WO2006013887A1 - 新規イミダゾリジン誘導体 - Google Patents

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WO2006013887A1
WO2006013887A1 PCT/JP2005/014195 JP2005014195W WO2006013887A1 WO 2006013887 A1 WO2006013887 A1 WO 2006013887A1 JP 2005014195 W JP2005014195 W JP 2005014195W WO 2006013887 A1 WO2006013887 A1 WO 2006013887A1
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WO
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group
compound
propane
dimethyl
oxo
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PCT/JP2005/014195
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutaka Tachibana
Haruhiko Sato
Masateru Ohta
Mitsuaki Nakamura
Takuya Shiraishi
Ikuhiro Imaoka
Hitoshi Yoshino
Masahiro Nagamuta
Hiromitsu Kawata
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to an imidazolidine derivative having a substituted alkyl group at the 3-position and a medicament containing the imidazolidine derivative as an active ingredient.
  • antiandrogens ie, androgen receptor antagonists
  • cyproterone acetate chlormadinone acetate, flutamide, bicalutamide and the like
  • These antiandrogens have been effective in many cases, including drug treatment in prostate cancer, and have become one of the main therapeutic agents.
  • Cyproterone acetate is known to suppress the progression of acne and the occurrence of baldness in teens.
  • cyproterone acetate is used in women to treat male vagina and alopecia. Flutamide and bicalutamide are used as prostate cancer therapeutics.
  • hydroxyflutamide which is the active substance of flutamide, increases the transcriptional activity of the androgen receptor at a concentration of 10 ⁇ mol ZL.
  • the blood concentration of hydroxyflutamide in prostate cancer patients treated with flutamide is several ⁇ mol ZL, but it is also reported that this concentration is the concentration at which hydroxyflutamide exhibits agonist action ( (See Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 1 JP-A-4 3 08579
  • Patent Document 2 JP-A-4 3 08579
  • Patent Document 3 JP-A-4 3 08579
  • Patent Document 2 corresponding European Publication No. 494819
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 4-308579
  • Patent Document 2 European Patent Application Publication No. 494819
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 10-510845
  • Patent Document 4 International Publication No. 97Z00071 Pamphlet
  • Non-patent document 1 Biol. Chem., 270, 19998-20003, 1995
  • Non-patent document 2 Journal of the Japan Endocrine Society, 66, 597-606, 1990 Disclosure of the invention
  • One object of the present invention is to provide an imidazolidine derivative having a substituted alkyl group at the 3-position, having a useful activity as a pharmaceutical, particularly an antiandrogenic activity, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof. It is to provide Japanese products.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament comprising the imidazolidine derivative.
  • the present invention was completed by finding that the imidazolidine derivative having a sulfonamide group represented by (I) exhibits antiandrogenic activity and exhibits no or little agonist activity.
  • n is an integer selected from 1 20;
  • A is a cyano group, COOR 3 , —CONR 3 R 4 , a C 1 -C alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or a -tro group;
  • B is a hydrogen atom, a halogen atom, -OR 3 , or a CC alkyl group that may be substituted with one or more halogen atoms;
  • X 1 and X 2 are independently selected from O and S;
  • n is an integer selected from 0 to 3;
  • E is a C—C alkyl group
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, and a C 1 -C alkyl force
  • R 3 and R 4 are independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C alkyl group
  • A is preferably a trifluoromethyl group, a cyano group, a carboxy group, a strong rubamoyl group, an N-methylcarbamoyl group, an N, N dimethylcarbamoyl group, or a -tro group.
  • B is preferably a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom, or a methoxy group.
  • X 1 is O and X 2 is O or S.
  • n is preferably an integer selected from 1 to 10.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, for example, it is preferable that at least one of them is a acetyl group.
  • R 3 and R 4 defined in the above formula (I) are preferably independently selected from a hydrogen atom or a methyl group.
  • suitable compounds include, for example:
  • a pharmaceutical, a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition comprising the compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof or a solvate thereof as an active ingredient. And antiandrogens are provided.
  • prostate cancer pre-treatment comprising as an active ingredient a compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a solvate thereof.
  • a preventive or therapeutic agent for a disease selected from benign hypertrophy, androgenetic alopecia, premature sexual maturity, acne vulgaris, seborrhea and hirsutism.
  • a compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, its production for the manufacture of a medicament acting as an androgen receptor antagonist Also provided is the use of a prodrug, or a solvate thereof.
  • n is an integer selected from 1 to 20;
  • Ra and Rb are independently a C 1 -C alkyl group substituted by one or more W 1 , one or more
  • a c-c alkyl carbonyl group optionally substituted by w 1 of 1 or more by w 2
  • W 1 is a C—C alkoxy group, a C—C alkylthio group, a C—C alkyl sulfi-
  • Ariruokishi group optionally substituted by 2 or 1 or more w 2 by Ararukiruokishi group optionally C-C may be substituted;
  • W 2 is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy group, a C—C haloalkyl group, a halogen
  • W 3 is C—C alkyl group, C—C alkoxy group, C—C alkylamino group, di (C
  • R 1 and R 2 are as previously defined;
  • Rc is a C—C canorequinole group
  • n, Ra, Rb and Rc are as defined above.
  • the C C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 or R 2 in the formula (I) of the present invention is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • the C C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the C C alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy 2-methylbutoxy group, 1-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, n-hexyloxy group and the like.
  • the C C alkylcarbonyl group is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkylcarbonyl groups include acetyl group, propionyl group, 2-methylpropiyl group.
  • a vinyl group and a 2,2-dimethylpropiol group are included.
  • the aryl group means a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Phenyl group 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, anthracyl group and the like. The same applies to the case where the aryl group is included as part of other substituents.
  • the aryloxy group has an already defined aryl group as an aryl moiety, and includes a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, and the like.
  • the aryl carbonate group includes a benzoyl group, a 1-naphthoyl group, a 2-naphthoyl group, and the like.
  • the CC alkoxycarbonyl group is a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of -C alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl
  • arylcarbonyl group examples include a phenoxycarbonyl group, a 1-naphthylcarboxyl group, a 2-naphthyloxycarboxyl group, and the like.
  • the C C alkylaminocarbonyl group is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • C—C alkylaminocarbol groups include methylaminocarbo-
  • the di (C—C alkyl) aminocarbonyl group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • dialkylaminocarbol group having an alkyl group as defined above as the alkyl moiety.
  • di (C—C alkyl) aminocarbol groups include dimethylaminocarbo
  • the C C alkylthio group is a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the 16-group include a methylthio group and an ethylthio group.
  • the C C alkylsulfinyl group is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkylsulfier groups include methylsulfyl group, ethylsulfier group
  • the C C alkylsulfonyl group is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl sulfo group includes a methane sulfo group, an ethane sulfo group and the like.
  • the arylsulfol group includes a benzenesulfol group or 1 naphthalenesulfo group.
  • the CC aralkyl group has a linear or branched alkyl moiety having 1 to 8 carbon atoms. Means a aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms and includes a benzyl group, a 1-phenethyl group, a 2-phenethyl group, and the like.
  • the C C aralkyloxy group is a linear or branched alkyl moiety having 1 to 8 carbon atoms.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • the C 1 -C alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms includes a C—C
  • the C C haloalkyl group is substituted with one or more halogen atoms as defined above.
  • the haloalkyl group includes a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethylol group, a dichroic oral methinole group, a sucrose oral methinole group, a quasi-fnorrhoeic romethinole group, a 1, 1, 1 trifluoro ester.
  • Examples include til group, 1, 1, 1 trichlorodiethyl group, perfluoroethyl group, and perfluoropropyl group.
  • the C C haloalkyl group is substituted with one or more halogen atoms as defined above.
  • 6 means a straight-chain or branched alkyl group having 6 and has the alkyl group defined above as a straight-chain or branched alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • the haloalkyl group includes a C 1 -C haloalkyl group as defined above.
  • Ra and Rb include, in addition to the above-mentioned substituents, C 1 -C alkoxy C 2 -C alkyl groups such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, and methoxyethyl group; benzyloxy
  • C C such as benzyl group C C such as aralkyl group and benzyloxycarbonyl group
  • 7 14 7 1 Includes aralkyloxycarbonyl group and p-toluenesulfonyl group.
  • the body may be a trans form, a trans form or a mixture thereof.
  • Q is preferably a group represented by the following formula. [0063] [Chemical 10]
  • A, B and E are the same as A, B and E in the specification.
  • A is preferably a cyan group, CONR 3 R 4 or -tro group, more preferably a cyan group or -tro group.
  • B is preferably a trifluoromethyl group, a halogen atom, OR 3 , or C ⁇
  • a C alkyl group more preferably a trifluoromethyl group, a halogen atom, or —o
  • R 3 and R 4 may be the same or different, preferably a hydrogen atom or a carbon number.
  • 1 to 3 linear or branched alkyl groups more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • m is preferably 0 or 1
  • E is preferably a methyl group.
  • X 1 and X 2 may be the same or different and are O or S, preferably X 1 is O and X 2 is O or S. However, when X 1 is O and X 2 is S, Q is not a 4-cyano-3-trifluoromethylphenol group! /.
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 are preferable, 2 to 9 forces are more preferable, and 2 to 6 are more preferable. Further, when n is 3 or 4, the compound of the present invention has a marked difference between the agonist activity and the antagonist activity.
  • the deprotection step is not particularly limited.
  • a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base a reduction reaction including hydrogenation using PdZC, dichlorodisyanquinone, etc.
  • Dehydrogenation reaction and the like.
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other, a hydrogen atom which may be the same or different, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (C—C alkyl group), or 1 carbon atom ⁇ 3 linear or minute
  • a branched alkylcarbonyl group (C C alkylcarbonyl group) is preferred.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is used for the production of the compound and a pharmaceutical product. It is a salt that can be used as a pharmaceutical, produced by contacting with an acid or base that can be used.
  • Such salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate; acetate, citrate, malate, salicylic acid Carboxylic acid salts such as salts, or alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts, alkyl ammonium salts, dialkyl ammonium salts And ammonium salts such as trialkylammonium salts and tetranolequinoleammonium salts.
  • the prodrug of the compound represented by the formula (I) means that the compound represented by the formula (I) is generated in vivo after being administered as a pharmaceutical by a chemical reaction in vivo. This includes chemical compounds that have been chemically modified. Examples of the prodrug include C—C
  • prodrug examples include a compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the solvate of the compound represented by the formula (I) includes a compound in which a molecule of a solvent that can be used for production of a pharmaceutical agent is coordinated with the compound.
  • Such solvates include, for example, hydrates.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is expected to be an anti-androgen that exhibits long-term administration of androgen resistance and does not exhibit side effects such as Z or hepatotoxicity
  • the pharmaceutical composition is expected to be useful as a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, androgenetic alopecia, premature sexual maturity, acne vulgaris, seborrhea and hirsutism .
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is administered in advance, prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenetic alopecia, premature sexual maturity, acne vulgaris, seborrhea, and Since it can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as hirsutism, it can be expected to be a preventive agent for these diseases.
  • a pharmaceutical composition of the present invention comprises, but is necessary, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a salt, prodrug or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • chemotherapeutic agent may be included.
  • Chemotherapeutic agents include, for example, cytostatics, alkylating agents, metabolic inhibitors, interacting antibiotics, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, enzymes, enzyme inhibitors, aromatase inhibitors, topoisomerases.
  • Inhibitors, biological response modifiers, antihormonal agents, antiestrogens, and group forces that can also be antiandrogens can be any one or more.
  • the compound represented by the formula (I), the salt, the prodrug and the solvate of the present invention are pharmaceutically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, stabilizers, Lubricants, flavoring agents, disintegrating agents, coating agents, coloring agents, antioxidants, buffers, aqueous solvents, oily solvents, tonicity agents, dispersants, preservatives, solubilizers, fluidizing agents, soothing agents It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition containing an additive, such as an agent, a PH adjuster, a preservative, and a base.
  • an additive such as an agent, a PH adjuster, a preservative, and a base.
  • Examples of the above-mentioned pharmaceutical composition include oral preparations such as granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, etc.
  • Examples of parenteral preparations include Injections such as subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, and intraperitoneal injections; transdermal administration agents such as ointments, creams, and lotions; suppositories such as rectal suppositories and vaginal suppositories And nasal preparations. These preparations can be produced by known methods usually used in the preparation process.
  • excipients used in the pharmaceutical composition of the present invention include lactose, sucrose, glucose, saccharides such as D-manntol and sorbit; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Cellulose and its derivatives such as methylcellulose and methylcellulose; starch and its derivatives such as corn starch, potato starch, 0C-starch, dextrin, ⁇ -cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch; synthetic aluminum silicate, key Silicates such as magnesium aluminate, calcium silicate and magnesium silicate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; tartaric acid and potassium hydrogen tartrate Such as Mizusani ⁇ magnesium and the like.
  • binder examples include agar, stearyl alcohol, gelatin, tragacanth, polyvinylino leconorole, polybylpyrrolidone; crystalline cellulose, hydroxypropyl cell mouth Cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, cellulose such as methylcellulose and derivatives thereof; Corn starch, potato starch, OC-starch, dextrin, ⁇ -cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, and derivatives thereof; lactose Saccharides such as sucrose, glucose, D-mannitol and sorbitol.
  • Stabilizers include, for example, hydrogenated oil, sesame oil, sodium chondroitin sulfate, dibutyl hydroxytoluene, adipic acid, ascorbic acid, L-corcorbic acid stearate, sodium L-ascorbate, L-aspartic acid, L-asparagine.
  • lubricant for example, gum arabic powder, cacao butter, carmellose calcium, carmellose sodium, caropeptide, hydrous silicon dioxide, hydrous amorphous silicon oxide, dry hydroxyaluminum gel , Glycerin, light liquid paraffin, crystalline cellulose, hydrogenated oil, synthetic aluminum silicate, sesame oil, wheat starch, talc, macrogol, phosphoric acid; stearic acids such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; Waxes such as sodium sulfate; sulfates such as sodium sulfate; kainates such as magnesium silicate and light anhydrous caustic acid; and lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate.
  • Examples of the corrigent include ascorbic acid, L-aspartic acid, sodium L-aspartate, magnesium L-aspartate, aspartame, amatya, amatyakis, amatya powder, aminoethylsulfonic acid, aminoacetic acid, DL-alanine, saccharin.
  • Examples of the disintegrant include agar, gelatin, tragacanth, adipic acid, anoleic acid, sodium alginate; cellulose such as crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose and derivatives thereof; calcium carbonate, hydrogencarbonate Examples thereof include carbonates such as sodium and magnesium carbonate; starch such as corn mono, potato starch, at starch, dextrin, 13-cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, and derivatives thereof.
  • Examples of the coating agent include shellac, polybutylpyrrolidones, polyethylene dallicol, macrogol, methacrylic acid copolymers, liquid paraffin, and Eudragit; cellulose acetate, hydroxypropyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl Examples thereof include cellulose derivatives such as methylcelluloses.
  • colorant examples include indicocarmine, caramel, and riboflavin.
  • Examples of the buffering agent include aminoacetic acid, L-arginine, benzoic acid, sodium benzoate, salt ⁇ ammonium, salt ⁇ potassium, salt ⁇ sodium, dry sodium sulfite, and dry carbonate.
  • aqueous solvent examples include distilled water, physiological saline, Ringer's solution, and the like.
  • oil-based solvent examples include propylene glycol; vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, and corn oil.
  • tonicity agent examples include salt potassium salt, salt sodium salt, glycerin, sodium bromide. , D-sorbitol, nicotinamide, glucose, boric acid and the like.
  • dispersant examples include gum arabic, propylene glycol alginate, sorbitan sesquioleate, D-sorbitol, tragacanth, methylcellulose, aluminum monostearate, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, lactose, concentrated glycerin, propylene glycol, Macrogols, sodium lauryl sulfate; stearic acid such as zinc stearate and magnesium stearate and salts thereof.
  • Preservatives include, for example, salt benzalkonium, salt benzenton, dry sodium sulfite, dry sodium sulfate, cresol, black mouth cresol, dibutylhydroxytoluene, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, phenol , Formalin, phosphoric acid, ansocco, thimerosanore, timonore; alcohols such as chlorobutanol monole, phenenoleanoreconole, propylene glycol, benzyl alcohol; And para-benzoic acid esters such as methyl acid.
  • solubilizing agent examples include sodium benzoate, ethylenediamine, citrate, sodium citrate, glycerin, sodium acetate, sodium salicylate, sorbitan sesquioleate, nicotinamide, glucose, benzyl alcohol, polybutyropyrrolidone.
  • examples include acetone, ethanol, isopropanol, D-sorbitol, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, lactose, urea, sucrose, and the like.
  • Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, talc, anhydrous ethanol, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate; stearic acid such as calcium stearate and magnesium stearate, and salts thereof. can give.
  • Examples of the soothing agent include salt benzalkonium, pro-in hydrochloride, mepril hydrochloride, lidocaine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, succinic acid, succinic acid, acetic acid, boric acid, maleic acid, sodium hydroxide and the like.
  • Examples of the preservative include benzoic acid, sodium benzoate, salt ⁇ cetyl pyridinium, salicylic acid, sodium salicylate, sorbic acid, potassium sorbate, thymol, methyl paraoxybenzoate, butyloxybenzoate Etc.
  • Examples of the base include glycerin, stearyl alcohol, polyethylene glycols, propylene glycol, cetanol, lard, white petrolatum, paraffin, bentonite, lanolin fatty acid isopropyl, petrolatum, polysorbates, macrogol, lauryl al Examples include coal, sodium lauryl sulfate, ethyl linoleate, sodium hydrogen phosphate, rosin; vegetable oils such as olive oil, sesame oil, and wheat germ oil.
  • the amount of the compound represented by the general formula (I) contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the dosage form, but is preferably about 0.1 to: LOO weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. %.
