MXPA06013329A - Moduladores del receptor androgeno, y metodo para tratar enfermedades en el que se utilizan los mismos. - Google Patents
Moduladores del receptor androgeno, y metodo para tratar enfermedades en el que se utilizan los mismos.Info
- Publication number
- MXPA06013329A MXPA06013329A MXPA06013329A MXPA06013329A MXPA06013329A MX PA06013329 A MXPA06013329 A MX PA06013329A MX PA06013329 A MXPA06013329 A MX PA06013329A MX PA06013329 A MXPA06013329 A MX PA06013329A MX PA06013329 A MXPA06013329 A MX PA06013329A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- carbonitrile
- azabicyclo
- oct
- naphthalene
- endo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 248
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 306
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 nitro, cyano, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 299
- YJMNOKOLADGBKA-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CC=CC2=C1 YJMNOKOLADGBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 11
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 7
- RKRIJSUSKWFLIC-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylnaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1CCCCC1 RKRIJSUSKWFLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030663 Libido disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCC(O)=O QQVHFNAGPZTCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RRYRKBGDEXSWJK-UHFFFAOYSA-N 4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)naphthalene-1-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1C2CCC1CC2 RRYRKBGDEXSWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- AAXTVCJAJHOOJM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(C2=CC=CC=C12)C#N AAXTVCJAJHOOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 claims description 4
- 206010046947 vaginismus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 claims description 4
- ZMHYJSYTZQYFPA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 ZMHYJSYTZQYFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKAAOFJAUAUBOP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-n,n-diethylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N(CC)CC)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 BKAAOFJAUAUBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZMGFHWLHIUPNT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 FZMGFHWLHIUPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZPPMQQVXNAHOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1CCCC1 GZPPMQQVXNAHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLPMLPFOKWSPJI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitronaphthalen-1-yl)-4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C12=CC=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCCC1 PLPMLPFOKWSPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- JHWKMXGPZQYMQI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-(4-nitronaphthalen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound CC1NC(C)CC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C12 JHWKMXGPZQYMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYBQAIYZEIZREO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(4-nitronaphthalen-1-yl)morpholine Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C12 SYBQAIYZEIZREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGWSMDYVVVJGBB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(O)=O BGWSMDYVVVJGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZCQZPPJEGZYBA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-aminoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC(CCN)=CC(CCC(O)=O)=C1 CZCQZPPJEGZYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZHTWPLSYYFSGV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[8-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]propanamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC(C4)NC(=O)CCCl)=CC=C(C#N)C2=C1 WZHTWPLSYYFSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMNRZUJBZQHXQI-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N(CC1)CCC21OCCO2 IMNRZUJBZQHXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPESJSJVDJOMGR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound CC1C=CC(C)N1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 SPESJSJVDJOMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXCPAHKJGBLLRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyimino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC(C4)=NO)=CC=C(C#N)C2=C1 JXCPAHKJGBLLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKHCPFCIJAKNOX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(O)CCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 SKHCPFCIJAKNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAJDBSZDUQZWQX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3C=C(C4)C)=CC=C(C#N)C2=C1 OAJDBSZDUQZWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZBHQQFUJCEIGK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3C(C#N)=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 SZBHQQFUJCEIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYIURFIFMHHYQW-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3CC4=CC=C(C=C4CC3)OC)=CC=C(C#N)C2=C1 OYIURFIFMHHYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKTXIZYBNMKPOW-UHFFFAOYSA-N 4-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1C2CCC1CC=C2 ZKTXIZYBNMKPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSYOBUAIAJZEMM-FZCLLLDFSA-N 4-[(4as)-4a-hydroxy-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydroisoquinolin-2-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3CC4CCCC[C@@]4(CC3)O)=CC=C(C#N)C2=C1 NSYOBUAIAJZEMM-FZCLLLDFSA-N 0.000 claims description 3
- HLWUMDXTWPZVST-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(CN)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 HLWUMDXTWPZVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVBKGEOSKSCVAA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(CO)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 UVBKGEOSKSCVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INNYPLBXBJIYNM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(CCO)CCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 INNYPLBXBJIYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZCPYVFVKKEQKV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-(4-nitronaphthalen-1-yl)piperidine Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2C=1C1(C)CCNCC1 OZCPYVFVKKEQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFYXSLMZYFZVGC-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylnaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1CCCC1 JFYXSLMZYFZVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVWINLYKSKLYBX-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylnaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C1N1CCCC1 ZVWINLYKSKLYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEFLSCYBKBFGSA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylnaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1CCCC1 FEFLSCYBKBFGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- YJBMMHPCGWCCOH-UHFFFAOYSA-N octan-3-yl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCC(CC)OP(O)(O)=O YJBMMHPCGWCCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 3
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 claims description 3
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 3
- UDEHCDIABCMKNR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)piperidin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1C(CNC(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 UDEHCDIABCMKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 claims description 3
- AGXDYVSQGDVKDL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)piperidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 AGXDYVSQGDVKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNBGGMQDFGXUBF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1=2CCCCC=2C([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCC1 CNBGGMQDFGXUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKZJSYXGKHQHRA-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1C=CN=C1 JKZJSYXGKHQHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICGYBJNONRDZOP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1CCOCC1 ICGYBJNONRDZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKGGGCRIBKTIOB-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCN1CCNCC1 LKGGGCRIBKTIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGHLKAWKWCVATP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 WGHLKAWKWCVATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISANUUJYDZPIRB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(O)C(O)CN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 ISANUUJYDZPIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAJJKIDSJXXTJM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1CCC=CC1 OAJJKIDSJXXTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNUGCDACVZBQSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoropiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(F)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 MNUGCDACVZBQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJWMPXVNTFRSRS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3C(C#N)=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 JJWMPXVNTFRSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXCZIWUUKLUWAE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 RXCZIWUUKLUWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZNDHDSZTVCJBW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3C(C(C4)=O)C)=CC=C(C#N)C2=C1 JZNDHDSZTVCJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPXCTFGPHMIEAI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(C)CCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 HPXCTFGPHMIEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKRYHECGCKULCN-UHFFFAOYSA-N 4-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N(CC1)CCC21CCCC2 QKRYHECGCKULCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFJKCZJQAVCBSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(9-hydroxy-1,5,7-trimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3CC4(C)CN(CC(C)(C3)C4O)C)=CC=C(C#N)C2=C1 ZFJKCZJQAVCBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJNUKTPHVZWXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1CCCCCC1 RJNUKTPHVZWXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZAOSMSBUDZSOY-LJQANCHMSA-N 4-[(2r)-2-(anilinomethyl)pyrrolidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1CCCN1C1=CC=C(C2=CC=CC=C21)C#N)NC1=CC=CC=C1 DZAOSMSBUDZSOY-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- PATPFBTVMUXNIE-ZDUSSCGKSA-N 4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 PATPFBTVMUXNIE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- LHSZVXAHJSKAPR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(O)CCC1NC1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 LHSZVXAHJSKAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLLAQVIJNPBXKD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(diethylaminomethyl)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC(C4)(O)CN(CC)CC)=CC=C(C#N)C2=C1 VLLAQVIJNPBXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAMBEJGEUKPDES-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 GAMBEJGEUKPDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFKQFSXQRZOHLM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(hydroxymethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-8-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC=C4CO)=CC=C(C#N)C2=C1 DFKQFSXQRZOHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPJPKLMOLIBMCL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(CO)CCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 WPJPKLMOLIBMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGYZUAYWMXKJIH-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylnaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1CCSCC1 PGYZUAYWMXKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQKQVSWJTISLFX-UHFFFAOYSA-N 5-pyrrolidin-1-ylquinoline-8-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CN=C2C(C#N)=CC=C1N1CCCC1 BQKQVSWJTISLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHSLAKQAAOBHTA-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-5-pyrrolidin-1-ylisoquinoline Chemical compound C12=CC=NC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCC1 SHSLAKQAAOBHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- VRXMULYDGFKEAD-UHFFFAOYSA-N ethoxy-(4-pyrrolidin-1-ylnaphthalen-1-yl)phosphinic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(P(O)(=O)OCC)=CC=C1N1CCCC1 VRXMULYDGFKEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- JLAHMPKUDAJSKA-UHFFFAOYSA-N hydron;3-morpholin-4-ylpropanoic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCN1CCOCC1 JLAHMPKUDAJSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYNLYOPCIWYTJN-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC=C4C(=O)OC)=CC=C(C#N)C2=C1 OYNLYOPCIWYTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCJVNVJPIAOUCY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)pyrrolidin-3-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C1C(N(C)C(C)=O)CCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 JCJVNVJPIAOUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 2
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 claims description 2
- ACZXVAQMXLOZIO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dinitronaphthalen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C=12C=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=1N1CCCC1 ACZXVAQMXLOZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWGPXSUMAXPDQV-UHFFFAOYSA-N 1-(8-nitro-5-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1N1CCCC1 RWGPXSUMAXPDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZVISUYEZSDLBG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BZVISUYEZSDLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- RJKGJBPXVHTNJL-UHFFFAOYSA-N 1-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1 RJKGJBPXVHTNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDZBWRCZSVINPK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 RDZBWRCZSVINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MACYNJVPKYBXOE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzoylpiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3C(C#N)=CC=2)CCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 MACYNJVPKYBXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVGWKZTYGKEAFP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CCC4C)=CC=C(C#N)C2=C1 NVGWKZTYGKEAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPRKBAZJWZDANH-UHFFFAOYSA-N 4-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=CC=C1N1C2CCC1CCC2 XPRKBAZJWZDANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATKWLNSCJYLXPF-YIONKMFJSA-N 4-[(1R,5S)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3[C@@H]4CC[C@H]3CC(C4)O)=CC=C(C#N)C2=C1 ATKWLNSCJYLXPF-YIONKMFJSA-N 0.000 claims 1
- FSBJMUWTYSGBNR-GJZGRUSLSA-N 4-[(1s,4s)-2-(2-methoxyacetyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C[C@]4(N(C[C@]3([H])C4)C(=O)COC)[H])=CC=C(C#N)C2=C1 FSBJMUWTYSGBNR-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 1
- XRAXOVYKCNMGEY-GJZGRUSLSA-N 4-[(1s,4s)-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C[C@]4(N(C[C@]3([H])C4)CCO)[H])=CC=C(C#N)C2=C1 XRAXOVYKCNMGEY-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 1
- WWBWIROXOUUHFM-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-8-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=2NCCCC=2C([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCC1 WWBWIROXOUUHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGHGJWDNFFGJGR-UHFFFAOYSA-N [8-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]urea Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC(C4)NC(=O)N)=CC=C(C#N)C2=C1 YGHGJWDNFFGJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQVAXUCOVPVQAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitronaphthalen-1-yl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C12 BQVAXUCOVPVQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYGYBDSYEVRUFV-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 SYGYBDSYEVRUFV-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- UBKQVENVCPZJKG-UHFFFAOYSA-N n-[8-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-imidazol-1-ylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2C=3C4=CC=CC=C4C(C#N)=CC=3)CCC2CC1NC(=O)CCN1C=CN=C1 UBKQVENVCPZJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGNXATVKGIJQGC-UHFFFAOYSA-N piperidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCNC1 ZGNXATVKGIJQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHZUFBQNUNLUAO-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-5-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=N1 CHZUFBQNUNLUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 claims 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 claims 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 472
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 330
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 159
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 159
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 140
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 103
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 77
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 61
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 61
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 22
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 16
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 9
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 8
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000685982 Homo sapiens NAD(+) hydrolase SARM1 Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102100023356 NAD(+) hydrolase SARM1 Human genes 0.000 description 5
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical class C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEUPASQYILDAOW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 NEUPASQYILDAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUSWHCVQVJINCS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4-nitronaphthalen-1-yl)piperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C12 JUSWHCVQVJINCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLRNQBUTPFGCL-UHFFFAOYSA-N 3-[[di(propan-2-yl)amino]-hydroxy-di(propan-2-yl)-lambda5-phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)(C(C)C)(C(C)C)OCCC#N LSLRNQBUTPFGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPSDOLVFRJEID-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(C)(O)CC2CCC1N2 AJPSDOLVFRJEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSWLDCYPZRVFY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC(C4)=O)=CC=C(C#N)C2=C1 GQSWLDCYPZRVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJXZOIJOKSXOPA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylnaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCCC1 OJXZOIJOKSXOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001448434 Pirex Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical class [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- FAKATHNGTWOHQA-UHFFFAOYSA-N n-[8-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-(2-ethoxyethoxy)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC(C4)NC(=O)COCCOCC)=CC=C(C#N)C2=C1 FAKATHNGTWOHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMFHLJBTSHVKQ-UHFFFAOYSA-N n-[8-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CC(C4)NC(=O)C)=CC=C(C#N)C2=C1 KTMFHLJBTSHVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005732 thioetherification reaction Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- YYMCYJLIYNNOMK-MEKDEQNOSA-N (1r,5s)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(O)C[C@@H]2CC[C@H]1N2 YYMCYJLIYNNOMK-MEKDEQNOSA-N 0.000 description 1
- IPLBQEHOXUCVRY-PAFGHYSMSA-N (1s,5r)-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(O)C[C@@H]2CC[C@H]1N2 IPLBQEHOXUCVRY-PAFGHYSMSA-N 0.000 description 1
- ZVHGWZSTPKELFQ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dinitronaphthalen-1-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C21 ZVHGWZSTPKELFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JCCPJOSXNCXEPE-GKAPJAKFSA-N (4as)-2,3,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinolin-4a-ol Chemical compound C1CCCC2CNCC[C@]21O JCCPJOSXNCXEPE-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical compound C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical group C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUNDCPCSTQMHSE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dibromonaphthalen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2C=CC=CC2=C1N1CCCC1 JUNDCPCSTQMHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAWPSIHPSXSEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-diethoxyphosphorylnaphthalen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1N1CCCC1 CQAWPSIHPSXSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXNKHDGGLAANRD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitronaphthalen-1-yl)piperidine Chemical compound C12=CC=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCCC1 GXNKHDGGLAANRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLUWUUPEIABQQO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitronaphthalen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C12=CC=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCC1 FLUWUUPEIABQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUYMUVBIVVABRN-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[4-amino-5-(3-methoxyphenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C=3C=CC(CN4CCC(O)CC4)=CC=3)C=2)=C1 WUYMUVBIVVABRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDQLDIYVXMOPL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2h-naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(F)(C#N)CC=CC2=C1 NQDQLDIYVXMOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTVDHNTKCSQOF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromonaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(Br)C=C(Br)C2=C1 UYTVDHNTKCSQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQDHQBSNAJSHQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound CC1NC(C)C=C1 TXQDHQBSNAJSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGUIPDFKKDYQY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)heptanenitrile Chemical compound C(#N)C(CN)CCCCC GOGUIPDFKKDYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDJXQNLBCTNJR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-pyrrolidin-1-ylnaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C=12C=CC=CC2=C(C#N)C(Br)=CC=1N1CCCC1 IYDJXQNLBCTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 2-nitrophenyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1 IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJUBLSLAULIAT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1CCCNC1 RDJUBLSLAULIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWJYMAPHQYKSB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl hydrogen carbonate Chemical compound OCCCOC(O)=O IOWJYMAPHQYKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- IPLBQEHOXUCVRY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(O)CC2CCC1N2 IPLBQEHOXUCVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTURBHNIIWPOH-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(CCC)(O)CC2CCC1N2 KVTURBHNIIWPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQSLKPHGXTKAO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1C(O)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 QHQSLKPHGXTKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROTXNWABXVBPT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitronaphthalen-1-yl)morpholine Chemical compound C12=CC=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCOCC1 YROTXNWABXVBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKLFNBNDOAHBS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-yl)naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3C(C#N)=CC=2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 YBKLFNBNDOAHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXPRUHNYMEZIG-IVJVFBROSA-N 4-[(1s,3s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3[C@]4([H])CC[C@]3(C[C@H](O)[C@H]4CO)[H])=CC=C(C#N)C2=C1 HXXPRUHNYMEZIG-IVJVFBROSA-N 0.000 description 1
- BRYWHTQGCVSLDR-GJZGRUSLSA-N 4-[(1s,4s)-2-acetyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N3C[C@]4(N(C[C@]3([H])C4)C(C)=O)[H])=CC=C(C#N)C2=C1 BRYWHTQGCVSLDR-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- OCMPOWDJESRPHG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]naphthalene-1-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CN(CC)CC)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 OCMPOWDJESRPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(F)C2=C1 DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKCFKLQDAGKNL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=C(F)C2=C1 LYKCFKLQDAGKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCNCC1 DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTAYINRPUJPNH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(OC)=CC=C21 YYTAYINRPUJPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZOGAHQAWUCJK-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCC1N2 ZAZOGAHQAWUCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEASGSCSOSLILK-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-5-ol Chemical compound C1CCC2CCC1(O)N2 YEASGSCSOSLILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000109331 Albuca major Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124011 Androgen receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000950577 Antilla Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical class COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N N-normethyltropine Natural products C1C(O)CC2CCC1N2 YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical class NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- AYDBLCSLKNTEJL-RFQIPJPRSA-N Norcocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 AYDBLCSLKNTEJL-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZXKIFUWANBZSKF-UHFFFAOYSA-N [I].CC(O)=O Chemical compound [I].CC(O)=O ZXKIFUWANBZSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGOBKOHQTZGIS-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCCC1 KOGOBKOHQTZGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- DVPCZPWGMNSAAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 DVPCZPWGMNSAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPNLNEFNZMGNFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=C(F)C2=C1 UPNLNEFNZMGNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXKPUJWWSRVGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-pyrrolidin-1-ylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=C1N1CCCC1 ADXKPUJWWSRVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N fosetyl Chemical compound CCOP(O)=O VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDZTCFGRSYTPF-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CN=CC2=C1 NPDZTCFGRSYTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011499 joint compound Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 231100000794 masculinization Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UXTNZVWMWNMTBX-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N3C4CCC3CCC4C(=O)OC)=CC=C(C#N)C2=C1 UXTNZVWMWNMTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCNC1 ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFDSGHAIGTEKL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(C)(=O)=O WCFDSGHAIGTEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHWKJRTMPIHRA-LLVKDONJSA-N n-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound C([C@@H]1NCCC1)NC1=CC=CC=C1 MCHWKJRTMPIHRA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- AAGPEWFLLMRKSS-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(4-cyanonaphthalen-1-yl)piperidin-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1C(CNC(=O)C)CCCN1C1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 AAGPEWFLLMRKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008141 pubertal development Effects 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 102220047090 rs6152 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000036259 sexual stimuli Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- MENILFUADYEXNU-DTORHVGOSA-N tert-butyl (1r,5s)-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C(=O)OC(C)(C)C MENILFUADYEXNU-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- KHPQHXGYYXYTDN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCCNC1 KHPQHXGYYXYTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
En la presente se revelan compuestos de bicicloarilo de la Formula (I) que modulan selectivamente a receptores nucleares, de preferencia al receptor androgeno, o una sal, ester, amida o pro-farmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, y metodos para tratar enfermedades que comprenden administrar un compuesto de la Formula (I) a un paciente en necesidad del mismo.
Description
MODULADORES DEL RECEPTOR ANDROGENO, Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES EN EL QUE SE UTILIZAN LOS MISMOS
SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una solicitud no provisional de, y que reivindica prioridad de, la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie
60/571,961, presentada en mayor 17, 2005, por Schlienger et al . , y con título "ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND
METHOD OF TREATING DISEASE USING THE SAME", la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad, incluyendo cualesquiera dibujos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y métodos novedosos para ' utilizar los mismos para uso medicinal y/o para modular receptores de andrógeno. Descripción de la Técnica Relacionada El receptor de andrógeno (AR = androgen receptor) pertenece a la familia de receptores de hormona nuclear. Receptores de hormona nuclear definen una superfamilia de factores de trascripción activados por ligando. Miembros de esta familia se caracterizan por una cantidad de dominios modulares : un dominio de enlace de DNA de dedo de zinc (DBD) , activa la interacción del receptor con elementos de respuesta específicos en el sitio de DNA, un dominio de enlace de ligando (LBD) adyacente al DBD, y dos dominios de activación trascripción AF-1 y AF-2, que son independientes de ligando y dependientes de ligando, respectivamente. Ante enlace de ligando con el receptor, ocurre un cambio de conformación dentro del LBD que lleva al dominio AF-2 en proximidad cercana y permitiendo el reclutamiento de coactivadores. Los co-activadores crean una interacción física entre el receptor de hormona nuclear y componentes de la maquinaria de trascripción, estableciendo modulación de trascripción de genes diana. Las hormonas de sexo esferoide testosterona y la más potente dihidroxi testosterona (DHT) , representan los ligandos endógenos AR. A través de activación del receptor, estas "hormonas del sexo masculino" modulan una cantidad de procesos fisiológicos, más notablemente características masculinas primarias y secundarias. Situaciones clínicas, en donde niveles de testosterona en plasma disminuyen, también conocidas como hipogonadismo, se han estudiado extensamente. Por ejemplo, niños que sufren de esta condición exhiben una ausencia total de desarrollo pubertal . El retardo en la pubertad lleva a problemas sicológicos, secundario a estatura corta y/o retardo en la adquisición de características sexuales secundarias y la reducción de masa ósea. Aún más, varios estudios epidemiológicos confirman que los niveles de testosterona en plasma gradualmente disminuyen al envejecer. En promedio, un cuarto de los hombres en sus años sesenta exhiben hipogonadismo clínico. Esta condición es incluso más predominante entre octogenarios masculinos en donde 50-80% de los hombres en este grupo de edad, califican clínicamente por hipogonadismo. Niveles en plasma de testosterona disminuidos también se ven en mujeres de edad. El hipogonadismo relacionado a la edad se asocial con un deterioro evidente en la calidad de vida desde manifestaciones físicas (pérdida de densidad ósea, músculos) hasta problemas sicológicos (desórdenes de estado anímico, conocimiento, libido disminuida) . Esta condición se refiere como "menopausia masculina" o "andropausia" . Las terapias actuales se basan en el uso de testosterona y análogos de testosterona. Son el tratamiento selecto en pubertad masculina retardada, fertilidad masculina así como endometriosis . Debido a los fuertes efectos anabólicos de esta clase de hormonas esferoides, han sido aprobadas terapéuticamente para restaurar la masa muscular esquelética en pacientes que sufren de quemaduras . Una cantidad de estudios clínicos controlados con placebo, han reportado un beneficio terapéutico al agonismo de andrógeno en hombres de edad. En particular, han surgido reportes que demuestran el beneficio de terapia de reemplazo de testosterona para mejorar una cantidad de aspectos de hipogonadismo relacionado a la edad, tales como densidad de huesos, anabolismo, libido, desórdenes de estado anímico (falta de vigor, bienestar) y cognición, y en la arena oftalmológica, en desórdenes tales como del ojo seco. Estudios más recientes han resaltado una correlación entre disminuidos niveles de testosterona e incidencia incrementada en la enfermedad de Alzheimer. Ya que las preparaciones orales de testosterona y análogos de testosterona son ineficaces debido a metabolismo de primer paso mejorado y hepatotoxicidad, formas inyectables intramusculares de esteres de prolongada acción, han constituido la base de terapia de reemplazo de testosterona. Sin embargo, las grandes fluctuaciones de niveles de testosterona en suero inducidas por estas preparaciones, provocan cambios insatisfactorios de estado anímico y función sexual en algunos hombres; combinado con frecuentes inyecciones, este modo de suministro es de esta manera lejos de lo ideal. En contraste, los parches de testosterona transdérmicos exhiben propiedades farmacocinéticas más favorables y han demostrado ser un modo de suministro efectivo. Sin embargo, los sistemas de parche de testosterona (especialmente parches del escroto) se han afectado por la alta proporción de irritaciones en la piel. Recientemente, han logrado aprobación los geles de testosterona. Se aplican geles una vez al día en la piel, en cantidades suficientemente grandes para suministrar cantidades suficientes de testosterona para restaurar valores hormonales normales y corregir los signos y síntomas de hipogonadismo. Sin embargo, mientras que es muy efectivo, este modo de aplicación da lugar a dudas de un suministro adecuado y consistente . Finalmente, el uso de esta terapia de reemplazo de esferoides se considera ampliamente que produce un aumento en el tamaño de la próstata. Esta propiedad androgénica de la testosterona y análogos de testosterona constituye un riesgo adicional y significante para cáncer de próstata. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula general (I) que modulan selectivamente los receptores nucleares, de preferencia el receptor andrógeno,
o su sal éster amida o pro-droga farmacéuticamente aceptable, en donde Ri y R2 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, halo, .nitro, ciano, hidroxi, amino, aminoalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, COOR4, C0NR4Rs, NHCOR4, NHS02R4, OCOR4, COR4, SR4, S (O)nRß, S02NR8R9; R3 se elige del grupo que consiste de ciano, nitro, S(0)nR5, S02NR8R9, 0S02R4, P (O) (0R4) (0R5) , P (O) (OH) (NR4R5) , P0(NR4R5)2, C00R4; el anillo A es un heterociclo o carbociclo de
- o 6-miembros, opcionalmente aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, que contiene hasta dos heteroátomos o heterogrupos seleccionados del grupo que consiste de NR6R7, O, S02, S, C=0 y C=S;
el anillo B es un heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente substituido que contiene hasta tres heteroátomos o heterogrupos, seleccionados del grupo que consiste de NRSR7, O, S02, S, C=0 y C=S ; Yi e Y2 son CR6R7; R4 y R-5 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido; R6 y R7 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, 0R4/ NR4R5, SR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NHC0R4, OCOR4, CSR4, CSOR4, CSNR4R5, NHCSR4, OCSR4, S(0)nR4, SO2NR4R5, 0S02R4, NHS02R4; R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a la administración de un compuesto de la Fórmula
(I) a un paciente, a fin de tratar una condición en el paciente. En diversas modalidades, la condición tratada incluye hipogonadismo, menor que los niveles en plasma de testosterona normal, infertilidad, desorden de respuesta a estímulo sexual, desórdenes orgásmicos sexuales, desórdenes de libido, desgaste muscular debido a caquexia, desgaste por HIV o enfermedades críticas, sarcopenia, fragilidad, baja estatura, enanismo, pérdida de densidad ósea, desórdenes de estados anímicos incluyendo falta de bienestar, falta de vigor, enojo, irritabilidad, tristeza, cansancio, nerviosismo, depresión, funciones cognitivas deterioradas incluyendo fluidez verbal y memoria espacial, desórdenes neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, ligero deterioro de cognición (MCI) , demencia de cuerpo de Le is, y demencia temporal frontal, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependientes de insulina (NIDDM) , desórdenes cardiovasculares incluyendo pero no limitados a hipertensión, enfermedad de arterias coronarias y perfusión del miocardio, obesidad, anemia, cáncer de próstata y esquizofrenia. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) puede administrarse a un paciente, a fin de evitar una condición en el paciente. En diversas modalidades, la condición que se evita incluye pérdida de densidad ósea; xeroftalmia; desórdenes metabólicos, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) ; desórdenes cardiovasculares incluyendo hipertensión, enfermedad de arterias coronarias y perfusión del miocardio; obesidad; y cáncer de próstata. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto de administración subcutánea diaria por dos semanas de 3 , 10 o 30 mg/kg 116BG33 o 0.1 mg/kg de propionato de testosterona (TP) , en peso húmedo de próstata.
La Figura 2 muestra muestra el efecto de administración subcutánea diaria por dos semanas 3, 10 o 30 mg/kg de 116BG33 o 0.1 mg/kg de propionato de testosterona (TP) , en peso húmedo de vesícula seminal. La Figura 3 muestra que los niveles en plasma de hormona luteinizante se incrementan en aproximadamente 4-5 veces al castrar. La Figura 4 muestra el efecto de administración subcutánea diaria de propionato de testosterona (TP) , a una dosis de 1 mg/kg por un periodo de dos semanas en pesos de tejido húmedo de próstata, en comparación con el vehículo. La Figura 5 muestra el efecto de administración subcutánea diaria de propionato de testosterona (TP) , a una dosis de 1 mg/kg por un periodo de dos semanas en pesos de tejido húmedo de vesícula seminal, en comparación con el vehículo. La Figura 6 muestra el efecto de administración subcutánea diaria de propionato de testosterona (TP) , a una dosis de 1 mg/kg por un periodo de dos semanas en pesos de tejido húmedo de músculo levator ani, en comparación con vehículo. La Figura 7 muestra que al castrar, niveles de plasma de hormona luteinizante (LH) aumentan en aproximadamente 3-4 veces.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Debido a los efectos adversos indeseables de ligandos AR esferoidales, la búsqueda por Moduladores de Receptor de Andrógeno Selectivo (SARMs = Selective Androgen Receptor Modulators) , se ha iniciado. Esta clase de ligandos demuestra mejores perfiles farmacocinéticos y de especificidad que las terapias esferoidales actuales. En particular, SARMs no esferoidales exhiben beneficio terapéutico evidente pero carecen de propiedades androgénicas . Estos efectos androgénicos adversos incluyen manifestaciones tales como agrandamiento de la próstata, acné, hirsutismo, virilización y masculinización. SARMs de segunda generación contribuyen con beneficios terapéuticos adicionales al exhibir propiedades anabólicas positivas y componentes androgénicos antagonistas . Otra característica conveniente de SARMs es significante biodisponibilidad. En algunas modalidades, los SARMs se proporcionan en una pildora de dosis "una-vez-al-día" . De esta manera, en un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) que modulan selectivamente receptores nucleares, de preferencia receptor de andrógeno, en donde Ri y R2 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, aminoalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, COOR4, C0NR4R5, NHCOR4,NHS02R4, OCOR4, COR4, SR4, S(0)nR5, S02NR8R9; R3 se elige del grupo que consiste de ciano, nitro, S(0)nR8, S02NR8R9, 0S02R4, P (O) (0R4) (OR5) , P (O) (OH) (NR4R5) , PO (NR4R5) 2, C00R4. El anillo A es un carbociclo o heterociclo de 5- o 6-miembros, opcionalmente aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste de NR6R7, 0, S02, S, C=0 y C=S; El anillo B es un heterociclo bicíclico o monocíclico opcionalmente substituido, que contiene hasta tres heteroátomos o heterogrupos, seleccionados del grupo que consiste de NRSR7, O, S02, S, C=0 y C=S; Yi e Y2 son CR6R7; R4 y R5 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido; R6 y R cada uno independientemente re eligen del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, 0R4, NR4R5, SR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NHC0R4, OCOR4, CSR4, CS0R4, CSNR4R5, NHCSR4, 0CSR4, S(0)nR4, SO2NR4R5, 0S02R4, NHS02R4;
R8 y R9 cada una independientemente de eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aril alquilo opcionalmente substituido, heteroariloalquilo opcionalmente substituido,-n es un entero de 1 a 3. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) no es 4-piperidin-1-ilnaftalen-1-carbonitrilo. En otras modalidades, el compuesto de la fórmula (I) no es 4-piperidin-l-ilnaftalen-1-carbonitrilo. Todavía en otras modalidades, el compuesto de la fórmula (I) no es 4-piperidin-l-ilnaftalen-l-carbonitrilo . Como se emplea aquí, un "heterogrupo" se refiere a un grupo de dos o más átomos, al menos uno de los cuales no es carbono o hidrógeno. De esta manera, un grupo carbonilo (C=0) o un grupo tiocarbonilo (C=S) , o un átomo de nitrógeno substituido (NRR1) en un anillo, son ejemplos de heterogrupos. Los compuestos de la invención pueden emplearse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más otros agentes activos en las áreas terapéuticas aquí descritas . Algunas modalidades incluyen prodrogas, ésteroisomeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. En uña modalidad, el anillo A es un anillo aromático, heteroaromático o alifático. En algunas modalidades, el anillo A es benceno, ciciohexilo o piridina. En una modalidad, el anillo B es un heterociclico bicíclico. En una modalidad, el anillo B es tropano o un tropano opcionalmente sustituido. En una modalidad R3 es ciano o nitro. En una modalidad el anillo B está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, opcionalmente sustituido alquilo opcionalmente substituido alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, y NHC0R4. En una modalidad, el anillo B está opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi. En una modalidad, R6 o R7 son hidroxi o alquilo. Algunas modalidades incluyen un derivado éster pro-droga, carbamato, sulfato, amida, fosfato o fosforamidato . En una modalidad, el anillo B incluye sólo heterociclos no aromáticos biciclícos o triciclícos como se describió anteriormente. En una modalidad, el anillo B no incluye piperacina o 1, 4-diazepina. En algunas modalidades se proporcionan prodrogas, metabolitos, ésteroisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) . Una "prodroga" se refiere a un agente que se convierte en una droga precursora in vivo. Prodrogas a menudo son útiles debido a que en algunas situaciones, puedan ser más fáciles de administrar que la droga precursora. Pueden por ejemplo estar bio disponibles por administración oral mientras que el precursor no. La prodrogas también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas frente a la droga precursora. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados prodroga convenientes se describen por ejemplo en Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985) , que aquí se incorpora por referencia en su totalidad. Un ejemplo no limitante de una prodroga para utilizar aquí incluyen aquellos que promueven la solubilidad de alcoholes tales como por los procedimientos descritos en Mahfous, N. H. et al, J.Pharin. Pharmacol . , 53, 841-848 (2001) and Bundgaard, H. et al., J. Med. Chem. , 32,2503-2507 (1989), ambas de las cuales aquí incorpora por referencia en su totalidad.
El término "prodroga éster" se refiere a derivados de los compuestos aquí descritos formados por la adición de cualquiera de varios grupos formadores de éster que se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos de grupos prodroga éster incluyen pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros de estos grupos conocidos en la técnica, incluyendo el grupo (5-R-2-oxo-l,3-dioxoleno-4-il) metilo. Otros ejemplos de grupos prodrogas éster pueden encontrarse por ejemplo en T. Higuchi y V. Stella, in "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); Theory and Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (de nuevo proporcionando ejemplos de esteres útiles como prodrogas para compuestos que contienen grupos carboxílo) . Cada una de las referencias anteriormente mencionadas aquí se incorpora por referencia totalmente. Metabolitos de los compuestos de la fórmula (I) incluyen especies activas que se producen ante introducción de los compuestos en el medio biológico. En donde los compuestos de la fórmula (I) tienen al menos un centro quiral, puede existir como recemato o como en enantiómeros . Habrá de notarse que todos estos isómeros y sus mezclas se incluyen en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para compuestos de la fórmula (I) pueden existir como polimorfos . Estos polimorfos se incluyen en una modalidad de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir y hidratos) o solventes orgánicos comunes. Estos solvatos se incluyen en una modalidad de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal de un compuesto que no provoca irritación significante a un organismo al cual se administra y no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto. En algunas modalidades, en la sal es una sal de adición del compuesto. Sales farmacéuticas pueden obtenerse a reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico (por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico) , ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes. Sales farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con ácidos orgánicos tal como ácidos carboxílicos o sulfónicos, alifáticos o aromáticos, por ejemplo acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico, salicílico o ácido nafatalensulfónico. Sales farmacéuticas también puedan obtenerse al reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérro tal como sal de calcio o magnesio, una sal de bases ' orgánicas tales como diciciohexilamina, N-metilo-D-glucamina, tris (hidroximetilo) etilamina, alquila ina, ciclohexilamina, trietanolamina, etilenedia ina, y sales como aminoácidos tales como a arginina, lisina y semejantes. Si la fabricación de formulaciones farmacéuticas involucra mezclado íntimo de excipientes farmacéuticos y el ingrediente activo en su formar sal, entonces puede ser conveniente utilizar excipientes farmacéuticos que no son básicos, esto es, ya son excipientes acidícos o neutros . En diversas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse solos, en combinación con otros compuestos de acuerdo con la fórmula (I) , o en combinación con uno u otros más agentes activos en las áreas terapéuticas aquí descritas . El término "átomo de halógeno", como se emplea aquí, significa cualquiera de los átomos radio estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, con flúor y cloro preferidos .
El término "éster" se refiere a una porción química con la fórmula -(R)n-COOR', en donde R y R' se eligen independientemente del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) , heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo (los anillos unidos a través del enlazador alquilo) y heteroalicíclico (unidos a través de un carbono de anillo) , y en donde n es 0 o 1. Una "amida" es una porción química con la fórmula - (R) n-C (O) NHR- , o - (R)n-NHC (O)R' , en donde R y R' se eligen independientemente del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) , heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo (los anillos unidos a través del enlazador alquilo) y
'heteroalicíclico (unidos a través de un carbono de anillo) , y en donde n es 0 o 1. Una amida puede ser una molécula de péptido o aminoácido conectada a una molécula de la presente invención, de esta manera formando una prodroga . Cualquier cadena lateral amina hidroxi o carboxílo en los compuestos de la presente invención puede ésterificarse o a amidificarse. Los procedimientos y grupos específicos a utilizarse para lograr este objetivo se conocen por aquellos con destreza de la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora aquí en su totalidad. El término "aromático" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo con un sistema de electrones pi conjugado e incluye tanto grupos arilo carboxílico (por ejemplo, fenilo) como arilo hetrocíclocó (por ejemplo, piridina) . El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) . El término "carbocíclico" se refiere a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillo cerrado covalentemente y que los átomos que forman la estructura principal del anillo son todos átomos de carbono. El término de esta manera distingue anillos carbocíclicos de heterocíclicos en donde la estructura principal anillo contiene por lo menos un átomos que es diferente de carbono. El término "hetroaromático" se refiere a un grupo aromático que contiene cuando menos un anillo heterocíclico. El término "alquilo" como se emplea aquí, significa cualquier hidrocarburo saturado, sin ramificar o ramificado, sustituido o sin substituir. La porción alquilo puede ser de cadena recta, ramificada, o cíclica. El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (cada vez que aparezca aquí, un rango numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada entero en el rango determinado; es decir "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de una átomos de carbono, dos átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquilo" en donde no se designa rango numérico". El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también puede ser un alquilo inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo después de designa como "C?-C4 alquilo" o designaciones similares. A manera de ejemplo solo, "C1-C4 alquilo" indica que hay 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir la cadena alquilo se elige el grupo que consistente metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el o los grupos sustituyentes son uno o más grupos seleccionados individual e independientemente de cicloalquilo, substituido o sin substituir, cilcloalquenilo, substituido o sin substituir, arilo, substituido o sin substituir, heteroarilo, substituido o sin substituir, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, heteroaliciclilo, hidroxi, substituido o sin substituir, alcoxi, substituido o sin substituir, ariloxi, acilo, tiol, substituido o sin substituir, tioalcoxi, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, acilalquilo, acilamino, aciloxi, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiacilamino, ceto, tioceto, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amida, N-amida, S-sulfonamida, N-sulfonamida, C-carboxi, O-carboxi, isocinato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trialometanesulfonilo, y amino substituido o sin substituir, incluyendo grupos amino mono y di-substituidos, y sus derivados protegidos, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituido, -SO-arilo, -SO- heteroarilo, -S02-alquilo, S02- alquilo substituido, -S02- en arilo y -S02-heteroarilo. Grupos alquilo típicos incluyen pero no están limitados a metilo, a etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y semejantes. Cada vez que un substituyente se describe como que está "opcionalmente substituido" ese substituyente puede estar substituido con uno de los substituyentes anteriores . En el presente contexto, el término "cicloalquilo" se pretende que cubra anillos de tres-, cuatro-, cinco-, seis-, siete-, y ocho- o más miembros que comprenden sólo átomos de carbono. Un cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados, situados de manera tal sin embargo que un sistema de electrones pi aromático no surja. Algunos ejemplos de "cicloalquilo" son los carbociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciciohexano, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno, 1, 4-ciclohexadieno, cicloheptano, o ciclohepteno . Una porción "alquenilo" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Un "alquenilo" puede ser hidrocarburo sin ramificar o ramificado, sustituido o sin substituir, insaturado incluyendo hidrocarburos polinsaturados. En algunas modalidades, el alquenilo es un hidrocarburo C?_C6 sin ramificar, monoinsaturado o dinsaturado, sin sustituir. El término "cicloalquenilo" se refiere a cualquier anillo hidrocarburo no aromático, de preferencia que tiene cinco a dos átomos de carbono que comprende el anillo .
