JPS5890511A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤に関する。更に詳しくは本発明は、一般
式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アル＋ル基を示す。

Ｒ２は水素原子又はバー０ゲシ原子を示す。Ｒ３は置換
基としてしドロ＋ジメチル基を有することのあるｌ−ピ
ロリジニル基、１，２，５．６−テトラしドロー１−ピ
リジル基、置換基としてオキソ基もしく低級アシ＋ル基
、低級アルコ士シ基、水酸基、フェニル低級アル士ル基
、低級アルカノイルオ＋シ基、置換基として低級アル＋
ル基もしくは低級アルカノイル基を有することのあるア
ミノ基、オキソ基又はカルバ七イル基を、票はｌ又は２
を、Ｚは酸素原子、硫黄原子又はメチレジ基をそれぞれ
示す。）を示す。ルはｌ又は２を示す。但しルが２を示
す場合ＫＦＩ、Ｒ３は置換基としてハ０ゲシ置換低級ア
ル中ル基を有するｌ−ピペラジニル基であってはならな
い。〕 で表わされるペンリヘテロ環誘導体又はその塩を有効成
分として含有することを特徴とする抗菌剤に係る。

上記一般式＋ｉ＋においてＲ１、Ｒ２及びＲ３で示され
る各基畝よシ具体的には夫々次の通シである。

０低級アル士ル基としては、メチル、エチル、づ０ピル
、イソづＯピル、づチル、ｔｇｒｔ−ブチル、ペンチル
、へ士シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル
＋ル基を例示できる。

０ハ０ゲシ原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原
子を示す。

０低級アルコ＋シ基としては、メト＋シ、エト＋シ、づ
Ｏポ＋シ、イソプロポ士シ、づト士シ、ｔａｒｔ−ブト
士シ、ベシチルオ＋シ、へ＋シルオ士シ基等の炭素数ｌ
〜６の直鎖又は分枝状のアルコ＋シ基を例示できる。

０フ工ニル低級アル士ル基としては、ベシジル、２−フ
ェニルエチル、１−フェニルエチル、ｌ−フェニルづ０
ピル、２−フエ：ルプ０ビル、３−フェニルプロピル、
！−フェニルづチル、２−フェニルづチル、３−フェニ
ルづチル、４−フェニルブチル、１．１−ジメチル−２
−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニ
ルへ士シル、２−メチル−３−フェニルづ０ピル基岬の
炭素数ｌ〜６の直鎖又は分枝状のアル＋ル基を有するフ
ェニルアル＋ル基を例示できる。

０低級アルカノイルオ士シ基としては、ホル三ルオ士シ
、アセチ４１士シ、づ０ピオニルオ中シ、プチリルオ士
シ、イソプチリルオ＋シ、バレリルアミノ、へ＋サノイ
ルオ＋シ基等の炭素数ｌ〜６の直鎖又は分枝状のアルカ
ノイルオ十シ基を例示できる。

０低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、
づ０ピオニル、づチリル、イソづチリル、バレリル、へ
中サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル
カノイル基を例示できる。

０置換基として低級アル士ル基又は低級アルカノイル基
を有することのあるアミノ基としては、アミノ、Ｎ−メ
チルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、
゛Ｎ−イソづ０ピルアミノ、Ｎ−づチルアミノ、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジづ０ピルアミノ、Ｎ
、Ｎ−ジイソ″３０ピルアミノ、　Ｎ、Ｎ−ジづチルア
ミノ、Ｎ−メチル−＃　−ｔａｒｔ−づチルアミノ、ホ
ル三ルアミノ、アセチルアミノ、づ０ピオニルアミノ、
づチリルアミノ、イソづチリルアミノ、バレリルアミノ
、へ＋サノイルアミノ基等の置換基として炭素数１〜６
の直鎖又は分枝状のアル十ル基或いは炭素数ｌ〜６の直
鎖又は分枝状のアルカノイル基を有することのあるアミ
ノ基を例示できる。