  • the dosage of the pharmaceutical thread and the composition of the present invention depends on the type of administration control (such as warm-blooded animals including humans), severity of symptoms, age, sex, administration method, doctor's diagnosis, etc. Forces that can be varied over a wide range
  • the dose of a compound represented by formula (I) to an adult should be about 0.1 to 500 mgZkg per day for both oral and parenteral administration. Is preferred.
  • the above dose is a value per unit weight of the administration subject. Further, in the present invention, depending on the severity of symptoms, the judgment of the doctor, etc., the above dose may be divided into several times or more in one day to one month. May be.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method A:
  • R is a C C alkyl group, preferably
  • a C C alkyl group more preferably a methyl group or an ethyl group, and X is, for example, a salt
  • Method A is a method for producing compound 5 in which R 1 and R 2 are both hydrogen atoms among the compounds represented by general formula (I).
  • Step A1 is a step of producing compound 2, and is achieved by reacting compound 1 and compound 15 in an inert solvent.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as ethyl acetate, ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, chlorobenzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazo Lidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, ethyl acetate, etc. Further preferably a dimethylformamide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step A2 is a step of producing compound 3, and is achieved by reacting compound 2 with compound 16 in an inert solvent in the presence of a base and in the presence or absence of an additive.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, and the like, preferably dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and acetonitrile.
  • These inert solvents may be single or mixed.
  • Bases used are carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, water Metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, alkyl lithium such as methyl lithium, ethyl lithium, n-butyl lithium, t-butyl lithium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Metal hydroxides such as potassium, calcium hydroxide, barium hydroxide, cesium hydroxide, metals such as sodium amide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, lithium diisopropylamide Amides, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5. 4.
  • the additive used is not particularly limited as long as it promotes the progress of the reaction, and examples thereof include potassium iodide, sodium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually, it is 0 ° C to 150 ° C, preferably 30 ° C to 100 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature. The time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step A3 is a step of producing compound 4, and is achieved by reacting compound 3 with compound 17 in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and more preferably Is dichloromethane, It is a Rahidorofuran like.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, 1, 8- Diazabicyclo [5.4.0] -7 Amines such as undudecene, pyridine, dimethylaminopyridine and pyrazine, preferably triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • a base may or may not be used, but is preferably used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step A4 is a step of producing compound 5, and is achieved by acid hydrolysis of compound 4 in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the acid used is not particularly limited, and for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid and the like may be used, and hydrochloric acid, sulfuric acid and the like are preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually, it is 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature. Normally 10 minutes to 48:00 Between 30 minutes and 24 hours.
  • the compound of the present invention can also be produced by the following Method B:
  • Method B is a method for producing compound 8, which is a compound represented by general formula (I), wherein R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or a CC alkyl group.
  • Step B1 is a step for producing Compound 7, which is achieved by reacting Compound 6 and Compound 16 in an inert solvent in the presence of a base and in the presence or absence of an additive. The same as step A2.
  • Step B2 is a step for producing Compound 8, which is achieved by reacting Compound 7 and Compound 17 in an inert solvent in the presence or absence of a base, and is the same as Method A, Step A3 To be done.
  • the compound of the present invention can also be produced by the following Method C:
  • Method C is another method for producing compound 8 represented by general formula (I), wherein R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or a CC alkyl group. .
  • Step C1 is a step for producing compound 10 and is achieved by reacting compound 9 with compound 18 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the alcohol used in this step may be a linear or branched alkyl alcohol having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched aralkyl alcohol having 1 to 3 carbon atoms, or an aryl alcohol.
  • methanol ethanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, neopentyl alcohol (compound 18), or benzyl alcohol may be used.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and more preferably Is dichloromethane, etc. That.
  • the bases used are, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine.
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine.
  • Preferred are triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, it is 30 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. The time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step C2 is a step for producing compound 11, and is achieved by reacting compound 10 and compound 16 in an inert solvent in the presence of a base and in the presence or absence of an additive. Is performed in the same manner as in Method A, Step A2.
  • Step C3 is a step for producing compound 12, and is achieved by reacting compound 11 with compound 17 in the presence or absence of a base in an inert solvent. Performed in the same manner as step A3.
  • Step C4 is a step for producing compound 13, and is achieved by reacting compound 12 with tetramethylammonium chloride or the like in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, and the like are preferable, and dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, and the like are more preferable, and dimethylformamide is more preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 250 ° C, preferably 80 ° C to 230 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step C5 is a step for producing compound 14, in which a salt formed of, for example, compound 13 and a base such as triethylamine in an inert solvent is converted to triphenylphosphine monosalt, etc. This is achieved by reacting with the following reagents.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and more preferably Is dichloromethane, etc. That.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step C6 is a step for producing compound 8, and is achieved by reacting compound 14 with compound 19 in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and more preferably Is dichloromethane, etc. That.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compounds of the present invention can also be produced by the following method D:
  • Method D is another method for producing compound 8, which is a compound represented by general formula (I), wherein R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom or a CC alkyl group.
  • Step D1 is a step for producing compound 56, and is achieved by reacting compound 55 with compound 58 in an inert solvent.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetinoreethenole, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, methanol, ethanol, n -propanol, i-propanol, n -butanol
  • S butanol mono t-butanol, pentano, hexanol, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, ethylene glycol, 1, 3 propanediol, 1, 4 butane
  • examples include diols, alcohol solvents such as 1,5-pentanediol, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, and the like, preferably methanol, ethanol, and jetyl ether, and more preferably methanol.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually, it is 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 100 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature. The time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step D2 is a step for producing compound 57 and is achieved by reacting compound 56 with compound 17 in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benze Aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and acetonitrile.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, and more preferred are dichloromethane and tetrahydrofuran. .
  • the bases used are, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine. Preferred are triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • a base may or may not be used, but is preferably used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step D3 is a step of producing compound (8) and is achieved by acid / hydrolysis of compound (57) in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the acid used is not particularly limited, and for example, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used, and hydrochloric acid and the like are preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually, it is 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature. The time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound 17 which is an intermediate for synthesizing the compound of the present invention, can be produced by the following Method E:
  • the compound 17 can be produced in accordance with, for example, the method of The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, No. 48, No. 1, pp. 111-119, 1994. .
  • Step E1 is achieved by reacting compound 68 with thiophosgene in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples thereof include halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N— Methyl pyrrolidone, acetonitrile, and the like, preferably dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • this E1 step is di (C—C alkyl) thioca instead of thiophosgene as a sulfur source.
  • Rubamoyl chloride (such as dimethylthiocarbamoyl chloride) can also be used.
  • compound 68 and di (C ⁇ ) in an inert solvent in the presence or absence of an acid can also be used.
  • Compound 17 can be obtained by reacting (C alkyl) thiocarbamoyl chloride.
  • the compound of the present invention can also be produced by the following Method F:
  • the method F is a method for producing a compound 73 in which X 1 and X 2 are both O among the compounds represented by the general formula (I).
  • Step F1 is a step for producing compound 73, and is achieved by reacting compound 8 with an oxidizing agent in an inert solvent (which may be a single solvent or a mixed solvent).
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, water and the like, preferably a mixed solvent of tetrasalt carbon and acetonitrile and water.
  • aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, water and the like, preferably a mixed solvent of tetrasalt carbon and acetonitrile and water.
  • the oxidizing agent used is not particularly limited.
  • the following oxidizing agents are used. be able to:
  • Halogens chlorine, bromine, iodine, hypochlorous acid, sodium hypochlorite, potassium hypobromite, potassium hypoiodite, sodium chlorate, potassium chlorate, sodium bromate, potassium bromate, iodic acid Sodium, potassium iodate, perchloryl fluoride, orthoperiodic acid, sodium metaperiodate, potassium metaperiodate, N bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N bromophthalimide, isocyanuric chloride, isocyanuric mouthpiece , N Bromocaprolatatam, 1-Chronobenzotriazole, 1, 3 Dive Moutor 5,5-Dimethylhydantoin, Sodium N-Chromodi p Toluenesulfonamide (chloramine T), Sodium N Amide (chloramine B), t-butyl hypochlorite, t-butyl hypobromite , Tert-butyl hypoiodite, od
  • Manganese compounds potassium vortex manganate, manganese dioxide, manganese (III) acetate, tris (acetonylacetonite) manganese ( ⁇ ) (MTA), manganese sulfate ( ⁇ ), and manganese (III) pyrophosphate;
  • Chromium compounds Chromium oxide (IV), Tones test, Sarett reagent, Collins reagent, chromate t-butyl ester, potassium dichromate, Beckmann mixture, sodium dichromate, Kiliani reagent, chromyl chloride, chromyl acetate, pyridi- Umukuroguchi chromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), etc .;
  • Lead compounds lead tetraacetate, lead tetrabenzoate, red lead, acid lead (iV), diacid lead, etc.
  • Mercury compounds mercury acetate ( ⁇ ), mercury trifluoroacetate ( ⁇ ), anhydrous mercury nitrate ( ⁇ ), and acid mercury (II), etc .;
  • t-butyl perbenzoate t-butyl peracetate, t-butyl hydroperoxide, t-amyl hydroperoxide, dibenzoyl peroxide, di-p--trobenzoyl peroxide, di-p-clo mouth
  • Organic peroxides such as benzoylperoxide, perbenzoic acid, methacro-peroxybenzoic acid, p-troperbenzoic acid, monoperoxyphthalic acid, formic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, And peroxylauric acid;
  • Nitrogen oxides nitric acid, nitrous acid, salt nitrosyl, nitrous oxide, dinitrogen trioxide, tetraacid dinitrogen, and potassium trosodisulfonate (Fremy salt), etc .; Quinones: 2.3 Dichloro 5, 6 Dicyanose 1, 4 Benzoquinone (DDQ), Tetrachrome-1, 2 Benzoquinone (o Chlorael), Tetrachrome Mouth 1,4 Benzoquinone (Chloranil), etc .;
  • Alkyl nitrite Ethyl nitrite, n-butyl nitrite, and isoamyl nitrite, etc.
  • ⁇ ⁇ Acidic silver (1), Silver nitrate, Silver carbonate (Fetizon reagent), etc .;
  • I h ⁇ copper chloride (1), copper chloride ( ⁇ ), copper acetate, copper oxide ( ⁇ ), copper sulfate, pyridine, etc .; L ⁇ : salty iron ( ⁇ ), ferricyanium potassium, and iron sulfate (III )Such;
  • Ruthenium chloride (in) Sodium metaperiodate, hydrogen peroxide, dimethyl sulfoxide, oxygen, etc.
  • Suitable oxidizing agents are chlorine, bromine, iodine, hypochlorous acid, sodium hypochlorite, potassium hypochlorite, potassium hypoiodite, sodium chlorate, potassium chlorate, sodium bromate.
  • Isocyanuric chloride isocyanuric bromide, N bromocaprolatatam, 1 clocabenzotriazole, 1,3 dibromo-5,5-dimethylhydantoin, sodium N clopato-p toluenesulfonamide (chloramine T), sodium N Black mouth benzenesulfonamide (chloramine B), t-butyl hypochlorite, hypobromine t-Butyl, hypo
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the present invention can also be produced by the following Method G: [0175] [Chemical 17] Method G
  • Method G is a method for producing compound 74, which is a compound represented by general formula (I), wherein both X 1 and X 2 are O.
  • Step G1 is a step for producing compound 74, and is achieved by reacting compound 7 with compound 17 'in the presence or absence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and more preferably Is dichloromethane, It is a Rahidorofuran like.
  • Bases used are, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] -7 undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine. Preferred are triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • a base may or may not be used, but is preferably used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature etc. It is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the isocyanate of compound 17 can be prepared by reacting the arylamine of compound 68 with triphosgene, or via the corresponding carboxylic acid power Hoffmann rearrangement or Curtius rearrangement.
  • Compound 107 which is an intermediate for synthesizing the compound of the present invention, can be produced by the following Method H:
  • n is as defined above.
  • Step HI is a step of producing compound 107 and is achieved by reacting compound 106 with an iodinating agent in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ketones such as acetone and methylethylketone
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane are used.
  • Solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, chlorobenzene, halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethyl
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, chlorobenzene, halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethyl
  • halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethyl
  • Examples include imidazolidinone,
  • the iodinating agent to be used is not particularly limited, and examples thereof include sodium iodide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, it is 0 ° C 100 ° C, preferably 5 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Method I is a method for producing compound 112 in which n is 2 among the compounds represented by general formula (I).
  • Step II is a step for producing compound 110, and is achieved by reacting compound 16 with compound 109 in an inert solvent in the presence or absence of a base. Performed in the same manner as step A3.
  • the twelfth step is a step for producing compound 112, and is achieved by reacting compound 110 and compound 111 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, quinoline, black
  • Aromatic solvents such as benzene, halogen solvents such as dichloromethane, tetrasalt and carbon, acetonitrile, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, ethyl acetate and the like, preferably 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylformamide and the like.
  • the base to be used is not particularly limited, and examples thereof include carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, and calcium hydride. Preferred are potassium carbonate, sodium hydride and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually, 0 ° C to 200 ° C, preferably 5 ° C to 150 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound 114 which is an intermediate for synthesizing the compound of the present invention, can be produced by the following Method J: [0200] [Chemical 20]
  • Ar is an aromatic group such as a full group and a p-trofur group, and Q and R are as defined above].
  • Step J1 is a step of producing compound 114 and is achieved by reacting compound 113 and compound 16 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, quinoline, black
  • Aromatic solvents such as benzene, halogenated solvents such as dichloromethane, tetrasalt-carbon, acetonitrile, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, 1,3 dimethyl-2 imidazolidinone, dimethylformamide N-methylpyrrolidone, ethyl acetate and the like
  • preferable examples are dichloromethane, dioxane, toluene and the like.
  • the base used is not particularly limited! For example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] —7 amines such as undecene, pyridine, dimethylaminoviridine. And preferred are diisopropylethylamine, 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] -7 undecene, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually, it is 30 ° C to 200 ° C, preferably -5 ° C to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. Usually, it is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the present invention can also be produced by the following Method K:
  • R 5 is a C 1 -C acyl group, and n, Q, and X 2 are as defined above.]
  • Step K1 is a step for producing compound 117 and is achieved by reacting compound 115 with compound 116 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, quinoline, black
  • Aromatic solvents such as benzene, halogenated solvents such as dichloromethane, tetrasalt-carbon, acetonitrile, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, Dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, ethyl acetate and the like, and preferably 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylformamide and the like.
  • the base to be used is not particularly limited, and examples thereof include carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride. Is sodium hydride and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. Usually, 0 ° C to 200 ° C, preferably 5 ° C to 100 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • each group can be protected and deprotected by methods well known to those skilled in the art.
  • protection and deprotection for example, “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd edition”, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc., 1991 and the like can be referred to.
  • the production method of the compound of the present invention is not limited to the above-mentioned method.
  • the compounds of the invention can also be synthesized, for example, by appropriately combining the steps included in Method A to Method K. wear.
  • the present invention provides an imidazolidine derivative that can be an anti-androgen that does not show side effects such as the development of androgen resistance by long-term administration and Z or hepatotoxicity. Furthermore, the compound of the present invention is superior to existing compounds in properties required for pharmaceuticals such as water solubility, and is promising as a practical pharmaceutical product.
  • NMR nuclear magnetic resonance apparatus ARX 300 (manufactured by Bruker), Mercury 300 (manufactured by variant), ECP-400 (manufactured by JEOL) or EX270 (manufactured by JEOL).
  • Mass spectrometry was performed using a mass spectrometer Q-micro, Triple Quadrupole Mass Spectrometer (manufactured by MIC ROMASS), LCQ classic (manufactured by Thermo Electron), ZQ2000 (manufactured by Waters) or QP5050A (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the Rf value in the thin-layer chromatography method was determined using a silica gel plate Silica gel 60 F (Merck).
  • the above-mentioned compound 9, compound 15, compound 16, compound 18, compound 18, compound 19 and compound 113 as raw materials are easily available as commercial products, known, known methods or similar to them easily manufactured according to the method described above.
  • the compound 16 used in the present invention is preferably a hydrochloride which may be a salt such as hydrochloride.
  • Triethylamine (2.4 mL) was added to compound 33 (80 mg), stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure to obtain a triethylamine salt (86 mg) of compound 33.
  • triphenylphosphine (93 mg) was dissolved in dichloromethane, and ethanol chloride (0.0205 mL) was added at 0 ° C.
  • a dichloromethane solution of the above compound 33 triethylamine salt (54 mg) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 1 In the same manner as in the first step, the target compound (Compound 81) 3.60 g (yield 85%) )
  • Rf value sica gel plate, developing solvent; ethyl acetate
  • Rf value sica gel plate, developing solvent; ethyl acetate: 0.38.
  • Rf value sica gel plate, developing solvent; ethyl acetate: 0.30.
  • Rf value sica gel plate, developing solvent; ethyl acetate: 0.27.
  • Example 26 By the same method as in Step 5, the target compound (Compound 92) was obtained in an amount of 113.2 mg (yield 85%). [0396] H—NMR (400 MHz, CDCl): 1.50—1.63 (2H, m), 1.85—1.99 (4H,
  • Rf value (silica gel plate, developing solvent; ethyl acetate): 0.53.
  • 2-Aminoisobutyric acid methyl ester hydrochloride 300 mg was suspended in dichloromethane (22 mL), and N, N-diisopropylethylamine (0.68 mL) was suspended at 0 ° C under a nitrogen atmosphere and stirred for 10 minutes. Thereafter, Compound 101 (620 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. DBU (0.584 mL) was added and stirred overnight at room temperature. Add water to the reaction mixture and add dichloromethane. Extracted.
  • Example 28 By the same method as in the fourth step, 26.3 mg (yield 58%) of the target compound (Compound 104) was obtained.
  • HeLa cells purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. were treated with thiacol-treated fetal bovine serum (DCC-FBS) 3% phenol red-free Dulbecco's Modified Eagle Medium (hereinafter phenol red-free DMEM) Koji was cultured.
