BR112016008378B1 - Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos - Google Patents

Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DE QUINOLINA SELETIVAMENTE SUBSTITUÍDOS. Modalidades da revelação se referem aos compostos quinolina substituídos que atuam como antagonistas ou inibidores para receptores 7 e/ou 8 tipo Toll e seu uso nas compo-sições farmacêuticas eficaz para tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e nefrite lúpica.

Description

ANTECEDENTES Campo da Revelação
[001] As modalidades da presente descrição se referem aos compostos de quinolina seletivamente substituídos e aos agentes farmacêuticos que compreendem um ou mais desses compostos como ingrediente (s) ativo. Mais particularmente, modalidades da presente descrição se referem aos compostos que atuam como um antagonista ou inibidor de receptores de tipo Toll (TLR) 7 e 8, e a sua utilização em uma composição farmacêutica eficaz para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e nefrite lúpica.
Descrição da Arte Correlata
[002] O lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e a nefrite lúpica são doenças autoimunes caracterizadas por inflamação e dano tecidual. Por exemplo, SLE pode causar danos à pele, fígado, rins, articulações, pulmões, e sistema nervoso central. Pacientes com SLE podem apresentar sintomas gerais como fadiga extrema, dor nas articulações e inchaço, febre inexplicável, erupções cutâneas, e disfunção renal. Uma vez que o envolvimento de órgãos difere entre os pacientes, os sintomas podem variar. O SLE é uma doença predominantemente de mulheres mais jovens, com início de pico entre 15-40 anos de idade e uma prevalência aproximadamente 10 vezes maior em mulheres versus homens.
[003] Os tratamentos atuais para SLE envolvem, tipicamente, fármacos imunomoduladores, tais como belimumab, hidroxicloroquina, prednisona, e ciclofosfamida. Todos esses fármacos podem ter efeitos colaterais que limitam a dose, e muitos pacientes ainda têm doença mal controlada.
BREVE SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO
[004] Modalidades da revelação proporcionam compostos e métodos de utilização para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições caracterizadas por ativação do receptor de tipo Toll 7 ou 8 em pacientes. Uma modalidade apresenta um composto de fórmula (I): Uma modalidade adicional provê um composto da Fórmula (I):
Figure img0001
em que: R8 é H ou metila; R9é -H, metila ou hidroxila; R10 é -H, metila, hidroxila, ou NR11R12; e em que R11 e R12 são selecionados independentemente, e em que R11 é -H, metila ou -CH2-C (O)CH2CH3; e R12 é -H, oxopirrolidinila, dioxidotiopiranila, isopropilssulfonila, tetraidropiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, hidroxila, dimetilaminetanossulfonila, aminaetanossulfonila, dimetilaminopropanossulfonila, alquila C1-6 que é linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída com metóxi, -F, =N, metil oxetanila, etóxi oxo-, metil imidazolila, metiltio piperazinila opcionalmente substituída com metila ou -CF3, acetamidila opcionalmente substituída com metila ou etila, oxazolila opcionalmente substituída com metila, pirazolila opcionalmente substituída com metila, ciano ou hidroxila, -C(O)R13, em que: R13 é alquila C1 a C7 que é cíclica, ramificada ou linear, opcionalmente substituída com NR13R14, em que R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de metila e -H; metóxi, hidroxila, metiltio, etiltio, metilssulfonila, oxo-, tiazolidinila, piridinila, pirazolpiridinila, metil amino, tiazolila, -F, morfolinila, metilisoxazolial, metil oxetanila, aminooxetanila, fenila opcionalmente substituída com hidroxila, -C(O)NH2; uma cicloalquila de cinco elementos, saturada ou insaturada, em que 1 ou 2 átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio, em que a cicloamina ciclodiamina é opcionalmente substituída com hidroxila ou metila.
[005] Em outra modalidade o composto é 5-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il) quinolina-8-carbonitrila.
[006] Em outra modalidade adicional o composto ou um seu sal farmaceuticamente eficaz do mesmo de um composto dos parágrafos anteriores tem um valor de IC50 inferior ou igual a 20 nM contra receptores TLR7 humanos expressos em uma linhagem de células HEK-293. Em outra modalidade o composto ou um seu sal farmaceuticamente eficaz do parágrafo anterior da presente revelação tem uma IC50 inferior ou igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos expressos em uma linhagem de células HEK-293. Em outra modalidade a IC50 contra receptores TLR7 humanos expressa em uma linhagem de célula HEK-293 é medida por (1) colocação em placa das células da linhagem celular HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 em meio Eagle modificado por Dulbecco contendo soro fetal bovino a 10% a uma densidade de 2,22 X 105 de células/mL para uma placa de 384 poços e incubando durante 2 dias a 37°C, 5% de CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável, e incubando as células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (Invivogen) em 3 ug/mL e incubando as células durante aproximadamente 20 horas; e (4) quantificação da ativação de repórter dependente NF-kB através da medição da luminescência.
[007] De acordo com outras modalidades da presente descrição, os compostos têm um IC50 contra receptores TLR7 humanos expressos em uma linhagem de células HEK-293 inferior ou igual a 200 nM, menor que ou igual a 180 nM, menor ou igual a 160 nM, menor ou igual a 140 nM, menor ou igual a 120 nM, inferior ou igual a 100 nM, menor que ou igual a 80 nM, menor que ou igual a 60 nM, menor que ou igual a 40 nM, ou menor que ou igual a 20 nm. De acordo com outras modalidades da presente descrição, os compostos têm um IC50 contra receptores TLR7 humanos expressos em uma linhagem de células HEK-293 a partir de 10 nM a 30 nM, entre 10 nM e 50 nM, entre 10 nM e 100 nM, entre 30 nM e 50 nM , a partir de 30 nM a 100 nM, ou a partir de 50 nM a 100 nM. De acordo com outras modalidades a IC50 contra receptores TLR7 humanos expressos em células 293- HEK linhagem de células é medida por células (1) de plaqueamento da linhagem celular HEK-293 que expressa estavelmente TLR7 em meio Eagle modificado da Dulbecco contendo soro fetal bovino a 10% a uma densidade de 2,22 X 105 células/mL em uma placa de 384 poços e incubando durante 2 dias a 37°C, 5% de CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável, e incubando as células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (Invivogen) em 3 ug/mL e incubando as células durante aproximadamente 20 horas; e (4) a quantificação de ativação de repórter dependente NF-kB através da medição da luminescência.
[008] Outras modalidades fornecem métodos para o tratamento de lúpus, incluindo mas não se limitando ao tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, lúpus neuropsiquiátrico, bloqueio cardíaco fetal, e síndrome antifosfolipídeo, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação.
[009] Outras modalidades fornecem métodos para antagonizar TLR7, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação.
[010] Outras modalidades fornecem métodos para antagonizar TLR8, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação.
[011] Outras modalidades proporcionam composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[012] Outras modalidades fornecem métodos para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico ou o lúpus, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação.
[013] Outras modalidades fornecem métodos para antagonizar TLR7, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação.
[014] Outras modalidades fornecem métodos para antagonizar TLR8, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação.
[015] Outras modalidades proporcionar composições farmacêuticas que compreendem, pelo menos, um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da revelação e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[016] O termo "opcionalmente substituído", tal como empregado no presente documento, significa que a estrutura pode incluir, mas não é necessária a inclusão, de um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre alquila inferior, metóxi, -OH, -NH2, -CH2-NH-CH2, -OCH2CH2CH3, ou -OCH (CH3)2. Se a fração opcionalmente substituída for cíclico, então, a substituição opcional pode ser uma ponte de metila entre dois átomos no anel.
[017] O símbolo "C(O)", tal como empregado no presente documento se refere a um grupo carbonila possuindo a fórmula C=O.
[018] A menos que especificado de outro modo, "um" e "uma", tal como utilizados na presente revelação, incluindo as reivindicações, significam "um ou mais".
[019] Tal como empregado no presente documento, "alquila inferior" se refere aos grupos carbono lineares ou no caso de três e quatro grupos carbono, hidrocarbonetos lineares, ramificados, ou cíclicos e saturados que possuem entre um e quatro átomos de carbono.
[020] Tal como empregado no presente documento, o termo "ligado através de um átomo de nitrogênio" quando se refere a uma fração heterocíclica incluindo nitrogênio, significa que o ponto de ligação da fração a outra estrutura é através de um nitrogênio que faz parte do heterociclo.
[021] Tal como empregado no presente documento, o termo "TLR7/8" significa "TLR7 e TLR8" ou "TLR7 ou TLR8" ou "TLR7 e/ou TLR8. O significado específico pode ser entendido por um versado na arte com base no contexto em que "TLR7/8" aparece.
[022] Frações heterocíclicas descritos no presente documento incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, metilazetidinila, pirazolila, piperazinila, morfolinila, tiazolila, pirrolopirrolila, imidazolidinila, e isotiazolila. Quando um grupo heterocíclico é mencionado, a menos que indicado de outro modo, será entendido que o átomo heterociclico (s) no grupo pode estar em qualquer posição no grupo. Será ainda entendido que imidazolila, pirazolila, tiazolila e pirrolila podem ser insaturadas ou parcialmente insaturadas. Uma modalidade da revelação pode incluir uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da revelação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições farmacêuticas podem ser usadas para tratar ou prevenir uma doença ou condição caracterizada por ativação de TLR7/8 em um paciente, tipicamente um paciente humano, que tem ou está predisposto a ter tal condição ou doença. Exemplos de doenças ou condições caracterizadas por ativação de TLR7/8 incluem lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e nefrite lúpus.
[023] Tal como empregado no presente documento, "quantidade eficaz" de um composto de uma modalidade da revelação é quantidade eficaz dos compostos acima identificados, em uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir SLE e nefrite lúpus.
[024] As modalidades apresentadas no presente documento podem incluir centros assimétricos ou quirais. As modalidades compreendem os vários estereoisômeros e suas misturas. Os estereoisômeros individuais dos compostos das modalidades da presente descrição podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou quirais, ou por preparação de misturas de compostos enantioméricos seguido de resolução desses compostos. Os métodos adequados de resolução incluem ligação de uma mistura racêmica de enantiômeros, designados (+/-), a um auxiliar quiral, separação do diastereômero resultante por cromatografia ou recristalização e separação do produto oticamente puro do auxiliar; ou separação direta da mistura de enantiômeros óticos em colunas cromatográficas quirais.
[025] As modalidades da presente descrição incluem uma composição farmacêutica incluindo um composto da revelação, bem como um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas para tratar ou prevenir SLE e nefrite lúpus. Por conseguinte, modalidades da presente descrição podem também apresentar um método para o tratamento ou prevenção de SLE ou nefrite lúpica em um paciente humano tendo ou sendo predisposto a ter a nefrite do lúpus ou LSE.
[026] Modalidades da invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos apresentados no presente documento. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do âmbito do julgamento do médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade indevida, irritação, ou resposta alérgica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, S. M. Berge, e outros, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences 66:1 -19, 1977. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto ou separadamente, por reação de um grupo de base livre com um ácido orgânico adequado. Os sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforssulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilssulfato, malato, maleato, monomaleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, trifluoracetato, undecanoato, sais de valerato, e semelhantes. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions amina, incluindo, mas não se limitando ao amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e semelhantes. O termo "éster farmaceuticamente aceitável", tal como empregado no presente documento, representa os ésteres que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram prontamente no corpo humano para deixar o composto de origem ou um seu sal. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente alcanóicos, alcenóico, cicloalcanóico e ácidos alcanodióicos, em que cada grupo alquila ou alquenila tem, tipicamente, não mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, e etilsuccinatos.
[027] Neste documento, os enantiômeros são designados pelos símbolos "R" ou "S" ou são desenhados por meios convencionais com uma linha em negrito definindo um substituinte acima do plano da página no espaço tridimensional e uma linha pontilhada definindo um substituinte abaixo do plano da página impressa no espaço tridimensional. Se nenhuma designação estereoquímica for feita, então a definição de estrutura inclui duas opções estereoquímicas. Se uma estrutura ou nome químico incluir "REL" ou "rel", então, aquela estrutura é entendida como mostrando estereoquímica relativa.
RESUMO DAS FIGURAS
[028] As figuras 1A a 1D mostram resultados de tratamento com ER-888840 (5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidina-1-il)quinolina-8-carbonitrila) no modelo DBA/1 pristano. Legenda da Figura: Camundongos fêmea DBA/1 com 10 semanas de idade receberam uma injeção intraperitoneal de 0,5 mL de pristano ou PBS. Com 18 semanas de idade os animais foram sangrados para a pré-dosagem de titulações autoanticorpo de linha de base. Uma vez por dia a dosagem oral com veículo (Veh; 0,5% de metil-celulose) ou 11 mg/kg, 33 mg/kg ou 100 mg/kg de ER-888840 foi iniciada na 18â semana de idade, 8 semanas após injeção de pristano e continuou durante 12 semanas de tratamento. No final da experiência as amostras de plasma foram colhidas e titulações de anti-DNAds e anti-histona (figura 1A) e anti-Sm/RNP e anti-RiboP (figura 1B) foram determinados por ELISA. (figura 1C). A expressão dos genes de IFN-regulados em sangue integral foi medida por um painel de qPCR após 8 semanas de tratamento. Os genes suprarregulados por tratamento com pristano, e modulados por tratamento com o composto em camundongos tratados com pristano são listados. (FIG. ID) As pontuações de interferon de camundongos individuais foram calculadas (vide seção Materiais e Métodos de Farmacologia para obter detalhes sobre cálculo de pontuação IFN) e grupos comparados usando o teste t de Mann-Whitney.
[029] As figuras 2A até 2E mostram os resultados do tratamento com ER- 888840 no modelo pristano DBA/1. Legenda da Figura: Camundongos fêmea DBA/1 com 10 semanas de idade receberam uma injeção intraperitoneal de 0,5 mL de pristano ou PBS. Com 12 semanas de idade os animais foram sangrados para a pré- dosagem de titulações de autoanticorpo de linha de base. Uma vez por dia a dosagem oral com veículo (Veh; 0,5% de metil-celulose) ou 33 mg/kg, 100 mg/kg ou 300 mg/kg de ER-888840 foi iniciada na 14â semana de idade, 4 semanas após injeção de pristano e continuou durante 8 semanas de tratamento. No final da experiência as amostras de plasma foram colhidas e titulações de anti-DNAds (figura 2A), anti-RiboP (figura 2B), anti-histona (figura 2C) e anti-Sm/RNP (figura 2D) foram determinadas por ELISA. (figura 2E). A expressão dos genes de IFN-regulados em sangue integral foi medida por um painel de qPCR após 12 semanas de tratamento e a pontuação da assinatura do gene IFN foi calculada (vide seção de Materiais e Métodos de Farmacologia para detalhes relacionados ao cálculo de pontuação de iFN). A tabela mostra a lista completa dos 18 genes significativamente suprarregulados por tratamento com pristano vs. controles PBS. As pontuações de interferon para animais individuais em cada grupo de tratamento são plotadas e comparadas usando o teste de Mann-Whitney.
[030] As figuras 3A a 3BB, que incluem várias páginas, mostram estruturas e nomes químicos correspondentes de acordo com várias modalidade apresentadas no presente documento. "Número ER" é um número de referência atribuído a cada composto. Onde disponível, atividade contra uma linhagem celular HEK expressando estavelmente TLR7 humano, atividade contra uma linhagem de células HEK que expressam estavelmente TLR9 humano, os dados de 1H NMR e os dados de espectrometria de massa também estão incluídos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO 1. TLRs e Lúpus
[031] Em adição ao seu papel de receptores imunes inatos capazes de detectar padrão molecular associado ao agente patogênico exógeno ("não propriamente) (PAMPs - isto é, detecção de LPS bacteriana por TLR4), receptores do tipo Toll de mamíferos (TLRs) também são capazes de reconhecer estímulos endógenos (DAMPs) liberados após o dano do tecido hospedeiro ou estreses. Kono, H. e K. L. Rocha, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8 (4): p. 279-89. Na última década uma valorização para a ligação entre a ativação TLR por padrão molecular associado à agressão (auto) endógena (DAMPs) e a etiologia de doenças autoimunes surgiu. Especificamente, TLR7 pode ser ativada por RNA de cadeia simples (RNAss) derivado a partir de ambas as fontes de mamíferos e virais, ao passo que TLR9 pode ser ativada por DNA derivado a partir de fontes de mamífero, virais e bacterianas.
