JP2013504522A - アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書における用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方の、直鎖状(すなわち非分岐鎖状)または分岐鎖状の脂肪族炭化水素を含み、これらは1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい。本明細書において「脂肪族」とは、これらに限定されないが、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むことが意図されることを当業者であれば理解するであろう。したがって、本明細書における用語「アルキル」は、直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を含む。「アルケニル」および「アルキニル」など、その他の総称にも同様の決まり事が適用される。さらに、本明細書における「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」などの用語は、置換された基および無置換の基の両方を含む。ある実施形態では、本明細書における「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する(置換、無置換、分岐鎖状、または非分岐鎖状)アルキル基を示すために用いられる。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、それぞれ、対応する1〜6個の炭素部分を含む。
本明細書に具体化される選択的アンドロゲン受容体(AR)アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊;性行動亢進および性的倒錯などの種々の男性ホルモン関連病状の治療;良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療;性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制;前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法;ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させることなど、数多くの病状および疾患に対する有用性を持つ。
本発明は、以下の式(I)〜(IV)の化合物、アンドロゲン受容体のアンタゴニストとしてこれらの化合物を用いる方法、ならびにこれらの化合物およびその塩を含む医薬組成物を含む。
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R3およびR4は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよいC1‐C4アルキルから選択されるか、または、R3およびR4は、3員〜6員のシクロアルキル環(1つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の1つは、酸素または窒素であってもよい。)をともに形成し、
R2は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
1)Zは、水素である。
2)Zは、これらに限定されないが、1つまたは複数のハロゲン基で置換されていてもよいメチルまたはエチルなどのC1‐C4アルキルである。
3)Zは、CF3である。
4)Zは、アルコキシである。
5)Zは、CF3Oである。
6)Zは、ハロゲンである。
7)Zは、シアノである。
8)Zは、フルオロである。
9)Yは、ハロゲンである。
10)Yは、これらに限定されないが、メトキシおよびエトキシなどのアルコキシである。
11)Yは、ヒドロキシルである。
12)Yは、CF3Oである。
13)Yは、シアノである。
14)Wは、酸素である。
15)Wは、硫黄である。
16)Wは、2つの水素である。
17)R3およびR4は、独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基である。
18)R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素は、1つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよく、炭素の1つが酸素または窒素であってもよい、3員〜6員のシクロアルキル環をともに形成する。
19)R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素は、シクロプロピルをともに形成する。
20)R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素は、シクロブチルをともに形成する。
21)R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素は、シクロペンチルをともに形成する。
22)R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素は、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンをともに形成する。
23)R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素は、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランをともに形成する。
24)R2は、フェニルまたはナフチルである。
25)R2は、置換アリール基である。
26)R2は、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、C(O)OR″、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたアリール基である。
27)R2は、4‐フルオロフェニル、2‐フルオロ‐4‐メチルアミド‐フェニル、4‐トリル、3‐フルオロ‐4‐メチル‐フェニル、4‐シアノフェニル、4‐メチルスルホニル‐フェニル、または4‐エトキシルカルボニルフェニルなどの置換フェニルである。
28)R2は、無置換ヘテロアリール基である。
29)R2は、ピリジニル基である。
30)R2は、ピリジン‐3‐イル基である。
31)R2は、置換ヘテロアリール基である。
32)R2は、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2NHR″、シアノ、C(S)NHR″、C(O)OR″、ヒドロキシル、アルコキシ、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたヘテロアリール基であり、
33)R2は、6‐メチル‐ピリジン‐3‐イルなどの置換ヘテロアリール基である。