  • MMTV- Luc-Hyg vector and mouse mammary tumor virus long terminal repeat reporter plasmid as a geneless phone element).
  • Bacteria replaced with firefly luciferase gene and hygromycin resistance gene inserted as a drug resistance gene) and pSG5-hAR-neo (human androgen receptor expression vector: with androgen receptor gene under the control of SV40 promoter, A vector in which a neomycin metagene was inserted as a drug resistance gene) was transfected into HeLa cells using FuGENE TM 6 Transfection Reagent (obtained from Roche).
  • Transformed cells were cultured in DMEM containing 500 ⁇ g / mL neomycin, 300 ⁇ g / mL hygromycin and 10% fetal bovine serum (hereinafter FBS) to obtain dihydrotestosterone (DHT). ) Yielded clones whose transcriptional activity increased in a dose-dependent manner. The resulting clones (11A11B2 cells) were maintained in DMEM containing 400 ⁇ g / mL neomycin, 200 ⁇ g / mL hygromycin and 10% FBS 'passage, androgen receptor and reporter gene assembly 3-4 The cells were subcultured with phenol-free DMEM containing 10% DCC-FBS the day before.
  • FBS dihydrotestosterone
  • 11A11B2 Cells 3% DCC-phenol red-free DMEM containing FBS (hereinafter Atsusi medium) were seeded 1.0xl0 to 4 / well become as white 'clear bottom 96 well microplates (COSTAR) at, and cultured overnight.
  • Atsy's medium containing the Example compound or Comparative Example compound was adjusted to a final concentration of 1, 10, 100, 1000, or 10000 nmol / L. (However, the compounds of Examples 1 and 2 were added so that the final concentration would be 1 10 100 100 10000 100000 nmol / L), and after culturing for 48 hours, the transcriptional activity value was measured. Transcriptional activity was measured by Bright-Glo ' M Luciferase Assay System (Promega).
  • the transcriptional activity rate of the Example compounds was calculated by setting the transcriptional activity value with 0.1 nmol / L DHT to 0% with the transcriptional activity value of only 100% Atsey medium.
  • the compound concentration (EC5 value) showing 5% transcriptional activity was calculated from a two-point linear equation sandwiching 5%.
  • the 11A11B2 cells were seeded 1.0xl0 to 4 / well become as white 'clear bottom 96 well microphone port plate (COSTAR) at Atsusi medium and over ⁇ culture.
  • Assy medium containing DHT was prepared so that the final concentration of Example compound or Comparative compound was 1 10 100 1000 10000 nmol / day so that the final concentration of DHT would be 0.1 ol / L.
  • Each was added so as to be L, and after culturing for 48 hours, the transcriptional activity value was measured. Transcriptional activity was measured with Brigh-Glo Luciferase Assay System (Promega).
  • the transcriptional activity rate of the example compounds was calculated by setting the transcriptional activity value with 0.1 nmol / L DHT to 0% with the transcriptional activity value of only 100% Atsey medium.
  • test methods related to Test Examples 1 and 2 above are disclosed in the following documents.
  • Table 3 shows the results of Test Examples 1 and 2.
  • Comparative Example 1 Compound of Example 12 of JP-A-4-308579 (4- (5-oxo-2, thixo-3)
  • Comparative Examples 3 and 4 are known compounds and can be produced by known methods.
  • the effect as an antiandrogen with reduced agonist activity can be determined by comparing EC5 / IC50 values. That is, a compound having a high EC5 / IC50 value is a compound having a more preferable effect, and the EC5ZIC50 value is specifically 5 or more, preferably 10 or more, more preferably 20 or more.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is expected to be an androgen-resistant expression by long-term administration, and an anti-androgen that does not show side effects such as Z or hepatotoxicity. It is expected to be useful as a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenetic alopecia, sexual prematurity, acne vulgaris, seborrhea, and hirsutism.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is administered in advance, prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenetic alopecia, sexual prematurity, acne vulgaris, seborrhea It can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as infectious diseases and hirsutism, and thus can be expected to be a preventive agent for these diseases.

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Description

明 細 書
新規イミダゾリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、置換されたアルキル基を 3位に有するイミダゾリジン誘導体及び前記イミ ダゾリジン誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] これまでに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症にぉ 、て、男性ホルモンであるアンドロゲンが重要な役割を果た すことが明らかにされている。例えば、去勢された人や性腺不全症の人は、前立腺癌 、及び前立腺肥大症をほとんど発症しな!、ことが知られて 、る。
[0003] すでに抗アンドロゲン剤、すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴ-ストとして、例え ば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミドなどが用いられて いる。これらの抗アンドロゲン剤は、前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの 例で奏効し、主要な治療剤の一つとなっている。また、酢酸シプロテロンは、十代の 人の座瘡の進行や禿頭の発生を抑制することが知られている。さらに、酢酸シプロテ ロンは、女性においては、男性ィ匕と脱毛症の治療に用いられている。フルタミド、ビカ ルタミドは、前立腺癌治療薬として使用されている。
[0004] しかし、これらの抗アンドロゲン剤が有する問題点として、抗アンドロゲン剤が奏効し ても 2年から 5年後にはほとんどの場合において再発症してしまうこと、またその際、ァ ンドロゲン抵抗性が発現することが知られて 、る。
[0005] さらに、フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが 10 μ molZLの濃度で、 アンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが報告されて 、る。またフルタミ ドで治療を受けて 、る前立腺癌患者におけるヒドロキシフルタミドの血中濃度は数 μ molZLであるが、当該濃度はヒドロキシフルタミドがァゴニスト作用を示す濃度であ ることも報告されて ヽる (非特許文献 1を参照)。
[0006] また、去勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを 2週間連続投与する と、前立腺重量が増加することが報告されている (非特許文献 2を参照)。また、フル タミド及びビカルタミドについては、肝毒性などの副作用の報告例もある。従って、十 分なアンタゴニスト作用を有し、かつこれらの問題点が解決された抗アンドロゲン剤が 望まれている。
[0007] 一方、抗男性ホルモン活性を有するフエ-ルイミダゾリジン類としては、特開平 4 3 08579号公報 (特許文献 1)、それに対応するヨーロッパ公開第 494819号公報 (特 許文献 2)に記載された下記式で表される化合物などが知られて 、る。
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0009] 抗アンドロゲン活性を有する置換フエ-ルイミダゾリジンとしては、特表平 10— 510 845号公報 (特許文献 3)、それに対応する国際公開 WO97Z00071号公報 (特許 文献 4)に記載された下記式で表される化合物などが知られて 、る。
[0010] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0011] し力しこれらの化合物も、既存の抗アンドロゲン剤が有する問題を解決する手段と は成り得ていない。
特許文献 1：特開平 4— 308579号公報
特許文献 2：欧州特許出願公開第 494819号明細書
特許文献 3：特表平 10— 510845号公報
特許文献 4:国際公開第 97Z00071号パンフレット
非特許文献 1 : Biol. Chem.、第 270卷、第 19998— 20003頁、 1995年 非特許文献 2 :日内分泌会誌、第 66卷、第 597— 606頁、 1990年 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明の一つの目的は、医薬として有用な活性、特に抗アンドロゲン活性を有する 、置換されたアルキル基を 3位に有するイミダゾリジン誘導体、その医薬的に許容な 塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。
[0013] 本発明の別の目的は、上記イミダゾリジン誘導体を含む医薬を提供することである。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、鋭意研究を重ねた結果、式
(I)で表される、スルホンアミド基を有するイミダゾリジン誘導体が抗アンドロゲン活性 を示し、なおかつァゴ-スト活性を全くあるいはほとんど示さないことを見いだし、本 発明を完成させた。
[0015] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、式 (I)：
[0016] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0017] [式中、 nは 1 20から選択される整数であり、
[0018] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0019] であり； Aは、シァノ基、 COOR3、— CONR3R4、 1以上のハロゲン原子で置換されてい てもよい C -Cアルキル基、または-トロ基であり；
1 4
Bは、水素原子、ハロゲン原子、 -OR3,または 1以上のハロゲン原子で置換されて いてもよい C Cアルキル基であり；
1 4
X1および X2は、独立に、 Oおよび Sから選択され；
mは 0〜3から選択される整数であり；
Eは、 C—Cアルキル基であり；
1 4
R1および R2は、独立に、水素原子、 C -Cアルキル基、および C -Cアルキル力
1 6 1 6 ルボニル基から選択され、
R3および R4は、独立に、水素原子、および C -Cアルキル基カゝら選択され、
1 6
ただし、 X1が Oであり X2が Sである場合、 Qは 4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ -ル基ではない]
で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物が提供される。
[0020] ここで Aは、トリフルォロメチル基、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、 N—メ チルカルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、または-トロ基が好ましい。 また Bは、水素原子、トリフルォロメチル基、メチル基、ェチル基、塩素原子、またはメ トキシ基が好ましい。また、 X1が Oであり、かつ X2が Oまたは Sである場合が好ましい。 さらに、 nは 1〜10から選択される整数が好ましい。
[0021] 上記式 (I)にお 、て、 R1および R2は、例えば両方とも水素原子である場合、少なくと も一方カ チル基である場合が好ましい。また上記式 (I)において定義される R3およ び R4は、好ましくは、水素原子またはメチル基力 独立に選択される。
[0022] 上記式 (I)で示される化合物において、好適な化合物には、例えば：
3— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ル）一 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ル一 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン一 1 スルホン酸ァ ミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 5 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ル一 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン一 1 スルホン酸ァ ミド；
3— [3— (4— -トロ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 5, 5—ジメチル— 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3—メチルフエ-ル）一 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3 ェチルフエ-ル）— 5, 5 ジメチルー 4—ォキソ—2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (3—メチル 4 -トロフエ-ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 トリフルォロメチルナフトー 1—ィル）—5, 5 ジメチルー 4—ォキソ— 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノフエ-ル） 5, 5 ジメチルー 4—ォキソ 2 チォキソイミダ ゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3—[3—（4 カルボキシフエ-ル）—5, 5 ジメチルー 4 ォキソー2 チォキソィ ミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 ァミノカルボ-ルフエ-ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チォ キソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— {4— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）フエ-ル}— 5, 5—ジメチルー 4 -ォキソ— 2—チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—カルボキシ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4 -ォキソ— 2—チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—ァミノカルボ-ルー 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチル — 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン— 1 スルホン酸アミド
3— [3— 14— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）—3 トリフルォロメチルフエ-ル } - 5, 5-ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]プロパン一 1 ースノレホン酸アミド；
3— [3—（4 シァノナフトー 1 ィル） 5, 5 ジメチルー 4 ォキソー2 チォキ ソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スノレホン酸アミド；
3— [3—（4 -トロナフトー 1 ィル） 5, 5 ジメチルー 4 ォキソー2 チォキソ イミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [ 3— (4 ァミノカルボ-ルナフト 1 ィル） 5, 5 ジメチル 4 ォキソ 2 —チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— {4— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）ナフトー 1—ィル } 5, 5 ジメ チル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン— 1 スルホン酸 アミド；
3— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ル）一 5, 5 ジメチノレ一 2, 4 ジォキソイミ ダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スノレホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ル）一 5, 5 ジメチルー 2, 4 ジォキソイミ ダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スノレホン酸アミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 5 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
N—メチル 3— [3— (3—クロロー 4—シァノフエ-ル） 5, 5—ジメチルー 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
4— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ブタン一 1—スルホン酸アミド；
5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ペンタン一 1—スルホン酸アミド；
2- [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ェタン一 1—スルホン酸アミド；
2— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ル）一 5, 5 ジメチノレ一 2, 4 ジォキソイミ ダゾリジン一 1—ィル]ェタン一 1—スノレホン酸アミド；および
N—ァセチル一 3— [3— (3—クロロー 4—シァノフエ-ル） 5, 5—ジメチル一 4— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド； が含まれる。
[0023] 本発明の別の側面によれば、上記式 (I)の化合物、その医薬的に許容な塩、その プロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬、医薬組成物およ び抗アンドロゲン剤が提供される。
[0024] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (I)の化合物、その医薬的に許容な塩、 そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立 腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択さ れる疾患の予防または治療剤が提供される。
[0025] 本発明のさらに別の側面によれば、アンドロゲン受容体アンタゴ-ストとして作用す る医薬の製造のための、上記式 (I)に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、その プロドラッグ、またはその溶媒和物の使用もまた提供される。
[0026] 本発明のさらに別の側面によれば、式 (I)：
[0027] [化 5]
Figure imgf000009_0001
[0028] [式中、 Q、 X1、 X2、 n、
Figure imgf000009_0002
および R2は、既に定義したとおりである]
で表される化合物を製造する方法であって、
式 (Π) :
[0029] [化 6]
Figure imgf000010_0001
[式中、 nは 1〜20から選択される整数であり；
Raおよび Rbは、独立に、 1以上の W1により置換された C -Cアルキル基、 1以上
1 6
の w1により置換されていてもよい c - cアルキルカルボ-ル基、 1以上の w2により
1 6
置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ル基、 1以上の W1により置換されて!、てもよ 、C—Cアルコキシカルボ-ル基、 1以上の W2により置換されていてもよいァリール
1 6
ォキシカルボ-ル基、 1以上の w1により置換されていてもよい C— Cアルキルアミノ
1 6
カルボ-ル基、 1以上の w1により置換されていてもよいジ（C—Cアルキル）アミノカ
1 6
ルポ-ル基、 1以上の w1により置換されていてもよい C—Cアルキルスルホ-ル基、
1 6
1以上の W2により置換されていてもよいァリールスルホ-ル基、ならびに R1および R2 からなる群から選択され、
または、 Raおよび Rbは一緒になつて、基 =CH—W3を形成してもよぐ
W1は、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィ-
1 6 1 6 1 6
ル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基、 1以上の w2により置換されていてもよいァリー
1 6
ル基、 1以上の w2により置換されていてもよいァリールォキシ基、または 1以上の w2 により置換されていてもよい C—C のァラルキルォキシ基であり；
7 14
W2は、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cハロアルキル基、ハロゲ
1 6 1 6 1 6
ン原子、シァノ基、または-トロ基であり；
W3は、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ（C
1 6 1 6 1 6 1
— Cアルキル）アミノ基であり；
6
R1および R2は、既に定義したとおりであり；
Rcは、 C— Cァノレキノレ基である]
1 6
で表される化合物を、下記式 (IV)：
Q— N = C=X2 (IV) [式中、 Qおよび X2は既に定義したとおりである]
で表される化合物と反応させ、式 (ΠΙ)：
[0031] [化 7]
Figure imgf000011_0001
[0032] [式中、 Q、 X1、 X2、 n、 Ra、および Rbは、既に定義したとおりである。 ]
で表される化合物を得る工程、ならびに
Raおよび Rbの少なくとも一方が、 R1および R2以外である場合は、脱保護の工程を 含む前記方法が提供される。
[0033] さらに、本発明の別の側面によれば、式 (Π)：
[0034] [化 8]
Figure imgf000011_0002
[0035] [式中、 n、 Ra、 Rbおよび Rcは、既に定義したとおりである。 ]
で表される化合物、および式 (ΠΙ)：
[0036] [化 9]
Figure imgf000011_0003
[0037] [式中、 Q、 X1、 X2、 n、 Ra、および Rbは、既に定義したとおりである] で表される化合物もまた提供される。
[0038] 本発明において、以下の用語には、特に示さない限り、以下の意味が含まれる。
[0039] C Cアルキル基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し
1 6
、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 s ブチル基 、 i ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、 3 メチルブチル基、 2—メチルブチ ル基、 1 メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、及び n—へキシル基などが含ま れる。本願発明の式 (I)における R1または R2としては、炭素数 1〜3の直鎖または分 枝鎖状のアルキル基が好ましぐさらにメチル基が好ましい。
[0040] C Cアルキル基は、炭素数 1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し
1 4
、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 s ブチル基 、 i—ブチル基、および t ブチル基などが含まれる。
[0041] C Cアルコキシ基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を意
1 6
味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。 c シ基の
1 -cアルコキ
6
例には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基 、 s—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 n—ペントキシ基、 3—メチルブトキシ 基、 2—メチルブトキシ基、 1 メチルブトキシ基、 1 ェチルプロポキシ基、及び n— へキシルォキシ基などが含まれる。
[0042] C Cアルキルカルボニル基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル
1 6
カルボ二ル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。 C
1
Cアルキルカルボニル基の例には、ァセチル基、プロピオニル基、 2—メチルプロピ
6
ォ-ル基、 2, 2—ジメチルプロピオ-ル基などが含まれる。
[0043] ァリール基は、炭素数 6から 14の単環または縮合環の芳香族炭化水素基を意味し
、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチル基、アントラセ-ル基などが含まれる。ま た、ァリール基力 他の置換基の一部として含まれる場合においても同様である。
[0044] ァリールォキシ基は、既に定義したァリール基をァリール部分として有するものであ り、フエノキシ基、 1 ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基などが含まれる。
[0045] ァリールカルボ-ル基としては、ベンゾィル基または 1 ナフトイル基、 2 ナフトイ ル基などが含まれる。 [0046] C Cアルコキシカルボニル基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
1 6
シカルボ二ル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。 C
1
-Cアルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
6
基、 t—ブトキシカルボ-ル基などが含まれる。
[0047] ァリールォキシカルボ-ル基としては、フエノキシカルボ-ル基または 1 ナフチル ォキシカルボ-ル基、 2—ナフチルォキシカルボ-ル基などが含まれる。
[0048] C Cアルキルアミノカルボニル基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアル
1 6
キルアミノカルボ二ル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有 するものである。 C—Cアルキルアミノカルボ-ル基の例には、メチルァミノカルボ-
1 6
ル基、ェチルァミノカルボ-ル基、 tーブチルァミノカルボ-ル基などが含まれる。
[0049] ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボニル基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状の
1 6
ジアルキルアミノカルボ-ル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分と して有する。ジ（C— Cアルキル）ァミノカルボ-ル基の例には、ジメチルァミノカルボ
1 6
ニル基、ジェチルァミノカルボ-ル基、ジイソプロピルアミノカルボ-ル基、メチルー t ブチルァミノカルボ-ル基などが含まれる。
[0050] C Cアルキルチオ基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基
1 6
を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。 C—Cアルキルチ
1 6 ォ基の例には、メチルチオ基、ェチルチオ基などが含まれる。
[0051] C Cアルキルスルフィニル基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル
1 6
スルフィエル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。 c
1
— Cアルキルスルフィエル基の例には、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィエル
6
基などが含まれる。
[0052] C Cアルキルスルホニル基は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル
1 6
スルホ -ル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。アル キルスルホ -ル基は、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基などが含まれる。
[0053] ァリールスルホ-ル基としては、ベンゼンスルホ -ル基または 1 ナフタレンスルホ
-ル基、 2—ナフタレンスルホ-ル基などが含まれる。
[0054] C C ァラルキル基は、炭素数 1〜8の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分を有 する炭素数 7〜 14のァラルキル基を意味し、ベンジル基、 1—フエネチル基、 2 フエ ネチル基などが含まれる。
[0055] C C ァラルキルォキシ基は、炭素数 1〜8の直鎖または分枝鎖状のアルキル部
7 14