Una porción "alquino" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El substituyente "R" que aparece por sí mismo y sin designación numérica, se refiere a un substituyente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroaliciclico (unidos a través de un carbono de anillo) . El término "alcoxi" se refiere a cualquier éter sin ramificar o ramificado, sustituido o sin substituir, saturado o no saturado, con éteres C?-C6 sin ramificar, saturados insustituidos que se prefieren, prefiriéndose metoxi, y también con dimetilo, dietilo, metil-isobutil y metil-ter-butil éteres preferidos. El término "cicloalcoxi" se refiere a cualquier anillo hidrocarburo no aromático, que de preferencia que tiene cinco a doce que comprende el anillo. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(=0)0- en donde R es como que se define. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C (=0) OR en donde R es como que se define aquí . Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(=0)CH3.
Un grupo "trihalometalnsulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(=0)2- en donde X es halógeno. Un grupo "ciano" se refiere a un grupo a-CN. Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo a- NCO. Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo a- CNS. Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS. Un grupo "0-carboxi" se refiere a un grupo RC
(=0)0- en donde R es como que se define. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo a-S(=0)2NR con R es como que se define aquí. Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=0)2NH- con R como que se define aquí. Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(=0)2NR- con X y R como que se define aquí. Un grupo "0-carbamilo" se refiere a grupo a- 0C (=0) -NR, con un grupo R como que se define aquí. Un grupo "N-carbamilo" se refiere a grupo ROC
(=0)NH- con un grupo R como que se define aquí. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a grupo a-0C(=S)-NR, con un grupo R como que se define aquí. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a grupo ROC (=S)NH- con un grupo R como que se define aquí.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=0)-NR2 en donde R es como que se define aquí. Un grupo "N-amido" se refiere a grupo RC (=0)NH- con un grupo R como que se define aquí. El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno. El término "acilalquilo" se refiere a un grupo
RC(=0)R'- con R como que se define aquí, y R' que es un grupo alquileno diradical. Ejemplos de acilalquilo sin limitación pueden incluir CH3C (=0) CH2-, CH3C (=0) CH2CH2- ,
CH3CH2C (=0)CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2- , y semejantes. El término "aminoalquilo" se refiere a un sustituye entre seleccionado del grupo que consiste de -RNR'R", -RNHR1, y -RNH2, con R, R1, y R" son independientemente R como aquí se define. A menos que se indique de otra forma, cuando un sustituye ante se considera "opcionalmente substituido", se entiende que el substituyente es un grupo que puede estar substituido por uno o más grupos seleccionados e individual e independientemente de morfolinoalcanoato, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, 0-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanesulfonilo, y amino incluyendo grupos amino mono y disustituidos y sus derivados protegidos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los substituyentes anteriores se conocen por aquellos con destreza en la técnica y pueden encontrarse las referencias tales como Greene and Wuts, anteriormente . El término "heterociclilo" se pretende que signifique anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho o más miembros, en donde los átomos de carbono en conjunto con de uno a tres heteroátomos constituyen el anillo. Un heterociclilo puede contener opcíonalmente uno o más enlaces insaturados situados de manera tal que sin embargo, no surja un sistema de electrones pi-aromáticos . Los heteroátomos se eligen independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclilo además puede contener una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para hacer que la definición incluya oxo-sistemas y tio-sistemas tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbonatos cíclicos y semejantes. Anillos heterociclo pueden también opcionalmente fusionarse con anillos arilo, tal que la definición incluya estructuras bicíclicas. Típicamente, estos grupos heterociclilo fusionados comparten un enlace con un anillo de benceno opcionalmente substituido. Ejemplos de grupos heterociclilo benzofusionados incluyen pero no están limitados a estructuras de anillo benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina, y metilenedioxibenceno . Algunos ejemplos de "heterociclilos" incluyen pero no están limitados a tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4- dioxina, 1, -dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1,4- tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperacina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3, 5-triazina, tetrahidrotiofena, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y 1, 3-oxatiolano. El enlace con el heterociclo puede estar en la posición de un heteroátomo o mediante un átomo de carbono del heterociclo, o para derivados de benzo-fusionados mediante un carbono del anillo bencenoide.
En el presente contexto, el término "arilo" se pretende que signifique un anillo o sistema de anillo aromático o carbocíclico. Aún más, el término "arilo" incluye sistemas de anillos fusionados en donde al menos dos anillos arilo, o al menos un arilo y al menos un C3_8 cicloalquilo comparten al menos un enlace químico. Algunos ejemplos de anillos "arilo" incluyen opcionalmente substituido fenilo y naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, tetralinilo, fluorenilo, indenilo y indanilo. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos incluyendo por ejemplo bencenoides, conectados mediante uno de los átomos de carbono formadores de anillo, y que transportan opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados de heterociclilo, y heteroarilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, C?-ß alcoxi, C?_6 alquilo, C?_6 hidroxialquilo, C_6 aminoalquilo, C?_s alquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, o trifluorometilo. El grupo arilo puede estar substituido en las posiciones para y/o meta . En otras modalidades, el grupo arilo puede estar substituido en la posición orto. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen pero no están limitados a fenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, dimetilfenilo, naftilo, hidroxinaftilo, hidroximetilfenilo, trifluorometil enilo, alcoxifenilo, 4-morfolina-4-ilfenilo, 4-pirrolidin-1-ilfenilo, 4- pirazolilfenilo, 4-triazolilfenilo, y 4- (2-oxopirrolidin-1-il) fenilo. En el presente contexto, el término "heteroarilo" se pretende que signifique un grupo aromático heterocíclico, en donde uno o más átomos de carbono en un anillo aromático se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, azufre, fósforo y oxígeno. Además, en el presente contexto, el término "heteroarilo" comprende sistemas de anillo fusionado en donde al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, al menos dos anillos heteroarilo, al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo heterociclilo o al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo cicloal uilo comparten al menos un enlace químico. El término "heteroarilo" se entiende que se relaciona con grupos cíclicos C3_8 aromáticos, además contiene un átomo de oxígeno o azufre o hasta cuatro átomos de nitrógeno, o una combinación de un átomo de oxígeno o azufre con hasta dos átomos de nitrógeno, y sus derivados sustituidos así como benzofusionados y piridofusionados, por ejemplo conectados mediante uno de los átomos de carbono formadores de anillo. Grupos heteroarilo pueden transportar uno o más substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, C?_6-alcoxi, C?_6-alquilo, C .6~ hidroxialquilo, C?-5-aminoalquilo, C?-S-alquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, o trifluorometilo. En algunas modalidades, grupos heteroarilo pueden ser sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros que transportan 0, 1 o 2 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí, seleccionados de la lista anterior. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a derivados sin sustituir o mono y disustituidos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quionolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina y pirazina, furazan, 1,2,3- oxadiazol, 1, 2 , 3-tiadiazol, 1, 2 , 4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, pteridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, y quinoxalina. En algunas modalidades, los substituyentes son halógeno, hidroxi, ciano, O-C?_6-alquilo, Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, y amino-C?-6-alquilo. Los términos "purificado", "sustancialmente purificado" y "aislado" como se emplean aquí, se refieren a los compuestos de la invención que están libres se otros compuestos diferentes con los cuales los compuestos de la invención se asocian normalmente en su estado natural, de manera tal que los compuestos de la invención comprenden al menos 0.5%, 1%, 5%, 10%, o 20%, y más preferiblemente al menos 50% o 75% de la masa en peso de una muestra determinada. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se elige de 1- (4-Nitronaftalen-l-il) pirrolidina (116BG33) , 3, 5-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-1-il) piperidina (116BG35- 5), Dietilamida de ácido 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3-carboxílico (136BG73-4) , 2,6-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-l-il) morfolina (116BG35-23), 1- (4-Nitronaftalen-l-il) -4-pirrolidin-l-il-piperidina
(116BG35-2) , 1- (4-Nitronaftalen-l-il) piperidina (116BG35-6) , 4-Metil-4- (4-nitronaftalen-l-il) piperidina (116BG35-7) , Etil éster de ácido 1- (4-Nitronaftalen-l-il)piperidin-4-carboxílico. (116BG35-1) 4- (4-Nitronaftalen-l-il) morfolina (116BG35-10) , 2,5-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-1-il) pirrolidina (116BG35-24) , 4- (3-Hidroximetilpiperidin-l-il) naftalen-1-carbonitrilo
(136BG73-1) , 4- [4- (2-Hidroxietil)piperidin-l-il]naftalen-l-carbonitrilo (136BG73-9) , 4-Piperidin-l-il-naftalen-l-carbonitrilo (136BG73-10) , 4- (4-Metilpiperidin-l-il) naftalen-1-carbonitrilo (136BG73-11) , 4- (4-Hidroxipiperidin-l-il)naftalen-l-carbonitrilo (136BG73-12) , 4- (4-Hidroximetilpiperidin-l-il) naftalen-1-carbonitrilo
(136BG73-13) , Amida de ácido 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-4-cabroxílico (136BG73-17) , N- [1- (4-Cianonaftalen-I-il)pirrolidin-3-il] -N-metilacetamida (136BG73-18) , 4- (3-Dimetilaminopirrolidin-l-il)naftalen-l-carbonitrilo
(136BG73-19) , 4- (3-Hidroxipiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitrilo (136BG73-25) , 4- (2 , 6-Dimetilmorfolina-4-il) naftalen-l-carbonitrilo
(136BG73 -26) , 4- (3 -Hidroxipirrolidin-l-il) naf talen-1-carbonitrilo (136BG85-2 ) , 4- ( (£>) -2 -Hidroximetilpirrolidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo (136BG85-3 -3 ) , 4-Pirrolidin-l-ilnaftalen-l-carbonitrilo (136BG65-3) ,
Etil éster de ácido 4 -Pirrolidin-l-ilnaftalen-l-carboxílicoo (154BG19) , Ácido 4-Pirrolidin-l-ilnaftalen-l-carboxílico (154BG23) ,
4- (3 -endo-Hidroxi-8 -azabiciclo [3 .2 . 1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo (154BG31) , 4- (3 -Oxo-8-azabiciclo [3 .2 .1] oct-8-il) naf talen-1-carbonitrilo (156AF03-217) , Hidrocloruro de 4- (3-Propilamino-8-azabiciclo [3.2.1] oct- 8-il)naftalen-l-carbonitrilo (156AF01-222 & 156AF01-223)
Hidrocloruro de 4- (3-Dimetilamino-8-azabiciclo [3.2.1] oct- 8-il)naftalen-l-carbonitrilo (156AF05-224) , Hidrocloruro de 4- [3- (3-Hidroxipropilarrd.no) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-1-carbonitrilo (156AF07-225) , Hidrocloruro de 4- [3- (2-Etoxietilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-1-carbonitrilo (156AF09-226 & 156AF09-227) , Dihidrocloruro de 4- {3- [2- (li?-imidazol-4-il) etilamino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il} naftalen-1- carbonitrilo,
(156AF11-229) , Hidrocloruro de 4- (3-Ciclopropilarrd.no-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo (156AF11-230) , Dihidrocloruro de 4- [3- (2-Dimetilaminoetilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-1-carbonitrilo (156AF11-231) , Hidrocloruro de 4- [3- (Ciclohexilmetilamino) -8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]naftalen-l-carbonitrilo (156AF11-232) ,
Hidrocloruro de 4- {3- [ (furan-2-ilmetil) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il)naftalen-l-carbonitrilo (156AF11-233) , Dihidrocloruro de 4- [3- (2-morfolin-4-iletilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-1-carbonitrilo,
(156AF11-234) , Dihidrocloruro de 4- {3- [ (Piridin-2-ilmetil) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il}naftalen-l-carbonitrilo (156AF11-235) , Hidrocloruro de 4- [3- (2-Isopropoxietilamino) -8-azabiciclo
[3.2.1]oct-8-il]naftalen-l-carbonitrilo (156AF11-237) , 4- (l,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) naftalen-1-carbonitrilo (156AF14-239) , 4- (3-Hidroxiimino-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il)naftalen-l-carbonitrilo (156AF17-240) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido 3-cloropropiónico (156AF31-245) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido metoxiacético, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3-morfolin-4-ilpropiónico
(156AF32-246) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3- (4-Etilpiperazin-l-il) propiónico (156AF35-247) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3-dietilaminopropiónico
(88PS37) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido cloroacético (156AF36-248) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido morfolin-4-ilacético
(156AF37-249) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2. 1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido imidazol-1-ilacético
(156AF40-251) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.l]oct-3-il éster dihidrocloruro de ácido (4-etilpiperazin-l -il) acético (156AF42-252) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2. l]oct~3-il éster, hidrocloruro de ácido dietilaminoacético (156AF43-253) , mono endo- [8- (4~cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] éster de ácido succínico (156AF48-254) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido trifluoroacético (156AF54-259) , 4- (3 , 4-Dihidroxipirrolidin-l-il) naftalen-1-carbonitrilo (156AF59-258) , 4- (3-exs-Etinil-3 -endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il)naftalen-l-carbonitrilo (88PS41) , 4- [3- (2- [l,3]Dioxan-2-iletil) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] aftalen-1-carbonitrilo (156AF53-260) , 4- (endo-3-Metoxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo (88PS44) , ter-butiléster de ácido (1S,4S) -5- (4-Cianonaftalen-1-il) -2, 5-diazabiciclo [2.2.l]heptano-2-carboxílico (165RL03) , Hidrocloruro de 4- (1S,4S) -2, 5- Diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) naftalen-1-carbonitrilo (165RL09) , 4- [(1S-4S) -5- (Metoxiacetil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] naftalen-1-carbonitrilo (165RL10) , 4- ( (1S,4S) -5-Acetil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il)naftalen-l-carbonitrilo (165RL11) , 4- [ (1S,4S) -5- (2-Hidroxietil) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.l]hept-2-il]naftalen-l-carbonitrilo (165RL12) , Hidrocloruro de 4- ( (1S,4S) -5-Metil-2, 5-iazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) naftalen-1-carbonitrilo (165RL15) , Hidrocloruro de 4- (3-Amino-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il)naftalen-l-carbonitrilo, (165RL21) , Hidrocloruro de 2-Cloro-N- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, (165RL23) , Dihidrocloruro de N- [8- (4-Cianonaftalen-1-il) - 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamida, (165RL27) , Hidrocloruro de N- [8- (4-Cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -2-dietilaminoacetamida, (165RL28) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-il N,N-diiso ropilamidofosfato 2-cianoetilo (165RL22) , hidrógeno Jr,N-diisopropilamidofosfato de endo-(4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo (165RL29) , Hidrocloruro de 1- (3,4-Dinitronaftalen-l-il) pirrolidina, (159JP06) , Hidrocloruro de 1- (4, 5, 7-Trinitronaftalen-l-il) pirrolidina, (159JP09) , Hidrocloruro de 2-Bromo-4-pirrolidin-l-ilnaftalen-1 -carbonitrilo, (159JP07) , Hidrocloruro de 4-Pirrolidin-l-ilnaftalen-1,3-dicarbonitrilo, (159JP26) , Hidrocloruro de 1- (4, 8-Dinitronaftalen-l-il) pirrolidina, (159JP29) , Ácido 4-Pirrolidin-1-ilnaftalen-1-sulfónico (139MBT58-C) , Dietil éster de ácido [4- (Pirrolidin-1-il)naftalen-l-il]fósfonico (139MBT64-B) , Monoetil éster de ácido [4- (Pirrolidin-1-il) naftalen-1-il] fosfónico (139MBT64-2C) , 1- (4-Metansulfonilnaftalen-l-il) pirrolidina
(139MBT70-B) , amida de ácido [4- (Pirrolidin-1-il) naftalen-1-il] sulfónico (139MBT76-C) , [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2. l]oct-3-il] urea (139MBT94-C) , endo- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido dimetilcarbámico (139MBT84-1E) , 4- (4-Hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitrilo (196MBT2-4) , 4-Azepan-l-ilnaftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-6), 4- (2 , 5-Dimetil-2 , 5-dihidropirrol-l-il) naftalen-1 -carbonitrilo (196MBT2-7) , 4- (3,6-Dihidro-2ií-piridin-l-il)naftalen-l carbonitrilo (196MBT2-9) , 4- (8-oxo-l,5, 6, 8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metanopirido [1,2 -alfa] [1, 5] diazocin-3-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-10) , -Tiomorfolin-4-ilnaftalen-1-carbonitrilo (196MBT2-11) , 4- (4-Bencil-4-hidroxipiperidin-1-il) naftalen-1 -carbonitrilo (196MBT2-16) , 4- (4-Oxo-1-fenil-1,3, 8-triaza-spiro [4.5] dec-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-17) , 4- (4-Benzoilpíperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-19) , 1- (4-Cianonaftalen-1-il) 4-fenilpiperidin-4-carbonitrilo (196MBT2-20) , 4- ( (S) -4a-Hidroxioctahidroisoquinolin-2-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-24) , 4- (6-Metoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-26) , 4- ( (R) -2-Fenilaminometilpirrolidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-2) , 4- (9-Hidroxi-l,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il)naftalen-1-carbonitrilo (196MBT2-13) , 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (156AF70-267) , 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-propil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo (156AF96-284) , 4- (endo-espiro [8-azabiciclo [3.2.1] octan-3, 2 ' oxiran] -8-il) naftalen-l-carbonitrilo (183AF16-294) , 4- [3-exo- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-1-carbonitrilo (183AF18-295) , 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (183AF19-296) , 4- (3-exo-Cianometil-3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (183AF21-297) , 4- (3 - endo-Hidroxi-3-exo-{ [2- (lff-imidazol-4-il) etilamino] metil} -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (183AF23-298) , 4- (3-ends-Hidroxi-3-exo~metoximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (183AF24-299) , Hidrocloruro de 7-Bromo-4-pirrolidin-l-ilnaftalen-1-carbonitrilo e hidrocloruro de 6-bromo-4-pirrolidin-1-ilnaftalen-l-carbonitrilo, (159JP02-X3) , 4- (8-Azaspiro [4.5] dec-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (159JP61AA) , exo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1
]oct-3-il éster de ácido 4-nitrobenzóico 4- (3-exo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (159JP68F6) , 4- (3-exo-metoxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (159JP72A) , Metil éster de ácido (S) -1- (4-Cianonaftalen-l-il)pirrolidin-2-carboxílico (159JP74A) , 4- (8-Azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-1 -carbonitrilo (159JP80XX) , 4- (8-Azabiciclo[3.2.1] oct-8-il)naftalen-1 carbonitrilo (173FBA64b) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido acrílico (159JP79) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3-Pirrolidin-1-il-propiónico (159JP82F6) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3-miidazol-1-il-propiónico (159JP83A) , endo-8- (4-ciano-naftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3-pirazol-1-il-propiónico (159JP85A) , 4- (2-Metil-3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (159JP84) , 4- (2-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) aftalen-l-carbonitrilo (159JP87A) , 4- (3-exo-Benzil-3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il)naftalen-l-carboñitrilo (159JP92A) , Metil éster de ácido 8- (4-Cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo[3.2.1] oct-2-en-2-carboxilico (159JP95C) , Metil éster de ácido 8- (4-Cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo[3.2.1] octano-2-carboxilico (159JP97A) , 4- (2-Hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (159JP98C) , Metil éster de ácido (IR, 2R,3S, 5S) -3-benzoiloxi-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-2-carboxílico (195JP02A) , (1R,2R,3S, 5S) -4- (3-Hidroxi-2-hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (195JP05BX) , 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il N,JY-diisopropolamidofosfito (165RL31) , 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il diisopropilamidofosfato (165RL3 7), 2-Cianoetil etil endo-8- (4-cianonaftalen-1 il) -8-azabiciclo [3.2.l]oct-3-il fosfato (165RL38) , Hidrógeno fosfato de etil endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo (165RL41) , Bis (2-cianoetil) endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) - 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il fosfato (165RL42) , Endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il dihidrógeno fosfato (165RL43) ,
2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-il fenil fosfato (165RL44) , Endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il fenil hidrógeno fosfato (165RL45) , N- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-3-il] acetamida (165RL51) , 3-Cloro-N- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-3-il] propanamida (165RL50) , Dihidrocloruro de N- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3- (4-etilpiperazin-l-il) propanamida (165RL52) , Hidrocloruro de N- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3-dietilaminopropionamida, (165RL53) , Hidrocloruro de N- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3- (IH-imidazol-l-il) propanamida (165RL55) , N- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -2- (etoxietoxi) acetamida (165RL57) , Etil éster de ácido 1- (4-Cianonaftalen-1-il)piperidin-3-carboxílico (165RL60) , 4- (2-Metilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo (165RL62) , Ácido 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3-carboxílico (165RL63) , Ter-butil éster de ácido [1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3-ilmetil] carbámico (165RL65) , 4- (3-Aminometilpiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitrilo (165RL66) , N- [1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3-ilmetil] acetamida (165RL70) , Hidrocloruro de 4- (3-Etilaminometilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo (165RL72sec) , Hidrocloruro de 4- (3-Dietilaminometilpiperidin-1-il) naftalen-l-carbonitrilo (165RL72ter) , 1- (4-Cianonaftalen-1-il) iperidin-3 -carbonitrilo (165RL73-3) , 1- (4-Cianonaftalen-1-il) piperidin-3-carboxamida (165RL73-5) , 4- (3 -Fluoropiperidin-1-il) naftalen-l-carbonitrilo (165RL74) , trans-4- (4-Hidroxiciclohexilamino)naftalen-l carbonitrilo (165RL96) , trans-4- (4-cianonaftalen-1-ilamino) ciclohexil éster de ácido metansulfónico (165RL97) , Hidrocloruro de 4- (7-Azabiciclo [2.2.1] hept-7-il) naftalen-l-carbonitrilo (198RL01) , N' - [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -4-metilbenzenesulfonilhidrazona (173FBA60a) , 4- [2- (Hidroximetil) piperidin-1-iljnaftalen-1 carbonitrilo (173FBA70e) , 3-exo- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -3 - endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N,N-dimetilpropanamida (173FBA51bH) , 2-exo- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N,N-dimetiletanesulfonamida (173FBA56b3) , Hidrocloruro de 4- (3- endo-hidroxi-3-exo-raetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, (197FBA23a) , 4- (3-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (197FBA24c) , Hidrocloruro de 4-Pirrolidin-l-il-ftalazin-l-carbonitrilo, (141JP56P2A) , Hidrocloruro de 7-Pirrolidin-l-il-benzo[l,2,5] tiadiazol-4-carbonitrilo, (14UP57P1) , Hidrocloruro de 1-Pirrolidin-1 -il-isoquinolina-4-carbonitrilo (141 JP71 F) , Hidrocloruro de 8-Pirrolidin-l-il-quinoxalina- 5-carbonitrilo (141JP76PY) , Hidrocloruro de 5-Pirrolidin-l-il-isoquinolina-8-carbonitrilo (141 JP79P 1) , Hidrocloruro de 8-Pirrolidin-l-il-isoquinolina-5-carbonitrilo (141JP79P2A) , Hidrocloruro de 5-Nitro-8-pirrolidin-l-il-quinolina (144AF60-214B) , 1- (4-Nitro-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) pirrolidina (173FBA22a) , 8-Nitro-5-pirrolidin-1-il-isoquinolina (173FBA26b) , 8-Nitro-5-pirrolidin-l-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (173FBA29b3) , 5-Nitro-8-pirrolidin-l-il-l , 2,3,4-tetrahidroquinolina(173FBA33b) , 1- (8-Nitro-5-pirrolidin-l-il-3,4-dihidro-lií-isoquinolina-2-il) etanona (173FBA35b) , 5-Pirrolidin-1-il-quinolina-8-carbonitrilo (88PS18) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de hidrocloruro de ácido 3-piperazin-l-ilpropiónico (88PS64) , endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3- [Bis (2-hidroxietil) amino] propiónico (88PS65) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.l]oct-3-il éster de ácido propiónico dimmarato (88PS67) , endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido propiónico 3- (4-Metilpiperazin-1-il) , dimmarato (88PS69) , e Hidrocloruro de 4- (3-Dietilaminometil-3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (183AF03-288) . Métodos de Preparación Los compuestos de la fórmula (I) pueden sintetizarse por métodos descritos a continuación o por modificación de estos métodos. Formas de modificar la metodología incluyen, entre otras, temperatura, solvente, reactivos, etc., y será evidente para aquellos con destreza en la técnica. En general, durante cualquiera de los procesos para preparación de los compuestos de la fórmula (I) , puede ser necesario y/o conveniente el proteger grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas involucradas . Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973) ; y Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, ambas aquí se incorporan por referencia en su totalidad. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica. Transformaciones químicas sintéticas útiles para sintetizar compuestos aplicables se conocen en la especialidad e incluyen por ejemplo aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Trans formations, VCH Publishers, 1989, or L. Paquette, ed, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En una modalidad, los compuestos aquí descritos pueden prepararse partiendo de anillos aromáticos halosubstituidos tales como C (esquema 1) por substitución nucleofílica aromática catalizada de base de un halógeno con la amina apropiada D, para obtener compuestos de la fórmula general (I) . El proceso puede llevarse a cabo en un solvente conveniente, por ejemplo un solvente aprótico tal como tolueno, acetonitrilo, benceno, dioxano, THF, DMSO o DMF, con una base conveniente tal como piridina, DBU o carbonato de potasio y utilizando un exceso de la amina secundaria (que también puede actuar como la base) . La reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20 grados C y +150 grados C. En forma alterna, la reacción puede llevarse a cabo bajo radiación de microondas a temperatura de hasta 300 grados C.
Esquema 1 Ri, R2, R3, Re, R7 en el esquema 1, se definen como en la fórmula (I) anterior o son precursores convenientes de los mismos y X representa un haluro. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula
(I) aquí descritos pueden prepararse al introducir la amina D a través de substitución nucleofílica catalizada con metal (por ejemplo paladio o níquel) en un halo- o pseudo halo bicíclico apropiadamente substituido (por ejemplo derivados arilo -Br, -I, -Cl, -triflato, nonaflato, -tosilato substituidos) y (Hartwig, Angew. Chem. Int . Ed. , 1998, 37, 2046-2067; Yang & Buchwald, J. Organometallic Chem. , 1999 , 576, 125-146; Hartwig en Modern Amination Methods; Ricci, Ed. ; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000) o catalizados con Cu (Buchwald et al, Org. Lett . , 2002, 4, 581-584; Kwong & Buchwald, Org. Lett . , 2003, 5, 793-796) . Reacción de aminación catalizada por metal también puede realizarse bajo radiación de microondas (T. Wang et al., Org. Lett. , 2003, 5, 897-900); todas las cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad. Todavía en otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos pueden prepararse a partir de los derivados basados en anilina apropiadamente substituidos, utilizando un enlazador alquilo bifuncional apropiado como se muestra en el esquema 2. Los grupos salientes x y L2 son convenientemente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un sulfonato por ejemplo tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorece la reacción. La reacción convenientemente se lleva a cabo al agitar el reactivo bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropil etilamina en acetonitrilo, o 2, C03 en N N-dimetil formamida. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas entre la temperatura ambiente y 120 grados C.
Esquema 2 Ri, R2, R3, Re , 7 en el esquema 2 se definen como en la fórmula (I) anterior o son sus precursores convenientes y Li y L2 representan un grupo saliente conveniente. Los materiales de partida apropiados están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con la metodología descrita en la literatura. Substituyentes Ri, R2 y R3 y cualesquiera R6 y R7, cada uno pueden introducirse individualmente en cualquier etapa apropiada de la preparación de los compuestos, siguiendo procedimientos conocidos en la literatura (por ejemplo W. Adcock et al . , J. Am. Chem. Soc. , 1967, 89, 386-390; G. Schiemann et al., Ann. , 1931, 487, 270-287; Dewar et al.,.7. Am. Chem. Soc. , 1962, 84, 3541-3546; S. Sekiguchi et al., J. Org. Chem. , 1979, 44 , 3921-3925, todos los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) . Compuestos de la invención en donde R3 es nitro, pueden prepararse por métodos de nitración clásica descritos en la literatura, utilizando HN03/H2S04 u otros métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Compuestos de la invención en donde Ri, R2 o R3 son halógeno, pueden prepararse por métodos de halogenación clásica descritos en la literatura, utilizando Br2 u otros métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica. En forma alterna, un precursor basado en anilina apropiadamente substituido puede convertirse en un halo-derivado mediante una diazotización de acuerdo con la metodología de Sandmeyer utilizando nitrito de sodio en ácido acético o ácido trifluoroacético, y después reaccionar con un ácido, por ejemplo ácido hexafluorofosfórico, y descomposición de la sal resultante para obtener el fluoro-derivado (W. Adcock et al., J. Am. Chem. Soc. , 1967, 89, 386-390, que aquí se incorpora en su totalidad por referencia) . Compuestos de la invención en donde Rx, R2 o R3 son ciano, C0NR4Rs, C00R4 pueden obtenerse por cianación catalizada por Pd a partir de correspondientes yoduros, bromuros (Alterman & Hallberg, J. Org. Chem. , 2000 , 65, 7984-7989) y cloruros (Sundermeier et al, Angew. Chem. Int . ed. , 2003, 42, 1661-1664) así por cianación mediada por Ni de aril bromuros y cloruros (Arvela & Leadbeater, J. Org. Chem. , 2003, 68, 9122-9125); en donde todas estas referencias se incorporan aquí en su totalidad por referencia. Los nitrilos también pueden obtenerse por reacción de un halo-derivado o un intermediario diazo-Sandmeyer con cianuro cuproso. Los aril nitrilos así obtenidos pueden ya ser convertidos a los tetrazoles correspondientes por química de ciclo-adición inducida por microondas (Alterman & Hallberg, J. Org. Chem. , 2000, 65, 7984-7989, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) o hidrolizado a ácidos carboxílicos correspondientes. Además, compuestos que contienen residuos de ácido carboxílico pueden ser accesados a partir de correspondientes aril yoduros, bromuros y triflatos por química de hidroxicarbonilación catalizada por Pd (Cacchi et al, Org. Lett, 2003, 5, 4269-4293; que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) , compuestos que contienen residuos aril amida pueden ser accesados a partir de aril bromuros correspondientes por química de aminocarbonilación catalizada por Pd (Wan et al, J. Org. Chem. , 2002, 67, 6232-6235, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . Los ácidos carboxílicos pueden ser además derivatizados en amidas por reacciones de acilación clásicas o metodología de agentes de acoplamiento descrita en la técnica. Compuestos de la invención en donde i, R2 o R3 S(0)R8, S(0)2R8, S(0)(0R8), S(0)2(0R8), o S02NR8R9 pueden prepararse utilizando los siguientes métodos: Sulfonatos pueden prepararse por aril sulfonación directa por uso de ácido sulfúrico concentrado, S03 o ácido clorosulfónico o por hidrólisis de un cloruro de sulfonilo. El cloruro de sulfonilo puede obtenerse por adición de S02 a una sal diazonio en la presencia de cloruro cúprico. En forma alterna, cloruros de sulfonilo pueden prepararse por adición de S02 (formando una sal de ácido sulfínico) en complejos aril metal, por ejemplo reactivos de aril litio o aril Grignard, seguido por reacción con cloruro de sulfurilo. Esteres de ácido sulfónico y sulfonamidas se preparan convenientemente a partir de sulfonil cloruros por reacción de alcoholes y aminas . Sulfonas pueden prepararse por reacción tipo Friedel-Crafts de compuestos aromáticos con haluros de sulfonilo, por reacción de alquil haluros o sulfonatos con sales de ácido aril sulfínico, por adición de reactivos de Grignard con sulfonil cloruros o por oxidación de aril sulfuros . Pueden prepararse sulfóxidos por oxidación de aril sulfuros . Compuestos de la invención en donde R3 son P(O) (0R4) (OR5) , P (O) (OH) (NR4R5) , PO(NR4R5)2 pueden prepararse utilizando los siguientes métodos: Pueden prepararse fosfonatos por adición de dialquilclorofosfatos con complejos de aril metal, por ejemplo reactivos de aril litio o aril Grignard, seguido por hidrólisis de uno o ambos de los grupos éster. En forma alterna, pueden prepararse fosfonatos por adición de PC13 a una sal de diazonio en la presencia de cloruro cuproso, seguido por hidrólisis. En una forma similar, utilizando los derivados haluro apropiados, fosfonoamidatos o-diamidatos pueden prepararse.
Compuestos de la invención en donde R , R2 o R3 son alcoxi, OCOR4 típicamente pueden prepararse por síntesis de éter Williamson a partir de los derivados hidroxiarilo correspondientes para los derivados alcoxi o por acilación utilizando métodos descritos a continuación. Compuestos de la invención en donde Ri, R2 o R3 son COR4 pueden prepararse a partir de los correspondientes aril yoduros por química de acilación catalizada por Pd (Cacchi et al, Org. Lett, 2003, 5, 289-293, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . En forma alterna, pueden obtenerse a partir de los correspondientes arilos por química de Friedel-Crafts (Read, J. Am. Chem . Soc , 1922 , 44, 1746-1755, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad) , o por adición de reactivos aril-Grignard a nitrilos (Whitmore et al, J. Am. Chem. Soc. , 1947, 69, 235-237, que aquí se incorpora aquí referencia en su totalidad) o con acil cloruros (Whitmore & Léster, J. Am. Chem. Soc. , 1942, 64, 1247, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) , o ya por acilación catalizada por Pd (GooBen and Ghosh, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , 2001, 40, 3458-3460) o catalizada por Rh de ácidos arilborónicos (Frost & Wadsworth, Chem. Commun . , 2001, 22, 2316-2317 , ambas de las cuales aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad) . Compuestos de la invención en donde R , R2 o R3 son amino, aminoalquilo inferior, NHC0R4, NHS02R4 pueden obtenerse a partir de un precursor basado en anilina, que está comercialmente disponible o pueden obtenerse por reducción a partir de un nitro-derivado preparado como se describió anteriormente, utilizando por ejemplo níquel Raney e hidracina o catalizadores de Pd o Pt e hidrógeno. En forma alterna, un grupo aminoalquilo puede introducirse siguiendo los mismos métodos que se describieron anteriormente (Esquema 1) o por aminación reductiva (Emerson & Walters, J. Am. Chem. Soc. , 1938, 60, 2023; Milovic et al, Synthesis, 1991, 11, 1043-1045, ambas de las cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) , o por alquilación deshidratante (Rice & Kohn, J. Am. Chem. Soc. , 1955, 77, 4052; Brown & Reid, J. Am. Chem . Soc . , 1924, 46, 1838, ambas de las cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) . Adicionalmente, compuestos de este tipo también pueden sintetizarse a partir de ácidos borónicos correspondientes por acoplamiento catalizado por Cu (Antilla & Buchwald, Org. Lett . , 2001, 3, 2077-2079, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . El grupo amino puede además derivatizarse por alquilación, acilación (Wolf, Liebigs Ann. Chem. , 1952, 576, 35; Yasukara et al, J". Chem. Soc. Perkin Trans . 1, 2000, 17, 2901-2902; Nigam & Weedon, J. Chem. Soc. , 1957, 2000, todos los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad), formilación (Hirst & Cohén, J. Chem . Soc. , 1895, 67, 830; Olah & Kuhn, Client . Ber. 1956, 89, 2211; Guthrie et al, Can . J. Chem. , 1993, 71, 2109-2122, todos los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) o sulfonilación. En forma alterna, compuestos que contienen substituyentes amida pueden obtenerse a partir de adecuados precursores halo- o pseudo-halo ya sea por químicas de amidación catalizadas por Pd (Yin & Buchwald, J. Am. Chem. Soc. , 2002, 124, 6043-6048, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) o catalizadas por Cu (Buchwald et al, J". Am. Chem. Soc. , 2002, 124, 7421-7428, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . Compuestos de la invención en donde Rx o R2 es SR pueden obtenerse a partir de un precursor halo- o pseudo-halo conveniente por químicas de tioeterificación catalizada por Pd (Li, J. Org. Chem. , 2002, 67, 3643-3650, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) , o química de tioeterificación catalizada por Cu (Kwong & Buchwald, Org. Lett . , 2002, 4, 3517-3520, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . En forma alterna, estos compuestos pueden prepararse por alquilación de precursores aril-tio correspondientes (Vogel, J. Chem . Soc. , 1948, 1809; Landini & Rocca, Synthesis, 1974,565-566; Bun-Hoi et al, J. Org. Chem. , 1951, 16, 988, todos los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) . En forma alterna, alquilarilsulfanilos pueden obtenerse por radiación de benzentioles y alquenos (Screttas and Micha-Screttas, J. Org. Chem. , 1978, 43 , 1064-1071, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . Además, partiendo de bromuro e yoduro de arilo, empleando reactivos de alquil litio y alquil Grignard, química de intercambio de metal halógeno puede utilizarse para introducir un amplio rango de electrófilos tales como alquilos, -Si(R)3, -CHO, -COOH, -CN, -S02N(R)2, -SR, -B(0R)2, -Sn(R)3, -ZnX (X = Br, Cl) . En general, una funcionalidad amina o alcohol puede ser adicionalmente derivatizada y por ejemplo acilada utilizando cualquier haluro de ácido carboxílico, por ejemplo cloruro o anhídrido carboxílico para dar amidas, como se ejemplifican en el Esquema 3 por amina o alcohol K. La reacción típicamente se lleva a cabo utilizando un exceso del agente de acilación y una base conveniente, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura entre 0 grados C y temperatura ambiente y bajo condiciones secas. Como una alternativa a los haluros de ácido carboxílico y anhídridos de ácido carboxílico, la amina/alcohol puede ser acilado utilizando un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento conveniente, por ejemplo PyBroP, DCC o EDCI . La reacción típicamente se lleva a cabo utilizando un exceso del agente acilante y el reactivo de acoplamiento en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura entre 0 grados C y 100 grados C bajo condiciones secas.
Esquema 3 en donde R y Aril son como se define en conformidad con la Fórmula (I) , Zx es OH, NH2, NHR* o SH, Z2 es O, NH, NR* o S, Z3 es 0 o S, y X representa un haluro y R* es un alquilo o alquilo substituido.