34)R2は、6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル基である。
35)R2は、これらに限定されないが、3‐ピペリジン、4‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、3‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどの、置換された飽和ヘテロ環である。
36)R1は、以下の基である(Z、および1つまたは2つのYは独立に、上述の通りである。)。
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R′3およびR′4ならびにこれらが結合する炭素は、3員〜6員のシクロアルキル環(1つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の1つは、酸素または窒素であってもよい。)をともに形成し、
R2は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
Xは、ハロゲン、アルコキシ、CF3O、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R″3およびR″4は、メチルであるか、または、R″3およびR″4ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい3員〜6員のアルキル環をともに形成し、
R2は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
Xは、ハロゲン、アルコキシ、CF3O、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R″3およびR″4は、メチルであるか、または、R″3およびR″4ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい3員〜6員のシクロアルキル環をともに形成し、
Bは、独立に、1つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、CF3、またはハロゲンから選択され、
Aは、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、C(O)OR″、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、および5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)から選択される。〕
化合物、である。
別の実施形態では、本発明は、式(I)〜(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶液を活性成分として含む医薬組成物に関する。
上述のように、本明細書で具体化される選択的アンドロゲン受容体(AR)アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊;性行動亢進および性的倒錯などの様々な男性ホルモンに関連した病状の治療;良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療;去勢術後のほてりなど、テストステロン減少に関連した症状の防止;性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制;前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法;ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させること、などの数多くの病状および疾患に対する有用性を有する。
他の実施形態では、本発明は、本発明の方法を簡便かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般的に、医療用のパックまたはキットは、本発明の医薬組成物の1つまたは複数の成分を充填した1つまたは複数の容器を含む。そのようなキットは、錠剤もしくはカプセル剤などの固体経口剤形の送達、または局所用剤形の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多くの単位調剤を含み、また、その意図される使用の順に配列された調剤を有するカードを含んでいてもよい。所望される場合、数字、文字、もしくはその他の印の形態で、または挿入カレンダーにより、治療スケジュールにおける調剤を投与してもよい日付を指定する記憶補助を提供してもよい。あるいは、プラセボ調剤、またはカルシウム栄養サプリメントを、医薬組成物の調剤に類似した、またはそれとは異なる形態のいずれかで含有させて、調剤を毎日服用するキットを提供してもよい。場合により、そのような1つまたは複数の容器に付随して、医薬品の製造、使用、または販売を監督する政府機関が規定した様式の通知を備えていてもよく、その通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の監督機関による承認を反映するものである。
以下の代表的な実施例は、本発明の説明の手助けとなることを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。実際、本明細書で示し、説明するものに加えて、本発明の種々の変形形態および多くの別の実施形態が、以下の実施例ならびに本明細書で引用される科学文献および特許文献への参照を含む本文書の全内容から、当業者に明らかとなるであろう。これらの引用文献の内容が、現行技術の理解を手助けするために、参照により本明細書に組み込まれていることも理解されたい。
本発明の化合物およびその調製は、これらの化合物を調製または使用するプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解することができる。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではないことを理解されたい。現在知られている、またはさらに開発される本発明の変形形態は、本明細書に記載され、以降で請求される本発明の範囲内に含まれると見なされる。
専門家であれば、本明細書に含まれる情報と合わせて、本発明の化合物の合成に有用な、合成方法、保護基、およびその他の材料と方法についての指針に関して活用される小分子化学に関する確立された文献を有している。
特に断りのない限り、反応混合物は、マグネティックスターラーを用いて攪拌した。不活性雰囲気は、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを指す。反応は、適切に後処理された反応混合物サンプルの薄層クロマトグラフィ、プロトン核磁気共鳴(NMR)、または高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)のいずれかによってモニタリングした。