０ハロゲン置換低級アル士ル基として祉、トリフルオロ
メチル、トリク００メチル、ジク００メチル、トリづＯ
ｔメチル、２，２．２−　ｔ−リフルオロエチル、２，
２．２−）リフ００エチル、２−り００エチル、１，２
−リフ００エチル％３，３．３−トリク００プＯピル、
３−フルオ０づ０ピル、今一り００ブチル、３−フルオ
０−づ０ピル、ベシタフルオ０エチル基等のハロゲン置
換の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル＋ル基を例示
できる。

０オ＋ソ基もしくはハ０ゲシ置換低級アル＋ル基を有す
るｌ−とベラジニル基としては、３−オ十ソー１−ピペ
ラジニル、４−トリフルオロメチル−１−ピベうジニル
、４−トリク００メチル−１−じベラジニル、４−トリ
プロ七メチルー１−ピペラジニル、４−　（２，２，２
−トリフルオロエチル）−ｉ−ピペラジニル、４−（２
，２゜２−トリク００エチル）−１−ピペラジニル、４
−　（２，２，２−）りづ〇七エチル）−１−ピペラジ
ニル、４−　（１，２−ジグ００エチＬ）−１−ピペラ
ジニル基等のオ士ソ基又はハロゲン置換の炭素数１〜６
の直鎖もしくは分校状のアル士ル基を有する１−ピペラ
ジニル基を例示できる。

０置換基としてヒト０士ジメチル基を有することのある
１−ピロリジニル基としては、１−ピロリジニル、２−
ヒト０＋ジメチル−１−ピロリジニル、３−しドロ中ジ
メチル−！−ご０リジニル基郷を例示できる。

リジル、４−ヒト０＋シーｌ−ピペリジル、３−しドロ
中シーｌ−ピペリジル、２−しドロ士シーｌ−ピペリジ
ル、３，４−ジしド０＋シーｌ−ピベリジル、２，３−
ジしドロ中シー１−ピペリジル、３，５−ジヒド０＋シ
ー１−ごベリジル、今一メチル−１−ピペリジル、３．
５−、；メチル−１−ピペリジル、２−メチル−１−ピ
ペリジル、３−メチル−１−ピペリジル、４−づチル−
１−ピペリジル、４−メト士シーｌ−ピペリジル、３−
メト中シー１−ピペリ５ル、２−メト士シー１−ピペリ
ジル、３，４−ジメト＋シ二ｌ−ごベリジル、４−１ト
士シー１−ピペリじル、４−ベンジル−１−ピペリジル
、３−ベコジル−１−ｅベリジル、４−（４−フェニル
づチル）　−１＋、ピペリジル、４−カルバ七イルー１
−ピペリジル、２−カルバモイル−１−ピペリジル、３
−カルバ七イルー１−ヒペリ５ル、４−アセチルオ十シ
ーｌ−ピペリジル、３−アセチルオ＋シー遭−ピベリジ
ル、２−アセチルオ士シー１−ピペリジル、４−プ予リ
ルオ士シー！−ピペリジル、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ−１−ピペリジル、２−Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ−１
−ピペリジル、４−アセチルアミノ−１−ピペリジル、
２−アセチルアミノ−１−ピペリジル、３−アセチルア
ミノー１−ごベリジル、４−ブチリルアミノ−１−ピペ
リジル、４−ア三ノーｌ−ピペリジル、２−アミノ−１
−ピペリジル、３−アミノ−１−ピペリジル、４−オ十
ソーｌ−ヒベリジル、２−オ中ソーｌ−ヒベリジル、３
−オ士ソー１−ヒベリジル、３−しド０＋シ七ルホリノ
、モルホリノ、３−しド０＋ジチオ七ルホリノ、チオモ
ルホリノ、３−アセチルオ牛シセルホリノ、２−しドロ
＋シ七ルホリノ、３−メト＋５七ルホリノ、３−カルへ
ｔイル七ルホリノ基等を例示できる。

