CN101119993B - 作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物 - Google Patents

作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101119993B
CN101119993B CN200680002003.2A CN200680002003A CN101119993B CN 101119993 B CN101119993 B CN 101119993B CN 200680002003 A CN200680002003 A CN 200680002003A CN 101119993 B CN101119993 B CN 101119993B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
azabicyclo
pungent
methyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200680002003.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101119993A (zh
Inventor
纳塔利·施林格
米克尔·博厄斯·蒂格森
简·帕夫拉斯
法布里奇奥·巴达拉斯
拉斯穆斯·莱温斯基
比尔吉特·温思·伦德
罗杰·奥尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acadia Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Acadia Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acadia Pharmaceuticals Inc filed Critical Acadia Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101119993A publication Critical patent/CN101119993A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101119993B publication Critical patent/CN101119993B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Abstract

本文公开了一类新颖的具有结构(I)的氨基苯基化合物，其中R1是氰基或硝基，并且环A是双环或三环桥连杂环，及其作为雄激素受体调节剂用于治疗和预防与之相关疾病状态的用途。

Description

作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物
相关申请
本申请要求于2005年1月10日提交的第60/642,841号美国临时申请的权益，本文引入其全部内容作为参考。
领域
本发明涉及化学和医药领域。更具体而言，本发明涉及新颖的化合物和用于医疗用途和/或调节雄激素受体使用这些化合物的方法。
背景
以下的讨论仅旨在作为背景信息帮助理解本发明；本部分的内容既不用作也不被认为是本发明的现有技术。
雄激素受体(AR)属于核激素受体的家族。核激素受体定义了配体激活的转录因子的超家族。该家族成员的特征是具有许多模块化结构域：锌指DNA结合区域(DBD)，其引发受体与在DNA位点的特异性应答元件的相互作用，邻近DBD的配体结合区域(LBD)，两个转录活化区域AF-1和AF-2，其各自分别是非配体依赖和配体依赖的。一旦配体与受体结合，在LBD内的构象变化，使得AF-2区域更加接近，允许征集辅激活物。辅激活物在核激素受体和转录机组件之间产生物理相互作用，建立靶基因的转录调节。
甾族性激素睾酮和更有效的二羟基睾酮(DHT)代表AR内源性配体。通过该受体的活化，这些“雄性性激素”调节许多生理过程，最显著的是第一和第二雄性特征。
对血浆睾酮水平降低的临床表现，也称为性腺机能减退，已有广泛研究。例如，患病儿童显示的症状是完全缺少青春期发育。青春期的延迟将导致心理问题，其次是身材矮小症和/或获得第二性征的延迟和骨量的减少。此外，几项流行病学研究证实血浆睾酮水平随着年龄的增长而逐渐降低。对于六十到七十岁的男性，平均有四分之一显示有临床的性腺机能减退。在八十多岁的男性中这一情况更加普遍，在这一年龄组的男性中有50-80％在临床上可确诊为性腺机能减退。血浆睾酮水平降低还可见于老年妇女。与年龄有关的性腺机能减退与对从身体表现(肌肉，骨密度损失)到心理问题(心境障碍、认知、性欲减退)的生活质量的损害相关。这一疾病状态称为“男性绝经期(malemenopause)”或“男性更年期”。
目前的治疗依靠使用睾酮和睾酮类似物的使用。它们是男性青春期延迟、男性能育性延迟和子宫内膜异位症的治疗选择。由于这类甾族性激素的强合成代谢作用，其在治疗上可被用于恢复烧伤病人的骨骼肌群。许多安慰剂对照的临床研究报导了对老年男性的雄性激素激动剂的治疗效果。特别地，有报导证实睾酮替代疗法在改善许多与年龄有关的性腺机能减退方面，例如骨密度、合成代谢、性欲、心境障碍(缺乏活力、健康)和认知的益处。在眼科领域，还可以用睾酮和睾酮类似物治疗干眼症。更近的研究还突出了睾酮水平的降低和阿尔茨海默病发病率增加之间的联系。
由于增强首过代谢和肝毒性，因此睾酮和睾酮类似物的口服制剂是无效的，长效酯类肌内注射剂型构成睾酮替代疗法的基础。然而，这些制剂引起的血清睾酮水平的大幅波动会导致某些人中令人不满意的情绪和性功能的变化；由于需要经常注射，该输送方式远不理想。相反地，皮肤睾酮贴剂显示良好的药物代谢动力学特性，并被证明是有效的输送方式。尽管如此，睾酮贴剂系统(特别是阴囊贴剂)因为高皮肤刺激率而受到牵制。最近，睾酮凝胶得到了认可。每日一次在皮肤上使用足以输送足够量的睾酮剂量的睾酮凝胶，以恢复正常的激素值并改善性腺机能减退的征兆和症状。然而，在很有效的同时，这种应用方式产生了足量和一致输送的问题。
然而，甾族AR配体受到不期望的不良副作用的困扰，例如前列腺增生、痤疮、多毛症、男性化和雄性化。此外，睾酮及其类似物产生雄性征的特性被认为构成了更高的患前列腺癌的风险。因此，关于能够调节AR配体的活性的非甾族化合物的调查已经开始，这些化合物被称为选择性雄激素受体调节剂或SARMs。期望这类化合物通常显示出比目前的甾族治疗更好的药物代谢动力学特性和特异性谱。特别地，期望非甾族SARMs没有产生雄性征的特性。第二代SARMs通过显示正代谢特性而被期望有助于额外的治疗益处并成为抗雄性征产生的成分。SARMs的另一个期望特征是其显著的生物利用度。
概述
本发明的实施方案是由式(I)或式(II)表示的化合物、其前药、其立体异构体及其药物可接受的盐：
其中：
如果Z1、Z2、Z3或Z4中的至少一个不是氢，那么Z1、Z2、Z3、Z4均独立地选自氢、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烃基、任意取代的杂环基、卤素、氰基、羟基、任意取代的氨基烷基、任意取代的烃氧基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基烷基、任意取代的杂芳基烷基、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NHSO2R4、OC(O)R4、C＝NOR4、CF3、COR4、SR4、S(O)nR8和SO2NR8R9；
R1选自氰基和硝基；
包含原子Y1和Y2的环A是任意取代的双环或三环非芳香性杂环，所述双环或三环非芳香性杂环包含高达三个选自N、O、S、S＝O、SO2、C＝O和C＝S的杂原子，其中Y1和Y2都不是C＝O或C＝S；
R4和R5均独立地选自氢、氰基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烃基或取代的环烃基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基以及杂芳基或取代的杂芳基；
R6和R7均独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烃基或取代的环烃基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基、杂芳基或取代的杂芳基、OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4HC(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、NHSO2R4以及被OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2NR4或NHSO2NR4取代的烷基；
R8和R9均独立地选自氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烃基或取代的环烃基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基以及杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；以及
n是1至3的整数。
在本发明的实施方案中，式I或式II的化合物不是选自：
在本发明的实施方案中，环A是双环杂环。
在本发明的实施方案中，该双环杂环是桥连双环杂环。
在本发明的实施方案中：
Z1和Z2独立地选自氢、未取代的-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基羟基、-(C1-C4)烷基(卤素)、卤素、氰基、-OR4、-OC(O)R4、-CF3、-CHO和-CH＝NOR4；
R6和R7独立地选自氢、未取代的-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基羟基、-(C1-C4)烷基(卤素)、卤素、氰基、-OR4、-OC(O)R4和-CF3；以及
桥连双环杂环包含一个氮原子，其中R4选自氢、未取代的(C1-C4)烷基、未取代的(C3-C6)环烃基和未取代的芳基。
在本发明的实施方案中，环A具有下列结构：
在本发明的实施方案中，环A具有下列结构：
在本发明的实施方案中，R6是羟基。
在本发明的实施方案中，R7是-(C1-C4)烷基。
在本发明的实施方案中，R7与R6连接在相同的碳原子上。
在本发明的实施方案中，环A是托烷或任意取代的托烷。在本发明的实施方案中，环A被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代：氢、卤素、羟基、烃氧基或取代的烃氧基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、氨基烷基或取代的氨基烷基、OC(O)R4或NHC(O)R4。在本发明的实施方案中，R1是氰基。在本发明的实施方案中，A环上的R6与R7中的至少有一个是羟基或烷基。在本发明的实施方案中，Z1是烷基、卤素、卤代烷基或羟基烷基。在本发明的实施方案中，Z2是烷基、卤素、卤代烷基或羟基烷基。在本发明的实施方案中，Z1是甲基或乙基而Z2是卤素。在本发明的实施方案中，Z1是甲基或乙基而Z2是氯。在本发明的实施方案中，Z1是甲基而Z2是氯。
在本发明的实施方案中，式(I)或式(II)的化合物选自：
内-8-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈；
2-溴-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲基苄腈；
6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸；
2-(三氟甲基)-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈；
3-溴-2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈；
内-8-(2，3-二甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-碘苄腈；
内-8-[2-(羟甲基)-3-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-三氟甲基苄腈；
内-8-(2-氯-3-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯甲醛；
内-8-(3-氯-2-羟甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯甲醛肟；
内-8-(2-氯-3-羟甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
内-8-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈；
6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸；
内-8-(2-羟甲基-3-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈盐酸盐；以及
2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈甲磺酸盐；
本发明的实施方案是式(I)或式(II)化合物的前药的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫酸酯、磷酸酯或氨基磷酸酯。
本文所公开的实施方案包括包含式(I)或式(II)化合物和药物可接受赋形剂的药物组合物。
本文所公开的实施方案包括治疗选自下列疾病状态的方法：性腺机能减退、低于正常的血浆睾酮水平、男性不育、男性勃起机能障碍、男性更年期症状、女性子宫内膜异位症、女性性交困难、女性阴道痉挛、女性性唤起障碍、女性性高潮障碍、男性性功能障碍、恶病质、HIV消耗性综合征、肌肉萎缩明显的病危、肌肉减少症、脆弱、身材矮小症、侏儒症、骨密度流失、心境障碍、抑郁症、认知功能障碍、神经变性病症、干眼症、代谢失调、心血管病症、肥胖症、贫血、前列腺癌和精神分裂症，所述方法包括向具有一种或多种所述疾病状态症状的患者给予本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐。
在本发明的实施方案中，心境障碍选自缺乏健康、缺乏活力、愤怒、易怒、悲伤、疲劳以及神经质。在本发明的实施方案中，神经变性病症选自阿尔茨海默病、轻度认知损伤(MCI)、路易小体痴呆症和额颞叶痴呆。在本发明的实施方案中，代谢失调选自血脂障碍、动脉粥样硬化和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。在本发明的实施方案中，心血管病症选自高血压、冠状动脉疾病和心肌灌注。