別段の断りのない限り、反応混合物を、室温もしくはそれより低い温度まで冷却し、次に、必要な場合は、水または塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止した。所望の生成物は、水と適切な水不混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配させることにより抽出した。所望の生成物を含む抽出物は、水で適切に洗浄し、続いて飽和鹹水で適切に洗浄した。生成物を含む抽出物が残留酸化剤を含むと考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。生成物を含む抽出物が残留酸を含むと考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した(所望の生成物自体が酸性の特性を有する場合を除く)。生成物を含む抽出物が残留塩基を含むと考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を10%クエン酸水溶液で洗浄した(所望の生成物自体が塩基性の特性を有する場合を除く)。洗浄後、所望の生成物を含む抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次にろ過した。次に、適切な温度にて(一般には45℃未満)、ロータリーエバポレーターにより減圧下で1または複数の溶媒を除去することによって粗生成物を単離した。
特に断りのない限り、クロマトグラフィによる精製は、単一溶媒または混合溶媒を溶離液として用いた、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィを指す。適切に精製した所望の生成物を含む溶出液を1つにまとめ、適切な温度(一般には45℃未満)にて一定の質量となるまで減圧濃縮した。最終化合物を50%アセトニトリル水溶液に溶解し、ろ過してバイアルに移し、次に高真空下で凍結乾燥した後、生物学的試験に供した。
本発明の式I〜IVの化合物は、以下の反応スキーム(例として式Iを使用)およびその説明に示すように調製することができる。
DMF(30mL)中の化合物13(2.88g、16.1mmol)の溶液へ、NBS(2.86g、16.1mmol)のDMF(30mL)溶液を室温で滴下した。3時間後、この反応混合物を、Et2O(100mL)で希釈し、鹹水(2×100mL)で洗浄した。分離した有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、表題の化合物(14)をオイルとして得た(3.1g、収率75%)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6) δ 7.32(d,1H),6.96(t,1H),5.847(s,2H);ESI‐MS(M+H)+:259.8。
化合物14(2.58g)と無水酢酸(5mL)との混合物を室温で3時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に氷(約10g)および炭酸水素ナトリウム(pH=7になるまで)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、表題の化合物(15)を得た(2.68g、収率85%)。ESI‐MS(M+H)+:301.8。
DMF(8mL)中の化合物15(1.5g、5mmol)、CuCN(0.72g、6mmol)の混合物を、窒素下、145℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水(25mL)に注ぎ入れた。酢酸エチル(30mL)を添加し、不溶固体を濾別した[酢酸エチル(3×10mL)で洗浄]。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。1つにまとめた抽出物を、NaHCO3飽和水溶液(2×50mL)、鹹水(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10:1/石油エーテル:酢酸エチル)で精製して、表題の化合物(16)を淡黄色固体として得た(1.1g、収率80%)。ESI‐MS(M+H)+:246.9。
EtOH(10mL)中の化合物16(1.45g、5.89mmol)の溶液へ、濃HCl溶液(12N、10mL)を添加した。この混合物を還流下で1時間加熱し、室温まで冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル(25mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(1×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、化合物1bを白色固体として得た(1.0g、収率90%)。ESI‐MS(M+H)+:205。
化合物1bからの化合物3bの合成は、3aの調製と類似した手順に従った。表題の化合物3bは、95%の収率で得られた。
DMF(50mL)中の化合物17(5g、0.034mol)の溶液へ、NBS(6.05g、0.034mol)のDMF(50mL)溶液を室温で滴下した。16時間後、この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、鹹水(2×100mL)で洗浄した。分離した有機相を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題の化合物18をオイルとして得た(5.0g、収率65%)。ESI‐MS(M+H)+:223.92。
化合物18(5.0g、22mmol)と無水酢酸(5mL)とピリジン(0.1mL)との混合物を室温で50分間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に氷(約10g)および炭酸水素ナトリウム(pH=7になるまで)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、表題の化合物19を得た(4.0g、収率68%)。ESI‐MS(M+H)+:265.93。
DMF(40mL)中の化合物19(4.0g、15mmol)とCuCN(1.59g、18mmol)との混合物を、窒素雰囲気下、145℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水(20mL)に注ぎ入れた。酢酸エチル(25mL)を添加し、不溶固体を濾別した[酢酸エチル(3×10mL)で洗浄]。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(1×25mL)で抽出した。1つにまとめた抽出物を、NaHCO3飽和水溶液(2×30mL)、鹹水(3×40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(5:1/石油エーテル:酢酸エチル)で精製して、表題の化合物20を淡黄色固体として得た(2.56g、収率80%)。ESI‐MS(M+H)+:213.02。