上記一般式＋１１で表わされる化合物は広くクラム陽性
菌及びクラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を発揮すると
共に低毒性でかつ副作用が極めて弱いという特徴を有し
ておル、人、動物、魚類等の各種菌に起因する疾病の治
療薬として有用であり、また医療用器具等の外用殺菌剤
及び消毒剤としても有用である。特に諌止合物は例えば
スタフィロコッカス属のようなりラム陽性菌、嫌気性菌
に対して極めて強い抗菌活性を発揮し、またベニシリン
、セファ０スポリン等の抗生物質の耐性菌に対しても優
れた抗菌活性を発揮する特徴を有するものである。また
該化合物社、胆汁へ排泄しやすく、毒性が低く、長時間
持続性があるという点においても特徴を有している。

一般式％式％の化合物は種々の方法により製造されるが
、その代表的な方法として以下に示す方法を挙げること
ができる。

一般式（１）で表わされるペンリヘテ０環鋳導体は、公
知の一般式 〔式中Ｘ１はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
十シ基、アリールスルホニルオ＋シ基又はアラル＋ルス
ル本二ルオ＋シ基を示す。Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。

〕で表わされる化合物と一般式％式％ 〔式中Ｒ３は前記に同じ。コで表わされる化合物とを反
応させることにより製造される。

−膜長＋２１の化合物と一般式（３）の化合物との反応
に於て１両者の使用割合としては特に限定されず広い範
囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者を
等モル量以上、好ましくは等七ル〜６倍モル量用いるの
がよい。該反応は不活性溶媒中にて行なわれる。斯かる
溶媒としては具体的には水、メタノール、エタ７ノール
、イソプロパノール、づタノール、アミルアルコール、
イソアミルアルコール等のアルコール類、ベシゼシ、ト
ルエン、＋シレシ等の芳香族炭化水素類、テトラしドロ
フラジ、ジオ士サシ、ジグライム等のエーテル類、ジメ
チルスルホ士シト（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、へ＋サメチルリシ酸トリアミド等を例示で
きる。これらのうちＤＭＳＯｌＤＭＦ及びへ牛サメチル
リン酸トリアミドが好ましい◎核反応は脱酸剤の存在下
に行なってもよい。

斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機炭酸塩類、ピリジシ、十ノリン、Ｎ−メチルビ０リ
ドン、トリエチルアミン等の第３級アミン類等を例示で
きる。該反応は通常１〜２０気圧、好ましくは１〜１０
気圧の圧力下、通常ｌＯＯ〜２５０℃、好ましくは１４
０〜２００℃にて行なわれ、一般に５〜２０時間程度で
反応は終了する。斯くして一般式１１）で表わされる化
合物が製造される。

一般式（１）で表わされる化合物のうちＲ４が低級アル
カノイルオ十シ基又は置換基として低級アルカノイル基
を有するアミノ基を示す化合物は、対応するＲ４が水酸
基を示す化合物又はアミノ基を示す化合物をそれぞれア
シル化することによっても製造される。ここでアシル化
剤としては例えば酢酸等の低級アルカシ酸、無水酢酸等
の低級アルカシ酸無水物、アｔチルク０ライト等の低級
アルカシ酸ハ０ゲシ化物等を挙げることができる。アシ
ル化剤として低級アルカシ酸無水物又は低級アルカン酸
へ〇ゲシ化物を使用する場合、アシル化反応は塩基性化
合物の存在下にて行なわれる。使用される塩基性化合物
としては例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアル
カリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩或いはヒリジン、ピベリジシ等の芳香族アミル
化合物等が挙げられるが、炭酸カリウムを用いるのが好
ましい。

該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行するが
、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。

溶媒としては例えばアｔトシ、メチルエチルケトン等の
ケトシ類、エーテル、ジオ士サシ等のエーテル類、ベシ
ゼン、トルニジ、士シレシ等の芳香族炭化水素類、水等
が挙げられるが、アセトン、水を用いるのが好ましい。