[032] O lúpus caracteriza-se por auto-anticorpos reativos contra o DNA duplo filamentado (DNAds) propriamente e proteínas associadas (histonas), assim como contra uma ampla gama de proteínas associadas ao RNA como Ro, La, Smith (Sm) e U1 snRNP. Kirou, K. A., e outros, Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum, 2005. 52(5): p. 1491-503. Uma segunda característica comum do lúpus, a qual foi mostrada como correlacionando diretamente com a gravidade da doença, é a expressão desregulada de interferons do tipo-1 (IFNs), em particular, IFNα, e a correspondente elevação de um grande painel de genes regulados IFN alfa em pacientes com lúpus' PBMC (a tão chamada "assinatura de gene IFN tipo 1") Kirou, K. A., e outros, Supra. Uma das principais fontes de IFN no sangue é um imunócito especializado chamado de célula dendrítica plasmocitoide (pDC), que expressa constitutivamente tanto TLR7 e TLR9.
[033] Uma relação causal entre estas duas características da doença, auto- anticorpos e níveis de IFN, foi postulada quando vários grupos de investigação demonstraram que os complexos de anticorpo coletivamente isolados a partir de pacientes com lúpus, mas não a partir de doadores saudáveis são capazes de dirigir a produção de IFN por pDC em uma forma dependente de TLR7/9- e RNA/DNA. dependente de ADN. Meios, , T.K., e outros, Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs através de cooperation of CD32 and TLR9. J Clin Invest, 2005. 115(2): p. 407-17; Vollmer, J., e outros, Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8. J Exp Med, 2005. 202(11): p. 1575-85; Savarese, E., e outros, U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells via TLR7. Blood, 2006. 107(8): p. 3229-34. Além disso, o IFN estimula o aumento da expressão de TLR7/9 em células-B, aumentando assim a ativação de TLR/BCR (receptor de células B) de células B auto-reativas para diferenciar as células de plasma produtoras de anticorpos. Banchereau, J. e V. Pascual, Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006. 25(3): p. 383-92. Deste modo, os níveis de complexos de auto- anticorpo que contêm ligandos do ácido nucleico de TLR7/9 conduz a progressão do lúpus e ciclo pró-inflamatório. Nós acreditamos que é provável que o antagonismo farmacológico de TLR7/8 proporcione um benefício terapêutico para pacientes com lúpus por perturbar este ciclo pró-inflamatório, diminuindo os níveis de IFN, e amortecendo o processo da doença auto-imune mediada por células pDC e células- B.
[034] Várias outras linhas de evidência sugerem um papel para o TLR7 na etiologia do lúpus humano e suportam a noção de que os receptores TLR são alvos válidos para a intervenção da doença. Polimorfismos específicos em 3' UTR de TLR7 foram identificados e mostraram se correlacionar com ambas a expressão de TLR7 elevada e assinatura do gene IFN melhorada. Shen, N., e outros, Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(36): p. 15838-43. Deng, Y. e outros, MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus. PLOS Genetics, 2013. e1003336. Além disso, fármacos anti-malária de cuidado padrão de lúpus (SOC), tais como, cloroquina interrompem sinalização TLR7/9 endossômica e inibem produção de PBMC e/ou pDC IFNalpa induzida por complexos de ribonucleoproteína-RNAss ou soro de paciente com lúpus. Além disso, DC mielóide e monócitos produzem IL- 12p40, TNF alfa e IL-6 seguindo autosinalização RNA/TLR8, sugerindo contribuição adicional de citocinas pró-inflamatórias TLR8 dependente da etiologia de lúpus humano em adição ao IFN TLR7 acionado por pDC. Vollmer, supra; Gorden, K.B., e outros, Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. J Immunol, 2005. 174(3): p. 1259-68.
[035] Evidencia de modelo de camundongo existe para o papel do TLR no lúpus. Estudos publicados demonstram coletivamente que tanto deleção de gene única de TLR7 ou deleção dupla TLR7/9 gene ou inibição farmacológica dupla TLR7/9 reduz a gravidade da doença em quatro modelos lúpus distintos. Nickerson, K. M., e outros, TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus. J Immunol, 2010. 184(4): p. 1840-8; Fairhurst, A.M., et al., Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7. Eur J Immunol, 2008. 38(7): p. 1971-8; Deane, J.A., et al., Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity, 2007. 27(5): p. 801-10; Savarese, E., et al., Requirement of Toll-like receptor 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2008. 58(4): p. 1107-15. Destacando o papel de TLR7 como uma determinante crítica da auto-imunidade, a expressão excessiva transgênica de TLR7 sozinha leva a anti-auto RNA-reactividade espontânea e nefrite na cepa C57BL/6 normalmente resistente a doenças. Deane, supra.
[036] A partir de uma perspectiva de segurança, não há relatos de que camundongos deficientes de gene duplo TLR7, 8, ou 9 única ou 7/8 e 7-9 imunocomprometidos à medida que a infecção por agentes patogênicos oportunistas é observada. Da mesma forma, SOC anti-malária são largamente pensados para serem seguros e eficazes para o uso a longo prazo em humanos para controlar a doença lúpus em doses previstas para pelo menos inibir parcialmente a sinalização de TLR7/9. Lafyatis, R., M. York, and A. Marshak-Rothstein, Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors? Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3068-70; Costedoat-Chalumeau, N., et al., Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3284-90. De fato, excepo para um aumento da suscetibilidade às infecções por bactérias Gram-positivas na infância e a um menor grau, na idade adulta, os seres humanos com TLR altamente comprometida e vias de sinalização IL-1R (ou MyD88- IRAK-4-deficiência) são, todavia, saudáveis e mantêm mecanismos de defesa de hospedeiro suficientes. Casanova, J. L., L. Abel, e L. Quintana-Murci, TLR humano e Human TLRs and IL- 1Rs in Host Defense: Natural Insights from Evolutionary, Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010.
[037] Com base nesta e outras informações, nós acreditamos que TLR7 em particular, seja um objetivo bem validado no contexto de modelos SLE pré-clínicos de camundongos. Tanto estudos genéticos em seres humanos e funcionais suportam a hipótese de que o antagonismo das vias de TLR7 e/ou TLR8 irá proporcionar benefício terapêutico para pacientes com lúpus. Além disso, ambos os estudos de deleção do gene TLR de camundongo e o uso prolongado de antimaláricos em humanos sugerem que supressão farmacológica de TLR7, 8 e/ou 9 pode ser realizada sem comprometer significativamente a defesa do hospedeiro.
[038] Portanto, espera-se que um composto que suprime TLR7, TLR8 ou ambos TLR7 e TLR8 possa portanto, atuar como um agente terapêutico ou profilático para o SLE ou nefrite lúpus.
[039] Descobrimos compostos que suprimem TLR 7 e/ou 8 e, portanto, se espera que tenham um efeito profilático ou terapêutico em SLE ou nefrite lúpus. Os compostos e métodos da invenção são descritos no presente documento. (87) Uso terapêutico
[040] Os níveis de dosagem dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da revelação podem ser variados para se obter uma quantidade do composto ativo (s) que atinge a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição, e modo de administração. O nível de dosagem selecionado depende da atividade do composto particular, a via de administração, a gravidade da condição a ser tratada, e da condição e histórico médico anterior do paciente a ser tratado. As doses são determinadas em cada caso particular, utilizando métodos padrão, de acordo com fatores únicos para o paciente, incluindo idade, peso, estado geral de saúde, e outros fatores que podem influenciar a eficácia do composto (s) da revelação. Em geral, no caso de administração oral, o composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado numa dose de cerca de 30 μg a 100 μg, de uma dose de 30 μg a 500 μg, de uma dose de 30 μg a 10 g, uma dose de 100 μg a 5 g, ou uma dose de 100 μg a 1 g por adulto por dia. No caso da administração por via de injeção, é administrada a uma dose de cerca de 30 μg a 1 g, uma dose de 100 μg a 500 mg, ou uma dose de 100 μg a 300 mg por adulto por dia. Em ambos os casos, a dose é administrada uma vez ou dividida ao longo de várias administrações. A dosagem pode ser simulada, por exemplo, utilizando o programa Simcyp ©.
[041] Não se pretende que a administração de um composto da revelação, a um mamífero, incluindo seres humanos, seja limitado a um modo particular de administração, dose, ou frequência de dosagem. A presente descrição contempla todos os modos de administração, incluindo a via oral, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intralesional, subcutânea, ou qualquer outra via suficiente para proporcionar uma dose adequada para prevenir ou tratar LES ou nefrite lúpica. Um ou mais compostos da revelação podem ser administrados a um mamífero numa dose única ou em doses múltiplas. Quando são administradas doses múltiplas, as doses podem ser separadas uma da outra por, por exemplo, várias horas, um dia, uma semana, um mês ou um ano. Deve ser entendido que, para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração de uma composição farmacêutica que inclui um composto da revelação.
[042] Para aplicações clínicas, um composto da presente invenção pode ser geralmente administrado por via intravenosa, por via subcutânea, por via intramuscular, colonicamente, nasalmente, intraperitonealmente, retalmente, bucalmente, ou por via oral. As composições que contêm, pelo menos, um composto da revelação que é adequado para uso em medicina humana ou veterinária podem ser apresentadas em formas que permitam a administração por uma via adequada. Estas composições podem ser preparadas de acordo com os métodos habituais, utilizando adjuvantes ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis, e vários solventes orgânicos atóxicos. Veículos ou diluentes para utilização terapêutica aceitáveis são bem conhecidos no campo farmacêutico, e são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20â ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Filadélfia e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e J. C. Boylan, 1988, 1999, Marcel Dekker, Nova Iorque. As composições podem ser apresentadas sob a forma de comprimidos, pílulas, grânulos, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injetáveis, elixires ou xaropes, e as composições podem opcionalmente conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes e estabilizantes para obter preparações farmaceuticamente aceitáveis.
[043] A escolha do veículo e do conteúdo da substância ativa no veículo são geralmente determinados de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do produto, do modo particular de administração, e das provisões a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, excipientes tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, e fosfato de dicálcio e agentes de desintegração tais como amido, ácidos algínicos e certos silicatos complexos combinados com lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, e talco) podem ser usados para a preparação de comprimidos. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são utilizadas suspensões aquosas, elas podem conter agentes emulsionantes que facilitam a suspensão. Diluentes, tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, clorofórmio, ou as suas misturas podem também ser utilizados.
[044] Para a administração parentérica, emulsões, suspensões, ou soluções das composições da presente descrição em óleo vegetal (por exemplo, óleo de sésamo, óleo de amendoim ou azeite), as soluções orgânicas aquosas (por exemplo, água e propileno-glicol), ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), ou soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis são utilizados. As soluções dos sais das composições da presente descrição são especialmente úteis para administração por injeção, intramuscular ou subcutânea. As soluções aquosas que incluem soluções dos sais em água destilada pura podem ser utilizadas para administração intravenosa com a condição de que (i) o seu pH seja ajustado adequadamente, (II) que sejam devidamente tamponadas e tornadas isotônicas com uma quantidade suficiente de glicose ou cloreto de sódio e (iii) que são esterilizados por aquecimento, irradiação ou microfiltração. As composições adequadas que contêm um composto da revelação podem ser dissolvidas ou suspensas num veículo adequado para utilização, num nebulizador ou uma suspensão ou solução de aerossol, ou podem ser absorvidos ou adsorvidos em um veículo sólido adequado para utilização em um inalador de pó seco. As composições sólidas para administração retal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo pelo menos um composto da revelação.
[045] As formulações de dosagem de um composto da revelação a ser utilizado para administração terapêutica devem ser estéreis. A esterilidade é facilmente obtida por filtração através de membranas estéreis (por exemplo, membranas de 0,2 mícron) ou por outros métodos convencionais. As formulações são normalmente armazenadas na forma liofilizada ou como uma solução aquosa. O pH das composições desta revelação, em algumas formas de realização, por exemplo, pode estar compreendido entre 3 e 11, podendo situar-se entre 5 e 9, ou pode situar-se entre 7 e 8, inclusive.
[046] Embora uma via de administração seja por administração de dosagem oral, podem ser utilizados outros métodos de administração. Por exemplo, as composições podem ser administradas subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, colonicamente, retalmente, nasalmente, ou intraperitonemente em uma variedade de formas de dosagem, tais como supositórios, pastilhas implantadas ou cilindros pequenos, aerossóis, formulações de dosagem oral e formulações tópicas, tais como unguentos, gotas, e os emplastos dérmicos. Os compostos das modalidades da revelação podem ser incorporados em artigos moldados, tais como implantes, incluindo, mas não limitado às válvulas, stents, tubagem e próteses, que podem utilizar materiais inertes tais como polímeros sintéticos ou silicones, (por exemplo, composições Silastic ©, silicone de borracha, ou outros polímeros disponíveis comercialmente). Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxi-propil-metacrilamida-fenol, poliidroxietil-aspartamida-fenol ou polietilenóxido-polilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, um composto da revelação pode ser acoplado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, caprolactona poliepsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de blocos reticulados ou anfipáticos de hidrogêis.
[047] Um composto da revelação pode também ser administrado na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de lipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Um composto da revelação pode também ser liberado utilizando anticorpos, fragmentos de anticorpos, fatores de crescimento, hormônios, ou outras partes de direcionamento às quais as moléculas do composto são acopladas (por exemplo, vide Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), incluindo, conjugação in vivo para componentes sanguíneos de um composto de uma modalidade da revelação.
(111) Síntese
[048] Vias de síntese gerais e específicas são providas as quais são úteis para a preparação de formas de realização da presente descrição. Os versados na técnica podem reconhecer que certas variações ou modificações destes processos também podem conduzir à síntese de compostos de acordo com a revelação. Em algumas situações, a frase "tal como" é utilizada para enumerar várias alternativas para os compostos mais genéricos ou estruturas. Deve entender-se que "tal como" não deve ser interpretado para ser limitativo, e que o seu significado é de acordo com "incluindo, por exemplo, mas não limitado a".
[049] Certas condições eram comuns a exemplos específicos apresentados a seguir. O aquecimento por micro-ondas foi realizado utilizando um reator de microondas Biotage(R) Emrys Liberator ou reator de micro-ondas Iniciador. A cromatografia de coluna foi realizada utilizando sistema de cromatografia flash Biotage(R) SP4. A remoção do solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo Büchii ou um evaporador centrífugo Genevac®. Os espectros de NMR foram registrados a 400 MHz num espectrômetro Varian Unity® utilizando solventes deuterados. Os desvios químicos são referidos em relação ao solvente protonado residual.
[050] A cromatografia em camada fina foi realizada em placas de vidro pré- revestidas Whatman® com uma camada de 0,25 milímetros de gel de sílica, utilizando diversas proporções de um ou mais dos seguintes solventes: EtOAc, heptano, diclorometano ou MeOH.
[051] LC/MS analítica foi realizada para muitos exemplos de um sistema Waters Acquity™ utilizando uma coluna XBridge™ C18 1,7 μm 2,1 x 50 mm. Os solventes A e B são água com /0,1% de ácido fórmico e acetonitrila com ácido fórmico 0,1%, respectivamente. 5 minutos de tempo total de método com 5% de B até 99% de B ao longo de 4 minutos, com uma vazão de 0,3 mL/min. Dados espectrais de massa foram obtidos em Waters SQD a partir de 100-2.000 amu em modo positivo de eletropulverização.