EtOH(10mL)中の化合物20(2.56g、12mmol)の溶液へ、濃HCl溶液(12N、10mL)を添加した。この混合物を還流下で1時間加熱し、次に真空下で濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル(50mL)に溶解した。この溶液をNaHCO3飽和水溶液(1×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題の化合物1cを白色固体として得た(1.8g、収率88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=6.0Hz,1H),7.07‐7.04(m,1H),6.82(br s,2H)。ESI‐MS(M+H)+:171.00。
THF(20mL)中の化合物1c(1.8g、11mmol)の溶液へ、水(11mL)中のチオホスゲン(11mL)の溶液を室温にてゆっくりと添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をH2O(50mL)に溶解した。この水溶液を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を1つにまとめ、鹹水(2×50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮することで表題の化合物3cが淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
水(5mL)中のチオホスゲン(2mL)の懸濁液へ、4‐アミノ‐3‐クロロ‐ベンゾニトリル(1g、7mmol)を、25℃にて1時間かけて少しずつ添加した。この混合物を、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を鹹水(1×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮乾固した。表題の化合物3dを、黄褐色固体として得た(1.3g、収率96%)。
塩化チオニル(15g、130mmol)を、DMF(20mL)中の酸性2‐フルオロ‐4‐ニトロ‐安息香酸(20g、110mmol)の溶液へ−5℃にてゆっくりと添加した。この混合物を、−5℃でさらに1時間攪拌した。この溶液へ、テトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液(2M、400mL、800mmol)を、0℃にて滴下した。この反応混合物をゆっくりと25℃まで加温し、次に氷水(125mL)へ注ぎ入れた。この懸濁液を、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を鹹水(1×200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮乾固した。表題の化合物21を、黄色固体として得た(20g、収率90%)。MS:163(M+H)+。1H NMR(アセトン‐d6,500MHz):δ 7.66(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),6.41(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),6.32(1H,dd,J=13.6,2.0Hz),3.05(3H,d,J=4.4Hz)。
鉄粉(8g、143mmol)を、酢酸エチルと酢酸との共溶媒(12mL+12mL)中の2‐フルオロ‐N‐メチル‐4‐ニトロ‐ベンズアミド 21(3g、15.1mmol)の溶液へ添加した。この懸濁液を、出発物質がLCMSで消滅するまで還流下で加熱した。25℃まで冷却した。固体を濾別し、ろ液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を鹹水(3×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮乾固した。表題の化合物4aを、オレンジ色固体として得た(2.5g、収率97%)。MS:169(M+H)+。1H NMR(アセトン‐d6,500MHz):δ 7.69(1H,dd,J=8.7,8.8Hz),7.15(1H,s),6.51(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),6.38(1H,dd,J=14.7,2.1Hz),5.70(1H,br s),2.88(3H,d,J=4.3Hz)。
TMS‐CN(29.7g、300mmol)を、90%酢酸(200mL)中のN‐メチル‐2‐フルオロ‐4‐アミノベンズアミド 4a(16.8g、100mmol)とシクロブタノン(14g、200mmol)との混合物へ添加した。この反応混合物を80℃にて24時間攪拌した。この混合物を冷却し、水(200mL)で希釈した。この懸濁液を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水(4×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮乾固した。残渣をヘキサンとエチルエーテルとの混合溶媒(20mL‐20mL)で粉砕し、シクロブタノンシアノヒドリンを除去した。固体をろ取して、表題の化合物6aを得た(20g、収率84%)。MS(ES‐API ネガティブ):246(M-H)-。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.92(1H,dd,J=8.4,8.4Hz),6.76(1H,q,J=4.3Hz),6.48(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),6.29(1H,dd,J=14.3,1.9Hz),4.72(1H,br s),2.97(3H,d,J=4.4Hz),2.85‐2.75(2H,m),2.4‐2.35(2H,m),2.3‐2.15(1H,m),1.95‐1.85(1H,m)。
DMF(10mL)中の6a(388mg、2mmol)と3d(494mg、2mmol)との混合物を、マイクロ波照射下にて110℃で12時間加熱した。この混合物に、エタノール(10mL)およびHCl(2N、5mL)を添加する。得られた混合物を1時間還流した。室温まで冷却後、この反応混合物を冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル(1:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た(実施例1、200mg、収率23%)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.39(1H,t,J=9.0Hz),7.89(1H,s),7.72(1H,dd,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,m.br),7.20(1H,d,J=11Hz),6.71(1H,br s),3.00(3H,d,J=5Hz),2.70(2H,m),2.52(2H,m),2.26(1H,m),1.69(1H,m,br)。MS(ES‐APIポジティブ):443(M+H)+。