分を有する合計の炭素数が 7〜 14のァラルキルォキシ基を意味し、ベンジルォキシ 基、 1—フエネチルォキシ基、 2—フエネチルォキシ基などが含まれる。
[0056] ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
[0057] 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C -Cアルキル基には、 C—Cァ
1 4 1 4 ルキル基および C Cハロアルキル基が含まれる。
1 4
[0058] C Cハロアルキル基は、定義した 1以上のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜
1 4
4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し、既に定義したアルキル基を炭素数
1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有する。当該ハロアルキル基には 、フルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォ ロメチノレ基、ジク口口メチノレ基、卜リク口口メチノレ基、ク ジフノレ才ロメチノレ基、 1, 1, 1 トリフルォロェチル基、 1, 1, 1 トリクロ口ェチル基、パーフルォロェチル基、パー フルォロプロピル基などが含まれる。
[0059] C Cハロアルキル基は、定義した 1以上のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜
1 6
6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し、既に定義したアルキル基を炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有する。当該ハロアルキル基には 、既に定義した C -Cハロアルキル基が含まれる。
1 4
[0060] Raおよび Rbの例としては、上述の置換基に加えて、メトキシメチル基、エトキシメチ ル基、メトキシェチル基などの C -Cアルコキシ C -Cアルキル基；ベンジルォキシ
1 6 1 6
メチルなどの C -C ァラルキルォキシ C -Cアルキル基；ベンジル基、 4ーメトキシ
7 14 1 6
ベンジル基などの C C ァラルキル基、ベンジルォキシカルボニル基などの C C
7 14 7 1 ァラルキルォキシカルボニル基、および p トルエンスルホニル基などが含まれる。
4
[0061] 基 =CH— W3の例としては、基 =CH— CH、基 =CH— N (CH )、基 =C
3 3 2
H— N (CH CH ) 、基 =CH— OCH、基 =CH— OCH CH、などが含まれ、シ
2 3 2 3 2 3 ス体、トランス体またはそれらの混合物であってもよ 、。
[0062] Qとしては、好ましくは下記の式で表される基である。 [0063] [化 10]
Figure imgf000015_0001
[0064] [式中、 A、 Bおよび Eは明細書中の A、 Bおよび Eと同意義であることを示す。 ] ここで Aは、好ましくはシァノ基、 CONR3R4または-トロ基であり、より好ましくは シァノ基または-トロ基である。
[0065] 前記式中 Bは、好ましくはトリフルォロメチル基、ハロゲン原子、 OR3、または C -
1
Cアルキル基であり、より好ましくはトリフルォロメチル基、ハロゲン原子、または—o
4
R3である。
[0066] R3および R4はそれぞれ同一または異なっていてよぐ好ましくは水素原子、炭素数
1〜3の直鎖、または分枝鎖状のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル 基、またはェチル基である。
[0067] mは好ましくは 0または 1であり、 Eは好ましくはメチル基が挙げられる。
[0068] X1および X2としては、同一または異なっていてよぐ Oまたは Sであり、好ましくは X1 が Oであり、 X2が Oまたは Sである。ただし、 X1が Oであり X2が Sである場合、 Qは 4— シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル基ではな!/、。
[0069] nとしては、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9および 10力 子ましく、さらに 2〜9力 ^好ましく、 さらに 2〜6が好ましい。また nが 3または 4の場合、本発明の化合物において顕著に ァゴ-スト活性とアンタゴ-スト活性の乖離が認められる。
[0070] 脱保護の工程は、特に限定されないが、例えば、酸または塩基存在下における加 水分解反応、 PdZCを用いての水素添加などを含む還元反応、ジクロロジシァノキノ ンなどを用いての脱水素化反応、などが含まれる。
[0071] R1と R2とは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、炭素数 1〜3の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基 (C—Cアルキル基）、または炭素数 1〜3の直鎖もしくは分
1 3
枝鎖状のアルキルカルボニル基（C Cアルキルカルボニル基）が好ましい。
1 3
[0072] 式 (I)で表される化合物の医薬的に許容な塩とは、当該化合物と、医薬品の製造に 使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される、医薬品として使用 されうる塩である。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、；酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、 サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金 属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、ァ ルキルアンモ-ゥム塩、ジアルキルアンモ-ゥム塩、トリアルキルアンモ-ゥム塩、テト ラァノレキノレアンモニゥム塩などのアンモニゥム塩などである。
[0073] 式 (I)で表される化合物のプロドラッグとは、生体内での化学反応により、医薬品と して投与された後に生体内で式 (I)で表される化合物が生成することを意図した化学 修飾が施されたィ匕合物を含むものである。当該プロドラッグには、例えば、 C— Cァ
1 6 ルキルカルボ二ルイ匕、 C -C ァリールカルボ二ルイ匕、 C -Cアルコキシカルボニル
6 10 1 6
ィ匕、 C—Cアルキルアミノカルボニル化、 C—Cアルキルスルホニル化などを式（I)
1 6 1 6
で表される化合物に施して得られる化合物、および N, N—ジメチルホルムアミド ジ メチルァセタールなどの試薬を用いてイミノ化を施したィ匕合物が含まれる。プロドラッ グの具体例には、式 (ΠΙ)で表される化合物も含まれる。
[0074] 式 (I)で表される化合物の溶媒和物とは、医薬品の製造に使用可能である溶媒の 分子が当該化合物に配位した化合物を含むものである。当該溶媒和物には、例えば 、水和物が含まれる。
[0075] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発 現、及び Z又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待さ れ、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋 常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される 。また、本発明の一般式 (I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、 前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の 疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となる ことち期待できる。
[0076] 本発明の医薬組成物は、処置上有効量の式 (I)で表される化合物、その塩、プロド ラッグまたは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含むが、必要であれば、他の 化学療法剤を含んでもよい。化学療法剤としては、例えば、細胞分裂抑制剤、アルキ ル化剤、代謝阻害剤、インター力レートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期 阻害剤、酵素、酵素阻害剤、ァロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学 的応答調節剤（biological response modifier)、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤 および抗アンドロゲン剤力もなる群力も選ばれる 1またはそれ以上のいずれかであつ てもよい。
[0077] 本発明の式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、医薬的 に許容される坦体、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、 コーティング剤、着色剤、抗酸化剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散 剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、 PH調整剤、防腐剤、基剤などの添 加成分とともに含む医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。 上記医薬組成物として、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル 剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられ、非経口剤としては、例 えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤;軟 膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮投与剤；直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤;経 鼻投与製剤などがあげられる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる 公知の方法により製造することができる。
[0078] 本発明の医薬組成物に使用される賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖 、 D—マン-トール、ソルビットなどの糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよび その誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 0C—デンプン、デキストリン、 β—シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスタ ーチなどのデンプンおよびその誘導体;合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸アルミン酸マ グネシゥム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウムなどのケィ酸塩類；リン酸カルシゥ ムなどのリン酸塩類;炭酸カルシウムなどの炭酸塩類;硫酸カルシウムなどの硫酸塩 類;酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸ィ匕マグネシウムなどがあげられる。
[0079] 結合剤としては、例えば、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポ リビニノレアノレコーノレ、ポリビュルピロリドン；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよび その誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 OC—デンプン、デキストリン、 β—シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスタ ーチなどのデンプンおよびその誘導体;乳糖、白糖、ブドウ糖、 D マン-トール、ソ ルビットなどの糖類などがあげられる。
[0080] 安定化剤としては、例えば、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチ ルヒドロキシトルエン、アジピン酸、ァスコルビン酸、 L ァスコルビン酸ステアリン酸ェ ステル、 L ァスコルビン酸ナトリウム、 L ァスパラギン酸、 L ァスパラギン酸ナトリ ゥム、ァセチルトリプトファンナトリウム、ァセトァ-リド、ァプロチュン液、アミノエチルス ルホン酸、ァミノ酢酸、 DL ァラニン、 Lーァラニン；メチルパラベン、プロピルパラべ ンなどのパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フ ェ-ルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、ク レゾールなどのフエノール類；ソルビン酸；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムな どの亜硫酸塩類;ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウムなどのェデト酸塩類などが あげられる。
[0081] 滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カル メロースナトリウム、カロぺプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケィ素、乾 燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化 油、合成ケィ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン 酸;ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン 酸類;サラシミツロウ、カルナウパロウなどのワックス類;硫酸ナトリウムなどの硫酸塩； ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸などのケィ酸類;ラウリル硫酸ナトリウムなどのラ ゥリル硫酸塩などがあげられる。
[0082] 矯味剤としては、例えば、ァスコルビン酸、 Lーァスパラギン酸、 Lーァスパラギン酸 ナトリウム、 Lーァスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチヤ、アマチヤェ キス、アマチヤ末、アミノエチルスルホン酸、ァミノ酢酸、 DL—ァラニン、サッカリンナト リウム、 dl—メントール、 1 メントール類;乳糖、白糖、ブドウ糖、 D マン-トールなど の糖類などがあげられる。 [0083] 崩壊剤としては、例えば、カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、ァノレギン酸、 アルギン酸ナトリウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；炭酸 カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩類；トウモロコシデン ナノ、ノ レイショデンプン、 at デンプン、デキストリン、 13ーシクロデキストリン、力ノレ ボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびそ の誘導体などがあげられる。
[0084] コーティング剤としては、例えば、セラック、ポリビュルピロリドン類、ポリエチレンダリ コール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット； 酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース類などのセルロース誘導体などがあげられる。
[0085] 着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビンなどがあげられる
[0086] 緩衝剤としては、例えば、ァミノ酢酸、 L—アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウ ム、塩ィ匕アンモ-ゥム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭 酸ナトリウム、希塩酸、クェン酸、クェン酸カルシウム、クェン酸ナトリウム、クェン酸二 ナトリウム、ダルコン酸カルシウム、 L グルタミン酸、 L グルタミン酸ナトリウム、タレ 了チュン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸ニナトリウム、酢酸 、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタ ノールァミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クェン酸、 無水クェン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素 ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、 dl—リンゴ酸、リン酸 、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リ ン酸ニ水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物などがあげられる。
[0087] 水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などがあげられる。
[0088] 油性溶剤としては、例えば、プロピレングリコール;ォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ ーン油などの植物油などがあげられる。
[0089] 等張化剤としては、例えば、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム 、 D—ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸などがあげられる。
[0090] 分散剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、 セスキォレイン酸ソルビタン、 D—ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノス テアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS、乳糖、濃グリセリ ン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム;ステアリン酸亜鉛、 ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
[0091] 保存剤としては、例えば、塩ィ匕ベンザルコニゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、乾燥亜硫酸 ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロ口クレゾール、ジブチルヒドロキシトル ェン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フエノール、ホルマリン、リン酸、ァ ンソッコゥ、チメロサーノレ、チモーノレ；クロロブタノ一ノレ、フエネチノレアノレコーノレ、プロピ レングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；パラォキシ安息香酸イソブ チル、パラォキシ安息香酸ェチル、ノ ォキシ安息香酸メチルなどのパラォキシ安息 香酸エステル類などがあげられる。
[0092] 溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジァミン、クェン酸、ク ェン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキォレイン酸 ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビュルピロリドン類 、アセトン、エタノール、イソプロパノール、 D—ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖などがあげられる。
[0093] 流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セル ロース、合成ケィ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム;ステアリン酸カルシウム、ステ アリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
[0094] 無痛化剤としては、例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩酸プロ力イン、塩酸メプリル 力イン、塩酸リドカイン、リドカインなどがあげられる。
[0095] pH調整剤としては、例えば、塩酸、クェン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、 水酸ィ匕ナトリウムなどがあげられる。
[0096] 防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム、 サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオ キシ安息香酸メチル、ノ ォキシ安息香酸ブチルなどがあげられる。 [0097] 基剤としては、例えば、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類 、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラ ノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアル コール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸ェチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン;オリ ーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油などの植物油などがあげられる。
[0098] 本発明の医薬組成物中に含まれる一般式 (I)で表される化合物の量は、その剤型 によって異なるが、医薬組成物全量基準で好ましくは約 0. 1〜： LOO重量％である。ま た、本発明の医薬糸且成物の投与量は、投与対照 (人をはじめとする温血動物など)の 種類、症状の軽重、年齢、性別、投与方法、医師の診断などに応じて広範囲に変え ることが可能である力 例えば式 (I)で表される化合物の成人に対する投与量として は、経口投与または非経口投与いずれ場合も、一日あたり約 0. l〜500mgZkgで あることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量あたりの値である。 また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断などに応じて、上記投与量を 1日 〜1ヶ月のうちに 1回にまとめて投与してもよぐ数回以上に分けて投与してもよい。
[0099] 本発明の化合物は以下に示す A法により製造されうる：
[0100]
Figure imgf000021_0001
[0101] [式中、 Qおよび nは既に定義されたとおりであり、 Rは C Cアルキル基、好ましくは
1 6
C Cアルキル基、さらに好ましくはメチル基またはェチル基であり、 Xは例えば、塩
1 3
素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、または、メタンスルホ-ルォキシ 基、 p トルエンスルホ-ルォキシ基などの脱離基、好ましくは、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子などのハロゲン原子である]。 [0102] A法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、 R1および R2がいずれも水素原子であ る化合物 5を製造する方法である。
[0103] 第 A1工程は、化合物 2を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 1と化合物 15を 反応させることにより達成される。
[0104] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、酢酸ェ チル、酢酸メチルのようなエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、ク ロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチル ァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、ァ セトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチル イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、酢酸ェ チル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。反応温度は、溶媒の種 類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適には 0°C〜50°Cであり、反 応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 48時間であり、好適には 30 分間〜 24時間である。
[0105] 第 A2工程は、化合物 3を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の 存在下または非存在下、化合物 2と化合物 16を反応させることにより達成される。
[0106] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキ シド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチ ルピロリドン、ァセトニトリル等である。これらの不活性溶媒は、単一でも混合されてい てもよい。
[0107] 使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩、水 素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチ ゥム、ェチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 t—ブチルリチウムのようなアルキルリチウ ム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化バ リウム、水酸ィ匕セシウムのような金属水酸ィ匕物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチル シリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような 金属アミド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、 四ホウ酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムへキサメチルジシラザン、ナトリウムへキ サメチルジシラザン、カリウムへキサメチルジシラザン等であってもよぐ好適には炭 酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩である。
[0108] 使用される添加物は、反応の進行を促進するものであれば特に限定されないが、 例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ— n—プチルアンモ -ゥム等で ある。
[0109] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C〜150°Cであり、好適には 3 0°C〜100°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0110] 第 A3工程は、化合物 4を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非 存在下、化合物 3と化合物 17を反応させることにより達成される。
[0111] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン等である。
[0112] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。 塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。
[0113] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 0°C〜50°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0114] 第 A4工程は、化合物 5を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 4を酸加水分解 すること〖こより達成される。
[0115] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メ タノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、 s ブタノ ール、 tーブタノール、ペンタノール、へキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノ 一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノーノレ、エチレングノレコーノレ、 1、 3 プロノ ンジオール、 1、 4 ブタンジオール、 1, 5 ペンタンジオールのようなアルコール系 溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへ キサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチ ルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはメタノール、ェ タノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、 s ブタノール、 tーブ タノ一ノレ、ペンタノ一ノレ、へキサノーノレ、シクロプロパノーノレ、シクロブタノ一ノレ、シクロ ペンタノール、シクロへキサノール、エチレンダルコール、 1、 3 プロパンジオール、 1、 4 ブタンジオール、 1, 5 ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒 であり、さらに好適にはエタノール、ジォキサン等である。
[0116] 使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等で あってもよぐ好適には塩酸、硫酸等である。
[0117] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C〜200°Cであり、好適には 2 0°C〜150°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0118] 本発明の化合物は、以下に示す B法によっても製造されうる:
[0119] [化 12]
B
Figure imgf000025_0001
16
[0120] [式中、 X、 Q、
Figure imgf000025_0002
R2、 Rおよび nは既に定義したとおりである]。
[0121] B法は、一般式 (I)で表される化合物である、 R1および R2が同一または異なって、水 素原子または C Cアルキル基である化合物 8を製造する方法である。
1 6
[0122] 第 B1工程は、化合物 7を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の 存在下または非存在下、化合物 6と化合物 16を反応させることにより達成され、 A法 第 A2工程と同様に行われる。
[0123] 第 B2工程は、化合物 8を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非 存在下、化合物 7と化合物 17を反応させることにより達成され、 A法第 A3工程と同様 に行われる。
[0124] 本発明の化合物は、以下に示す C法によっても製造されうる：
[0125] [化 13]
Figure imgf000026_0001
[0126] [式中、 X、 Q、
Figure imgf000026_0002
R2、 Rおよび nは既に定義したとおりである]。
[0127] C法は、一般式 (I)で表される化合物である、 R1および R2が同一または異なって、水 素原子または C Cアルキル基である化合物 8を製造する別の方法である。
1 6
[0128] 第 C1工程は、化合物 10を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物 9をィ匕合物 18と反応させることにより達成される。この工程に用いるアルコールは、炭 素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアルコール、炭素数 1〜3の直鎖または 分枝鎖状のァラルキルアルコールまたはァリールアルコールであってもよぐ例えば、 メタノールエタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 tーブタノール、ネオペン チルアルコール（化合物 18)、またはべンジルアルコールなどを用いてもよい。
[0129] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン等である。 [0130] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。
[0131] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 10°C〜30°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 4 8時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0132] 第 C2工程は、化合物 11を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物 の存在下または非存在下、化合物 10と化合物 16を反応させることにより達成され、 本工程は、 A法第 A2工程と同様に行われる。