アシル化剤は原料化合物に対して等ｔル〜大過剰量の範
囲内で用いられるが、一般には５〜１０倍ｔル用いるの
がよい。

また該反応は０−１５０℃で進行するが、一般には０〜
８０℃で行なうのがよい。さらにまたアシル化剤として
低級アルカン酸を使用する場合、反応系内に脱水剤とし
て硫酸、塩酸等の鉱酸やパラトルエンスルホン酸、ベシ
ゼシスルホシ酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸類を
添加し、好ましくは５０〜１２０℃に反応温度を維持す
ることによ〕アシル化反応は有利に進行する。

一般式＋１１で表わされる化合物のうちＲＬ″が水酸基
又はアミノ基を示す化合物は、対応するＲ４が低級アシ
カノイルオ＋シ基又は置換基として低級アルカノイル基
を有するアミノ基を示す化合物をそれぞれ加水分解する
ことによっても製造される。この加水分解は適当な溶媒
中酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶媒と
しては例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ジオ士サン、テトラしド
ロフラジ（ＴＨＦ）等のエーテル類、これらの混合溶媒
等を挙げることができる。酸としては例えば塩酸、硫酸
、臭化水素酸等の鉱酸等を、また塩基性化合物としては
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム等の金属水酸化物等をそれぞれ挙げることができ
る。核反応は通常室温〜１５０℃、好ましくは８０−１
２０’ｃにて好適に進行し、一般に１〜１５時間程度で
反応は終了する。

一般式ｉｘｌの化合物のうちＲ３がハ０ゲシ置換低級ア
ル＋ル基を有するｌ−ピペラジニル基である化合物は、
前述の方法によシ一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ〕で表わされる化合物
を得た後、一般式（４）の化合物に低級へロアルカシを
作用させることにより合成される。本反応には、通常の
脱ハ０ゲシ化水素反応を適用できる。

すなわち本反応は、適当な脱ハ０ゲシ化水素剤、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、じリジ
シ、ピペリジン等の存在下で水またはメタノール、エタ
ノール、イソづ０パノール等の低級アルコール類、アセ
トル、メチルエチ、ルケトシ等のケトシ類、エーテル、
ジオ士サン等のエーテル類、ベンゼン、トルニジ、＋シ
レン等の芳香族炭化水素類を溶媒に用いて行われる。

低級ハロアルカンの使用量としては、一般式（４）の化
合物に対して等七ルないし過剰量が用いられるが、一般
に１〜３倍モル用いるのがよい。反応は室温〜１５０℃
、好ましくは５０〜１２０℃で′好適に進行し、一般に
は１−１２時間程度で反応は終了する。

一般式（ｌα）の化合倫社、下記反応行程式−１に示す
方法によっても製造される。

反応行程式−１ （１ａ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びルは前記に同じ。Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は低級アル士ル基を示す。〕一
般式（６）の化合物と一般式（６）の化合物との反応は
無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒として
は例えにメタノール、エタノール、イソづ０パノール等
のアルコール類、ベシゼシ、トルエン等の芳香族炭化水
素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，へ士すメチ
ルリン酸トリア三ド等を挙げる仁とができる。該反応を
無溶媒下にて行なうのが好適である。一般式（６）の化
合物に対する一般式（６）の化合物の使用割合は通常等
モル以上、好ましくは等七ル〜１．５倍七ル量とされる
。反応温度は通常室温〜１５０℃程度、好ましくは６０
〜！２０℃であシ、反応は通常０．５〜６時間で完了し
、容易に一般式（８）で表わされる化合物を収得できる
。

一般式（５）の化合物と一般式（７）の化合物との反応
は、上記一般式（６）の化合物と一般式（６）の化合物
との反応と同様の条件下に行なうことができ、斯くして
一般式（９）で表わされる化合物を容易に収得できる。