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のアンタゴニストである。好ましい化合物は、著しいアゴニスト作用を伴わない強力なアンタゴニスト活性(IC50<1μM)を有する。背景技術のセクションで説明したように、選択的アンタゴニストは、アンドロゲン受容体に関連した病状の治療に有用であり、特にホルモン感受性疾患およびホルモン抵抗性疾患を含む前立腺癌に有用である。本発明の化合物は、単独で用いても、1つまたは複数のその他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。
アンドロゲン依存性のLNCaP細胞および22RV1細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC、マナサス、バージニア州)から購入した。これらの細胞を、10% ウシ胎児血清(FBS)、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン、および0.25μg/mL アムホテリシンBを添加したRPMI1640培地で培養した。細胞は37℃、5%CO2で維持した。継代数20〜35のLNCaP細胞、および継代数30〜50の22RV1細胞を実験に用いた。LNCaPは、ホルモン感受性細胞株であるが、原発性前立腺腫瘍由来の22RV1は、ホルモン抵抗性前立腺癌細胞株である。この細胞株は、元となるアンドロゲン依存性CWR異種移植の去勢による退縮および再発の後、マウスにおいて連続的に増殖した異種移植(CWR22R‐2152)から単離した。PSAアッセイのために、ヒト前立腺癌細胞LNCaPまたは22RV1を、96ウェルプレートに1ウエルあたり5000細胞/100μlの濃度で播種した。翌日、メチルトリエノロン(R1881、ARアゴニスト)(最終濃度1ng/ml)、試験化合物またはビカルタミド(Casodex(登録商標)、アストラゼネカ)(最終濃度0.005〜20μM)を添加した。添加の3日後、培養溶液上清中のPSA濃度をELISAで測定した。培地中のヒトPSAに対するELISAは、Active(商標)PSAアッセイキット(ダイアゴノスティックシステズムラボラトリーズ社、ウェブスター、テキサス州)の超高感度アッセイ手順および試薬を用いて実施した。培地および標準物質(1ウエルあたり200μl)を、500〜600rpmのタイタープレートシェーカー上で、抗体コーティングプレート中にて室温で2時間インキュベートした。次に、ウエルを5回洗浄した。HRPコンジュゲートをアッセイバッファーで1:20に希釈し、すべてのウエルに100μLを添加した。プレートを、シェーカー上で、室温にて30分間インキュベートし、同様に洗浄し、100μLのTMB(3,3′,5,5′‐テトラメチルベンジジン、0.4g/L)を添加した。プレートを、シェーカー上で10分間インキュベートし、100μLの停止溶液で反応を停止した。プレートの読み取りは、650nmレファレンスフィルターを備えたプレートリーダーを用いて450nmで行った。PSAレベルは、MTSアッセイで測定される種々の処理後のLNCaP細胞または22RV1細胞の成長の違いに対して標準化した。PSAのIC50を、7ポイントアッセイ(試験化合物の濃度)に基づいて算出し、マイクロモル濃度(uM)で表した。22RV1細胞の結果を、2マイクロモル濃度(uM)での阻害パーセントとして示す。結果を表1に示す。NDは、未測定を意味する。
LNCaP細胞および22RV1細胞を、10% ウシ胎児血清(FBS)、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン、および0.25μg/mL アムホテリシンBを添加したRPMI1640培地で維持し、80〜90%コンフルエンスに達したところで細胞を分割した。化合物を試験するために、96細胞培養プレートに、1ウエルあたり100uLの播種培地を用いて、1ウエルあたり10,000個の細胞を播種し、細胞培養インキュベータ中にて37℃で一晩培養した。播種培地を注意深く除去した後、予め加温しておいたアッセイ培地を1ウエルあたり80uL添加し、続いて1ウエルあたり10uLの試験化合物またはビカルタミド(最終濃度20uM〜0.1uM)を添加し、37℃にて30分間インキュベートし、次に1ウエルあたり10uLの新たに調製したメチルトリエノロン(R1881、ARアゴニスト)(最終濃度1ng/mL)を各ウエルに添加して、37℃にて48時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、20μLのMTT(PBS中に2.5mg/mL)を各ウエルに添加し、細胞をさらに37℃にて2時間インキュベートして、生細胞における色素と酵素ミトコンドリアデヒドロゲナーゼとの反応を完結させた。残留色素および培地を除去後、100μLのジメチルスルホキシドを各ウエルに添加し、570nmでの吸収をマイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物非存在下における1nM R1881によるバックグラウンドに対する誘導比率を100%として標準化し、実験結果を、2.5マイクロモル濃度(uM)の試験化合物による阻害パーセントとして表す。結果を表2に示す。
毛周期の休止期段階にある、6〜8週齢、体重15〜20gの雄C57BL/6マウスを購入し、標準条件下にて集団ケージで飼育した。毛周期の成長フェーズ(成長期)を、すべての毛包が毛周期の休止フェーズ(休止期;均一なピンク色の皮膚から判断)であるマウスの背部皮膚に、軽い麻酔下にて電気シェーバーを用いて背下部を剪毛することによって誘導した。休止フェーズ(ピンク色の皮膚)のマウスのみを実験に用いた。プロピレングリコール/エタノール(30:70、v/v)中の2種類の濃度の被験物質、または基剤コントロールの20マイクロリットルを、マウスの剪毛した背下部へおよそ1cm2の面積が覆われるように局所適用した(20uL/cm2)。各グループには5匹のマウスを用いた。化合物によるマウスの処置は、4週間、1日2回(BID)の局所適用により行った。局所刺激を各適用前に毎日記録し、発毛スコアを1週間に2回記録した。マウスの発毛に対するスコアシステムは、0〜4、すなわち、0=発毛なし、ピンク色の皮膚、1=剪毛領域の皮膚がピンクから灰色に変化するが発毛は視認されず、成長期の開始を示唆、2=剪毛領域の皮膚が黒色で、小さい毛が存在、3=剪毛領域に短い黒色の毛が存在、および4=剪毛領域の毛が周囲領域とほぼ近づく、とした。参照となるアンドロゲン受容体アンタゴニスト(RU‐58841)を、比較としてすべての実験に含めた。
Claims (65)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