本发明的实施方案是调节男性精子生成的方法，其包括对男性患者给予本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐。
本文所公开的实施方案是激素替代治疗的方法，其包括对需要激素替代治疗的个体给予本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐。
本发明的实施方案，激素替代治疗的需要是由外科手术或化学方法进行睾丸切除术导致的。
本文所公开的实施方案包括改善肌力的方法，其包括对需要改善肌力的个体给予本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐。
在本发明的实施方案中，改善肌力的需要是由肌肉萎缩症、强直性肌营养不良或糖皮质激素治疗的哮喘导致的。
本文所公开的实施方案包括预防选自下列疾病状态的方法：骨密度流失、干眼症、代谢失调、心血管病症、肥胖症和前列腺癌，所述方法包括对个体给予本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐。
在本发明的实施方案中，代谢失调选自血脂障碍、动脉粥样硬化以及非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。在实施方案中，心血管病症选自高血压、冠状动脉疾病以及心肌灌注。
本文所公开的实施方案包括改善选自下列与健康质量相关的生命参数的方法：存活、损伤、功能状态、健康感知和可能性，所述方法包括对个体给予本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐。
本文所公开的实施方案包括延缓前列腺癌进展的方法，其包括对需要所述方法的患者给予本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐。
本文所公开的实施方案包括调节雄激素受体的方法，其包括将所述受体本发明的化合物或其前药、其立体异构体或其药物可接受的盐接触。
详细说明
附图简要说明
图1描述了在两个星期的时间内对大鼠每日皮下(s.c.)给予1mg/kg或3mg/kg睾酮丙酸盐(TP)和不同剂量的198RL26(口服)后，对比前列腺组织的湿组织重量的柱状图。
图2描述了在两个星期的时间内对大鼠每日皮下给予1mg/kg或3mg/kg睾酮丙酸盐(TP)和不同剂量的198RL26(口服)后，对比精囊腺组织的湿组织重量的柱状图。
图3描述了在两个星期的时间内对大鼠每日皮下给予1mg/kg或3mg/kg睾酮丙酸盐(TP)和不同剂量的198RL26(口服)后，对比肛提肌组织的湿组织重量的柱状图。
图4描述了在两个星期的时间内对经阉割的大鼠每日皮下给药1mg/kg或3mg/kg睾酮丙酸盐(TP)和不同剂量的198RL26(口服)后，血浆促黄体生成激素(LH)水平的柱状图。
讨论
如上所述，在本发明的实施方案当中，提供了本发明化合物的前药、代谢产物、立体异构体和药物可接受的盐。
“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，其比母体药物更容易给药。例如，其可以通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不可以。在药物组合物中，前药比母体药物有更好的溶解性。例如，选择和制备合适的前药衍生物的常规操作描述于Design of Prodrugs(前药设计)，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)，本文引入其全部内容作为参考。本文使用的前药的非限制性的实例包括那些通过在下列参考文献中描述操作来提高醇中的溶解度的前药，例如于Mahfous，N.H.等人，J.Pharm.Pharmacol.，53，841-848(2001)和Bundgaard，H等人，J.Med.Chem.，32，2503-2507(1989)，本文引入这两篇参考文献的全部内容作为参考。
术语“前药酯”是指通过加入在生理条件下水解的几种成酯基团中的任意一种而形成的本文所公开的化合物的衍生物。前药酯基团的实例包括：叔丁基甲酰基氧甲基(pivoyloxymethyl)，乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基以及本领域公知的其它这类基团，包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯4-基)甲基基团。前药酯基团的其它实例，例如可以在下列文献中找到T.Higuchi and V.Stella，in“Pro-drugs as NovelDelivery Systems(作为新颖的输送系统的前药)”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)；以及“Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application(药物设计中生物可逆载体：理论与应用)”，edited by E.B.Roche，PergamonPress：New York，14-21(1987)(为含羧基基团的化合物提供用作前药酯的实例)。本文引入上述每一参考文献的全部内容作为参考。
本发明化合物的代谢产物包括将该化合物一引入生物环境就产生的活性物质。
当式(I)或式(II)化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以外消旋化合物或对映异构体存在。应当指出所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。此外，式(I)或式(II)化合物的某些晶形可以以多晶型物的形式存在。这些多晶型物包括在本发明的一实施方案中。此外，本发明的某些化合物可以与水(即形成水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物包括在本发明的一实施方案中。
术语“药物可接受的盐”指不会对被给药的生物体产生明显的刺激作用，并不会消除该化合物的生物活性和特性的该化合物的盐。在某些实施方案中，该盐是化合物的酸加合盐。能够通过将化合物与无机酸例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等反应得到药物盐。还能够通过将化合物与诸如脂肪酸或芳香族羧酸或磺酸等的有机酸反应得到药物盐，所述有机酸例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能够通过将化合物与碱性物质反应生成盐而得到药物盐，例如铵盐、诸如钠盐或钾盐等碱金属盐、诸如钙盐或镁盐等碱土金属盐、诸如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺等有机碱盐以及诸如精氨酸和赖氨酸等氨基酸的盐。
如果药物制剂的制备包括均质混合药物赋形剂和盐形式的活性成分，那么可以期望使用非碱性的赋形剂，即酸性或中性的赋形剂。
在本发明的实施方案中，本发明的化合物能够单独使用，或与本文所述的其它化合物组合使用或与本文所述治疗领域中的一种或多种其它的活性剂组合使用。
术语“卤原子”指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
术语“酯”指具有通式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’是独立地选自烷基、环烃基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中n是0或1。
“酰胺”指具有通式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分，其中R和R’是独立地选自烷基、环烃基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中n是0或1。酰胺可以是与本发明的化合物相连的氨基酸或肽分子，从而形成前药。
本发明化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都能够被酯化和酰胺化。实现这一目的所使用的步骤和特定基团对本领域的技术人员来说是公知的，并能够容易地找到参考源，例如Greene and Wuts，ProtectiveGroup in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，3rd Ed.，JohnWiley&Sons，Newk York，NY，1999，本文引入其全部内容作为参考。
术语“芳香性的”是指有具有共轭π电子体系的至少一个环的芳香族基团，并包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(例如吡啶)。该术语包括单环的或稠环多环(即共用邻近的碳原子对的环)基团。术语“碳环”是指含有一个或多个共价闭合环结构的化合物，并且形成环骨架的原子都是碳原子。因而该术语使碳环与杂环相区别，杂环的环骨架含有至少一个与碳原子不同的原子。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂环的芳基。
本文使用的术语“烷基”指任何无支链的或支链的、取代的或未取代的饱和烃。烷基部分可以是支链的、直链的或环状的。烷基基团可以有1到20个碳原子(本文中无论何时出现，例如“1到20”的数值范围是指在该给定范围内的每一个整数；例如“1到20个碳原子”的意思是该烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、高达并包含20个碳原子组成，尽管该定义还涵盖了没有指明数字范围的术语“烷基”出现的情形)。烷基基团还可以是具有1到10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可以是具有1到5个碳原子的低级碳烷基。烷基基团可以被指定为“C1-C4的烷基”或做类似的指定。只是作为实例，“C1-C4的烷基”表示在该烷基链中有一至四个碳原子，即该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
烷基基团可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基是一个或多个单独地和并独立地选自取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂脂环基、羟基、取代的或未取代的烃氧基、取代的或未取代的芳氧基、酰基、巯基、取代的或未取代的硫代烃氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、酰基烷基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、酮基、硫代酮基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲基磺酰基以及包括单或双取代的氨基基团在内的取代的或未取代的氨基，包括单取代或双取代的氨基基团以及其及上述基团的被保护的衍生物、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基。典型的烷基基团包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。当一个取代基被描述为“任意地取代”时，该取代基可以被上述取代基中的一个取代。
在本文中，术语“环烃基”旨在涵盖仅含有碳原子的三、四、五、六、七、八或更多元环。环烃基能够任意地含有一个或多个不形成芳香π电子体系的不饱和键。环烃基的某些实例是碳环类环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷或环庚烯。
“烯基”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团。烯基可以是无支链的或支链的、取代的或未取代的不饱和烃，包括多不饱和烃。在某些实施方案中，所述烯基是C1-C6无支链的、单不饱和的或双不饱和的未取代的烃。术语“环烃基”是指任何非芳香性烃环，优选含有五至十二个原子的环。
“炔”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。
单独出现且没有数字标示的取代基“R”是指选自烷基、环烃基、芳基、杂芳基(通过环碳键合的)和杂脂环基(通过环碳键合)的取代基。
术语“烃氧基”是指任何无支链的或支链的、取代的或未取代的、饱和的或不饱和醚，优选C1-C6无支链的、饱和的、未取代的醚，优选有甲氧基，还优选有二甲基醚、二乙基醚、甲基-异丁基醚和甲基-叔丁基醚。术语“环烃氧基”是指任何非芳香性烃环，优选含有五至十二个原子的环。
“O-羧基”基团是指RC(＝O)O-基团，其中R如本文所定义。
“C-羧基”基团是指-C(＝O)OR基团，其中R如本文所定义。
“乙酰基”基团是指-C(＝O)CH3基团。
“三卤代甲磺酰基”是指X3CS(＝O)2-基团，其中X是卤素。
“氰基”基团是指-CN基团。
“异氰酸基”基团是指-NCO基团。
“硫氰酸基”基团是指-CNS基团。
“异硫氰酸基”基团是指-NCS基团。
“亚磺酰基”基团是指-S(＝O)-R基团，其中R如本文所定义。
“S-磺酰氨基”是指-S(＝O)2NR，其中R如本文所定义。
“N-磺酰氨基”是指RS(＝O)2NR-，其中R如本文所定义。
“三卤代甲磺酰氨基”是指X3CS(＝O)2NR-基团，其中X和R如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”基团是指-OC(＝O)-NR基团，其中R如本文所定义。
“N-氨基甲酰基”基团是指ROC(＝O)NH-基团，其中R如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指-OC(＝S)-NR基团，其中R如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指ROC(＝S)NH-基团，其中R如本文所定义。
“C-酰氨基”基团是指-C(＝O)-NR2，其中R如本文所定义。
“N-酰氨基”基团是指RC(＝O)NH-，其中R如本文所定义。
术语“全卤代烷基”是指所有的氢原子都被卤原子取代的烷基基团。
术语“酰基烷基”是指RC(＝O)R’-基团，其中R如本文所定义，R’是二价的亚烷基基团。酰基烷基的实例包括但不限于CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2CH2-等。
术语“氨基烷基”是指选自-RNR’R”、-RNHR’和-RNH2的取代基，其中R、R’和R”独立地如R一样如本文所定义。
除非有不同的另有说明，当一个取代基被认为是“任意地取代”时，意思是该取代基可以被一个或多个单独地并独立地被选自如下的基团取代：吗啉链代烷酸酯、环烃基、芳基、杂芳基、杂环基、杂脂环基、羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲基磺酰基以及包括单取代的和二取代的氨基基团在内的氨基，包括单和二取代的氨基基团，及其上述基团的被保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域的技术人员公知的，并可以在例如上述Greene和Wuts的参考文献中找到。