[052] Em alternativa, a pureza e a confirmação de massa foram realizadas em um sistema de Autopurificação Waters usando uma coluna XBridge™ C8 3,5 μm 4,6 x 50 milímetros. Os solventes A e B são água com 0,1% de ácido fórmico e acetonitrila com ácido fórmico 0,1%, respectivamente. 6 minutos de tempo total de método com 10% de B até 95% de B ao longo de 5 minutos, com uma vazão de 2,5 mL/min. Dados espectrais de massa foram obtidos num Micromass ZQ ™ da 1301000 amu em modo positivo de eletropulverização.
[053] LC preparativa de fase reversa/MS foi realizada para muitos exemplos em um sistema de Autopurificação Waters usando uma coluna 5 μm XBridge ™ C8, 19 x 100 milímetros. Os solventes A e B são água com 0,1% de ácido fórmico e acetonitrila com ácido fórmico 0,1%, respectivamente. 12 minutos de tempo total de método com 30% de B até 95% de B ao longo de 10 minutos com uma vazão de 20 mL/min. Dados espectrais de massa foram obtidos em um Micromass ZQ™ de 1301000 amu em modo positivo de eletropulverização.
[054] A resolução HPLC preparativa dos compostos racêmicos foi realizada durante muitos exemplos, utilizando uma das seguintes colunas quirais: Chiralpak © IA (5 cm x 50 cm ou 2 cm x 25 cm), Chiralpak® AD (2 cm x 25 cm) ou Chiralcel® OD (2 cm x 25 cm). Razões enantioméricas de compostos purificados foram determinadas por análise por HPLC numa coluna de 0,45 cm x 25 cm composta da mesma fase estacionária (IA, AD ou OD).
[055] Os métodos gerais e experimentais para a preparação de compostos da presente invenção estão estabelecidos a seguir. Em certos casos, um composto particular é descrito a título de exemplo. No entanto, será apreciado que, em cada caso, vários compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os esquemas e experimentos descritos abaixo. Para os compostos em que há dados disponíveis de espectrometria de RMN e/ou de massa, os dados são apresentados na FIG. 3. As seguintes abreviaturas são utilizadas no presente documento: Definições: As abreviaturas seguintes têm os significados indicados: AcOH: ácido acético anidro: anidro aq .: aquosa Bn: benzila Boc: t-butoxicabonila CSA: ácido sulfônico de cânfora d: dia (s) DAMP: Padrão molecular associado ao perigo DBU: 1,8-diazobiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCE: 1,2-dicloroetano DCM: diclorometano DIPEA: N,N-diisopropiletilamina DMA: N,N-dimetilacetamida DMAP: 4-dimetilaminopiridina DMF: N, N-dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido: dsDNA: DNA de duplo filamento EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ee: excesso enantiomérico EtOAc: acetato de etila EtOH: etanol h: hora (s) HATU: hexafluorfosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) urônio HCl: ácido clorídrico HCQ: hidroxicloroquina Hep: n-heptano HEPES: 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinoetanossulfônico HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho IFN: interferon IPA: álcool isopropílico ou isopropanol K2CO3: carbonato de potássio MeOH: metanol MgSO4: sulfato de magnésio (anidro) min: minuto (s) MTBE: éter metil t-butila Na2CO3: carbonato de sódio Na2SO4: sulfato de sódio (anidro) NaBH4: boro-hidreto de sódio NaCl: cloreto de sódio NaH: 60% de hidreto de sódio disperso em óleo NaHCO3: bicarbonato de sódio NaOH: hidrido de sódio NBS: N-bromossuccinimida NH4Cl: cloreto de amônio NH4Cl: cloreto de amônio NH4OH: hidróxido de amônio NMP: N-metilpirrolidona NS: nosil ou o-nitrobenzenossulfonila °C: graus Celsius PAMP: Padrão molecular associado ao agente patogênico PBMC: células mononucleares do sangue periférico PBS: salmoura tamponada de fosfato pDC: célula dendrítica plasmacitóide PhNTf2: N-feniltrifluormetanossulfonimida qPCR: reação em cadeia da polimerase quantitativa R848: resiquimod RT: temperatura ambiente sat: saturado SNAP: cartucho de cromatografia flash marca Biotage(R) SOC: padrão de atendimento RNAss: RNA de fita simples T3P: anidrido propilfosfônico tBuOK: t-butilóxido de potássio TEA: trietilamina TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila Tf: trifluormetanossulfonato TFA: ácido trifluoracético THF: tetraidrofurano TLDA: Taqman® matriz de Baixa Densidade TLR: receptor tipoToll TSA: ácido p-toluenossulfônico Métodos Gerais de Síntese:
[056] Os compostos da invenção foram obtidos de acordo com os métodos gerais de síntese mostrados nos esquemas seguintes:
[057] Esquema 1
[058]
Figure img0002
[059] A preparação de, pelo menos, um exemplo utiliza intermediário 3, que pode ser preparado de acordo com a rota descrita no Esquema 1. O 5- bromoquinolina-8- carbaldeído 1 disponível comercialmente (Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, “New Route to Unsymmetrical 9,10- Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives,” Synthesis, 2006 , 293-298.) é tratada com cloridrato de hidroxilamina para proporcionar a oxima 2. 2 é subsequentemente convertida em nitrila correspondente 3 na presença de uma quantidade catalítica de acetato de cobre para proporcionar um dos intermediários chave para a presente invenção. Intermediário 3 é utilizado para a geração dos compostos da presente invenção pelo deslocamento da posição 5 de 5-bromoquinolina-8-carbaldeído com compostos heterocíclicos aromáticos, heteroaromáticos e saturados apropriados, tais como piperidinas, piperazinas e morfolinas usando condições apropriadas, descritas em detalhes abaixo.
[060] Um método alternativo para a produção do intermediário chave 3 é mostrado no Esquema 2 em que trietilamina para a primeira etapa da síntese é substituída com acetato de sódio.
Figure img0003
[061] A metodologia para outro conjunto de exemplos de compostos para esta invenção é mostrada no Esquema 3. A partir da piridina 48 comercialmente disponível, adequadamente substituída, a amina livre é protegida para proporcionar 49, após o que a piridina nitrogênio é ativada para formar 50. A redução do sal de piridinio utilizando boro-hidreto ou outros agentes redutores fornece a piperidina insaturada 51 seguida por condições de redução adicionais usando hidrogênio na presença de um catalisador de paládio para se obter a piperidina dissubstituída como uma mistura racêmica ou 52 e 53. Resolução do enantiômero desejado pode ser realizada através da formação de uma mistura de sais diastereoméricos utilizando um equivalente, um ácido quiral tal como ácido (2R, 3R)-2,3-bis ((4- metoxibenzoil)oxi)succínico, onde quando e utiliza o sal diastereomérico desejado, a solução cristaliza. Coleta, recristalização, e dessalinização dos cristais resultantes permitem a obtenção do enantiômero desejado 53 em ee elevado. 53 é, em seguida, acoplado com a 5-bromoquinolina 3, utilizando um reagente de acoplamento adequado para se obter o Boc-protegido 54, que é facilmente desprotegido com o exemplo 55 ou ER-888840. O análogo ao álcool 56 pode ser facilmente gerado por sujeição da amina 55 ao nitrito de sódio. Esquema 3
Figure img0004
[062] Compostos exemplares adicionais podem ser preparados usando 54 ou 55 como intermediários chave, como mostrado nos Esquemas 4 e Esquema 5. Alquilação de 54 é possível por desprotonação do próton da amida com uma base forte seguida pela adição de um agente de alquilação apropriadamente ativado. Alquilação de 55 é possível pela metodologia de animação redutora para fornecer exemplos representados pela estrutura geral 57. A alquilação de 55, também é possível através do uso de uma base apropriada, na presença de alquila substituída apropriada, arila, grupos que contêm um grupo de abandonador apropriado (LG) fornecem uma mistura de exemplos mono- e dissubstituídos com estrutura geral 57 e 58, como representado no Esquema 4. Esquema 4
Figure img0005
[063] A acilação de 55 com um ácido ativado ou utilizando vários reagentes de acoplamento de amida ou peptídeos provê amidas da estrutura geral 59, como representado no Esquema 5. Alquilação de 59 sob condições básicas fornece exemplos descritos na estrutura geral 60. Sulfonamidas de 55 podem do mesmo modo ser obtidas utilizando condições familiares aos versados na arte, utilizando um reagente de alquila ou arila sulfonila ativado para formar exemplos representados pela estrutura geral 61. Esquema 5
Figure img0006
Preparação de Exemplos Composto 3 - Esquema 1
[064] A uma suspensão de 5-bromoquinolina-8-carbaldeído 1 (1,00 g, 4,24 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,177 g, 16,94 mmol) em acetonitrila (1 10 mL) foi adicionado TEA (2,362 mL, 16,94 mmol) seguido por aquecimento ao refluxo durante 3 h para fornecer uma suspensão amarela. A conclusão da reação completa foi resfriada até à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, e a torta de filtro lavada com acetonitrila (50 mL). O sólido em bruto foi purificado sobre uma almofada curta de gel de sílica (10 g) eluindo com EtOAc (300 mL) proporcionando a aldoxima 2 como um sólido amarelo.
[065] Aldoxima 2 (1,001 g, 4,0 mmol) e monoidrato acetato de cobre (II) (84,6 mg, 0,424 mmol) em acetonitrila anidra (180 mL) foram agitados ao refluxo durante 12 h. A reação completa foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e a almofada do filtro lavada com H2O, para se obter um sólido castanho. O sólido bruto foi purificado sobre uma almofada curta de gel de sílica (cerca de 10 g) eluindo com DCM (100 mL) para proporcionar 5-bromoquinolina-8-carbonitrila, 3 (0,783 g, 3,4 mmol, 79,3% de rendimento nos 2 etapas) como um sólido branco-bege, após concentração e secagem a vácuo, o produto eluiu. Vide: Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, Synthesis, 2006, 293.
Composto 3- Esquema 2
[066] A uma solução agitada de tri-hidrato de acetato de sódio (31,6 g, 0,232 mol) em EtOH (0,498 L) a 15°C, foi adicionado 5-bromoquinolina-8- carbaldeído (49,84 g, 0,211 mol), seguido por cloridrato de hidroxilamina (15,55 g, 0,223 mol). A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 3 h, após o que a reação foi resfriada para 35°C e, em seguida, diluída com água (250 mL). A mistura foi parcialmente concentrada para cerca de 250 mL de água após o qual tempo (250 mL), 2-metilpropano-2- metóxi (120 mL), e heptano (120 mL) foram adicionados, seguidos por mistura reconcentrada até aproximadamente 250 mL. A pasta resultante foi diluída com água (250 mL) e resfriada até 0°C após qual tempo NaOH 1 M em água (211 mL) foi adicionado e a mistura final foi agitada vigorosamente durante 10 min. A suspensão foi filtrada, lavada com água (498 mL) e a torta de filtração foi seca a 30°C durante 18 h para se obter aldoxima 2 (49,75 g, 0,198 mol, rendimento 93,9%) como um pó castanho.
[067] A uma suspensão agitada de 2 (48,21 g, 0,192 mol) em acetonitrila a (386 mL) a 15°C foi adicionado acetato de cobre (II) (0,523 g, 2,9 mmol) seguido de ácido acético (13,1 mL, 0,229 mol ). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 21 h tempo após o qual a reação completa foi resfriada para 50°C. Água (0,39 L) foi adicionada e a mistura foi parcialmente concentrada, seguido por diluição com água (290 mL) e resfriada a 5°C. 1 M de NaOH em água (230 mL) foi adicionado e a agitação vigorosa foi continuada durante 10 min. A suspensão foi filtrada, a torta do filtro lavada com água (500 mL) e seca para se obter o composto 3 (42,80 g, 0,183 mol, 95,6% de rendimento) como pó cinzento escuro.
Síntese de ER-888840 usando Esquema 3
[068] Composto 50: A uma solução agitada de 5-metilpiridin-3-amina 48 disponível comercialmente (17,52 g, 162,01 mmol) em EtOAc (52,6 mL) a 17°C adicionou-se DMAP (0,990 g, 8,10 mmol) e a mistura foi aquecida até 30°C após o que foi introduzida uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (39,5 mL, 170,1 1 mmol) em EtOAc (35,0 mL) lentamente adicionada à mistura de reação inicial ao longo de um período de 1 h enquanto se controla a evolução de CO2 e temperatura a <40°C. A mistura resultante foi agitada a 35-40°C durante mais 1 h, em seguida aquecida em refluxo durante 18 h. A mistura final foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com tolueno (175 mL), seguido pela adição de gel de sílica (17,52 g). A pasta resultante foi agitada a 20-23°C durante 30 h, em seguida filtrada e o torta de filtração foi enxaguada com uma mistura de EtOAc (88 mL) e tolueno (88 mL). O filtrado foi parcialmente concentrado até secar para fornecer carbamato de t- cutila (5-metilpiridin-3-il) 49, como um sólido laranja /castanho.
[069] A uma solução agitada de 49 bruto em acetonitrila (175) foi adicionado brometo de benzila (19,85 mL, 167 mmol) a 20°C, seguido por aquecimento ao refluxo durante 2 h. A reação completa foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com tolueno (315 mL), resfriada para 0°C e agitada durante 1 h. A mistura em bruto foi filtrada, lavada com tolueno (175 mL) e o sólido resultante foi seco a vácuo, a 45°C durante 17 h para proporcionar brometo de 1-benzil-3-((t- butoxicarbonil) amino) -5-metilpiridinio, 50 (35,59 g, 93,8 mmol) como um pó esbranquiçado. O filtrado foi concentrado e suspenso numa mistura de EtOAc (150 mL) e etanol (15 mL) e o sólido resultante foi filtrado, enxaguado com EtOAc (50 mL) e seco ao vácuo para proporcionar mais 50 (5,20 g, 13,7 mmol, ou 66,4% de rendimento global para as 2 etapas).
[070] Composto 52 e 53: A uma solução agitada de 50 (9,85 g, 26,0 mmol) em etanol (89 mL) a -3°C foi adicionada uma solução resfriada (0°C) de NaBH4 (3,013 g, 79,6 mmol ) em NaOH 0,10 M (20 ml, 2,0 mmol), mantendo a temperatura a <3°C, após o que a reação foi agitada a 0-3°C durante 3 h. A reação completa foi diluída com MTBE (0,10 L) e água (0,05 L) mantendo a temperatura a <10°C, seguido por adição de ácido cítrico a 20% em peso (50 g) enquanto se controlava a evolução de H2 e a temperatura a <10°C. A mistura resultante foi agitada vigorosamente a 5-10°C durante 10 min, em seguida, parcialmente concentrada para cerca de 50 mL. MTBE (100 mL) foi adicionado, sob agitação vigorosa e a mistura foi reconcentrada para aproximadamente 50 mL. A mistura resultante foi extraída com MTBE (0,10 L x 2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), 9% em peso de NaHCO3 (3 g), concentrada, e submetida a destilação azeotrópica duas vezes com etanol (50 mL cada). A mistura resultante foi diluída com MTBE (50 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado e diluído com etanol para se ajustar o peso total de 50,0 g de 51 bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação ou concentração adicional.
[071] A formação de 52 e 53 por meio de hidrogenação com gás H2: Uma alíquota de 5,0 g de 51 (10% do total acima) foi diluída com etanol (10 mL) e submetida a hidrogenação com 10% em peso de Pd-C (0,272 g) sob 1,04 bar de gás H2. Após 24 h, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite (2 g). Reator e torta de filtro foram enxaguados com etanol (10 mL) e o filtrado foi concentrado para fornecer ((3S, 5R) -5-metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila, 52 & ((3R, 5S)-5-metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila, 53 (0,472 g, 2,21 mmol, rendimento de 85%, 1: 5-6 proporção de 52:53 por 1H-NMR) como um sólido branco.