[0133] 第 C3工程は、化合物 12を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または 非存在下、化合物 11と化合物 17を反応させることにより達成され、本工程は、 A法第 A3工程と同様に行われる。
[0134] 第 C4工程は、化合物 13を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 12を塩化テト ラメチルアンモ -ゥム等と反応させることにより達成される。
[0135] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキ シド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチ ルピロリドン、ァセトニトリル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。
[0136] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜250°Cであり、好適には 80°C〜230°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48 時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0137] 第 C5工程は、化合物 14を製造する工程で、不活性溶媒中、例えば、化合物 13とト リエチルァミン等の塩基により形成された塩を、トリフエ-ルホスフィン一塩ィ匕チォ-ル 等の試薬と反応させることにより達成される。 [0138] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン等である。
[0139] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜50°Cであり、好適に は 0°C〜30°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0140] 第 C6工程は、化合物 8を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 14を化合物 19 と反応させることにより達成される。
[0141] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン等である。
[0142] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜50°Cであり、好適に は 0°C〜30°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0143] 本発明の化合物は、以下に示す D法によっても製造されうる：
[0144] [化 14] D法
Figure imgf000029_0001
[0145] [式中、 Q、 R、 Rおよび nは既に定義したとおりである]。
[0146] D法は、一般式 (I)で表される化合物である、 R1および R2が同一または異なって、 水素原子または C Cアルキル基である化合物 8を製造する別の方法である。
1 6
[0147] 第 D1工程は、化合物 56を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 55をィ匕合物 5 8と反応させることにより達成される。
[0148] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール
、 s ブタノ一ノレ、 tーブタノ一ノレ、ペンタノ一ノレ、へキサノーノレ、シクロプロパノーノレ、 シクロブタノ一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノーノレ、エチレングノレコーノレ、 1、 3 プロパンジオール、 1、 4 ブタンジオール、 1, 5 ペンタンジオールのようなァ ルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド等であり、好適にはメタ ノール、エタノール、ジェチルエーテル等であり、さらに好適にはメタノールである。
[0149] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C〜200°Cであり、好適には 1 0°C〜100°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0150] 第 D2工程は、化合物 57を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または 非存在下、化合物 56と化合物 17を反応させることにより達成される。
[0151] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン等である。
[0152] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。 塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。
[0153] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 0°C〜50°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0154] 第 D3工程は、化合物（8)を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（57)を酸カロ 水分解することにより達成される。
[0155] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メ タノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、 s ブタノ ール、 tーブタノール、ペンタノール、へキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノ 一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノーノレ、エチレングノレコーノレ、 1、 3 プロノ ンジオール、 1、 4 ブタンジオール、 1, 5 ペンタンジオールのようなアルコール系 溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベ ンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへ キサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチ ルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはメタノール、ェ タノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、 s ブタノール、 tーブ タノ一ノレ、ペンタノ一ノレ、へキサノーノレ、シクロプロパノーノレ、シクロブタノ一ノレ、シクロ ペンタノール、シクロへキサノール、エチレンダルコール、 1、 3 プロパンジオール、 1、 4 ブタンジオール、 1, 5—ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒 であり、さらに好適にはジォキサン等である。
[0156] 使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等であり得、好適には 塩酸等である。
[0157] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C〜200°Cであり、好適には 2 0°C〜150°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0158] 本発明の化合物を合成するための中間体である化合物 17は、以下に示す E法によ つて製造されうる：
[0159] [化 15]
E法
Q NH2 ^ Q-NCS
68 17
[0160] [式中、 Qは既に定義したとおりである]。
[0161] ィ匕合物 17は、例えば、 The Journal of Steroid Biochemistry and Molec ular Biology,第 48卷、第 1号、第 111—119頁、 1994年の方法に準じて製造す ることがでさる。
[0162] 第 E1工程は、不活性溶媒中、化合物 68とチォホスゲンを反応させることにより達成 される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例え ば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベン ゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキ サン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチル ホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等であり、さらに好適にはテトラヒド 口フラン等である。 [0163] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 0°C〜50°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0164] また、本 E1工程は、硫黄源としてチォホスゲン代わりにジ (C— Cアルキル)チォカ
1 6
ルバモイルクロリド（例えば、ジメチルチオカルバモイルクロリドなど）を用いることもで きる。この場合、不活性溶媒中、酸の存在下もしくは非存在下、化合物 68とジ (C -
1
Cアルキル)チォカルバモイルク口リドを反応させることにより、化合物 17を得ることが
6
できる。
[0165] 本発明の化合物は、以下に示す F法によっても製造されうる：
[0166] [化 16]
「法
2)n SO
Figure imgf000032_0001
[0167] [式中、 Q、
Figure imgf000032_0002
R2および nは既に定義したとおりである]。
[0168] F法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、 X1および X2が共に Oである化合物 73 を製造する方法である。
[0169] 第 F1工程は、化合物 73を製造する工程で、不活性溶媒中（単一溶媒でも複数の 混合溶媒でもよい）、化合物 8を酸化剤と反応させることにより達成される。
[0170] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、水等であり、好適には四塩ィ匕炭素、 ァセトニトリルおよび水の混合溶媒等である。
[0171] 使用される酸化剤は、特に限定されないが、例えば以下に示す酸化剤を使用する ことができる：
ハロゲン類:塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸 カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、 臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オルト過ョ ゥ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、 N ブロモアセトアミド、 N ーブロモスクシンイミド、 N ブロモフタルイミド、イソシァヌルクロリド、イソシァヌルブ 口ミド、 N ブロモカプロラタタム、 1—クロ口べンゾトリァゾ一ル、 1, 3 ジブ口モー 5, 5 -ジメチルヒダントイン、ナトリウム N—クロ口一 p トルエンスルホンアミド（クロラミン T)、ナトリウム N クロ口ベンゼンスルホンアミド（クロラミン B)、次亜塩素酸 t ブチル 、次亜臭素酸 tーブチル、次亜ヨウ素酸 tーブチル、酢酸ョードシルベンゼン、および ョードシルベンゼンなど；
マンガン化合物：渦マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酢酸マンガン（III)、トリス (ァセトニルァセトナイト）マンガン（ΠΙ) (MTA)、硫酸マンガン（ΠΙ)、およびピロリン 酸マンガン（III)など；
クロム化合物：酸化クロム（IV)、 Tones試蓉、 Sarett試薬、 Collins試薬、クロム酸 t ブチルエステル、重クロム酸カリウム、 Beckmann混液、重クロム酸ナトリウム、 Kili ani試薬、塩化クロミル、酢酸クロミル、ピリジ-ゥムクロ口クロメート（PCC)、およびピリ ジユウムジクロメート（PDC)など；
鉛化合物：四酢酸鉛、四安息香酸鉛、鉛丹、酸ィ匕鉛 (iV)、および二酸ィ匕鉛など； 水銀化合物：酢酸水銀 (Π)、トリフルォロ酢酸水銀 (Π)、無水硝酸水銀 (Π)、および 酸ィ匕水銀 (II)など；
臌:過安息香酸 tーブチル、過酢酸 tーブチル、 tーブチルヒドロペルォキシ ド、 t—アミルヒドロペルォキシド、ジベンゾィルペルォキシド、ジー p—-トロベンゾィ ルペルォキシド、ジ—p—クロ口ベンゾィルペルォキシドのような有機過酸化物、過安 息香酸、メタクロ口過安息香酸、 p -トロ過安息香酸、モノペルォキシフタル酸、過 ギ酸、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、およびペルォキシラウリン酸など；
窒素酸化物：硝酸、亜硝酸、塩ィヒニトロシル、亜酸化窒素、三酸化二窒素、四酸ィ匕 二窒素、および-トロソジスルホン酸カリウム（Fremy塩）など； キノン類： 2. 3 ジクロロ 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（DDQ)、テトラクロ口 - 1, 2 ベンゾキノン（o クロラエル）、およびテトラクロ口一 1, 4 ベンゾキノン（クロ ラニル）など；
亜硝酸アルキル：亜硝酸ェチル、亜硝酸 n—ブチル、および亜硝酸イソァミルなど； ϋΐϋ^:酸ィ匕銀 (1)、硝酸銀、および炭酸銀 (Fetizon試薬)など；
I h^:塩化銅 (1)、塩化銅 (Π)、酢酸銅、酸化銅 (Π)、硫酸銅 ピリジンなど； L^:塩ィ匕鉄 (ΠΙ)、フェリシアンィ匕カリウム、および硫酸鉄 (III)など；
infill:塩化ルテニウム (in)—メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルス ルホキシド、酸素など。
[0172] 好適な酸化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭 素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリ ゥム、臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オル ト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、 N ブロモアセトアミ ド、 N ブロモスクシンイミド、 N ブロモフタルイミド、イソシァヌルクロリド、イソシァヌ ルブロミド、 N ブロモカプロラタタム、 1 クロ口べンゾトリァゾール、 1, 3 ジブロモ - 5, 5—ジメチルヒダントイン、ナトリウム N クロ口— p トルエンスルホンアミド（クロ ラミン T)、ナトリウム N クロ口ベンゼンスルホンアミド（クロラミン B)、次亜塩素酸 t— ブチル、次亜臭素酸 tーブチル、次亜ヨウ素酸 tーブチル、酢酸ョードシルベンゼン、 ョードシルベンゼンのようなハロゲン類、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酢 酸マンガン（ΠΙ)、トリス（ァセトニルァセトナイト）マンガン（ΠΙ) (MTA)、硫酸マンガン (111)、ピロリン酸マンガン (ΠΙ)のようなマンガン化合物、塩化ルテニウム（ΠΙ) メタ 過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等であり、さらに好適 には過マンガン酸カリウム、塩化ルテニウム (III)—メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸ィ匕 水素、ジメチルスルホキシド、酸素等である。
[0173] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 0°C〜50°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0174] 本発明の化合物は、以下に示す G法によっても製造されうる： [0175] [化 17] G法
O ,R1 °
NH(CH2)n-S-Nv G , Q-N . 。
し UUK 7 Q NCO O (CH2)n- S02N、
17' R2
74
[0176] [式中、 Q、
Figure imgf000035_0001
Rおよび nは既に定義したとおりである]。
[0177] G法は、一般式 (I)で表される化合物である、 X1および X2がどちらも Oである化合物 74を製造する方法である。
[0178] 第 G1工程は、化合物 74を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または 非存在下、化合物 7と化合物 17'を反応させることにより達成される。
[0179] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン等である。
[0180] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。 塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。
[0181] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 0°C〜50°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。 [0182] なお、化合物 17，のイソシァネートは上記化合物 68のァリールアミンをトリホスゲン と反応させることにより、または対応のカルボン酸力 ホフマン転位もしくはクルチウス 転位などを経ることにより調製することができる。
[0183] 本発明の化合物を合成するための中間体である化合物 107は、以下に示す H法に よって製造されうる：
[0184] [化 18]
H法
Figure imgf000036_0001
106 107
[0185] [式中、 nは既に定義したとおりである]。
[0186] 第 HI工程は、化合物 107を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 106とヨウ素 化剤を反応させることにより達成される。
[0187] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ァ セトン、メチルェチルケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン 、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、ク ロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のよう なハロゲン系溶媒、ァセトニトリル、シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァ セタミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、酢酸 ェチル等であり、好適にはアセトン等である。
[0188] 使用されるヨウ素化剤は、特に限定されないが、例えばヨウ化ナトリウム等である。
[0189] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C 100°Cであり、好適には 5
°C 50°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時間 であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0190] 本発明の化合物は、以下に示す I法によっても製造されうる：
[0191] [化 19] 1法
R02
Figure imgf000037_0001
[0192] [式中、 Q、 R、 R、 R、 Xは既に定義されたとおりである]。
[0193] I法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、 nが 2である化合物 112を製造する方法 である。
[0194] 第 II工程は、化合物 110を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または 非存在下、化合物 16と化合物 109を反応させることにより達成され、本工程は、 A法 第 A3工程と同様に行なわれる。
[0195] 第 12工程は、化合物 112を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合 物 110と化合物 111を反応させることにより達成される。
[0196] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロ ロメタン、四塩ィ匕炭素のようなハロゲン系溶媒、ァセトニトリル、シクロへキサン、ジメチ ルスルホキシド、ジメチルァセタミド、 1,3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、酢酸ェチル等であり、好適には 1,3—ジメチルー 2 —イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド等である。
[0197] 使用される塩基は、特に限定されないが、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸セシウムのような炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのよ うな金属水素化物等であり、好適には炭酸カリウム、水素化ナトリウム等である。
[0198] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C〜200°Cであり、好適には 5 °C〜150°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時間 であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0199] 本発明の化合物を合成するための中間体である化合物 114は、以下に示す J法に よって製造されうる： [0200] [化 20]
Figure imgf000038_0001
[0201] [式中、 Arはフ -ル基、 p -トロフ -ル基のような芳香族基であり、 Qおよび Rは 既に定義したとおりである]。
[0202] 第 J1工程は、化合物 114を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合 物 113と化合物 16を反応させることにより達成される。
[0203] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロ ロメタン、四塩ィ匕炭素のようなハロゲン系溶媒、ァセトニトリル、シクロへキサン、ジメチ ルスルホキシド、ジメチルァセタミド、 1,3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、酢酸ェチル等であり、好適〖こはジクロロメタン、ジォ キサン、トルエン等である。
[0204] 使用される塩基は、特に限定されな!ヽが、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチル アミノビリジンのようなアミン類であり、好適にはジイソプロピルェチルァミン、 1, 8 ジ ァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン等である。
[0205] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜200°Cであり、好適に は— 5°C〜50°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 48 時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0206] 本発明の化合物は、以下に示す K法によっても製造されうる：
[0207] [化 21]
Figure imgf000039_0001
[0208] [式中、 R5は C -Cァシル基であり、 n、 Q、 X2は既に定義されたとおりである。 ]
1 6
第 K1工程は、化合物 117を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化 合物 115と化合物 116を反応させることにより達成される。
[0209] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロ ロメタン、四塩ィ匕炭素のようなハロゲン系溶媒、ァセトニトリル、シクロへキサン、ジメチ ルスルホキシド、ジメチルァセタミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ジメチル ホルムアミド、 Ν—メチルピロリドン、酢酸ェチル等であり、好適には 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド等である。
[0210] 使用される塩基は、特に限定されないが、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのよ うな炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素 化物等であり、好適には水素化ナトリウム等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C〜200°Cであり、好適には 5 °C〜100°Cであり、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時間 であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0211] 前記 A法〜 K法の各工程において、保護及び脱保護の必要な基が存在する場合 は、各々の基について、当業者に周知の方法で、保護及び脱保護を行うことができる 。保護及び脱保護にあたっては、例えば、 "Protective Groups in Organic Sy nthesis 2nd edition", Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc. , 1991等を参照することができる。
[0212] 本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例 えば A法〜 K法に含まれる工程を適宜組み合わせることによつても合成することがで きる。
発明の効果
[0213] 本発明により、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、および Zまたは肝毒性 などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となりうるイミダゾリジン誘導体が提供される 。さらに本発明化合物は、水溶解性などの医薬に求められる特性においても既存の 化合物よりも優れており、実用的な医薬品として有望である。
実施例
[0214] 以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明する力 本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
[0215] NMRは、核磁気共鳴装置 ARX 300 (Bruker製）、 Mercury300 (varian製）、 ECP-400 (JEOL製)または EX270 (JEOL製）を用いて測定した。また質量分析は 、質量分析装置 Q— micro, Triple Quadrupole Mass Spectrometer (MIC ROMASS製）、 LCQ classic (Thermo Electron製）、 ZQ2000 (Waters製）ま たは QP5050A (島津製作所製)を用いて測定した。さらに、薄層クロマトグラフィー 法における Rf値は、シリカゲルプレート Silica gel 60 F (Merck製）を用いて
254
測定した。
[0216] 本発明化合物を合成するための原料である上記の化合物 1、化合物 6、化合物 55 およびィ匕合物 111は、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容 易に製造される（例えば、 The Journal of Organic Chemistry、第 52卷、第 11 号、第 2162頁〜第 2166頁、 1987年； The Journal of Organic Chemistry, 第 58卷、第 5号、第 1128頁〜第 1135頁、 1993年； Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettersゝ第 8卷、第 13号、第 1607頁〜第 1612頁、 1998年; Journa 1 of Medicinal Chemistry、第 31卷、第 7号、第 1421頁〜第 1426頁等）。
[0217] 原料である上記の化合物 9、化合物 15、化合物 16、化合物 18、化合物 19および 化合物 113は、市販品として容易に入手することができる力、公知か、公知の方法ま たはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。また、本発明で用いられる化 合物 16は、塩酸塩などの塩であってもよぐ塩酸塩が好適に用いられる。
[0218] 原料である化合物 68のうち、 4—シァノ— 3—トリフルォロメチルァ-リンカメチルで 置換された化合物（ィ匕合物 68— aにおいて、 Aがシァノ基であり Bがトリフルォロメチ ル基であり、 mが 1であり、 Eカ^チル基である化合物）は、以下に示す方法により製
OHレ /こ。
[化 22]
Figure imgf000041_0001
[0220] [参考例 1]
(第 1工程)
[0221] [化 23]
Figure imgf000041_0002
[0222] 化合物 62(11.15g)をテトラヒドロフラン（123mL)に溶解し、— 30°Cにて n—プチ ルリチウム n—へキサン溶液（1.6M、 60mL)を 20分間力けて滴下した。 30°Cに て 45分間撹拌後、ヨウ化メチル（5. lmL)を滴下した。 30°Cにて 30分間撹拌した 。水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減 圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン)で精製し、 化合物 63(公知化合物） 8.63g (収率 74%)および化合物 64 2.12g (収率 18% )を得た。
[0223] 化合物 64:
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35(9Η、 s)、 2.28(3Η、 s)、 7.32(1Η、 s
3
)、8.31(1Η、 s)。
[0224] MS(ESI) :294. 1([Μ+Η]+)。
(第 2工程）
[0225] [化 24]
Figure imgf000042_0001
[0226] 化合物 64を N—メチルピロリドン（3. 5mL)に溶解し、シアン化銅（177mg)をカロえ 、窒素雰囲気下 170°Cにて 4日間撹拌した。さらにシアン化銅（177mg)および N— メチルピロリドン（3. 5mL)を加え、窒素雰囲気下 170°Cにて 7日間撹拌した。放冷 後水を加え、析出した沈殿物をろ取し、真空乾燥し、化合物 65の粗生成物（512mg )を得た。この粗生成物をエタノール（2. 7mL)に溶解し、濃塩酸（2. 7mL)を加え、 18時間加熱還流した。放冷後、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ反応液の pHを 9 〜11とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過 し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン)で精 製し、 目的化合物 (ィ匕合物 66) 46. lmg (収率 20%)を得た。
[0227] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 20 (3H、 s)、4. 30 (2Η、 brs)、 6. 94 (1Η
3
、 s)、 7. 45 (1Hゝ s)。
[0228] MS (EI) : 200 ( [M] +)。
[参考例 2]
[0229] [化 25]
Figure imgf000042_0002
[0230] 窒素雰囲気下、化合物 75 (50g)をテトラヒドロフラン（1500mL)に溶解し、 0°Cに 冷却し、チォホスゲン（27. 5mL)をカ卩えて 5°Cで 1時間攪拌した。さら〖こ、水を加えて ジェチルエーテルで 2回抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。酢酸ェチル（50mL)およびへキサン（600mL)の 混合溶液に溶解し 5°Cで 1時間放置した後デカンテーシヨンをして不純物を除去した 。減圧下で濃縮して得られた残渣はアセトン一へキサンを用いて再結晶して目的化 合物 (ィ匕合物 58) 44. 5g (収率 70%)を得た。
[0231] NMR(300MHz、 CDC1 ) δ : 7. 19 (1Η, dd, J = 2. 1, 8. 7Hz)、 7. 35 (1
3
H, d, J= 2. lHz)、 7. 65 (1H, d, J = 8. 7Hz)。
[参考例 3]
[0232] [化 26]
Figure imgf000043_0001
CI(CH2)6-S02NH2 s N
40 C
Figure imgf000043_0002
[0233] 2—ァミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（215mg)および炭酸カリウム（406mg)を ァセトニトリル（2mL)およびジメチルホルムアミド (0. 4mL)の混合溶媒に溶解し、室 温にて 1. 5時間撹拌した。化合物 40 (93mg)およびヨウ化テトラ— n—プチルアンモ -ゥム（172mg)をカ卩え、 19時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、 減圧下にて溶媒を留去し、化合物 41の粗生成物（94mg)を得た。 4—シァノ— 3—ト リフルォロメチルフエ-ルイソチオシァネート（54mg)をテトラヒドロフラン（lmL)に溶 解し、上記化合物 41の粗生成物（94mg)およびトリェチルァミン（0. 006mL)を加 え、室温にて 7. 5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン = 1： 1〜2： 1)および逆相カラムクロマトグラフィー（ 充填剤、 LiChroprep RP— 18、展開溶媒、メタノール:水 = 2 : 3〜 1 : 1)で精製し、 目的物 (化合物 39) 12mg (収率 5. 4%)を得た。
[0234] NMR(300MHz、 CDC1 ) δ : 1. 43— 1. 56 (4H、 m)、 1. 61 (6H、 s)、 1.