〔式中、R1は、以下から選択され、
(Zは、水素、CF3、アルコキシ、CF3O、ハロゲン、シアノ、および1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1‐C4アルキルから選択され、Yは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、CF3O、およびシアノから選択される。)
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R3およびR4は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよいC1‐C4アルキルから選択されるか、または、R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素は、3員〜6員のシクロアルキル環(1つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の1つは、酸素または窒素であってもよい。)をともに形成し、
R2は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロ環基である。〕 - Yが、ハロゲンまたはシアノである、請求項2に記載の化合物。
- Yが、ハロゲンまたはシアノである、請求項5に記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはCF3である、請求項5に記載の化合物。
- Wが、酸素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、C(O)OR″、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたアリール基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換フェニル基または置換ナフチル基である、請求項9に記載の化合物。
- R2が、4‐フルオロフェニル、2‐フルオロ‐4‐メチルアミド‐フェニル、4‐トリル、3‐フルオロ‐4‐メチル‐フェニル、4‐シアノフェニル、4‐メチルスルホニル‐フェニル、または4‐エトキシルカルボニルフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- R2が、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2NHR″、シアノ、C(S)NHR″、C(O)OR″、ヒドロキシル、アルコキシ、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換ピリジル基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換された飽和ヘテロ環基である、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、独立に、メチル、エチル、もしくは1つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよいメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項1に記載の化合物。
- R2が、6‐メチル‐ピリジン‐3‐イルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
〔式中、R′1は、以下から選択され、
(Zは、水素、CF3、アルコキシ、CF3O、ハロゲン、シアノ、および1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1‐C4アルキルから選択され、Y′は、アルキルおよびCF3から選択され、R′は、C1‐C3アルキルまたはCF3から選択される。)
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R′3およびR′4ならびにこれらが結合する炭素は、3員〜6員のシクロアルキル環(1つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の1つは、酸素または窒素であってもよい)をともに形成し、
R2は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕 - Y′が、メチル、エチル、またはCF3である、請求項20に記載の化合物。
- R′が、メチル、エチル、またはCF3である、請求項23に記載の化合物。
- Y′が、メチル、エチル、またはCF3である、請求項25に記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはCF3である、請求項25に記載の化合物。
- Wが、酸素である、請求項20に記載の化合物。
- R2が、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、C(O)OR″、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたアリール基である、請求項20に記載の化合物。
- R2が、置換フェニル基または置換ナフチル基である、請求項29に記載の化合物。
- R2が、4‐フルオロフェニル、2‐フルオロ‐4‐メチルアミド‐フェニル、4‐トリル、3‐フルオロ‐4‐メチル‐フェニル、4‐シアノフェニル、4‐メチルスルホニル‐フェニル、または4‐エトキシルカルボニルフェニルである、請求項30に記載の化合物。
- R2が、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2NHR″、シアノ、C(S)NHR″、C(O)OR″、ヒドロキシル、アルコキシ、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である、請求項20に記載の化合物。
- R2が、置換ピリジル基である、請求項30に記載の化合物。
- R′3およびR′4ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項20に記載の化合物。
- 式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
〔Z1は、CF3O、メチル、CH2F、CHF2、CF3、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Xは、ハロゲン、アルコキシ、CF3O、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R″3およびR″4は、メチルであるか、または、R″3およびR″4ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい3員〜6員のアルキル環を形成し、