[072] Formação de 52 e 53 por meio de hidrogenação de transferência: 10 g de aliquota de 51 (20% do total acima) foram concentrados e misturados com água (10 mL) seguido por adição de formato de amônio (3,28 g, 52 mmol) e etanol (20 mL). 5% em peso de Pd-C (0,548 g) foram adicionados sob atmosfera de N2 após o qual a mistura resultante foi agitada a 25-30° C durante 20 h. A reação completa foi filtrada através de uma almofada de Celite 545 (4 g), a torta de filtração foi lavada com etanol (20 mL) e o filtrado foi concentrado até secar. NaOH 1,0 M (6 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com DCM (40 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl a 25% em peso (6 mL), secas sobre Na2SO4 (4 g), filtradas e concentradas para fornecer 52 e 53 como sólido amarelo- branco (0,844 g, 3,94 mmol, rendimento de 75%, cis/trans 3:1).
[073] O composto 52 pode também ser preparado de acordo com o método relatado (WO2010/009014, incorporado ao presente documento como referência).
[074] Resolução de 53: A mistura racêmica de 52 e 53 (84 g, 0,392 mol) foi suspensa em acetona/IPA 95:5 (1596 mL e 84 mL). (2R, 3R)-2,3-bis ((4- metoxibenzolil)óxi) de ácido succínico (L-DATA; 164 g, 0,392 mol) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante a noite (20 h). Precipitados brancos foram recolhidos por filtração, lavados com acetona pré- resfriada (1.600 mL), e secos ao vácuo. Sal diastereomérico recuperado (dr = 94,9: 5,1) foi submetido a resuspensão em acetona (1.000 mL). A filtração seguida por secagem proporcionou 65 g de sal 53 1/2 L-DATA (dr = 98,5: 1,5, 0,15 mol, 39% de rendimento). Condições quirais de HPLC: Coluna Lux 3u Celulose-4 (00G-4490-E0), fase móvel usando mistura isocrática de 90% A (MeCN + 0,1% DEA) e 10% B (MeOH + 0,1% DEA).
[075] A suspensão agitada de sal 53 L-DATA (156 g, 0,368 mol) em DCM (1.248 mL) foi adicionado NaOH 1,0 M (624 mL 0,624 mol) lentamente a temperatura ambiente. Após 1 h, as camadas foram divididas. A camada aquosa foi extraída com DCM (1.200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1.500 mL) e concentradas para fornecer 53 como um sólido branco (75 g, 0,350 mol, rendimento de 95%).
[076] Composto 55 (ER-888840): A uma suspensão agitada de 53 (2,52 g, 11,74 mmol) 3 (2,28 g, 9,78 mmol) em DMA (6,84 mL) foi adicionado DIPEA (3,42 mL), seguido por aquecimento ao refluxo e durante 3 horas. A reação completa foi resfriada até à temperatura ambiente, dividida entre EtOAc/n-heptano 2:1 (180 mL) e 5% em peso de NaCl (60 mL), e filtrada através de uma almofada de Celite 545 (5 g). A camada orgânica foi lavada com NaCl a 5% em peso (60 mL), tratou-se com Florisil (7,7 g), filtrada, enxaguada com EtOAc (30 mL) e concentrada. O produto em bruto assim obtido foi purificado sobre gel de sílica (40 g, eluindo por etapas com DCM/MeOH 19:1, 9:1 e 4:1) para fornecer ((3R, 5S) -1- (8-cianoquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila, 54, como um sólido cor de laranja que foi usado diretamente na próxima reação.
[077] A uma solução agitada de 54 em DCM (20 mL) foi adicionado lentamente TFA (20 mL) e agitada durante um adicional de 30 min. A reação completa foi concentrada, repartida entre DCM (500 mL) e NaHCO3 saturado (220 g). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (220 g) e concentrada para fornecer o produto bruto como um sólido/óleo de cor laranja, o qual foi purificado sobre gel de sílica (40 g, eluindo com EtOAc a 100%, então em etapas DCM/MeOH 4: 1 e 7: 3) para fornecer 55 (ER-888840, 1,401 g, 5,26 mmol, rendimento de 53% com base em 47) como uma espuma laranja.
[078] ER-888840-HCl: 55 (33,3 mg, 0,125 mmol) foi suspenso em IPA (9,63 mL) e aquecido a 45°C, seguido por adição de 0,1 M de HCl (1,13 mL, 0,12 mmol) enquanto se mantinha a temperatura 40-45°C. A mistura resultante foi resfriada até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 2 h. Precipitados amarelos foram recolhidos por filtração, lavados com IPA (2,0 mL), secos sob N2/vácuo, durante 2 h, e depois secos em estufa a vácuo a 45 C durante 20 h para fornecer ER-888840-HCl como um sólido amarelo (14,5 mg, 0,048 mmol, 38% de rendimento).
[079] ER-878921 (5,2 mg, 0,021 mmol, 32,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-888840 partindo do composto 3 (15 mg, 0,064 mmol) e dicloridrato de (R)-piperidin-3 -amina (13,4 mg, 0,077 mmol). A reação passou pelo micro-ondas a 180°C durante 3 h e foi purificada por métodos descritos para esta série de exemplos.
[080] Preparação de ER-896464 ou composto 56, Esquema 14: A uma suspensão agitada de ER-888840 (175 mg, 0,657 mmol) em ácido acético (1 mL, 17,468 mmol) foi adicionado nitrito de sódio (91 mg, 1,314 mmol) em 150 μL de água, gota a gota ao longo de 3 min. A mistura foi agitada 40 minutos à temperatura ambiente tempo em que ER-888840 demonstrou permanecer por TLC. Foi adicionado mais 1 eq adicional de nitrito de sódio em 100 μL de água e a mistura foi agitada durante mais 1 h em temperatura ambiente. A reação completa foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), lavado com solução saturada de NaHCO3 (5 mL), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para secar. O resíduo foi dissolvido em etanol (1 mL) e tratado com 10% de hidróxido de sódio aquoso (100 μL). Depois de agitar 90 minutos à temperatura ambiente a mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água, seca sobre MgSO4), filtrada e concentrada para secar. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica (Biotage, eluindo com 0 a 70% de EtOAc/heptanos) para proporcionar 2 compostos eluídos tentativamente identificados como isômeros cis- e trans de O-acetato. O pico principal eluiu com 70% de EtOAc/heptanos identificados como os epímeros hidróxi como uma mistura 4:1-5:1 dos isômeros cis para isômeros trans. Com o cis- 56 ou ER-896464 (95 mg, 0,355 mmol, 54,1% de rendimento) como o principal diastereômero.
[081] Preparação de ER-897184.HCl: A uma solução agitada de 54 (100 mg, 0,273 mmol) em DMF (1,00 mL, 12,915 mmol) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 12,01 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 30 m à temperatura ambiente, após o que foi adicionado iodeto de metila (0,020 mL, 0,327 mmol). A mistura de reação final foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente após o que a reação completa foi lentamente saturada com cloreto de amônio aquoso (5 mL). A mistura foi extraída três vezes com 1:1 de EtOAc/heptanos (3 mL cada), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 mL), salmoura (3 mL), secos sobre MgSO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica eluindo com 40%) EtOAc/heptanos para fornecer ((3R, 5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il) -5- metilpiperidin-3-il) (metil ) carbamato de t-butila (96 mg, 0,252 mmol, 92 de rendimento).
[082] A uma solução agitada de ((3R, 5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il) (metil) carbamato de t-butila (96 mg, 0,252 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado e TFA (1,00 ml, 12,98 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h tempo após o qual a reação completa foi concentrada até à secura, o resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), e a resina de base de carbonato- MP (~ 250 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, após o que a suspensão foi filtrada, o filtrado concentrado e seco ao vácuo. A amina foi tratada com HCl 4,0 M em dioxano (0,037 mL) a temperatura ambiente durante 30 min, tempo após o qual a mistura foi azeotropada até à secura duas vezes com tolueno (2 mL de cada vez) e seca ao vácuo para proporcionar ER- 897184-HC1 (79,8 mg, 0,252 mmol, 100,0% de rendimento) como um sólido cor de laranja.
[083] ER-897275 (49 mg, 0,151 mmol, 55,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897184 começando com 54-2HCl (100 mg, 0,273 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (37,9 mg, 0,273 mmol). A amina secundária foi isolada sem formar o sal de HCl.
[084] Preparação de ER-899369. HCl através de aminação redutora do composto 55, Esquema 4:
[085] A uma solução agitada de (3-formiloxetan-3-il) carbamato de t-butila (47 mg, 0,234 mmol) e 55 (81 mg, 0,304 mmol) em DCE (5 mL) foi adicionado triacetociboroidreto de sódio (99 mg, 0,467 mmol). A mistura de reação foi agitada 18 h à temperatura ambiente, tempo após o qual a reação completa foi saturada com IN NaOH (5 mL). Depois de agitar 10 min, a mistura foi diluída com água (5 mL) e EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (5 mL de cada vez) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL) e salmoura (5 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica (20 g, eluindo com 10-100% de EtOAc/DCM) para fornecer o intermediário protegido com Boc, que foi desprotegido e convertido ER- 899369.HCl (60,1 mg, 0,155 mmol, 66,4% de rendimento) como descrito para o ER- 897184-HCl.
[086] ER-899075 (48,8 mg, 0,135 mmol, 91% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-899369 começando com 55-2HCl (50,3 mg, 0,148 mmol) e 3-metiloxetano-3-carbaldeído (22,5 mg, 0,225 mmol). A desproteção não era necessária para este exemplo. O sal de HCl não foi formado.
[087] ER-899506 (107 mg, 0,305 mmol, 92% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99075 começando com 55-2HCl (50,3 mg, 0,148 mmol) e tetraidro-4H-piran-4-ona (0,092 mL, 0,999 mmol).
[088] ER-899541 (11 mg, 0,034 mmol, 17,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99075 começando com 55-2HCl (65 mg, 0,192 mmol) e oxetan-3-ona (0,025 mL, 0,384 mmol) juntamente com DIPEA (0,05 mL, 0,288 mmol).
[089] ER-899543 (11 mg, 0,034 mmol, 17,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (57 mg, 0,168 mmol) e 5- (trifluormetil) picolinaldeído (58,8 mg, 0,336 mmol).
[090] ER-899544 (37 mg, 0,1 10 mmol, 65,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (57 mg, 0,168 mmol) e diidrofuran-3 (2H)-ona (28,9 mg, 0,336 mmol).
[091] ER-899551 (23 mg, 0,066 mmol, 32,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (69 mg, 0,203 mmol) e oxazol-2-carbaldeído (39,4 mg, 0,406 mmol).
[092] ER-899552 (24 mg, 0,067 mmol, 32,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (69 mg, 0,203 mmol) e 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído (44,7 mg, 0,406 mmol).
[093] ER-899563 (8,8 mg, 0,021 mmol, 12,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (57 mg, 0,168 mmol) e 6- (trifluormetil) nicotinaldeido (58,8 mg, 0,336 mmol).
[094] ER-899564 (17 mg, 0,049 mmol, 12,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (58 mg, 0,171 mmol) e 1H-pirazol-5-carbaldeído (33 mg, 0,342 mmol).
[095] ER-899565 (27 mg, 0,072 mmol, 38,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (64 mg, 0,189 mmol) e 1 4-dimetil-IH-pirazol-3-carbaldeído (46,9 mg, 0,378 mmol).
[096] ER-899566 (25 mg, 0,067 mmol, 36,0% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (63 mg, 0,186 mmol) e 3,5-dimetilisoxazol-4-carbaldeído (46,5 mg, 0,372 mmol).
[097] ER-899577 (18 mg, 0,052 mmol, 31,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (55 mg, 0,162 mmol) e pirrolidina-2,4-diona (32,1 mg, 0,324 mmol).
[098] ER-899602 (11 mg, 0,028 mmol, 4,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (201 mg, 0,592 mmol) e 3-(metiltio) propanal (123 mg, 1,185 mmol), seguido por dissolução do intermediário tiol em DCM (3 mL), resfriamento até 0°C e a adição de ácido 3- cloroperoxibenzóico (255 mg, 1,48 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 5 min., aquecida até a temperatura ambiente, e agitada durante mais 3 h. Ácido 3-cloroperoxibenzóico (100 mg, 0,580 mmol) foi adicionado após resfriamento da reação até 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 h. A reação completa foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas duas vezes com DCM (5 mL cada), após o que as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas para secar. O resíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (Biotage ultra, 10 g, eluído com um gradiente de 0 a 20% de MeOH em DCM) seguido por concentração das frações desejadas e repurificação através de uma coluna de HPLC de fase reversa ((Coluna X-Bridge C18 19 x 100 mm; eluindo com um gradiente crescente de acetonitrila em água contendo 0,1% de NH4OH). As frações desejadas foram concentradas e secas ao vácuo para fornecer ER-899602.
[099] ER-899604 (18 mg, 0,050 mmol, 25,0% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) e 2-oxociclopentanocarbonitrila (43,7 mg, 0,401 mmol).
[0100] ER-899607 (15 mg, 0,040 mmol, 22,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (62 mg, 0,183 mmol) e 1- (piridin-2-il) etanona (0,041 mL, 0,365 mmol).
[0101] ER-899621 (25 mg, 0,071 mmol, 42,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (57 mg, 0,168 mmol) e diidro-2H-piran-3 (4H) -ona (33,6 mg, 0,336 mmol).
[0102] ER-899633 (41,2 mg, 0,103 mmol, 52,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (67 mg, 0,197 mmol) e diidro-2H-tiopiran-4 (3H) -ona 1,1-dióxido (58,5 mg, 0,395 mmol).
[0103] ER-899634 (20 mg, 0,052 mmol, 30,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-99541 começando com 55-2HCl (57 mg, 0,168 mmol) e 1- (6-metilpiridin-2-il) etanona (45,4 mg, 0,336 mmol).
[0104] ER-899630 (12 mg, 0,033 mmol, rendimento de 8,7%) e ER-899631 (19 mg, 0,052 mmol, rendimento de 13,7%) foi preparado de um modo semelhante ao ER-899541 começando com 55-2HCl (129 mg, 0,380 mmol) e 4- hidroxiciclohexanona (87 mg, 0,76 mmol), onde ambos os diastereômeros foram isolados através de cromatografia em gel de sílica. Observação: A estereoquímica para os dois compostos foi arbitrariamente atribuída e ainda não foi confirmada.
[0105] ER-899632 (12 mg, 0,033 mmol, 18,9% de rendimento) foi preparado por oxidação da mistura diastereomérica de ER-899630 e ER-899631 (64 mg, 0,176 mmol) por adição de DMP (373 mg, 0,879 mmol) em quatro porções ao longo de 1 h por porção à temperatura ambiente em DCM (3 mL). A reação completa foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (5 mL) e depois com salmoura (5 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas duas vezes com DCM (5 mL cada), após o que as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a secura. O resíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (Biotage ultra, 10 g, eluído com MeOH 0 a 20% em DCM), seguido por concentração das frações desejadas e repurificação através de uma coluna de HPLC de fase reversa ((Coluna X-Bridge Cl8 19 x 100 mm; eluindo com um gradiente crescente de acetonitrila em água contendo 0,1% NH4OH). As frações desejadas foram concentradas e secas ao vácuo para fornecer ER-899632.
[0106] ER-899508: A uma suspensão agitada de 55 (85 mg, 0,251 mmol) e carbonato de potássio (34,6 mg, 0,251 mmol) em DMF (1 mL, 12,92 mmol), foi adicionado metanossulfonato de 3,3,3-trifluorpropila (0,052 mL, 0,376 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h tempo após o qual a reação foi diluída com EtOAc-heptano (~ 4: 1) (10 mL) e água (5 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc-heptano (~ 4:1) (5 mL cada) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica (coluna de 12 g, eluindo com 25 a 100% de EtOAc em Heptano) para proporcionar ER-899508 (3,7 mg, 0,013 mmol, rendimento 5,0%) como um subproduto depois de combinar as frações desejadas, concentração e secagem ao vácuo.