术语“杂环基”意指三、四、五、六、七、八或更多元的环，其中碳原子和1至3个杂原子组成所述环。杂环基能够任意地含有一个或多个不形成芳香族π电子体系的不饱和键。所述杂原子独立地选自氧、硫和氮。
杂环基还能够含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，使得该定义包括含氧体系或硫代体系，例如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯等。
杂环能够任意地是含有两个或更多个环的稠环体系，其中两个或多个环之间共用至少有一个原子以形成双环或三环结构。在某些实施方案中，通过在杂环的两个原子之间的桥连部分形成这样的稠环体系。
杂环还能够任意地与芳环稠合，从而该定义包括双环结构。通常这样的稠合杂环基基团与任意取代的苯环共享一个键。苯并稠合杂环基基团的实例包括但不限于苯咪唑啉酮、四氢喹啉和亚甲二氧基苯环结构。
“杂环”的一些实例包括但不限于四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、双氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、1，3-氧硫杂环戊烷以及氮杂双环体系，例如氮杂双环[3.2.1]辛(托烷)。与杂环的成键可以在杂原子的位置或通过杂环的碳原子，或者对于苯并稠合衍生物，通过苯型环的碳。
在本文中术语“芳基”意指碳环芳香环或环系。此外，术语“芳基”包括稠环体系，其中至少两个芳环、或至少一个芳基和至少一个C3-C8环烃基共享至少一个化学键。“芳基”环的某些实例包括任意取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基和茚满基。术语“芳基”涉及芳香族的，包括例如，通过成环的碳原子之一连接的，并任意地带有一个或多个取代基的苯型基团，所述取代基选自杂环、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、酰基、C1-C6烃氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、磺酰胺基或三氟甲基。芳基基团可以在对位和/或间位被取代。在其它实施方案中，芳基基团可以在邻位取代。芳基基团的代表性实例包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟甲基苯基、三氟甲基苯基、烃氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
在本文中术语“杂芳基”意指杂环芳香族基团，其中在芳环中的一个或多个碳原子被一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子所取代。
此外，在本文中术语“杂芳基”包括稠环体系，其中至少一个芳环与至少一个杂芳环、至少两个杂芳环、至少一个杂芳环和至少一个杂芳环、或至少一个杂芳环和至少一个环烃环共享至少一个化学键。
应当理解术语“杂芳基”涉及芳香性的C3-C8环状基团，该C3-C8环状基团还含有一个氧原子或硫原子或多达四个氮原子、或一个氧原子或硫原子与多达两个氮原子的组合，及其取代的和苯并或吡啶并稠合衍生物，例如通过成环碳原子之一连接。杂芳基基团能够带有一个或多个选自下列基团的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-C6烃氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、磺酰胺基或三氟甲基。在某些实施方案中，杂芳基基团能够是带有彼此相同或不同的选自上文所列的0、1或2个取代基的五元或六元芳香族杂环体系。杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤、吡嗪、呋咱，1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、酚噁唑(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉和喹噁啉的未取代的和单取代的或二取代的衍生物。在某些实施方案中，取代基是卤素、羟基、氰基、O-C1-6烷基、C1-6烷基、羟基-C1-6烃氧基和氨基-C1-6烷基
本文使用的术语“纯化的”、“基本上纯化的”和“分离的”是指本发明化合物不含其它的、通常与本发明化合物在其天然状态下相关联的不相似化合物，因此本发明的化合物包含至少0.5％、1％、5％、10％或20％，并最优选至少50％或75％重量比的给定样品。
合成
本发明的化合物可以通过下述方法或其改良的方法来合成。改良的方法，除了其它途径以外，还包括温度、溶剂、试剂等，这对本领域技术人员来说是显而易见的。通常，在制备该化合物的过程期间，可能必需和/或需要保护任何有关分子上的敏感或反应基团。这可以藉常规的保护基团实现，例如描述于Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基团)(ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)；和Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，1991，本文引入其全部内容作为参考。保护基团可以在合适的后续阶段用本领域公知的方法除去。在合成适用的化合物方面有用的合成化学转化是本领域中公知的，并包括例如描述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(广泛的有机转化)，VCH Publishers，1989，或L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Sythesis(有机合成中的试剂百科全书)，John Wiley and Sons，1995，本文引入其全部内容作为参考。
式(I)和(II)的化合物能够从例如C和C’(方案1)的卤代芳环开始，通过使用合适的胺D进行碱催化的卤素芳香亲核取代来得到通式I化合物来制备，其中R1、Z1、Z2、Z3、Z4、R6、R7、Y1、Y2如上述式(I)和(II)的定义，或者是其合适的前体，X代表卤素。可以在合适的溶剂中，使用合适的碱和过量的仲胺(其还能够充当碱)进行该方法，所述溶剂例如非质子溶剂，该非质子溶剂例如甲苯、乙腈、苯、二噁烷、DMSO、THF或DMF，所述碱例如吡啶、DBU。可以在+20℃至+150℃下进行该反应。或者，该反应能够在微波辐射下在高达300℃下进行。
或者，能够通过在合适的卤素或拟卤素取代的芳基(例如Br、I、Cl、三氟甲磺酸基、全氟丁基磺酸基、甲苯磺酸取代的芳基衍生物)上进行金属-催化(例如钯或镍)进行亲核取代(Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，2046-2067；Yang&Bunchwald，J.OrganometallicChem.，1999，576，125-146；Hartwig in Modern Amination Methods(现代氨化方法)；Ricci，Ed.；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2000)或Cu催化的亲核取代(Buchwald et al，Org.Lett.，2002，4，581-584；Kwong&Buchwald，Org.Lett.，2003，5，793-796)引入胺D来制备式(I)或(II)化合物。金属-催化氨化反应还可以在微波辐射下进行(T.Wang et al.，Org.Lett.，2003，5，897-900)；本文引入上述文献的全部内容都作为参考。
或者，可以使用如方案2所示的合适的双官能烷化剂从适当取代的基于苯胺的衍生物来制备式(I)或(II)化合物，其中R1、Z1、Z2、Z3、Z4、R6、R7、Y1、Y2如上述式(I)和(II)的定义，或者是其合适的前体，L1和L2代表合适的离去基团。离去基团L1和L2的非限制性实例是卤原子，例如氯、溴或碘，或磺酸基，例如甲苯磺酸基或甲磺酸基，或其它有利于反应的离去基团。通过在碱性条件下，在惰性溶剂中，例如二异丙基乙胺的乙腈溶液中，或K2CO3的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，通过搅拌反应物而方便地进行所述反应。该反应通常在室温至120℃下进行。
合适的起始原料可以通过商业上获得或根据文献公开的方法制备。取代基R1、Z1、Z2、Z3、Z4以及R6和R7均可以在制备化合物的任何合适阶段通过文献中已知的步骤被单独地引入。
可以通过文献中详细描述的经典的硝化方法，使用HNO3/H2SO4或本领域技术人员公知的其它方法制备式(I)或(II)化合物，其中R1是硝基。
可以通过文献中详细描述的经典的卤化方法，使用Br2或本领域技术人员公知的其它方法制备Z1、Z2、Z3或Z4是卤素的式(I)或(II)化合物。或者，能够将适当取代的基于苯胺的前体转化为卤代衍生物，通过Sandmeyer方法的重氮化作用，在乙酸或三氟乙酸中使用亚硝酸钠，然后例如与六氟磷酸反应并分解所获得的盐来得到氟代衍生物(W.Adcock et al.，J. Am.Chem.Soc.，1967，89，386-390，本文引入其全部内容作为参考)。
可以通过从相应的碘化物、溴化物(Alterman&Hallberg，J.Org.Chem.，2000，65，7984-7989)和氯化物(Sundermeier et al，Angew.Chem.Int.ed.，2003，42，1661-1664)的Pd催化氰化以及通过芳基溴和芳基氯的Ni介导的催化氰化(Arvela&Leadbeater，J.Org.Chem.，2003，68，9122-9125)得到R1、Z1、Z2、Z3或Z4是氰基，CONR4R5或COOR4的式(I)或(II)化合物；本文引入这些参考文献的全部内容都作为参考。还可以通过使卤代衍生物或Sandmeyer的重氮基中间产物与氰化亚铜反应得到腈。而得到的芳基氰能够或者通过微波引发的环加成化学作用(Alterman&Hallberg，J.Org.Chem.，2000，65，7984-7989，本文引入其全部内容作为参考)被转化为相应的四唑，或水解为相应的羧酸。此外，能够通过Pd催化的羟羰基化化学作用，从相应的芳基碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯得到带有羧酸残基的化合物(Cacchi et al，Org.Lett，2003，5，4269-4293；本文引入其全部内容作为参考)。能够通过Pd催化的氨基羰基化化学作用，从相应的芳基溴化物得到带有芳基酰胺残疾的化合物(Wan et al，J.Org.Chem.，2002，67，6232-6235；本文引入其全部内容作为参考)。还可以通过本领域详细描述的经典的酰化反应或偶联剂将所述羧酸衍生为酰胺。
可以通过使用浓硫酸、SO3或氯磺酸直接进行芳基磺化或者通过磺酰氯的水解来制备Z1、Z2、Z3或Z4是S(O)nR8或SO2NR8R9的式(I)或(II)化合物。能够在氯化铜的存在下，通过向重氮盐加入SO2来得到磺酰氯。或者，能够通过向诸如芳基锂或芳基格氏试剂的芳基金属络合物中加入SO2(形成亚磺酸盐)，随后与硫酰氯反应来制备磺酰氯。能够通过将磺酰氯与醇反应得到磺酸酯。能够从磺酰氯方便地制备磺酸酯和磺酰胺。能够芳香族化合物和磺酰卤化物的Friedel-Crafts反应，通过烷基卤化物或磺酸酯与芳基亚磺酸盐反应，通过向磺酰氯中加入格氏试剂或通过苯硫酚的氧化制备砜。
通常可以通过Williamson醚合成，从相应的羟基芳基衍生物或使用下述方法通过酰化反应制备Z1、Z2、Z3或Z4是烃氧基或OCOR4的式(I)或(II)化合物。
可以通过Pd催化酰化反应，从相应的芳基碘化物制备Z1、Z2、Z3或Z4是COR4的式(I)或(II)化合物(Cacchi et al，Org.Lett，2003，5，289-293，本文引入其全部内容作为参考)。或者，可以通过Friedel-Crafts化学反应从相应的芳基化物(Read，J.Am.Chem.Soc.，1922，44，1746-1755，本文引入其全部内容作为参考)，或通过向腈中加入芳基格氏试剂(Whitmore et al，J.Am.Chem.Soc.，1947，69，235-237，本文引入其全部内容作为参考)或通过向酰氯中加入芳基格氏试剂(Whitmore&Lester，J.Am.Chem.Soc.，1942，64，1247，本文引入其全部内容作为参考)，或通过芳基硼酸的Pd催化酰化(GooBen and Ghosh，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，2001，40，3458-3460)或Rh催化酰化(Frost&Wadsworth，Chem.Commun.，2001，22，2316-2317；本文引入其全部内容作为参考)得到上述本发明化合物。
可以从基于苯胺的前体得到Z1、Z2、Z3或Z4是低级氨基烷基、NHCOR4或NHSO2R4的式(I)或(II)化合物，该前体可以从商业上获得或通过使用例如Raney镍和肼或Pd或Pt催化剂和氢，通过还原如上述方法制备的硝基衍生物得到。或者，能够通过上述(方案1)相同的方法或通过还原胺化(Emerson&Walters，J.Am.Chem.Soc.，1938，60，2023；Milovic et al，Synthesis，1991，11，1043-1045，本文引入其全部内容作为参考)或通过脱水烷基化(Rice&Kohn，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，4052；Brown&Reid，J.Am.Chem.Soc.，1924，46，1838，本文引入其全部内容作为参考)来引入氨基烷基基团。此外，还可以从相应的硼酸从通过铜催化偶联(Antilla&Buchwald，Org.Lett.，2001，3，2077-2079，本文引入其全部内容作为参考)合成该类型的化合物。还能够通过烷基化、酰基化(Wolf，Liebigs Ann.Chem.，1952，576，35；Yasukara et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，17，2901-2902；Nigam&Weedon，J.Chem.Soc.，1957，2000；本文引入其全部内容作为参考)、甲酰化(Hirst&Cohen，J.Chem.Soc.，1895，67，830；Olah&Kuhn，Chem.Ber.1956，89，2211；Guthrie et al，Can.J.Chem.，1993，71，2109-2122；本文引入其全部内容作为参考)或磺酰化对氨基基团进行衍生。或者，可以从合适的卤代或拟卤代前体通过Pd催化酰胺化(Yin&Buhwald，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，6043-6048，本文引入其全部内容作为参考)或通过Cu催化酰胺化反应(Buchwald et al，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，7421-7428，本文引入其全部内容作为参考)得到带有酰胺取代基的化合物。