En forma alterna, una funcionalidad amina o alcohol puede alquilarse utilizando agentes de alquilación apropiados, tales como T-Li . El grupo saliente Ll convenientemente es un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorece la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar el reactivo bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropiletilamina en acetonitrilo, o K2C03 en N,N-dimetilformamida. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80 grados C. Además, cetones, ejemplificadas en el Esquema 4 por derivado tropanona G, pueden modificarse por aminación reductiva utilizando cualquier amina primaria o secundaria HNRR* . En forma alterna, puede utilizarse la misma metodología para modificar aminas primarias o secundarias, ejemplificadas por amina J (Esquema 4) . La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos en un solvente inerte tal como metanol o etanol . Como un agente reductor, borohidruro de soporte sólido, NaBH4, NaCNBH3, BH3-piridina, H2/Pd-C o cualquier reactivo relacionado, puede utilizarse incluyendo reactivos de soporte sólido. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente, pero compuestos carbonilo menos reactivos pueden requerir superiores temperaturas y/o la pre-formación de la imina correspondiente bajo remoción de agua antes de adición del agente reductor.
H
Esquema 4 en donde R4, 5 y Arilo son como se define de acuerdo con la Fórmula (I) . Además, cetonas, ejemplificadas en el Esquema 5 por el derivado tropanona G, pueden reaccionarse con una variedad de reactivos organometálicos, tales como rectivos de Grignard o litio, en donde Rs y Arilo se definen de acuerdo con la Fórmula (I) , para dar derivados tales como K. La reacción Grignard típicamente se lleva a cabo en un solvente tal como THF, y en algunos casos la adición de tricloruro de cerio anhidro puede mejorar los rendimientos de la reacción.
En forma alterna, cetones ejemplificadas por tropanona G (Esquema 5) pueden convertirse en epóxidos L ante reacción con una ilida de azufre tal como metilida de dimetilsulfoxonio y metilida de dimetilsulfonio, generadas a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio por adición de una base tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte tal como dimetiisulfóxido, a una temperatura de 0-40 grados C. En forma alterna, la cetona G puede convertirse en una olefina por una reacción Wittig o Wadsworth-Homer-Emmons , o por olefinación Tebbe. Los alquenos así obtenidos pueden convertirse en el epóxido correspondiente por tratamiento con reactivos de oxidación tales como hidroperóxido o MCPBA. Epóxidos tales como el derivado L pueden ser adicionalmente derivatizados por reacción con una amplia variedad de nucleófilos, tales como cianuro, alcóxidos, aminas, reactivos organometálicos o carbaniones derivados de amida o derivados sulfonamida ante tratamiento con base, para dar alcoholes terciarios ejemplificados por los derivados M1-M6, en donde R4, R5, Rs, y Arilo se definen de acuerdo con la Fórmula (I) . Ciertas reacciones pueden facilitarse por la adición de un catalizador ácido de Lewis tal como triflato de iterbio o eterato trifluoruro de boro. Además, el epóxido puede reducirse al alcohol terciario utilizando un agente reductor tal como L1AIH4, NaBH4/LiCl, Superhidruro, borano, hidrogenación catalítica o cualquier reactivo relacionado puede emplearse incluyendo, reactivos de soporte sólido. Las reacciones pueden típicamente llevarse a cabo a temperaturas de 0-100 grados C en solventes tales como THF, dietiléter, o diglima.
G K
G L Fteducción
H
Ej emplos para M
Esquema 5 Además, la introducción de substituyentes en el anillo A o, en la porción fenilo, puede ocurrir en cualquier etapa de la ruta sintética y de esta manera el anillo A puede prepararse primero y su función amina reacionarse con un precursor fenilo conveniente en una etapa posterior de la síntesis, como se muestra en el Esquema 6, en donde el derivado tropano P ejemplifica el anillo A como se define en la Fórmula (I) . La función amina puede requerir grupos protectores transitorios (PG) tales como Boc, CBz, benzilo, p-metoxibenzilo.
Esquema 6 Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de éstereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía quiral preparativa . Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o pueden prepararse enantiómeros individuales por síntesis éstereoselectiva o por resolución. Los compuestos pueden resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tales como ácido (-) -di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+) -di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse utilizando un auxiliar quiral por formación de derivados diastereoméricos tales como esteres, amidas o cetales seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral .
Métodos de Uso En algunas modalidades, compuestos de la Fórmula (I) , como se describe e ilustra aquí, son capaces de modular la actividad de un receptor andrógeno. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto descrito aquí para alterar la función de un receptor andrógeno. Un modulador puede activar la actividad de un receptor andrógeno, puede activar o inhibir la actividad de un receptor andrógeno dependiendo de la concentración del compuesto expuesto del receptor andrógeno, o puede inhibir la actividad de un receptor andrógeno. El término "modular" también se refiere a alterar la función de un receptor andrógeno al incrementar o disminuir la probabilidad que se forme un complejo entre un receptor andrógeno y un socio de enlace natural. Un modulador puede incrementar la probabilidad de que este complejo se forme entre el receptor andrógeno y el socio de enlace natural, puede incrementar o disminuir la probabilidad de que se forme complejo entre el receptor andrógeno y el socio de enlace natural dependiendo de la concentración del compuesto expuesto del receptor andrógeno, y o puede disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el receptor andrógeno y el socio de enlace natural . En algunas modalidades, la modulación del receptor andrógeno puede estimarse utilizando Tecnología de Amplificación y Selección de Receptor (R-SAT = Receptor Selection and Amplification Technology) como se describe en la patente de los E.U.A. No. 5,707,798, la descripción de la cual aquí se incorpora por referencia en su totalidad. El término "Activar" se refiere a aumentar la función celular de un receptor de andrógeno. El término "inhibir" se refiere a disminuir la función celular de un receptor de andrógeno . La función de receptor de andrógeno puede ser la interacción con un socio de enlace natural o actividad catalítica. El término "contacto" como se emplea aquí, se refiere a llevar en conjunto a un compuesto aquí descrito y un receptor de andrógeno diana, de manera tal que el compuesto pueda afectar la actividad del receptor de andrógeno, ya sea directamente; es decir al interactuar con el propio receptor de andrógeno o indirectamente; es decir al interactuar con otra molécula en la cual depende la actividad del receptor de andrógeno. Este "contacto" puede lograrse en un tubo de ensayo, un plato petri o semejantes. En un tubo de ensayo, el contacto puede involucrar solo un compuesto y un receptor de andrógeno de interés o puede involucrar células enteras . Células también pueden mantenerse o desarrollarse en platos de cultivo celular y contactarse con un compuesto en ese ambiente. En este contexto, , se intenta la capacidad de un compuesto particular para afectar a un desorden relacionado con receptor de andrógeno, es decir la IC50 del compuesto, puede determinarse de uso de los compuestos in vivo con organismos vivos más complejos. Para células fuera del organismo, existen múltiples métodos y son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica, para llevar los receptores de andrógeno en contacto con los compuestos, incluyendo pero no limitado a, micro-inyección de células directa y numerosas técnicas portadoras de otras membranas . El término "contacto" también puede referirse a llevar a un compuesto aquí descrito en contacto con un receptor de andrógeno diana in vivo . De esta manera, si un compuesto aquí descrito, o su pro-droga, se administra a un organismo y el compuesto se reúne con un receptor de andrógeno dentro del organismo, dicho contacto está dentro del alcance de la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto de la Formula (I) puede ser un agonista de un receptor de andrógeno, mientras que en otras modalidades, el compuesto puede ser un antagonista de un receptor de andrógeno. Todavía en otras modalidades, el compuesto puede ser un agonista parcial de un receptor de andrógeno. Un compuesto que es un agonista parcial, puede, en algunos casos ser un activador parcial de un receptor, mientras que en otros casos puede ser un represor parcial de un receptor. Todavía en otras circunstancias, el compuesto puede ser un modulador específico de tejido, mientras que en otras circunstancias, el compuesto puede ser un modulador específico de genes. En una modalidad, un receptor de andrógeno se activa al contactarlo con un compuesto de la fórmula (I) . El contacto del receptor de andrógeno puede ser in vivo o in vitro. Cuando el receptor se contacta in vivo, el contacto puede elaborarse al administrar el compuesto al sujeto vivo que contiene el receptor. En algunas modalidades, el sujeto vivo es un paciente. En ciertas modalidades, el paciente puede ser un mamífero. El mamífero puede seleccionarse del grupo que consiste de ratones, ratas, conejos, conejillos de Indias, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates tales como monos chimpancés y simios y humanos. En algunas modalidades, el paciente es un humano . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para activar un receptor de andrógeno, que comprende contactar al receptor con un compuesto de la fórmula (I) .
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar hipogonadismo, que comprende identificar a un paciente afectado con hipogonadismo y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar a un paciente con niveles en plasma de testosterona, menores a los normales, que comprende identificar a un paciente que tiene menos que lo normal de testosterona en plasma y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar infertilidad en pacientes masculinos que comprenden identificar a un paciente masculino afectado con infertilidad y administrarle al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para modular espermatogénesis en pacientes masculinos al administrar a un paciente masculino un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar disfunción eréctil en pacientes masculinos, que comprende identificar un paciente masculino y afectado con disfunción eréctil y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) .
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar andropausia en pacientes masculinos, que comprende identificar un paciente masculino en un estado de andropausia y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar endometriosis en pacientes femeninas, que comprende identificar a una paciente femenina afectada con endometriosis y administrar a la paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar dispareunia en pacientes femeninas, que comprende identificar a una paciente femenina que sufre dispareunia y administrar a la paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar vaginismo en pacientes femeninas, que comprende identificar a una paciente femenina que sufre de vaginismo y administrar a la paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar desordenes de respuesta a estímulo sexual en pacientes femeninas, que comprende identificar a una paciente femenina afectada con el desorden de respuesta a estímulo sexual y administrar a la paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar desordenes orgásmicos sexuales en pacientes femeninas, que comprende identificar a una paciente femenina afectada con un desorden orgásmico sexual y administrar a la paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar desordenes de libido en pacientes masculinos, que comprende identificar a un paciente masculino afectado con un desorden de libido y administrarle al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para terapia de reemplazo hormonal, que comprende identificar a un (a) paciente que requiere terapia de reemplazo hormonal y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . En una modalidad, la necesidad por terapia de reemplazo hormonal se provoca por orquiectomia por medios quirúrgicos o químicos . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar caquexia, desgaste por HIV, y enfermedades críticas, en donde el desgaste muscular es aparente, que comprende identificar a un paciente afectado con desgaste muscular y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para mejorar la resistencia muscular en condiciones, incluyendo distrofia muscular, distrofia miotónica, asma tratado con glucocorticoide, que comprende identificar a un paciente que requiere mejora en resistencia o fuerza muscular y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de sarcopenia; fragilidad; estatura corta; enanismo; pérdida de densidad ósea; desordenes de estado anímico, incluyendo falta de bienestar, falta de vigor, enojo, irritabilidad, tristeza, cansancio y nerviosismo; depresión; funciones cognitivas deterioradas, incluyendo fluidez verbal y memoria espacial; desordenes neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, deterioro de cognición ligero (MCI) , demencia de cuerpo de Lewis, y demencia temporal frontal; xeroftalmia, desordenes metabólicos, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) ; desordenes cardiovasculares incluyendo pero no limitados a hipertensión, enfermedad de artería coronaria y perfusión al miocardio; obesidad;
anemia; cáncer de próstata; y esquizofrenia, que comprende identificar a un paciente afectado con al menos una de estas condiciones y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para evitar una condición seleccionada del grupo que consiste de pérdida de densidad ósea, xeroftalmia; desordenes metabólicos, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) ; desordenes cardiovasculares incluyendo hipertensión, enfermedad de arteria coronaria y perfusión al miocardio; obesidad y cáncer de próstata, que comprende identificar a un paciente susceptible a al menos una de estas condiciones y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para mejorar parámetros de calidad de vida relacionados con la salud, seleccionados del grupo que consiste de: supervivencia, deterioro, estado funcional, percepción de la salud y oportunidades, que comprende identificar a un paciente que desea una mejora en al menos uno de dichos parámetros y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . Todavía otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para retardar el avance de cáncer de próstata, que comprende identificar a un paciente afectado con cáncer de próstata y administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) . En algunas modalidades,__ un compuesto de la fórmula (I) es particularmente efectivo para tratar ciertas condiciones en pacientes masculinos . De esta manera, el compuesto puede administrarse al paciente masculino, a fin de tratar una o más de estas condiciones. En diversas modalidades, la condición tratada en el paciente masculino incluye infertilidad, disfunción eréctilo, andropausia y desordenes de la libido. En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) puede administrarse a un paciente masculino a fin de modular espermatogénesis en el paciente masculino. En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) es particularmente efectivo para tratar ciertas condiciones en pacientes femeninos . De esta manera, el compuesto puede administrarse a la paciente femenina, a fin de tratar una o más de estas condiciones. En diversas modalidades, la condición tratada en la paciente femenina incluye endometriosis, dispareunia, vaginismo, desorden de respuesta a estímulo sexual y desordenes orgásmicos sexuales .
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) puede administrarse a una paciente a fin de efectuar reemplazos de hormonas . En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) puede administrarse a un (a) paciente a fin de mejorar la fuerza muscular. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse a un paciente que requiere mejora en fuerza muscular debido a distrofia muscular, distrofia miotónica, o asma tratado con glucocorticoides . En una modalidad, un compuesto de la fórmula
(I) puede administrarse a un (a) paciente a fin de mejorar un parámetro de calidad de vida relacionado a la salud tales como supervivencia, deterioro, estado funcional, percepción de salud y oportunidades . En una modalidad, un compuesto de la fórmula
(I) puede administrarse a un paciente masculino que sufre de cáncer de próstata a fin de retardar el avance del cáncer de próstata. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende agentes tensioactivos fisiológicamente aceptables, portadores, diluyentes, excipientes, agentes de alisamiento, agentes de suspensión, substancias formadoras de película y asistentes de revestimiento o una condición de los mismos; y un compuesto aquí descrito. Portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ava. Edición, Mack Publishing Co . , Easton, PA (1990) , que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Conservadores, estabilizantes, colorantes, endulzantes, fragancias, agentes saborizantes y semejantes pueden proporcionarse en la composición farmacéutica. Por ejemplo, benzoato de sodio, ácido ascórbico y esteres de ácido p-hidroxibenzoico pueden agregarse como conservadores. Además, pueden emplearse antioxidantes y agentes de suspensión. En diversas modalidades, alcoholes esteres, alcoholes alifáticos sulfatados y semejantes, pueden emplearse como agentes tensioactivos; sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalizada, manitol, silicato anhidro ligero, aluminato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, hidrógeno fosfato de calcio, carboximetil celulosa, calcio y semejantes, pueden emplearse como excipientes; estearato de magnesio, talco, aceite endurecido, y semejantes, pueden emplearse como agentes de alisamiento; aceite de coco, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate, soya, pueden emplearse como agentes de suspensión o lubricantes; ftalato acetato de celulosa como un derivado de un carbohidrato tal como celulosa o azúcar, o copolímero de metil acetato, metacrilato como un derivado de polivinilo, pueden emplearse como agentes de suspensión; y plastificantes tales como éster ftalatos y semejantes pueden emplearse como agentes de suspensión. El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto aquí descrito, con otros componentes químicos, tales como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo . Técnicas múltiples para administrar un compuesto existen en la especialidad, incluyendo pero no limitadas a administración oral, inyección, aerosol, parenteral y tópica. Composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y semejantes. El término "portador" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, dimetiisulfóxido (DMSO) es un portador comúnmente empleado ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo. El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua, que disolverán el compuesto de interés así como estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. Sales disueltas en soluciones amortiguadoras se utilizan como diluyentes en la especialidad. Una solución amortiguadora comúnmente empleada es salino amortiguado con fosfato debido a que imita las condiciones salinas de la sangre humana. Ya que las sales amortiguadoras pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente amortiguado raramente modifica la actividad biológica de un compuesto. El término "fisiológicamente aceptable" define un portador diluyente que no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto. Las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden administrarse a un paciente humano per se o en composiciones farmacéuticas, en donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia en combinación, o portadores o excipientes convenientes . Técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ava. Edición, 1990. Rutas convenientes de administración pueden por ejemplo incluir administración oral, rectal, transmucosal tópica o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitonales, intranasales, o intraoculares. Los compuestos también pueden administrarse en formas de dosis de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras, parches transdérmicos, incluyendo electro transporte) y semejantes, para una administración prolongada y/o sincronizada, pulsada a una velocidad predeterminada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse en una forma que es de por si conocida, por ejemplo mediante procesos convencionales de disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encápsulado, atrapamiento o tableteado. Composiciones farmacéuticas para utilizar de acuerdo con la presente invención de esta manera pueden formularse de manera convencional, utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Una adecuada formulación depende de la ruta de administración selecta. Cualquiera de las bien conocidas técnicas, portadores y excipientes pueden emplearse como adecuados y como se entiende en la técnica; por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences anterior. Pueden prepararse inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones liquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de inyección o como emulsiones. Excipientes convenientes por ejemplo, son agua, salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, hidrocloruro de cisteína y semejantes. Además, si se desea, composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes amortiguadores del pH y semejantes. Amortiguadores fisiológicamente compatibles incluyen, pero no están limitados a, solución de Hanks, solución de Ringer, o amortiguador salino fisiológico. Si se desea, pueden utilizarse preparaciones que mejoran la absorción (por ejemplo, liposomas) .
Para administración transmucosal, pueden emplearse penetrante en la formulación apropiados a la barrera a permear. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral, por ejemplo por inyección de bolo o infusión continua, incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como sea apropiadas suspensiones de inyección aceitosas . Vehículos o solventes lipofílicos convenientes incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí u otros aceites orgánicos tales como de soya, de toronja o aceites de almendras o esteres de ácidos grasos sintéticos tales como etil oleato o triglicéridos, o liposomas . Suspensiones de inyección acuosa pueden contener substancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes convenientes, que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Formulaciones pre-inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o recipientes de múltiples dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones u emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. En forma alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo conveniente, por ejemplo agua libre de pirógenos estéril, antes de uso. Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos portadores permiten a los compuestos de la invención ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, fango, suspensiones y semejantes, para ingestión oral por un paciente a tratar. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesar la mezcla de grano, después de agregar auxiliares convenientes, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas . Excipientes convenientes, en particular son rellenos tale como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tales como polivinil pirrolidona entrelazada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio. Núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos convenientes . Para este propósito, soluciones de azúcar concentrada pueden emplearse, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas, y solventes orgánicos convenientes o mezclas de solventes . Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimiento de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Para este propósito, pueden emplearse soluciones de azúcar concentrada, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones, laca y solventes o mezclas de solvente orgánicos conveniente . Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferente combinaciones de dosis de compuesto activo.
Preparaciones farmacéuticas que puede emplearse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por opresión elaboradas de gelatina, así como cápsulas selladas suaves elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por opresión puede contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes . En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos convenientes , tal como aceites grasos, parafina líquida, o polietilen glicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deberán estar en dosis adecuadas para dicha administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o trociscos formulados en formas convencionales . Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención, se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de empaques a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor conveniente, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas conveniente. En el caso de un aerosol a presión la unidad de dosis puede determinarse si se proporciona una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina para uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo conveniente tal como lactosa o almidón. Además aquí se describen diversas composiciones farmacéuticas bien conocidas en la técnica farmacéutica, para usos que incluyen suministro intraocular, intranasal e intraauricular. Penetrantes convenientes para estos usos en general se conocen en la técnica. Composiciones farmacéuticas para suministro intraocular incluyen soluciones oftálmicas acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, tales como gotas para ojos, o en goma gelan (Shedden et al., Clin. Ther. , 23 (3) .-440-50 (2001)) o hidrogeles (Mayer et al., Ofthal ologica, 210 (2):101-3 (1996)); ungüentos oftálmicos; suspensiones oftálmicas, tales como micro partículas, partículas poliméricas pequeñas que contienen droga que se suspenden en un medio portador líquido (Joshi, A., «7. Ocul . Pharmacol . , 10 (1) :29-45 (1994)), formulaciones solubles en lípidos (Alm et al., Prog. Clin . Biol . Res . , 312: 447-58 (1989)), y micro esferas (Mordenti, Toxicol . Sci . , 52(l):101-6 (1999)); e insertos oculares . Todas las referencias anteriormente mencionadas, se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Estas formulaciones farmacéuticas convenientes más a menudo y de preferencia se formulan para ser estériles, estonicas y amortiguadas para estabilidad y comodidad. Composiciones farmacéuticas para suministro intranasal también pueden incluir gotas y rocíos que se preparan a menudo para simular en muchos aspectos secreciones nasales para asegurar mantenimiento de acción ciliar normal. Como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ava. Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad, y bien conocidas por aquellos con destreza en la especialidad, formulaciones convenientes más a menudo y de preferencia son isotonicas, ligeramente amortiguadas para mantener un pH de 5.5 a 6.5, y más a menudo y de preferencia incluyen conservadores antimicrobianos y estabilizantes de drogas apropiados . Formulaciones farmacéuticas para suministro intraauricular incluyen suspensiones y ungüentos para aplicación tópica en el oído. Solventes comunes para estas formulaciones aurales o auditivas incluyen glicerina y agua. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencional tales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de larga duración o acción pueden administrarse por implante
(por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos convenientes (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble. Para compuestos hidrofóbicos, un portador farmacéutico conveniente pueden ser un sistema cosolvente que comprenden benzil alcohol, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. Un sistema cosolvente común utilizado es el sistema cosolvente VPD que es una solución de 3% p/v benzil alcohol, 8% p/v del surfactante no polar Polisorbate 80" , y 65% p/v de polietilen glicol 300, constituidos a volumen en etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema co-solvente pueden variarse considerablemente, sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes co-solventes puede variarse: por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad pueden emplearse en lugar de POLISORBATE 80^; el tamaño de fracción de polietilen glicol pueden variarse; otros polímeros de biocompatibles pueden reemplazar polietilen glicol, por ejemplo polivinilo pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir dextrosa. En forma alterna, otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden emplearse. Liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para drogas hidrofóbicas . Ciertos solventes orgánico tale como dimetiisulfóxido también pueden emplearse, aunque usualmente a costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden suministrarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberarlos compuestos por una cuantas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo en la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, estrategias adicionales para estabilización de proteína pueden emplearse. Agentes pretendidos para administrarse intracelularmente pueden administrarse utilizando técnicas bien conocidas por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad. Por ejemplo, dichos agentes pueden encapsularse en liposomas. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa al tiempo de formación de liposomas se incorporan en el interior acuoso. Los contenidos liposomales ambos se protegen del micro ambiente externo y, debido a que los liposomas se fusionan con membranas celulares, se suministran eficientemente en el citoplasma celular. El liposoma puede revestirse con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas harán blanco en y se absorberán selectivamente por el órgano deseado. En forma alterna, pequeñas moléculas orgánicas hidrofóbicas pueden se administradas directamente en forma intracelular. Agentes terapéuticos o de diagnóstico adicionales pueden incorporarse en las composiciones farmacéuticas. En forma alterna o adicional, composiciones farmacéuticas pueden combinarse con otras composiciones que contienen otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. Métodos de Administración Los compuestos o composiciones farmacéuticas pueden administrarse al paciente por cualquier medio conveniente. Ejemplos no limitantes de métodos de administración incluyen, entre otras (a) administración a través de rutas orales, esta administración incluye administración en formas de cápsulas, tabletas, granulos, roció, nebulizaciones u jarabes u otras; (b) administración a través de rutas no orales tales como rectal, vaginal, intrauretral , intraocular, intranasal o intraauricular, esta administración incluye administración como una suspensión acuosa, una preparación aceitosa o semejantes o como un gotas, rocío, supositorio, ungüento médico, preparación semi sólida o semejantes; (c) administración por inyección, subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intradermal, intraorbital, intracapsular, intraespinal , intraésternal, o semejantes, incluyendo suministro de bomba de infusión; (d) administración local tal como por inyección directamente en el área renal o cardíaca, por ejemplo por implantación de depósito; así como (e) administración tópica; como se considere apropiado por aquellos con destreza en la especialidad para llevar el compuesto de la invención en contacto con tejido vivo. Composiciones farmacéuticas convenientes para administración incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos aquí descritos requeridos como una dosis, dependerá de la ruta de administración, el tipo de animal, incluyendo humano, que se trate, y las características físicas del animal específico bajo consideración. La dosis puede ajustarse a la medida para lograr un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como peso, dieta, medicación concurrente y otros factores que aquellos con destreza en la técnica médica reconocerán. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva, significa una cantidad de compuesto efectivo para evitar, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos con destreza en la técnica, especialmente en a la luz de la descripción detallada que aquí se proporciona. Como será fácilmente aparente para una persona con destreza en la técnica, la dosis in vivo útil a administrarse y el modo de administración particular variarán dependiendo de la edad, peso y especie mamífero a tratar, los compuestos particulares empleados y el uso específico para los cuales se emplean estos compuestos .
La determinación de niveles de dosis efectivos, esto es los niveles de dosis necesarios para lograr el resultado deseado, puede lograrse por una persona con destreza en la técnica utilizando métodos farmacológicos rutinarios. Típicamente, aplicaciones clínicas de productos en humanos se inician a menores niveles de dosis, con el nivel de dosis que se aumenta hasta que se logra el efecto deseado. En forma alterna, estudios in vitro aceptables pueden emplearse para establecer dosis y rutas útiles de administración de las composiciones que se identifican por los presentes métodos utilizando métodos farmacológicos establecidos . En estudios en animales no humanos, se inician aplicaciones de productos potenciales a superiores niveles de dosis, con dosis disminuidas hasta que el efecto deseado no se logra más o desaparezcan efectos secundarios adversos. La dosis puede estar en el rango amplio, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Típicamente, las dosis pueden estar entre aproximadamente 10 microgramos/kg y 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia entre aproximadamente 100 microgramos/kg y 10 mg/kg de peso corporal. En forma alterna, las dosis pueden basarse y calcularse en el área superficial del paciente, como se entiende por aquellos con destreza en la técnica.
La formulación exacta, ruta de administración y dosis para las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden seleccionarse por el médico individual en vista de la condición del paciente. (Ver por ejemplo, Fingí et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", que aquí se incorpora por referencia en su totalidad, con referencia particular al capítulo 1, p. 1) . Típicamente, el rango de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0.5 a 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosis puede ser una sola o una serie de dos o más, suministradas en el curso de uno o más días, según se requiera por el paciente. En casos en donde se han establecido dosis para humanos de los compuestos para al menos alguna condición, la presente invención utilizará esas mismas dosis o dosis que están entre aproximadamente 0.1% y 500%, más preferiblemente entre aproximadamente 25% y 250% de la dosis establecida para humanos. Cuando no se establece dosis para humanos, como será el caso para compuestos farmacéuticos recientemente descubiertos, una dosis conveniente para humanos puede inferirse a partir de valores ED5Q o ID50, u otros valores apropiados que se derivan de estudios in vi tro o in vivo, según se califica por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales .
Habrá de notarse que el médico a cargo sabrá como y cuando terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a disfunciones de los órganos o toxicidad. Por el contrario, el médico a cargo también sabrá el ajustar el tratamiento a niveles superiores si la respuesta clínica no fuera adecuada (impidiendo la toxicidad) . La magnitud de una dosis administrada en el manejo del desorden de interés, variará con la severidad de la condición a tratar y la ruta de administración. La severidad de la condición por ejemplo puede ser evaluada en parte, por métodos de evaluación de pronóstico estándar. Además, la dosis y probablemente la frecuencia de dosis también variarán de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual . Un programa comparable con el discutido anteriormente puede utilizarse en medicina veterinaria. Aunque la dosis exacta se determinará en una base de droga-por-droga, en la mayoría de los casos, pueden realizarse algunas generalizaciones respecto a la dosis . El régimen de dosis diaria para un paciente adulto humano, puede por ejemplo ser una dosis oral de entre 0.1 mg y 2000 mg de cada ingrediente activo, de preferencia entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo 5 a 200 mg. En otras modalidades, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de cada ingrediente activo de entre 0.01 mg y 100 mg, de preferencia de entre 0.1 mg y 60 mg, por ejemplo de 1 a 40 mg se utiliza. En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, pueden calcularse dosis como la base libre. En algunas modalidades, la composición se administra 1 a 4 veces por día. En forma alterna, las composiciones de la invención pueden administrarse por infusión intravenosa continua, de preferencia a una dosis de cada ingrediente activo hasta 1000 mg por día. Como se entenderá por aquellos con destreza en la técnica, en ciertas situaciones, puede ser necesario administrar los compuestos aquí descritos en cantidades que exceden o incluso exceden en mucho el rango de dosis anteriormente establecido preferido, a fin de tratar en forma efectiva y agresiva enfermedades o infecciones particularmente agresivas . En algunas modalidades, los compuestos se administrarán por un periodo de terapia continua, por ejemplo por una semana o más, o por meses o años. Cantidades de dosis e intervalos pueden ajustarse individualmente, para proporcionar niveles en plasma de la porción activa, que sean suficientes para mantener los efectos moduladores, o mínima concentración efectiva (MEC = minimal effective concentration) . La MEC variará por cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vitro. Dosis necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y ruta de administración. Sin embargo, ensayos HPLC o bioensayos pueden utilizarse para determinar concentraciones en plasma. Intervalos de dosis también pueden determinarse utilizando valor MEC. Las composiciones deberán administrarse utilizando un régimen que mantiene niveles en plasma sobre la MEC por 10-90% del tiempo, de preferencia entre 30-90% y más preferiblemente entre 50-90%. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva de la droga puede no relacionarse a concentración en plasma. La cantidad de composición administrada, por supuesto dependerá del sujeto de tratar, del peso del sujeto, la severidad de la afección, la forma de administración y el juicio del médico a cargo. Los compuestos aquí descritos pueden evaluarse por eficacia y toxicidad, utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular, o de un subconjunto de los compuestos, que comparten ciertas porciones químicas, puede establecerse al determinar toxicidad in vi tro hacia una línea celular, tal como de mamífero, y de preferencia una línea celular de humano. Los resultados de estos estudios a menudo son pronóstico de toxicidad en animales, tales como en mamíferos, o más específicamente humanos. En forma alterna, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo de animal, tal como ratones, ratas, conejos o monos, puede determinarse utilizando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede establecerse utilizando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos en animales o pruebas clínicas en humanos. Ejemplos no limitantes de modelos en animales in vitro apropiados incluyen ratas macho castradas o ratas orquidectomizadas en macho de edad. Cuando se elige un modelo para determinar la eficacia, la persona con destreza puede ser guiada por el estado de la técnica para seleccionar un apropiado modelo, dosis y ruta de administración y régimen. Por supuesto, también pueden utilizarse pruebas clínicas en humanos para determinar la eficacia de un compuesto en humanos. Las composiciones pueden opcionalmente, presentarse en un empaque o dispositivo surtidor, que puede contener una o más formas de dosis unitarias que contienen el ingrediente activo. El empaque por ejemplo puede comprender hoja delgada de plástico o de metal, tal como un blíster. El dispositivo surtidor de empaque puede estar acompañado con instrucciones para administración. El empaque o surtidor también puede acompañarse con un aviso asociado con el recipiente en la forma requerida por un agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, este aviso refleja aprobación por la agencia de la forma de la droga para administración en humanos o veterinaria. Este aviso por ejemplo puede ser la etiqueta aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los E.U.A. (U.S. Food and Drug Administration) para drogas que requieren receta o el inserto de producto aprobado. Composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible, también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para tratamiento de una condición indicada. EJEMPLOS Síntesis Química Procedimientos generales . Espectros """H-RMN se registraron a 400 MHz en un espectrómetro Varían Mercury-VX400MHZ o en un aparato Bruker Ultrashield de 300 MHz y desplazamiento químicos se dan en valores d [ppm] referidos al pico de solvente residual cloroformo (CDC13) a 7.26 y metanol (CD30D) a 3.31 ppm. Constantes de acoplamiento, J se reportan en Hertz. A menos que se establezca de otra forma, los espectros RMN de los compuestos se describen por su forma amina libre. Cartuchos de extracción de fase sólida (SPE = Solid Phase Extraction) de intercambios de iones acídico fueron MEGA BE-SCX de Varían. Materiales y solventes fueron del más algo grado disponible de fuentes comerciales y se emplearon sin mayor purificación. Métodos HPLC/LCMS Método LCMS Analítico I El análisis se realizó en un sistema combinado Waters/Micromass prep/analítico que consiste de un espectrómetro de masas de cuadrupolo sencillo ZMD con interfase de ionización por electrorocío. El sistema HPLC consiste de una bomba de gradiente Waters 600 con desgasificación en línea, un administrador de 2700 muestras y un detector de 996 PDA. La separación se realizó en una columna X-Terra MS C18, 5 µm 4.6x50 mm. Amortiguador A: acetato de amonio 10 mM en agua, amortiguador B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo/agua 95/5. Se corrió un gradiente de 30% de B hacia 100% de B en 7 minutos, mantuvo a 100% de B por 1 minuto y re-equilibró por 5.5 min. El sistema se operó a 1 ml/min. Método LCMS Analítico II El análisis se realizó en un sistema LC/MS Waters/Micromass, que consiste de un espectrómetro de masas de cuadrupolo sencillo ZQ, equipado con interfase de ionización de electro-rocío. El HPLC fue un sistema Waters 2795 Alliance HT con un detector de 996 PDA. La separación se realizó en una columna X-Terra MS C18, 3.5 µm 4.6x30 mm. Amortiguador A: acetato de amonio 10 mM en agua, amortiguador B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo/agua 95/5. Se corrió un gradiente de 30% de B a 100% de B en 5.5 min, permanece a 100% de B por 0.5 min, re-equilibra por 2.5 min. El sistema se operó a 1 mL/min. Método LC/MS Analítico III [0170] El análisis se realizó en un sistema combinado prep/analítico Waters/Micromass que consiste de un espectrómetro de masa cuadrupolo sencillo ZMD equipado con interfase de ionización de electro-rocío. El sistema HPLC consiste de una bomba de gradientes Waters 600 con desgasificación en línea, un administrador de 2700 muestras y un detector de 996 PDA. [0171] La separación se realizó en una columna YMC C18 J'sphere ODS H80, 5 µm 4.6x100 mm. Amortiguador A: 0.15% TFA en agua, amortiguador B: 0.15% TFA en acetonitrilo/agua 95/5. Se corrió un gradiente de 30% de B a 100% de B en 10 minutos, permaneció a 100% de B por 2 min, re-equilibró por 5 min. El sistema se operó a 1 ml/min. Procedimiento de Purificación de HPLC Preparativa Purificación preparativa se realiza en un sistema de auto purificación Waters (600 bombas, administrador de 2700 muestras, detector de 996 PDA, espectrómetro de masa ZMD) . Las columnas empleadas fueron YMC C18 J'sphere ODS H80. Amortiguador A fue 0.15% de TFA en agua, amortiguador B fue 0.15% de TFA en acetonitrilo/agua 95/5. Las columnas se operaron a 17 mL/min. Siguiendo una retención inicial de 2.5 min a 30% de amorriguador B, los compuestos se separaron utilizando un gradiente de 30-100% de amortiguador B en 8.5 min. Preparación de sales hidrocloruro. Típicamente, los compuestos se disolvieron en diclorometano, trataron con un exceso de HCl 1M en dietiléter y precipitaron a partir de n-heptano. Los solventes se retiraron in vacuo y después de secar, las sales hidrocloruro se obtuvieron como sólidos. Método A 3,5-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-l-il)piperidina (116BG35-5). Un tubo Pyrex se cargó con l-cloro-4-nitronaftaleno (52 mg, 0.25 mmol) y 3, 5-dimetilpiperidina
(133 µ l¡, 1.0 mmol) seguido por acetonitrilo (2 mL) . El tubo se tapó y el tubo de reacción se expuso a radiación de microondas (180 grados C, 5 min) . La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con etanol frío.
Si se requiere, el compuesto se purifica de acuerdo con el método de purificación C. Rendimiento: 58 mg (82%) . Isómero mayor: LCMS m/z 285 [M+H] +. HPLC tR =
16.9 min (método III). ^- M (CD3OD, 400 MHz) d 8.58-8.55 (m, 1H) , 8.16 (d, J" =8.4, ÍH) , 8.07 (m, ÍH) , 7.59- 7.54 (m,l H) , 7.49-7.44 (m, 1 H) , 6.89 (d, J = 8.4,1 H) , 3.35-3.31 (m, 2H) , 2.24 (t, J = 11.6,2H), 2.0-1.85 (m, 2H) , 1.85-1.79 (m, 1H) , 0.85 (d, J = 6.6,6H), 0.68 (q, J" = 11.6, ÍH) . Isómero menor: LCMS m/z 285 [M+H] +. HPLC t? =
16.8 min (método III). ^?-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.58- 8.55 (m, ÍH) , 8.19-8.18 (m, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.59-7.54 (m, 1H) , 7.49-7.44 (m, ÍH) , 6.90 (d, J = 8.4, 1H) , 3.10-3.03 (m, 2H) , 2.75-2.63 (m, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 1.43 (t, J = 5.7, 2H) , 1.03 (d, J =6.6, IH) . Método B Dietilamida de ácido 1- (4-cianonaftalen-l-il)piperidin-3-carboxílico (136BG73-4) . Una solución de l-ciano-4-fluoronaftaleno en piridina (0.6 M, 1 mL) se transfiere a un tubo de Pyrex y
N, N-dietilnipecotamida (447 mg, 2.4 mmoles) se agrega.
El tubo se tapa y el tubo de reacción se expone a radiación de microondas (220 grados C, 10 min) . La mezcla de reacción se concentra y purifica de acuerdo con el Método de Purificación A.
LCMS m/z 336 [M+H] + . HPLC tR = 9.0 min (método I). XH-RMN (CD30D, 400 MHz) d 8.15 (d, J = 8.2, 1H) , 8.00 (d, J = 8.2, ÍH) , 7.77 (d, J = 7.8, 1H) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 7.8, ÍH) , 3.60-3.36 (m, 4H) , 3.36-3.21 (m, 1H) , 3.21-3.10 (m, ÍH) , 3.03-2.92 (m, 1H) , 2.78-2.65 (m, ÍH) , 2.08-1.83 (m, 4H) , 1.78-1.60 (m, ÍH) , 1.30- 1.16 (m, 3H) , 1.07 (t, J = 7.04,3H). C-NMR (CD3OD, 100 MHz) 173.9, 155.1, 133,7, 133.6, 128.4, 128.1, 126.6, 125.1, 124.5, 118.1, 114.1, 103.6, 56.1, 53.7, 42.3, 40.4, 39.9, 27.8, 25.0, 14.2, 12.2. Método de Purificación A El material crudo concentrado se recupera en etil acetato y extrae con HCl 2M. La fase orgánica después se seca sobre Na2S0 , filtra y concentra in vacuo. Método de Purificación B El material crudo concentrado se recupera en etil acetato y extrae con HCl 2M. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 , filtra, concentra in vacuo y purifica por HPLC preparativa. (40% A; 80% B, NH40Ac) Método de Purificación C El material crudo concentrado se purifica por HPLC preparativa. 2,6-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-l-il)morfolina (116BG35-23) .
Preparada de acuerdo con el Método A. Isómero mayor: LCMS m/z 287 [M+H] +. HPLC tR= 11.1 min (método I).
