小鼠，重量15～20g，并在标准条件下饲养于群笼中。通过在轻度麻醉下用电动剃须刀给下背部剃毛，来诱导小鼠背部皮肤中处于毛发周期的静息期(毛发生长终期；根据其均一的粉色肤色判断)的所有毛囊进入毛发周期的生长期(生长期)。本研究中仅使用处于毛发生长终期(粉色皮肤)中的小鼠。丙二醇/乙醇(30∶70，v/v)中两个浓度下的20微升受试物或载剂对照局部应用至剃毛的小鼠背下部，覆盖大约1cm2区域(20uL/cm2)。各组使用5只小鼠。每天两次(BID)局部应用化合物持续4周来处理小鼠。每天的每次应用之前记录局部刺激，每周两次记录毛发生长评分。用于小鼠毛发生长的评分系统是0至4：0＝没有毛发生长，粉色肤色；1＝剃毛区域的肤色从粉色变为灰色，没有可见的毛发生长，表明毛生长期启动；2＝剃毛区域的肤色为黑色，有微小的毛发；3＝剃毛区域短的黑色毛发；以及4＝剃毛区域的毛发几乎接近周边区域。在所有研究中包括参比雄激素受体拮抗剂(RU-58841)作为对比。
举例来说，实施例12的化合物在小鼠毛发生长模型中显示出出色的体内活性。这种新型雄激素受体拮抗剂(溶于30％丙二醇和70％乙醇中浓度为0.2％和1％)以剂量依赖性的方式刺激毛发生长(图1)。和公知的雄激素受体拮抗剂RU-58841相比，实施例12的化合物发挥更好的促进毛发生长的体内活性。
研究结果表明本发明化合物显示出刺激毛发生长的显著体内活性，并具有期望的用于皮肤递送的物理化学特性，这表明本发明化合物有希望成为出色的用于促进毛发生长和/或其他临床适应症的治疗剂，例如，由于其期望的对抗雄激素受体的局部生物作用来降低油性皮肤，并且导致低全身性暴露以避免不需要的潜在副作用。

Claims (42)

1.式(I)的化合物：
或其可药用盐，
其中R1选自
其中Z选自氢、CF3、烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选被一个或更多个卤素取代的C1～C4烷基；
Y选自卤素、烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自氧和硫；
R3和R4独立地选自任选被一个或更多个氟或羟基取代的C1～C4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个氟或羟基取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；以及
R2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
其中R2是取代的芳基或杂芳基是指被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，或者被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基；其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
2.权利要求1的化合物，其中Y是卤素或氰基。
3.权利要求1的化合物，其中Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
4.权利要求1的化合物，其中W是氧。
5.权利要求1的化合物，其中R2是取代的苯基或萘基。
6.权利要求5的化合物，其中R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R2是取代的吡啶基。
8.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立地选自甲基、乙基或者任选被一个或更多个氟基取代的甲基。
9.权利要求1的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
10.权利要求1的化合物，其中R2是6-甲基-吡啶-3-基。
11.式(II)的化合物：
或其可药用盐，
其中R’1选自
其中Z选自氢、CF3、烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选被一个或更多个卤素取代的C1～C4烷基；
Y’选自烷基和CF3；
R’选自C1～C3烷基或CF3；
W选自氧和硫；
R’3和R’4与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个氟或羟基取代，并且其中所述碳之一任选地是氧或氮；以及
R2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
其中R2是取代的芳基或杂芳基是指被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，或者被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基；其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
12.权利要求11的化合物，其中Y’是甲基、乙基或CF3。
13.权利要求11的化合物，其中Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
14.权利要求11的化合物，其中W是氧。
15.权利要求11的化合物，其中R2是取代的苯基或萘基。
16.权利要求15的化合物，其中R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
17.权利要求15的化合物，其中R2是取代的吡啶基。
18.权利要求11的化合物，其中R’3和R’4与它们所连接的碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
19.式(III)的化合物
或其可药用盐，
其中Z1选自CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自卤素、烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自氧和硫；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成3～6元烷基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代；以及
R2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
其中R2是取代的芳基或杂芳基是指被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的芳基，或者被一个或更多个C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2NHR”、氰基、C(S)NHR”、C(O)OR”、羟基、烷氧基、CH2(CH2)mQ、卤素或5～6元杂芳基取代的杂芳基；其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
20.权利要求19的化合物，其中Z1是甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基。
21.权利要求19的化合物，其中X是卤素。
22.权利要求19的化合物，其中R2是取代的苯基或萘基。
23.权利要求22的化合物，其中R2是4-氟苯基、2-氟-4-甲酰胺基-苯基、4-甲苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氰基苯基、4-甲磺酰基-苯基或4-乙氧基羰基苯基。
24.权利要求19的化合物，其中R2是取代的吡啶基。
25.权利要求24的化合物，其中R2是6-甲基-吡啶-3-基。
26.权利要求19的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
27.式(IV)的化合物
或其可药用盐，
其中Z1选自CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自卤素、烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自氧和硫；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成3～6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基取代；
B独立地选自一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素；以及
A选自C1～C6烷基、C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、CH2(CH2)mQ、卤素和5～6元杂芳基，其中R”选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基和C1～C6烯基；m是选自0至6的整数；Q选自C(O)NHR”、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、烷氧基、C(S)NHR”和C(O)OR”。
28.权利要求27的化合物，其中Z1是甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素或氰基。
29.权利要求27的化合物，其中X是卤素。
30.权利要求27的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳共同形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其任选地可以被一个或更多个氟或羟基取代。
31.权利要求27的化合物，其中B独立地是一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素。
32.权利要求27的化合物，其中A是甲基、乙基、卤素、C(O)NHCH3、C(O)NH2、氰基、甲氧基、乙氧基、SO2Me、SO2NH2CH3和SO2NH2。
33.权利要求27的化合物，其中W是氧。
34.一种药物组合物，其包含权利要求1～33中任一项的化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
35.用于皮肤应用的局部药物组合物，其包含权利要求1～33中任一项的化合物。
36.权利要求1～33中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于预防、降低其进展、治疗雄激素受体活性相关疾病或病症或使之消退的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中所述疾病或病症选自激素敏感性前列腺癌或激素耐受性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过多和脱发。
38.权利要求1～33中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于雄性节育的药物中的用途。
39.权利要求1～33中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于治疗性欲亢进、性变态、良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素源性脱发和多毛症的药物中的用途。
40.权利要求1～33中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于在经历重新指定性别治疗的变性女性之情形中有目的地防止或抵消男性化的药物中的用途。
41.权利要求1～33中任一项的化合物或其药物组合物在制备前列腺癌中用作抗肿瘤剂或者姑息性、辅助或新辅助激素治疗的药物中的用途。
42.权利要求1～33中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于降低前列腺癌发病率、使其停止或引起其消退的药物中的用途。
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