[0107] ER-899823 A uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,108 mL, 1,234 mmol) em DCM (2 mL) a -78°C foi adicionado DMSO (0,175 mL, 2,469 mmol) gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada durante 30 m à temperatura de -78°C após o que se introduz uma solução de ER-896464 (220 mg, 0,823 mmol) em DCM (2 mL) adicionada gota a gota, seguido por aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante um adicional de 1 h. DIPEA (0,719 ml, 4,1 15 mmol) foi adicionado, gota a gota, agitado durante 1 h seguido por saturação com cloreto de amônio aquoso (2 mL). A mistura foi extraída três vezes com EtOAc (5 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para proporcionar (S)-5-(3-metil- 5-oxopiperidin-1-il) quinolina-8-carbonitrila bruta que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0108] A uma solução agitada de (S)-5-(3-metil-5-oxopiperidin-1-il) quinolina-8-carbonitrila (50 mg, 0,188 mmol) e 2-aminopropan-1-ol (28,3 mg, 0,377 mmol) em DCE (2 mL, 25,384 mmol) foi adicionado ácido acético (10,79 μL, 0,188 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio ( 160 mg, 0,754 mmol) seguido por aquecimento a 50°C durante 24h. A reação completa foi resfriada até à temperatura ambiente, extinguiu com NaOH 1N (2 mL) e água (5 mL). A mistura foi extraída três vezes com EtOAc (5 mL de cada vez), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado sobre gel de sílica (10 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM) para fornecer ER-899823 (29 mg, 0,089 mmol, 47,4% de rendimento) depois de combinar as frações desejadas, concentração e secagem ao vácuo.
[0109] ER-899504 e ER-899505: A uma suspensão agitada de ER-888840 (688 mg, 2,028 mmol) e carbonato de potássio (423 mg, 3,061 mmol) em DMF (3,00 mL) foi adicionado bromoacetato de etila (368 μL 3,305 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h tempo após o qual a reação concluída, diluiu-se com NaHCO3 saturado (5 mL) e EtOAc (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (5 mL de cada vez) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por sílica gel (10 g, eluído com 0 a 100% de EtOAc em heptano) para se obter dois produtos, como óleos amarelos depois da separação combinando cada fração desejada, concentração e secagem ao vácuo de ER-899505 (382 mg, rendimento 0,871 mmol, 43,0%) e ER-899504 (207 mg, 0,587 mmol, 29,0% de rendimento).
[0110] ER-899715: A uma solução agitada de ER-899541 (40 mg, 0,124 mmol) em aldeído fórmico a 37% aquoso (1 ml, 0,124 mmol) foi adicionado ácido fórmico (70 μL, 1,825 mmol) seguido por aquecimento a 100°C durante 2 h. A reação completa foi diluída com NaHCO3 aquoso (5 mL) e extraída três vezes com EtOAc (3 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (0,5 mL) seguido por ácido acético (0,008 mL, 0,124 mmol) e agitado 30 minutos à temperatura ambiente, tempo após o qual foi concentrado a seco ao vácuo para fornecer ER-899715-HOAc (32 mg, 0,081 mmol, 65,1% de rendimento) sem purificação adicional necessária.
[0111] ER-896310 A uma solução agitada de ER-888840 (100 mg, 0,375 mmol) em DCM (1,0 mL, 15,542 mmol) foi adicionada piridina (0,091 mL, 1.126 mmol), seguido por anidrido acético (0,043 mL, 0,451 mmol). A mistura reacional foi agitada 2 h à temperatura ambiente tempo após o qual a reação completa foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso (2 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica (Biotage) para fornecer ER-896310 (97 mg, 0,315 mmol rendimento, 84%) depois de separado combinando cada fração desejada, concentração e secagem ao vácuo.
[0112] ER-898758 (17 mg, 0,047 mmol, 15,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-896310 começando com ER-888840-2HCl (100 mg, 0,295 mmol) e anidrido trifluoracético (0,052 mL, 0,368 mmol).
[0113] ER-898912: A uma mistura de ER-888840 (50 mg, 0,188 mmol) e piridina (0,046 mL, 0,563 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de 5- metilisoxazol-3-carbonila (27,3 mg, 0,188 mmol). A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de DMAP (23 mg, 0,188 mmol) e a mistura reacional deixada agitar durante 6 h à temperatura ambiente. HATU (85,8 mg, 0,226 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A reação completa foi diluída com DCM (10 mL) e, em seguida, lavada com ácido cítrico 0,5 M (3 mL), água (3 mL) e NaHCO3 saturado (3 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada, seguido por purificação sobre gel de sílica (10 g, eluindo com 0 - 10% MeOH em DCM). As frações desejadas foram combinadas, concentradas e secas ao vácuo para proporcionar ER-898912 (51 mg, 0,136 mmol, 72,4% de rendimento).
[0114] ER-897272 A uma solução agitada de ER-888840 (50 mg, 0,188 mmol), Cloridrado de ácido 2-(dimetilamino) acético (31,4 mg, 0,225 mmol), e HBTU (85 mg, 0,225 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TEA (78 μL, 0,563 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente tempo após o qual a reação completa foi diluída com EtOAc (5 mL), lavada com solução aquosa de NH4Cl (2 mL), água (2 mL), e salmoura (2 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia sobre gel de sílica (Biotage, 10 g, eluindo com 0-30% de EtOAc em heptano) para proporcionar ER- 897272 (40 mg, 0,114 mmol, rendimento de 60,5%) após a concentração e secagem ao vácuo das frações desejadas.
[0115] ER-897273 (43 mg, 0,127 mmol, 67,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897272 começando com ER-888840 (50 mg, 0,188 mmol) e ácido 2-metoxiacético (20,29 mg, 0,225 mmol).
[0116] ER-897274 (53 mg, 0,163 mmol, 87,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897272 começando com ER-888840 (50 mg, 0,188 mmol) e ácido 2 - ((t-butoxicarbonil) amino) acético (39,5 mg, 0,225 mmol), seguido de desproteção do grupo Boc utilizando TFA e metodologias de neutralização descritas nos exemplos anteriores.
[0117] ER-897607.HCl (47 mg, 0,121 mmol, 64,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897272 começando com ER-888840 (50 mg, 0,188 mmol) e ácido 2 - ((t-butoxicarbonil) amino) -2-metilpropanóico (45,8 mg, 0,225 mmol) com a adição de EDC (54,0 mg, 0,282 mmol), seguido de desproteção do grupo Boc utilizando HCl em dioxano seguindo as metodologias descritas nos exemplos anteriores.
[0118] ER-897608.HCl (40 mg, 0,107 mmol, 71,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897607 a partir de ER-888840 (40 mg, 0,150 mmol) e ácido 2 - ((t-butoxicarbonil) - (metil) amino ) em acético (34,1 mg, 0,18 mmol).
[0119] ER-897971 A uma solução agitada de ER-888840-HCl (35,0 mg, 0,103 mmol) em NMP (500,0 μL) foi adicionado ácido 2-hidroxiacético (11,0 mg, 0,145 mmol), HBTU (43,0 mg, 0,113 mmol), e DIPEA (45,0 μL, 0,258 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite seguida de purificação direta através de uma coluna de HPLC de fase reversa ((Coluna X-Bridge Cl8 19 x 100 mm; eluindo com um gradiente crescente de acetonitril em água contendo 0,1% de NH4OH). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas ao vácuo para proporcionar ER-897971 (16,9 mg, 0,052 mmol, 50,5% de rendimento).
[0120] ER-897972 (15,2 mg, 0,014 mmol, 13,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897971 começando com ER-888840-HCl (35,0 mg, 0,103 mmol) e (ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutanóico (18,0 mg, 0,152 mmol).
[0121] ER-897973 (5,2 mg, 0,039 mmol, 38,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897971 começando com ER-888840-HCl (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 3-hidroxibenzóico (21,0 mg, 0,152 mmol).
[0122] ER-897975 (4,7 mg, 0,012 mmol, rendimento de 11,8%) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897971 começando com ER-888840-HCl (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 4-hidroxibenzóico (21,0 mg, 0,152 mmol),
[0123] ER-897976 (15,9 mg, 0,045 mmol, 43,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897971 começando com ER-888840-HCl (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2- (metiltio) acético (16,0 mg, 0,151 mmol).
[0124] ER-897977 (16,7 mg, 0,045 mmol, 43,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897971 começando com ER-888840-HCl (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2- (etiltio) acético (18,0 mg, 0,150 mmol).
[0125] ER-897978 (12,6 mg, 0,033 mmol, 31,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897971 começando com ER-888840-Hl1 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2- (metilsulfonil) acético (21,0 mg, 0,152 mmol).
[0126] ER-897979 (9,2 mg, 0,027 mmol, 26,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897971 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2 - ((t-butoxicarbonil) amino) propanóico (29,4 mg, 0,155 mmol), seguido de desproteção do grupo Boc utilizando metodologias de TFA e de neutralização descritas nos exemplos anteriores.
[0127] ER-897980 (12,6 mg, 0,033 mmol, 32,0% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 a partir de 54b (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R) -2 - ((t-butoxicarbonil) amino) propanóico (28,4 mg, 0,150 mmol).
[0128] ER-897981 (12,8 mg, 0,037 mmol, 35,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 1-((t-butoxicarbonil)amino)- ciclopropanocarboxílico (30,7 mg, 0,153 mmol).
[0129] ER-897982 (1,9 mg, 0,005 mmol, 4,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R)-2-(amino (t-butoxicarbonil))-3-hidroxipropanóico (30,9 mg, 0,151 mmol).
[0130] ER-897983 (5,6 mg, 0,015 mmol, 14,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R) -1- (t-butoxicarbonil) -pirrolidina-2-carboxílico (33,2 mg, 0,154 mmol).
[0131] ER-897984 (0,3 mg, 0,001 mmol, 1,0% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2- (1- (t-butoxicarbonil) azetidin- 3-il) acético (33,0 mg, 0,153 mmol).
[0132] ER-897985 (8,7 mg, 0,024 mmol, 23,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 1-(t-butoxicarbonil) pirrolidina-3-carboxílico (32,3 mg, 0,150 mmol).
[0133] ER-897986 (12,5 mg, 0,034 mmol, 33,0% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 a partir de ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2-((t-butoxicarbonil) amino) - 3-metilbutanóico (34,0 mg, 0,156 mmol).
[0134] ER-897987 (2,8 mg, 0,008 mmol, 7,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil) amino)- 3-metilbutanóico (33,5 mg, 0,154 mmol).
[0135] ER-897988 (9,9 mg, 0,027 mmol, 26,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 5 - ((t-butoxicarbonil) amino) pentanóico (33,1 mg, 0,152 mmol).
[0136] ER-897989 (9,0 mg, 0,025 mmol, 24,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2 -((t-butoxicarbonil) amino) pentanóico (32,7 mg, 0, 151 mmol).
[0137] ER-897990 (3,5 mg, 0,010 mmol, 9,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2- ((t-butoxicarbonil) amino)-3-metoxipropanóico (33,0 mg, 0,151 mmol).
[0138] ER-897991 (7,1 mg, 0,019 mmol, 18,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (2R, 3S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxibutanóico (33,9 mg, 0,155 mmol).
[0139] ER-897992 (12,2 mg, 0,032 mmol, 31,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 1- (t-butoxicarbonil) piperidina-4 -carboxílico (34,8 mg, 0,152 mmol).
[0140] ER-897993 (9,7 mg, 0,026 mmol, 25,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 1- (t-butoxicarbonil) piperidina-3-carboxílico (34,4 mg, 0,150 mmol).
[0141] ER-897994 (9,8 mg, 0,026 mmol, 25,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e 2-(1-(t-butoxicarbonil) pirrolidin-3-il) acético (34,4 mg, 0,150 mmol).
[0142] ER-897995 (10,8 mg, 0,030 mmol, 27,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 4- (t-butoxicarbonil) piperazina-2 -carboxílico (34,5 mg, 0,150 mmol).
[0143] ER-897996 (11,2 mg, 0,028 mmol, 29,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (2S, 4R) -1- (t-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidino-2- carboxílico (35,0 mg, 0,151 mmol).
[0144] ER-897997 (4,9 mg, 0,013 mmol, 12,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (2S, 3S)-2-((t-butoxicarbonil) amino)-3-metilpentanóico (35,6 mg, 0,154 mmol).
[0145] ER-897998 (9,3 mg, 0,025 mmol, 24,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanóico (35,7 mg, 0,154 mmol).
[0146] ER-897999 (7,7 mg, 0,020 mmol, 29,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil)amino) - 4-metilpentanóico (34,8 mg, 0,150 mmol).
[0147] ER-898000 (9,5 mg, 0,025 mmol, 24,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil) amino)-3,3-dimetilbutanóico (34,9 mg, 0,151 mmol).
[0148] ER-898001 (3,3 mg, 0,009 mmol, 8,7% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanóico (34,9 mg, 0,151 mmol).
[0149] ER-898334 (4,5 mg, 0,012 mmol, rendimento de 11,7%) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2-((t-butoxicarbonil) (metil) amino)-3-metilbutanóico (35,0 mg, 0,151 mmol).
[0150] ER-898335 (5,1 mg, 0,013 mmol, 12,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-4-amino-3- ((t- butoxicarbonil) amino) -4-oxo-butanóico (35,3 mg, 0,152 mmol).
[0151] ER-898336 (2,6 mg, 0,007 mmol, 6,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -4-amino-2-((t-butoxicarbonil) amino) -4 -oxo-butanóico (35,3 mg, 0,152 mmol).
[0152] ER-898337 (2,8 mg, 0,007 mmol, 7,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R)-4-amino-2-((t- butoxicarbonil) amino) -4 -oxo-butanóico (35,4 mg, 0,152 mmol).
[0153] ER-898338 (4,5 mg, 0,012 mmol, rendimento de 11,7%) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-3-(t-butoxicarbonil)tiazolidina-4-carboxílico (35,8 mg, 0,153 mmol).
[0154] ER-898339 (2,7 mg, 0,007 mmol, 6,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 4-((t-butoxicarbonil) amino) benzóico (36,1 mg, 0,152 mmol).
[0155] ER-898341 (7,5 mg, 0,019 mmol, 18,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2-(1-(t-butoxicarbonil) piperidin-4-il) acético (36,0 mg, 0,148 mmol).
[0156] ER-898342 (8,8 mg, 0,022 mmol, 21,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 1-(t-butoxicarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico (36,0 mg, 0,148 mmol).
[0157] ER-898343 (2,2 mg, 0,006 mmol, 5,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 1-((t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxiciclopentanocrboxílico (37,0 mg, 0,151 mmol).
[0158] ER-898344 (9,4 mg, 0,024 mmol, 23,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpentanóico (37,0 mg, 0,151 mmol).
[0159] ER-898345 (8,0 mg, 0,020 mmol, 19,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2- ((t-butoxicarbonil) amino) -4,4-dimetil- pentanóico (37,0 mg, 0,151 mmol).
[0160] ER-898346 (6,5 mg, 0,017 mmol, 16,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil) - (metil) amino) hexanóico (37,0 mg, 0,15 1 mmol).
[0161] ER-898347 (0,9 mg, 0,002 mmol, 2,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -5-amino-2 - ((t-butoxicarbonil) amino) -5-oxopentanóico (37,0 mg, 0,150 mmol).
[0162] ER-898348 (6,3 mg, 0,016 mmol, 15,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e (R)-2-(amino (t-butoxicarbonil))-3-(etiltio) propanóico (37,0 mg, 0,148 mmol).
[0163] ER-898349 (6,0 mg, 0,015 mmol, 14,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e 2-((t-butoxicarbonil))-amino)4-(metiltio) butanóico (37,0 mg, 0,148 mmol).
[0164] ER-898350 (5,6 mg, 0,014 mmol, 13,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R)-2- ((t-butoxicarbonil))amino)-2-fenilacético (38,0 mg, 0,151 mmol).