Isómero menor: LCMS m/z 287 [M+H] + . HPLC tR= 10.7 min
(método I) . 1- (4-Nitronaftalen-l-il) -4-pirrolidin-1-il-piperidina
(116BG35-2) . Preparada de acuerdo con el Método A. LCMS m/z
326 [M+H] +. HPLC tR = 1.7 min (método III). Rendimiento:
51%. l-(4-Nitronaftalen-l-il) iridina (116BG35-6) . Preparada de acuerdo con el Método A. LCMS m/z
257[M+H] + . HPLC tR = 13.5 min (método III). Rendimiento:
79%. 4-Metil-4- (4-nitronaftalen-l-il) iperidina (116BG35-7) . Preparada de acuerdo con el Método A. LCMS m/z
271 [M+H] +. HPLC tR = 14.8 min (método I). Rendimiento:
66% . Etil éster de ácido 1- (4-nitronaf alen-1-il) piperidin-4-carboxílico. (116BG35-1) . Preparada de acuerdo con el Método A. Seguido purificado de acuerdo con el método de Purificación C.
LCMS , m/z 329 [M+H] +. HPLC tR = 12.1 min (método III).
Rendi iento : 16%. 4- (4-Nitronaftalen-l-il) orfolina (116BG35-10) .
Preparada de acuerdo con el Método A. Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 259 [M+H] +. HPLC tR = 8.0 min (método III). Rendimiento : 8% . 2,5-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-1-il) irrolidina (116BG35-24) . Preparada de acuerdo con el Método A. Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 271 [M+H] +. HPLC tR = 10.4 min (método III). Rendimiento: 7%. EMI53.1 4- (3-Hidroxi etilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo (136BG73-1) . Preparada de acuerdo con el Método B . Purificada de acuerdo con el método de Purificación A. LCMS m/z 267 [M+H] + . HPLC tR = 7.9 min (método I). 4- [4- (2-Hidroxietil) iperidin-1-il] naftalen-1-carbonitrilo (136BG73-9) . Preparada de acuerdo con el Método B. Purificada de acuerdo con el método de Purificación A. LCMS m/z 281 [M+H] +. HPLC tR = 8.3 min (método III). 4-Piperidin-l-ilnaftalen-l-carbonitrilo (136BG73-10) . Preparada de acuerdo con el Método B. Purificada de acuerdo con el método de Purificación B. LCMS /z 237 [M+H] +. HPLC tR = 10.5 min (método I).
- ( -Metilpiperidin-1-il)naftalen-1-carbonitrilo (136BG73-11) . Preparada de acuerdo con el Método B. Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 251 [M+H] + . HPLC tR= 15.9 min (método III). 4- (4-Hidroxipiperidin-l-il) aftalen-l-carbonitrilo (136BG73-12) . Preparada de acuerdo con el Método B. Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 253 [M+H] + . HPLC tR = 9.3 min (método III). 4- (4-Hidroxi etilpiperidin-1-il)naftalen-1-carbonitrilo (136BG73-13) . Preparada de acuerdo con el Método B. Purificada de acuerdo con el método de Purificación B. LCMS m/z 267 [M+H] + . HPLC tR = 1 .6 min (método I) . Amida de ácido 1- (4-cianonaftalen-l-il)piridina-4-carboxílico (136BG73-17) . Preparada de acuerdo con el Método B. Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 280 [M+H] +. HPLC tR = 8.4 min (método III). N- [1- (4-Cianonaftalen-l-il)pirrolidin-3-il] -N-metilacetamida (136BG73-18) . Preparada de acuerdo con el Método B. Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 294 [M+H] + . HPLC tR = 9.5 min (método III).
4- (3-Dimetilaminopirrolidin-l-il) af alen-l-carbonitrilo (136BG73-19) . Preparada de acuerdo con el Método B . Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 266 [M+H] + . HPLC tR = 3.8 min (método I). ^-RM (CD30D, 400 MHz) d 8.26-8.22 (m, 1H) , 8.02-7.99 (m, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.4, ÍH) , 7.61-7.56 (m, ÍH) , 7.49-7.45 (m, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.2, ÍH) , 3.72-3.65 ( , 1H) , 3.58-3.47 (m, 3H) , 2.93-2.82 (m, 1H) , 2.33 (s, 6H) , 2.28-2.20 (m, ÍH) , 1.94-1.83 ( , 1H) . 13C-NMR (CD30D, 100 MHz) d 151.7, 134.6, 133.7, 128.0, 125.9/ 125.5, 124.8, 124.8, 119.1, 108.4, 98.4, 65.4, 56.6, 51.6, 43.2, 29.8. 4- (3 -Hidroxipiperidin-1-il) af alen-l-carbonitrilo (136BG73-25) . Preparada de acuerdo con el Método B.
Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 253 [M+H] + . HPLC tR = 7.2 min (método I). 4- (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il) naf alen-l-carbonitrilo (136BG73-26) . Preparada de acuerdo con el Método B.
Purificada de acuerdo con el método de Purificación C. LCMS m/z 267 [M+H] +. HPLC tR = 9.3 min (método III) . 4- (3-Hidroxipirrolidin-1-il) naftalen-l-carbonitrilo (136BG85-2) .
l-Ciano-4-fluoronaftaleno (86 mg, 0.5 mmol) se transfiere a un Tubo Pirex y 3-pirrolidinaol (162 L, 2.0 mmol) se agrega seguido por tolueno (0.5 mL) . El tubo se tapó y el tubo de reacción se expone a radiación de microondas (180 grados C, 5 min) . La mezcla de reacción se concentra y purifica por re-cristalización con EtOH. Rendimiento: 51 mg (43%) . LCMS m/z 239 [M+H] + . HPLC tR = 6.0 min (método
I). ^-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.36-8.33 (m, ÍH) , 7.97-7.95 (m, ÍH) , 7.83 (d, J" = 8.4, ÍH) , 7.70- 7.65 (m, ÍH) , 7.53-7.48 (m,l H) , 6.74 (d, J = 8.4,1 H) , 5.05 (d,J = 3.2,1 H) , 4.10 (s,l H) , 3.93-3.89 (m, 1H) , 3.85-3.78 (m, ÍH) , 3.55-3.49 (m, 1H) , 2.10-2.02 (m, ÍH) , 2.02-1.90 ( , 1H) .
13C-RMN (CD30D, 100 MHz) d 152.4, 135.1, 135.0, 129.3, 127.3, 125.4, 125.4, 125.1, 120.4, 108.3, 96.5, 70.1, 62.0, 51.0, 34.5. 4- ( (S) -2-Hidroximetilpirrolidin-l-ilo)naftalen-1-carbonitrilo (136BG85-3-3) . l-Ciano-4-fluoronaftaleno (86 mg, 0.5 mmol) se transfiere a un Tubo Pyrex y L-prolinol (197 µL, 2.0 mmol) se agrega seguido por tolueno (0.5 mL) . El tubo se tapa y el tubo de reacción se expone a radiación de microondas (180 C, 5 minutos) . La mezcla de reacción se concentra y purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: 0-3% metanol en diclorometano) . Rendimiento: 23 mg (18%). LCMS m/z 253 [M+H] + . HPLC tR = 7.3 min (método
I). XH-RMN (CD30D, 400 MHz) d 8.30 (d, J = 8.6, ÍH) , 8.08-8.05 (m, 1H) , 7.80 (d, J = 8.2, ÍH) , 7.67- 7.63 (m,
1H) , 7.56-7.51 (m, ÍH) , 7.07 (d, J = 8.2 , ÍH) , 4.21-4.15
(m, ÍH) , 4.10-4.00 (m, 1H) , 3.68-3.64 (m, 1H) , 3.55-3.50
(m, 1H) , 3.36-3.30 (m, 1H) , 2.40-2.29 (m, 1H) , 2.10- 1.98
(m, 2H) , 1.90-1.71 ( , 1H) . 13C-RMN (CD30D, 100 MHz) d 153.5, 135.7, 134.6, 129.3, 128.6, 127.4, 126.1, 125.9, 120.1, 111.5, 100.4, 63.8, 62.4, 57.6, 30.2, 26.1. 4-Pirrolxdin-l-ilonaftaleno-1-carbonitrilo (136BG65-3) . l-Ciano-4-fluoronaftaleno (2.0 g, 11.7 mmol) se transfiere a un matraz de 25 mL y se agrega pirrolidina (4.0 mL) . La mezcla de reacción se agita por 15 minutos, después de lo cual, el producto precipita. La mezcla de reacción se concentra in vacuo. El sólido después se re-cristaliza con MeOH y los cristales se lavan con EtOH. Rendimiento: 1.6 g (62%). LCMS m/z 223 [M+H] +. HPLC tR = 9.7 min (método
I). ^-RM (CD30D, 400 MHz) d 8.38-8.35 (m, ÍH) , 8.05-8.02 ( , ÍH) , 7.75 (d, J = 8.2, ÍH) , 7.64- 7.60 ( , ÍH) , 7.51-7.45 (m, ÍH) , 6.80 (d, J = 8.2, 1H) , 3.65-3.61 (m, 4H) , 2.07-2.03 (m, 4H) . 13C-RMN (CD30D, 100MHz) d 152.6,135.2, 134.1,128.2, 126.6,125.8, 125.0,124.6, 119.6, 108.0, 97.4, 53.0, 25.9. Etil éster de ácido 4-Pirrolidin-l-ilnaftalen-1-carboxílico (154BG19) . Ácido 4-Flúor-l-naftoico (190 mg, 1.0 mmol) se transfiere a un Tubo Pirex y etanol (0.6 mL) se agrega seguido por ácido sulfúrico conc. (0.1 mL) . El tubo se tapa y el tubo de reacción se expone dos veces a radiación de microondas (2x120 grados C, 5 minutos) . La mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación con etil acetato y lava con NaOH 2 M. La fase acuosa se acidifica con HCl 2 M y extrae con etil acetato. Las fases orgánicas se recolectan secan sobre Na2S0 , filtran y concentran para dar etil éster de ácido 4-fluoronaftaleno-l-carboxílico (154BG85-11, 156 mg, 72%) . XH-RMN (CD30D, 400 MHz) d 8.89-8.85 (m, 1H) , 8.06 (dd, J = 5.7, 8.2, 1H) , 7.59-7.54 (m, 1H) , 7.53-7.48 (m, ÍH) , 7.09 (dd, J = 8.2,10.2, ÍH) , 4.36 (q, J = 6.8,2H), 1.38 (t, ?7 = 6.8,3H). 154BG85-11 (156 g, 0.7 mmol) se transfiere a un Tubo Pyrex y se agrega pirrolidina (1 mL) . El tubo se tapa y el tubo de reacción se expone a radiación de microondas (100 grados C, 3 minutos) . La exposición de microondas se repite por 5 minutos a 130 grados C. La pirrolidina se evapora y la mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación con etil acetato y lava con NaOH 2 M. La fase acuosa se acidifica con HCl 2 M y extrae con etil acetato. Las fases orgánicas se recolectan secan sobre Na2S04, filtran y concentran para dar 135 mg (70%) del compuesto titular. LCMS m/z 270 [M+H] + . HPLC tR = 7.3 min (método
I). ^-RMN (CDC13, 400 MHz) d 9.11-9.09 (m, 1H) , 8.25-8.22
(m, ÍH) , 8.17 (d, J =8.4, ÍH) , 7.58-7.54 (m, ÍH) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 6.81 (d, J = 8.4, ÍH) , 4.43 (q, J =
7.0,2H), 3.57-3.53 (m, 4H) , 2.05-2.01 (m, 4H) , 1.44 (t, J
= 7.0, 3H) . 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) d 167.8, 134.1, 132.1, 127.5, 126.7, 126.3, 125.5, 123.9, 108.3, 60.5, 53.2, 25.7, 14.7. Ácido 4-Pirrolidin-l-ilnaf alen-1-carboxxlico (154BG23) . 154BG19 (30 mg, 0.11 mmol) se transfiere a un tubo Pyrex y LiOHxH20 (14 mg, 0.33 mmol) se agrega, seguido por H20 (0.18 mL) y THF (0.37 mL) . El tubo se tapa y el tubo de reacción se expone a radiación de microondas (160 grados C, 5 minutos) . La mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación con etil acetato y lava con NaOH 2 M. La fase acuosa se acidifica con HCl 2 M y extrae con etil acetato. Las fases orgánicas se recolectan secan sobre Na2S04, filtran y concentran para dar 18 mg (68%) del compuesto titular.
LCMS m/z 240 [M-H]-. LCMS m/z 242 [M+H] +. HPLC tR = 3.2 min (método I) . XH-RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.09- 9.07 (m, 1H) , 8.26-8.23 (m, 1H) , 8.09 (d, J = 8.4, 1H) ,
7.73-7.68 (m, ÍH) , 7.66-7.62 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 8.4, ÍH) , 3.53-3.49 (m, 4H) , 1.99-1.95 (m, 4H) . 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz) d 169.1, 152.4, 134.3, 132.8, 127.7, 126.4, 126.4, 126.1, 124.1, 108.3, 53.1, 25.8. 4- (3-endo-Hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo)naf aleno-1-carbonitrilo (154BG31) . l-Ciano-4-fluoronaftaleno (104 mg, 0.6 mmol), nortropanol (305 mg, 2.4 mmol) y piridina (93 µL, 0.6 mmol) se transfieren a un tubo Pyrex. El tubo se tapa y el tubo de reacción se expone a radiación de microondas
(220 grados C, 5 minutos) . La mezcla se transfiere a un embudo de separación con etil acetato y con HCl 2 M y las fases las fases orgánicas se lavan con salmuera. La capa orgánica se recolecta, seca sobre Na2S0 , filtran y concentran para dar 157 mg (92%) del compuesto titular. LCMS m/z 279 [M+H] + . HPLC tR = 6.8 min (método I). ^-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.21-8.16 (m, 2H) , 7.75 (d,
J =8.0, ÍH) , 7.66-7.62 (m, 1H) , 7.56-7.52 (m, ÍH) , 6.90
(d, J = 8.0, ÍH) , 4.32 (t, J" = 5.1, ÍH) , 4.14-4.11 (m,
2H) , 2.51-2.45 (m, 2H) , 2.34-2.28 (m, 2H) , 2.02-1.96 (m,
4H) . 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d 153.1, 134.5, 133.7, 128.4, 127.9, 126.0, 125.9, 125.4, 119.1, 111.0, 102.0, 65.2, 60.1, 40.7, 27.4. En forma alterna, 154BG31 se prepara por el siguiente procedimiento: l-Ciano-4-fluoronaftaleno (20.0 g, 117 mmol) se disuelve en piridina (100 mL) . Una solución de nortropina (59.4 g, 467 mmol) en piridina (100 mL) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 20 horas. La solución negra resultante se concentra, y se agrega agua (800 mL) . El pH se ajusta a 1 por adición de HCl 2 M. El producto se extrae en diclorometano (2 x 800 mL) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.5 M (400 mL) , secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan. El producto crudo se disuelve en etil acetato caliente (200 mL) , y la cristalización ocurre al enfriar a rt . Se continúa la cristalización a 5 grados C por 20 horas. La filtración produce una primer cosecha del compuesto titular (21.2 g, 65% rendimiento) como un sólido blanco. Los licores madre contienen más producto (como se muestra por LC-MS) , pero no se buscó más la re-cristalización de los licores madre . 4- (3 -Oxo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) aftalen-1-carbonitrilo (156AF03-217) . Una solución de cloruro de oxalilo (440 µL, 5.11 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL) se agrega por gotas a una solución fría de dimetiisulfóxido seco (726 µL, 10.22 mmol) en diclorometano (5 mL) a -60 grados C bajo atmósfera de argón. Una solución de 154BG31 (647 mg, 2.32 mmol) en diclorometano seco (7 mL) se agrega por gotas a la mezcla de reacción fría. La mezcla se deja que caliente a -40 grados C durante 50 minutos. Posteriormente, la mezcla se enfría a -60 grados C y trietilamina (1.90 mL, 13.92 mmol) se agrega por gotas. Se deja que la mezcla caliente a rt lentamente y la agitación se continúa durante la noche a rt . La mezcla se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación de residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, fluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (50:50), dio por resultado el compuesto deseado (0.55 g, 86%). f = 0.51 (Etil acetatos-Heptano 50: 50). LCMS m/z 277[M+H] + . HPLC tB= 10.9 (método III). ^?-RMN
(CDC13, 400 MHz) d 8.27-8.21 ( , 2H, Ar-H) , 7.79 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.68 (m, 1H, Ar-H), 7.61 (m, ÍH, Ar-H),
6.93 (d, 1 H, J" = 8.0, Ar-H), 4.39 (m, 2H, Tr-H) , 3.03
( , 2H, Tr-H), 2.53 (m, 2H, Tr-H), 2.20 (m, 2H, Tr-H),
1.85 (m, 2H, Tr-H) . Hidrocloruro de 4- (3 -Propilamino-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) aftalen-l-carbonitrilo, (156AF01-222 & 156AF01-223) n~Propilamina (54 µL, 0.65 mmol) y ácido acético (50 µL, 0.87pmol) se agregan a una solución de
156AF03-217 (64 mg, 0.23 mmol) en THF (1 mL) . Después de
1 hora de agitación a rt, una solución de cianoborohidruro de sodio (33 mg, 0.52 mmol) en metanol
(2 mL) se agrega. La mezcla de reacción se agita en un matraz sellado por 20 minutos a 110 grados C. El solvente se retira por evaporación y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se evapora a sequedad y el residuo se purifica por pasos sobre un cartucho de intercambio de iones acídicos . Separación de los diasterómeros ( endolexo 41:59) se realiza por cromatografía en columna en gel de sílice fluyendo con un gradiente escalonado de 5-10 % metanol en diclorometano. Los dos diasterómeros se convierten a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Endo-diasterómero 156AF01-222: Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2 10: 90). LCMS m/z 320 [M+H] + . HPLC tR = 2.8 min (método II). ^?-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.21 (d, 1 H, J = 8.0, Ar-H), 8.15 (d, 1 H, J =8.0, Ar-H), 7.72 (d, 1 H, J =8.0, Ar-H), 7.62 (m, ÍH, Ar-H), 7.53 (m, 1H, Ar-H), 6.86 (d, 1H,J = 8.0, Ar-H), 4.09 (m, 2H, Tr-H) , 3 .13 (m, 1H, Tr-H), 2.61 (t, 2H, J = 7.2, NCH2CH2CH3) , 2.45-2.38 (m, 2H, Tr-H), 2.18 (m, 2H, Tr-H), 1.98-1.92 (m, 2H, Tr- H) , 1.78 (m, 2H, Tr-H) , 1.52 (h, 2H, J = 7.2, NCH2CH2CH3) , 0.96 (t, 3H, J = 7.2, NCH2CH2CH3) . Sxo-diastereómero 156AF01-223: Rf=0.19 (MeOH/ CH2C12 10:90) . LCMS m/z 320 [M+H] + . HPLC tR = 4.1 min (método II) . ^?-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.21 (d, ÍH, J" = 8.0, Ar-H) , 8.15 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H) , 7.72 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H) , 7.62 (m, 1H, Ar-H) , 7.53 (m, 1H, Ar-H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 4.17 (m, 2H, Tr-H) , 3.04 (m, 1H, Tr-H), 2.64 (t, 2H, J = 7.2, NCH2CH2CH3) , 2.11-2.00 ( , 4H, Tr-H) , 1.85-1.75 (m, 4H, Tr-H) , 1.54 (h, 2H, J = 7.2, NCH2CH2CH3) , 0.96 (t, 3H, J = 7.2, NCH2CH2CH3) . Hidrocloruro de 4- (3 -Dimetilamino -8 -azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) aftalen-l-carbonitrilo, (156AF05-224) . Dimetilamina (200 µmol, 0.40 mmol) y ácido acético (50 µL, 0.87 mmol) se agregan a una solución de 156AF03-217 (56 mg, 0.20 mmol) en una mezcla de THF y metanol (1:1, 2 mL) . La mezcla se agita en un matraz sellado por 10 minutos bajo radiación de microondas a 110 grados C. Una solución de cianoborohidruro de sodio en metanol (300 L) se agrega a la mezcla de reacción a rt . La mezcla se agita en un matraz sellado por 18 minutos bajo radiación de microondas a 110 grados C. El solvente se retira y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se evapora a sequedad. Purificación de residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con gradiente escalonado de 5-10% metanol en diclorometano, dio por resultado el producto deseado con una mezcla diastereomérica-proporción 80:20 (27 mg, 44%) . El producto se convirtió a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Rf = 0.18 (MeOH/ CH2C12 10:90).
LCMS m/z 306 [M+H] + . HPLC tR = 2.5 min (método II) . Hidrocloruro de 4- [3- (3-Hidroxipropilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] aftalen-l-carbonitrilo (156AF07-225) . El producto se sintetizó de 3-amino-1-propanol (31 mg, 0.41 mmol) y 156AF03-217 (57 mg, 0.21 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF05-224. El producto se aisló con una mezcla diastereomérica (11 mg, 16%) . El producto se convirtió a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente . Rf =0.22 (MeOH/ CH2C12 10: 90). LCMS m/z
336 [M+H] +. HPLC tR = 2.6 min (método II). Hidrocloruro de 4- [3- (2-Etoxietilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo]naftaleno-l-carbonitrilo, (156AF09-226 & 156AF09- 227) . El compuesto titular se sintetiza a partir de
2-etoxietilamina (35 mg, 0.40 mmol) y 156AF03-217 (54 mg, 0.19 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF05-224. Separación de los diasterómeros ( endolexo 41: 59) se realiza por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de 5-10% metanol en diclorometano. Los productos se convierten a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Endo-diaésterómero 156AF09-226:
Rf=0.46(MeOH/CH2Cl2 10: 90). LCMS m/z 350 [M+H] +. HPLC tR =
4.9 minutos (método II). ^-RM (CDC13,400 MHz) d 8.21 (d, 1 H, J = 8.0, Ar-H), 8.16 (d, 1 H, J = 8.0, Ar-H), 7.72
(d, 1 H, J = 8.0, Ar-H), 7.63 (m, 1H, Ar-H), 7.54 (m, 1H,
Ar-H), 6.87 (d, 1H,J" = 8.0, Ar-H), 4.10 (m, 2H, Tr-H),
3.59- 3.49 (m, 4H, CH20) , 3.16 (m, 1H, Tr-H), 2.83 (m,
2H, NCH2), 2.46-2.40 (m, 2H, Tr-H), 2.22-2.15 (m, 2H, Tr-H), 1.96 (m, 2H, Tr-H), 1.82 (m, 2H, Tr-H), 1.24 (t, 3H,
J = 7.2,OCH2CH3) - Exo-diasterómero 156AF09-227: Rf= 0.25 (MeOH/ CH2C12 10:90). LCMS m/z 350 [M+H] + . HPLC tR = 5.9 min (método II). XH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.16 (d, 1H, J" = 8.0, Ar-H), 8.08 (d, ÍH, J" = 8.0, Ar-H), 7.65 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.55 (m, ÍH, Ar-H), 7.45 (m, ÍH, Ar-H), 6. 80 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 4.11 (m, 2H, Tr-H), 3.56- 3.44 (m, 4H, CH20) , 3.10 (m, 1H, Tr-H), 2.84 (m, 2H, NCH2) , 2.09-1.69 (m, 8H, Tr-H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2, OCH2CH3) .
Dihidrocloruro de 4- (3- [2- (lH-Imidazol-4-il) etilamino] -8-azabiciclo [3.2,1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, (156AF11-229) . Una solución de histamina (16 mg, 0.14 mmol) en metanol (1 mL) se agrega por gotas a una solución de
156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol) en THF (0.5 L) seguido por adición de ácido acético (25 µL, 0.43 mmol) . Después de 2 horas de agitación a rt, una solución de cianoborohidruro de sodio (10 mg, 0.16 mmol) en metanol (0.10 mL) se agrega. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 48 grados C. El solvente se retira y el residuo se divide entre diclorometano e hidróxido de sodio acuoso 1 M. La capa orgánica se evapora a sequedad para dar el producto deseado como una mezcla diastereomérica, proporción 60:40. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. LCMS m/z 372 [M+H] +. HPLC tR= 3.1 & 3.9 minuto (método I) . Hidrocloruro de 4- (3-Ciclopropilamino-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo) naftaleno-1-carbonitrilo, (156AF11-230) . El compuesto titular (diasterómeros, proporción
28: 72) se sintetiza de ciclopropilamina (8.3 mg, 0.14 mmol) y 156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF11-229. El producto se convirtió a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. LCMS m/z 318 [M+H] + . HPLC tR = 6.4 & 8.9 min (método I) . Dihidrocloruro de 4- [3- (2-Dimetilaminoetiland.no) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo]naf aleno-1-carbonitrilo, (156AF11-231) . El compuesto titular (diasterómeros, proporción 45:55) se sintetiza a partir de N,N-dimetiletileno diamina (13 mg, 0.15 mmol) y 156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF11-229. El producto se convirtió a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. LCMS m/z 349 [M+H] +. HPLC tR = 4.7 & 6.0 min (método I) . Hidrocloruro de 4- [3- (Ciclohexilmetilamxno) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftaleno-1-carbonitrilo, (156AF11-232) . El compuesto titular (diasterómeros, proporción
47: 53) se sintetiza a partir de aminometilciciohexano
(16 mg, 0.15 mmol) y 156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF11-229. El producto se convirtió a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente . LCMS m/z 374 [M+H] +. HPLC tR = 7.7 & 9.1 in (método I) . Hidrocloruro de 4-{3- [ (Furan-2-ilmetil) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] aftalen-l-carbonitrilo, (156AF11-233) . El compuesto titular (diasterómeros, proporción 65:35) se sintetiza a partir de furfuriloamina (14 mg, 0.15 mmol) y 156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF11-229. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. LCMS m/z 358 [M+H] +. HPLC tR = 7.5 & 9.8 min (método I) . Dihidrocloruro de 4- [3- (2-Morfolin-4-iletilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] aftaleno-1-carbonitrilo, (156AF11-234) . El compuesto titular (diasterómeros, proporción 38:62) se sintetiza a partir de 4- (2-aminoetil) morfolina
(19 mg, 0.15 mmol) y 156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol) utilizando el mismo método que para la preparación de
156AF11-229. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente.
LCMS m/z 391 [M+H] + . HPLC tB = 4.2 & 5.5 min (método I) . Dihidrocloruro de 4-{3- [ (Piridin-2-ilmetil) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il}naftalen-1-carbonitrilo, (156AF11-235) . El compuesto titular (diasterómeros, proporción 49:51) se sintetiza a partir de 2- (aminometil) piridina (16 mg, 0.15 mmol) y 156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF11-229. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente . LCMS m/z 369 [M+H] +. HPLC tH = 6.7 & 8.6 min (método I) . Hidrocloruro de 4- [3- (2 -Isopropoxietilaird.no) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo] naftaleno-1-carbonitrilo, (156AF11-237) . El compuesto titular (diasterómeros, proporción 42: 58) se sintetiza a partir de 2- (aminoetilo) isopropilo éter (15 mg, 0.15 mmol) y 156AF03-217 (20 mg, 72.4 µmol), utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF11-229. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente .
LCMS m/z 364 [M+H] + . HPLC tR = 6.7 & 7.7 min (método I) . 4- (l,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-ilo)naftaleno-1-carbonitrilo (156AF14-239) . 1.4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano (332 mg, 2.32 mmol) se agrega a una solución de 1-ciano-l-fluoronaftaleno (120 mg, 0.70 mmol) en THF anhidro (1 mL) . Después de 48 horas de agitación a rt, la mezcla se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. El residuo se lava con una mezcla de etil acetato y n-heptano (50: 50). Purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano dio por resultado el compuesto deseado (126 mg, 43 %) . El compuesto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Rf = 0.45 (etilacetato/n-heptano
50: 50). LCMS m/z 295[M+H] +. HPLC tB = 12.3 min (método I). ^-RMN (CDC13, 400MHz) d 8.21-8.15 ( , 2H, Ar-H), 7.82 (d, 1H,J = 8.0, Ar-H), 7.65 (m, ÍH, Ar-H), 7.58 (m, ÍH, Ar-H), 7.04 (d, 1H,J = 8.0, Ar-H), 4.03 (m, 4H, dioxolano-H) , 3.27 ( , 4H, pip-H) , 2.01 (m, 4H, pip-H) . 4- (3-Hidroxiimino-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il)naftalen-1-carbonitrilo (156AF17-240) .
Una solución de acetato de sodio en agua (1 mL) se agrega a una solución de 156AF03-217 (61 mg, 0.22 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (31 mg, 0.44 mmol) en THF (2 mL) . La mezcla de reacción se agita en un matraz sellado por 2 x 10 min bajo radiación de microondas, a 120 grados C. La capa orgánica amarilla resultante se separa y evapora a sequedad. El producto deseado se cristaliza a partir de una mezcla de etil acetato y n-heptano (50: 50) . f = 0.25 (Etil acetato/n-Heptano 50: 50). LCMS m/z 292 [M+H] +. HPLC tR = 10.2 min (método III). XH-RMN
(CDC13, 400 MHz) d 8.26-8.19 (m, 2H, Ar-H), 7.76 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.67 (m, 1H, Ar-H), 7.59 (m, 1H, Ar-H), 6.93 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 4.32-4.23 (m, 2H, Tr-H), 3.32 (m, ÍH, Tr-H), 2.94 (m, 1H, Tr-H), 2.62-2.49 (m, 2H, Tr-H), 2.13-2.03 (m, 2H, Tr-H), 1.86-1.69 (m, 2H, Tr-H). endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster ácido 3-cloropropiónico (156AF31-245) . Una solución de cloruro de 3-cloropropionilo
(370 µL, 3.84 mmol) en diclorometano seco (2 mL) , se agrega por gotas a una solución fría de 154BG31 (712 mg, 2.56 mmol) y trietilamina (714 µL, 5.12 mmol) en diclorometano seco (8 L) a -30 grados C bajo atmósfera de argón. La mezcla se deja que caliente a rt . Después de 4 horas de agitación a rt, el solvente se retira y el residuo se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad (801 mg, 85%) . El compuesto se utiliza sin mayor purificación . Rf = 0.58 (Etil acetato/n-Heptano 50: 50). LCMS m/z 369 [M+H] + . HPLC tR= 13.6 min (método III) . Endo- 8- (4-cianonaftalen-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.l]oct-3-il éster de ácido metoxiacético (88PS39) . El compuesto se sintetiza a partir de cloruro de etoxiacetilo (50 µL, 0.54 mmol) y 154BG31 (100 mg, 0.36 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF31-245. El tiempo de reacción se extiende por 20 horas. Purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de 50-80% etil acetato en n-heptano, da por resultado el compuesto deseado. LCMS m/z 351 [M+H] +. HPLC tR = 12.2 min (método III). aH-RMN (CDC13, 300MHz) d 8.19 (m, 2H, Ar-H), 7.76
(d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.66 (m, 1H, Ar-H), 7.57 (m, 1H,
Ar-H), 6.91 (d, ÍH, J" = 8.0, Ar-H), 5.39 (m, 1H, Tr-H),
4.18-4.07 (m, 4H, Tr- H,COCH20), 3.51 (s, 3H, OCH3) ,
2.61-2.51 (m, 2H, Tr-H), 2.18-2.01 (m, 6H, Tr-H).
endo-8- (4-cianonaf aleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo éster hidrocloruro de ácido 3-Morfolino-4-ilpropiónico (156AF32-246) . Yoduro de sodio (129 mg, 0.86 mmol) se agrega a una solución de 156AF31-245 (318 mg, 0.86 mmol) en diclorometano. Morfolina (500 L, 5.73 µmol) se agrega por gotas a la mezcla a rt . La agitación se continúa durante la noche a rt . La mezcla se suspende en gel de sílice y purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. El producto
(236 mg, 65%) se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Rf = 0.26 (MeOH/CH2Cl2 5: 95). LCMS m/z 420 [M+H] +. HPLC tR = 4.1 min (método II). XH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.16 (m, 2H, Ar-H), 7.73 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H) , 7.63 (m, ÍH, Ar-H), 7.54 (m, ÍH, Ar-H), 6.88 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 5.27 (m, 1H, Tr-H), 4.11 ( , 2H, Tr-H), 3.70-3.60 (m, 7H, morfolina-H, C0CH2CH2N) , 3.46 (m, ÍH, COCH2CH2N) , 2.72 (m, 2H, Tr-H), 2.55-2.48 (m, 6H, Tr-H, morfolina-H), 2.18-1.98 (m, 6H, Tr-H). endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3- (4-Etilpxperazin-l-xl) propiónico (156AF35-247) . El compuesto deseado se prepara a partir de 156AF31-245 (480 mg, 1.30 mmol) y 1-etilpiperazina (742 mg, 6.50 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF32-246. El producto (584 mg, 100%) se convierte a la sal hidrocuro correspondiente como se describió anteriormente. f = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 10: 90). LCMS m/z
447[M+H] + . HPLC tR = 3.3 min (método II). XH-RMN (CDC13,
400MHz) d 8.16 (m, 2H, Ar-H), 7.73 (d, 1H, J" = 8.0, Ar-H) , 7.63 (m, ÍH, Ar-H), 7.54 ( , 1H, Ar-H), 6.88 (d, 1H, J" = 8.0, Ar-H), 5.27 (m, ÍH, Tr-H), 4.11 (m, 2H, Tr-H), 2.74 (m, 2H, C0CH2CH2N) , 2.55-2.40 (m, 12H, CH2Et , C0CH2CH2N, piperazin-H) , 2.18-1.98 (m, 6H, Tr-H), 1.10 (t, 3H, J" = 7.2, CH3Et) . endo-8- (4-cianonaf talen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3-Dietilaminopropiónico, (88PS37) . El compuesto deseado se compara a partir de 156AF31-245 (272 mg, 0.74 mmol) y dietila ina (270 mg, 3.67 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF32-246. El producto (139 mg, 46 %) se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. LCMS m/z 406 [M+H] +. HPLC tR = 3.2 min (método II). XH~RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.19, (m, 2H, Ar-H) , 7.76, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.66, (m, ÍH, Ar-H), 7.56, (m, ÍH, Ar-H), 6.91, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 5.29, (m, ÍH, Tr-H), 4.13, (m, 2H, Tr-H), 2.93, (m, 2H, COCH2CH2N) , 2.68-2.48, (m, 6H,CH2Et, Tr-H), 2.16-2.00, (m, 6H, Tr-H), 1.11, (t, 6H, J = 7.2, CH3Et) . Endo-8- (4-cianonaftaleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo éster de ácido cloroacético (156AF36-248) El compuesto se sintetiza a partir de 154BG31
(235 mg, 0.84 mmol) y cloruro de cloroacetilo (100 µL,
1.26 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF31-245. El tiempo reacción se extiende a 20 horas. Purificación por cromatografía en columna gel de sílice, diluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (50:50), produce el compuesto deseado (189 mg, 64%) . R = 0.59 (etil acetato/n-Heptano 50:50). LCMS m/z 355[M+H] + . HPLC tR = 5.1 min (método II). ^?-RMN (CDC13, 400 MHz) ) d 8.17, ( , 2H, Ar-H), 7.74, (d, 1H,J = 8.0, Ar-H), 7.64, (m, ÍH, Ar-H), 7.55, (m, ÍH, Ar-H), 6.90, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 5.35, (m, ÍH, Tr-H), 4.13, (m, 4H, Tr-H, COCH2Cl) , 2.60-2.51 (m, 2H, Tr-H), 2.18, (m, 2H, Tr-H), 2.05, (m, 4H, Tr-H). Endo-8- (4-cianonaftalen-l-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3 -ilo éster hidrocloruro de ácido acético (156AF37-249) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 56AF36-248 (175 mg, 0.49 mmol) y morfolina (430 [L, 4.93 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF32-246. El producto (175 mg, 88%) se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente . Rf = 0.24 (MeOH/CH2Cl2 4: 96). LCMS m/z 406[M+H] + . HPLC tE= 4.2 min (método II). ^-RM (CDC13,
400 MHz) d 8.16, (m, 2H, Ar-H), 7.73, (d, 1H, J = 8.0,
Ar-H), 7. 63, (m, 1H, Ar-H), 7.54, (m, ÍH, Ar-H), 6.88,
(d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 5.32, (m, ÍH, Tr-H), 4.12, (m,
2H, Tr-H), 3.78, (m, 4H, morfolina-H), 3.25, (s, 2H, COCH2N) , 2.65, (m, 4H, morfolina-H), 2.55-2.49, (m, 2H, Tr-H), 2.15-1.99, (m, 6H, Tr-H). Endo-8- (4-cianonaftaleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo éster, hidrocloruro de ácido acético (156AF40-251) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 156AF36-248 (177 mg, 0.50 mmol) e imidazol (170 mg, 2.49 mmol) utilizando el mismo método que para preparar 156AF32-246. El tiempo reacción se extiende a 3 días. El producto (153 mg, 81%) se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 10: 90). LCMS m/z
387[M+H] +. HPLC tR =3.6 min (método II). XH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.16, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 8.11, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.73, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.63, (m, 1H, Ar-H), 7.54, (m, 2H, Ar-H, imidazol-H) , 7.12, (m, ÍH, imidazol-H), 6.98, (m, ÍH, imidazol-H), 6.85, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 5.35, (m, ÍH, Tr-H), 4.06, (m, 2H, Tr-H), 3.48, (s, 2H,COCH2N), 2.55-2.49, ( , 2H, Tr-H), 1.96, (m, 4H, Tr-H), 1.79, (m, 2H, Tr-H). Endo-8- (4-cianonaftalen-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo éster dihidrocloruro de ácido (4-etilpiperazina-l-ilo) acético. El compuesto deseado se sintetiza a partir de 56AF36-248 (175 mg, 0.49 mmol) y etil piperazina (357 mg, 3.13 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF32-246. El producto (175 mg, 88%) se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Rf = 0.15 (MeOH/CH2Cl2 7: 93) . LCMS m/z 433 [M+H] +. HPLC tR = 6.4 min (método II). ^-RM (CDC13, 400 MHz) d 8.16, (m, 2H, Ar-H), 7.73, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.63, (m, 1H, Ar-H), 7.54 (m, ÍH, Ar-H), 6.88, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 5.30, (m, ÍH, Tr-H), 4.11 (m, 2H, Tr-H) , 3.22, (s, 2H,COCH2N), 2.71-2.40, (m, 12H, piperazina-H, Tr-H, CH2Et) , 2.16-1.98, (m, 6H, Tr-H), 1.08, (t, 3H, J = 7.2, CH3Et Endo-8- (4-cianonaftaleno-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3 -ilo éster hidrocloruro de ácido dietilaminoácético (156AF43-253) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 156AF36-248 (151 mg, 0.43 mmol) y dietilamina (155 mg, 2.12 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF32-246. El producto (136 mg, 81%) se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Rf = 0.47 (MeOH/ CH2C12 7: 93). LCMS m/z392
[M+H]+. HPLC tR = 7.9 min (método II). XH-RMN (CDC13, 400
MHz) í 8.16, ( , 2H, Ar-H), 7.73, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.63, (m, 1H, Ar-H), 7.54, (m, 1H, Ar-H), 6.88, (d, J" = 8.0, Ar-H), 5.30, (m, ÍH, Tr-H), 4.11, (m, 2H, Tr-H), 3.33, (s, 2H,COCH2N) , 2.69, (q, 4H, J = 7.2, CH2Et) , 2.54-2.48, (m, 2H, Tr-H) , 2.15, ( , 2H, Tr-H) , 2.02, (m, 4H, Tr-H) , 1.08, (t, 6H, J = 7.2, CH3Et) . Mono y endo 8- (4-cianonaf taleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo] éster de ácido succiníco (156AF48-254) . Anhídrido succínico (368 mg, 3.68 mmol) se agrega a una solución de 154BG31 (129 mg, 0.46 mmol) y trietilamina (160 [L, 1.15 mmol) en etil acetato (10 mL) a rt . La mezcla se agita a 50 grados C por una semana. Purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en columna de gel de sílice, diluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (55:45), da lugar al producto deseado (69 mg, 40%) . Rf = 0.17 (etil acetato). LCMS m/z 379[M+H] + . HPLC tR = 2.6 min (método II). ^?- MN (CDC13, 300 MHz) d 8.10, ( , 2H, Ar-H), 7.68, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.57, ( , 1H, Ar-H), 7.48, (m, ÍH, Ar-H), 6.83, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 5.20, (m, 1H, Tr-H), 4.05, (m, 2H, Tr-H), 2.70-2.56, (m, 4H,COCH2CÍÍ2COOH) , 2.48-2.40, (m, 2H, Tr-H), 2.12- 2.00, (m, 6H, Tr-H). Endo 8- (4-cianonaftaleno-l-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1]oct-3 -ilo éster de ácido triflouroacético (156AF54-259) . Anhídrido triflouroacético (198 [L, 1.40 mmol) se agrega a una solución de 154BG31 (77 mg, 0.28 mmol) en etil acetato a rt. La mezcla se agita durante la noche a 60 grados C. La mezcla se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación de residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (55:45), da por resultado el producto deseado (20 mg, 19%) . Rf = 0.71 (etil acetato/n-heptano 55: 45). LCMSm/z 375 [M+H] +. HPLC tR = 5.8 min (método II). XH-RMN
(CDC13, 300 MHz) d 8.17, (m, 2H, Ar-H), 7.79, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.71, (m, ÍH, Ar-H), 7.59, (m, ÍH, Ar-H),
6.93, (d, 1H,J" = 8.0, Ar-H), 5.49, (m, ÍH, Tr-H), 4.18,
( , 2H, Tr-H), 2.68-2.60, (m, 2H, Tr-H), 2.27-2.03, (m,
6H, Tr-H) . Carbonitrato 4- (3,4-Diidroxipirolidina-l-ilo)nafthaleno-l- (156AF59-258) .
l-Boc-3,4-pirolidindiol (178 mg, 0.88 mmol) se agitan en una solución 2 M de ácido clorhídrico en dietil éter (3 mL) . Después de 2 horas de agitación a rt la forma hidrocloruro de 3 ,4-pirolidindiol se aisla de la mezcla por filtración. El producto se disuelve en metanol y deja reposando durante la noche con resina PS-trisamina
(3.38 mmol/g, 0.5 g) . La resina se retiene por filtración y la solución se concentra in vacuo dando por resultado
3,4-pirolidindiol como un aceite incoloro. Este material se disuelve en DMF (3 mL) y l-ciano-4-fluoronaftaleno (66 mg, 0.39 mmol) se agrega a la solución. Después de 48 horas de agitación a rt, la mezcla de reacción se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación de residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado 5-10% metanol en diclometano, dio por resultado el compuesto deseado (14 mg, 14%) . Rf = 0.38 (MeOH/CH2Cl2 10: 90). LCMS m/z 255[M+H] + . HPLC tR = 2.13 min (método III). ^?-RMN (CDC13,
300MHz) d 8.21-8.12, (m, 2H, Ar-H), 7.69, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.60, (m, 1H, Ar-H), 7.49, (m, ÍH, Ar-H), 6.68, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 4.50-4.41, (m, 2H, pirolidina-H) , 3.94-3.80, (m, 2H, pirolidina-H) , 3.72-3.51, (m, 2H, pírolidina-H) , 2.88, (amplio, 2H, OH).