可以从合适的卤代或拟卤代前体通过Pd催化硫醚化(Li，J.Org.Chem.，2002，67，3643-3650，本文引入其全部内容作为参考)，或Cu催化的硫醚化反应(Kwong&Buchwald，Org.Lett.，2002，4，3517-3520，本文引入其全部内容作为参考)Z1、Z2、Z3或Z4是SR4的式(I)或(II)化合物。或者，可以通过烷基化相应的芳基硫醇前体(Vogel，J.Chem.Soc.，1948，1809；Landini&Rocca，Sythesis，1974，565-566；Bun-Hoi et al，J.Org.Chem.，1951，16，988；本文引入其全部内容作为参考)来制备这些化合物。或者，可以通过辐射苯硫醇和烯烃(Screttas and Micha-Screttas，J.Org.Chem.，1978，43，1064-1071，本文引入其全部内容作为参考)得到烷基芳基硫烷基。
此外，从芳基溴和芳基碘起始，使用烷基锂和烷基格氏试剂，能够利用卤素-金属的交换化学反应产生广泛的亲电试剂，例如烷基、-Si(R)3、-CHO、-COOH、-CN、-SO2N(R)2、-SR、-B(OR)2、Sn(R)3、-ZnX(X＝Br，Cl)。
如方案3所示通过胺或醇钾，通常，胺或醇的官能团可以被进一步衍生，例如使用任意羧酸卤化物(例如氯)或羧酸酐进行酰化以产生酰胺，其中R5和芳基的定义同式(I)或(II)，Z1是OH、NH2、NHR4或SH，Z2是O、NH、NR4或S，Z3是O或S；X代表卤素，R4的定义同式(I)或(II)。通常使用过量的酰化剂和合适的碱，例如三乙醇胺或二异丙基乙胺，在惰性溶剂中，例如在二氯甲烷中，在0℃至室温和干燥的条件下进行该反应。作为羧酸卤化物和羧酸酐的替代，可以使用羧酸和合适的偶联剂，例如PyBroP、DCC或EDCI酰化胺/醇。通常使用过量的酰化剂和偶联剂，在惰性溶剂中，例如在二氯甲烷中，在0℃至100℃和干燥的条件下进行该反应。
或者，可以使用适当的烷基化剂，例如T-L1将胺或醇官能团烷基化。合适的离去基团L1是卤原子，例如氯、溴或碘，或者是磺酸酯，例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，或者是另一有利于反应的离去基团。通过在碱性条件下，在惰性溶剂中，例如在二异丙基乙胺的乙腈溶液中，或K2CO3的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌反应物而方便地进行该反应。该反应通常在室温至80℃下进行。
此外，可以通过使用任意伯胺或仲胺HNR4R5还原胺化来修饰酮，在方案4所示以托品酮的衍生物G表示，其中R4、R5和芳基的定义同式(I)或(II)。
或者，相同的方法可以用于修饰伯胺或仲胺，以胺J进行示例性说明(方案4)。在惰性溶剂中，例如甲醇或乙醇中，通过搅拌反应物而方便地进行反应。作为还原剂，固体支持的硼氢化物、NaBH4、NaCNBH3、BH3-吡啶、H2/Pd-C或任何相关试剂都可以使用，包括固体支持的试剂。该反应通常在室温下进行，但是低活性的羰基化合物可能需要更高的温度和/或在加入还原剂之前，在除水的情况下预先形成相应的亚胺。
此外，在方案5中由托品酮的衍生物G示例性表示的酮，可以与多种有机金属试剂反应，例如格式试剂或锂试剂，其中R6和芳基的定义同式(I)或(II)，以产生例如K等的衍生物。格氏反应通常在诸如THF的溶剂中进行，在某些情况下加入无水三氯化铈可以提高反应收率。
或者，以托品酮G(方案5)示例性表示的酮，可以与硫内鎓盐，例如二甲基氧化锍叶立德(dimethylsulfoxonium methylide)和二甲基锍叶立德(dimethylsulfonium methylide)反应转化为环氧化物L，其是通过在惰性溶剂中，例如在二甲亚砜中，在0-40℃下，加入碱，例如氢化钠，从三甲基碘化氧化锍或三甲基碘化锍中产生。或者，可以通过Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons反应，或通过Tebbe成烯作用将托品酮G转化为烯烃。而得到的烯烃可以用氧化剂，例如过氧化氢或MCPBA处理转化为相应的环氧化物。环氧化物，例如衍生物L可以通过与多种亲核试剂反应进行进一步衍生以得到由衍生物M1-M5示例性所示的叔醇，其中R4、R5、R6、Nu和芳基的定义同式(I)或(II)，所述亲和试剂例如氰化物、醇盐、胺、有机金属反应物，或用碱处理酰胺或磺酰胺衍生物而生成的碳负离子。能够通过加入路易斯酸催化剂，例如三氟甲磺酸镱或三氟化硼乙醚促进某些反应。此外，可以使用诸如LiAlH4、NaBH4/LiCl、过氢化物、硼烷等还原剂，催化氢化或可以使用包括固体支持的试剂在内的任何相关的试剂，将环氧化物还原为叔醇。该反应可以通常在0-100℃下，在诸如THF，二乙醚或二甘醇二甲醚的溶剂中进行。
此外，在环A或苯基部分上引入取代基可以发生在反应过程的任何阶段，因此可以首先制备环A，如方案6所示，其胺官能团在随后的合成步骤中与合适的苯基基团反应，其中托烷衍生物P示例性说明定义同式(I)或(II)的环A。胺官能团可能需要暂时的保护基团(PG)，例如Boc、CBz、苄基、对甲氧基苄基。
当制备式(I)或式(II)化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过诸如制备手性色谱法等常规技术来分离。可以以外消旋形式制备这些化合物，或者可以通过立体选择合成或拆分制备单独的对映异构体。可以通过标准技术将所述化合物拆分为组分对映异构体，例如通过与诸如(-)-二-对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸等光学活性酸形成盐来形成非对映异构体对，随后通过分步结晶和游离碱的再生来拆分。还可以使用手性助剂，通过形成非对映异构体衍生物，例如酯、酰胺或缩酮，随后通过色谱分离并除去手性助剂来拆分这些化合物。
使用方法
在本发明的实施方案中，本发明的化合物能够调节雄激素受体的活性。
术语“调节”是指本文公开的化合物改变雄激素受体功能的能力。调节剂可以活化雄激素受体的活性，根据暴露于雄激素受体的化合物的浓度活化或抑制雄激素受体的活性，或者可以抑制雄激素受体的活性。术语“调节”还指通过增加或降低雄激素受体和天然结合配偶体之间形成复合物的可能性来改变雄激素受体的功能。调节剂可以增加雄激素受体和天然结合配偶体之间形成复合物的可能性，根据暴露于雄激素受体的化合物的浓度可以增加或降低雄激素受体和天然结合配偶体之间形成复合物的可能性，和或可以降低在雄激素受体和天然结合配偶体之间形成复合物的可能性。可以使用美国专利第5,707,798号中描述的受体选择和扩增技术(R-SAT)评估雄激素受体的调节，本文引入其公开的全部内容作为参考。
术语“活化”是指增强雄激素受体的细胞功能。术语“抑制”是指降低雄激素受体的细胞功能。雄激素受体功能是天然结合配偶体的相互作用或催化活性。
本文所使用的术语“接触”是指使本文公开的化合物和靶雄激素受体一起以这样的方式使所述化合物能够或者直接影响雄激素受体活性，即与雄激素受体本身相互作用，或者间接影响雄激素受体活性，即与雄激素受体的活性所依赖的另一分子相互作用。这种“接触”能够在试管，培养皿等中完成。在试管中，接触可以只涉及化合物和感兴趣的雄激素受体或涉及全细胞。细胞还可以培养或生长在细胞培养皿中，并在该环境中与化合物接触。在本文中，特定化合物影响与雄激素受体相关疾病状态的能力，即能够在试图将该化合物体内用于更复杂的活体之前确定化合物的IC50。对于生物体外的细胞，存在本领域技术人员公知的将雄激素受体和化合物接触的多种方法，其包括但不限于直接细胞微注射法和多跨膜载体技术。术语“接触”还指将本文公开的化合物与靶雄激素受体在体内接触。因此，如果将本文公开的化合物或其药物前体给予生物体，那么该化合物与生物体内的雄激素受体结合，这样的接触也在本公开的范围内。
在实施方案中，本发明的化合物是雄激素受体的激动剂，而在其它实施方案中，该化合物是雄激素受体的拮抗剂。在实施方案中，该化合物是雄激素受体的部分激动剂。作为部分激动剂的化合物在某些情况下是受体的部分激动剂，而在其它情况下可以是受体的部分阻遏剂。在本发明的实施方案中，该化合物可以是组织特异性的调节剂，而在其它的情况下，该化合物是基因特异性调节剂。
在本发明的实施方案中，雄激素受体是通过与式(I)或式(II)的化合物接触而活化。与雄激素受体的接触可以是在体内或体外。当受体在体内接触时，接触可以通过对含有受体的活个体给予化合物实现。在某些实施方案中，活个体是患者。在本发明的实施方案中，所述患者是哺乳动物。哺乳动物可以选自小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、灵长类，例如猴子、猩猩、猿和人类。在本发明的实施方案中，所述患者是人类。
在实施方案中，可以对患者给予本发明的化合物以治疗患者的疾病状态。这些疾病包括但不限于性腺机能减退、低于正常的血浆睾酮水平，不育，性唤起障碍，性高潮障碍，性欲障碍，恶病质、HIV消耗性综合征或病危引起的肌肉萎缩，肌肉减少症，脆弱，身材矮小症，侏儒症，骨密度流失，包括缺乏健康、缺乏活力、愤怒、易怒、悲伤、疲劳、神经质、抑郁在内的心境障碍，包括言语流畅和空间记忆在内的认知功能受损，包括阿尔茨海默病、轻度认知损伤(MCI)、路易小体痴呆症和额颞叶痴呆在内的神经变性病症，干眼症，包括血脂障碍、动脉粥样硬化以及非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)在内的代谢失调，包括但不限于高血压、冠状动脉疾病以及心肌灌注在内的心血管病症，肥胖症，贫血，前列腺癌以及精神分裂症状态。在实施方案中，可以对患者给予本发明的化合物以预防患者的疾病。所预防的疾病包括但不限于骨密度流失，干眼症，包括血脂障碍、动脉粥样硬化以及非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)在内的代谢失调，包括高血压、冠状动脉疾病以及心肌灌注在内的心血管病症，肥胖症以及前列腺癌。
在实施方案中，本发明的化合物有效地治疗男性病人的某些疾病状态。因此，可以对男性患者给予所述化合物以治疗一种或多种疾病状态。所治疗的男性疾病状态包括但不限于不育、勃起机能障碍、更年期症状、性功能障碍。在实施方案中，对男性患者给予本发明的化合物以调节男性患者的精子生成。
在实施方案中，本发明的化合物有效地治疗女性患者的某些疾病状态。因此，可以对女性患者给予该化合物以治疗一种或多种疾病状态。所治疗的女性疾病状态包括但不限于子宫内膜异位症、性交困难、阴道痉挛、性唤起障碍以及性高潮障碍。
在实施方案中，可以对患者给予本发明的化合物以影响激素替代。
在实施方案中，可以对患者给予本发明的化合物以增强肌力。例如，将化合物给予由肌肉萎缩症、强直性肌营养不良或糖皮质激素治疗的哮喘而需要增强肌力的患者。
在实施方案中，可以对患者给予本发明的化合物以改善健康相关的生命参数质量，例如存活、损伤、功能状态、健康感觉和可能性。
在实施方案中，可以对患有前列腺癌的男性患者给予本发明的化合物以延缓前列腺癌的进展。
药物组合物
本发明的实施方案涉及药物组合物，其包含生理可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂，或其组合，以及本文公开的化合物。治疗用途的可接受的载体和稀释剂在制药领域内是公知的，并且例如描述于Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，18th Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA(1990)，本文引入其全部内容作为参考。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、调味剂等。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸、对羟基苯甲酸的酯都可以作为防腐剂加入。另外，也可以使用抗氧化剂和助悬剂。醇、酯、硫酸化的脂肪族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可以用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可以用作光滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可用作悬浮剂和润滑剂；邻苯二甲酸醋酸纤维素作为碳水化合物的衍生物，例如纤维素或糖类，或者作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物可以用作悬浮剂；增塑剂，例如酞酸酯等可用作悬浮剂。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物和诸如稀释剂或载体等其它化学组分的混合物。所述药物组合物促进对生物体给予该化合物。本技术领域中现有的多种化合物给药技术包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物还能够通过将化合物与无机或有机酸反应得到，所述无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“载体”定义为协助将化合物引入细胞或组织的化学化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其促使多种有机化合物被有机体的细胞或组织摄取。
术语“稀释剂”定义为稀释在水中的可溶解有关的化合物并稳定生物活性形式的化合物。溶解在缓冲溶液中的盐可用作本领域的稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲生理盐水，因为其模拟人类血液的盐条件。由于低浓度的缓冲盐能够控制溶液的pH值，所以缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
术语“生理可接受的”限定的是不会消除化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
能够将本文描述的药物组合物单独或者以药物组合物的形式给予人类患者，其中其与其它活性组分混合进行组合治疗，或与合适的载体或赋形剂混合。本申请的化合物的制剂和给药技术可见“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，”MackPublishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990.