3
84— 1. 93 (4H、 m)、 3. 11— 3. 16 (2H、 m)、 3. 66— 3. 71 (2H、 m)、 4. 68 (2 H、 s)、 7.77(1H、 dd、J=l.9、 8.5Hz)、 7.90(1H、 d、J=l.9Hz)、 7.95(1Hゝ d、J=8.5Hz)。
[0235] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:1) :0.07。
[0236] MS(ESI) :477.5([M+H]+)。
[参考例 4]
[0237] [化 27]
Figure imgf000044_0001
[0238] (第 1工程)
[0239] [化 28]
0 0
CI(CH2)5— S-CI CI(CH2)5-S-0
0 o
29 30
[0240] 化合物 29 (2.05g)およびネオペンチルアルコール（0.96g)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、 0°Cに冷却し、トリェチルァミン（4.6mL)を滴下し、 0〜5°Cにて 2.5 時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸 マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1:10)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 30) 7 43mg (収率 29%)を得た。
[0241] NMR(300MHz、 CDC1) δ :0.99(9H、s)、 1.58— 1.67(2H、m)、 1.
3
78-1.96(4H、 m)、 3.06— 3.16(2H、 m)、 3.55(2H、 t、J = 6.5Hz)、 3.87 (2H、 s)。
[0242] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:9) :0.53。
(第 2工程）
[0243] [化 29]
Figure imgf000045_0001
[0244] 実施例 1の第 2工程と同様な方法により、化合物 30 (743mg)から目的化合物 (ィ匕 合物 31)357mg (収率 37%)を得た。
[0245] NMR(300MHz、 CDC1) δ :0.99(9H、s)、 1.30(6H、s)、 1.48— 1.6
3
0(4H、 m)、 1.85-1.91(2H、 m)、 2.43— 2.48(2H、 m)、 3.07— 3.12(2H
、 m)、 3.70(3H、 s)、 3.86(2H、 s)。
[0246] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:1) :0.35。
(第 3工程）
[0247] [化 30]
Figure imgf000045_0002
[0248] 実施例 1の第 3工程と同様な方法により、化合物 31 (357mg)から目的化合物 (ィ匕 合物 32) 465mg (収率 82%)を得た。
[0249] NMR(300MHz、 CDC1) δ :0.99(9H、s)、 1.59(6H、s)、 1.50—1.6
3
2(2H、 m)、 1.87-2.00(4H、 m)、 3.15(2H、 t、J = 7.6Hz)、 3.67— 3.73 (
2H、 m)、 3.88(2H、 s)、 7.77(1H、 dd、J=l.6、 8.5Hz)、 7.89(1H、 d、 J=l
.6Hz), 7.96(1H、 d、J = 8.5Hz；)。
[0250] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:1) :0.40。
(第 4工程）
[0251] [化 31]
Figure imgf000046_0001
[0252] 化合物 32 (460mg)を N, N—ジメチルホルムアミドに溶解し、塩化テトラメチルアン モ -ゥム (472mg)をカ卩え、 6時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンに て抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過し、減圧下にて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的 化合物 (化合物 33) 220mg (収率 55%)を得た。
[0253] NMR(300MHz、 CD OD) δ :1.60—1.70(2H、m)、 1.72(6H、s)、 1
3
.98-2.06(4H、 m)、 2.97— 3.02(2H、 m)、 3.87— 3.92(2H、 m)、 8.05 ( 1H、 dd、J=l.5、 8.2Hz)、 8.21(1H、 d、J=l.5Hz)、 8.26(1H、 d、J = 8.2 Hz)。
[0254] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル:メタノール =3: 1) :0.28。
[0255] MS(ESI) :464.5([M+H]+)。
(第 5工程）
[0256] [化 32]
O Q
F3C ί (CH2)5-S03H H2)5.S02NH2
28
[0257] 化合物 33(80mg)にトリエチルァミン（2.4mL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌し、減 圧濃縮し、化合物 33のトリェチルアンモ-ゥム塩 (86mg)を得た。別の容器にてトリフ ェ-ルホスフィン（93mg)をジクロロメタンに溶解し、 0°Cにて塩化チォ -ル（0.0205 mL)をカ卩えた。この反応液に、上記化合物 33のトリェチルアンモ-ゥム塩（54mg)の ジクロロメタン溶液を 0°Cにてカ卩え、室温にて 4時間撹拌した。反応液にペンタンージ ェチルエーテル混合溶媒（1:1、 5mL)を加え、上澄み液を分離し、減圧濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、 0°Cにてアンモニア水（0.5mL)をカ卩え、 0°C にて 1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシゥ ムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン =1 :1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 28) 7.6mgを得た。
[0258] NMR(300MHz、 CDC1) δ :1.50—1.60(2H、m)、 1.58(6H、s)、 1.
3
87-1.99(4H、 m)、 3.15— 3.21(2H、 m)、 3.67— 3.73(2H、 m)、 4.61(2 H、 brs), 7.77(1H、 dd、J=l.8、 8. lHz)、 7.89(1H、 d、J=l.8Hz)、 7.95( 1H、 d、J = 8. lHz)。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル:メタノール =1:1) :0.083。
MS(ESI) :463.7([M+H]+)。
[参考例 5]
[0259] [化 33]
Figure imgf000047_0001
34
[0260] (第 1工程）
[0261] [化 34]
,NH(CH2)4_S02NMe2
CI(CH2)4— S02NMe2- 、COOMe
35 36
[0262] 2—ァミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（1. Og)および炭酸カリウム（1.8g)を N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、化合物 35 (350mg)およびヨウ化カリウム (50mg)をカ卩え、 80°Cにて 36時間撹拌した。水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有 機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 (化合物 36) 119mg (収率 24%)を得た [0263] H— NMR(300MHz、 CDC1) δ： 1.29 (6H、 s)、 1.56— 1.61 (2H、 m)、 1.
3
83-1.89(2H、 m)、 2.48(2H、 t、J = 7. lHz)、 2.87(6H、 s)、 2.90— 2.95(
2H、 m)、 3.70(3H、 s)。
[0264] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:2) :0. 13。
(第 2工程）
[0265] [化 35]
Figure imgf000048_0001
36 37
[0266] 化合物 36(115mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、 4—シァノ— 3—トリフル ォロメチルフエ-ルイソチオシァネート（125mg)およびトリェチルァミン（2滴）を加え 、室温にて 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸ェチル: n—へキサン =1:1にて 再結晶し、 目的化合物 (化合物 37) 98mg (収率 54%)を得た。
— NMR(300MHz、 CD OD) δ :1.50(6Η、 s)、 1.76— 1.94(4Η、 m)、 2.
3
77(6Η、 s)、 3.00— 3.05(2Η、 m)、 3.69— 3.74(2Η、 m)、 7.81(1Η、 dd、J =1.6, 8.4Ηζ)、 7.97(1Η、 d、J=l.6Ηζ)、 8.02(1Η、 d、J = 8.4Ηζ)。
[0267] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:2) :0.48。
[0268] MS(ESI) :477.5([M+H]+)。
[参考例 6]
[0269] [化 36]
Figure imgf000048_0002
[0270] (第 1工程)
[0271] [化 37] CI(CH2)3— S02NHMe ^ CI(CH2)3-S-NBOC
43 44 O Me
[0272] 化合物 43(1.08g)、ジ—tーブチルジカーボネート（2.06g)および N, N ジメチ ルァミノピリジン（77mg)をァセトニトリル（12.6mL)に溶解し、室温にて 17時間撹 拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し 、ろ過し、減圧下溶媒を除去し、 目的物 (化合物 44)1.65g (収率 96%)を得た。
[0273] NMR(300MHz、 CDC13) δ :1.55(9H、s)、 2.23— 2.32(2H、m)、3.
21(3H、 s)、 3.62-3.69(4H、 m)。
[0274] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:2) :0.62。
(第 2工程）
[0275] [化 38]
CI(CH2)3-S N ° NH(CH2)3S-NMe C
44 0 Me ' COOEt °
45
[0276] 2 ァミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸塩（592mg)および炭酸カリウム（1.02g)を ァセトニトリル（5mL)およびジメチルホルムアミド（lmL)の混合溶媒に溶解し、室温 にて 1時間撹拌した。化合物 44(800mg)およびヨウ化ナトリウム（441mg)を加え、 8 0〜90°Cにて 22時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を 留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1 ： 1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 45) 813mg (収率 75%)を得た。
[0277] NMR(300MHzゝ CDC1) δ :1.27(3H、t、J=7. 1Ηζ)、 1.28(6H、s)、 1
3
.54(9H、 s)、 1.87-1.92(2H、 m)、 2.59(2H、 t、J=6.5Hz)、 3.19(3H、 s) 、 3.54-3.59(2H、 m)、 4.16(2H、 q、J=7. lHz)。
[0278] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:1) :0.32。 (第 3工程)
[0279] [化 39]
H2)
COOEt
Figure imgf000050_0001
[0280] 4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ルイソチオシァネート（274mg)をテトラヒド 口フラン（5.5mL)に溶解し、化合物 45(400mg)およびトリェチルァミン（0.034m L)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマト グラフィー (展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン =1:3)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 4 6)624mgを得た。
[0281] NMR(300MHz、 CDC1 )
3 δ :1.54(9H、 s)、 1.62(6H、 s)、 2.35— 2.4
0(2H、 m)、 3.23(3H、 s)、 3.60(2H、 t、J=7. lHz)、 3.88— 3.93(2H、 m)、 7.77(1H、 dd、 J=l.8、 8. lHz)、 7.89(1H、 d、J=l.8Hz)、 7.96(1H、 d、J=8 . lHz)。
[0282] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:1) :0.47。
(第 4工程）
[0283] [化 40]
Figure imgf000050_0002
[0284] 化合物 46 (300mg)をジクロロメタン (2.7mL)に溶解し、 0°Cに冷却し、トリフルォ 口酢酸 (0.421mL)を滴下し、室温にて 5.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 1〜酢酸ェチル： n— へキサン：ジクロロメタン = 1:1:1)で精製し、 目的物 (化合物 42) 235mg (収率 96% )を得た。 [0285] H— NMR(300MHz、 CDC1 ) δ :1.62(6H、 s)、 2.33— 2.39(2H、 m)、 2.
3
84(3H、 d、J=5.2Hz)、 3.16(2H、 t、J=7. lHz)、 3.89— 3.94(2H、 m)、 4.3
5(1H、 q、 J=5.2Hz)、 7.77(1H、 dd、J=l.7、 8.4Hz)、 7.90(1H、 d、J=l.7H z)ゝ 7.96(1H、 d、J=8.4Hz)。
[0286] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:1) :0. 18。
[0287] MS(ESI—) :447.1([M— H]―)。
[参考例 7]
[0288] [化 41]
Figure imgf000051_0001
[0289] (第 1工程)
[0290] [化 42]
Figure imgf000051_0002
[0291] ビス（4—メトキシベンジル）ァミン（900mg)をジクロロメタン (20mL)に溶解し、 0°C に冷却し、トリェチルァミン（1.02mL)をカ卩え、化合物 49(1.05g)を少量ずつ加え 、室温にて 3時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去し た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン = 1： 1 〜酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (化合物 50) 1.4g (収率 81%)を得た。
[0292] NMR(300MHzゝ CDC1)
3 δ :3.24(2H、t、J = 6.8Hz)、3.81(6H、s)、
4. 10-4.14(2H、 m)、 4.29(4H、 s)、 6.88(4H、 d、J = 8.7Hz), 7.23(4H、 d、J = 8.7Hz)、 7.73(2H、 dd、J = 3.1、 5.3Hz)、 7.87(2H、 dd、J = 3.1、 5.
3Hz)。 [0293] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル: n—へキサン =1:1) :0.24。 (第 2工程）
[0294] [化 43]
Figure imgf000052_0001
[0295] 化合物 50(1.4g)をエタノール（15mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（0.151 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン:メタノール = 100： 1〜50： 1〜 20： 1)で精製し、 目的物 (化合物 51) 460mg (収率 45%)を得た。
[0296] NMR(300MHz、 CDC1 ) δ :2.96(2H、t、J = 6.5Hz)、3.16(2H、t、J
3
=6.5Hz)、 3.82(6H、 s)、 4.27(4H、 s)、 6.89(4H、 d、J = 8.5Hz)、 7.22(4 Hゝ d、J = 8.5Hz)。
[0297] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =10:1) :0.41。
(第 3工程）
[0298] [化 44]
Figure imgf000052_0002
[0299] 化合物 51(450mg)をメタノール（5mL)に溶解し、アセトンシァノヒドリン（0.136m L)をカ卩え、室温にて終夜撹拌した。アセトンシァノヒドリン（0.226mL)を加え、 40〜 50°Cにて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開 溶媒、ジクロロメタン:メタノール =50:1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 52)330mg (収 率 62%)を得た。
[0300] NMR(300MHz、 CDC1 ) δ :1.44(6H、 s)、 1.95(1H、 brs)、 3.00— 3 . 16(4H、 m)、 3. 82(6H、 s)、 4. 30(4H、 s)、 6. 89(4H、 d、J = 8. 7Hz)、 7. 23 (4H、 d、J = 8. 7Hz)。
[0301] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =20:1) :0. 67。
(第 4工程）
[0302] [化 45]
Figure imgf000053_0001
[0303] 化合物 52 (220mg)をテトラヒドロフラン（4. 5mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 0 14mL)および 4 -シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ルイソチオシァネート（ 116m g)を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン:メタノール =40:1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 5 3) 259mg (収率 77%)を得た。
[0304] NMR(300MHz、 CDC1 ) δ :1. 55(6H、 s)、 3. 37— 3.42(2H、 m)、 3.