[0165] ER-898351 (8,6 mg, 0,022 mmol, 21,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2 -((t-butoxicarbonil) amino) -2- fenilacético (38,0 mg, 0,15 1 mmol).
[0166] ER-898352 (5,1 mg, 0,013 mmol, 12,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2 - ((t-butoxicarbonil) amino) -3-(1H-imidazol-4-il) propanóico (38,0 mg, 0,149 mmol).
[0167] ER-898353 (6,8 mg, 0,017 mmol, 16,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 3-(1-(t-butoxicarbonil) piperidin-2-il) propanóico (39,0 mg, 0,152 mmol).
[0168] ER-898354 (4,9 mg, 0,012 mmol, rendimento de 11,7%) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 3-((t-butoxicarbonil) piperidin-3-il)propanoico (39,0 mg, 0,152 mmol).
[0169] ER-898355 (3,2 mg, 0,008 mmol, 7,7% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 1-((t-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxílico (39,0 mg, 0,150 mmol).
[0170] ] ER-898356 (3,3 mg, 0,008 mmol, 7,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0. 103 mmol) e ácido (R)-2-((t-butoxicarbonil amino))-3-fenilpropanóico (40,0 mg, 0,151 mmol).
[0171] ER-898357 (9,1 mg, 0,022 mmol, 21,3% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (2S)-2-(amino (t-butoxicarbonil))-4-(metilssulfinil) butanóico (40,1 mg, 0,151 mmol).
[0172] ER-898358 (12,6 mg, 0,030 mmol, 29,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2- ((t-butoxicarbonil) amino)-3-(piridin-2-il) propanóico (40,0 mg, 0,150 mmol).
[0173] ER-898359 (16,3 mg, 0,039 mmol, 37,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil) amino)-3-(piridin-4-il) propanóico (40,0 mg, 0,150 mmol).
[0174] ER-898360 (17,1 mg, 0,041 mmol, 39,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2 -((t-butoxicarbonil) amino)-3-(piridin-3-il) propanóico (40,0 mg, 0,150 mmol).
[0175] ER-898361 (19,6 mg, 0,047 mmol, 45,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R)-2-((t-butoxicarbonil) amino)-3-(piridin-3-il) propanóico (40,0 mg, 0,150 mmol).
[0176] ER-898362 (9,1 mg, 0,022 mmol, 0,4 21% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 5-(t-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol [4,3-c] piridina-3-carboxílico (40,0 mg, 0,150 mmol).
[0177] ER-898364 (9,1 mg, 0,022 mmol, 21,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido 2-1-(((t-butoxicarbonil) amino) metil)-ciclo-hexil) acético (41,7 mg, 0,154 mmol).
[0178] [0197] ER-898365 (1 1,7 mg, 0,028 mmol, 27,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil) amino)-3-(tiazol-4-il) propanoico (41,0 mg, 0,151 mmol).
[0179] ER-898366 (13,7 mg, 0,032 mmol, 31,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil) (metil) amino)-3- fenilpropanóico (42,0 mg, 0,150 mmol).
[0180] ER-898367 (14,5 mg, 0,034 mmol, 33,0% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (R)-2-((t-butoxicarbonil) (metil) amino)-3- fenilpropanóico (43,0 mg, 0,154 mmol).
[0181] ER-898368 (6,8 mg, 0,016 mmol, 15,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2- ((t-butoxicarbonil) amino)-3-(4-hidroxifenil) propanóico (42,2 mg, 0,150 mmol).
[0182] ER-898369 (9,5 mg, 0,022 mmol, 21,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S) -2- ((t-butoxicarbonil) amino)-4- (metilssulfonil) butanóico (43,0 mg, 0,153 mmol).
[0183] ER-898758 (9,5 mg, 0,022 mmol, 0,4 21% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-897979 começando com ER-888840 (35,0 mg, 0,103 mmol) e ácido (S)-2- ((t-butoxicarbonil) amino)-4- (metilssulfonil) butanóico (43,0 mg, 0,153 mmol). ER-898761:
[0184] A uma solução agitada de ER-888840-2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e DCM (1,0 mL, 15,542 mmol) e TEA (0,041 mL, 0,295 mmol) foi adicionado ácido 3,3,3-trifluorpropanóico (56,6 mg, 0,442 mmol) e HOBT (29,9 mg, 0,221 mmol) seguido por resfriamento a 0°C. EDC (85 mg, 0,442 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 40°C durante 3 h. A reação completa foi diluída com DCM (2 mL) e lavada com NH4Cl aquoso saturado (1 mL), aquoso saturado. NaHCO3 (1 mL), e salmoura (1 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, seguida por purificação sobre gel de sílica (Biotage SP4, coluna Interchim 25 g) para proporcionar ER-898761 (36 mg, 0,096 mmol, rendimento 64,9%) como um sólido branco após concentração e secagem ao vácuo das frações desejadas.
[0185] ER-898991 (3,6 mg, 0,009 mmol, 5,1% de rendimento) e ER-898992 (1,6 mg, 0,004 mmol, 2,3% de rendimento) foram separados utilizando a preparação de um modo semelhante ao ER-898761 começando com ER- 888840-2HCl (60 mg, 0,177 mmol) e ácido 2-amino-3,3,3-trifluorpropanóico (25,3 mg, 0,177 mmol). As estereoquímicas de ambos os diastereômeros foram arbitrariamente atribuídas e não confirmadas.
[0186] ER-899072 (51,4 mg, 0,137 mmol, 89% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898761 começando com ER-888840-2HCl (52,3 mg, 0,154 mmol) e ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (50,2 mg, 0,432 mmol).
[0187] ER-898763 (19 mg, 0,050 mmol, 34,0% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898761 começando com ER-888840-2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e ácido (S)-3-((t-butoxicarbonil) amino)-4-metilpentanóico (102 mg, 0,442 mmol) seguido de desproteção do grupo Boc utilizando TFA e metodologias de neutralização descritas nos exemplos anteriores.
[0188] ER-898765 (19 mg, 0,054 mmol, 36,7% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898763 começando com ER-888840-2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e ácido (S)-((t-butoxicarbonil) amino) butanóico (90 mg, 0,442 mmol).
[0189] ER-898901 (42 mg, 0,120 mmol, 81,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898763 começando com ER-888840-2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e ácido (S)-2-((t-butoxicarbonil) (metil) amino) propanóico (90 mg, 0,442 mmol).
[0190] ER-898902 (13 mg, 0,034 mmol, 23,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898763 começando com ER-888840-2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e ácido (R)-3-((t-butoxicarbonil) amino)-4-metilpentanóico (102 mg, 0,442 mmol).
[0191] ER-898976 (19 mg, 0,054 mmol, 36,7% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898763 começando com ER-888840-2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e ácido (R)-3- ((t-butoxicarbonil) amino) butanóico (90 mg, 0,442 mmol).
[0192] ER-898977 (50 mg, 0,132 mmol, 89,8% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898763 começando com ER-888840-2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e ácido (S) -2-((t-butoxicarbonil) (metil) amino)-3-metilbutanóico (102 mg, 0,442 mmol).
[0193] ER-899127: A uma solução agitada de ácido (R)-4-(t-butoxicarbonil) morfolina-3-carboxílico (87 mg, 0,375 mmol) em THF (2,0 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada 4-metilmorfolina (0,041 ml, 0,375 mmol) seguido por cloroformato de isobutila (0,049 ml, 0,375 mmol) gota a gota. Separadamente, uma solução de ER-888840-2HCl (51,2 mg, 0,150 mmol) e DIPEA (0,052 mL, 30 mmol) foi agitada à temperatura ambiente, após 15 min, esta solução foi adicionada ao anidrido misto preparado anteriormente. A mistura reacional total foi agitada durante mais 3 h após o que a reação foi completada concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL). A solução foi purificada sobre gel de sílica (12 g, eluindo com 075% de EtOAc em heptano) para se obter intermediário Boc-protegido como um sólido amarelo.
[0194] O intermediário foi dissolvido em DCM (1,0 mL), e TFA (1,00 ml, 12,98 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h tempo após o qual a reação completa foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e resina de MP-carbonato básico (~ 250 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, tempo em que, a cor de laranja tinha dado lugar a uma cor amarela pálida. A suspensão foi filtrada, o filtrado foi concentrado, e seco ao vácuo para proporcionar ER-899127 (21,7 mg, 0,057 mmol, 37,9% de rendimento).
[0195] ER-899128 (29,9 mg, 0,078 mmol, 52,2% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-899127 começando com ER-888840- 2HCl (51,2 mg, 0,150 mmol) e ácido (S)-4-(t-butoxicarbonil) morfolina-3-carboxílico (87 mg, 0,375 mmol).
[0196] ER-898881 (101 mg, 0,266 mmol, 31,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-899127 começando com ER-888840- 2HCl (250 mg, 0,841 mmol) e 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de (S)-t-butila (364 mg, 1,682 mmol).
[0197] ER-898979 A uma solução agitada de cloridrato do ácido 2-(1H- imidazol-4-il)acético (33 mg, 0,200 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado HATU (76 mg, 0,200 mmol). A mistura foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente tempo após o qual ER-888840-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado, seguido por DIPEA (0,14 mL, 0,80 mmol). A mistura foi agitada 24 h à temperatura ambiente, tempo após o qual foi resfriada bruscamente com aq. NaHCO3 (2 mL) e água (10 mL). O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água, seco ao vácuo e purificado sobre gel de sílica (10 g, 0-10% de MeOH em DCM) para fornecer ER- 898979 (23 mg, 0,061 mmol, 30,7% de rendimento) após a coleta das frações desejadas, concentração e secagem ao vácuo.
[0198] ER-898980 (30 mg, 0,078 mmol, 36,7% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898979 começando com ER-888840-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) e cloridrato de ácido 2-(piridin-2-il) acético (34,7 mg, 0,200 mmol).
[0199] ER-898981 (25 mg, 0,067 mmol, 33,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898979 começando com ER-888840-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) e ácido 2-(1H-pirazol-1-il) acético (25,2 mg, 0,200 mmol).
[0200] ER-898982 (10 mg, 0,028 mmol, 13,9% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898979 começando com ER-888840-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) e ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (22,4 mg, 0,200 mmol).
[0201] ER-898984 (18 mg, 0,048 mmol, 24,4% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898979 começando com ER-888840-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) e ácido nicotínico (25 mg, 0,200 mmol).
[0202] ER-898985 (27 mg, 0,072 mmol, 36,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898979 começando com ER-888840-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) e 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico (25,2 mg, 0,200 mmol).
[0203] ER-898986 (45 mg, 0,120 mmol, 60,1% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898979 começando com ER-888840-2HCl (68 mg, 0,200 mmol) e ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (25,2 mg, 0,200 mmol).
[0204] ER-899350.HCl (36 mg, 0,090 mmol, 30,5% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898979 começando com ER-888840- 2HCl (100 mg, 0,295 mmol) e ácido 3-((t-butoxicarbonil)amino) oxetano-3-carboxílico (70,4 mg, 0,324 mmol) utilizando TFA para desproteger o grupo Boc e a formação do sal de HCl como descrito em exemplos anteriores.
[0205] ER-896760: A uma solução agitada de ER-888840-2HCl (100 mg, 0,295 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado TEA (0,205 mL, 1,474 mmol), seguido de cloreto de isopropilssulfonila (0,050 mL, 0,442 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, tempo após o qual a reação completa foi diluída com DCM (10 mL) seguido por lavagem com solução sat. de NaHCO3 (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada, seguido por purificação sobre gel de sílica (Biotage SP4. Coluna Interchim 25 g, 30 μM. 6-50% de AcOEt em heptano) para se obter ER-898760 (3,7 mg, 9,93 μm, 3,37% de rendimento) como um sólido branco após concentração das frações desejadas do produto, concentração e secagem ao vácuo.
[0206] ER-899672.HCl (25 mg, 0,055 mmol, 37,6% de rendimento) foi preparado de um modo semelhante ao ER-898760 começando com ER-888840- 2HCl (50 mg, 0,147 mmol) e cloridrato cloreto de 3-(dimetilamino) propano-1- sulfonila (65,5 mg, 0,295 mmol). O sal de cloridrato foi preparado de forma semelhante a descrita em outros exemplos.
[0207] ER-899669-HCl: A uma solução agitada de ER-888840-2HCl (200 mg, 0,59 mmol) em DCM (2,0 ml, 31,083 mmol) foi adicionado TEA (0,411 mL, 2.948 mmol), seguido por cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) etanossulfonila (323 mg, 1,179 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, tempo após o qual a reação foi concluída, diluída com DCM (5 mL), lavada com NaHCO3 saturado (2 mL) e salmoura (2 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, seguido por purificação sobre gel de sílica (Biotage SP4. Coluna Biotage SNAP Ultra 50 g, 30 μM. 12-100% de EtOAc/heptano). As frações desejadas foram concentradas e secas ao vácuo para se obter N-((3R,5S)-1- (8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il) -2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etanossulfonamida (266 mg, 0,528 mmol, 90% de rendimento).
[0208] N-((3R, 5S)-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(1,3-dioxoiso- indolin-2-il) etanossulfonamida (100 mg, 0,199 mmol) foi adicionado a mono-hidrato de hidrazina (0,096 mL, 1,986 mmol) em THF (2,00 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite depois do que a reação completa foi filtrada através de uma almofada de Celite 545 e enxaguada com THF (5 mL). O produto em bruto foi purificado sobre gel de sílica (Biotage SP4. Coluna Biotage SNAP Ultra 25 g, 30 μM. 1- 40% de MeOH/DCM) e as frações desejadas foram combinadas, concentradas e secas ao vácuo para proporcionar ER-899669 (52 mg, 0,139 mmol, 70,1% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0209] ER-899669 (52 mg, 0,139 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 mL) e tratado com 4,00 M HCl em dioxano (0,037 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com tolueno (2 mL) e concentrada. O produto foi azeotropado com tolueno (2 mL). O produto foi seco em bomba de vácuo para obter ER-899669-HCl (57 mg, 0,139 mmol de rendimento, 100.0%) como um sólido cor de laranja.
[0210] ER-899671-HCl: Uma solução de ER-899669 (50 mg, 0,134 mmol) e 37% de aldeído fórmico em água (109 mg, 1,339 mmol) em ácido fórmico (0,1 ml, 2,607 mmol) foi agitada a 80°C durante 8 h. A reação completa foi azeotropada duas vezes com tolueno (2 mL cada). O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) seguido pela adição da forma hidróxido de Amberlite IRA400 com agitação durante um período de 10 min até se ter obtido um pH neutro. A Amberlita foi separada por filtração, lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado, seguido por destilação azeotrópica duas vezes com tolueno para secar (2 mL). O resíduo foi purificado sobre gel de sílica (Biotage SP4. Coluna Biotage SNAP Ultra 25 g, 30 μM. 1-40% de MeOH/DCM) e as frações desejadas foram combinadas, concentradas e secas ao vácuo para fornecer ER-899671 (28 mg, 0,070 mmol, 52,1% de rendimento).
[0211] ER-899671 (28 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 mL) e tratado com 4,0 M HCl em dioxano (0,017 mL, 0,066 mmol) à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi submetida a destilação azeotrópica três vezes com tolueno (2 mL de cada vez). O produto foi seco ao vácuo para fornecer ER-899671-HCl (30 mg, 0,068 mmol, 100% de rendimento) como um sólido cor de laranja.
Outros exemplos:
[0212] ER-889591: ER-888840 (15 mg, 0,056 mmol), ácido fórmico (0.0.64 mL, mmol) e 37% aldeído fórmico aquoso (0,042 mL, mmol) foram combinados e levados ao micro-ondas a 80°C durante 8 h, após o que a reação resfriada foi concentrada. O produto bruto foi diluído em MeOH (2 mL) e purificado sobre HPLC fase inversa C-18, eluindo com 10-100% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA. As frações desejadas foram concentradas, dissolvidas em MeOH (1 mL) e passadas através de uma coluna de gel de sílica básica (Biotage Isolute SPE, 1 g SiCO3, eluindo com MeOH), seguido por concentração e secagem em vácuo para proporcionar ER-889591 (2,1 mg, 0,007 mmol, rendimento 12,7%).