合适的给药途径可以例如包括口服给药，直肠给药，跨粘膜给药，局部给药或肠给药，肠胃外输送，包括肌肉、皮下、静脉内、骨髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。所述化合物还可以缓释或控释剂型给药以预定的速度延长和/或定时冲击给药，所述缓释或控释剂型包括储库注射、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴剂等。
可以以公知的方法制造本发明的药物组合物，例如通过常规的混合、溶解、粒化、制糖衣、研磨、乳化、包囊、包封或压片方法。
因此，本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方法进行组方，该载体包括有助于将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。可以以合适的和本领域所理解的方式使用任何公知的技术、载体和赋形剂，例如是在上述Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)中所述。
注射剂可制成常规形式，或者是液体溶液或者是悬浮液，适于注射前在液体中制成溶液或悬浮液的固体形式，或者为乳液。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，可注射的药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如润湿剂、pH缓冲剂等。生理相容的缓冲液包括但不限于Hanks溶液，Ringer溶液或生物盐水缓冲液。如果需要，可以使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
对于跨膜给药，在制剂中可以使用适于穿透障碍的渗透剂。
例如通过推注或连续输注用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的悬浮液制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或其它的有机油，例如大豆油、葡萄柚油、杏仁油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有提高混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任意地，混悬液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。注射制剂可以以加入防腐剂的单位剂型存在，例如安瓿或多剂量容器。该组合物可以采用例如油或水性介质中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并可含有配制剂(formulatory agent)，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，在使用前所述活性组分可以是粉末形式，用于与诸如灭菌无热原水等合适的介质组合。
对于口服给药，能够通过将活性化合物与本领域公知的药物可接受载体混合来容易地组方所述化合物。这些载体能够将本发明的化合物组方为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液等，以使待治疗的患者口服摄入。口服使用的药物制剂可以通过下列方法得到：将活性化合物和固体赋形剂混合，如果需要，在加入合适的助剂后，任意地研磨得到的混合物，并加工颗粒混合物，以得到片剂或糖衣核心。合适的赋形剂，特别是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如是藻酸钠。为糖衣剂提供合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任意地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在片剂和锭剂的包衣中可以加入染料或色素以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
能够口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-结合(push-fit)胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇等增塑剂制成的软的密封胶囊。推入-结合胶囊能够含有活性组分，该活性组分与诸如乳糖的充填剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应当是适合该给药方法的剂量。
对于口腔给药，该组合物可以是以常规方法组方的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，本发明使用的化合物使用合适喷射剂以喷雾剂的形式从加压包装或喷雾器中方便地输送，所述喷射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体来。在使用加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过输送计量量的阀确定。可以将吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊或药筒组方为含有化合物和诸如乳糖或淀粉等合适的粉末基质的粉末混合物。
本文还公开了在制药领域中公知的用于包括眼内、鼻内和耳内输送的多种药物组合物。用于这些用途的适合的渗透剂通常是本领域内公知的。用于眼内输送的药物制剂包括所述活性化合物的水性眼用溶液，其中所述化合物可以为水溶性形式(如滴眼液)或结冷胶(Shedden etal.，Clin Ther 23(3)：440-50(2001))或水凝胶形式(Mayer et al.，Ophthalmologica 210(2)：101-3(1996))；眼用软膏；眼用悬浮剂，例如悬浮在液体载体介质中的含药物的微粒、小聚合颗粒(Joshi，A.，J OculPharmacol 10：29-45(1994))，脂溶性制剂(Alm等人，Prog Clin Biol Res312：447-58(1989))和微球(Mordenti，Toxicol Sci 52：101-6(1999))；及眼用嵌入剂(ocular insert)。为了稳定和舒适，这类适合的药物制剂通常且优选制成无菌、等渗的和缓冲的。用于鼻内输送的药物组合物也可包括滴剂和喷雾剂，其通常制备成在许多方面模拟鼻分泌物，从而确保维持正常的纤毛运动。如Remington’s Pharmaceutical Science(MackPublishing，18th Edition)中所述(本文将引入其全部内容作为参考)以及本领域所属技术人员公知的，适合的制剂通常且优选为等渗的、轻微缓冲的以维持pH5.5-6.5，且通常并优选包括抗菌防腐剂和适当的药物稳定剂。用于耳内输送的药物制剂包括在耳中局部应用的悬浮剂和软膏。用于这类耳用制剂的通用溶剂包括甘油和水。
所述化合物还可组方成直肠组合物，例如包含诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂。
除了前述制剂以外，也可将所述化合物组方为储库制剂。这些长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因而，例如，所述化合物可与合适的聚合或疏水性材料(例如在可接受油中成乳剂)或离子交换树脂一起组方，或组方为微溶性衍生物，例如为微溶性盐。
对于疏水性化合物，合适的药物载体为共溶剂系统，其包括苄醇，非极性表面活性剂、可混溶于水的有机聚合物及水相。常用的共溶剂系统为VPD共溶剂体系，该体系为3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80TM及65％w/v聚乙二醇300的溶液，以无水乙醇补足体积。当然，在不破坏其溶解度及毒性特征的前提下共溶剂体系的比例可发生相当大的变化。此外，可改变共溶剂组分的一致性：例如，可以用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80TM；可以改变聚乙二醇的片断大小；诸如聚乙烯吡咯烷酮等其它生物相容性材料可代替聚乙二醇；以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。
或者，可使用用于疏水性药物化合物的其它输送系统。脂质体和乳剂是公知的用于疏水性药物的输送介质或载体的实例。也可使用诸如二甲亚砜的一些有机溶剂，尽管通常以更大的毒性为代价。另外，可使用缓释系统来输送所述化合物，如包含所述治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。已经建立了多种缓释材料并为本领域技术人员所公知。取决于其化学性质，缓释胶囊可在几周、多达100多天的时间里释放所述化合物。依赖于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可采用稳定蛋白的其它策略。
可采用本领域所属技术人员公知的技术将旨在细胞内给药的试剂进行给药。例如，可将这类试剂包囊进脂质体。在脂质体形成的时候存在于水溶液中的所有分子都被结合在水性内部中。所述脂质体的内含物不仅受到保护而不受外部微环境的影响，且因为脂质体与细胞膜融合，所以该内含物被有效地输送至细胞质内。可用组织-特异性抗体包被该脂质体。可将该脂质体靶向所需要的器官并被其选择性地吸收。另外，小的疏水性有机分子可直接进行细胞内给药。
可将另外的治疗剂或诊断试剂加入所述药物组合物中。可选择地或附加地，药物组合物可与含有其它治疗剂或诊断试剂的其它组合物混合。
给药方法
所述化合物或药物组合物可通过任何适合的方式对患者给药。给药方法的非限制性实例除其它方式以外还包括，(a)通过口服途径给药，该给药方式包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类剂型给药；(b)通过非口服途径给药，如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内给药，该给药方式包括作为水性悬浮液、油性制剂或类似剂型或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、油膏剂、软膏剂或类似剂型给药；(c)通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内、真皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内或类似方式注射给药，包括输注泵输送；(d)局部给药(administration locally)，例如通过直接注射入肾脏或心脏区域内，例如通过储库型植入；以及(e)局部给药(administration topically)；从而以本领域所属技术人员认为适当的方式使本发明化合物与活组织接触。
适于给药的药物组合物包括一些组合物，其中包含有效实现其预期目的的量的活性成分。作为剂量所需的本文公开的化合物的治疗有效量取决于给药途径、被治疗的动物类型(包括人)和所考虑的具体动物的体质特征。可调整所述剂量以实现所需效果，但是依赖于下列因素：例如体重、饮食、同时的药物治疗和在医药领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗患者的存活时间的化合物量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
正如本领域的技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式将根据所治疗的哺乳动物的年龄、体重和种类，所使用的具体化合物和使用这些化合物的具体用途而变化。本领域的技术人员可采用常规药理学方法实现有效剂量水平即实现预期结果所必需的剂量水平的确定。通常，以较低剂量水平开始进行产物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直到实现所预期的效果。可选择地，采用已确定的药理学方法，使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有用剂量和给药途径。
在非人动物研究中，潜在产物的应用以高剂量水平开始，随着减少剂量直到不再实现所预期的效果或不良副作用消失。取决于所预期的效果和治疗学指征，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可以为约10微克/公斤体重至100毫克/公斤体重，优选为约100微克/公斤体重至10毫克/公斤体重。可选择地，正如本领域的技术人员理解的，剂量可基于并按照所述患者的表面积计算。
各医师可根据患者的情况来选择本发明药物组合物的确切的制剂、给药方式和剂量。(例如参见，Fingl等人，1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”(治疗学的药理学基础)，本文引入其全部内容作为参考，特别是参考第一页第一章)。通常，对患者给药的所述组合物的剂量范围可为约0.5-1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，所述剂量可以是在一天或多天内给予的单次剂量或一系列的两次或多次剂量。因而，在已经确定了用于至少某些疾病状态的化合物的人用剂量的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或使用所确定的人用剂量的约0.1％至500％，更优选约25％至250％的剂量。当人用剂量还未确定时，如对于新发现的药物化合物，合适的人用剂量可从ED50或ID50值或源于由体外或体内研究的其它合适值中推断出，这些值经动物毒性研究和有效性研究证明合格。
需要指出的是，因为毒性或器官功能紊乱，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，该主治医师也应该知道将治疗调整到更高的水平。在控制所关注病症时采用的给药剂量量值将随待治疗的疾病状态的严重性和给药途径而变化。可例如部分通过标准预后评价法来评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的给药频率也根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
尽管在逐个药物(drug-by-drug)的基础上确定确切的剂量，在绝大多数情况下，仍可作一些关于剂量的概括。对于成人患者的每日给药方案可以是，例如口服剂量为0.1mg至2000mg每种活性成分，优选1mg至500mg，如5至200mg。在其它实施方案中，使用的每种活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至100mg，优选0.1mg至60mg，如1至40mg。在给药药物可接受盐的情况下，可根据游离碱(free base)计算剂量。在一些实施方案中，每日给药组合物1至4次。或者，本发明组合物可通过连续静脉内输注给药，优选以每种成分高达1000mg每天的剂量给药。如本领域技术人员所理解的，在某些情况下需要将本文公开的化合物以超过，甚至远超过上述优选剂量范围的量进行给药，从而有效地且积极地治疗特定的疾病或感染。在一些实施方案中，将所述化合物连续给药一段治疗时间，例如一周或更多周，或数月或数年。
可单独调整剂量和间隔，以提供足以维持调节作用的活性部分的血浆水平，或提供最小有效浓度(MEC)。对于每种化合物，MEC可不同，但能从体外数据中估计出来。达到MEC所必需的剂量将取决于个体的特征及给药途径。但是，HPLC分析及生物测定可用于确定血浆浓度。
还可用MEC值确定给药间隔。应采用以下给药方案来进行组合物的给药，该方案在10-90％的时间内将血浆水平保持在MEC以上，优选30-90％的时间内，最优选50-90％的时间内。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可与血浆浓度无关。
当然，给药的组合物的量依赖于被治疗的个体、个体体重、疾病的严重程度、给药方式及处方医师的判断。
可采用公知的方法评价本文公开的化合物的有效性和毒性。例如，可通过测定对细胞系(如哺乳动物的，优选人的细胞系)的体外毒性来建立具体化合物或共享某些化学部分的化合物子集的毒理学。这类研究的结果可用于预测在动物体内的毒性，例如哺乳动物或更具体为人体内。可选择地，可使用公知的方法确定具体化合物在诸如小鼠、大鼠、兔子或猴子的动物模型中的毒性。可使用多种公认的方法确定具体化合物的药效，这些方法例如体外方法、动物模型或人体临床试验。适合的体外动物模型的非限制性实例包括阉割的雄性大鼠或年老的睾丸切除的雄性大鼠。在选择模型以确定药效时，本领域所属技术人员可根据本领域规定的指导选择适当的模型、剂量和给药途径及方案。当然，也可利用人体临床试验来确定化合物对人的药效。
若需要，可将所述组合物置于包装或配料装置中，该包装或配料装置包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可例如包括金属或塑料箔，如泡罩包装(blister pack)。包装或配料装置可带有给药说明书。该包装或配料装置也可带有与容器相关的通告，该通告形式上由管理药物制造、使用或销售的政府机构规定，该通告反映了所述药物形式已由该机构批准用于人或动物。这些通告，例如，可以是美国食品药品监督管理局批准的用于处方药的标签，或批准的产品的插入说明。也可在合适的容器中制备或放置包含配制于相容的药物载体中的本发明化合物的组合物并标记，以用于目标疾病状态的治疗。
实施例
一般方法
NMR方法.除非另有说明，在Bruker Ultrashield300MHz上记录1H NMR光谱，并且以相对于残留溶剂峰氯仿(CDCl3)在7.26ppm和甲醇(CD3OD)在3.31ppm给出化学位移δ值[ppm]。以400MHz在Varian Mercury-VX400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。耦合常数J以Hertz报道。化合物的NMR光谱以游离胺形式描述。材料和溶剂是从商业渠道获得的最高级别的产品，并且使用时未经进一步纯化。
LC/MS方法I.在配有电喷雾接口的ZMD单四级质谱仪组成的联合制备/分析Waters/Micromass体系上进行分析。HPLC系统由具有在线排气的Waters600梯度泵、2700样品管理器和996PDA检测器组成。在X-Terra MS C18，5μm4.6×50mm的柱子上进行分离。缓冲液A：10mM乙酸铵水溶液，缓冲液B：10mM乙酸铵的乙腈/水95/5溶液。梯度为在7分钟内从30％B至100％B，在100％B维持1分钟，再平衡5.5分钟。该体系在1ml/min下运行。
LC/MS方法II.在配有电喷雾接口的ZQ单四级质谱仪的Waters/Micromass LC/MC体系上进行分析。HPLC系统是具有996PDA检测器的Waters2795Alliance HT系统。在X-Terra MS C18，3.5μm4.6×30mm的柱子上进行分离。缓冲液A：10mM乙酸铵水溶液，缓冲液B：10mM乙酸铵的乙腈/水95/5溶液。梯度为在5.5分钟内从30％B至100％B，在100％B停留0.5分钟，再平衡2.5分钟。该体系在1mL/min下运行。
LC/MS方法III.在配有电喷雾接口的ZMD单四级质谱仪的组合制备/分析Waters/Micromass体系上进行分析。HPLC系统由具有在线排气的Waters600梯度泵，2700样品管理器和996PDA检测器组成。
在YMC C18J’sphere ODS H80，5μm4.6×100mm的柱子上进行分离。缓冲液A：0.15％的TFA水溶液，缓冲液B：0.15％的TFA的乙腈/水95/5溶液。梯度为在10分钟内从30％B至100％B，在100％B停留2分钟，再平衡5分钟。系统在1ml/min下操作。
盐酸盐的制备。通常，将化合物溶解在二氯甲烷中，用过量的1MHCl的二乙醚溶液处理，并从正庚烷中沉淀。在真空中除去溶剂，干燥后得到固体盐酸盐。
实施例1：内-8-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(173FBA73bL)
向198RL41(0.050g，0.264mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中加入降托品(0.134g，1.056mmol)，反应混合物在90℃下搅拌17小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用0.4N HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，蒸发(使用Na2SO4)干燥的有机相得到粗产物(0.055g)，其用制备TLC(正庚烷/乙酸乙酯7∶3)纯化。提取较低的Rf带得到173FBA73bL(0.026g)。
LC/MS m/z297[M+H]+1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.62(d，1H，J＝9.0)，6.72(d，1H，J＝9.0)，4.14(t，1H，J＝4.9)，3.76(br s，2H)，2.35(s，3H)，2.25-2.13(m，4H)，1.94-1.79(m，4H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)155.6，142.1，130,7，129.4，124.5，114.5，65.1，59.1，40.5，27.9，18.3。
实施例2：3-溴-2氯-6-氟甲苯(165RL91)