一般式（８）で表わされる化合物又は一般式（９）で表
わされる化合物の環化反応は、従来公知の各種環化反応
例えば加熱による方法、オ＋シ塩化すシ、五塩化リン、
三塩化リン、チオニルクロライト、濃硫酸、ボリリシ酸
等の酸性物質を用いる環化法等に従い行ない得る。加熱
による環化法を採用する場合、高沸点炭化水素類及び高
沸点エーテル類例えばテトラリン、ジフェニルエーテル
、ジエチレンクリコール、ジメチルエーテル等の溶媒を
用い、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２０
０℃の加熱条件を採用できる。又酸性物質を用いる酸化
法を採用する場合核酸性物質を化合物（８）又は（９）
に対して等七ル量〜大過剰量好ましくはｌＯ〜２０倍量
用い、通常１００〜１５０℃で０．５〜６時間程度反応
させればよい。一般式（８）の化合物を原料化合物とし
た場合には、上記環化反応により目的とする一般式（１
α）の化合物を収得し得る。また一般式（９）の化合物
を原料化合物とした場合には、上記環化反応により一般
式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９及びルは前記に同じ。〕
で表わされる化合物を収得でき、これを単離して又は単
離することなく次の加水分解反応に供される。

一般式叫の化合物の加水分解反応は、常法に従い、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
尋の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、
芳香族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下に
行なわれる。該反応は一般に祉水、メタノール、エタノ
ール、イソづ０パノール、ジオ中サン、−エチレングリ
コール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸等の通常
の溶媒中で実施される。反応温度は通常室温〜２００℃
、好ｉしくけ５０〜１５０℃である。斯くして一般式（
ｌα）の化合物が収得される。

反応行程式−１において出発原料として用いられる一般
式（５）の化合物は新規化合物であり、例えば下記反応
行程式−２〜５に示す方法にょヤ製造される。

反応行程式−２ （■）０日 ｏｎ　　　　　　　　　　　　　　　ｇηＸ′ 輪　　　　　　　　　　　　　　　− 〔式中Ｒ１０は水素原子、Ｒ１１は低級アルカノイル基
を示す。またこのＲ１０とＢｉｉと紘これらが結合形成
シてもよい。Ｘ及びＸ′はそれぞれへ〇ゲシ原子を示す
。Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。〕反応行程式−２におい
て、一般式（１１）のアニリン誘導体を一般式０’４の
アニリン誘導体に導く反応は、適当な溶媒中一般式（１
Ｋ）の化合物と酸無水物又は酸ハロゲン化物とを反応さ
せることにょシ行うことが出来る。使用される溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、イソ″′ｊＯパ
ノール等の低級アルコール類、ジオ士サシ、ＴＨＦ等の
エーテル類、酢酸、ピリジル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙
げることが出来る。酸無水物としては、例えば無水酢酸
、無水フタル酸等を挙けることができ、また酸ハロゲン
化物としては、例えばアセチルクロライド、づ０ピオニ
ルク０ライド、ブチリルブロマイド等を挙げることが出
来る。酸無水物又は酸ハロゲン化物の使用量としては、
一般式ｏｔ）のアニリン誘導体に対して通常少なくとも
等ｔル量程度、好ましくは１〜３倍ｔル量とするのがよ
い。反応温度としては、通常室ｍ〜２００℃、好ましく
は室温〜１６０℃程度がよく、反応は一般に０．５〜５
時間程度で終了する。

一般式（１日の化合物のニド０化は、通常のニド０化剤
をいずれも使用でき、具体的には発煙硝酸、濃硝酸、混
酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝
酸カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と
硫酸等を例示できる。使用されるニド０化剤の使用量と
しては、一般式（１４の化合物に対して通常少なくとも
等七ル量程度、好ましくは１−１．５倍ｔル量用いるの
がよい。反応温度は通常−２０〜５０’Ｃ１好ましくは
一り０℃〜室温とするのがよく、一般に１〜７時間程度
で反応は終了する。