3
81(6H、 s)、 4. 01—4. 06(2H、 m)、 4. 29(4H、 s)、 6. 88(4H、 d、J = 8. 8Hz)
、 7. 25(4H、 d、J = 8. 8Hz), 7. 53— 7. 93(4H、 m)。
[0305] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =20: 1) :0. 24。
(第 5工程）
[0306] [化 46]
Figure imgf000053_0002
ィ匕合物 53(259mg)を 1， 4 ジォキサン（2· 5mL)に溶解し、 6N— HC1(2. 5mL )を加え、 1時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン二 1： 2〜1： 1)で 精製し、 目的物 (化合物 54) 144mg (収率 56%)を得た。
[0308] NMR(300MHz、 CDC1 ) δ :1.54(6H、 s)、 3.37— 3.39(2H、 m)、 3.
3
81(6H、 s)、 4.04-4.07(2H、 m)、 4.30(4H、 s)、 6.89(4H、 d、J = 8.9Hz)
、 7.25(4H、 d、J = 8.9Hz)、 7.75(1H、 dd、J = 8.5、 2. OHz)、 7.88(1H、 d、
J = 2. OHz), 7.96(1H、 d、J = 8.5Hz；)。
[0309] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1:1) :0.21。
(第 6工程）
[0310] [化 47]
Figure imgf000054_0001
[0311] 化合物 54(140mg)、トリフルォロ酢酸（lmL)およびァ-ソール（0.02mL)を混 合し、室温にて 2時間撹拌し、 1時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸ェチル にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過 し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキ サン = 1： 1〜2： 1〜4： 1)で精製し、 目的物 (化合物 48) 64mg (収率 72%)を得た。
[0312] NMR(300MHz、 CDC1 ) δ :1.64(6H、 s)、 3.67— 3.72(2H、 m)、 4.
3
17-4.22(2H、 m)、 4.88(2H、 brs)、 7.76(1H、 dd、J=l.8、 8.5Hz)、 7.8
8(1H、 d、 J=l.8Hz)、 7.97(1H、 d、 J = 8.5Hz)。
[0313] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =3:1) :0.21。
[0314] MS(ESI—) :419.1([M—H]―)。
[実施例 1]
[0315] [化 48]
S^N^-SNH2 [0316] (第 1工程)
[0317] [化 49]
0 I
CI(CH2)3- S02NH2 CI(CH2)3-S-N^N.
O
21 22
[0318] 化合物 21 (4. Og)を N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、 N, N—ジメ チルホルムアミド ジメチルァセタール（3.7mL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減 圧下溶媒を除去し、 目的化合物 (ィ匕合物 22) 3.05g (収率 57%)を得た。
[0319] NMR(300MHz CDC1 ) δ :2.25— 2.34(2H m)、 3.05(3H s)、 3.
3
15(3H s)、 3. 18(2H t J = 7.2Hz)、 3.71(2H t J = 6. OHz)、 8.05(1H s)0
[0320] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン =2:1) :0.31
(第 2工程）
[0321] [化 50]
0 I 9
CI(CH2)3 S-N N\ ^ \ NH(Cn2)3 S-N
O COOEt °
22 59
[0322] 窒素雰囲気下、 2—ァミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸塩（20.84g)を N, N—ジメ チルホルムアミド (40mL)に溶解し、炭酸カリウム（34.37g)を加え 30分間攪拌した 。室温で化合物 22 (8.82g)を N, N—ジメチルホルムアミド（19mL)に溶解した溶 液をカ卩えて、さらにヨウ化ナトリウム（6.21g)をカ卩え、 80 90°Cで 15時間加熱還流 した。減圧下で濃縮して N, N—ジメチルホルムアミドを除去し、水をカ卩えて酢酸ェチ ルで 2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH— Silicagel,酢酸ェチル：へキサ ン =1:1)で精製して目的化合物 (ィ匕合物 59) 9.27g (収率 73%)を得た。 [0323] H—NMR (400MHzゝ CDC1) δ :1. 27(3H、 t、J = 7. 3Hz)、 1. 28(6H、 s)、
3
1. 88-1. 95(2H、 m)、 2. 58(2H、 t、J = 6. 8Hz), 3. 04(3H、 s)、 3. 08— 3.
12(2H、 m)、 3. 12(3H、 s)、 4. 15(2H、 q、J = 7. 3Hz)、 8. 02(1H、 s)。
[0324] MS(ESI) :330. 2([M+Na]+)。
(第 3工程）
[0325] [化 51]
Figure imgf000056_0001
[0326] 化合物 58 (63. 3mg)、化合物 59 (lOOmg)およびジメチルァミノピリジン（60. 4m g)をテトラヒドロフラン (0. 7mL)に溶解し、窒素雰囲気下 60°Cにて 45分間撹拌した 。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥 し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン ：メタノール =20:1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 60) 135. 5mg (収率 91%)を得 た。
[0327] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 60(6H、 s)、 2. 32— 2. 38(2H、 m)、 3.
3
06(3H、 s)、 3. 13(2H、 t、J = 6. 6Hz)、 3. 16(3H、 s)、 3. 93— 3. 95(2H、 m)
、 7.44(1H、 dd、J=l. 5、 8. 4Hz)、 7. 60(1H、 d、J=l. 5Hz)、 7. 78(1H、 d、
J = 8. 4Hz)、 8. 07(1H、 s)。
[0328] MS(ESI) :455. 9([M+H]+)。
(第 4工程）
[0329] [化 52]
Figure imgf000056_0002
[0330] ィ匕合物 60(135. 5mg)を 1, 4—ジォキサン（2. 4mL)に溶解し、 6N塩酸（1. 2m L)をカ卩え、 80°Cにて 2時間撹拌した。放冷後、 0°Cにて水をカ卩え、ジクロロメタンにて 抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ 過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン:メタ ノール =30:1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 61) 103.8mg (収率 86%)を得た。
[0331] 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.53(6H、s)、 2.12— 2.22(2H、m)
6
、 3.10(2H、 t、J = 7.3Hz)、 3.81(2H、 t、J = 7.3Hz)、 6.86(2H、 s)、 7.65( 1H、 d、 J = 8. lHz)、 7.96(1H、 s)、 8. 15(1H、 d、J = 8.4Hz)。
[0332] MS(ESI) :400.9([M+H]+)。
[0333] 実施例 1と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
[0334] [表 1-1]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
1-2]
Figure imgf000059_0001
[0336] [実施例 21]
[0337] [化 53]
Figure imgf000059_0002
化合物 61 (51. 6mg)を四塩ィ匕炭素（0. 72mL)、ァセトニトリル (0. 72mL)および 水（1. 4mL)の混合溶媒に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（111. 2mg)および塩化ル テ -ゥム (ΠΙ) n水和物（1.3mg)をカ卩え、室温にて 3時間撹拌した。反応液に水を加 え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮 し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール = 20:1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 70) 37. lmg (収率 74%)を得た。
[0339] 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.46(6H、s)、 1.98— 2.05(2H、m)
6
、 3.05-3.10(2H、 m)、 3.40— 3.50(2H、 m)、 6.82(2H、 s)、 7.70(1H、 d d、J=l.5、 8.8Hz)、 7.91(1H、 d、J=l.5Hz)、 8. 12(1H、 d、J = 8.8Hz)。
[0340] MS(ESI) :790.6([2M+Na]+)。
[0341] 実施例 21と同様な方法により以下の化合物を合成した。
[0342] [表 2]
Figure imgf000060_0001
[0343] [実施例 25]
[0344] [化 54]
Figure imgf000061_0001
[0345] (第 1工程)
[0346] [化 55]
Figure imgf000061_0002
[0347] ィ匕合物 45 (170.7mg)をテトラヒドロフラン（1.7mL)に溶解し、化合物 58 (100m g)およびトリェチルァミン (0.013mL)をカ卩え、 1.5時間加熱還流した。放冷後、水 を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層をクェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧 濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、へキサン:酢酸ェチル =1:1) で精製し、 目的化合物 (化合物 76) 223mg (収率 93%)を得た。
[0348] 'H-NMR (400MHz, CDC1 )： 1.54(9H、s)、 l.59(6H、s)、 2.33— 2.40(
3
2H、 m)、 3.22(3H、 s)、 3.60(2H、 t、J = 7. OHz), 3.89(2H、 t、J = 8. OHz) 、 7.44(1H、 d、J = 8.4Hz)、 7.61(1H、 s), 7.79(1H、 d、J = 8.4Hz)。
[0349] MS(ESI) :458.9([M+H— 57]+)。
(第 2工程）
[0350] [化 56]
Figure imgf000062_0001
[0351] 参考例 6第 4工程と同様な方法により、 目的化合物 (ィ匕合物 77) 144. Img (収率 8 1%)を得た。
[0352] 'H-NMR (400MHz, CDC1 )： 1.60(6H、s)、 2.33— 2.38(2H、m)、 2.85
3
(3H、 d、J = 5. lHz)、 3.16(2H、 t、J = 6.8Hz)、 3.91(2H、 t、J = 8.4Hz)、 4
.20-4.28(1H、 m)、 7.44(1H、 d、J = 8.4Hz)、 7.61(1H、 s)、 7.79(1H、 d
、J = 8. lHz)。
[0353] MS(ESI) :414.9([M+H]+)。
[実施例 26]
[0354] [化 57]
Figure imgf000062_0002
[0355] (第 1工程)
[0356] [化 58]
Figure imgf000062_0003
80 81
[0357] 実施例 1第 1工程と同様な方法により、 目的化合物 (ィ匕合物 81) 3.60g (収率 85% )を得た。
[0358] 1H-NMR(270MHz, CDC1 )： 1. 88— 2. 05 (4H、m)、 3. 00— 3. 08 (5H
3
m)、 3. 14 (3H、 s)、 3. 57 (2H、 t、J= 5. 8Hz)、 8. 04 (1H、 s)。
[0359] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0. 34。
(第 2工程）
[0360] [化 59]
Figure imgf000063_0001
81 82
[0361] 化合物 81 (3. 70g)をアセトン（80mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム（24. 5g)をカロえ 12時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、水を加え酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を 5%チォ硫酸硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム にて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、 目的化合物 (ィ匕合物 82) 3. 51g (収率 68%)を得 た。
[0362] 1H-NMR(270MHz, CDC1 )： 1. 86— 2. 08 (4H、m)、 3. 03 (2H、t、J = 6. 9
3
Hz) , 3. 06 (3H、 s)、 3. 15 (3H、 s)、 3. 20 (2H、 t、J = 6. 3Hz)、 8. 04 (1H、 s)
[0363] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0. 38。
(第 3工程）
[0364] [化 60]
Figure imgf000063_0002
2 ァミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸塩（409mg)を N, N ジメチルホルムアミド (5mL)に溶解し、炭酸カリウム（868mg)を加え室温にて 30分間撹拌した。化合物 8 2 (1. Og)を加え、 80〜90°Cで 5時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール = 1： 0〜5： 1)で精製 し、 目的化合物 (ィ匕合物 83) 976.4mg (収率 97%)を得た。
[0366] MS(ESI) :322.2([M+H]+)。
[0367] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =5: 1) :0.20。
(第 4工程）
[0368] [化 61]
Figure imgf000064_0001
[0369] 化合物 83 (75. lmg)をテトラヒドロフラン（0.75mL)に溶解し、化合物 58 (50mg )およびトリェチルァミン (0.0065mL)をカ卩ぇ 1.5時間加熱還流した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム にて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;へキ サン:酢酸ェチル=1:0〜0:1)で精製し、 目的化合物（ィ匕合物 84) 28.6mg (収率 2 6%)を得た。
[0370] MS(ESI) :470.0([M+H]+)。
[0371] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0.30。
(第 5工程）
[0372] [化 62]
Figure imgf000064_0002
[0373] 化合物 84(8 lmg)をエタノール（0.54mL)に溶解し、 6M硫酸（0.27mL)をカロえ 90°Cにて 2時間撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取して目的化合物 (ィ匕合物 85 ) 44.7mg (収率 43%)を得た。
[0374] NMR(400MHz、 DMSO— d) :1.54(6H、s)、 1.72—1.92(4H、m)、
6
3.06(2H、 t、J = 8.4Hz)、 3.72(2H、 t、J = 8. lHz)、 6.80(2H、 s)、 7.66(1 H、 d、 J=8.4Hz)、 7.97(1H、 s)、 8.16(1H、 d、J = 8.4Hz)。
[0375] MS(ESI) :415.0([M + H]+)。
[実施例 27]
[0376] [化 63]
Figure imgf000065_0001
[0377] (第 1工程)
[0378] [化 64]
Na2S03
、S03Na
EtOH-H20
86 87
Figure imgf000065_0002
化合物 86(25. Og)をエタノール（lOOmL)に溶解し、 100°Cにて亜硫酸ナトリウム (8.24g)を水（50mL)に溶解した溶液を加え、 100°Cにて 1時間撹拌した。放冷後 反応液をジクロロメタンにて洗浄し、水層を減圧濃縮して化合物 87の粗生成物（17. 76g)を得た。この粗生成物をジクロロメタン（80mL)に懸濁させ、塩ィ匕チォ-ル (45 mL)および N, N—ジメチルホルムアミド（0.5mL)をカ卩え、 60°Cにて 4時間撹拌した 。放冷後反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣（17.5g)をジクロロメ タン（120mL)に溶解し、 0°Cにてアンモニア水（16mL)をカ卩ぇ 30分間撹拌した。水 を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム にて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;へキ サン:酢酸ェチル =1:0〜1:1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 88)1.97g (収率 16 %)を得た。
[0380] NMR(400MHz、 CDC1) :1.59— 1.66(2H、m)、 1.82—1.95(4H、
3
m)、 3. 14(2H、 t、J = 7.7Hz)、 3.43(2H、 t、J = 6.6Hz)、 4.52(2H、 brs)。
[0381] Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1) :0.36。
(第 2工程）
[0382] [化 65]
Figure imgf000066_0001
[0383] 化合物 88(1.97g)を酢酸ェチル（10mL)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール（1.25mL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。酢酸ェチルをカロ え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶 媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1:0〜1:1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 89) 2.07g (収率 85%)を得た。
[0384] MS(ESI) :285. 1([Μ+Η]+)。
[0385] Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1) :0.15。
(第 3工程）
[0386] [化 66]
Figure imgf000066_0002
[0387] 実施例 1第 2工程と同様な方法により、 目的化合物 (ィ匕合物 90) 554. 6mg (収率 4
9%)を得た。
[0388] MS (ESI) : 322. 2 ( [M+H]+)。
[0389] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1) : 0. 46。
(第 4工程）
[0390] [化 67]
Figure imgf000067_0001
[0391] 化合物 90 (lOOmg)をテトラヒドロフラン（lmL)に溶解し、化合物 58 (66. 6mg)お よびトリェチルァミン (0. 009mL)をカ卩ぇ 1時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢 酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥 し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;へキサン:酢 酸ェチル = 1 : 0〜0： 1)で精製し、 目的化合物 (化合物 91) 151mg (収率 99%)を得 た。
[0392] MS (ESI) :484. 1 ( [Μ+Η]+)。
[0393] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0. 27。
(第 5工程）
[0394] [化 68]
Figure imgf000067_0002
[0395] 実施例 26第 5工程と同様な方法により、 目的化合物 (ィ匕合物 92) 113. 2mg (収率 85%)を得た。 [0396] H— NMR(400MHz、 CDCl) :1.50—1.63(2H、m)、 1.85— 1.99(4H、
3
m)、 3. 18(2H、 t、J = 7.7Hz), 3.69(2H、 t、J = 8. lHz)、 4.55(2H、 brs), 7 .45(1H、 split d、J = 8.4Hz)、 7.61(1H、 split s)、 7.78(1H、 d、J = 8.4Hz
)o
[0397] MS(ESI) :429. l([M+H]+)。
[0398] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0.53。
[実施例 28]
[0399] [化 69]
Figure imgf000068_0001
[0402] 実施例 27第 4工程と同様な方法により、 目的化合物 (ィ匕合物 94)1.014g (収率 61
%)を得た。
[0403] 'H-NMR (400MHz, CDCl )： 1.60(6H、 s)、 7.46(1H、 d、 J = 8. lHz)、 7
3
.62(1H、 s)、 7.79(1H、 d、J = 8. lHz)、 7.93(1H、 brs)。
[0404] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.35。
(第 2工程） [0405] [ィ匕 71]
Figure imgf000069_0001
[0406] 化合物 96 (0. 795mL)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 0°Cに て化合物 95 (1. Og)をカ卩え、さらにトリェチルァミン（2. 83mL)をジクロロメタン（10 mL)に溶解した溶液を滴下した。反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液に 1N炭 酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 0〜4： 1)で精製 し、 目的化合物 (ィ匕合物 97) 991. 6mg (収率 68%)を得た。
[0407] MS (ESI) : 287. 8 ( [M+H]+)。
[0408] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) : 0. 27。
(第 3工程）
[0409] [化 72]
Figure imgf000069_0002
[0410] ィ匕合物 97 (100mg)を 1, 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン（3mL)に溶解し、化合 物 94 (97. 4mg)および炭酸カリウム（52. 9mg)を加え、 100°Cにて 7時間撹拌した 。放冷後水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗 浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 0〜2： 1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕 合物 98) 74.6mg (収率 38%)を得た。
[0411] ^H—NMR (400MHzゝ CDC1) :1.54(6H、 s)、 3.41(2H、t、J=7.7Hz)、4.