在100mL的烧瓶中搅拌2-氯-6-氟甲苯(5.00g，34.6mmol)和铁(0.1g，0.17mmol)。分3份缓慢加入溴(6.08g，38.1mmol)，每次加入间隔1分钟。再搅拌反应15分钟。然后加入二氯甲烷(50ml)，将反应混合物转移至分液漏斗，用硫代硫酸钠溶液(10％，30mL)洗涤直至变为无色。分离层并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤有机层，干燥并蒸发以得到含15％3-溴-5氯-2-氟甲苯(通过1H-NMR计算)的无色油状标题化合物(7.57g，98％)。该化合物无需进一步纯化而用于下一步。
GC/MS m/z222[M+H]+1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.53(dd，1H，J＝5.5，8.6，Ar-H)，7.07(t，1H，J＝8.6，Ar-H)，2.35(d，3H，J＝2.3，CH3)。
实施例3：2-氯-4-氟-3-甲基苄腈(165RL87a)
在管形瓶中加入3-溴-2氯-6-氟甲苯165RL91(173mg，0.78mmol)、氰化锌(91mg，0.78mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(27mg，23μmol)，加入DMF(1mL)，该混合物在微波炉中在200℃下辐射150秒。加入乙醚(30ml)，并使用硫酸镁(4％溶液，3×20mL)洗涤反应混合物，再用盐水(20mL)洗涤。干燥并蒸发有机层。在硅胶柱色谱使用正庚烷/乙酸乙酯(9∶1)进一步纯化产物，得到白色固体(55mg，42％)。
GC/MS m/z169[M+H]+1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(dd，1H，J＝5.6，8.8，Ar-H)，6.87(t，1H，J＝8.8，Ar-H)，2.36(d，3H，J＝2.4，CH3)。
实施例4：2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈，盐酸盐(165RL90)
将2-氯-4-氟-3-甲基苄腈(165RL87a，55mg，0.32mmol)和降托品(165mg，1.29mmol)溶解在吡啶(2mL)中，并且在微波炉中在220℃下将混合物辐射2小时。加入二氯甲烷(50ml)，并使用盐酸(0.4M，2×30mL)洗涤反应混合物，再用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。使用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。通过柱色谱使用二氯甲烷进一步纯化产物得到标题化合物(16.2mg，18％)。
Rf＝0.45(CH2Cl2).LC/MS m/z277[M+H]+1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.37(d，1H，J＝8.6，Ar-H)，6.78(d，1H，J＝8.6，Ar-H)，4.20(m，1H，Tr-H)，3.80(m，2H，Tr-H)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.32-2.22(m，4H，Tr-H)，1.98-1，81(m，4H，Tr-H)。
实施例5：2-(三氟甲基)-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈(196MBT4-B)
将降托品(269mg，2.12mmol)和4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(100mg，0.529mmol)溶解在吡啶(2mL)中。将混合物在密封的烧瓶中加热至100℃，保持6小时，然后进行浓缩。将残余物溶解在2M HCl(20mL)中，并使用二氯甲烷(2×20mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，用制备TLC(用二氯甲烷洗脱)纯化所得的油状物以得到133mg(85％)无色固体标题化合物。
LC/MS m/z297[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.65-6.75(m，3H)，4.35-4.28(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.17-2.04(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.60-1.52(m，1H)。
实施例6：3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(197FBA17d)
将三甲基碘化亚砜(7.33g，33.3mmol)缓慢加入到NaH(55-65％在矿物油中分散，1.45g，33.3mmol)的DMSO(20mL)悬浮液中，并将反应混合物搅拌1小时。加入Boc-托品酮(5.0g，22.2mmol)溶液，并将混合物在室温下搅拌20小时。水性后处理(EtOAc/H2O)，蒸发并(使用MgSO4)干燥有机相产生螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2’-环氧乙烷]-8-羧酸叔丁基酯(197FBA10a)环氧化物的粗产品，其无需进一步纯化而用于下一步。
在197FBA10a(5.3g，22.2mmol)的干燥THF(10mL)溶液中加入(1.0M THF溶液，29.0mmol，29.0mL)，用水浴冷却，将反应混合物在室温下搅拌。1小时后将混合物再次冷却(使用冰浴)，用水(10mL)缓慢淬灭，使用K2CO3饱和水相，反应混合物用乙醚萃取。干燥并蒸发有机相以得到粗产品，用乙酸乙酯(200mL)吸收并用硅胶垫过滤以得到无色油状197FBA17d(4.11g，77％)。
GC-MS m/z 241.1H-NMR(CDCl3)4.19(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)，1.95-1.89(m，4H)，1.66(d，J＝14.3，2H)，1.46(s，9H)，1.17(s，3H)。
实施例7：内-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(197FBA20a)
向197FBA17d(3.81g，15.8mmol)的乙醚(40mL)溶液中加入4MHCl的二氧杂环乙烷(40mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发以得到白色固体，对其过滤，用庚烷(70mL)洗涤，并干燥以得到白色固体197FBA20a(2.17g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(br s，2H)，2.27(d，J＝7.3，2H)，2.00(dd，J＝14.9和3.2，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.74(d，J＝14.6，2H)，1.07(s，3H)。
实施例8：2-氯-4-氟-3-甲基苄腈(198RL18)
在氩气气氛下，将3-溴-2氯-6-氟甲苯(7.0g，31mmol)、氰化锌(3.7g，31mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.81g，1.56mol)加入到烧瓶中。加入干燥DMF(35mL)，在氩气气氛中在120℃下搅拌该混合物。使用GC-MS监测反应，2小时后观察到完全转化。混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，使用水(100mL)和4％的硫酸镁溶液洗涤，使用硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到澄清的油状物。在硅胶柱色谱上使用正庚烷/乙酸乙酯(9∶1)进一步纯化产物以得到白色固体(3.79g，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(dd，1H，J＝5.6，8.8，Ar-H)，6.87(t，1H，J＝8.8，Ar-H)，2.36(d，3H，J＝2.4，CH3)。
实施例9：三氟甲磺酸2，3-二甲基-4-硝基苯基酯(195JP07)
在0℃和Ar气氛下，将三氟甲磺酸酐(1.57mL，8.77mmol)加入到2，3-二甲基-4-硝基酚(1.12g，6.70mmol)和三乙醇胺(2.5mL，17.9mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入2M HCl(50mL)，使用二氯甲烷(3×100mL)萃取溶液。合并有机萃取物，使用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，使用正庚烷(200mL)稀释，并通过硅胶垫以得到1.96g(98％)黄色油状195JP07。
GC/MS m/z 299[M]+1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.72(d，1H，J＝9.0)，7.28(d，1H，J＝9.0)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)。
实施例10：内-8-(2，3-二甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(195JP08)
将195JP07(793mg，2.65mmol)、降托品(1.01g，7.96mmol)和吡啶(2.5mL)加热到110℃，保持16小时。然后将粗物料冷却至室温，将其倾入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，用制备TLC(EtOAc/正庚烷，1∶8作洗脱液)纯化残余物，以得到49.7mg(6.8％)黄色固体195JP08。
Rf＝0.38(EtOAc/正庚烷1∶1).LC/MS m/z 277 [M+H]+ 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(d，1H，J＝9.0)，6.79(d，IH，J＝9.0)，4.25(t，1H，J＝4.5)，3.79(br s，2H)，2.47(s，3H)，2.49-2.25(m，4H)2.32(s，3H)，1.98-1.85(m，4H)。
实施例11：2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-碘苄腈(195JP18)
适应Uchiyama等人(J.Am.Chem.Soc.，2002，124，8514-8515)的方案，本文此引入其全部内容作为参考，在0℃下将2-氯-4-氟苄腈(311mg，2.0mmol)的干燥THF(1.0mL)溶液滴加到二叔丁基(2，2，6，6-四甲基哌啶基)辛酸锂(4.0mmol 10mL THF溶液，Uchiyama et al J.Am.Chem.Soc.，1999，121，3539-3540，本文引入其全部内容作为参考)中，在0℃下搅拌3.5小时。加入碘(5.08g，20.0mmol)，在室温下搅拌反应过夜。加入Na2S2O3(1.0M，50mL)和饱和NH4Cl水溶液(100mL)，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取，使用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，在真空中除去溶剂。残余物通过使用EtOAc/正庚烷(1∶40)洗脱的硅胶垫，以得到112mg(0.40mmol)2-氯-4-氟-3-碘苄腈。该物质与降托品(114mg，0.90mmol)、K2CO4(186mg，0.134mol)和DMSO(2.0mL)混合，在130℃下搅拌1.5小时。使用正庚烷(10mL)稀释由此得到的粗混合物，经过使用EtOAc/正庚烷(1∶2)的硅胶垫，浓缩并使用制备TLC(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化以得到1.5mg(1.7％)白色固体195JP18。
Rf＝0.21(EtOAc/正庚烷1∶1)LC/MS m/z 389 [M+H]+ 1H-NMR(CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝8.6)，6.70(d，1H，J＝8.6)，4.16(br s，1H)，3.95(br s，2H)，2.50-2.22(m，4H)1.93-1.78(m，4H)。
实施例12：3-溴-2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈(195JP22)
如同实施例11进行该反应，使用溴代替碘作为亲电试剂，得到4.0mg(0.5％)白色固体195JP22。
Rf＝0.34(EtOAc/正庚烷，1∶1).LC/MS m/z 342 [M+H]+ 1H-NMR(CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝8.6)，6.74(d，1H，J＝8.6)，4.15(t，1H，J＝5.0)，4.02(br s，2H)，2.38-2.20(m，4H)，1.92-1.79(m，4H)。
实施例13：2-溴-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲基-苄腈(195JP26)
如同实施例12进行该反应，使用4-氟-3-甲基苄腈代替2-氯-4-氟苄腈作为底物，得到17.6mg(1.4％)白色固体195JP26。
Rf＝0.28(EtOAc/正庚烷1∶1).LC/MS m/z 322 [M+H]+ 1H-NMR(CDCl3)δ7.29(s，1H)，6.92(s，1H)，4.12(t，1H，J＝5.0)，3.82(br s，2H)，2.30-2.13(m，4H)，2.19(s，3H)，1.92-1.72(m，4H)。
实施例14：内-8-(2-氯-3-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(196MBT14-B)
在室温下，在2，3-二氯甲苯(500mg，3.11mmol)的浓硫酸(2.5mL)悬浮液中滴加硝酸钾(314mg，3.11mmol)的浓硫酸(2.5mL)溶液。在室温下搅拌所得的悬浮液1小时，然后在搅拌下将其倾入冰/水(100mL)中。通过加入25％的氨水将所得的水相碱化至pH10，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。使用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发。使用制备TLC(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化粗产物，以得到4∶1的6-和5-硝化产物(232mg)的混合物。将80mg这种混合物溶解在吡啶(1mL)中。加入降托品(198mg，1.553mmol)，并将混合物在密封的烧瓶中加热到110℃，保持20小时，然后浓缩。将残余物溶解在2M HCl(20mL)中，并使用二氯甲烷(2×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，使用制备TLC(二氯甲烷洗脱)纯化所得的油状物以得到(35mg，由2，3-二氯甲苯14％)黄色固体标题化合物。
LC/MS m/z 297[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.76(d，J＝10.5，1H)6.80(d，J＝10.5，1H)，4.24-4.16(m，1H)，4.14-4.05(m，2H)，2.59(s，3H)，2.40-2.25(m，4H)，1.97-1.81(m，4H)，1.55(s，1H)。
实施例15：2-氯-6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基-苯甲醛(196MBT30)
在室温下将硝酸钾(638mg，6.31mmol)溶解在浓硫酸(4.5mL)中并滴加到搅拌的2-氯-6-氟苯甲醛(1.0g，6.31mmol)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在搅拌下将其倾入冰水(100mL)中。通过加入25％的氨水将所得的水相碱化至pH10，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。使用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发以得到2-氯-6-氟-3-硝基苯甲醛(196MBT28-A，1.16g，91％)。通过13C-NMR确认区域选择性。
将降托品(62mg，0.491mmol)和196MBT28-A(100mg，0.491mmol)溶解在吡啶(2mL)中，在密封的烧瓶中将混合物振荡2小时，然后浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(40mL)中，并使用2M HCl(40mL)洗涤有机相，然后使用2M NaOH(40mL)洗涤，最后使用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。使用制备TLC(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得的油状物，以得到40mg(26％)黄色固体标题化合物。
LC/MS m/z 311[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，7.93(d，J＝9.5，1H)，6.84(d，J＝9.5，1H)，4.21-4.16(m，1H)，4.10-4.01(m，2H)，2.40-2.18(m，4H)，2.13-1.98(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.47(s，1H)。
实施例16：内-8-(3-氯-2-羟甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(196MBT32)
将196MBT30(20mg，0.064mmol)溶解在甲醇(1mL)中。加入硼氢化钠(3mg，0.064mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(1mL)，并使用二氯甲烷(2×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发以得到18mg(90％)标题黄色固体化合物。
LC/MS m/z 313[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝9.0，1H)，6.82(d，J＝9.0，1H)，4，86(d，J＝6.5，2H)，4.24-4.18(m，1H)，4.16-4.05(m，2H)，3.00(t，J＝6.5，1H)，2.36-2.22(m，4H)，2.00-1.86(m，4H)，1.36(s，1H)。
实施例17：2-氯-6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基-苯甲醛肟(196MBT40)
将196MBT30(132mg，0.426mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中。加入碳酸钠(45mg，0.426mmol)，然后加入水(0.5mL)和盐酸羟胺(30mg，0.426mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时然后浓缩。加入二氯甲烷(50mL)，先使用2MHCl(50mL)洗涤有机相，然后使用2M NaOH(50mL)洗涤，最后使用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。使用制备TLC(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得的残余物，以得到45mg(32％)黄色固体标题化合物。
LC/MS m/z 326 [M+H]+1H-NMR (MeOD)δ8.15(s，1H)，7.90-6.90(m，2H)，4.25-4.00(m，3H)，2.35-1.50(m，8H)。
实施例18：内-8-(2-氯-3-羟甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(196MBT48)
在室温下，将硝酸钾(578mg，5.71mmol)溶解在浓硫酸(4.5mL)中并滴加到搅拌的2，3-二氯苯甲醛(1.0g，5.71mmol)中。混合物在无搅拌的情况下在室温下放置10天。通过过滤收集从反应混合物中结晶出的物质，以得到黄色针状物2，3-二氯-6-硝基苯甲醛(196MBT36，433mg，34％)。通过Bayer-Drewson靛蓝合成确认区域选择性。
将196MBT36(100mg，0.455mmol)溶解在甲醇(2mL)中。加入硼氢化钠(17mg，0.455mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(1mL)，使用二氯甲烷(2×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发以得到黄色固体2，3-二氯-6-硝基苯基醇(196MBT46-A，92mg，91％)。