Reactivo bromuro de etil magnesio (solución 0.5 m/THF anhidro, 877 [L, 0.44 mmol) se agrega por gotas a una solución fría de 156AF03-217 (100 mg, 0.36 mmol) entre THF anhidro (2 mL) a 0 grados C. La mezcla se deja que caliente a rt . Después de 20 horas de agitación a rt, la reacción se neutraliza con agua. La mezcla se divide entre agua y etil acetato. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación de residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado 40-100% etil acetato en n-heptano, dio por resultado el compuesto deseado (6.4 mg, 6%) . LCMS m/z 303 [M+H] + . HPLC tR =11.5 min (método
III). XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.13-8.08, (m, 2H, Ar-H), 7.68, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.58, (m, ÍH, Ar-H), 7.48,
(m, ÍH, Ar-H), 6.83, (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 4.11-4.03,
(m, 2H, Tr-H), 2.67-2-57, (m, 2H, Tr-H), 2.48, (s, ÍH,
CC-H) , 2.26-2.13, (m, 4H, Tr-H), 1.92-1.78, (m, 3H, Tr-H,
OH) . Carbonitrilo 4- [3- (2- [1,3] dioxan-2-iletil) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo] naftaleno-1- (156AF53-260) El reactivo bromuro de 1, 3-Dioxana-2-iletil magnesio (solución 0.5 M en THF anhidro: 860 [L, 0.43 mmol) se agrega por gotas a una solución de 156AF03-217 (80 mg, 0.29 mmol) en THF anhidro (2 mL) a rt . Después de 48 horas de agitación a rt, la reacción se neutraliza con cloruro de amonio saturado. La mezcla se divide entre cloruro de amonio y etil acetato. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación de residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado 40-100% de etil acetato en n-heptano, produce el compuesto deseado como una mezcla de diastereomérico, proporción 85: 15 (37 mg, 45%) . LCMS m/z393 [M+H] + . HPLC tR = 4.3 & 4.8 min (método II) . Diasteromero mayor XH-RMN (CDC13, 300MHz) d 8.10-8.05, (m, 2H, Ar-H), 7.66, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.56, (m, ÍH, Ar-H), 7.45, (m, ÍH, Ar-H), 6. 82, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 4. 54, (m, 1H, dioxano-H) , 4.11-4.02, (m, 4H, Tr-H, dioxano-H) , 3.78-3.67, (m, 2H, dioxano-H) , 2.29-1.56, (m, 13H, Tr-H, CH2CH2COH, dioxano-H) , 1.34-1.24, (m, ÍH, dioxano-H) . Hidruro de sodio (suspensión al 50% en un aceite mineral, 10 mg, 0.21 mmol) se agrega a una solución de 154BG31 (50 mg, 0.18 mmol) a rt . Después de 15 minutos de agitación a rt, yoduro de metilo (22 [L, 0.36 mmol) se agrega a la mezcla y se continua la agitación durante la noche a 60 grados C. La mezcla se deja que enfríe a rt y divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación por cromatografía en columna gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (50:50), da por resultado el compuesto deseado (4.4 mg, 8%). LCMS m/z293 [M+H] + . HPLC tR =5.6 min (método II) . Terbutil éster de ácido (1S, 4S) -5- (4-Cianonaftaleno-I-ilo) -2 , 5-diazabicido [2.2.1] heptano-2-carboxílico
(165RL03) . l-Ciano-4-fluoronaftaleno (50 mg, 0.29 mmol) y t-butil (1S, 4S) - (-) -2,5-diazobiciclo- [2.2.1] heptano-2-carboxilato (86 mg, 0.44 mmol) se disuelven en piridina (1 mL) . DBU (18 [L, 0.12 mmol) se agregan y la mezcla se agita en una ampolleta a 60 grados C por 40 horas. Después de enfriar a rt, se agrega ácido clorhídrico (1 M, 10 mL) y la mezcla se extrae con diclorometano (3 5 mL) . La capa orgánica se lava con hidrógeno carbonato de sodio, seca sobre sulfato de sodio, y evaporan a sequedad. El sólido se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando etil acetato/n-heptano (1:1) dando un sólido blanco (42 mg, 41 %) . Rf = 0.40 (EtOAc/n-heptano 1:1). CMSm/z 350[M+H] + . HPLC tR = 12.4 min (método III). XH-RMN (CDC13, 300MHz) d 8.09, (d, ÍH, J = 7.9, Hz, Ar-H), 8.01, (d, 1H,J = 7.9, Hz, Ar-H), 7.65, (d, 1 H,J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.54, (m, ÍH, Ar-H), 7.39, (m, 1H, Ar-H), 6.65, (d, 1H, J = 7.9, Hz, Ar-H), 4.60-4.48, (m, 2H, pip-H), 3.92-3.39, (m, 4H, pip-H), 2.01-1.82, (m, 2H, pip-H), 1.36 (s, 9H, CH3t-butil) . Hidrocloruro 4-((lS, 4S)-2; 5-Diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo)naftaleno-l-carbonitrilo (165RL09) . 165RL03 (207 mg, 0.59 mmol) se disuelve en diclorometano (2 mL) . Ácido triflouroacético (2 mL) se agrega y la mezcla se agita en una ampolleta a rt por 3 horas . TLC no mostró más material de partida . Ácido clorhídrico (1 M, 5 mL) se agrega y la mezcla se lava con etil acetato (3 x 5 mL) . La capa acuosa se vira alcalina con hidróxido de sodio (2 M) y extrae con etil acetato (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y evaporan a sequedad para dar un sólido blancuzco (146 mg, 99 %) . El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describe anteriormente. LCMS m/z250 [M+H] + . HPLC tR =1.2 min (método
II). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.13, (m, 2H, Ar-H), 7.72,
(d, ÍH, J = 8.3, Ar-H), 7.60, (m, 1H, Ar-H), 7.45, (m,
ÍH, Ar-H), 6.70, (d, 1H, J = 8.3, Ar-H), 4.48, (s, ÍH, pip-H), 4.04, (dd, 1H, J = 2.3, 9.4, pip-H), 3.86, (s, ÍH, pip-H), 3.45-3.37, (m, 2H, pip-H), 3.17, (dd, 1H, J = 2.1, 10.2, pip- H) , 2.06-1.89 (m, 2H, pip-H), 2.01, (br, ÍH, NH) . Carbonitrilo 4-[(lS, 4S) -5- (Metoxlacetil) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.llhept-2-illnataleno-l- (165RL10) . 165RL09 (16.5 mg, 0.066 mmol) se disuelve en diclorometano (1 mL) . N, N-Disopropiletilamina (DIPEA) (9.4 mg, 0.073 mmol) se agregan seguido por cloruro de metoxiacetilo (7.9 mg, 0.073 mmol) . La mezcla se agita en una ampolleta a rt por 18 horas. Agua (3 mL) se agrega y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con etil acetato (2 5 mL) y las capas orgánicas combinadas se evaporan. El compuesto se purifica adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando etil acetato/metanol (1:1) para dar el compuesto titular (21 mg, 97 %) . Rf = 0.66 (EtOAc/MeOH 1:1). LCMS m/z 322 [M +H] + . HPLC ta =2.5 min (método II). XH-RMN (CD30D, 300 MHz, rotámeros 0.5: 0.5) d 8.17, (d, ÍH, J = 8.4, Ar-H), 8.03, (dd, 1H, J = 0.8, y 8.4, Ar-H), 7.76, (m, ÍH, Ar-H) , 7.63, (m, ÍH, Ar-H), 7.51, (m, 1H, Ar-H), 6.90, (d, ÍH, J = 8.3, Ar-H), 4.96-4.66, (m, 2H, pip-H), 4.15 y 4.01, (2s, 2H,COCH20), 4.14-4.04, (m, 1H, pip-H), 3.91-3.80, (m, ÍH, pip-H), 3.71-3.48, (m, 2H, pip-H), 3.38 y 3.36, (2s, 2H, OCH3) , 2.23-1.97, (m, 2H, pip-H).
Carbonitrilo 4-((lS, 4S) -5-Acetil-2, 5-diazabicido [2.2.I]hept-2-ilo) naftaleno-I- (165RL11) . 165RL09 (16.3 mg, 0.065 mmol) se disuelve en diclorometano (1 mL) . DIPEA (9.3 mg, 0.072 mmol) se agrega seguido por cloruro de acetilo (5.6 mg, 0.072 mmol) . Este se agita en una ampolleta a rt por 18 horas.
Agua (3 mL) se agrega y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 5 mL) y las capas orgánicas combinadas se evaporan. El compuesto se purifica más por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo/metanol
(9/1) .Rendimiento: 10.0 mg (53 %) . Rf = 0.23 (EtOAc/MeOH 9:1). LCMS m/z 292 [M +H] + . HPLC tR = 2.5 min (método I). XH-RMN (CDC13, 300 MHz, rotámeros 0.5:0.5) d 8.17, (d, 1H, J" = 8.3, Ar- H) , 8.06, (t, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.73, (m, ÍH, Ar-H), 7.63, (m, ÍH, Ar-H), 7.48, (m, ÍH, Ar- H) , 6.75, (m, 1H, Ar-H) , 5.04-4.53, (m, 2H, pip-H), 4.06-3.81, (m, 2H, pip-H), 3.65-3.53, ( , 2H, pip-H), 2.21-1.96, (m, 2H, pip-H), 2.12 y 1.98, (2s, 3H, CH3) . Carbonitrilo 4-[(lS, 45) -5- (2-Hidroxietilo) -2,5-diazabicido [2.2, I] hept-2-ilo]naf aleno-I- (165RL12) . 165RL09 (16.2 mg, 0.065 mmol) se disuelve en THF (1 mL) . Carbonato de sodio (9.3 mg, 0.130 mmol) se agrega, seguido por 2-yodoetanol (5.6 mg, 0.072 mmol). La mezcla se agita en una ampolleta a 50 grados C por 18 horas. Agua (3 mL) se agrega y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con etil acetato (2 5 mL) y las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El compuesto se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando trietilamina/metanol (1:24) seguido por HPLC preparativa, (26%) de compuesto puro. Rf = 0.30 (Et3N/MeOH 1:24). LCMS m/z 292 [M +H] + . HPLC ta = 1.5 min (método II). XH-RMN (CD30D, 300 MHz) d 8.23, (d, ÍH, J = 8.5, Ar-H), 8.06, (dd, 1H, J =
0.8 y 8.4, Ar-H), 7.78, (d, ÍH, J = 8.3, Hz, Ar-H), 7.65,
(m, 1H, Ar-H), 7.52, (m, 1H, Ar-H), 6.88, (d, 1H, J =
8.3, Ar-H), 4.52, (s, ÍH, pip-H), 3.89-3.72, (m, 3H, pip- H) , 3.67, (t, 2H, J = 5.8, CH2) , 3.25-2.14, (m, 2H, pip-H) , 2.84, (m, 2H, CH2) , 1.29, ( , 2H, pip-H). Hidrocloruro4- ( (1S, 4S) -5-Metil-2, 5-diazabicido
[2.2.1] hept-2-ilo)naftaleno-I-carbonitrilo (165RL15) . 165RL09 (26.4 g, 0.106 mmol) se disuelve en metanol (5 mL) y formaldehído (37% en agua, 16 L, 0.21 mmol) se agrega. La mezcla se acidifica al agregar ácido acético (10 [L) . Después de 5 min de agitación, se agrega cianohidruro de sodio (46.6 mg, 0.741 mmol) y la mezcla se deja que reaccione por 2 horas. La mezcla se hidroliza al agregar 5 gotas de hidróxido de sodio (2M) seguido por agua (lOmL) y la mezcla se extrae con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. El producto (23 mg, 83%) no requiere mayor purificación y se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. LCMS m/z 263 [M +H]+. HPLC tR = 1.5 min (método I). aH-RMN (CDC13, 300MHz) d 8.13, (m, 2H, Ar-H), 7.70, (d, 1H, J = 8.3, Ar-H), 7.59, (m, 1H, Ar-H), 7.44, (m, 1H, Ar-H), 6.66, (d, ÍH, J = 8.3, Ar-H), 4.36, (s, ÍH, pip-H), 3.80-3.67, (m, 2H, pip-H), 3.51, (s, ÍH, pip-H), 3.06-2.79, (m, 2H, pip-H), 2.41, (s, 3H,NCH3) , 2.05-1.92, (m, 2H, pip-H) . Hidrocloruro 4- (3-Amino-8-azabiciclo [3.2.lloct-8-ilo) naftaleno-1-carbonitrilo, (165RL21) . 156AF03-217 (252 mg, 0.912 mmol) se disuelve en metanol (25 mL) . Acetato de amonio (702 mg, 9.12 mmol) y cianobroruro de sodio (57.3 mg, 0.912 mmol) se agrega junto con algo de tamices moleculares (3 A) . Esta mezcla se deja que reaccione a rt por 60 horas. Ácido clorhídrico (2 M) se agrega hasta pH < 2 y la mezcla se lava con etil acetato (2 x 25 mL) . La capa acuosa se vira alcalina con hidróxido de sodio y extrae con etil acetato (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporan a sequedad y purifican por intercambio de iones (SCX) para dar 90 mg (36 %) del compuesto titular.
LCMS m/z 278 [M+H] + . HPLC tB = 2.1 min (método IT) . XH-RMN (CD30D, 300 MHz, diastereomeros endo : exo 3:
2) d 8.17, (m, 2H, Ar-H), 7.71, (d, ÍH, J = 8.1, Ar-H), 7.61, (m, ÍH, Ar-H), 7.52, (m, 1H, Ar-H), 6.86, (d, 1H, J = 8.1, Ar-H), 4.10, (br, 2H, NH2) , 3.53, (m, 0.6H, endo-CH) , 3.24, (m, 0.4H, exo-CH) , 2.53-2.44, (m, 1H, Tr-H), 2.21, (m, 1H, Tr-H), 2.10-1.62, (m, 8H, Tr-H). Hidrocloruro 2-Cloro-N- [8- (4-cianonaf alen-1-il) -8-azabiciclo (3.2.1] oct-3-il] acetamida, (165RL23) . DMF (1.5 mL) se enfría a -30 grados C y cloruro de cloroacetil (20 [L, 0.251 mmol) se agrega. A esta mezcla como una solución de 165RL21 (63 mg, 0.225 mmol) y DIPEA (44 [L, 0.249 mmol) en DMF (3.5 mL) se agrega durante un período de 5 min. Después de agitar por 1 hora, la mezcla se deja que reaccione a rt durante la noche. Agua (15 mL) se agrega y la mezcla se extrae con etil acetato (2 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporan y purifican utilizando cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con n-heptano/etil acetato (1:4) .Si el producto (36 mg, 45 %) se convierte a la sal e hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente . Rf= 0.42 (EtOAc/n-heptano 4: 1). LCMSm/z 432 [M +H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz, diastero eros endo -. exo 3: 2) d 8.18, (m, 2H, Ar-H), 7.73, (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.64, ( , ÍH, Ar-H), 7.55, (m, 1H, Ar-H), 7.17, (d, 0.6H, J = 7.3, CONH), 6.87, (m, 1H, Ar-H), 6.53, (d, 0.4H, J = 8.2, CONH), 4.39, (m, ÍH, Tr-H), 4.17, (m, ÍH, Tr-H), 4.09, (s, 1.2H,CH2-C1) , 4.07, (s, 0.6H, CH2-Cl) , 2.66-2.58, (m, ÍH, Tr-H), 2.17-1.18, (m, 7H, Tr-H). Dihidrocloruro N- [8- (4-Cianonaftaleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo] -2- (4-etilpiperazina-l- ilo) acetamida, (165RL27) . 165RL23 (18 mg, 0.051 mmol), 1-etilpiperazina
(13 [L, 0.10 mmol) y carbonato de potasio (14.1 mg, 0.10 mmol) se agregan a acetonitrilo (2 mL) La mezcla se agita en una ampolleta a 50 grados C por 3 horas y después a rt por 3 días. La mezcla se filtra, evapora y purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando metanol/etilo acetato (9:1) como eluyente. El producto puro se evapora y disuelve en diclorometano (1 mL) . El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente (21 mg, 83 %) como se describió anteriormente . Rf = 0.21 (EtOAc/MeOH 1: 9). LCMS m/z 432 [M+H] + . HPLC tR= 2.8 y 3.0 min (método II). XH-RMN
(CDC13, 300 MHz, diasterómeros endo -. exo 3:2) d 8.19, (m,
2H, Ar-H), 7.94, (d, 0.6H, J = 8.2, CONH), 7.73, (m, ÍH, Ar-H), 7.65, (m, ÍH, Ar-H), 7.56, (m, ÍH, Ar-H), 7.08, (d, 0.4H, J = 8.7, CONH), 6.88, (m, ÍH, AR) , 4.39, (m, 1H, Tr-H), 4.17, (m, 2H, Tr-H), 3.03, (s, 1.2H, COCH2) , 3.02, (s, 0.8H,COCH2), 2.68-2.39, (m, 11H) , 2.19-1.82, (m, 7H) , 1.08, (m, 3H, CH3) . Hidrocloruro de N- [8- (4-Cianonaftaleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -2-dietilaminoacetamida, (165RL28) . Sintetizado de acuerdo con el mismo procedimiento que 165RL27. Rf = 0.28 (EtOAc/MeOH 9:1). LCMS m/z 391 [M+H] +.
HPLC ta = 4.2 y 4.6 min (método II). XH-RMN (CDC13, 300
MHz, diasteremeros endo exo 3: 2) d 8.19, (m, 2H, Ar-H), 8.13, (br, 0.6H, CONH) , 7.74, (m, 1H, Ar-H), 7.65, (m, 1H, Ar-H), 7.56, (m, ÍH, Ar-H), 7.40, (br, 0.4H, CONH), 6.88, (m, 1H, AR) , 4.37, ( , 1H, Tr-H), 4.17, (m, 2H, Tr-H) , 3.06, (s, 2H, COCH2) , 2.64-2.56, (m, 5H) , 2.16-1.87, (m, 7H, Tr-H), 1.07, (m, 6H,CH3). 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftaleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3 -il N,N-disopropilamidofosfato (165RL22) . 2-cianoetil tetraisopropilfosforamidita (98.5 mg, 0.327 mmol) se disuelve en diclorometano (10 mL) y agrega bajo argón a 154BG31 (45.5 mg, 0.163 mmol), seguido por adición de 1H-tetrazol (3% in acetonitrilo, 1.5 mL, 0.49 mmol) . La mezcla se agita a rt por 75 min.
Después de enfriar a O grados C ácido m-cloroperbenzóico (110 mg, 0.490 mmol) se agrega y la agitación se continua por otros 40 min a 0 grados C. La mezcla de reacción se lava con una solución de tiosulfato acuoso al 10% (15 mL) seguido por solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada (15 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y evapora. El compuesto se purifica adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano/etil acetato (1:4) como eluyente, seguido por purificación de HPLC, preparativa dando el compuesto titular (11.3 mg) . Rf = 0.21 (n-heptano/etil acetato 1:4) . LCMS m/z 495 [M+H] +. HPLC ta = 5.6 min (método II). Hidrógeno N,N-disopropilamidofosfato endo-8- (4-cianonaftaleno-1-ilo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo (165RL29) . 165RL22 (11.3 mg, 0.023 mmol) se disuelven en acetonitrilo (2 mL) e hidróxido de sodio 2 M (2 mL) se agrega. Después de 2 horas de agitación a rt TLC mostró conversión completa. La mezcla se viró acídica con ácido clorhídrico M y extrajo con diclorometano (3 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y evaporaron para dar 9.6 mg (95 %) de producto puro .
LCMS m/z 442 [M+H] + . HPLC tR = 3.2 min (método
II) . XH-RMN (CDC13,300 MHz) d 9.33 (br, 1H, P-OH), 8.16
(m, 2H, Ar-H), 7.74 (d, ÍH, J = 8.1, Ar-H) , 7.63 ( , 1H,
Ar-H) , 7.57 (m, ÍH, Ar-H), 6.88 (d, ÍH, J = 8.1, Ar-H) , 4.76 (m, 1H, Tr-H) , 4.12 (m, 2H, Tr-H) , 3.63-3.47 (m, 2H,
N-CH- (CH3)2) , 2.46 (m, 2H) , 2.32-2.22 (m, 4H) , 2.03-1.96
(m, 2H) , 1.26 (d, 12H, J = 6.8, CH-(CH3)2) . Hidrocloruro de 1- (3,4-Dinitro-naf alen- 1-il) irrolidina, (159JP06) . Pirrolidina (2.0 mL) se agrega a
2 , 4-dinitro-l-naftil trifluorometansulfonato (219 mg, 0.57 mmol, Yang and Denny, J". Org. Chem. , 2002, 67, 8958-8961) que resulta en una reacción altamente exotérmica inmediata. Se retiraron volátiles in vacuo y TLC preparativa (diclorometano, 10 x eluido) dio por resultado 2.8 mg (2.0 %) de 159JP06 como un sólido amarillo. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente . Rf = 0.52 (CH2C12) . LCMS m/z 288[M+H] +. XH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 9.09 (s, ÍH) , 8.79 ( , ÍH) , 8.17 (m, ÍH) , 7.74 (m, ÍH) , 7.52 (m, ÍH) , 3.74 (m, 4H) , 2.15 (m, 4H) . HPLC a = 11.3 min (método III) . Hidrocloruro de 1- (4,5,7-trinitronaftalen-1-il) irrolidina, (159JP09) .
Pirrolidina (2.5 mL) se agrega a l-cloro-4, 5, 7-trinitronaftaleno (100 mg, 0.33 mmol, Bassilios et al, Recueil . , 1962 , 81 , 209-214) que resulta en una reacción altamente exotérmica inmediata. Se retiran volátiles in vacuo y purifican como en 159JP06 dando por resultado 23 mg (22%) de 159JP09 como un sólido rojo. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. f = 0.60 (CH2C12) . LCMS no ionizable. XH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 9.09 (d, 1H, J = 2.4), 8.81 (d, 1H, J = 2.4), 8.32 (d, ÍH, J = 9.3), 7.21 (d, ÍH, J = 9.3), 3.85 (m, 4H) , 2.19 (m, 4H) . HPLC tR =11.3 min (método III) . Hidrocloruro de 2-bromo-4-pirrolidin-l-ilnaftalen-1-carbonitrilo (159JP07) . 4-Pirrolidin-l-ilnaftalen-1-carbonitrilo (136BG65-3, 320 mg, 1.44 mmoles) se agrega a bromo (2 mL) y la solución resultante se agita a rt durante la noche. Neutralización de la reacción con NaOH 4M (50 mL) , extracción con diclorometano (3 x 50 mL) , secado sobre
Na2S04, filtración y evaporación a sequedad dieron el producto crudo. Purificación como en 159JP06
(diclorometano como eluyente) seguido por recristalización (etil acetato/n-heptano) dio por resultado 3.5 mg (0.8%) de 159JP07 como un sólido blancuzco. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente . Rf = 0.64 (CH2C12) . LCMS m/z 302 [M+H] +. XH-RMN (CDC13, 400 MHz) Ó 8.23 (m, 1H) , 8.12 (m, ÍH) , 7.59 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 6.85 (s, ÍH) , 3.62 (m, 4H) , 2.05 ( , 4H) . HPLC ta = 5.2 min (método II) . 1- (2, 4-Dibromonaftalen-l-il) pirrolidina (159JP19) . 2,4-Dibromo-l-naftilamina (3.77 g, 12.5 mmoles, Consden & Kenyon, J. Chem. Soc. , 1935, 1591-1596), 1, 4-dibromobutano (2.70 g, 12.5 mmoles), .N^ -diisopropil-etilamina (3.88 g, 30 mmoles) y tolueno (15 mL) se calientan a 120 grados C por 3 días. La reacción luego se enfría a rt, filtra, evapora a sequedad y purifica por cromatografía instantánea al vacío (diclorometano/n-heptano 1:5) para proporcionar 159JP19 (2.50 g, 56%) como un aceite espeso amarillento que solidifica al reposar para dar un sólido blancuzco. Rf = 0.83 (CH2C12) . LCMS m/z 354 [M+H] +. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.22-8.03 (m, 2H) , 7.85 (s, ÍH) , 7.62-7.40 (m, 2H) , 3.55-3.20 (m, 4H) , 2.25-1.96 (m, 4H) . HPLC ta = 5.4 min (método II) . Hidrocloruro 4-pirrolidin-l-ilnaftalen-l,3-dicarbonitrilo (159JP26) .
Adaptando un protocolo por Alterman and
Hallberg (J. Org. Chem. , 2000, 65, 7984-7989), 159JP19
(249 mg, 0.70 mmol), Zn (CN) 2 mg, 0.35 mmol) y Pd(PPh3)
(24 mg, 21 moles) , se pesaron en un tubo Pyrex de pared gruesa, seco y bajo atmósfera de Ar. DMF (3 mL) se agrega, el recipiente de reacción se sella y la mezcla resultante se expone a radiación de microondas (60 W) por
7 minutos. La reacción se enfría a rt, divide entre etil acetato y agua, la capa orgánica seca sobre Na2S04, filtra y evapora a sequedad. Purificación como en 159JP06 utilizando diclorometano/n- heptano (3:1) como eluyente proporciona 15 mg (9%) de 159JP26 como un sólido blancuzco . El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describe anteriormente . Rf = 0.59 (CH2C12) . LCMS m/z 248 [M+H] + XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.18-8.02 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.68-7.60 (m, ÍH) , 7.50-7.42 (m, ÍH) , 3.98-3.88 (m, 4H) , 2.09-1.98 (m, 4H) . HPLC tR = 4.4 min (método II). Hidrocloruro de 1- (4, 8-dinitronaftalen-1-il) pirrolidina, (159JP29) . Pirrolidina (5.0 mL) se agrega a l-cloro-4, 8-dinitronaftaleno (50 mg, 0.20 mmol, Bassilios et al, Recueil, 1962, 81, 209-214) que resulta en una reacción altamente exotérmica inmediata. La reacción además se agita por 5 minutos mientras que se calienta utilizando una pistola de aire caliente. Se retiraron volátiles in vacuo y purificaron como en 159JP06 (diclorometano/n-heptano 4: 1, 5 x eluido) dando por resultado 12 mg (21 %) de 159JP29 como un sólido naranja. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió anteriormente. Rf = 0.58 (CH2C12) . LCMS m/z 288[M+H] +. XH-RMN
(CDCI3, 300 MHz) d 9.05 (dd, ÍH, J" = 8.9, 1.0), 8.40 (d, ÍH, J = 9.2), 7.95 (dd, 1H, J = 7.5,1.0), 7.59 (t, 1H, J
= 8.8), 6.78 (d, 1H, J = 9.2), 3.30 (m, 4H) , 1.95 (m,
4H) . HPLC a = 4.8 min (método II) . Ácido 4-pirrolidin-l-ilnaftalen-l-sulfónico (139MBT58-C) . Ácido l-naftilamina-4-sulfónico (200 mg, 0.90 mmol), 1,4-dibromobutano (193 mg, 0.90 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (383 L, 2.24 mmoles) y DMF (10 mL) se calientan a 120 grados C por 24 horas. La mezcla luego se enfría a rt y evapora a sequedad. El aceite resultante se purifica por TLC preparativa, eluyendo con metanol al 8% en diclorometano, seguido por intercambio de iones catiónico para proporcionar 139MBT58-C (15 mg,
6%) como un sólido verde. Rf = 0.05 (CH2Cl2/metanol 9:1). LCMS m/z
277 [M+H] +. HPLC tR = 1.2 min (método II). XH-RMN (DMSO-ds, 300 MHz) d 8.96-8.88 (m, ÍH) , 8.24-8.15 (m, ÍH) , 7.98-7.89 (m, 1H) , 7.67-7.52 (m, 2H) , 7.42-7.30 (m, ÍH) , 3.76-3.45 (m, 4H) , 2.18- 2.00 (m, 4H) . Dietil éster de ácido [4- (pirrolidin-l-il)naftalen-1-il] fosfónico (139MBT64-B) . Una solución de l-bromo-4-fluoronaftaleno (500 mg, 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se agrega por gotas a una solución agitada de t-BuLi (1.4 M en pentano, 3.17 mL, 4.44 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78 grados C. La mezcla de reacción se agita por 1 hora a -78 grados C, después de lo cual dietil clorofosfato (0.96 mL, 6.66 mmoles) se agrega por gotas. La mezcla de reacción se deja que caliente a rt y concentra. El residuo se suspende en NaOH 2 M (50 mL) y extrae con diclorometano (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan para dar dietil éster de ácido
(4-fluoronaftalen-l-il) fosfónico crudo (139MBT60-8C, 512 mg, 60% puro por RMN) como un aceite amarillo.
139MBT60-8C (200 mg, 0.425 mmol) se disuelven en pirrolidina (0.5 mL) y agitan 2 horas a rt . La mezcla de reacción se concentra y re-disuelve en diclorometano (20 mL) . La fase orgánica se lava con NaOH 2M (20 mL) y seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El residuo se purifica por TLC preparativa (0-5% metanol en diclorometano) para dar el compuesto titular (89 mg, 30%) como un sólido blanco. LCMS m/z 334 [M+H] + . XH-RMN (CDC13) d 8.47-8.42
(m, 1H) , 8.28- 8.24 (m, 1H) , 8.17-8.07 (m, 1H) , 8.08-7.52 (m, 1H) , 7.47-7.40 (m, 1H) , 6.86-6.80 (m, 1H) , 4.26-4.12
(m, 2H) , 4.12-3.97 (m, 2H) , 3.60-3.53 (m, 4H) , 2.08-2.02
(m, 4H) , 1.35-1.27 (m, 6H) . Monoetil éster de ácido [4- (pirrolidin-1-il) af alen- 1-il] fosfónico (139MBT64-2C) . Dietil éster de ácido
(4-pirrolidin-l-ilnaftalen-l-il) fosfónico 139MBT64-B (40 mg, 0.11 mmol) se disuelve en pirrolidina (0.5 mL) y la mezcla se calienta a 80 grados C por 20 horas. La mezcla se concentra y el producto crudo se purifica por TLC preparativa (0-10% metanol en diclorometano) para dar el compuesto titular (20 mg, 55%) como un sólido blanco. LCMS m/z 306 [M+H] + . XH-RMN (CDC13) d 10.6-10.3 (bs, 1H) , 8.35- 8.29 (m, ÍH) , 8.05-8.00 (m, 1H) , 7.95-7.82 (m, 1H) , 7.53-7.40 (m, 2H) , 7.19-7.12 (m, ÍH) , 4.01-3.82 (m, 6H) , 2.34-2.22 ( , 4H) , 1.25-1.15 ( , 3H) . 1- (4-Metansulfonilnaftalen-l-il)pirrolidina (139MBT70-B) . Una solución de l-bromo-4-fluoronaftaleno (500 mg, 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se agrega por gotas a una solución agitada de t-BuLi (1.4 M en pentano, 3.17 mL, 4.44 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78 grados C. La mezcla de reacción se agita por 20 minutos a -78 grados C, después de lo cual la temperatura se eleva a -40 grados C, y se burbujea dióxido de azufre a través de la mezcla por 5 minutos . La solución clara resultante se deja que caliente a rt y concentra. Éter seco (20 mL) se agrega y el sólido blanco resultante se recolecta por filtración para dar la sal sulfinato crudo (139MBT66-A, 280 mg) como un sólido blanco. 139MBT66-A (100 mg) se suspende en DMF (3 mL) , y carbonato de potasio (192 mg, 1.39 mmoles) se agrega seguido por yoduro de metilo (0.09 mL, 1.39 mmoles). La mezcla de reacción se agita a rt por 20 horas, después concentra y re-disuelve en diclorometano (20 mL) . La fase orgánica se lava con NaOH 2 M (20 mL) y seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora para dar l-fluoro-4-metansulfonilnaftaleno crudo (139MBT66-B, 89 mg, 86% de rendimiento) . 139MBT66-B (89 mg, 0.397 mmol) se disuelve en pirrolidina (0.5 mL) y agita por 20 horas a rt. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se redisuelve en diclorometano (20 mL) . La fase orgánica se lava con NaOH 2 M (20 mL) y seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El residuo se purifica por TLC preparativa (0-5% metanol en diclorometano) para dar el compuesto titular (34 mg, 31% de rendimiento) como un sólido blanco.
LCMS m/z 276 [M+H] + . XH-RMN (CDC13) d 8.69-8.63 (m, 1H) , 8.34- 8.28 (m, ÍH) , 8.18-8.13 ( , ÍH) , 7.68-7.60 (m, 1H) , 7.51-7.44 (m, 1H) , 6.80-6.74 (m, 1H) , 3.66-3.59 (m, 4H) , 3.18 (s, 3H) , 2.10-2.03 (m, 4H) . Amida de ácido [4- (pirrolidin-l-il)naftalen-l-il] sulfónico (139MBT76-C) . La sal sulfinato 139MBT66-A (100 mg, 0.46 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (3 mL) . Cloruro de sulfurilo (62 mg, 0.46 mmol) se agrega a 0 grados C y la mezcla se deja que caliente a rt . La mezcla de nuevo se enfría a 0 grados C, y se agrega amoníaco acuoso al 25%
(1 L) . La mezcla se deja que caliente a rt . Agua (50 mL) se agrega, y el producto se extrae con diclorometano
(2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan para dar amida de ácido [4- fluoronaftalen-1-il] sulfónico cruda (139MBT68-B, 60 mg) . 139MBT68-B (60 mg, 0.27 mmol) se disuelve en pirrolidina (0.5 mL) y agita por 20 horas a rt . La mezcla de reacción se concentra y el residuo se redisuelve en diclorometano (40 mL) . La fase orgánica se lava con NaOH 2 M (40 mL) y seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El residuo se purifica por TLC preparativa (0-5% methanol en diclorometano) para dar el compuesto titular (8 mg, 6% rendimiento de 139MBT66-A) como un sólido blanco.