一般式６′４の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、溶媒の存在下行うことが出来る。使用される溶媒と
しては、例えばベシゼシ、トルニジ、＋シレン等の芳香
族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソづ０パノ
ール等の低級アルコール類、ジオ士サシ、ＴＨＦ、ニオ
し：Ｊクリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル
等のエーテル類、Ｎ−＃ｆＬピ０リドン、ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ，へ＋サメチルリン酸トリア三ド等の極性溶剤を挙
げることが出来る。上記反応は、よシ有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行ってもよい。該塩基性化合
物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウム、トリエチルアミシ、トリ″ｊｏ
ピルアミシ等の第三級アミン、ピリジン、十ノリシ等を
例示できる。一般式（３）の化合物の使用量としては、
一般式Ｈの化合物に対して通常１〜１（ｌモル量、好ま
しくＶｉ３〜７倍モル量使用するのがよい。反応温度は
通常５０〜１５０℃、好ましくは５Ｏ−１００℃とする
のがよく、一般に１．５〜１０時間程度で反応は終了す
る。

一般式（１４）の化合物の還元には、通常のニドｏ基の
還元反応を利用出来、例えば■酸化白金、パラジウム黒
、パラジウム炭素等の還元触媒を用いて、水、メタノー
ル、エタノール、イソ″′ｊｏパノール、ＴＨＦ、エチ
ルエーテル等の溶媒中通常１〜１０気圧、好ましくは１
〜３気圧の水素雰囲気中、一般に一り０℃〜溶媒の沸点
範囲、好ましくは０℃〜室温付近に′″Ｃ接触還元する
方法、■水素化リチウムアルミニウムを還元剤として用
い、エチルエーテル、ＴＨＦ等の無水溶媒中還元する方
法、■鉄、亜鉛、錫、塩化第−錫等の金属化合物と塩酸
、酢酸等の酸とを用いて水、エタノール、メタノール、
酢ｉ等の溶媒中、還元する方法等を利用出来る。これら
の方法のうち好ましくは上記■の方法を利用するのがよ
い。該反応の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましく
は１０〜５０℃とするのがよく、一般に該反応はｌｏ分
〜３時間程度で終了する。使用される金属化合物の使用
量としては、一般式ａ→の化合物に対して、通常束なく
とも等ｔル量程度、好ましくは２〜５倍モル量使用する
のがよい。

一般式峻の化合物の脱アミノ化反応社、水等の溶媒中、
硫酸、塩酸、臭化水素酸、弗化ホウ素酸等の酸と亜硝酸
ナトリウムを用いてシアリニウム塩とし、ついでエタノ
ール等のアルコール類、アルカリ性ホルムアルデヒド等
のアルデヒド類、亜鉛、銅等の金属類又は次亜リン酸等
の水素化剤と反応させることにより行なうことが出来る
。ここで使用される亜硝酸ナトリウムの使用量としては
、一般式（ｌ＠の化合物に対して通常１〜２倍モル量、
好ましくｔｉｔ〜１．５倍モル量とするのがよい。また
水素化剤の使用量としては、一般式＋１５）の化合物に
対して通常大過剰量、好ましくは５〜１５倍モル量とす
るのがよい。該反応は通常−２０〜室温付近、好ましく
は一５〜５℃付近で行なうのがよく、反応時間は一般に
５〜２４時間程度である。

化合物０ｆｉｌのへ〇ゲン化反応は、水等の溶媒中、硫
酸、塩酸、臭化水素酸、弗化ホウ素酸等の酸と亜硝酸ナ
トリウムを用いてシアリニウム塩とし、次いでハ０ゲシ
化水氷酸（例えば臭化水素酸、塩酸尋）の存在下、銅粉
又はへ〇ゲン化銅（例えば臭化第一銅、塩化第一銅、塩
化第二銅Ｉ４）等と反応させるか、或いは銅粉の存在下
又は不存在下沃化カリウムと反応させることにより（好
ましくはへ〇ゲシ化水素酸の存在下銅粉と反応させるこ
とにより）行なうことができる。ここで使用される亜硝
酸ナトリウムの使用量としては、一般式（ｌφの化合物
に対して通常１〜２倍ｔル量、好ましくは１−１．５倍
モル量とするのがよい。また銅粉の使用量としては、一
般式〇呻の化合物に対して通常１〜３倍モル量、好まし
くは１〜２倍モル量とするのがよい。反応は、通常−２
０℃〜室温付近、好ましくは一５〜５℃付近で行なうの
がよく、反応時間は一般に１０分〜５時間程度である。