[0213] ER-895386: A uma solução de (1,5-di-hidróxi-4,4-dimetilpentan-2- il) carbamato de (R)-t-butila (636 mg, 2,571 mmol) e TEA (1,434 mL, 10,286 mmol) em EtOAc (10 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,421 mL, 5,40 mmol), após o que a mistura foi agitada 2 h a 0°C. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso (5 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc (5 mL de cada vez). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água (5 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O produto, (R)-4-((t-butoxicarbonil) amino)-2,2- dimetilpentano-1,5-diil dimetanossulfonato (1,01 g, 2,503 mmol, 97% de rendimento), foi utilizado sem purificação.
[0214] Benzilamina (0,819 mL, 7,50 mmol) foi aquecida a 50°C, seguido por adição gota a gota de uma solução de (R)-4-((t-butoxicarbonil) amino)-2,2- dimetilpentano-l,5-dii dimetanossulfonato (1,009 g, 2,50 mmol) em DME (1,50 mL, 14,431 mmol) durante um período de 15 min. Depois da adição estar completa a mistura foi agitada a 50°C durante 20 h. A reação completa foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com NaHCO3 saturado (10 mL) e EtOAc (10 mL) seguido de agitação vigorosa durante 10 min. A fração orgânica da mistura resultante foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica (Biotage, eluindo com 0 a 10% de EtOAc em heptano) para proporcionar (1-benzil-5,5-dimetilpiperidin-3- il)carbamato de (R)-t-butila (500 mg, 1,570 mmol, 62,8% de rendimento) depois de combinar as frações desejadas, concentração e secagem ao vácuo.
[0215] ((3R, 5S)-1-benzil-5-metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila (500 mg, 1,642 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml, 856.335 mmol) e hidrogenado em um Cubo H usando meio 5% de Pd/C catcart a 45°C e 50 bar com gás H2, fluxo de solução a 1 mL/min. durante 7 h. A solução foi concentrada para fornecer ((5R, 5S)- 5-metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila (350 mg, 1,633 mmol, 99,5% de rendimento) como um pó branco e utilizado sem purificação adicional.
[0216] A uma solução agitada de ((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il) carbamato de de t-butila (890 mg, 4,153 mmol) e 5-bromoquinolina-8-carbonitrila (1,452 mg, 6,229 mmol) em DMAC (14 mL) foi adicionado DIPEA (2,176 mL, 12,459 mmol), seguido por vedação e aquecimento a 110°C e agitação durante 48 h. A reação completa foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (20 mL), seguido por extração três vezes com EtOAc (10 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a secura. O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica (Biotage, SP4 eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano) para proporcionar (3R.5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin -3-il) carbamato de t- butila (817 mg, 2,229 mmol, 53,7% de rendimento) depois de combinar as frações desejadas, concentração e secagem ao vácuo.
[0217] (1-(8-Cianoquinolin-5-il)-5,5-dimetilpiperidina-3-il) carbamato de (R)-t- butila (70 mg, 0,184 mmol) foi tratado com 4 M de HCl dioxano ( 2 mL 8,00 mmol) e agitado 1 h à temperatura ambiente. A reação completa foi concentrada e seca ao vácuo sem purificação adicional para proporcionar (0,184 mmol, 100% de rendimento 51,6 mg) de ER- 895386 como um sal de dicloridrato.
[0218] ER-897810: A uma solução agitada de ((3R, 5S)-1-(8-cianoquinolin-5- il) -5-metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila 54 (75 mg, 0,205 mmol) em etanol (4,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 0,5 M (4,503 mL, 2,251 mmol) seguido por peróxido de hidrogênio 60% em água (0,233 mL, 2,281 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 50°C e, em seguida, agitada durante 4 h. A reação completa foi resfriada até a temperatura ambiente, seguida por adição de 5% de tiossulfato de sódio aquoso (1 mL), agitando durante 5 min, e com adição de HCl IN para pH 7-8. A mistura foi concentrada a um volume de 50%, seguido por extração três vezes com DCM (5 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a secura. O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica (10 g, eluindo com 0-60% de EtOAc em heptano) para proporcionar ((3R,5S)-1-(8-carbamoilquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila (57 mg, 0,148 mmol, 72,4% de rendimento) após a colheita das frações desejadas, concentração e secagem ao vácuo.
[0219] A uma solução agitada de ((3R, 5S) -1- (8-carbamoilquinolin-5-il) -5- metilpiperidin-3-il) carbamato de t-butila (57 mg, 0,148 mmol) em DCM ( 5 mL) foi adicionado TFA (0,5 ml, 6,49 mmol), após o que a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação completa foi concentrada e, em seguida, dissolvida em MeOH (2 mL) e tratada com resina de bicarbonato de 0,5 g. Após agitação durante 30 min. à temperatura ambiente a suspensão foi filtrada, lavada duas vezes com MeOH (1 mL) e os filtrados combinados foram concentrados a um sólido amarelo pálido. O sólido foi dissolvido em EtOAc (1 mL), tratado com HCl 4 M em dioxanos (0,029 mL, 0,115 mmol), agitado durante 15 min. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco ao vácuo para proporcionar ER-897810-HC1 (37 mg, 0,1 15 mmol, 78% de rendimento).
Ensaio de Classificação Geral e Estratégia Farmacológica
[0220] Para identificar compostos TLR7/8 potentes e seletivos, análogos foram inicialmente pesquisados através de um painel à base de células de linhagens repórter TLR4, TLR7, e TLR9 humanas (vide Materiais e Métodos para mais detalhes). Pelo menos um composto que era potente e seletivo para TLR7 também foi testado quanto à atividade de TLR8 (vide Tabela 2 abaixo) e para potência de TLR7/8 no ensaio de PBMC humana primária (vide Materiais e Métodos para mais detalhes). Certos compostos foram avançados no curto prazo do ensaio in vivo (STIV) para determinar a atividade dependente da dose e a duração da ação contra TLR7 no camundongo (vide Materiais e Métodos para mais detalhes). Compostos selecionados foram então avaliados por impacto em um ou mais das seguintes modelos de doença de lúpus em camundongo: BXSB-Yaa, NZBxNZW, e Pristano: DBA/l.
[0221] Muitos compostos relatados como modalidades no presente documento demonstram potência nanomolar contra ambos TLR7 humano e de camundongo e TLR8 humano quando estes receptores, expressos em ambas linhagens de celulares ou células primárias, são estimulados por ligandos de ácido nucleico (RNA) ou de molécula pequena (CL097, R848) sintéticos. Por outro lado, a maioria dos compostos relatados como modalidades no presente documento são inativos contra a via TLR9
[0222] Fármacos SOC de lúpus atuais incluem antimaláricos tais como a cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ) que mostraram inibir ativação de TLR7/9 in vitro. Isso pode explicar, pelo menos em parte, a sua eficácia no controle da doença lúpica. Modalidades da revelação, no entanto, têm demonstrado oferecer inibição significativamente mais potente. Isto é demonstrado pelos resultados apresentados na Tabela 1 abaixo.
[0223] TABELA 1. Potência e a seletividade do composto ER-888840 quando comparado à hidroxicloroquina (Plaquenil).
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[0224] TABELA 2. Potência do composto selecionado contra TLR8 humano no formato de ensaio de HEK-293 (vide Materiais e Métodos para mais detalhes).
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[0225] Ensaio de curto prazo in vivo (STIV): Para avaliar a potência do composto in vivo contra TLR7 de camundongo, um ensaio de curto prazo in vivo (STIV) foi utilizado. Resumidamente, os camundongos foram dosados oralmente com compostos e em vários pontos de tempo depois foram injetados por via subcutânea com agonista R848 para estimular TLR7. O nível de plasma de IL-6 após a estimulação com R848, em seguida, foi medido por ELISA para avaliar a potência do composto e duração de ação. Importante, a produção de citocina seguindo in vitro ou in vivo, a estimulação com R848 mostrou ser completamente dependente de TLR7 utilizando camundongos deficientes de TLR7. Por conseguinte, a atividade dos compostos no ensaio STIV pode ser atribuída com confiança a sua modulação da via de TLR7. Um resumo do ensaio de potência STIV para um painel de compostos aparece na Tabela 3 abaixo.
[0226] Tabela 3. Sumário dos dados do ensaio in vivo a curto prazo (STIV) para compostos selecionados
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[0227] Modelos de doença lúpica em camundongos. Dois modelos de doença lúpica distintos (NZB/W e Pristano) foram escolhidos para a avaliação do composto POC porque (1) a cepa NZB/W desenvolve doença espontânea com etiologia poligênica, demonstrando muitas marcas de lúpus humano, tais como autorreatividade associada ao DNA, proteinúria, e nefrite mediada por imunocomplexo, e (2) resultados de validação de TLR7 positiva e/ou de TLR9 alvo foram relatados para ambos os modelos de doença.
[0228] Principais conclusões para ER-888840 em um modelo de doença SLE são como se segue (vide figuras 6 e 7): 1) ER-888840 suprimiu várias especificidades de auto-anticorpos no modelo Pristane. ER-888840 também reduziu significativamente dependente da dose a expressão do gene regulada por interferon nos animais com doença Pristane induzida, conforme refletido na classificação do interferon.
[0229] Síntese dos dados: Estes dados mostram um efeito moderador dos compostos descritos nos processos envolvidos nos aspectos importantes do lúpus humano. Os complexos imunes contendo ácidos nucleicos podem dirigir um tipo de produção de interferon pelas células dendríticas, e a "assinatura do interferon", que reflete a presença de interferon e subsequente expressão de genes do interferon regulado,está associada com a gravidade da doença. ER-888840 suprimiu a regulação positiva de genes acionados pelo interferon no modelo de pristano. ER- 888840 limita a produção de várias especificidades de auto-anticorpos. Os resultados indicam que estes compostos têm o potencial para controlar os sintomas e a progressão de lúpus em pacientes humanos.
FARMACOLOGIA MATERIAIS E MÉTODOS: Farmacologia in vitro:
[0230] Células HEK-293 (ATCC) foram manipuladas para expressar de forma estável um repórter de luciferase E-selectina (ELAM-1) induzível por fator de transcrição NF-kB derivado do plasmídeo pGL3 (Promega) contendo pares de bases -2241bp a -254bp do promotor de gene E-selectina humano (Número de acesso NM 000450). Estas células foram, então, subsequentemente, manipuladas para expressar de forma estável e individualmente DNAcs ORF de comprimento pleno de TLR4, TLR7 ou TLR9. DNAc de TLR4 humano (No. de Acesso NM_138554) foi clonado no vetor de expressão pcDNA 3.0 (Invitrogen). Células transfectadas de TLR4 também foram manipuladas para expressar MD-2 co-receptor humano [DM-2 DNAc (No. de Acesso NM_015364) foi clonado no vetor pEF-BOS] e foram suplementadas com 10 nM solúvel CD14 (R & D Systems) nos meios para otimizar a capacidade de resposta de LPS. DNAc de TLR9 Humano (No. de Acesso NM_017442) foi clonado no vetor pBluescript II KS (Agilent). DNAc de TLR7 humano (No. de Acesso NM_016562) foi obtido a partir de OriGene. As células HEK-293 que expressam estavelmente TLR8 humano (No. de Acesso NM_138636) ou TLR7 de camundongo (N° de Acesso NM_133211) foram adquiridas na Invivogen e, em seguida, foram transfectadas de forma estável com plasmídeo repórter pNiFty2 (NF- kappaB) -luciferase (Invivogen). Cada tipo de célula foi plaqueado em meio Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) contendo soro fetal bovino a 10% (FBS) a uma densidade de 2,22X105 células/mL em uma placa de 384 poços e incubadas durante 2 dias a 37°C, 5% de CO2. Concentrações variáveis de compostos antagonistas foram então adicionadas. As células foram então incubadas durante mais 30 minutos antes de adicionar o agonista de TLR apropriado como se segue (as concentrações finais indicadas): lipopolissacarídeo (LPS; Sigma) a 10 ng/ml para TLR4, CL097 (Invivogen) a 3 μg/ml para o TLR7 humano e TLR8 e TLR7 de camundongo, e CpG- 2006-2A [sequência: TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT (SEQ ID NO: 1) com estrutura de fosforotioato, sintetizados por Sigma-Aldrich] em 0.6uM para TLR9. As células foram então incubadas durante a noite, e ativação de repórter NF-kappaB luciferase dependente de ativação foi quantificada por medição de luminescência com reagente SteadyGlo® (Promega) ou Steadylite™ (Perkin Elmer). de acordo com o protocolo sugerido pelo fabricante
[0231] Ensaio com base em células PBMC humanas. As células mononucleares do sangue periférico humano (PBMC) foram isoladas a partir do sangue integral de doador saudável heparinizado recentemente (10 unidades USP/ml, Hospira, Lakeforest, IL) por gradiente de densidade (Histopaque® 1077, Sigma, Inc., St. Louis, MO ). Resumidamente, 25 mL de sangue foram diluídos com 15 ml de PBS (sem Ca2+, Mg2+) em um tubo de 50 ml, e 12 ml de Histopaque foram depositados usando uma agulha espinhal. Os tubos foram centrifugados durante 45 minutos a 1.200 rpm (350 x g), e PBMC foram recolhidas do buffy coat. As células foram então lavadas duas vezes em PBS, e as células vermelhas do sangue foram lisadas por suspensão em 5 ml de solução de cloreto de amônio (tampão de lise de hemácias IX, eBioscience) durante 5 minutos à temperatura ambiente. Após uma lavagem final em PBS, as PBMC foram novamente suspensas, a uma concentração final de 2x106/ml em meio RPMI-1640 com L-glutamina (Invitrogen) e suplementado com HEPES 25 mM (Mediatech, Inc, Manassas VA), soro bovino fetal a 10% (Hyclone, Logan, UT), e penicilina-estreptomicina-glutamina (Mediatech) e plaqueadas a 100 ul/cavidade (2x105 células/poço) em placas de 96 poços de cultura de tecidos tratados (Falcon).
[0232] Compostos antagonistas solubilizados e diluídos em série em DMSO a 100% foram adicionados em triplicata às células para fornecer uma concentração final de 0,1% de DMSO (v/v). Hidroxicloroquina (Acros Organics) solubilizada e diluída em série em PBS foi adicionada em triplicata às células. As PBMC foram incubadas com compostos antagonistas ou HCQ durante 30 minutos a 37°C, 5% de CO2 antes da adição de vários reagentes de agonistas TLR em 100 ul meio completo por cavidade como se segue (as concentrações finais indicadas): R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) a 1 uM para TLR7 e TLR8, Pam3CSK4 (Invivogen) a 50 ng/ml para TLR1/2, LPS (Sigma) a 10 ng/ml para RST4, e CpG- 2216 (Invivogen) a 5 ug/ml para TLR9. Para preparar um agonista de TLR7/8 que imita complexos imunes de auto-anticorpos contendo RNA em pacientes com lúpus, um RNA de 26-mer com uma sequência derivada de estrutura de grampo IV de U1 snRNA humano [(sequência: GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC (SEQ ID NO: 2) com estrutura de fosforotioato] foi sintetizada (Dharmacon, Inc., Lafayette, CO), o qual tem sido mostrado previamente ser um potente agonista de TLR7 e TLR8. Esta molécula de RNA foi diluída para 2,5 μM em meio RPMI isento de soro, e anticorpo monoclonal de DNA de filamento simples anti-humano de camundongo (MAB3034, Millipore, Inc., Billerica, MA), que também reage de forma cruzada com RNA, foi adicionado a uma diluição de 1:25, ou em 1 ug/ml. O estímulo resultante "RNA-Ig" foi incubados à temperatura ambiente durante 15-30 minutos antes da adição às células. As PBMC foram incubadas com os vários agonistas de TLR durante 20 horas a 37°C, 5% de CO2. Os sobrenadantes de cultura de células foram recolhidos, e os níveis de várias citocinas humanas foram avaliados como indicado pelo procedimento de ELISA padrão, de acordo com o protocolo recomendado do fabricante (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). Os resultados são apresentados na Tabela 4. Tabela 4 - Sumário dos Dados de Ensaio PBMC para Compostos Selecionados
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[0233] Ensaio com base em células do baço de camundongos. Os baços são colhidos dos camundongos fêmea BALB/c (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) sacrificados por CO2. Uma única suspensão de células é obtida fazendo passar os baços através de um coador de células de nylon de 40 μm. As células são lavadas duas vezes com 50 ml de PBS (Mediatech, Inc., Manassas, VA) e as células vermelhas de sangue são lisadas em 5 ml de tampão de lise de RBC (eBioscience, Inc., San Diego, CA) durante 5 minutos à temperatura ambiente. As células são lavadas mais duas vezes em PBS e finalmente ressuspensas em meio RPMI suplementado-1640 a 2,5x106 células/ml. As células são colocadas em placas a 100 uL/poço (2,5x105 células/cavidade) em placas de 96 poços de cultura de tecidos (Falcon). As diluições em série de compostos solubilizados em 100% de DMSO são adicionadas em triplicata às células para dar uma concentração final de 0,1% de DMSO. As células são incubadas com composto durante 30 minutos a 37°C, 5% de CO2 antes da adição de 100 μl/poço de 740 nM R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) em meio completo para uma concentração final de 370 nm R848. As células são incubadas durante 20 horas a 37°C, 5% de CO2. Os sobrenadantes de cultura são colhidos, e os níveis de IL-6 são avaliados pelo procedimento de ELISA padrão, de acordo com o protocolo recomendado do fabricante (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA).