LCMS m/z 277 [M+H] + . XH-RMN (CDC13) d 8.58-8.53 (m, ÍH) , 8.31- 8.26 (m, ÍH) , 8.16-8.11 (m, 1H) , 7.65-7.58 ( , ÍH) , 7.50-7.42 (m, 1H) , 6.75-6.70 (m, ÍH) , 3.61-3.54 ( , 4H) , 2.07-2.01 ( , 4H) . [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] ure a (139MBT94-C) . La amina 165RL21 (40 mg, 0.144 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (1 mL) y enfría a 0 grados C. Tricloroacetil isocianato (0.019 mL) se agregan y la solución se deja que caliente a rt y la agitación se continúa por 30 minutos. La mezcla se concentra y el residuo se disuelve en metanol (1 mL) . NaOH 2M (1 mL) se agrega, y la mezcla se calienta a 70 grados C por 1 hora. Después, agua (20 mL) se agrega y el metanol se retira por evaporación in vacuo. La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 20 mL) , y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan. El residuo se purifica por TLC preparativa
(0-5% metanol en diclorometano) para dar el compuesto titular (24 mg, 52% rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z 321 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, exo/endo: 0.5: 0.5) d 8.20- 8.15 (m, 2H) , 7.76-7.72 (m, ÍH) , 7.67-7.61 (m, 1H) , 7.58-7.51 (m, ÍH) , 6.90-6.84 (m, 1H) , 4.86-4.82 (m, 0.5H) , 4.37-4.11 (m, 5.5H), 2.66-2.58 (m, ÍH) , 2.20-1.80 (m, 8H) .
endo-8- (4-cianonaf alen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácidio dimetilcarbámico (139MBT84-1E) . El alcohol 154BG31 (150 mg, 0.54 mmol) se disuelve en tolueno (1 mL) . Trietilamina (0.150 mL, 1.08 mmoles) se agrega seguido por cloruro de dimetilcarbamoil
(0.074 mL, 0.81 mmol) . La mezcla de reacción se agita a
90 grados C por 3 días y después se concentra. El producto crudo se purifica por TLC preparativa (0-5% metanol en diclorometano) para dar el compuesto titular (32 mg, 17% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z 350 [M+H] + . XH-RMN (CDC13) d 8.21-8.15 (m, 2H) , 7.77- 7.73 (m, ÍH) , 7.68-7.61 (m, ÍH) , 7.59-7.52 (m, ÍH) , 6.92-6.88 (m, ÍH) , 5.20-5.15 (m, ÍH) , 4.16-4.10 (m, 2H) , 2.97 (s, 6H) , 2.57-2.46 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m, 6H) . 4- ( -Hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitril o (196MBT2-4). l-Ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) se disuelven en piridina (1 mL) . 4-Hidroxi-4-fenilpiperidina (83 mg, 0.467 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se agita a 110 grados C por 3 días en una ampolleta sellada. La mezcla de reacción se concentran y resuspende en HCl 2 M (1 mL) . La mezcla de producto se extrae con etil acetato (2 x 1 mL) , y las fases orgánicas combinadas se concentran. El residuo se purifica por HPLC de fase inversa preparativa para dar el compuesto titular (14 mg, 36% rendimiento) como un sólido blanco. LCMS m/z 329 [M+H]+. 4-Azepan-l-ilnaftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-6) . El compuesto titular (7 mg, 24% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y hexametilenimina (46 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 251 [M+H] +. 4- (2, 5-Dimetil-2, 5-dihidropirrol-l-il) naftalen-1-carbonit rilo (196MBT2-7) . El compuesto titular (1 mg, 3% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y 2,5-dimetil- 2 , 5-dihidro-lH-pirrol (45 mg, 0.468 mmol). LCMS /z 249 [M+H] +. 4- (3, 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-9) . El compuesto titular (7 mg, 26% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y 1,2,3,6-tetrahidropiridina (39 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 235 [M+H]+.
4- (8-Oxo-l,5, 6, 8-tetrahidro-2H,4H-l,5-metanopirido [1,2-a] [1,5] diazocin-3-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-10.) . El compuesto titular (3 mg, 8% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y 8-oxo-l,5, 6,8-tetrahidro-2H,4H 1, 5-metanpirido [1,2-a] - [1,5] diazocina (89 mg, 0.468 mmol). [0337] LCMS m/z 342 [M+H] +. 4-Tiomorfolin-4-ilnaftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-11) . [0338] El compuesto titular (6 mg, 20% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y tiomorfolina (48 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 255[M+H] +.
4- (4-Benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitri lo (196MBT2-16) . El compuesto titular (12 mg, 30% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y 4-benzil-4- hidroxipiperidina (89 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 343 [M+H] +. 4- (4-Oxo-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro [4.5] dec-8-il) aftale n-1-carbonitrilo (196MBT2-17) .
El compuesto titular (7 mg, 16% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y l-fenil-1,3 , 8-triazaespiro- [4, 5] decan-4-ona (108 mg, 0.468 mmol) . LCMS m/z 383 [M+H]+. 4- (4-Benzoilpiperidin-l-il) aftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-19) . El compuesto titular (3 mg, 8% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y 4-benzoilpiperidina (89 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 341 [M+H] +.
1- (4-Cianonaftalen-1-il) 4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo (196MBT2-20) . El compuesto titular (1 mg, 3% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y 4-ciano-4- fenilpiperidina (87 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 338 [M+H] +. 4- ( (S) -4a-Hidroxioctahidroisoquinolin-2-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2- 24) . El compuesto titular (8 mg, 22% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftalen (20 mg, 0.117 mmol) y (S) -4a-hidroxioctahidroisoquinolina (73 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 307 [M+H] +. 4- (6-Metoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2- 26) . El compuesto titular (7 mg, 19% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y
6-metoxi-3, 4- dihidro-lH-isoquinolina (76 mg, 0.468 mmol) . LCMS /z 315 [M+H] +. 4- ( (R) -2-Fenilaminometilpirrolidin-l-il)naftalen-l-carbon i-trilo (196MBT2-2) .
El compuesto titular (7 mg, 18% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y (R) - (-) -2-fenilaminometilpirrolidina (82 mg, 0.468 mmol). LCMS m/z 328 [M+H]+. 4- (9-Hidroxi-1, 5,7-trimetil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-Sil)naftalen-l-carbonitrilo (196MBT2-13) . El compuesto titular (3 mg, 8% rendimiento) se prepara como se describe para 196MBT2-4 a partir de l-ciano-4-fluoronaftaleno (20 mg, 0.117 mmol) y 9~hidroxi-l, 5, 7-trimetil-3 , 7-diazabiciclo [3.3. l]nonana (86 mg, 0.468 mmol) . LCMS m/z 336 [M+H] +. 4- (3-Endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il)naftalen-l- carbonitrilo (156AF70-267) . Una solución de bromuro de metil magnesio en dietil éter (3 M, 3.7 mL, 11.09 mmoles) se diluye con THF anhidro (5 mL) . Bromuro de litio (1.93 g, 22.1 mmoles) se agrega lentamente a la solución a rt, seguido por adición de una solución de Boc-nortropinona (500 mg, 2.21 mmoles) en THF anhidro (5 mL) . La mezcla de reacción se agita a 50 grados C por 2 horas y la agitación se continúa durante la noche a rt . La reacción se neutraliza con agua y la mezcla se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (50: 50) , dio por resutlado ter-butil éster de ácido 3 -hidroxi-3-metil-8-azabiciclo- [3.2.1] octan-8-carboxílico
(168 mg, 31%) . El producto obtenido se disuelve en HCl 2
M en dietil éter (5 mL) . Después de 4 horas de agitación a rt, la mezcla se deja en reposo durante la noche. El precipitado formado, hidrocloruro de 3-metil-8-azabiciclo [3.2.1] -octan-3-ol, se aisla por filtración y disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol (90:10). PS-Trisamina se agrega a la solución y se deja que repose durante la noche. La resina se retira por filtración y lava con diclorometano. El filtrado se evapora a sequedad dando por resultado puro 3-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol. l-Ciano-4-fluoronaftaleno (37.1 mg, 0.22 mmol) se agrega a una solución de 3-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (91 mg, 0.64 mmol) en DMF (1 mL) , seguido por adición de piridina (1 mL) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a 100 grados C, enfría a rt y divide entre etil acetato y agua. La capa orgánia se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (50: 50) , y por HPLC preparativa de fase inversa dio por resultado el compuesto titular (58 g, 90 %) . Rf = 0.31 (Etil acetato/n-Heptano 50: 50). XH- RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.26-8.15 (m, 2H, Ar-H), 7.78 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.71-7.51 (m, 2H, Ar-H), 6.91 (d, ÍH,
J = 8.0, Ar-H), 4.21-4.10 (m, 2H, Tr-H), 2.39-2.28 (m,
4H, Tr-H), 2.02-1.89 (m, 4H, Tr-H), 1.39 (m, 3H, CH3) .
LCMS m/z 293 [M+H] +, HPLCta= 4.1 (método A). En forma alterna, el compuesto titular se obtiene utilizando el siguiente procedimiento: A una solución de 197FBA20a (2.375 g, 13.42 mmoles) en DMSO (35 mL) se agrega l-ciano-4-fluonaftaleno (1.767 g, 10.32 mmoles) y carbonato de potasio (4.636 g, 33.54 mmoles) y la reacción se deja que agite a 100 grados C por 18 horas. La mezcla se enfría, diluye con etil acetato (200 mL) y lava con agua (3 x 35 mL) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evaporan para dar un producto crudo que se purifica por filtración sobre gel de sílice. Elución con un gradiente escalonado de 30-50% etil acetato en heptano dio por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (2.539 g, 84%) . LCMS m/z 293 [M+H]+. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.19 (d, J = 8.5, 2H) , 7.76 (d, J = 8.1, ÍH) , 7.70-7.60 (m, ÍH) , 7.60-7.50 (m, ÍH) , 6.92 (d, J = 8.1, ÍH) , 4.27-4.08 (m, 2H) , 2.43-2.26 (m, 4H) , 2.06-1.86 (m, 4H) , 1.37 (s, 3H) .13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) 153.0,134.6, 133.8,128.5, 128.0,126.2, 126.1,125.6, 119.3,111.2, 102.2,69.9, 60.6,46.2, 34.7, 26.9. En forma alterna, el compuesto titular se obtiene utilizando el siguiente procedimiento: A una suspensión de cloruro de litio (26 mg, 0.621 mmol) y borohidrudo de sodio (23 mg, 0.621 mmol) en diglima (0.5 mL) se agrega una solución de 183AF16- 294 (120 mg, 0.414 mmol) en diglima (0.5 mL) , y la mezcla de reacción se agita a 90 grados C. Después de 13 horas, la mezcla se diluye con dietiléter y lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El producto crudo (98 mg, 76%) se purifica por recristalización a partir de etil acetato o por filtración sobre gel de sílice como se describió anteriormente para dar el compuesto titular puro. 4- (3-endo-Hidroxi-3-exo-propil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il)naftalen-l- carbonitrilo (156AF96-284) . El compuesto titular se prepara partir de 3-propil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol y l-ciano-4-fluoro-naftaleno utilizando el mismo método que para la preparación de 156AF70-267. Rf = 0.43 (etil acetato/n-heptano 50: 50). XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.20 (m, 2H, Ar- H) , 7.77 (d, ÍH, J" = 8.0, Ar-H), 7.70-7.51 (m, 2H, Ar-H), 6.91 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 4.21- 4.10 (m, 2H, Tr-H), 2.39-2.22 (m, 4H, Tr-H), 2.01-1.84 (m, 4H, Tr-H), 1.63-1.40 (m, 4H, CH2Pr) , 1.00 (m, 3H, CH3Pr) . LCMS m/z 321 [M+H] + . HPLC tR = 5.1 min (método A) . 4- (endo-espiro [8-azabiciclo [3.2.l]octan-3,2 ' -oxiran] -8-il) -naftalen-1-carbonitrilo (183AF16-294) . Yoduro de trimetilsulfoxonio (359 mg, 1.63 mmoles) se agrega a una suspensión de hidruro de sodio
(55%, 71 mg, 1.63 mmoles) en DMSO seco (1.5 mL) a rt bajo atmósfera de argón. Después de 1 hora de agitación a rt, una solución de 4- (3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (156AF03-217) en DMSO (2.0 mL) se agrega a la mezcla de reacción a rt . La agitación se continúa durante la noche a rt . La mezcla de reacción se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se lava con 4% (p/v) sulfato de magnesio acuoso, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de 30 a 45% de etil acetato en n-heptano, dio por resultado el compuesto titular (194 mg, 61%) . Rf = 0.26 (Etilacetato/n-Heptano 45: 55). LCMS m/z 291 [M+H] +. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.24 (d, J = 8.4, ÍH) , 8.20 (d, J = 8.3, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.0, 1H) , 7.71-7.62 ( , 1H) , 7.61-7.52 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 8.0, ÍH) , 4.33-4.16 (m, 2H) , 2.85- 2.71 (m, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 2.36-2.17 (m, 2H) , 2.15-1.97 (m, 2H) , 1.55-1.41 (m, 2H) . X3C-RMN (CDC13, 75 MHz) 152.9, 134.6, 133.8, 128.6, 128.1,126.5, 126.1,125.5, 119.2, 111.6, 102.7, 61.0, 55.1, 48.7,40.9, 27.3. 4- [3-exo- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-endo-hidroxi-8-aza bi-ciclo [3.2.1] oct-8-il]naftalen-l-carbonitrilo (183AF18-295) . N-Etil piperazina (2.0 mL, 15.8 mmoles) se agrega a una solución de 183AF16-294 (74 mg, 0.25 mmol) en metanol (0.5 mL) a rt . La mezcla de reacción se agita durante la noche a 70 grados C, permitiendo que enfría a rt y dividiendo entre etil acetato y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 10% metanol en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (85 mg, 84%) . Rf = 0.22 (MeOH/CH2Cl2 15:85). LCMS m/z 405 [M+H] +. HPLC tR = 2.6 min (método A). XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.22-8.11 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H, J" = 8.0), 7.69-7.50 (m, 2H) , 6.90 (d, ÍH, J = 8.0), 4.21-4.10 (m, 2H) , 2.84-2.30 (m, 14H) , 2.19- 2.09 (m, 2H) , 2.01-1.84 ( , 4H) , 1.18-1.08 (m, 3H) . 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] o ct-8-il)naftalen-l- carbonitrilo (183AF19-296) . [0366] Ácido sulfúrico acuoso (0.2 M, 2.5 mL) se agrega por gotas a una solución de 183AF16-294 (60 mg, 0.21 mmol) en THF (2.5 mL) a rt . Después de 3 horas de agitación a rt, la mezcla de reacción se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado. THF se retira y el residuo se pasa sobre un cartucho SPE de intercambio de iones acídico. El producto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando etil acetato como eluyente. Rendimiento: 20 mg, rendimiento 31%. [0367] Rf = 0.13 (MeOH/CH2Cl2 05:95) . LCMS m/z 309 [M+H] + . HPLC a = 2.5 min (método A) . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.31 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H) , 8.21 (d, 1 H, J" = 8.0, Ar-H) , 7.79 (d, 1 H, J = 8.0, Ar-H) , 7.73-7.60 (m, 2H, Ar-H) , 6.94 (d, 1 H, J = 8.0, Ar-H) , 4.31-4.20 (m, 2H, Tr-H) , 3.61 (s, 2H, CH20H) , 2.59-2.48 ( , 2H, Tr-H) , 2.20- 1.69 (m, 6H, Tr-H) . 4- (3-exo-Cianometil-3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) aftalen-l-carbonitrilo (183AF21-297) . Cianuro de potasio (45 mg, 0.69 mmol) y perclorato de litio (12 mg, 0.11 mmol) se agregaron a una solución de 183AF16-294 (29 mg, 0.10 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a rt . La mezcla de reacción se agita a 70 grados C por 3 días. La mezcla de reacción se deja que enfríe a rt y se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, fluyendo con una mezcla de etil acetato y n-heptano (45:55), dio por resultado el compuesto titular (13 mg, 41%) . f = 0.11 (etil acetato/n-heptano 45:55). LCMS m/z 318 [M+H]+. HPLC ta = 3.6 min (método A) ,XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.21 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 8.14 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.78 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H),
7.70-7.55 (m, 2H, Ar-H), 6.92 (d, ÍH, J" = 8.0 , Ar-H),
4.28-4.16 (m, 2H, Tr-H), 2.62 (s, 2H,CH2CN), 2.48-2.01
(m, 8H, Tr- H) . 4- (3 -endo-Hidroxi-3-exo-{ [2- (ÍH-imidazol-4-il) etilamino]metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1 -carbonitrilo (183AF23-298) . Una solución de histamina (192 mg, 1.72 mmol) en metanol (1 mL) se agrega a una solución de 183AF16-294 (50 mg, 0.17 mmol) en THF (1 mL) . Después de 20 horas de agitación a 60 grados C, la mezcla de reacción se deja que enfríe a rt y divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, fluyendo con un gradiente escalonado de 15-50% metanol en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (32 mg, 47%) . Rf = 0.11 (MeOH/CH2Cl2 50:50). LCMS m/z 402 [M+H] +. HPLC a =1.9 min (método A). 4- (3-endo-Hidroxi-3-exo-metoximetil-8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il)naftaleno-l- carbonitrilo (183AF24-299) . Una solución de ácido sulfúrico concentrado (14 µL) en metanol (1 mL) se agrega por gotas a solución de 183AF16-294 (53 g, 0.18 mmol) en THF (1 mL) a rt .
Después de 1 hora de agitación a rt, la mezcla de reacción se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado y concentra in vacuo . El residuo se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica lava con salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, fluyendo con un gradiente escalonado de 45-80% etil acetato en n-heptano, dio por resultado el compuesto titular (17 mg, 29%) . Rf = 0.28 (etil acetato/n-heptano 80:20). LCMS m/z 323 [M+H] +. HPLC tR = 3.2 min (método A) .XH-RMN(CDC13,
300 MHz) d 8.18 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 8.12 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 7.67 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.61-7.53 (m, 2H, Ar-H), 6.81 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H), 4.21-4.10 (m, 2H, Tr-H), 3.62 (s, 2H, CH20CH3) , 3.20 (s, 3H,CH20CH3), 2.36-2.23 (m, 2H, Tr-H), 2.03-1.96 (m, 4H, Tr-H), 1.71-1.63 (m, 2H, Tr-H) . Hidrocloruro 7-Bromo-4-pirrolidin-l-il-naftalen-1-carbonitrilo e hidrocloruro 6-bromo-4-pirrolidin-1-il-naftalen-l-carbonitrilo (159JP02-X3) . l-Ciano-4-fluoronaftaleno (360 mg, 2.1 mmol) y bromo (1.5 mL) se calientan a 60 grados C por una hora en una ampolleta sellada. Después de enfriar a rt, la mezcla de reacción se neutraliza con NaOH 4 M (50 mL) , se extrae con diclorometano (3 x 50 mL) , seca sobre sulfato de sodio, filtra y concentra in vacuo. El residuo se pasa a través de un cojín de sílice (n-heptano/diclorometano
1:1), y las fracciones recolectadas se concentran in vacuo. Pirrolidina (1.5 mL) se agrega al residuo blancuzco de esta manera obtenido (90 mg) y la mezcla resultante se calienta bajo radiación de microondas a 100 grados C por 10 minutos y la mezcla de reacción se concentra in vacuo. Purificación por TLC preparativa
(n-heptano/diclorometano, 1:1, 5 x eluido) dio por resultado los compuestos titulares (8.0 mg, 1.1%) como un sólido blancuzco. El producto se convierte a la sal hidrocloruro correspondiente como se describió con anterioridad. Rf = 0.71 (CH2C12) . LCMS m/z 302 [M+H] +. XH-RMN (CDC13,300 MHz, 3:1 mezcla de dos regioisómeros) d 8.42 (d, 0.75H, J = 3.2), 8.29 (d, 0.25H, J = 3.2), 8.10 (d, 0.25H, J = 10.0), 8.01 (d, 0.75H, J = 10.0), 7.72 (d, 0.75H, J" = 10.0), 7.69 (d, 0.25H, J = 10.0), 7.65 (dd, 0.75H, J = 10.5, 2.0), 7.48 (dd, 0.25H, J = 10.5,2.0), 6.72 (d, 0.75H, J = 8.8), 6.67 (d, 0.25H, J = 8.8), 3.61 (m, 4H) , 2.04 (m, 4H) . HPLC tR = 5.5 min (método III). 4- (8-Azaspiro [4.5] dec-8-il) aftalen-l-carbonitrilo (159JP61AA) . . 4-Amino-l-naftalencarbonitrilo (168.20 mg) , 3 , 3-tetrametilen-l, 5-dibromopentano (284 mg, 1.0 mmol, litgaard, N. et al., Acta Chem. Scand. 1970, 24, 33-42), N/JV-diisopropiletilamina (323 mg, 2.5 mmol) y tolueno (15 mL) se calientan a 120 grados C por 16 horas. El producto crudo se vacía en agua (100 mL) , extrae con etil acetato (3 x 100 mL) , las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y concentran in vacuo. Purificación por TLC preparativa (diclorometano, 3 x eluido) dio por resultado el compuesto titular (14 mg, 5.0 %) como un sólido blancuzco. Rf = 0.57 (CH2C12) - LCMS m/z 291 [M+H] +. XH-RMN
(CDCI3, 300 MHz) d 8.11 (d, 2H, J = 11.0), 7.72 (d, ÍH, J = 11.0), 7.61-7.43 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H, J = 11.0), 3.05 (m, 4H) , 1.75-1.22 (m, 12H) . HPLC tR = 7.0 min (método III) . exo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido 4-Nitrobenzoico (159JP66C) . Diisopropilazodicarboxilato (1.62 g, 8.0 mmol) se agrega sobre 10 minutos a una solución de 154BG31 (556.7 mg, 2.0 mmol), trifenilfosfina (2.098 g, 8.0 mmol) y ácido 4-nitrobenzoico (1.34 g, 8.0 mmol) en THF (15 mL) bajo atmósfera de argón a 0 grados C. La reacción se agita durante la noche a rt, después 3 horas adicionales a 40 grados C antes de dividir la mezcla entre dietiléter
(150 mL) y NaHC03 acuoso saturado (150 mL) . La fase acuosa se extrae con dietiléter adicional (100 mL) , n-heptano (300 mL) se agrega a los extractos de éter combinados y la solución resultante se pasa a través de un cojín de sílice. El compuesto titular cristaliza al reposar como agujas amarillas largas que se recolectan por filtración y después secan in vacuo para dar por resultado el producto deseado (425 mg, 50%) . Rf = 0.42 (CH2C12) . LCMS m/z 428 [M+H] + . XH-RMN (CDC13,300 MHz) d 8.35-8.25 (m, 6H) , 7.78 (d, 1H,J = 7.5), 7.70-7.55 (m, 2H) , 6.82 (d, ÍH, J = 7.5), 5.53 (m, 1H) , 4.12 (br s, 2H) , 2.41-1.88 (m, 8H) . HPLC tR = 6.0 min (método en) . 4- (3 -exo-Hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (159JP68F6) . 159JP66C (280 mg, 0.65 mmol), LiOH 2 M (30 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) se agitan durante la noche a rt, extraen con diclorometano (3 x 100 mL) , secan sobre Na2S04, filtran y concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea al vacío, elyuendo con gradiente 0-50% etil acetato en n-heptano, para dar el compuesto titular (162 mg, 89%) como un sólido blancuzco. Rf = 0.21 (etil acetato/n-heptano 1:1). LCMS m/z 279 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.28-8.16 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H,J = 8.1), 7.71-7.53 (m, 2H) , 6.82 (d, ÍH, J = 8.1), 4.21 (m, 3H) , 2.22-1.79 (m, 6H) , 1.38-0.89 (m, 2H) . HPLC tR = 3.2 min (método III) . 4- (3 -exo-Metoxi-8-azabiciclo [3.2. lloct-8-il) af alen-l-carbonitrilo (159JP72A) . 159JP68F6 (34 mg, 0.12 mmol), hidruro de sodio
(50%, 9 mg, 0.18 mmol) y yodometano (35 mg, 0.24 mmol) se agitan en tetrahidrofurano (5 mL) bajo atmósfera de argón a 50 grados C por 24 horas. El producto crudo se neutraliza por metanol (10 L) , concentra in vacuo. Purificación por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:4, 3 x eluido) dio por resultado el compuesto titular (26 mg, 73%) como un sólido blancuzco. Rf = 0.34 (etil acetato/n-heptano 1:1). LCMS m/z 293 [M+H] +. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.28-8.09 (m, 2H) , 7.66 (d, ÍH, J = 8.8), 7.61-7.42 (m, 2H) , 6.82 (d, ÍH, J = 8.8), 4.12 (m, 2H) , 3.63 (m, ÍH) , 3.32 (s, 3H) , 2.17-1.64 (m, 8H) . HPLC ta = 4.6 min (método III). Metil éster de ácido
(S) -1- (4-Cianonaftalen-l-il)pirrolidin-2-carboxxlico (159JP74A) . l-Ciano-4-fluoronaftaleno (109 mg, 0.64 mmol) y metil éster de L-prolina (380 mg, 2.95 mmol) se calientan a 60 grados C por 2 días en una ampolleta sellada. El producto crudo se concentra in vacuo y purifica por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:3, 3 x eluido) para dar por resultado el compuesto titular (2.9 mg, 1.7%) como un sólido blancuzco. Rf = 0.42 (etil acetato/n-heptano 1:1). LCMS m/z 281 [M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.18-8.08 (m, 2H) , 7.68 (d, ÍH, J = 8.2), 7.60-7.41 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H, J = 8.2), 4.58 (t, 1H, J = 5.8), 4.05 (m, 1H) , 3.55 (s, 3H) , 3.22 (m, ÍH) , 2.42- 1.88 (m, 4H) . HPLC tR = 4.0 min (método III) . 4- (8-Azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il)naftalen-l-carbonitrilo (159JP80XX) . Cloruro de oxalilo (6.84 mL, 79.4 mmol) en diclorometano (300 mL) se agrega bajo argón a dimetiisulfóxido (11.28 mL) en diclorometano (100 mL) a -60 grados C. A la solución resultante, 154BG31 (10.02 g, 36 mmol) en diclorometano (100 mL) se agregan a una velocidad tal que la temperatura no excede -60 grados C.
La reacción después se mantiene a -50 grados C por 1 hora antes de enfriar a -60 grados C, agregando trietilamina
(29.53 mL, 216.3 mmol) lentamente y permitiendo que la reacción calienta a rt durante la noche. Los volátiles se retiran in vacuo, el residuo se extrae con etil acetato
(3 x 300 mL) , Las capas de etil acetato combinadas se lavan con agua (500 mL) , y las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y concentran in vacuo. Cristalización a partir de etil acetato dio un sólido blancuzco que se separa por filtración, el licor madre se concentra in vacuo y TLC preparativa (etil acetato/n-heptano, 1:4, 5 x eluye) dando por resultado el compuesto titular (3.6 mg, 0.04%) como un sólido blancuzco. Rf = 0.57 (diclorometano). LCMS m/z 261 [M+H] +.
XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.15 (d, 1H, J = 7.0), 7.70-7.42 ( , 4H) , 6.92 (d, ÍH, «J = 7.0), 6.05 (m, 1 H) , 5.52 (m, ÍH) , 4.43 (m, 1H) , 4.02 (m, ÍH) , 2.40-1.90 (m, 6H) . HPLC ta = 5.4 min (método III) . 4- (8-Azabiciclo [3.2.lloct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (173FBA64b) . A una solución de 173FBA60a (400 mg, 0.9 mmol) en DMF/sulfolano 1:1 (5 mL) y ciciohexano (5 mL) se agrega cianoborohidruro de sodio (226 mg, 3.6 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenesulfónico (45 mg) , y la reacción se agita a 110 grados C por 7 horas. La reacción después se diluye con agua y extrae tres veces con ciciohexano. La solución de ciciohexano se lava dos veces con agua, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora para dar un producto crudo que s epurifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando heptano/etil acetato (8:2) como el eluyente para dar 173FBA64b como un sólido blanco (94 mg, 40%) .
LCMS m/z 263[M+H] + . H-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.28 (d, J = 8.3, ÍH) , 8.18 (d, J = 8.9,1H) , 7.75 (d, J = 8.1, 1H) , 7.71-7.61 (m, 1H) , 7.61-7.51 (m, ÍH) , 6.90 (d, J = 8.1, 1H) , 4.28-4.02 (m, 2H) , 2.28-1.92 (m, 4H) , 1.92-1.58 (m, 6H) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) d 153.6, 134.7, 133.9, 128.5, 128.0, 126.1, 126.0, 125.9, 119.4, 111.0, 101.9, 61.6, 32.6, 27.5, 17.5. En forma alterna, el compuesto titular también se obtiene utilizando el siguiente procedimiento: 8-Azabiciclo [3 ,2 , 1] octano (20 mg, 0.18 mmol), l-ciano-4-fluoronaftaleno (46 mg, 0.27 mmol) y piridina
(0.5 mL) se calientan durante la noche a 100 grados C, concentran in vacuo y el residuo se purifica por TLC preparativa (diclorometano, 3 x eluido) para dar por resultado el compuesto titular (1.8 mg, 4.0 %) como un aceite amarillo. Endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido acrílico (159JP79) . 154BG31 (2.0 g, 7.2 mmol) y trietilamina (1.45 g, 14.4 mmol) en diclorometano (40 mL) se enfrían a -20 grados C y cloruro de 3-cloropropionilo (1.37 g, 10.8 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregan durante 15 minutos y la reacción se deja caliente a rt durante la noche. El dividir la mezcla de reacción entre etil acetato (3 x 300 mL) y agua (300 mL) , secando las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtración y retirar los volátiles in vacuo da por resultado el compuesto titular (920 mg, 40 %) como un sólido amarillo. [0392] H-N>4R(CDC13, 300 MHz) d 8.20 (d, 2H, «J = 9.4), 7.81 (d, ÍH, 9.4), 7.72-7.55 (m, 2H) , 6.92 (d, ÍH, J = 9.4), 6.45 (m,l H, ) , 6.18 (m, 1 H) , 5.81 (m, 1 H) , 5.38 (m, 1H) , 4.18 (br s, 2H) , 2.62-2.07 (m, 8H) . Endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3-pirrolidin-l-il-propiónico (159JP82F6) . 159JP79 (65 g, 0.2 mmol) y pirrolidina (2 mL) se calientan a 100 grados C durante la noche. Se concentraron volátiles in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía instantánea al vacío, fluyendo con un gradiente 0-100% metanol en diclorometano, para dar el compuesto titular (24 mg, 30%) como un sólido blanco. El producto se convierte a la sal fumarato correspondiente como se describió con anterioridad. R = 0.42 (diclorometano/MeOH, 10:1). LCMS m/z 404 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.12 (d, 2H, J = 8.8), 7.65 (d, 1 H, J =8.1), 7.60-7.47 ( , 2H) , 6.81 (d, ÍH, J = 8.1), 5.20 (t, ÍH, J = 5.2), 4.05 (br s, 2H) , 3.38 (m, ÍH) , 2.80 ( , ÍH) , 2.65-2.40 (m, 8H) , 2.20-1.82 (m, 9H) . HPLC tR = 3.2 min (método III) .
Endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3-Imidazol-l-il-propiónico (159JP83A) . 159JP79 (70 mg, 0.22 mmol), imidazol (200 mg, 2.94 mmol) y 1-metil-2-pirrolidinona (0.5 mL) se colocan en una ampolleta de Pyrex sellada y calientan con radiación de microondas a 180 grados C por 15 minutos. La mezcla de reacción se divide entre etil acetato (2 x 100 mL) y agua, las fases orgánicas combinadas secan sobre Na2S04, filtran y el solvente se retira in vacuo. El residuo se purifica por TLC preparativa
(MeOH/diclorometano 1:4, 5 x eluido) para dar por resultado el compuesto titular (48 mg, 55%) como un aceite espeso. El producto se convierte a la sal fumarato correspondiente como se describió con anterioridad. Rf = 0.32 (diclorometano/MeOH 10:1). LCMS m/z
401 [M+H] + . XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.18 (t, 2H, J = 8.4), 7.67 (d, ÍH, .7 = 8.0), 7.60-7.42 (m, 2H) , 7.02-6.88 (m, 2H) , 6.79 (d, 1H, J =8.0), 5.22 (t, ÍH, J = 5.2), 4.22 (t, 2H,J = 6.4), 4.00 (br s, 2H) , 3.31 (t, 1H, J = 7.0), 2.78-2.70 (m, 3H) , 2.45-2.38 (m, 2H) , 2.29 (t, 1H, J = 8.0), 1.95-1.80 ( , 3H) . HPLC tR = 3.8 min (método III) .
Endo-8- (4-ciano-naftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-i 1 éster fumarato de ácido 3-Pirazol-l-il-propiónico (159JP85A) . Esta reacción se lleva a cabo como en 159JP83, partiendo con 159JP79 (184 mg, 0.57 mmol) y utilizando pirazol en lugar de imidazol para dar por resultado el compuesto titular (88 mg, 39%) como un aceite incoloro. El producto se convierte a la sal fumarato correspondiente como se describió con anterioridad. Rf = 0.41 (diclorometano/MeOH, 10:1). LCMS m/z
401 [M+H] +. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.20 (m, 2H) , 7.72
(d, ÍH, «7 = 8.1), 7.69-7.45 (m, 4H) , 6.88 (d, 1H, J =
8.0), 6.21 (t, 1H, J =2.1), 5.31 (t, 1H, J = 5 .0), 4.49
(t, 2H, J = 6 . 6) , 4.09 (br s, 2H) , 2.95 (t, ÍH, J = 6.6), 2.48 (m, 2H) , 2.11-1.90 (m, 6H) . HPLC ta = 4.6 min (método III) . 4- (2-Metil-3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il)naftalen-1-carbonitrilo (159JP84) . A 156AF03-217 (552 mg, 2 mmol) en THF (20 mL) bajo atmósfera de argón a -78 grados C se agrega por gotas bis (trimetilsilil) amida de litio mL, 2.6 mmol, 1 M en THF) . Después de 30 minutos a -78 grados C, yodometano
(2.0 mL) se agrega durante 1 minuto y la reacción se deja que caliente a rt durante la noche. Dividir la mezcla de reacción entre etil acetato (2 x 500 mL) y agua (500 mL) , secando las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtración, retirando volátiles in vacuo y purificación por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:4, 5 x eluido) dio por resultado el compuesto titular (115 mg, 20%) como un aceite espeso. Rf = 0.55 (etil acetatos-heptano 1:1). LCMS m/z
291 [M+H] + . XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.25-8.10 (m, 2H) , 7.71 (d, ÍH, J = 8.0), 7.65-7.50 (m, 2H) , 6.92 (d, ÍH, J = 8), 4.32 (m, ÍH) , 4.12 (m, 1H) , 2.98 (m, 2H) , 2.43 & 2.37 (2d, ÍH, J = 2.2), 2.11-1.65 (m, 4H) , 1.05 (d, 3H, J = 6.8) . HPLC tR = 4.3 min (método III) . 4- (2-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naf alen-1-carboni trilo (159JP87A) . 159JP84 (115 mg, 0.40 mmol) y p-toluensulfonhidrazida (90 mg, 0.48 mmol) en etanol absoluto (1.0 mL) se refluja durante la noche y el precipitado blanco resultante se separa por filtración, seca in vacuo y agrega a una ampolleta que contiene cianoborohidruro de sodio (101 mg, 1.60 mmol), N/N-dimetilformamida (2.0 mL) , sulfolano (2.0 mL) , ácido p-toluensulfónico (25 mg) y ciciohexano (2.0 mL) . La solución resultante se calienta a 110 grados C durante 2 días, vacía en agua (200 mL) , extrae con etil acetato (2 x 200 mL) , seca sobre Na2S04, filtra, concentra in vacuo y purifica por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:5, 5 x eluido) para dar por resultado el compuesto titular (25.3 mg, 22%) como un aceite espeso. f = 0.70 (etil acetato/n-heptano, 1:1). LCMS m/z 277 [M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.16 (d, 1H, J = 8.0), 8.09 (d, ÍH, " = 8.2), 7.67 (d, ÍH, J = 8.0), 7.62-7.45 (m, 2H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.1), 4.02 (m, ÍH) , 3.88 (m, 1H) , 2.12 (m, ÍH) , 2.05-1.92 (m, 2H) , 1.89-1.60 (m, 5H) , 1.21 (m, ÍH) , 0.83 (d, ÍH, J = 6.8). HPLC tR = 6 . 2 min (método III) . 4- (3-exo-Benzil-3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo (159JP92A) . A 183AF16-294 (188 mg, 0.65 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera de argón a -78 grados C se agrega por gotas fenilitio (0.56 mL, 0.85 mmol, 1.5 M en hexanos) y la reacción se deja que caliente a rt durante la noche. La reacción se neutraliza con NH4C1 acuoso saturado (100 mL) , extrae con diclorometano (3 x 200 mL) , seca sobre Na2S04, filtra y concentra in vacuo. Purificación por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:4, 4 x eluido) dio por resultado el compuesto titular (132 mg, 56%) como un sólido amarillo. Rf = 0.48 (etil acetato/n-heptano 1:1). LCMS m/z 369 [M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.32 (d, ÍH, J =
8.6), 7.81 (m, 3H) , 7.52-7.28 (m, 6H) , 6.97 (d, 1H, J = 7.8), 4.21 (m, 2H) 2.81 (m, 2H) , 2.64 (br s, 2H) , 2.30-2.11 (m, 4H) , 1.52 (d, 2H, J = 9.7). HPLC ta = 4.4 min (método III) . Metil éster de ácido 8- (4-Cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-ene-2 -carboxílico (159JP95C) . Metil éster de ácido
8-Azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-2-carboxílico (225 mg, 1.35 mmol, Davies H. M. L. et al., J. Org. Chem. 1991,56, 5696-5700), l-ciano-4-fluoronaftaleno (230 mg, 1.35 mmol) y piridina (1.0 mL) se calientan a 110 grados C por 2 días y concentran in vacuo. El residuo se purifica por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:4, 5 x eluido) para dar por resultado el compuesto titular (25 mg, 6 %) como un aceite incoloro. Rf = 0.49 (etil acetato/n-heptano, 1:1) . LCMS m/z 319 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.13-8.05 (m, 2H) , 7.66 (d, ÍH, " = 8.0), 7.61-7.48 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H, J = 8.0), 4.58 (d, ÍH, J = 5.8), 4.43 (t, 1H, J = 6.0), 3.78 (s, 3H) , 2.39 (m, 2H) , 2.22 (m, 1H) , 2.05-1.91 (m, 2H) , 1.72 (m, ÍH) , 1.51 (m, 1H) . HPLC tR = 4.8 min (método III) . Metil éster de ácido 8- (4-Cianonaf ale -1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octane-2-carboxxlico (159JP97A) . 159JP95C (12 mg, 0.038 mmol) y paladio (10 mg, 10% en peso en carbón activado) en metanol (10 mL) se agitan por 3 días a rt bajo atmósfera de hidrógeno (globo) . La suspensión se filtra a través de un cojín de Celite, concentra in vacuo y purifica por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano, 1:4, 2 x eluido) dando por resultado el compuesto titular (5.0 mg, 42 %) como un aceite incoloro. R = 0.57 (etil acetato/n-heptano 1:1). LCMS m/z 321[M+H]+. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.12 (m, 2H) , 7.69 (d, ÍH, ,7 =' 8.0), 7.62-7.45 (m, 2H) , 6.88 (d, ÍH, J = 8.1), 4.32 (m, ÍH) , 4.05 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.09 (m, ÍH) , 2.11-1.65 (m, 7H) . HPLC ta = 5.2 min (método III) . 4- (2-Hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il)naftal en-1-carbonitrilo (159JP98C) . A hidruro de litio aluminio (1.3 mg, 0.034 mmol) en dietiléter (1.0 mL) bajo atmósfera de argón a 0 grados C se agrega por gotas 159JP95C (7.2 mg, 0.023 mmol) en dietiléter (1.0 mL) . Después de agitar a 0 grados C por 0.5 horas, la mezcla de reacción se neutraliza con NaOH ac. 2 M (10 mL) , acidifica a pH 5 al agregar ácido clorhídrico 2 M, extrae con etil acetato (2 x 100 mL) , seca sobre Na2S04, filtra y concentra in vacuo. Purificación por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:3, 3 x eluido) da por resultado el compuesto titular (2.8 mg, 43 %) como un aceite espeso.