R2は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕 - Z1が、メチル、CH2F、CHF2、CF3、メトキシ、ハロゲン、およびシアノである、請求項36に記載の化合物。
- Xが、ハロゲンである、請求項36に記載の化合物。
- R2が、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、C(O)OR″、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたアリール基である、請求項36に記載の化合物。
- R2が、置換フェニル基または置換ナフチル基である、請求項39に記載の化合物。
- R2が、4‐フルオロフェニル、2‐フルオロ‐4‐メチルアミド‐フェニル、4‐トリル、3‐フルオロ‐4‐メチル‐フェニル、4‐シアノフェニル、4‐メチルスルホニル‐フェニル、または4‐エトキシルカルボニルフェニルである、請求項40に記載の化合物。
- R2が、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2NHR″、シアノ、C(S)NHR″、C(O)OR″、ヒドロキシル、アルコキシ、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、または5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)の1つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である、請求項36に記載の化合物。
- R2が、置換ピリジル基である、請求項36に記載の化合物。
- R2が、6‐メチル‐ピリジン‐3‐イルである、請求項43に記載の化合物。
- R2が、置換アルキル基である、請求項36に記載の化合物。
- R2が、置換された飽和ヘテロ環基である、請求項36に記載の化合物。
- R″3およびR″4が、メチルであるか、またはR″3およびR″4ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、またはシクロブチル環、またはシクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項36に記載の化合物。
- 式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
〔Z1は、CF3O、メチル、CH2F、CHF2、CF3、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Xは、ハロゲン、アルコキシ、CF3O、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Wは、酸素、硫黄、および2つの水素から選択され、
R″3およびR″4は、メチルであるか、または、R″3およびR″4はならびにこれらが結合する炭素、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい3員〜6員のシクロアルキル環をともに形成し、
Bは、独立に、1つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、CF3、またはハロゲンから選択され、
Aは、C1‐C6アルキル、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、C(O)OR″、CH2(CH2)mQ、ハロゲン、および5員〜6員のヘテロアリール基(R″は、水素、C1‐C6アルキル、C1‐C6シクロアルキル、およびC1‐C6アルケニルから選択され、mは、0〜6から選択される整数であり、Qは、C(O)NHR″、SO2R″、SO2NHR″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、C(S)NHR″、およびC(O)OR″から選択される。)から選択される。〕 - Z1が、メチル、CH2F、CHF2、CF3、メトキシ、ハロゲン、またはシアノである、請求項49に記載の化合物。
- Xが、ハロゲンである、請求項49に記載の化合物。
- R″3およびR″4が、メチルであるか、またはR″3およびR″4ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の1つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項49に記載の化合物。
- Bが、独立に、1つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、CF3、またはハロゲンである、請求項49に記載の化合物。
- Aが、メチル、エチル、ハロゲン、C(O)NHCH3、C(O)NH2、シアノ、メトキシ、エトキシ、SO2Me、SO2NH2CH3、およびSO2NH2である、請求項49に記載の化合物。
- Wが、酸素である、請求項49に記載の化合物。
- 請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物を含む、経皮投与のための局所用医薬製剤。
- アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬組成物を投与することにより、その予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための方法。
- 前記疾患または障害が、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、および脱毛症から選択される、請求項59に記載の方法。
- 男性避妊のための、請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
- 性行動亢進、性的倒錯、良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、または多毛の治療のための、請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
- 性別適合治療を受けている性転換女性について男性化を意図的に防止または抑制するための、請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
- 前立腺癌における抗悪性腫瘍剤としての、または緩和性のアジュバントホルモン療法もしくはネオアジュバントホルモン療法としての、請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
- 前立腺癌の発症率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるための、請求項1〜請求項56のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
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