将196MBT46-A(92mg，0.418mmol)和降托品(53mg，0.418mmol)溶解在吡啶(2mL)中。在密封的烧瓶中将混合物加热到110℃，保持3天，然后浓缩。将红色残余物溶解在2M HCl(20mL)中，使用二氯甲烷(2×20mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，使用制备TLC(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得的油状物，以得到1.0mg(1％)黄色固体标题化合物。
LC/MS m/z313[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.90-6.85(m，2H)，5.00-4.97(m，2H)，4.26-4.15(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.40-2.30(m，4H)，2.00-1.83(m，4H)，1.27(s，1H)。
实施例19：内-8-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(196MBT6-1)
将降托品(269mg，2.12mmol)和4-氯-2-氟-5-硝基甲苯(100mg，0.527mmol)溶解在吡啶(2mL)中。在密封的烧瓶中将混合物加热到110℃，保持20小时，然后浓缩。将残余物溶解在2M HCl(20mL)中，使用二氯甲烷(2×20mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，使用制备TLC(用二氯甲烷洗脱)纯化所得的油状物，以得到14mg(9％)无色固体标题化合物。
LC/MS m/z 297 [M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，6.75(s，1H)，4.17-4.10(m，1H)，3.97-3.88(m，2H)，2.30-2.10(m，7H)，1.96-1.74(m，4H)，1.40-1.32(m，1H)。
实施例20：2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈(196MBT8-B)
将降托品(269mg，2.12mmol)和2-氯-4-氟苄腈(100mg，0.643mmol)溶解在吡啶(2mL)中。在密封的烧瓶中将混合物加热到110℃，保持20小时，然后浓缩。将残余物溶解在2M HCl(20mL)中，使用二氯甲烷(2×20mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，使用制备TLC(用二氯甲烷洗脱)纯化所得的油状物，以得到107mg(63％)无色固体标题化合物。
LC/MS m/z 263[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.46-6.51(m，3H)，4.29-4.16(m，2H)，4.16-4.00(m，1H)，2.45-2.27(m，2H)，2.18-1.96(m，4H)，1.79-1.65(m，2H)，1.56(s，1H)。
实施例21：6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(198RL35)
将2-氯-6-甲基苯甲酸(99mg，0.58mmol)溶解在浓盐酸(1mL)中，并在冰浴中冷却。向该溶液中滴加硝酸钾的浓盐酸(1mL)溶液。将反应混合物搅拌5分钟，然后除去冰浴，继续搅拌2小时。将反应混合物倾到冰(25g)上，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。使用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空中浓缩，以得到期望的3-硝基(70％)和5-硝基(30％)衍生物(118.6mg，95％)的混合物。无需分离这两种异构体，并且将该混合物用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)δ10.53(br，IH，CO2H)，7.91(d，0.7H，J＝8.8，Ar-H)，7.85(d，0.3H，J＝8.4，Ar-H)，7.44(d，0.7H，J＝8.8，Ar-H)，7.31(d，0.3H，J＝8.4，Ar-H)，2.59(s，2.1H，Ar-CH3)，2.59(s，0.9H，Ar-CH3)。
实施例22：6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸(198RL39)
将6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(198RL35，含30％的5-硝基异构体，227mg，1.05mmol)和降托品(536mg，4.21mmol)溶解在吡啶(5mL)中，在90℃下在小瓶中振荡5天。使用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，并使用氢氧化钠溶液(2M，3×20mL)萃取。使用盐酸溶液(6M)将合并的碱性层的pH值控制在5附近，并使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。使用硫酸钠干合并的有机层燥，并真空浓缩。使用制备HPLC纯化粗产品以得到黄色固体(154mg，48％)。
LC/MS m/z 307 [M+H]+1H-NMR(CDC3)δ9.90(br，1H，CO2H)，7.90(d，1H，J＝9.2，Ar-H)，6.87(d，1H，J＝9.2，Ar-H)，4.20(m，3H，Tr-H)，2.52(s，3H，Ar-CH3)，2.40-2.27(m，4H，Tr-H)，2.12-2.04(m，4H，Tr-H)，1.90(m，1H，Tr-OH)。
实施例23：内-8-(2-羟甲基-3-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(198RL48-3)
将6-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸(198RL39，64mg，0.21mmol)溶解在THF(1mL)中。在0℃下搅拌，同时滴加硼烷-THF的络和物(1M，0.35mL，0.35mmol)。完全滴加后将混合物加温到室温，在LC-MS分析显示约完成50％的转化后继续搅拌过夜。后处理所述反应(水/乙酸乙酯)。使用制备TLC纯化粗产品两次，使用乙酸乙酯作为流动相，以得到标题化合物(2.1mg，3％)。
Rf＝0.57(乙酸乙酯).LCMS m/z 292[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，IH，J＝9.1，Ar-H)，6.85(d，1H，J＝9.1，Ar-H)，4.89(s，2H，Ar-CH2OH)，4.21(m，1H，Tr-H)，3.95(m，2H，Tr-H)，2.57(s，3H，Ar-CH3)，2.43-2.25(m，4H，Tr-H)，2.14-2.01(m，4H，Tr-H)。
实施例24：2-氯-4-氟-3-甲基-1-硝基苯(198RL35)
将1-氯-3-氟-2-甲基苯(1.00mL，8.24mmol)溶解在硫酸(18M，10mL)中，并在冰浴中冷却。将硝酸钾(0.87g，8.65mmol)的硫酸(18M，10mL)溶液滴加到所述冷溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，然后除去冰浴，再继续搅拌2小时。将反应混合物倾到冰(25g)上，搅拌5分钟，并使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。使用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并蒸发以得到澄清的黄色油状物(1.34g，纯度85％)。产物无需进一步纯化而用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ7.11(m，1H，Ar-H)，7.10(m，1H，J＝8.3，Ar-H)，2.40(m，3H，Ar-CH3)。
实施例25：4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-三氟甲基苄腈(196MBT10-B)
将降托品(269mg，2.12mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(100mg，0.529mmol)溶解在吡啶(2mL)中。在密封的烧瓶中将混合物加热至110℃，保持20小时，然后进行浓缩。将残余物溶解在2M HCl(20mL)中，使用二氯甲烷(2×20mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，使用制备TLC(二氯甲烷洗脱)纯化所得的油状物以得到55mg(35％)无色固体标题化合物。
LCMS m/z 297 [M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.80-6.85(m，3H)，4.15-4.00(m，3H)，2.33-2.10(m，4H)，2.00-1.84(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.39(s，1H)。
实施例26：2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈(198RL93)
将2-氯-4-氟-3-甲基苄腈(198RL18，2.48g，14.6mmol)、内-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(197FBA20a，3.37g，19.0mmol)和碳酸钾(6.67g，48.2mmol)溶解在二甲亚砜(40mL)中，在氩气中在80℃下将混合物搅拌18小时。反应混合物倾入水(200mL)中，搅拌30分钟。过滤白色固体，从甲苯中重结晶两次，得到白色粉末(1.53g)。蒸发母液，重结晶残余物以产生第二批化合物(210mg)，总收率为40％。
Mp＝145-147℃Rf＝0.68(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)LC/MS m/z291[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝8.6，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝8.6，Ar-H)，3.82(m，2H，Tr-H)，2.36(s，3H，Ar-CH3)，2.32-2.22(m，2H，Tr-H)，2.17-1.98(m，2H，Tr-H)，1.92-1.77(m，4H，Tr-H)，1.26(s，3H，Tr-CH3)。
实施例27：2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈氯化氢(198RL26)
通过将2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈(198RL93)溶解在乙醚中并加入HCl(1.1当量，4M 1，4-二氧杂环乙烷溶液)制备所述盐酸盐。将混合物搅拌15分钟，过滤沉淀的盐以得到白色粉末。
Mp＝160℃(分解)
实施例28：2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈甲磺酸盐(198RL93-MS)
通过将2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈(198RL93)溶解在乙醚中并加入甲磺酸盐(1.1当量)制备所述甲磺酸盐。将混合物搅拌15分钟，过滤沉淀的盐以得到白色粉末。
Mp＝164℃(分解)
实施例29：受体的活性的体外确定
功能性受体测定、受体选择和扩增技术(R-SATTM)用于筛选对雄激素AR受体具有功效的化合物，上述技术来自前述步骤(Brann，M.R.美国专利第5,707,798号，本文引入其全部内容作为参考)并略有改变。简而言之，将NIH3T3细胞在滚瓶中生长至70-80％汇合。然后使用Polyfect(Qiagen Inc.)，按照生产商的方案，使用质粒DNAs转染细胞12-16小时。通常通过转染30μg/瓶的受体和50μg/瓶的β-半乳糖质粒DNA来进行R-SAT测定。所有的受体和辅助物构建体都在哺乳动物表达载体内。辅助物构建体定义为调节AR受体的配体依赖性和/或非配体依赖性功能的信号分子，通常为辅激活物。
将NIH3T3细胞转染12-16小时，然后进行胰蛋白酶化并在DMSO中冷冻。稍后融化冷冻的细胞，以每孔10,000-40,000细胞将其接种在含药物的96孔板中。细胞在5％环境CO2的潮湿气氛中生长五天。然后从板中除去培养基，通过加入β-半乳糖苷酶的底物邻硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷(ONPG，在含有5％NP-40的PBS中)测定标记基因活性。在分光光度平板读数器中(Titertek Inc.)中，在420nM测量所发生的比色反应。使用计算机程序XLFit(IDBSm)分析所有的数据。
所选择的化合物的结果列于表1中。
表1
化合物 ％有效性 pEC50
173FBA73bL 80 8.5
198RL26 79 8.8
165RL90 81 8.7
实施例30：雄激素受体激动剂的体内活性
在两星期中，将式I测试化合物每日口服给药给阉割过的SpragueDawley大鼠(n＝3)。将测试化合物(1、3、10、30mg/kg)的效果与丙酸睾酮(1和3mg/kg皮下；阳性对照)和载体(10％Tween80；阴性对照)相比较。最后一次给药24小时后将大鼠处死，测量血液，前列腺和精囊腺的湿重。最后一次给药24小时后将大鼠处死，用肝素采集试管收集血液。将血液离心，采集血浆并冷冻血浆样品。
使用来自Amersham的酶联免疫吸附测定(ELISA)，按照生产商的说明书测定大鼠的促黄体生成激素(LH)血浆水平。固体相测定是基于未标记的rLH和固定量的生物素标记的rLH对于有限量的rLH特异性抗体的竞争。轭合物链霉抗生物素/过氧化物酶允许在底物存在时放大并检测信号。
198RL26的结果
与载体治疗相比，在两星期的时间以1mg/kg的剂量每日皮下(s.c.)给予丙酸睾酮(TP)，使前列腺(图1)、精囊(图2)和肛提肌(图3)的湿组织重量产生明显的增加。相反地，在两星期的时间以3mg/kg的剂量每日皮下(s.c.)给予198RL26不会显示明显改变湿组织重量。每日给予更高剂量的(3和10mg/kg)198RL26明显增加湿组织重量，然而没有到TP的程度。这些数据显示，与TP相比，198RL26潜在的不良的副作用(即增加的精囊和前列腺尺寸)在达到TP剂量的至少100倍之前并不明显。对于阉割，促黄体生成激素(LH)血浆水平提高大约3-4倍。(图4)长期给予TP(1mg/kg皮下，14天)会使LH水平恢复到天然大鼠(未经阉割的动物)的水平。每日给予198RL26(不同剂量，口服14天)会对血浆LH水平产生剂量依赖性抑制，以致在10mg/kg时产生明显的完全逆转。
尽管已参考实施方案和实施例已经描述了本发明，应该理解在不偏离本发明的范围和精神下，可以进行各种的和不同的修正。

Claims (29)

1.式(I)所表示的化合物、或其立体异构体或其药物可接受的盐：
其中：
包含原子Y1和Y2的环A是任意取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基；
R1选自氰基和硝基；
Z1和Z2均独立地选自任意取代的烷基、卤素、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-CF3和-COR4；
R4选自氢；
R6和R7独立地选自氢、羟基和任意取代的烷基；
当取代基被“任意地取代”时，所述取代基可以被一个或多个单独地并独立地被选自如下的基团取代：羟基、烃氧基、氰基、卤基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基和硝基；以及
但是所述化合物不是：
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
Z1和Z2独立地选自未取代的-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基羟基、-(C1-C4)烷基(卤素)、卤素、-OC(O)R4、-CF3和-CHO；
R6和R7独立地选自氢、未取代的-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基羟基、-(C1-C4)烷基(卤素)和-CF3；以及
R4选自氢。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述任意取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基具有下列结构：
4.如权利要求3所述的化合物，其中R6是羟基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R7是-(C1-C4)烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R7与R6连接在相同的碳原子上。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是烷基、卤素、卤代烷基或羟基烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Z2是烷基、卤素、卤代烷基或羟基烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是甲基或乙基并且Z2是卤素。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是甲基或乙基并且Z2是氯。
11.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是甲基并且Z2是氯。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自：
内-8-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈；
3-溴-2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈；
2-(三氟甲基)-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈；
内-8-(2，3-二甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-碘苄腈；
2-氯-4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苄腈；
内-8-[2-(羟甲基)-3-甲基-4-硝基苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
4-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-三氟甲基苄腈；
内-8-(2-氯-3-甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
内-8-(3-氯-2-羟甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
内-8-(2-氯-3-羟甲基-4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈盐酸盐；以及
2-氯-4-(3-内-羟基-3-外-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基苄腈甲磺酸盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的赋形剂。
14.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备治疗选自下列疾病状态的药物中的用途：性腺机能减退、低于正常的血浆睾酮水平、男性不育、男性勃起机能障碍、男性更年期症状、女性子宫内膜异位症、女性性交困难、女性阴道痉挛、女性性唤起障碍、女性性高潮障碍、男性性功能障碍、恶病质、HIV消耗性综合征、肌肉萎缩明显的病危、肌肉减少症、脆弱、身材矮小症、侏儒症、骨密度流失、心境障碍、抑郁症、认知功能障碍、神经变性病症、干眼症、代谢失调、心血管病症、肥胖症、贫血、前列腺癌以及精神分裂症。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述心境障碍选自缺乏健康、缺乏活力、愤怒、易怒、悲伤、疲劳以及神经质。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述神经变性病症选自阿尔茨海默病、轻度认知损伤(MCI)、路易小体痴呆症以及额颞叶痴呆。
17.如权利要求14所述的用途，其中所述代谢失调选自血脂障碍、动脉粥样硬化以及非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。
18.如权利要求14所述的用途，其中所述心血管病症选自高血压、冠状动脉疾病以及心肌灌注。
19.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备调节男性精子生成的药物中的用途。