Rf = 0.38 (etil acetato/n-heptano, 1:1). LCMS m/z 291[M+H] + . XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.11 (m, 2H) , 7.64 (d, 1H, J = 7.9), 7.60-7.44 (m, 2H) , 6.93 (d, 1 H, J = 8.0), 5.22 (br s, ÍH) , 4.21 (m, ÍH) , 4.10 (br s, 2H) , 4.04 (d, 1 H, J = 6.2), 3.21 (s, ÍH) , 2.20-1.78 (m, 5H) . HPLC tR = 3.8 min (método III) . Metil éster de ácido (1R,2R,3S, 5S) -3-Benzoiloxi-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octa -2-carboxxlico (195JP02A) . Adaptando un protocolo por Wolfe and Buch ald
(Tetrahedron Lett., 1997, 37, 6359-6362), l-bromo-4-cianonaftaleno (124 mg, 0.53 mmol, Cakmak O. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 2000,65, 1791-1804), norcocaína (185 mg, 0.64 mmol), Pd2 (dba)3 (23.8 mg, 0.026 mmol), rac-BINAP (24.7 mg, 0.040 mmol) y carbonato de cesio (242 mg, 0.74 mmol) se coloca en una ampolleta lavada con descarga de argón, tolueno (1.0 mL) se agrega y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de argón a 110 grados C durante la noche. El crudo se concentra in vacuo y la purificación por TLC preparativa (etil acetato/n-heptano 1:4, 4 x eluido) da por resultado el compuesto titular (68 mg, 29 %) como un aceite. Rf = 0.21 (etil acetato/n-heptano 1:1). LCMS m/z 441 [M+H] +. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.32 (d, ÍH, J" = 8.2), 8.19 (d, ÍH, J = 7.7), 8.11 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H, J = 7.9) , 7.72-7.45 (m, 5H) , 6.91 (d, 1H, J = 8.0), 5.58
(m, ÍH) , 4.64 (d, ÍH, J = 6.8) , 4.20 (br s, ÍH) , 3.61 (s,
3H) , 3.39 (m, 1H) , 3.15 (dt, 1H, .7 = 11.8, 2.0) , 2.42 (m,
1H) , 2.24-1.89 (m, 4H) .HPLC tR = 5.5 min (método III) . (1R,2R,3S,5S) -4- (3-Hidroxi-2-hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo (195JP05BX) . 195JP02A (10 mg, 0.023 mmol) en dietiléter seco
(1.0 mL) se agrega hidruro de litio aluminio (1.8 mg, 0.046 mmol) en dietiléter seco (5.0 mL) a 0 grados C bajo atmósfera de argón. Después de 10 minutos a 0 grados C, la reacción se neutraliza con NaOH 2 M (5.0 mL) , el pH se ajusta a pH 7 por adición de HCl 2 M, extrae con diclorometano (3 x 100 mL) , seca sobre Na2S0 , filtra y concentra in vacuo. Purificación por TLC preparativa
(diclorometano/MeOH 10:1, 3 x eluido) da por resultado el compuesto titular (3.4 mg, 48 %) como un aceite espeso. Rf = 0.31 (diclorometano/MeOH 10:1). LCMS m/z
309 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.12 (m, 2H) , 7.69 (d, ÍH, J = 8.0), 7.65-7.48 (m, 2H) , 6.83 (d, ÍH, J = 8.0), 4.32 ( , ÍH) , 4.25 (m, ÍH) , 4.13 (d, ÍH, J = 6.4), 3.98 (br s, 1H) , 3.87 (dd, 1H, J = 11.4, 3.9), 2.45-2.07 (m, 5H) , 1.90-1.69 (m, 2H) . HPLC a = 2.5 min (método III) .
2-Cianoetilendo-8- (4-cianonaf alen-1-il) -8-azabiciclo [3.2 .l]oct-3-il N, N-diisopropilamidofosfito (165RL31) . 88PS33 (34.0 mg, 0.122 mmol) se co-evaporan tres veces con tolueno (5 mL) evaporado a sequedad y disuelto en diclorometano (2 mL) bajo atmósfera de argón. 2-Cianoetil tetraisopropilfosforoamidita (55.2 mg, 0.183 mmol) se disuelven en diclorometano (2 mL) y agregan a la solución. N/N-Diisopropilamina (34 µL, 0.24 mmol) se agrega y la mezcla se enfría a 0 grados C. IH-Tetrazol (3% en acetonitrilo, 550 µL, 0.24 mmol) se agregan y el enfriamiento se retira. La mezcla de reacción se agita a rt por 2.5 horas y diluye con etil acetato (10 mL) . La solución se lava con solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada (10 mL) seguido por la adición de 2 gotas de trietilamina para asegurar que la mezcla se mantiene alcalina. La solución se seca sobre Na2S04, filtra y evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-heptano/etil acetato/trietilamina (59/39/2), para dar el compuesto titular (24.9 mg, 46 %) como un aceite claro. Rf = 0.61 (n-heptano/etil acetato/TEA 59:39:2).
XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.16 (m, 2H, Ar-H), 7.74 (d,
1H,«7 = 8.1, Ar-H), 7.63 (m, ÍH, Ar-H), 7.57 (m, ÍH, Ar-H), 6.88 (d, ÍH, J = 8.1, Ar-H), 4.34 (m, 1H, Tr-H), 4.12 (m, 2H, Tr-H), 3.94-3.55 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H, J = 6.2,CH2), 2.48-1,93 (m, 8H) , 1.21 (dd, 12H, J = 6.8 y 4.4, CH- (Cfí^) . 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il diisopropilamidofosfato (165RL37) . 165RL31 (59 mg, 0.12 mmol) se disuelven en diclorometano (5 mL) , la solución se enfría a -25 grados C y tert-butil hidroperoxido (70% en agua, 88 µ L, 0.62 mmol) se agregan. La mezcla reacción se deja que agite por 5 minutos después, el baño de enfriamiento se retira. Después de 1 hora agitación la mezcla se diluye con diclorometano (15 mL) , lava con hidrogeno carbonato de sodio saturado (10 mL) , seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna en gel de silice eluyendo con etil acetato, para dar al producto deseado (41.6 mg, 68%) . R = 0.64 (etil acetato). LCMS m/z 495[M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300MHz) d 8.16 (m, 2H) , 7.74 (d, ÍH, J =8.1), 7.64 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H) , 6.88 (d, ÍH, J = 8.1), 4.83 (m, 1H,), 4.26-4.00 (m, 4H) , 3.59-3.35 (m, 2H) , 2.90-2.64 (m, 2H) , 2.56-2.40 (m, 2H) , 2.33-2.12 ( , 4H) , 2.02 (m, 2H) , 1.27 (dd, 12H, J = 6.8 y 4.4).
2-Cianoetil etil endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il fosfato (165RL38) . 165RL31 (101 mg, 0.211 mmol) se co-evapora tres veces con tolueno (5 mL) , evapora a sequedad y disuelve en diclorometano (5 mL) bajo atmósfera de argón, etanol
Abs. (11 µ 0.19 mmol) se agrega, la mezcla de reacción se enfría a -45 grados C y se agrega IH-tetrazol (3% en acetonitrilo, 1.7 mL, 0.77 mmol). Después de 5 minutos la mezcla se calienta a rt y agita por 1 hora. Después enfría a -25 grados C y se agrega tert-butilhidroperoxido
(70 % en agua, 0.14 mL, 0.96 mmol). Después de 5 minutos la mezcla se lleva a rt y la agitación se continúa por otra 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano (15 mL) , lava con hidrogeno carbonato de sodio (10 mL) , seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice utilizando metanol/etil acetato (1:9) seguido por
HPLC prep. Esto dio 34.8 mg (38 %) de producto puro. Rf = 0.48 (MeOH/etil acetato 1:9). LCMS m/z 440 [M+H] +. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.16 (m, 2H) , 7.74 (d, ÍH, J = 8.1), 7.64 (m, ÍH) , 7.54 (m, ÍH) , 6.88 (d, ÍH, J" = 8.1), 4.94 (m, 1H, ) , 4.35-4.16 (m, 4H) , 4.12 (m, 2H) , 2.79 (t, 2H, J = 6.0), 2.56-2.44 (m, 2H) , 2.28-2.14 (m, 4H) , 2.07-1.93 (m, 2H) , 1.39 (t, 3H, J = 7.0).
Hidrogeno fosfato de etil endo-8- (4-cianonaftalen-1-íl)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilo (165RL41) . 165RL38 (34.8 mg, 0.103 mmol) y DBU (18.5 µL, 0.123 mmol) en THF (2 mL) se agita a rt por 5 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (10 mL) y lava con agua (10 mL) . El pH de la capa de agua se ajusta a 3-4 con ácido clorhídrico diluido y se extrae con etil acetato (5 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. El producto además se purifica por HPLC preparativa, dando el compuesto titular (20 mg, 50 %) como un sólido blanco. LCMS m/z 387[M+H]+. XH-RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.23 (d, 1H, J = 8.2), 8.05 (d, 1H, J = 8.8), 7.79 (d, ÍH, J = 8.1), 7.66 (m, 1H) , 7.57 (m, ÍH) , 7.03 (d, 1H, J = 8.1), 4.63 (m, ÍH) , 4.12 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 2.25 ( , ÍH) , 2.20 (m, ÍH) , 2.02-1.90 (m, 2H) , 1.28 (t, 3H, " = 7.0). Bis (2-cianoetil) endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il fosfato (165RL42) . 165RL31 (92 mg, 0.19 mmol) se co-evapora tres veces con tolueno (5 mL) , evapora a sequedad y disuelto en diclorometano (5 mL) bajo atmósfera de argón. 3-Hidroxipropionitrilo (12 µ L, 0.18 mmol) se agrega, la mezcla de reacción se enfría a -45 grados C y lü-tetrazole (3% en acetonitrilo, 2.1 mL, 0.70 mmol) se agrega. Después de 5 minutos la mezcla se lleva a rt, agita por 1 hora, enfría a -25 grados C y se agrega tert-butilhidroperoxido (70% en agua, 0.13 mL, 0.88 mmol) . Después de 5 minutos la mezcla se lleva a rt y la agitación se continúa por otra 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano (15 mL) , lava con hidrogeno carbonato de sodio (10 mL) , seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa, dando al compuesto titular (44.3 mg, 50 %) . LCMS m/z 465 [M+H] +. Dihidrógeno fosfato de endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo (165RL43) . 165RL42 (44 mg, 0,095 mmol) se disuelven en THF (2 mL) . Hidróxido de sodio (0.5 M, 2 mL) se agrega y la mezcla de reacción se agita por 3 horas a rt . La mezcla se evapora a sequedad, el residuo se purifica por HPLC preparativa bajo libres de amortiguador, dando el compuesto deseado (16.2 mg, 48 %) . LCMS m/z 359 [M+H] +. XH-RMN (CD3OD, 300MHz) d 8.26 (d, ÍH, J = 8.2), 8.05 (d, ÍH, J = 8.8), 7.79 (d,
ÍH, J = 8.1), 7.66 (m, ÍH) , 7.57 ( , ÍH) , 7.04 (d, ÍH, J
= 8.1), 4.61 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 2.58-2.48 (m, 2H) ,
2.43-2.25 (m, 4H) , 1.98-1.86 (m, 2H) . 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il fenil fosfato (165RL44) .
165RL31 (94 mg, 0.20 mmol) se co-evapora tres veces con tolueno (4 mL) , evapora a sequedad y disuelve en diclorometano (5 mL) bajo atmósfera de argón. Un solución de fenol (17 mg. 0.18 mmol) en tolueno (1 mL) se agrega, la mezcla de reacción se enfría a -45 grados C y IH-tetrazole (3% en acetonitrilo, 2.1 mL, 0.70 mmol) se agrega. Después de 5 minutos la mezcla se calienta a rt y agita por 1 hora. Después se enfría a -25 grados C y se agrega tert-butilhidroperoxido (70 % en agua, 0.13 mL, 0.89 mmol) . Después de 5 minutos la mezcla se lleva a rt y agitación se continúa por otra 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano (15 mL) , lava con hidrogeno carbonato sodio de saturado (10 mL) , secaron sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano/etil acetato (1:9), dando el producto deseado (55.1 mg, 57 %) . R = 0.41 (n-heptano/etil acetato 1:9). LCMS m/z 488 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.19 (m, 2H) , 7.74 (d, ÍH, J = 8.1), 7.64 (m, ÍH) , 7.54 (m, 1H) , 7.39
(m, 2H) , 7.28 (m, 3H) 6.88 (d, ÍH, J = 8.1), 5.07 (m,
1H,), 4.47-4.29 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 2.88-2.69 (m, 2H) ,
2.61-2.44 (m, 2H) , 2.32-1.92 (m, 6H) . Hidrogeno fosfato de endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2 .1] oct-3-il fenilo (165RL45) .
165RL44 (55.1 mg, 0.11 mmol) y DBU (20 µ L, 0.13 mmol) se agitan en THF (2 mL) a 50 grados C por 3 horas . La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (10 mL) y lava con hidrogeno carbonato de sodio saturado (5 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra, evapora y el residuo se purifica por HPLC preparativa para dar al compuesto titular (47 mg, 98 %) . LCMS m/z 435 [M+H] +. XH-RMN (CD30D, 300 MHz) d 8.19 (d, ÍH, J = 8.3), 8.03 (d, 1H, J = 8.2), 7.75 (d, 1H, J = 8.1), 7.63 (m, ÍH) , 7.54 (m, ÍH) , 7.33-7.25 (m, 4H) , 7.04 (m, 1H) , 6.97 (d, ÍH, J = 8.1), 4.74 (m, ÍH) , 4.06 (m, 2H) , 2.46-2.30 (m, 4H) , 2.18-2.13 (m, 2H) , 1.93-1.86 (m, 2H) . N- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida (165RL51) . [0431] A una solución de -30 grados C de cloruro de acetilo (15 µ L, 0.21 mmol) en DMF (1.5 mL) se agrega por gotas a una solución de 165RL21 (54 mg, 0.20 mmol) y DIPEA (37 µ L, 0.21 mmol) en DMF (3.5 L) . Después de 1 hora de agitación la mezcla de reacción se lleva a rt y deja que reaccione durante noche. Agua (20 mL) se agrega entonces y la mezcla se extrae con etil acetato (3 x 20 mL) . La capas orgánicas se combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtra y evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando etil acetato/MeOH (9:1) para dar el compuesto deseado (35 mg, 56 %) . Rf = 0.32 (etil acetato/MeOH 9:1). LCMS m/z 320 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz, diastereomersendo :exo 3:2) d 8.19 (m, 2H, Ar-H), 7.72 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H),
7.63 ( , 1H, Ar-H), 7.54 ( , ÍH, Ar-H), 6.86 ( , ÍH,
Ar-H), 5.95 ( , 0.6H,CONE), 5.53 (m, 0.4H,CONE),
4.47-4.30 (m, ÍH, Tr-H), 4.15 (m, 2H, Tr-H), 2.66-2.53
(m, ÍH, Tr-H), 2.20-1.79 (m, 7H, Tr-H), 2.02 y 2.00 (2s, 3H, COCH3) . 3-Cloro-N- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] propanamida (165RL50) . Este compuesto se sintetiza en la misma forma que 165RL23 utilizando 165RL21 (320 mg, 1.15 mmol), cloruro 3-cloropropionilo (120 µ L, 1.27 mmol), DIPEA
(220 µ L, 1.27 mmol) y DMF (10 mL) . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando etil acetato/MeOH (95:5) para dar el compuesto titular (318 mg, 75 %) . Rf= 0.54 (etil acetato/MeOH 95:5). LCMS m/z
368 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz, diastereomeros endo exo
3:2) d 8.17 (m, 2H, Ar-H), 7.73 (d, 1H, J = 8.0, Ar-H),
7.65 (m, ÍH, Ar-H), 7.56 (m, 1H, Ar-H), 6.87 (m, ÍH,
Ar-H), 6.09 (m, 0.6H,CONE), 5.57 (m, 0.4H,CONE), 4.52-4.34 (m, 1H, Tr-H), 4.17 (m, 2H, Tr-H), 3.86-3.83 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.65-2.58 (m, ÍH, Tr-H), 2.22-1.85 (m, 7H, Tr-H) . Dihidrocloruro de N- [8- (4-eianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3- (4-etilpiperazin-l-il) propanamida, (165RL52) . 165RL50 (65 mg, 0.18 mmol), 1-etilpiperazina
(45 µL, 0.35 mmol) y carbonato de potasio (49 mg, 0.35 mmol) se agitan en acetonitrilo (6 mL) a 50 grados C por
2 días . La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (15 mL) y lava con agua (2 x 10 mL) . La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El producto se purifica por cromatografía en columna utilizando etil acetato/MeOH (9:1) para dar el compuesto titular (37 mg, 46 %) producto puro. Rf= 0.13 (etil acetato/MeOH 9:1). LCMS m/z
446[M+H]+. XH-RMN (CDC13, 300 MHz, diastereomeros endoz exo
3:2) d 8.78 (m, 0.6H) , 8.57 (m, 0.4H), 8.17 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H, J = 8.0), 7.64 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H,), 4.52-4.34 (m, ÍH) , 4.15 (m, 2H) , 2.78-2.32 (m, 14H) , 2.20-1.75 (m, 8H) , 1.08 y 1.07 (2t, 3H, ,7 = 7.2).
Hidrocloruro N- [8- (4-Cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3-dietilaminopropionamida, (165RL53) . El compuesto titular (16 mg, 19 %) se sintetiza en la misma forma que 165RL52 utilizando 165RL50 (80 mg, 0.21 mmol), dietilamina (45 µL, 0.44 mmol), carbonato de potasio (60 mg, 0.44 mmol) y acetonitrilo (6 mL) . Rf= 0.15 (etil acetato/MeOH 9:1). LCMS m/z 405 [M+H]+. XH-RMN (CDC13, 300 MHz, diastereomers endo:exo 3: 2) d 9.07 (m, 0.6H), 8.76 (m, 0.4H), 8.17 (m, 2H) , 7.72 (d, ÍH, J = 8.0), 7.64 (m, ÍH) , 7.54 (m, 1H) , 6.88 (m, ÍH) , 4.52-4.34 (m, ÍH) , 4.15 ( , 2H) , 2.92-2.48 (m, 7H) , 2.46-2.33 (m, 2H) , 1.98-1.76 (m, 7H) , 1.08 y 1.06 (2t, 6H, ,7 = 7.2).. Hidrocloruro N- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo[3.2.11oct-3-xl] -3- (ÍH-imidazol-1-il) propanamida (165RL55) . 165RL50 (61 mg, 0.17mmol), imidazol (53 mg, 0.83 mmol), yoduro de sodio (10 mg, 0.07 mmol) y diclorometano (6 mL) se agitan en una ampolleta a 80 grados C por 2 días . La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (15 mL) y lava con agua (2 x 10 mL) . La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna utilizando un gradiente escalonado de 10-100% metanol en etil acetato para dar el compuesto titular (32 mg, 47%) . Rf = 0.08 (etil acetato/MeOH 9:1). LCMS m/z 400[M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz, diastereomeros endo.- exo 3:2) d 8.12 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H, J = 8.0), 7.63 (m, 1H) , 7.53 ( , ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 6.94 (s, 1H) , 6.82 (m, ÍH) , 6.34 (m, 0.6H) , 6.24 (m, 0.4H), 4.41-4.22 (m, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 2.68-2.48 (m, 3H) , 2.11-1.69 (m, 7H) . Ácido (2 -Etoxietoxi) acético (165RL54) . 2-Etoxietanol (0.88 mL, 11 mmol) y hidruro de sodio (60% en aceite, 1.08 µ g, 27 mmol) se agitan en DMF
(20 mL) por 5 minutos. Ácido yodo acético (2.02 µ g, 10.9 mmol) se disuelven en DMF (20 mL) y agrega por gotas a la suspensión. La suspensión naranja espesa se agita a rt por 3 horas. La reacción se neutraliza al agregar lentamente agua (10 mL) , seguido por ácido clorhídrico (4 µ M, 5 mL) . La mezcla de reacción se extrae con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas secan sobre sulfato de sodio, filtra y evapora dando un aceite claro. El residuo se purifica por destilación bajo presión reducida para dar al producto
(1.1 g, 68 %) como un aceite. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 10.61 (br, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 3.74 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 1.21 (t, 3H, J = 7.0) . N- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -2- (etoxietoxi) acetamida (165RL57) . 165RL54 (19 mg, 0.13 mmol), tetrafluorofosfato 0-benzotriazol-l-il-N,N,N,N-tetrametiluronio (HBTU, 49 mg, 0.13 mmol), 1- hidroxibenzotriazole (18 mg, 0.13 mmol) y trietilamina (37 µL, 0.26 mmol) se disuelve en DMF (4 mL) . 165RL21 (36 mg, 0.13 mmol)) se agrega y la mezcla se agita a rt por 30 minutos. El solvente se retira in vacuo y el producto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando etil acetato/metanol (9:1) como eluyente, dando el compuesto deseado (38.1 mg, 72 %) . Rf = 0.46 (etil acetato/MeOH 9:1). LCMS m/z 408 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz, diastereomeros endo z exo 3:2) d 8.17 (m, 2H) , 7.72 (d, ÍH, J = 8.0), 7.63 (m, 1H) , 7.54 (m, ÍH) , 7.29 (m, 0.6H) , 7.05 (m, 0.4H), 6.88 (m, 1H) , 4.52-4.33 (m, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 4.00 y 4.01 (2s, 2H) , 3.76-3.51 (m, 6H) , 2.63-2.52 (m, ÍH) , 2.18-1.85 (m, 7H) , 1.26 y 1.20 (2t, 3H, J = 7.0) . Etil éster de ácido 1- (4-Cianonaftalen-1-il)piperidine-3-carboxilico (165RL60) . l-Ciano-4-fluoronaftalene (1.0 g, 5.84 mmol) y etil nipecotato (3.63 mL, 23.4 mmol) se disuelven en piridina (5 mL) y agita a 115 grados C por 20 horas. Después de enfriar a rt etil acetato (50 mL) se agrega y la solución se lava con HCl (0.4 M, 2 x 30 mL) . Las capas acuosas combinadas se extraen con etil acetato (30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lava con hidrogeno carbonato sodio saturado (30 mL) , salmuera (30 mL) , secan y evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluida con un gradiente escalonado de 0-70% etil acetato en n-heptano para dar el compuesto titular (1.23 µ g, 68 %) como un aceite amarillento. LCMS m/z 309[M+H] + . XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.20 (m, 2H) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.9), 7.63 (m, 2H) , 7.06 (d, ÍH, J = 7.9), 4.18 (q, 2H, J = 7.1), 3.59 (m, 1 H) , 3.38 (m,l H) , 3.07 (m, 1 H) , 2.89 (m, 2H) , 2.17 (m, 1 H) , 2.02 (m, 2H) , 1.71 (m, 1 H) , 1.25 (t, 3H, J" = 7.1). - (2-Metilpiperidin-1-il)naftalene-1-carbonitrilo (165RL62) . l-Ciano-4-fluoronaftalene (100 mg, 0.58 mmol), 2-metilpiperidina (0.28 mL, 2.3 mmol) y DBU (0.01 mL, 59 mol) se disuelve en piridina (2 mL) y agita a 60 grados C por 3 días. La temperatura se eleva a 110 grados C y la agitación se continúa por 10 días. La reacción se procesa en la misma forma que para 198RL60. El producto crudo se purifica por TLC preparativa seguido por HPLC preparativa para dar el compuesto titular (27.4 mg, 19 %) como un aceite incoloro que se almacena bajo atmósfera de argón. LCMS m/z 251 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.33 (d, 1H, J = 8.2), 8.19 (d, 1H, J = 8.2), 7.84 (d, 1H, J = 7.8), 7.59 (m, 2H) , 7.10 (d, ÍH, J = 7.8), 3.53 (m, ÍH) , 3.28 (m, ÍH) , 2.75 (m, 1H) , 2.01 ( , ÍH) , 1.88-1.53 (m, 5H) , 0.92 (d, 3H, ,7 = 6.3). Ácido 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidine-3-carboxilico
(165RL63) . 198RL60 (862 mg, 2.80 mmol) se disuelve en THF
(5.6 mL) e hidróxido de sodio (1 M, 5.6 mL) . La mezcla de reacción no fue homogénea y se agrega etanol (1 mL) para dar una solución clara que se agita a rt durante la noche . La solución se vira acidica por adición de 4 M HCl, seguido por extracción con etil acetato (3 x 50 mL) .
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, filtra y evaporan para dar el compuesto titular
(746 mg, 95 %) como un sólido blanco puro. LCMS m/z 281[M+H]+. XH-RMN (CDCl3, 300MHz) d 8.18 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H, J = 7.9), 7.63 (m, 2H) , 7.08
(d, ÍH, J = 7.9), 3.60 (m, ÍH) , 3.36 (m, ÍH) , 3.12 (m,
1H) , 3.03-2.83 (m, 2H) , 2.19 (m, ÍH) , 2.13 (m, 2H) , 1.70
(m, ÍH) . Tert-butil éster de ácido [1- (4-Cianonaftalen-l-il) piperidin-3-ilmetil] carbamico (165RL65) . l-Ciano-4-fluoronaftalene (273 mg, 1.60 mmol), tert-butil (piperidin-3-ilmetil) carbamato (411 mg, 1.92 mmol) y DBU (25 µ l , 0.16 mmol) se disuelven en piridina
(4 mL) y agita a 60 grados C por 4 días. La reacción se procesa en la misma forma que para 198RL60 seguido por purificación utilizando cromatografía en columna en gel de sílice eluida con un gradiente escalonado de 0 - 70% etil acetato en n-heptano, dando el compuesto deseado (416 mg, 71 %) como un sólido blanco. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.18 (m, 2H, Ar-H),
7.81 (d, ÍH, J = 7.9, Ar-H), 7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.00 (d, ÍH, J = 7.9, Ar-H), 4.62 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.81 (m, 1H) , 2.59 (m, ÍH) , 2.14 (m, ÍH) , 1.93 (m, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.24 (m, ÍH) . 4- (3-Aminometilpiperidin-l-il)naftalene-l-carbonitrilo (165RL66) . 165RL65 (416 mg, 1.14 /mol) se disuelve en diclorometano (20 mL) seguido por la adición de TFA (5 mL) . La mezcla se agita a rt por 3 horas y los solventes se retiran in vacuo . Hidróxido de sodio (0.2 µM, 10 mL) se agrega y la mezcla se extrae con etil acetato (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y evaporaron para dar el compuesto titular (292 mg, 97 %) como un aceite amarillo. LCMS m/z 266[M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300MHz) d
8.15 (m, 2H) , 7.79 (d, ÍH, J" = 7.9), 7.59 (m, 2H) , 7.00 (d, ÍH, J = 7.9), 3.51 (m, ÍH) , 3.40 (m, 1H) , 2.85- 2.61 (m, 3H) , 2.53 (m, 1H) , 2.03-1.74 (m, 6H) , 1.18 (m, 1H) . N- [1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3-ilmetil] cetamida (165RL70) .
A una solución de 165RL66 (40 mg, 151 /mol) y trietilamina (23 µ L, 17 mol) en diclorometano (1 mL) se agrega cloruro de acetilo (12 µ L, 17 //mol) . La mezcla se agita a rt durante la noche, diluye con etil acetato (10 mL) y lava con HCl (0.5 M, 10 mL) . La fase acuosa se re-extrae con etil acetato (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidrogeno carbonato de sodio saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) , secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan. El sólido restante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluye con un gradiente escalonado de 0 - 70% etil acetato en n-heptano para dar el compuesto titular (26 mg, 56 %) como un sólido. Rf = 0.65 (etil acetato/MeOH 9:1). LCMS m/z 308[M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.15 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H, J = 7.9), 7.58 (m, 2H) , 7.00 (d, ÍH, J = 7.9), 5.74 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 2.78 (m, 1H) , 2.59 (m, ÍH) , 2.14 (m, ÍH) , 2.01-1.86 (m, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.25 (m, ÍH) . Hidrocloruro 4- (3-Etilaminometilpiperidin-l-il)naftalene-1-carbonitrilo (165RL72sec) y hidrocloruro 4-(3-Dietxlaminometilpiperidin-1-il) naftalene-1-carbonitrilo (165RL72ter) . 165RL66 (106 mg, 0.40 mmol) se disuelve en metanol (20 mL) . El pH se ajusta a aproximadamente 5 por adición de ácido acético (aproximadamente 0.5 mL) . Acetaldehído (45 µ L, 0.80 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se agita por 5 minutos antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (175 mg, 2.80 mmol). La mezcla se agita a rt por 3 horas, hidróxido de sodio (2 /M, 1 mL) se agrega seguido por agua (10 mL) y la agitación se mantiene por 5 minutos. Hidróxido de sodio (1 M, 25 mL) se agrega y la mezcla extrae con etil acetato (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan para dar un sólido. Purificación por cromatografía en columna en gel de sílice eluido con un gradiente escalonado de 0-60% de metanol en etil acetato (1:9) en n-heptano y recolección de las fracciones apropiadas del compuesto monoetilado 165RL72sec y el compuesto dietilado 165RL72ter. Ambos productos se purificaron adicionalmente por HPLC preparativa, dando 22.3 mg (19%) de 165RL72sec y 9.8 mg (8%) de 165RL72tert. 165RL72sec: LCMS m/z 294[M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.17 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H, J = 7.9), 7.59 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H, J" = 7.9), 3.52 (m, ÍH) , 3.41 (m, ÍH) , 2.81 (m, ÍH) , 2.75-2.51 (m, 4H) , 2.13 (m, 1H) , 2.06-1.70 (m, 5H) , 1.25 (m, 1H),1.11 (t, 3H, ,7 = 7.1). 165RL72ter : LCMS m/z 322 [M+H] + . XH-RMN (CDC13 , 300 MHz) d 8 . 17 (m, 2H) , 7 . 80 (d, 1H, J = 7 . 9 ) , 7 . 64 (m, 1H) , 7.56 (m, ÍH) , 7.11 (d, ÍH, «7 = 7.9), 3.63 (m, 1H) , 3.42 (m, ÍH) , 2.81 (m, 1H) , 2.64-2.42 (m, 5H) , 2.33 (m, 2H) , 2.13 (m, 1H) , 1.90 (m, 3H) , 1.18 (m, ÍH) , 1.00 (t, 6H, J = 7.1) . 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidina-3-carbonitrilo (165RL73-3) y 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidina-3-carboxamida (165RL73-5) . 165RL63 (314 mg, 1.12 mmol), DMF (3 gotas) y diclorometano (4 mL) se pone en un matraz bajo atmósfera de argón y la solución se enfría a 0 grados C en un baño de hielo. Cloruro de oxalilo (147 µ L, 1.68 mmol) se agrega lentamente. El baño de hielo se retira y la mezcla se agita por 4 horas . Los solventes y el exceso de cloruro de oxalilo se retiran in vacuo . El cloruro de ácido restante se recupera en diclorometano (10 mL) bajo atmósfera de argón. Solución de hidróxido de amonio (28 % en agua) (0.16 mL, 2.24 mmol) se agrega lentamente y la mezcla se agita a rt durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (50 mL) y lava con hidróxido de sodio (1 µ M, 30 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El sólido se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluido con un gradiente escalonado de 0 - 80% etil acetato en n-heptano para dar el nitrilo 165RL73-3 (9.5 mg, 3 %) y la amida 165RL73-5 (66 mg, 21%) .
165RL73-3: LCMS m/z 262 [M+H] +. H-RMN (CDC13,
300 MHz) d 8.30 (m, ÍH) , 8.21 (m, 1H) , 7.84 (d, ÍH, J = 7.9), 7.66 (m, 2H) , 7.05 (d, ÍH, J = 7.9, Ar-H), 3.48-3.06 (m, 5H) , 2.26-1.88 (m, 4H) . 165RL73-5: LCMS m/z 280[M+H]+. XH-RMN (CDCl3,
300 MHz) d 8.19 (m, ÍH) , 8.11 (m, ÍH) , 7.82 (d, ÍH, J = 7.9), 7.61 (m, 2H) , 7.06 (d, ÍH, J = 7.9), 6.10 y 5.86 (2s, 2H, CO-NH2) , 3.53 (ÍH, m) , 3.28 (m, 1H) , 3.15 (m, ÍH) , 2.96 (m, ÍH) , 2.80 (m, ÍH) , 2.14-1.82 (m, 4H) . 4- (3-Fluoropiperidin-l-il)naftalene-1-carbonitrilo (165RL74) . Hidrocloruro de 3-Fluoropiperidina (106 mg, 0.76 mol) se disuelve en hidróxido de sodio (1 M, 10 mL) y extrae con diclorometano (4 x 10 mL) , los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan. Piridina (2 mL) se agrega, seguido por l-ciano-4-fluoronaftaleno (108 mg, 0.63 mmol) y la ampolleta se agita a 110 grados C durante la noche. GC-MS y TLC mostraron solo muy poca conversión. DBU (10 µ L) se agregan y la agitación se continúa por 2 semanas a 110 grados C, después de lo cual GC-MS mostró aproximadamente 50% de conversión. La reacción se procesó en la misma forma que 165RL60 y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con un gradiente escalonado de 0 - 60% etil acetato en n-heptano para dar el compuesto titular (29.3 mg, 12 %) como un sólido. LCMS m/z 255[M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300NMz) d 8.22 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H, J = 7.9), 7.63 (m, 2H) , 7.03 (d, 1H, J = 7.9), 4.92 (dm, 1H, JH-F = 48), 3.45- 3.04 (m, 4H) , 2.23-1.79 (m, 4H) . trans-4- (4-Hidroxiciclohexilamino)naftalene-1-carbonitril o (165RL96) . l-Ciano-4-fluoronaftalene (1.00 µ g, 5.84 mmol), trans-4-amino hidrocloruro de ciciohexano (1.33 µ g, 8.76 mmol) y carbonato de potasio (4.0 µ g, 29 mmol) se agita en DMSO (20 mL) a 120 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (100 mL) y lava con agua (3 x 50 mL) . La solución se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El residuo se purifican por cromatografía en columna en gel de sílice eluida con un gradiente escalonado de 0 - 70% etil acetato en n-heptano, dando el compuesto titular (1.187 g, 92 %) como un sólido incoloro. Rf = 0.74 (etil acetato). LCMS m/z 267 [M+H] + .
XH-RMN (CDC13,300 MHz) d 8.16 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.64
(m, ÍH) , 7.52 (m, 1H) , 6.58 (m, ÍH) , 3.76 (m, ÍH) , 3.54
(m, ÍH) , 2.27 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 1.70-1.30 (m, 5H) ,
2.26 (m, ÍH) .
Trans-4- (4-cianonaftalen-1-ilamino) ciclohexil éster de ácido metanosulfonico (165RL97) . 165RL96 (300 mg, 1.13 mmol) y trietilamina (188 µL, 1.35 mmol) se disuelven en diclorometano (10 mL) . La solución se enfría a 0 grados C y se agrega cloruro de metansulfonilo (105 µL 1.35 mmol). Después de 10 minutos el baño de hielo se retira y la mezcla se deja que reaccione a rt durante la noche . La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 mL) lava con agua (20 mL) seguido por NaHC03 sat. (20 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora para dar el producto mesilado (353 mg) que se utiliza sin mayor purificación. Hidrocloruro de 4- (7 -Azabiciclo [2.2.1] hept-7-il)naftalen-1-carbonitrilo (198RL01) . 165RL97 (129 mg, 374 µmol) se agitan en DMF/tolueno (1: 1, 20 mL) a -40 grados C y se agraga ter-butóxido de potasio (42 mg, 374 µmol) . La agitación se continúa por 30 min antes de que la mezcla de reacción se lleve a rt . Después de 2 horas, se agrega mas ter-butóxido de potasio (20 mg, 0.18 mol) y la reacción se agita durante la noche . La mezcla se diluye con diclorometano (50 mL) y lava con agua (50 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente, dando por resultado el compuesto deseado (67.8 mg, 73 %) . Rf= 0.75 (diclorometano). LCMS m/z 249 [M+H] + . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.19 (m, 2H, Ar-H), 7.72 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 7.63 (m, ÍH, Ar-H), 7.53 (m, 1H, Ar-H), 6.88 (d, ÍH, J = 8.0, Ar-H), 4.31 (m, 2H) , 1.98 ( , 4H) , 1.54 (m, 4H) . N* - [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -4- metilbencenesulfonilhidrazona (173FBA60a) . A una mezcla de cetona 156AF03-217 (500 mg, 1.811 mmol) en etanol absoluto (6 mL) se agregan p-toluensulfonilhidrazina (405 mg, 2.173 mmol) y la reacción se agita y refluja por una hora. La mezcla se enfría entonces y el precipitado blanco sólido se filtra y lava con etanol abs. para dar 173FBA60a (738 mg, 92%) . LCMS m/z 445[M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300MHz) d 8.25-8.15 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 8.3 , 2H) , 7.77 (d, J =8.0, IH) , 7.73-7.63 (m, ÍH) , 7.63-7.53 ( , 1H) , 7.35 (d, J = 8.0,2H), 6.91 (d, J = 8.0, ÍH) , 4.32-4.19 (m, 2H) , 3.01-2.88 (m, 1H) , 2.82-2.69 (m, 1H) , 2.69-2.49 ( , 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.11-1.96 (m, 2H) , 1.79-1.66 (m, ÍH) , 1.62-1.48 (m, 1H) .