Farmacologia In vivo:
[0234] Ensaio de curto prazo in vivo (STIV). Camundongos fêmea de seis a oito semanas de idade BALB/c (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) foram dosados por sonda oral em volume de 200 ul com compostos antagonistas formulados com metil- celulose 0,5% aquosa (Sigma, St. Louis, MO). Em vários pontos de tempo depois, os camundongos foram injetados subcutaneamente (s.c.) num volume de 100 ul com 15 ug R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) para estimular TLR7. O plasma sanguíneo foi recolhido por punção cardíaca, e os níveis de IL-6 a 1,5 horas após a estimulação de TLR7 foram então avaliados através de um procedimento de ELISA padrão, de acordo com o protocolo recomendado do fabricante (R & D Systems).
[0235] Linhagens de modelos de doença lúpica em camundongos. Camundongos fêmea NZBWF1/J e machos BXSB-Yaa foram adquiridos no Jackson Labs (Bar Harbor, ME), ambos manifestando doença lúpica espontânea. Camundongos fêmea DBA/1 foram adquiridos no Harlan Laboratories (Indianapolis, IN) e com as idades indicadas receberam uma injeção intraperitoneal de 0,5 ml de pristano (2,6,10,14-tetrametilpentadecano, Sigma, St. Louis, MO) para induzir quimicamente doença lúpica ou 0,5 ml PBS para gerar camundongos de controle não doentes da mesma idade.
[0236] Avaliação de titulações de auto-anticorpo por ELISA. Titulações Anti- dsDNA,-Sm/nRNP, -RiboP e histona foram avaliadas pela abordagem padrão ELISA. Resumidamente, placas ELISA de 96 poços de EIA/RIA (Corning) foram revestidas com 100 μL de antígeno diluído em PBS durante 90 minutos à temperatura ambiente como se segue (as concentrações finais indicadas): 10 U/ml de Sm/nRNP complexo (Immunovision), 10 ug/ml de timo de vitela DNAds (Sigma), 5 U/ml RiboP (Immunovision), e 5 ug/ml de histona (Immunovision). As placas foram lavadas com PBS/0,05% de Tween 20 (tampão de lavagem) e bloqueadas durante a noite com PBS/BSA a 1% (tampão de bloqueio) a 4°C. As placas foram lavadas, as amostras de plasma de camundongo diluídas em tampão de bloqueio (variando de 1:25 - 1:10.000, dependendo do modelo e do antígeno) foram adicionadas aos poços em um volume de 100 ul por poço, e as placas foram incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente . As placas foram então lavadas, 100 ul de anti-IgG de camundongo-HRPO (Southern Biotech) diluído 1: 50.000 em PBS/1% BSA/0,05% Tween foram adicionados a cada poço, e as placas foram incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente. As placas foram lavadas, e 100 ul de uma mistura 1:1 dos componentes do substrato do kit OptEIA substrato TMB (BD Biosciences) foram adicionados aos poços. As placas foram incubadas à temperatura ambiente, e após o desenvolvimento de cor suficiente, a reação foi parada pela adição de 100 ul de 0,18 M de solução de ácido sulfúrico. As placas foram lidas por espectrofotometria a 450 nm.
[0237] Avaliação da proteinúria. A urina foi colhida manualmente dos camundongos alojando 1-2 camundongos por gaiola metabólica durante 18 horas, e a razão de albumina creatinina da urina (RAC) foi determinada para cada animal como uma medida indireta da função renal (UACR calculada como a razão de Mg de albumina/g de creatinina por dL de urina). Os níveis de albumina nas amostras de urina foram determinados utilizando um protocolo de ELISA de sanduíche personalizado usando um conjunto de anticorpo de albulina anticamundongo (Bethyl Labs), que inclui um anticorpo de revestimento e um anticorpo secundário etiquetado com um conjugado HRP para detecção. Os níveis de creatinina foram determinados utilizando um kit de ensaio de creatinina comercial (Cayman).
[0238] Avaliação histológica de nefrite. Os rins foram colhidos de camundongos individuais, fixados em formalina 10% durante 24 horas, embebidos em parafina, e seções coradas de H & E foram geradas para avaliação histopatológica de um modo cego. Características da doença nefrite são os seguintes: Grau 0 - limites normais; Grau 1 - espessamento da parede capilar tipo borracha; Grau 2 - hipercelularidade, segmentação, formação crescente; Grau 3 - vide Grau 2, aumento da gravidade e extensão (% glomérulos afetados) de lesões glomerulares; Grau 4 - esclerose; doença glomerular grave (órgão que não funciona).
[0239] Avaliação da expressão do gene de interferon no sangue integral. A expressão de genes regulados por IFN no sangue integral foi medida por qPCR. Resumidamente, os camundongos foram sacrificados, o sangue foi recolhido através da veia cava, e 100 ul foram preservados em tubos contendo RNAlater (Ambion, Austin TX). O RNA integral foi isolado utilizando o kit de Isolamento de RNA de Sangue RiboPure de Camundongo (Ambion). As concentrações de RNA foram determinadas utilizando um espectrofotômetro NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, Waltham MA). O primeiro DNAc do primeiro filamento foi sintetizado a partir de 100 ng de RNA total utilizando SuperScript® VILO™ Master Mix (Life Technologies, Grand Island, NY). Após transcrição inversa, o DNAc foi diluído com água isenta de nuclease e misturado com TaqMan ® Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems). A mistura foi em seguida aplicada a um TaqMan® Low Density Array (TLDA) fabricado pela Applied Biosystems, e qPCR foi realizada no Sistema de PCR em tempo real rápido ABI 7900HT (Applied Biosystems). Os dados brutos foram obtidos utilizando RQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems) e analisados utilizando GeneData Analyst 2.2 software (GeneData).
[0240] O painel TLDA continha até 45 genes alvo escolhidos a partir da Tabela 7 abaixo, e 3 genes de limpeza para a normalização. O gene de limpeza Hprt1 foi escolhido para a normalização com base na variação do coeficiente. Quantidades relativas foram determinadas para os genes alvo e utilizadas para calcular uma mudança de multiplicação para cada camundongo doente em relação ao grupo de controle dos não doentes recebendo apenas injeção intraperitoneal de PBS. Um teste-t de Student padrão foi realizado para determinar quais os genes alvo foram significativamente aumentados entre o grupo dos não doentes (tratados com PBS) e o grupo dos doentes tratados com veículo (tratados com pristano), o que representa, assim, o conjunto de genes regulados por doença. Um "marcador IFN" foi subsequentemente calculado para cada camundongo como a mudança de multiplicação mediana de todos os genes regulados por doença identificados no teste-t. Tabela 7
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Claims (15)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
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ou um estereoisômero do mesmo ou mistura de estereoisômeros do mesmo, em que: R8 é H ou metila; R9é -H, metila ou hidroxila; R10 é metila, hidroxila ou NR11R12; e em que R11 e R12 são selecionados independentemente, e em que: R11 é -H, metila ou -CH2-C(O)CH2CH3; e R12 é: -H, oxopirrolidinila, dioxidotiopiranila, isopropilssulfonila, tetraidropiranila, aminaetanossulfonila, dimetilaminopropanossulfonila, C1-6 alquila que é linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída com metóxi, -F, =N, metil oxetanila, etóxi, oxo-, metil imidazolila, metiltio piperazinila opcionalmente substituída com metila ou -CF3, acetamidila opcionalmente substituída com metila ou etila, oxazolila opcionalmente substituída com metila, pirazolila opcionalmente substituída com metila, ciano ou hidroxila, -C(O)R13, em que: R13 é: C1 a C7 alquila que é cíclica, ramificada ou linear, opcionalmente substituída com NR15R14, em que R15 e R14 são independentemente selecionados a partir de metila e -H; metóxi, hidroxila, metiltio, etiltio, metilssulfonila, oxo-, tiazolidinila, piridinila, pirazolpiridinila, metil amino, tiazolila, -F, morfolinila, metilisoxazolila, metil oxetanila, aminooxetanila, fenila opcionalmente substituída com hidroxila, -C(O)NH2; uma cicloalquila de cinco membros, saturada ou insaturada, em que 1 ou 2 átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio, em que a cicloamina ou ciclodiamina é opcionalmente substituída com hidroxila ou metila.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-(dimetilamino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; (R)-5-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)acetamida; 5-((3R,5S)-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-(metilamino)piperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- (dimetilamino)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-metoxiacetamida; 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)acetamida; 5-((3R,5S)-3-((2-metoxietil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-((2-metoxietil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato; 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- metilpropanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- (metilamino)acetamida; 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-hidróxi-3- metilbutanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-hidroxibenzamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4-hidroxibenzamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(metiltio)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(etiltio)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- (metilssulfonil)acetamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)propanamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)propanamida; 1-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)ciclopropanocarboxamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- hidroxipropanamida; (R)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida; 2-(azetidin-3-il)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)pirrolidina-3- carboxamida; 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- metilbutanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- metilbutanamida; 5-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)pentanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)pentanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- metoxipropanamida; (2R,3S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- hidroxibutanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)piperidina-4- carboxamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)piperidina-3- carboxamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(pirrolidin-3- il)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)piperazina-2- carboxamida; (2S,4R)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida; (2S,3S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- metilpentanamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- metilpentanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- metilpentanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3,3- dimetilbutanamida; 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3,3- dimetilbutanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-metil-2- (metilamino)butanamida; (S)-3-amino-N1-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)succinamida; (S)-2-amino-N1-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)succinamida; (R)-2-amino-N1-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)succinamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)tiazolidina-4- carboxamida; 4-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)benzamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(piperidin-4- il)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4-metilpiperidina-4- carboxamida; 1-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- hidroxiciclopentanecarboxamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-metil-2- (metilamino)butanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4,4- dimetilpentanamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- (metilamino)hexanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)pentanediamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- (etiltio)propanamida; 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- (metiltio)butanamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- phenylacetamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- phenylacetamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-(1H- imidazol-5-il)propanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-(piperidin-2- il)propanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-(piperidin-3- il)propanamida; 1-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- hidroxiciclohexanecarboxamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- phenylpropanamida; (2S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- (metilsulfinil)butanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- (piridin-2-il)propanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- (piridin-4-il)propanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- (piridin-3-il)propanamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- (piridin-4-il)propanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pyrazolo[4,3-c]piridine-3-carboxamida; 2-(1-(aminometil)ciclohexil)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il)acetamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-(tiazol- 4-il)propanamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(metilamino)-3- fenilpropanamida; (R)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(metilamino)-3- fenilpropanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-(4- hidroxifenil)propanamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- (metilssulfonil)butanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2,2,2- trifluoracetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)propano-2- sulfonamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3,3,3- trifluorpropanamida; (S)-3-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- metilpentanamida; (S)-3-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)butanamida; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((2,2,2-trifluoretil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-((2,2-difluoretil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)morfolina-2- carboxamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- (metilamino)propanamida; (R)-3-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4- metilpentanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida; (R)-3-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)butanamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-metil-2- (metilamino)butanamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(1H-imidazol-5- il)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(piridin-2- il)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(1H-pirazol-1- il)acetamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4- carboxamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)nicotinamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol- 5-carboxamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida; (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3,3,3- trifluorpropanamida; (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3,3,3- trifluorpropanamida; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((3,3,3-trifluorpropil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-((cianometil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-metiloxetano-3- carboxamida; 5-((3S,5R)-3-metil-5-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)piperidin-1-il)quinolina- 8-carbonitrila; (R)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)morfolina-3- carboxamida; (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)morfolina-3- carboxamida; 3-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)oxetano-3- carboxamida; 5-((3R,5S)-3-(((3-aminooxetan-3-il)metil)amino)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 2-(((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)amino)acetato de etila; 2,2'-(((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)azanediil)diacetato de dietila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((tetraidro-2H-pyran-4-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-(etilamino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-(oxetan-3-ylamino)piperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-(((5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)amino)piperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((tetraidrofuran-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 2-(((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)amino)acetamida; 2-(((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)amino)-N- metilacetamida; 2-(((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)amino)-N- etilacetamida; 2-(((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)amino)-N,N- dimetilacetamida; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((oxazol-2-ylmetil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-(((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)piperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-(((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metil)amino)piperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-(((1H-pyrazol-5-il)metil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-(((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)amino)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((2-oxopyrrolidin-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((3-(metilsulfonil)propil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-((2-cianociclopentil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((1-(piridin-2-il)etil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((tetraidro-2H-pyran-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-(((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)amino)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-(((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)amino)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((4-oxociclohexil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; 5-((3R,5S)-3-((1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carbonitrila; 5-((3S,5R)-3-metil-5-((1-(6-metilpiridin-2-il)etil)amino)piperidin-1-il)quinolina- 8-carbonitrila; 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)etanossulfonamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- (dimetilamino)etanossulfonamida; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3- (dimetilamino)propano-1-sulfonamida; 5-((3S,5R)-3-metil-5-(metil(oxetan-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila acetato; e 5-((5S)-3-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus.
5. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em uma terapia que antagoniza TLR7.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em uma terapia que antagoniza TLR8.
8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo apresenta uma IC50 inferior a ou igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos em uma linhagem celular HEK-293.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo apresenta uma IC50 inferior ou igual a 20 nM contra receptores TLR7 humanos expressos em uma linhagem celular HEK-293.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo apresenta uma IC50 inferior ou igual a 5 nM contra receptores TLR7 humanos expressos em uma linhagem celular HEK-293.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a IC50 contra receptores TLR7 humanos expressos em uma linhagem celular HEK-293 é medida por (1) plaqueamento das células da linhagem celular HEK-293 expressando de forma estável TLR7 em meio Eagle modificado por Dullbecco contendo 10% de soro fetal bovino, a uma densidade de 2,22 x 105 células/mL em uma placa de 384 poços e incubando por 2 dias a 37°C, 5% de CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e incubando as células por 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3 ug/mL e incubando as células por aproximadamente 20 horas; e (4) quantificando a ativação de repórter dependente de NF-kB através da medição da luminescência.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, lúpus neuropsiquiátrico ou lúpus.
14. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, lúpus neuropsiquiátrico ou lúpus.
15. Sal farmaceuticamente aceitável CARACTERIZADO pelo fato de que é de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
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