3
07(2H、 t、J = 7.5Hz)、 4.38(4H、 s)、 7.30— 7.39(10H、 m)、 7.42(1H、 d 、 J = 8. lHz)、 7.58(1H、 s)、 7.79(1H、 d、J = 8. lHz)。
[0412] MS (ESI) :566.9([M+H]+)。
(第 4工程）
[0413] [化 73]
Figure imgf000070_0001
[0414] 化合物 98(74mg)に濃硫酸（2.22mL)をカ卩え、室温にて 10分間撹拌した。水で 希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食 塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグ ラフィー (展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 99 ) 22mg (収率 44%)を得た。
[0415] NMR(400MHz、 CDC1) :1.62(6H、 s)、 3.68(2H、 t、J=7.5Hz)、4.
3
19(2H、 t、J = 7.7Hz)、 4.84(2H、 brs)、 7.44(1H、 d、J = 8. lHz)、 7.60(1 H、 s)、 7.80(1H、 d、J = 8. lHz)。
[0416] MS (ESI) :387.0([M+H]+)。
[実施例 29]
[0417] [化 74]
Figure imgf000070_0002
[0418] (第 1工程）
[0419] [化 75]
Figure imgf000071_0001
[0420] 化合物 lOO(lOOmg)をテトラヒドロフラン（1.3mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 0°C にてピリジン（0.066mL)を加え、クロ口炭酸フエ-ル（0.087mL)を滴下した。反応 液を室温に戻しながら 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1N塩酸、 水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾 燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;へキサン： 酢酸ェチル=1:0〜1:1)で精製し、 目的化合物（ィ匕合物 101) 143.9mg (収率 81 %)を得た。
[0421] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) :7. 17— 7.20(3H、m)、7.26— 7.31(1H、
3
m)、 7.41-7.45(3H、 m)、 7.63(1H、 d、J = 8.4Hz)、 7.79(1H、 s)。
[0422] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.68。
(第 2工程）
[0423] [化 76]
Figure imgf000071_0002
2—ァミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（300mg)をジクロロメタン（22mL)に懸濁 させ、窒素雰囲気下、 0°Cにて N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0.68mL)をカロえ 10分間撹拌した後、化合物 101(620mg)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。 DBU( 0.584mL)をカ卩え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて 抽出した。有機層を IN塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、硫酸マグネ シゥムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 0〜1： 1)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 102) 442. 2mg (収率 86%)を得た。
[0425] NMR(400MHzゝ DMSO— d) :1.42(6H、 s)、 7.70(1H、 d、 J = 8.4Hz
6
)、 7.92(1H、 s)、 8.12(1H、 d、J = 8.4Hz)、 8.80(1H、 s)。
[0426] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.32。
(第 3工程）
[0427] [化 77]
Figure imgf000072_0001
[0428] 化合物 102(45.9mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（1.5mL)に溶解し、水素 化ナトリウム（60% in oil, 7.6mg)をカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。化合物 97 (50mg)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ヱチルにて抽 出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ 過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2:1) で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 103) 67.3mg (収率 70%)を得た。
[0429] MS(ESI) :551.0([M+H]+)。
[0430] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3 :2) :0.45。
(第 4工程）
[0431] [化 78]
Figure imgf000073_0001
[0432] 実施例 28第 4工程と同様な方法により、 目的化合物 (ィ匕合物 104) 26.3mg (収率 58%)を得た。
[0433] NMR(400MHz、 DMSO— d) :1.48(6H、s)、 3.30— 3.38(2H、m)、
6
3.68-3.73(2H、 m)、 7.06(2H、 s)、 7.70(1H、 d、J = 8.1Hz), 7.92(1Hゝ s)、 8.15(1H、 d、J = 8.8Hz)。
[0434] MS(ESI) :370.9([M+H]+)。
[0435] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:2) :0.10。
[実施例 30]
[0436] [化 79]
Figure imgf000073_0002
[0437] 化合物 61 (lOOmg)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、水素化ナトリ ゥム（60% in oil, 15mg)をカ卩え、室温にて 15分間撹拌した。塩化ァセチル（0.0 247mL)を滴下し、室温にて 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて 抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ 過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1) で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 105) 15mg (収率 14%)を得た。
[0438] 'H-NMR (400MHz、 CDC1) :1.59(6H、 s)、 2.17(3H、 s)、 2.39— 2.4
3
6(2H、 m)、 3.57(2H、 t、J = 7.0Hz)、 3.90(2H、 t、J = 8. lHz)、 7.44(1H、 d、J = 8. lHz)、 7.61(1H、 s)、 7.79(1H、 d、J = 8.4Hz)。 [0439] MS (ESI) :442. 9 ( [M+H]+)。
[0440] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 :4) : 0. 38。
[試験例で用いる細胞の作製]
11A11B2細胞の作製
HeLa細胞 (大日本製薬 (株)より購入)を、チヤコール処理した牛胎児血清 (以下、 D CC-FBS) 3 %を含むフエノールレッド不含 Dulbecco's Modified Eagle Medium (以下、 フエノールレッドフリー DMEM)でー晚培養した。 MMTV- Luc- Hygベクター（アンド口 ゲンレスホンスエレメントとして mouse mammary tumor virus long terminal repeat も つレポータープラスミド： A.T.C.C.より購入した GM- CATベクター（A.T.C.C. No.6728 2)のクロラムフエ-コールァセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ 遺伝子に置換し、薬剤耐性遺伝子としてハイグロマイシン耐性遺伝子を挿入したベタ ター）と pSG5-hAR-neo (ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター： SV40プロモーター の制御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有し、薬剤耐性遺伝子としてネオマイシ ン而性遺伝子を挿入したベクター）を、 FuGENE™6 Transfection Reagent (Rocheより 入手した）を用いて HeLa細胞にトランスフエクシヨンした。
[0441] トランスフエクシヨンした細胞は、 500 μ g/mLのネオマイシン、 300 μ g/mLのハイグ ロマイシンおよび 10 %牛胎児血清（以下、 FBS)を含む DMEMで培養することにより、 ジヒドロテストステロン (DHT)により用量依存的に転写活性が上昇するクローンを得 た。得られたクローン（11A11B2細胞）は 400 μ g/mLのネオマイシン、 200 μ g/mLの ハイグロマイシンおよび 10 % FBSを含む DMEMで維持 '継代し、アンドロゲンレセプタ 一レポータージーンアツセィ実施の 3〜4日前に 10 % DCC- FBSを含むフエノールレツ ドフリー DMEMで継代した。
[試験例 1]
実施例化合物および比 例化合物のァゴニスト作用の枪討
11A11B2細胞を 3 % DCC- FBSを含むフエノールレッドフリー DMEM (以下、アツセィ 培地）で 1.0xl04/wellとなるよう白色'クリアボトム 96 wellマイクロプレート（COSTAR)に 播種し、一晩培養した。実施例化合物または比較例化合物を含むアツセィ培地を、 実施例化合物または比較例化合物の終濃度が 1、 10、 100、 1000、 10000 nmol/Lとな るよう添加し (ただし、実施例 1および 2の化合物については終濃度が 1 10 100 100 0 10000 100000 nmol/Lとなるよう添加し）、 48時間培養後、転写活性値を測定した 。転写活性は Bright- Glo'M Luciferase Assay System (Promega)で測定した。
[0442] 上記の方法で測定した転写活性から、 0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を 100 % アツセィ培地のみの転写活性値を 0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。 5 %の転写活性を示すィ匕合物濃度 (EC5値）は 5 %を挟む 2点の直線式より算出した。
[試験例 2]
実施例化合物および比 例化合物のアンタゴニスト作用の枪討
11A11B2細胞をアツセィ培地で 1.0xl04/wellとなるよう白色'クリアボトム 96 wellマイク 口プレート（COSTAR)に播種し、ー晚培養した。 DHTを含むアツセィ培地を DHTの終 濃度が 0.1 ol/Lとなるよう、実施例化合物または比較例化合物を含むアツセィ培地 を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が 1 10 100 1000 10000 nmol/L となるようそれぞれ添加し、 48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性は Brig ht-Glo Luciferase Assay System (Promega)で測疋した。
[0443] 上記の方法で測定した転写活性から、 0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を 100 % アツセィ培地のみの転写活性値を 0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。
[0444] 本試験系 [試験例 2]では、アンタゴニスト活性とァゴニスト活性とを併せ持つ化合物 では転写活性が 50 %まで低下しない場合がある。そこで、 50 %の転写活性を示す化 合物濃度 (IC50値)の算出には、 [試験例 2] (アンタゴニスト作用の検討)の転写活性 率から [試験例 1] (ァゴ二スト作用の検討)の転写活性率を差し引いた値を用いた。 I C50値は 50 %を挟む 2点の直線式より算出した。
[0445] なお、上記の試験例 1および 2に関連する試験方法は、以下の文献に開示されて いる。
[0446] Rapid and sensitive reporter gene assays for detection or antiandrogenic
and estrogenic effects of environmental chemicals: A. M. Vinggaard et al.
Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999 Mar 1; 155(2); 150—160;
A new luciferase reporter gene assay for the detection of androgenic and antiandrogenic effects based on a human prostate specific antigen promoter and PC3/AR human prostate cancer cells: R. Kizu et al" Anal. Sci. 2004 Jan; 20(1); 50-59。
[0447] 試験例 1および 2の結果を表 3に示す。
[0448] [表 3]
表 3
Figure imgf000076_0001
[0449] 比較例 1 :特開平 4— 308579の例 12の化合物（4— (5—ォキソ—2 チォキソ— 3
, 4， 4 トリメチルー 1 イミダゾリジニル）ー2 トリフルォロメチルベンゾニトリル） 比較例 2 :特表平 10— 510845の実施例 15の化合物（4 [3，—（2"— N ァセチ ルアミノエチル） 4，， 4，一ジメチルー 5，一ォキソ 2，ーチォキソ 1，一イミダゾリ ジニル] 2—トリフルォロメチルベンゾニトリル）
比較例 3、 4は公知化合物であり、公知の方法で製造することができる。
[0450] ァゴ-スト活性が低減された抗アンドロゲン剤としての効果は EC5/IC50値を比 較することにより判断することができる。すなわち、 EC5/IC50値が高い化合物はよ り好ましい効果を有する化合物であり、 EC5ZIC50値は、具体的には 5以上、好まし くは 10以上、更に好ましくは 20以上であることが望まれる。
[0451] 試験例 1および 2において、本発明の式 (I)で表される化合物は比較例化合物に比 ベ、 EC5/IC50値が明らかに高いことが確認された。
産業上の利用可能性 本発明の式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、 及び Z又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、 医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性 座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。ま た、本発明の一般式 (I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立 腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患 の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも 期待できる。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I) : [化 1]
【化 1】
Figure imgf000078_0001
[式中、 nは 1〜20から選択される整数であり、
Qは、
[化 2]
Figure imgf000078_0002
であり；
Aは、シァノ基、 COOR3、— CONR3R4、 1以上のハロゲン原子で置換されてい てもよい C -Cアルキル基、または-トロ基であり；
1 4
Bは、水素原子、ハロゲン原子、 -OR3,または 1以上のハロゲン原子で置換されて いてもよい C Cアルキル基であり；
1 4
X1および X2は、独立に、 Oおよび Sから選択され；
mは 0〜3から選択される整数であり；
Eは、独立に、 C Cアルキル基であり；
1 4
R1および R2は、独立に、水素原子、 C -Cアルキル基、および C -Cアルキル力
1 6 1 6 ルボニル基から選択され、 R3および R4は、独立に、水素原子、および C -Cアルキル基カゝら選択され、
1 6
ただし、 X1が Oであり X2が Sである場合、 Qは 4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ -ル基ではない]
で表される化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物
[2] A力 トリフルォロメチル基、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、 N—メチル 力ルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、または-トロ基である、請求項 1 に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[3] B力 水素原子、トリフルォロメチル基、メチル基、ェチル基、塩素原子、またはメト キシ基である、請求項 1〜2のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な 塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[4] X1が Oであり、 X2が Oまたは Sである、請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の化合物
、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[5] nが 1〜10から選択される整数である、請求項 1〜4のいずれ力 1項に記載の化合 物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[6] R1および R2が水素原子である、請求項 1〜5のいずれ力 1項に記載の化合物、その 医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[7] R1および R2の少なくとも一方カ^チル基またはァセチル基である、請求項 1〜5のい ずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその 溶媒和物。
[8] R3および R4が、独立に、水素原子またはメチル基から選択される、請求項 1〜7に 記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[9] 3— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ル）一 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ル一 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン一 1 スルホン酸ァ ミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 5 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ル一 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン一 1 スルホン酸ァ ミド；
3— [3— (4— -トロ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 5, 5—ジメチル— 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3—メチルフエ-ル）一 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3 ェチルフエ-ル）— 5, 5 ジメチルー 4—ォキソ—2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (3—メチル 4 -トロフエ-ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 トリフルォロメチルナフトー 1—ィル）—5, 5 ジメチルー 4—ォキソ— 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノフエ-ル） 5, 5 ジメチルー 4—ォキソ 2 チォキソイミダ ゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3—[3—（4 カルボキシフエ-ル）—5, 5 ジメチルー 4 ォキソー2 チォキソィ ミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4 ァミノカルボ-ルフエ-ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チォ キソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— {4— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）フエ-ル}— 5, 5—ジメチルー 4 -ォキソ— 2—チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—カルボキシ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4 -ォキソ— 2—チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—ァミノカルボ-ルー 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチル — 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン— 1 スルホン酸アミド
3— [3— 14— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）—3 トリフルォロメチルフエ-ル } - 5, 5-ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]プロパン一 1 ースノレホン酸アミド；
3— [3—（4 シァノナフトー 1 ィル） 5, 5 ジメチルー 4 ォキソー2 チォキ ソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スノレホン酸アミド；
3— [3—（4 -トロナフトー 1 ィル） 5, 5 ジメチルー 4 ォキソー2 チォキソ イミダゾリジン— 1—ィル]プロパン— 1—スルホン酸アミド；
3— [ 3— (4 ァミノカルボ-ルナフト 1 ィル） 5, 5 ジメチル 4 ォキソ 2 —チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— {4— (N, N ジメチルァミノカルボ-ル）ナフトー 1—ィル } 5, 5 ジメ チル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]プロパン— 1 スルホン酸 アミド；
3— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ル）一 5, 5 ジメチノレ一 2, 4 ジォキソイミ ダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スノレホン酸アミド；
3— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ル）一 5, 5 ジメチルー 2, 4 ジォキソイミ ダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スノレホン酸アミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
3— [3— (4—シァノ 2—メチル 5 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
N—メチル 3— [3— (3—クロロー 4—シァノフエ-ル） 5, 5—ジメチルー 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド；
4— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ブタン一 1—スルホン酸アミド；
5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ペンタン一 1—スルホン酸アミド；
2- [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ェタン一 1—スルホン酸アミド；
2— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ル）一 5, 5 ジメチノレ一 2, 4 ジォキソイミ ダゾリジン一 1—ィル]ェタン一 1—スノレホン酸アミド；および
N—ァセチル一 3— [3— (3—クロロー 4—シァノフエ-ル） 5, 5—ジメチル一 4— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]プロパン一 1—スルホン酸アミド； からなる群力 選択される、請求項 1〜8のいずれ力 1項に記載の化合物、その医薬 的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[10] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロド ラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
[11] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロド ラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[12] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロド ラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
[13] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロド ラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、 男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の 予防または治療剤。
[14] アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造のための、請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、また はその溶媒和物の使用。
[15] 式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000082_0001
[式中、 Q X1、 X2、 n、
Figure imgf000082_0002
および R2は、請求項 1で定義したとおりである。 ] で表される化合物を製造する方法であって、 式 (π) :
[化 4]
Figure imgf000083_0001
[式中、 nは 1〜20から選択される整数であり；
Raおよび Rbは、独立に、 1以上の W1により置換された C -Cアルキル基、 1以上
1 6
の W1により置換されていてもよい c -cアルキルカルボ-ル基、 1以上の W2により
1 6
置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ル基、 1以上の W1により置換されて!、てもよ いじ Cアルコキシカルボ-ル基、 1以上の W2により置換されていてもよいァリール
1 6
ォキシカルボ-ル基、 1以上の W1により置換されていてもよい C— Cアルキルアミノ
1 6
カルボ-ル基、 1以上の W1により置換されていてもよいジ（C—Cアルキル）アミノカ
1 6
ルポ-ル基、 1以上の w1により置換されていてもよい C—Cアルキルスルホ-ル基、
1 6
1以上の W2により置換されていてもよいァリールスルホ-ル基、ならびに R1および R2 からなる群から選択され、
または、 Raおよび Rbは一緒になつて、基 =CH—W3を形成してもよぐ
W1は、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィ-
1 6 1 6 1 6
ル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基、 1以上の w2により置換されていてもよいァリー
1 6
ル基、 1以上の w2により置換されていてもよいァリールォキシ基、または 1以上の w2 により置換されていてもよい C—C のァラルキルォキシ基であり；
7 14
w2は、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cハロアルキル基、ハロゲ
1 6 1 6 1 6
ン原子、シァノ基、または-トロ基であり；
w3は、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ（C
1 6 1 6 1 6 1
— Cアルキル）アミノ基であり；
6
R1および R2は、請求項 1で定義したとおりであり； Rcは、 C— Cァノレキノレ基である]
1 6
で表される化合物を、下記式 (IV)：
Q-N = C=X2 (IV)
[式中、 Qおよび X2は請求項 1で定義したとおりである]
で表される化合物と反応させ、式 (ΠΙ)：
[化 5]
Figure imgf000084_0001
[式中、 Q、 X1、 X2、 n、 Ra、および Rbは、既に定義したとおりである。 ]
で表される化合物を得る工程、ならびに
Raおよび Rbの少なくとも一方が、 R1および R2以外である場合は、脱保護の工程を 含む前記方法。
式 (ΠΙ)
Figure imgf000084_0002
[式中、 Q、 X1、 X2、 n、 Ra、および Rbは、請求項 15において定義したとおりである] で表される化合物。
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