20.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备激素替代治疗的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其中激素替代治疗的需要是由外科手术或化学方法进行睾丸切除术导致的。
22.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备增加肌力的药物中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，其中增加肌力的需要是由肌肉萎缩症、强直性肌营养不良或糖皮质激素治疗的哮喘导致的。
24.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备治疗选自下列疾病状态的药物中的用途：骨密度流失、干眼症、代谢失调、心血管病症、肥胖症以及前列腺癌。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述代谢失调选自血脂障碍、动脉粥样硬化以及非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。
26.如权利要求24所述的用途，其中所述心血管病症选自高血压、冠状动脉疾病以及心肌灌注。
27.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备改善选自下列与健康质量相关的生命参数的药物中的用途：存活、损伤、功能状态、健康感知以及可能性。
28.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备延缓前列腺癌进展的药物中用途。
29.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物在制备调节雄激素受体的药物中的用途。
CN200680002003.2A 2005-01-10 2006-01-09 作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物 Expired - Fee Related CN101119993B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64284105P 2005-01-10 2005-01-10
US60/642,841 2005-01-10
PCT/US2006/000733 WO2006076317A2 (en) 2005-01-10 2006-01-09 Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101119993A CN101119993A (zh) 2008-02-06
CN101119993B true CN101119993B (zh) 2015-03-04

Family

ID=36591321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680002003.2A Expired - Fee Related CN101119993B (zh) 2005-01-10 2006-01-09 作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7585877B2 (zh)
EP (1) EP1836202B1 (zh)
JP (1) JP5203712B2 (zh)
KR (1) KR20070112775A (zh)
CN (1) CN101119993B (zh)
AU (1) AU2006205066B2 (zh)
CA (1) CA2594340C (zh)
MX (1) MX2007008334A (zh)
NZ (1) NZ555974A (zh)
RU (1) RU2007130558A (zh)
WO (1) WO2006076317A2 (zh)
ZA (1) ZA200705458B (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004679A1 (en) * 2004-05-17 2007-01-04 Nathalie Schlienger Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
KR20070112775A (ko) * 2005-01-10 2007-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
EP1911743B8 (en) * 2005-08-01 2013-01-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
DK2018380T3 (da) 2006-05-19 2012-01-23 Abbott Lab CNS-aktiverede kondenserede bi-heterocyklisk-substituerede azabicykliske alkanderivater
CA2670976C (en) 2006-11-30 2015-01-27 Atsushi Hasuoka Cyclic amine compound
DK2176220T3 (da) 2007-08-07 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidin-2-on-derivater som androgenreceptormodulatorer.
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
MX2010009162A (es) 2008-02-22 2010-12-21 Radius Health Inc Moduladores selectivos del receptor de androgeno.
BR112012019551A2 (pt) 2010-02-04 2016-08-09 Radius Health Inc moduladores seletivos do receptor de androgênio.
CA2799183A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Radius Health, Inc. Therapeutic regimens
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP5965909B2 (ja) 2010-09-28 2016-08-10 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
JP2014521635A (ja) * 2011-07-27 2014-08-28 ノバルティス アーゲー ピラゾリン誘導体、および選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのその使用
WO2014125121A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating neurodegenerative diseases
WO2014149998A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Lin, Qing Systemic administration of androgen in treating dry eye syndrome
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
HUE061499T2 (hu) 2014-03-28 2023-07-28 Univ Duke Mellrák kezelése szelektív ösztrogénreceptor-módosítók alkalmazásával
RU2636310C1 (ru) * 2014-05-29 2017-11-22 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RU2019115778A (ru) * 2015-04-21 2019-06-24 Джи Ти Икс, ИНК. Селективные лиганды - разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10370372B2 (en) 2015-11-27 2019-08-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound or salt thereof
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
AU2017281038B2 (en) 2016-06-22 2021-09-09 Ellipses Pharma Ltd AR+ breast cancer treatment methods
KR20230109795A (ko) 2017-01-05 2023-07-20 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Rad1901-2hcl의 다형 형태
JP7473486B2 (ja) 2018-07-04 2024-04-23 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形形態
US11826430B2 (en) 2019-05-14 2023-11-28 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
TW202131930A (zh) 2019-11-13 2021-09-01 美商諾維雪碧歐公司 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物
BR112023019420A2 (pt) 2021-03-23 2023-10-24 Nuvation Bio Inc Compostos de direcionamento ao receptor de hormônio nuclear anticâncer
TW202304450A (zh) * 2021-03-31 2023-02-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 以雄性素受體拮抗劑進行的轉移性去勢抗性前列腺癌患者之治療
CA3218577A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1326456A (zh) * 1998-11-27 2001-12-12 神经研究公司 8－氮杂二环[3,.2.1]辛－2－烯及－辛烷衍生物
US20030092700A1 (en) * 1996-04-19 2003-05-15 Laszlo Czollner Benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL140992B (nl) 1963-07-06 1974-01-15 Kalle Ag Kopieermateriaal, dat een lichtgevoelig diazoniumzout bevat en werkwijze voor het bereiden van dat zout.
DE3100535A1 (de) 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4933447A (en) 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
IL110298A (en) 1993-07-13 1999-04-11 Brann Mark Robert Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
DE4404198A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Henkel Kgaa 2-Fluor-6-nitroaniline
US5507798A (en) * 1994-09-14 1996-04-16 United States Surgical Corporation Surgical needle-suture attachment for controlled suture release
BR9509673A (pt) * 1994-11-15 1997-09-30 Upjohn Co Compostos e uso dos mesmos
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
JP2002516825A (ja) 1998-05-26 2002-06-11 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 電荷移動蛍光プローブを作製するためのプローブ
SK18362000A3 (sk) * 1998-06-05 2001-06-11 Astrazeneca Ab Oxazolidinónové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
WO2000017163A1 (fr) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanophenyle
JP2004518617A (ja) 2000-08-24 2004-06-24 ザ・ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・コーポレーション 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法
JP2002088073A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6670386B2 (en) 2001-07-31 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
JP4079880B2 (ja) 2001-08-16 2008-04-23 宇部興産株式会社 シクロドデカノンの製造方法
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
NZ538713A (en) 2002-08-12 2007-01-26 Takeda Chemical Industries Ltd Fused benzene derivative and use
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DE10322108B4 (de) * 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
JP2007500245A (ja) 2003-06-10 2007-01-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US20050113576A1 (en) * 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
JP2007521328A (ja) 2003-11-20 2007-08-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン受容体モジュレーター
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
MXPA06013329A (es) * 2004-05-17 2007-02-22 Acadia Pharm Inc Moduladores del receptor androgeno, y metodo para tratar enfermedades en el que se utilizan los mismos.
JP4912148B2 (ja) 2004-08-03 2012-04-11 中外製薬株式会社 新規イミダゾリジン誘導体
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
KR20070112775A (ko) * 2005-01-10 2007-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030092700A1 (en) * 1996-04-19 2003-05-15 Laszlo Czollner Benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments
CN1326456A (zh) * 1998-11-27 2001-12-12 神经研究公司 8－氮杂二环[3,.2.1]辛－2－烯及－辛烷衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006076317A2 (en) 2006-07-20
RU2007130558A (ru) 2009-02-20
JP5203712B2 (ja) 2013-06-05
NZ555974A (en) 2010-11-26
US7585877B2 (en) 2009-09-08
KR20070112775A (ko) 2007-11-27
ZA200705458B (en) 2008-12-31
EP1836202B1 (en) 2016-12-21
CA2594340C (en) 2015-11-10
CN101119993A (zh) 2008-02-06
JP2008526888A (ja) 2008-07-24
AU2006205066B2 (en) 2012-05-17
MX2007008334A (es) 2007-09-11
US20060160845A1 (en) 2006-07-20
CA2594340A1 (en) 2006-07-20
AU2006205066A1 (en) 2006-07-20
WO2006076317A3 (en) 2006-11-23
US20090270449A1 (en) 2009-10-29
WO2006076317A9 (en) 2007-09-27
EP1836202A2 (en) 2007-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101119993B (zh) 作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物
CN101248069A (zh) 雄激素受体调节剂及用其治疗疾病的方法
US20060173037A1 (en) Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
JP2002515497A (ja) フマジロール誘導体及びその製造方法
JP2001515516A (ja) 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体の使用
IL193279A (en) Piperidinoyl pyrolidines, medicinal preparations containing them and their use in the preparation of medicines
WO2007092391A1 (en) Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
US20220389006A1 (en) Salts and forms of an estrogen receptor modulator
JP2003519131A (ja) 置換ピペラジン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
JPH0770013A (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
WO2021150697A1 (en) N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
CN112142817B (zh) 一种抗抑郁甾体化合物
PT765322E (pt) Derivados indole pro-farmacos de agonistas de receptores tipo 5-ht1
WO2021150700A1 (en) N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
CN116082302A (zh) 氘代吲唑-吡啶-苯基-三氟乙基四取代烯烃类化合物及其用途
JPH07103089B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤
JPH05331060A (ja) フタリド誘導体および該フタリド誘導体を有効成分とする細胞増殖抑制剤
JPH04352763A (ja) スルホニルアルカン酸アミド誘導体
WO2005005390A1 (ja) 新規酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150304

Termination date: 20180109