4- [2- (Hidroximetil)piperidin-1-xl] aftalen-l-carbonitrilo, tri (173FBA70e) . Una solución de l-ciano-4-fluoronaftaleno (200 mg, 1.168 mmol) en piridina (0.5 mL) se transfiere a un tubo pirex y 2 -piperidinmetanol (538 mg, 4.67 mmol) se agregan. El tubo se tapa y expone a radiación de microondas (200 grados C, 60 min) . La mezcla de reacción se diluye con etilacetato, lava con HCL 0.4 N y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se seca para dar un producto crudo que se purifica por TLC preparativa
(65 :35n-heptano/etil acetato), seguido por mayor purificación por HPLC preparativo para dar 173FBA70e (15 mg, 5%) . LCMS m/z 267[M+H] + . 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) d 8.30 (d, J" = 8.1,1 H) , 8.20 (d, J = 7.8,1H), 7.83 (d, J =
7.8,1H), 7.72-7.53 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 8.0,1H),
3.67-3.48 (m, 3H) , 3.41-3.26 (m, ÍH) , 3.00-2.82 (m, ÍH) ,
2.10-1.55 (m, 6H) . 3-exo- [8- (4-Cianonaftalen-1-il) -3 -endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] --V,-V-dimetilpropanamida (173FBA51bH) . A una solución de N,N-diisopropilamina (69.6 mg, 0.688 mmol) en THF seco (0.5 mL) a 0 grados C se agrega por gotas n-butil litio (1.6 M en n-hexano, 0.688 mmol, 0.43 mL) y la mezcla se deja que agite por 10 minutos. Después, una solución de N,N-dimetilacetamida en
THF seco (0.5 mL) se agrega a (30 mg, 0.344 mmol) y la mezcla se agita a rt. Después de 10 minutos una solución de epóxido 183AF16-294 (50 mg, 0.172 mmol) en THF seco (0.5 mL) se agrega a rt y la solución se agita al reflujo por 4 horas. La reacción se neutraliza por NH4C1 acuoso sat. y agua y extrae con dieta-éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora para dar un producto crudo que se purifica por TLC preparativo utilizando diclorometano/acetona 8 : 2 como eluyente y una segunda utilizando etil acetato/heptano/MeOH 8: 1.5:0.5 como eluyente para dar 173FBA51bH como un sólido blanco
(4.0 mg, 6%) . LCMS m/z 378 [M+H] +. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.18 (d, J = 8.8, 2H) , 7.76 (d, J = 8.1, 1H) , 7.69-7.60 (m, 1H) , 7.60-7.48 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 8.1, ÍH) , 4.22-4.10 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.55 (t, J = 6.3,2H) , 2.42-2.32 (m, 2H) , 2.23- 2.15 (m, 2H) , 2.07-1.85 (m, 6H) . 2-exo- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -3-endo-hidroxi-8-aza biciclo [3.2.l]oct-3-il] -JN -V-dimetiletansulf onamida (173FBA56b3) . A una solución de JN N-diisopropilamina (64.3 mg, 0.636 µmol) en THF seco (0.5 mL) a 0 grados C se agrega por gotas n-butil litio (1.6 M en hexano, 0.636 mmol, 0.4 mL) y la mezcla se deja que se agite por 10 minutos. Una solución de N,N- dimetilmetansulfonamida (39 mg, 0.318 mmol) en THF seco (0.5 mL) se agrega y la mezcla se agita a rt. Después de 10 minutos se agrega una solución de epóxido I83AF16-294 (46 mg, 0.159 mmol) en
THF seco (0.5 mL) a rt y la solución se agita por 3h. La mezcla de reacción después se neutraliza por NHC1 acuoso sat. y agua y extrae con dietil-éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora para dar un producto crudo que se purifica por TLC preparativo utilizando una mezcla 1:1 de etil acetato/heptano como eluyente para dar puro 173FBA56b3 como un sólido blanco
(6.2 mg, 9%) . LCMS m/z 414[M+H]+. XH-RMM (CDCl3, 300 MHz) d 8.25-8.17 (m, 1H) , 8.16-8.08 (m, ÍH) , 7.52-7.40 (m, 2H) ,
7.33 (d, J" = 7.8, ÍH) , 6.85 (d, J = 7.8,1H) , 4.12-3.96
(m, 2H) , 2.77 (s, 6H) , 2.76-2.63 (m, 2H) , 2.49 (s, 2H) ,
2.20-2.10 (m, 2H) , 2.06-1.94 (m, 2H) , 1.55-1.42 (m, 2H) ,
1.42-1.32 (m, 2H) . Ter-butil éster de ácido 3 -endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxílico (197FBAl7d) . A una suspensión de NaH (dispersión 55 a 65 % en aceite mineral, 1.45 g, 33.3 mmol) en DMSO (20 mL) se agrega lentamente yoduro de trimetil-sulfoxonio (7.33 g, 33.3 mmol) y la mezcla de reacción se deja que agite durante lh. Una solución de Boc-tropinona (5.0 g, 22.2 mmol) se agrega y la mezcla se agita a rt durante 2Oh. La separación de la mezcla entre etilo, acetato y agua, secado de la capa orgánica sobre sulfato de sodio filtración y evaporación dieron el epóxido crudo ter-butiléster de ácido spiro [8-azabiciclo [3.2.1] octan-3, 2 ' -oxirano] -8-carboxylico (197FBA10a) , que se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. A una solución de 197FBA10a (5.3 g, 22.2 mmol) en THF seco (10 mL) , enfriada con un baño de hielo, se agrega super-Hydride® (solución de THF 1.0 m, 29.0 mmol, 29.0 mL) y la mezcla de reacción se deja que agite a rt . Después de 1 h, la mezcla se enfría de nuevo (baño de hielo) neutraliza lentamente con agua (10 mL) , la fase acuosa se satura con K2C03 y la mezcla de reacción se extrae con dietil-éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora para dar un producto crudo que se recupera en etil acetato (200 mL) y filtra a través de un cojín de sílice para dar 197FBA17d como un aceite incoloro (4.11g, 77%) . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) 4.19 (m, 2H) , 2.18-2.12 (m, 2H) , 1.95-1.89 (m, 4H) , 1.66 (d, J = 14.3, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.17 (s, 3H) .
Hidrocloruro de Endo-3-exo-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (197FBA20a) . A una solución de 197FBA17d (3.81 g, 15.8 mmol) en dietileter (40 mL) se agrega en una solución de HCl en dioxano (4 M, 40 mL) . La mezcla de reacción se agita durante 2 h, después se evapora para dar un sólido blanco que se filtra, lava con heptano (70 mL) y seca in vacuo para dar 197FBA20a como un sólido blanco (2.17 g, 77%). XH-RMN (DMSO-dff, 300MHz) d 3.87 (br s, 2H) , 2.27 (d, J = 7.3,2H), 2.00 (dd, J =14.9, 3.2, 2H) , 1.87-1.83 (m, 2H) , 1.74 (d, «7 = 14.6, 2H) , 1.07 (s, 3H) . Hidrocloruro de 4- (3-Endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) aftalen-l-carbonitrilo, (197FBA23a) . A una solución de 156AF70-267 (35 mg, 0.120 mmol) en diclorometano (0.5 mL) se agrega una solución de
HCl en dioxano (4 M, 0.15 mL) , la mezcla se agita durante
min y después se evapora para dar el compuesto titular
(38 mg, 100%) como un sólido blanco. LCMS m/z 293[M+H] + . H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) d
8.18 (d, «T = 8.0, ÍH) , 8.00 (d, J = 8.3, 1H) , 7.90 (d, J = 8.1,1H), 7.76-7.68 (m, 1H) , 7.68-7.58 (m, 1H) , 7.05 (d, J = 8.2, 1H) , 4.18-4.03 (m, 2H) , 2.34-2.19 (m, 2H) , 2.17-2.04 (m, 2H) , 1.91-1.72 (m, 4H) , 1.18 (s, 3H) .13C-RMN (DMSO-d6, 75 MHz) 153.0, 134.3, 133.8, 128.9, 127.1, 126.4, 125.9, 125.0, 119.0, 111.4, 100.0, 67.7, 60.2, 45.3, 34.2, 26.4. 4- (3 -Metil-8-azabiciclo [3.2.lloct-2-en-8-il)naftalen -1-carbonitrilo (197FBA24c) . A una solución de 156AF70-267 (43 mg, 0.147 mmol) en diclorometano (0.5 mL) se agrega ácido sulfúrico acuoso (2 M, 0.15 mL) la mezcla de reacción se agita durante 30 min. El solvente se retira para dar un sólido que se lava varias veces con heptano y diclorometano y seca . El crudo se recupera en NaHC03 acuoso sat . y la fase de agua se extrae dos veces con etil acetato. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan para dar un producto crudo que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando heptano/etil acetato (8: 2) como eluyente, para dar 197FBA24C (11 mg, 37%) . LCMS m/z 275[M+H]+. XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8.14-8.05 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 8.0, ÍH) , 7.58-7.51 (m, ÍH) , 7.49-7.40 (m, ÍH) , 6.91 (d, J = 8.0, ÍH) , 5.80-5.70 (m, ÍH) , 4.43-4.33 (m, ÍH) , 3.97 (t, J = 5.2, ÍH) , 2.39-2.14 (m, 2H) , 2.11-1.87 (m, 2H) , 1.78-1.56 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H) . 3C-RMN (CDC13, 75 MHz) 162.7, 150.7, 134.4, 133.7, 131.9, 128.4, 127.6, 126.1, 125.5, 125.1, 119.4, 113.6, 102.2, 59.2, 58.5, 39.8,34.7, 29.9, 22.7. Determinación in Vitro de actividad de receptor.
Ensayos de selección de receptor y amplificación (R-SAT) . El ensayo de receptor funcional, tecnología de amplificación y selección de receptor (R-SAT®) , se utiliza con menores modificaciones del procedimiento descrito previamente (Brann, M. R. Patente de los E'.U.A. número 5,707,798, 1998) para supervisar compuestos en su eficacia en el receptor andrógeno AR. Brevemente, células NIH3T3 se desarrollan en botellas giratorias a confluencia de 70 a 80%. Después se transectan células por 12-16 h con DNAs plásmido utilizando Polyfect (Qiagen Inc.) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Ensayos R-SAT típicamente se realizaron al transectar 30 ug/botella de receptor y 50 ug/botella de i-galactosidasa plásmido DNA. Todos los receptores y construcciones auxiliares empleadas estuvieron en vectores de expresión de mamífero. Los auxiliares se definen como moléculas de señalización que modulan tanto la función dependiente del ligando y/o independiente del ligando del receptor AR, típicamente co-activadores. Células NIH3T3 se transfectan por 12 a 16 h, después se tripsinizan y congelan en DMSO. Células congeladas después se descongelan revisten a 10,000-40,000 células por pozo a una placa de 96 pozos que contiene la droga. Las células después se desarrollan en una atmósfera humidificada con C02 ambiente al 5% por 5 días. Después se retira el medio de las placas y se mide la actividad de gen marcador por la adición del sustrato /?-galactosidasa o-nitrofenil ß -O- galactopiranosido (ONPG, en PBS con NP-40 al 5%) . La reacción colorimétrica resultante se mide en un lector de placas espectro-fotométrico (Titertek Inc.) a 420 nM. Todos los datos se analizan utilizando el programa de computadora XLFit (IDBSm) . Actividad agonista receptor de andrógeno Tabla 1
Determinación de actividad in vivo de compuestos de prueba como agonistas de receptor de andrógeno . Resultados 116BG33 Agonistas receptor de andrógeno 116BG33 se administra s . c . diariamente por dos semanas a ratas Sprague Dawley macho castradas (n=3) . Los efectos de 116BG33 (3,10, 30 mg/kg) se comparan con propionato de testosterona (0.1 y 1 mg/kg; control positivo) y vehículo (10% Tween80; control negativo). Sangre y pesos húmedos de glándula de próstata y vesícula seminal se miden después de sacrificio que ocurre 24 h después de la última dosis. Sangre se recolecta en tubos de recolección de parina después de sacrificio que ocurre 24 h después de la última dosis. Sangre se centrifuga y plasma recolectado y muestras de plasma se congelan. Se determinan niveles en plasma de hormona luteinizante (LH= luteinizing hormone) de rata utilizando un ensayo inmuno-absorbente enlazado con enzima (ELISA) de Amersham de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ensayo de fase sólida de basa en la competencia entre rLH no etiquetado y una cantidad fija de rLH etiquetado con biotina por una cantidad limitada de anticuerpo específico de rLH. Un conjugado estreptavidina/peroxidasa permite amplificación de señal y detección en presencia de substrato. Resultados Administración diaria s . c . por dos semanas de 3,10 o 30 mg/kg 116BG33 o 0.1 mg/kg de propionato de testosterona (TP) no tuvo efecto alguno en el peso húmedo de próstata (Figura 1) o vesícula seminal (Figura 2) después de sacrificio en comparación con el vehículo. En contraste, administración s. c. diaria por dos semanas de 1 mg/kg de propionato de testosterona (TO) resultó en un aumento significante en peso húmedo de próstata (Figura 1) y vesícula seminal (Figura 2) en comparación con el vehículo. Estos resultados sugieren que 116BG33 no exhibirá el efecto secundario potencial de incremento en el tamaño de próstata y vesícula seminal que es común después de tratamiento con testosterona. Como se muestra en la figura 3, al castrar, inhibidores de plasma de hormonas luteínizantes se aumentan en aproximadamente 4 a 5 veces . Administración exógena crónica (14 días) de un agonista AR tal como el análogo propionato de testosterona resulta en una inversión dependiente de dosis de los niveles LH a niveles similares a sin tratamiento previo (animales no castrados). Administración sub-cutánea de 116BG33, un agonista AR potente y selectivo, reduce similarmente niveles de LH a las normas fisiológicas. Inversión completa es evidente a 30 mg/kg. Resultados 154BG31 Administración sub-cutánea diaria (s. c.) de propionato de testosterona (TP) a una dosis de 1 mg/kg por un periodo de dos semanas, produce aumentos significantes en próstata (Figura 4) , vesícula seminal (Figura 5) y músculo levator ani (Figura 6) en los pesos de tejidos húmedos en comparación con tratamiento de vehículo. En contraste, una administración s. c. diaria de 3 mg/kg de 154BG31 por un periodo de dos semanas no parece alterar significativamente los pesos de tejido húmedo. Administración diaria de dosis superiores (3 y 10 mg/kg) de 154BG31 parece aumentar significativamente los pesos de tejido húmedo, sin embargo no en la proporción de TP. Estos datos sugieren en comparación TP, el potencial para efectos secundarios negativos (es decir tamaño de próstata y vesícula seminal incrementado) con 154BG31 pueden no ser evidentes hasta que dosis de al menos 100X de TP se alcancen. Al castrar, niveles en plasma de hormona luteinizante (LH) aumentan en aproximadamente 3 o 4 veces. (Figura 7) administración crónica de TP (1 mg/kg, s. c. por 14 días), un agonista AR, restauró los niveles de LH a aquellos obtenidos en ratas sin tratar (animales no castrados) . Administración diaria de 154BG31 (diversas dosis s. c. por 14 días), un agonista AR potente y selectivo, producen una supresión dependiente de dosis de niveles de LH en plasma tal que fue evidente una inversión completa a 10 mg/kg.
Claims (22)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde Rx y R2 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, aminoalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, COOR4, CONR4R5, NHCOR4, NHS02R4, 0C0R4, COR4, SR4, S (0)nR8, S02NR8R9; R3 se elige del grupo que consiste de ciano, nitro, S(0)nRs, S?2NR8R9, OS02R4, P (O) (OR4) (OR5) , P(O) (OH) (NR4R5) , PO(NR4Rs)z, COOR4; el anillo A es un heterociclo o carbociclo de 5- o 6-miembros, opcionalmente aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de NR6R7, O, S02, S, C=0 y C=S; el anillo B es un heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente substituido que contiene hasta tres heteroátomos o heterogrupos, seleccionados del grupo que consiste de NR6R7, 0, S02, S, C=0 y C=S; Yi e Y2 son CR6R7; R4 y R5 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloclilaquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido; Rs y R7 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, OR4, NR4R5, SR4, COR4, COOR4, CONR4R5, NHCOR4, OCOR4, CSR4, CSOR4, CSNR4R5, NHCSR4, OCSR4, S (0)nR4, SO2NR4R5, OSO2R4, NHSO2R4 ; R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 3 , o su sales, esteres, amidas, pro-drogas o éstereosiómeros farmacéuticamente aceptables.
- 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es benceno, ciciohexilo, o piridina.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es un heterociclo bicíclico.
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es tropano o un tropano substituido opcionalmente.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es ciano, nitro, SÍOnRs o S02NR8R9.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es ciano o nitro . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, alquenil opcionalmente substituido, alquinil opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido y NHC0R4. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que el anillo B está opcionalmente substituido con uno o más átomos de hidrógeno. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Re o R7 es hidroxi o alquilo. 10. Una prodroga, éster, carbonato, carbamato, sulfato, fosfato o fosforamidato de un compuesto de conformidad con la reivindicación 7. 11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 3 , 5-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-1-il) piperidina, 2, 6-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-l-il) morfolina, 1- (4-Nitronaftalen-l-il) -4-pirrolidin-l-il-piperidina, 4-Metil-4- (4-nitronaftalen-l-il) piperidina, 2,5-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-1-il) pirrolidina, 4- [4- (2-Hidroxietil)piperidin-l-il]naftalen-l-carbonitrilo, 4- (4-Hidroximetilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3 -Hidroximetilpiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitrilo, 4- (3-Hidroxipirrolidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4-Pirrolidin-1-ilnaftalen-1-carbonitrilo, 4- (3-endo-Hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-Oxo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Dihidrocloruro de 4- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etilamino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il} naftalen-1- carbonitrilo,
- Hidrocloruro de 4- [3- (Ciclohexilmetilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-l-carbonitrilo, Dihidrocloruro de 4- [3- (2-Morfolin-4-iletilamino) -8-azabiciclo [3 .2.1 ]oct-8-il] naftalen-l-carbonitrilo, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido metoxiacético, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3-morfolin-4-ilpropiónico, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3- (4-etilpiperazin-l-il) propiónico, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3-dietilaminopropiónico, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido cloroacético, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido morfolin-4-ilacético, endo-8- (4-canonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido imidazol-1-ilacético, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster dihidrocloruro de ácido (4-etilpiperazin-l-il) acético, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster, hidrocloruro de ácido dietilaminoacético, mono endo- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] éster de ácido succínico, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido trifluoroacético, 4- (endo-3-Metoxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Dihidrocloruro de N- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamida, 4-Azepan-1-ilnaftalen-1-carbonitrilo, 4- (2, 5-Dimetil-2 , 5-dihidropirrol-l-il) naftalen-1 carbonitrilo, 4- ( (R) -2-Fenilaminometilpirrolidin-l-il) naftalen-1-carbonitrilo, 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-propil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (endo-espiro [8-azabiciclo [3.2.1] octan-3 , 2 ' -oxiran] -8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-exo-cianometil-3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, exo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido 4-nitrobenzóico, 4- (3-exo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-exo-metoxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Metil éster de ácido (S) -1- (4-cianonaftalen-l-il)pirrolidin-2-carboxílico 4- (8-Azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-1 carbonitrilo, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3-pirrolidin-l-il-propiónico, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3-miidazol-l-il-propiónico endo-8- (4-ciano-naftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3 -pirazol-1-il-propiónico, 4- (2-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il dihidrógeno fosfato, 4- (2-Metilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3-carbonitrilo, 4- (3-Fluoropiperidin-l-il) naftalen-1-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- (7-Azabiciclo [2.2.1] hept-7-il) naftalen-l-carbonitrilo, 2-exo- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N,N-dimetiletansulfonamida,
- Hidrocloruro de 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 5-Nitro-8-pirrolidin-l-il-quinolina, 1- (4-Nitro-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il)pirrolidina, 8-Nitro-5-pirrolidin-1-il-isoquinolina, 5-Pirrolidin-1-il-quinolina-8-carbonitrilo, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de hidrocloruro de ácido 3-piperazin-l-ilpropiónico, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster fumarato de ácido 3- [Bis (2-hidroxietil) amino] propiónico, endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster difumarato de ácido 3- (3-dimetilaminopirrolidin-l-il) propiónico endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster difumarato de ácido 3- (4-metilpiperazin-l-il) propiónico e Hidrocloruro de 4- (3-Dietilaminometil-3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo. 12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : 4-Metil-4- (4-nitronaftalen-1-il) piperidina, 2 , 5-Dimetil-4- (4-nitronaftalen-1-il) pirrolidina, 4-Piperidin-1-ilnaftalen-1-carbonitrilo, 4- (3-endo-Hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo)naftaleno- 1-carbonitrilo, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3- (4-Etilpiperazin-l-il) propiónico, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster hidrocloruro de ácido 3-dietilaminopropiónico, 4- (2 , 5-Dimetil-2 , 5-dihidropirrol-1-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-propil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (endo-espiro [8-azabiciclo [3.2.1] octan-3 , 2 ' -oxiran] -8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (8-Azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (8-Azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (2-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo, 4- (2-Metilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- (7-Azabiciclo [2.2.1] hept-7-il) naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- (3-endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo, y 4- (3-Metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-l-carbonitrilo . 13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
- Dietilamida de ácido 1- (4-cianonaftalen-l-il)piperidin-3-carboxílico, Etil éster de ácido 1- (4-Nitronaftalen-l-il) piperidin-4-carboxílico, 4- (4-nitronaftalen-l-il) morfolina, 4- (3-Hidroximetilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (4-Metilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (4-Hidroxipiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitrilo, Amida de ácido 1- (4-cianonaftalen-l-il)piridina-4-carboxílico, N- [1- (4-Cianonaftalen-l-il)pirrolidin-3-il] -N-metilacetamida, 4- (3-Dimetilaminopirrolidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- ( (S) -2-Hidroximetilpirrolidin-l-ilo) naftalen-l-carbonitrilo, Etil éster de ácido 4-pirrolidin-l-ilnaftalen-l-carboxílico, Ácido 4-Pirrolidin-1-ilnaftalen-1-carboxílico, Hidrocloruro de 4- (3-Propilamino-8-azabiciclo [3.2.1] oct- 8-il) naftalen-1-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- (3-Dimetilamino-8-azabiciclo [3.2.1] oct- 8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- [3- (3-Hidroxipropilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- [3- (2-Etoxietilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- (3-Ciclopropilamino-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Dihidrocloruro de 4- [3- (2-Dimetilaminoetilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- {3- [ (furan-2-ilmetil) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Dihidrocloruro de 4- {3- [ (Piridin-2-ilmetil) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il}naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- [3- (2-Isopropoxietilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-l-carbonitrilo, 4- (l,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-Hidroxiimino-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido 3-cloropropiónico, 4- (3 , 4-Dihidroxipirrolidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-exo-Etinil-3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo, 4- [3- (2- [l,3]Dioxan-2-iletil) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-l-carbonitrilo, ter-butiléster de ácido (1S, 4S) -5- (4-Cianonaftalen-l-il) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxílico, Hidrocloruro de 4- (1S , 4S) -2 , 5-Diazabiciclo [2 .2 .1] hept-2-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- [ (1S-4S) -5- (Metoxiacetil) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept- 2-il] naftalen-l-carbonitrilo, 4- ( (1S,4S) -5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- [ (1S,4S) -5- (2-Hidroxietil) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro, 4- ( (1S,4S) -5-Metil-2 , 5-iazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) naftalen-l-carbonitrilo,
- Hidrocloruro de 4- (3-Amino-8 -azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-1-carbonitrilo, Hidrocloruro de 2-Cloro-N- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, Hidrocloruro de N- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamida, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il
- N,N-diisopropilamidofosfato 2-cianoetilo, Hidrógeno N/ -Nr-diisopropilamidofosfato de endo- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, Hidrocloruro de 1- (3 , 4-Dinitronaftalen-1-il) pirrolidina,
- Hidrocloruro de 1- (4, 5, 7-Trinitronaftalen-l-il) pirrolidina, Hidrocloruro de 2-Bromo-4-pirrolidin-l-ilnaftalen-1-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4-Pirrolidin-l-ilnaftalen-l,3-dicarbonitrilo, Hidrocloruro de 1- (4, 8-Dinitronaftalen-l-il)pirrolidina, Ácido 4-Pirrolidin-1-ilnaftalen-1-sulfónico, Dietil éster de ácido [4- (Pirrolidin-1-il) naftalen-1-il] fósfonico, Monoetil éster de ácido [4- (Pirrolidin-1-il) naftalen-1-il] fosfónico, 1- (4-metansulfonilnaftalen-1-il) pirrolidina, amida de ácido [4- (Pirrolidin-1-il) naftalen-1-il] sulfónico (139MBT76-C) , [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il]urea, endo- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido dimetilcarbámico, 4- (4-Hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3 , 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (8-oxo-l,5, 6, 8-tetrahidro-2H,4H-l, 5-metanopirido [1,2-alfa] [1, 5] diazocin-3-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4-Tiomorfolin-4-ilnaftalen-1-carbonitrilo, 4- (4-Bencil-4-hidroxipiperidin-l-il)naftalen-l carbonitrilo, 4- (4-0xo-l-fenil-l,3, 8-triaza-spiro [4.5] dec-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (4-Benzoilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 1- (4-Cianonaftalen-1-il) 4-fenilpiperidin-4-carbonitrilo, 4- ( (S) -4a-Hidroxioctahidroisoquinolin-2-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (6-Metoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (9-Hidroxi-l, 5, 7-trimetil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- [3-exo- (4-etilpiperazin-1-ilmetil) -3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] naftalen-1-carbonitrilo, 4- (3- endo-hidroxi-3-exo-hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-endo-Hidroxi-3-exo-{ [2- (lH-imidazol-4-il) etilamino] metil} -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-endo-Hidroxi-3-exo-metoximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 7-Bromo-4-pirrolidin-l-ilnaftalen-l-carbonitrilo e hidrocloruro de 6-bromo-4-pirrolidin-1-ilnaftalen-1-carbonitrilo, 4- (8-Azaspiro [4.5] dec-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, endo-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il éster de ácido acrílico, 4- (2-Metil-3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 4- (3-exo-Benzil-3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, metil éster de ácido 8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-2-carboxílico metil éster de ácido 8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-2-carboxílico, 4- (2-Hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-8-il) naftalen-1-carbonitrilo, Metil éster de ácido (IR, 2R, 3S, 5S) -3-benzoiloxi-8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-2-carboxílico, (1R,2R,3S,5S) -4- (3-Hidroxi-2-hidroximetil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) naftalen-l-carbonitrilo, 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il N,N-diisopropolamidofosfito, 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il diisopropilamidofosfato, 2-Cianoetil etil endo-8- (4-cianonaftalen-l il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il fosfato, Hidrógeno fosfato de etil endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) • 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo , Bis (2-cianoetil) endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-il fosfato, 2-Cianoetil endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-il fenil fosfato, Endo-8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il fenil hidrógeno fosfato, N- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-il] acetamida, 3-Cloro-N- [8- (4-cianonaftalen-1-il) -8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-3-il] propanamida, Dihidrocloruro de N- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3- (4-etilpiperazin-l-il) propanamida, Hidrocloruro de N- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3-dietilaminopropionamida,
- Hidrocloruro de N- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3- (ÍH-imidazol-1-il) propanamida, N- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3 .2.1] oct-3-il] - 2- (etoxietoxi) acetamida, Etil éster de ácido 1- (4-Cianonaftalen-l-il) piperidin-3-carboxílico, Ácido 1- (4-Cianonaftalen-1-il) piperidin-3-carboxílico,
- Ter-butil éster de ácido [1- (4-Cianonaftalen-l-il) piperidin-3-ilmetil] carbámico, 4- (3-Aminometilpiperidin-1-il) naftalen-1-carbonitrilo, N- [1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3-ilmetil] acetamida Hidrocloruro de 4- (3-Etilaminometilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, Hidrocloruro de 4- (3-Dietilaminometilpiperidin-l-il) naftalen-l-carbonitrilo, 1- (4-Cianonaftalen-l-il)piperidin-3 -carbonitrilo, trans-4- (4-Hidroxiciclohexilamino) naftalen-1 carbonitrilo, trans-4- (4-cianonaftalen-l-ilamino) ciclohexil éster de ácido metansulfónico, N'- [8- (4-cianonaftalen-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -4-metilbenzenesulfonilhidrazona, 4- [2- (Hidroximetil) piperidin-1-iljnaftalen-1 carbonitri1o, 3-exo- [8- (4-Cianonaftalen-l-il) -3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N,N-dimetilpropanamida, Hidrocloruro 4-Pirrolidin-1-il-ftalazin-l-carbonitrilo,
- Hidrocloruro de 7-Pirrolidin-l-il-benzo [1, 2 , 5] tiadiazol- 4-carbonitrilo, Hidrocloruro de l-Pirrolidin-l-il-isoquinolin-4-carbonitrilo, Hidrocloruro de 8-Pirrolidin-l-il-quinoxalin-5-carbonitrilo, Hidrocloruro de 5-Pirrolidin-l-il-isoquinolina-8-carbonitrilo, Hidrocloruro de 8-Pirrolidin-l-il-isoquinolina-5-carbonitrilo, 5-Nitro-8-pirrolidin-1-il-l, 2,3 , 4-tetrahidroquinolina, y 1- (8-Nitro-5-pirrolidin-l-il-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-il) etanona. 14. Un método para activar un receptor de andrógeno que comprende contactar el receptor con un compuesto de la reivindicación 1. 15. Un método para mejorar síntomas de hipogonadismo que comprende identificar un paciente que lo requiere y administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 16. Un método para tratar una enfermedad o mejorar sus síntomas, caracterizado porque comprende identificar un paciente que lo requiere y administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad se elige del grupo que consiste de menor que los niveles en plasma de testosterona normal, infertilidad en pacientes masculinos, espermatogénesis en en pacientes masculinos, disfunción eréctil en pacientes masculinos, andropausia en pacientes masculinos, endometriosis en pacientes femeninas, dispareunia en pacientes femeninas, vaginismo en pacientes femeninas, desórdenes de respuesta a estímulo sexual en pacientes femeninas, desórdenes de orgásmicos sexuales en pacientes femeninas, desórdenes de libido en pacientes masculinos, caquexia, desgaste por HIV, enfermedades críticas en donde el desgaste muscular es aparente, sarcopenia; fragilidad, baja estatura, enanismo, pérdida de densidad ósea, desórdenes de estados anímicos incluyendo falta de bienestar, falta de vigor, enojo, irritabilidad, tristeza, cansancio y nerviosismo, depresión; funciones de cognoscitivas deterioradas incluyendo fluidez verbal y memoria espacial; desórdenes neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, ligero deterioro de cognición (MCI) , demencia de cuerpo de Lewis, y demencia temporal frontal, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependientes de insulina (NIDDM) ,- desórdenes cardiovasculares incluyendo pero no limitados a hipertensión, enfermedad de arterias coronarias y perfusión del miocardio; obesidad; anemia; cáncer de próstata; y esquizofrenia.
- 17. Un método de terapia de reemplazo hormonal, caracterizado porque comprende identificar a un paciente que la requiere y administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la necesidad por la terapia de reemplazo hormonal se provoca por orquiectomía por medios quirúrgicos o químicos .
- 19. Un método para mejorar fuerza muscular en condiciones incluyen distrofia muscular, distrofia miotónica, asma tratado con glucocorticoides, caracterizado porque comprende identificar a un paciente que lo requiere y administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 20. Un método para evitar una condición seleccionada del grupo que consiste de pérdida de densidad ósea; xeroftalmia; desórdenes metabólicos, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) ; desórdenes cardiovasculares incluyendo hipertensión, enfermedad de arterias coronarias y perfusión del miocardio; obesidad; y cáncer de próstata, que comprende administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 21. Un método para mejorar parámetros de calidad de vida relacionados con la salud seleccionados del grupo que consiste de supervivencia, deterioro, estado funcional, percepción de la salud y oportunidades, caracterizado porque comprende administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 22. Un método para retardar el avance de cáncer de próstata, caracterizado porque comprende administrar al paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57196104P | 2004-05-17 | 2004-05-17 | |
PCT/US2005/017143 WO2005115361A2 (en) | 2004-05-17 | 2005-05-16 | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA06013329A true MXPA06013329A (es) | 2007-02-22 |
Family
ID=35241157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA06013329A MXPA06013329A (es) | 2004-05-17 | 2005-05-16 | Moduladores del receptor androgeno, y metodo para tratar enfermedades en el que se utilizan los mismos. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7268232B2 (es) |
EP (1) | EP1756101A2 (es) |
JP (1) | JP2007538085A (es) |
CN (1) | CN101248069A (es) |
AU (1) | AU2005247405A1 (es) |
CA (1) | CA2566942A1 (es) |
MX (1) | MXPA06013329A (es) |
RU (1) | RU2006144863A (es) |
WO (1) | WO2005115361A2 (es) |
ZA (1) | ZA200610270B (es) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060142387A1 (en) * | 2003-06-10 | 2006-06-29 | Rodolfo Cadilla | Chemical compounds |
ZA200610270B (en) * | 2004-05-17 | 2008-06-25 | Acadia Pharm Inc | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
US20070004679A1 (en) * | 2004-05-17 | 2007-01-04 | Nathalie Schlienger | Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same |
CA2594340C (en) | 2005-01-10 | 2015-11-10 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
US20060173037A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
US7709516B2 (en) * | 2005-06-17 | 2010-05-04 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
US20070014739A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Eldridge Gary R | Compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections |
CA2670976C (en) | 2006-11-30 | 2015-01-27 | Atsushi Hasuoka | Cyclic amine compound |
US9284345B2 (en) * | 2007-04-12 | 2016-03-15 | Endorecherche, Inc. | 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators |
ES2406685T3 (es) | 2007-08-07 | 2013-06-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de pirrolidin-2-ona como moduladores de los receptores de andrógenos |
DK2222636T3 (da) | 2007-12-21 | 2013-06-03 | Ligand Pharm Inc | Selektive androgenreceptormodulatorer (SARMS) og anvendelser deraf |
US8067448B2 (en) | 2008-02-22 | 2011-11-29 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
US8268872B2 (en) | 2008-02-22 | 2012-09-18 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
US7804063B2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-09-28 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Methods for detecting dihydrotestosterone by mass spectrometry |
WO2010054183A2 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | President And Fellows Of Harvard College | Dyes, compositions and related methods of use |
CA2788907A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
WO2011143469A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Radius Health,Inc | Therapeutic regimens |
US8642632B2 (en) | 2010-07-02 | 2014-02-04 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
ES2550319T3 (es) | 2010-09-28 | 2015-11-06 | Radius Health, Inc | Moduladores selectivos del receptor de andrógenos |
AR092982A1 (es) | 2012-10-11 | 2015-05-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulacion de la expresion de receptores androgenicos |
PE20151158A1 (es) * | 2012-12-03 | 2015-08-14 | Pfizer | Moduladores selectivos del receptor de androgenos novedosos |
BR112016008378B1 (pt) | 2013-10-14 | 2022-11-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos |
MY192489A (en) | 2013-10-14 | 2022-08-23 | Eisai R&D Man Co Ltd | Selectively substituted quinoline compounds |
US9682960B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-06-20 | Endorecherche, Inc. | Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety |
EP3094323A4 (en) | 2014-01-17 | 2017-10-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
US10328082B2 (en) * | 2014-05-30 | 2019-06-25 | Pfizer Inc. | Methods of use and combinations |
RU2604681C1 (ru) * | 2015-06-29 | 2016-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования эффективности лечения хорионическим гонадотропином у мужчин с гипогонадизмом |
US10821106B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-11-03 | Srx Cardio, Llc | Composition and methods of use of novel phenylalanine small organic compounds to directly modulate PCSK9 protein activity |
EP3337788A4 (en) | 2015-08-21 | 2019-03-27 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | PHENYLPIPERAZINE PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN / -KEXIN TYPE 9 P (CSK9) MODULATORS AND THEIR USE |
US10865185B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-12-15 | Srx Cardio, Llc | Composition and methods of use of tetrahydroisoquinoline small molecules to bind and modulate PCSK9 protein activity |
DK3889145T3 (da) | 2015-12-17 | 2024-03-18 | Merck Patent Gmbh | 8-cyano-5-piperidino-quinoliner som TLR7/8-antagonister og anvendelser deraf til behandling af immunsygdomme |
US20190119236A1 (en) | 2016-02-23 | 2019-04-25 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) |
EP4066827A1 (en) | 2016-06-22 | 2022-10-05 | Ellipses Pharma Ltd | Ar+ breast cancer treatment methods |
EP4198031A1 (en) | 2016-08-08 | 2023-06-21 | Merck Patent GmbH | Tlr7/8 antagonists and uses thereof |
CN110944990B (zh) * | 2017-07-18 | 2024-06-18 | 默克专利股份公司 | Tlr7/8拮抗剂及其用途 |
US20210323977A1 (en) * | 2018-08-28 | 2021-10-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinyl amide compounds for the treatment of autoimmune disease |
JP2022532342A (ja) | 2019-05-14 | 2022-07-14 | ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド | 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物 |
EP4058464A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-09-21 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
MX2023011241A (es) | 2021-03-23 | 2023-10-03 | Nuvation Bio Inc | Compuestos dirigidos a receptores de hormonas nucleares contra el cancer. |
EP4334314A1 (en) | 2021-05-03 | 2024-03-13 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL140992B (nl) * | 1963-07-06 | 1974-01-15 | Kalle Ag | Kopieermateriaal, dat een lichtgevoelig diazoniumzout bevat en werkwijze voor het bereiden van dat zout. |
JPH01156960A (ja) * | 1987-09-24 | 1989-06-20 | Ss Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
US4933447A (en) * | 1987-09-24 | 1990-06-12 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
US5707798A (en) | 1993-07-13 | 1998-01-13 | Novo Nordisk A/S | Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors |
US5952324A (en) * | 1994-11-15 | 1999-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials |
AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
EP1082323A2 (en) * | 1998-06-05 | 2001-03-14 | AstraZeneca UK Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1122242B1 (en) * | 1998-09-22 | 2008-01-16 | Astellas Pharma Inc. | Cyanophenyl derivatives |
DE10134785A1 (de) | 2001-07-17 | 2003-02-06 | Diehl Munitionssysteme Gmbh | Verfahren zur Flugbahnkorrektur ballistisch verschossener drallstabilisierter Artilleriemunition |
EP1414795A4 (en) * | 2001-07-31 | 2006-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | BICYCLIC MODULATORS OF THE FUNCTION OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
TW200407324A (en) | 2002-05-17 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
CA2495383A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused benzene derivative and use |
US6933311B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-08-23 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US20050113576A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-05-26 | Chih-Hung Lee | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
WO2005090282A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
ZA200610270B (en) * | 2004-05-17 | 2008-06-25 | Acadia Pharm Inc | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
-
2005
- 2005-05-16 ZA ZA200610270A patent/ZA200610270B/en unknown
- 2005-05-16 JP JP2007527347A patent/JP2007538085A/ja active Pending
- 2005-05-16 CA CA002566942A patent/CA2566942A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-16 CN CNA2005800238644A patent/CN101248069A/zh active Pending
- 2005-05-16 US US11/130,669 patent/US7268232B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-16 MX MXPA06013329A patent/MXPA06013329A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-16 AU AU2005247405A patent/AU2005247405A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-16 EP EP05749623A patent/EP1756101A2/en not_active Withdrawn
- 2005-05-16 WO PCT/US2005/017143 patent/WO2005115361A2/en active Application Filing
- 2005-05-16 RU RU2006144863/04A patent/RU2006144863A/ru not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-28 US US11/770,586 patent/US20080009489A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060014739A1 (en) | 2006-01-19 |
ZA200610270B (en) | 2008-06-25 |
WO2005115361A3 (en) | 2006-03-16 |
EP1756101A2 (en) | 2007-02-28 |
CA2566942A1 (en) | 2005-12-08 |
WO2005115361A2 (en) | 2005-12-08 |
RU2006144863A (ru) | 2008-06-27 |
CN101248069A (zh) | 2008-08-20 |
US7268232B2 (en) | 2007-09-11 |
AU2005247405A1 (en) | 2005-12-08 |
JP2007538085A (ja) | 2007-12-27 |
US20080009489A1 (en) | 2008-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7268232B2 (en) | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same | |
JP5203712B2 (ja) | 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体 | |
US20060173037A1 (en) | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators | |
EP1492789B1 (en) | Tropane derivatives as ccr5 modulators | |
BRPI0110955B1 (pt) | derivados de tropano composição farmacêutica, uso dos mesmos na fabricação de um medicamento bem como processo para a preparação dos mesmos. | |
US20070004679A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same | |
US7579471B2 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
US6667314B2 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
US7045522B2 (en) | 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives technical field |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA | Abandonment or withdrawal |