また一般式（ｌηの化合物は一般弐〇〇）の化合物に塩
素、臭素等のハ０ゲシ化物を反応させることによっても
製造される。この反応線、例えばジグ００メタシ、り０
０本ル乙、四塩化炭素等のハ０ゲシ化炭化水素類、酢酸
、濃硫酸等の溶媒中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩
化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等のル
イス酸、硫酸鋼、沃素等の触媒の存在下に行なわれる。

上記触媒及びハ０ゲシ化物の使用量としてはそれぞれ一
般式０句の化合物に対して少なくとも等ｔル量、好まし
くは等ｔル〜３倍七ル量用いるのがよい。該反応は通常
室温〜１００℃程度にて行なわれ、０．５〜５時間程度
で反応は終了する。

一般式（ｌφ及び０ηの化合物の加水分解は、適当な溶
媒中塩基性化合物の存在下に行なうことが出来る。使用
される溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソづ０パノール等を挙げることが出来る。使用さ
れる塩基性化合物としては、例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等を挙げることが出来る。使用される塩
基性化合物の使用量としては、一般式−又はＯ？）の化
合物に対して通常大過剰量、好ましくは４〜８倍ｔル量
とするのがよい。反応温度としては、通常室温〜１５０
℃程度、好ましく紘５９〜１００℃程度とするのがよく
、一般に１０分〜５時間程度で反応は終了する。

反応行程式−３ 舖　　　　　　　　　　　　　６！１）Ｊ？３ （５α） 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。〕一般式（１
１４の化合物と一般式一の化合物との反応は、無溶媒下
縮合剤の存在下にて行なわれる。用いられる縮合剤とし
て社例えば五酸化リン、ポリリン酸等のリン酸類、硫酸
等の酸類、オ土シ塩化すシ、五塩化リン、三塩化リン等
のリン化合物等を挙げることができる。斯かる縮合剤の
使用量としては、一般式０１１の化合物に対して通常大
過剰量とするのがよい。一般式Ｏｎの化合物と一般式一
の化合物との使用割合としては、通常前者に対して後者
を少くとも等モル程度、好ましくは等ｔル〜亀、５倍ｔ
ル量使用するのがよい。該反応は通常７０〜１５０℃程
度にて行なわれ、一般に数分〜１時間程度で反応は終了
する。

一般式ａｔ＋の化合物の還元反応には通常の接触還元を
利用出来る。ここで使用さ江る還元触媒としては、例え
ば酸化白金、白金−炭素、パラジウム黒、パラジウム炭
素、ラネーニッケル等を挙げることが出来る。使用され
る溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、
イソづ０パノール等の低級アルコール類、ＴＨＦ、エチ
ルエーテル等のエーテル類、酢酸、無水酢酸等を挙げる
ことが出来る。反応は、通常１〜１０気圧、好ましくは
２〜５気圧の水素雰囲気中、一般に一り０℃〜溶媒の沸
点範囲、好ましくはθ℃〜室温付近にて行うことが出来
る。還元触媒の使用量としては、好ましくは５〜ＩＯ重
量％用いるのがよい。

反応行程式−４ ３ Ｘ′ （ＩＩ　　　　　　　　　　　　　翰 ３ 、Ｕ （６ｈ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｘ’ハ前記４ｃ同じ。

Ｂ　１２は低級アル＋ル基を示す。〕 上記において一般式四のアニリン誘導体とハロタン化剤
との反応は、通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては反応に悪影響を与えない通常の各種溶媒をいずれも
使用できる。その代表例としては例えばり００ホルム、
塩化メチレジ等のハ０ゲシ化炭化水素類、ジオ十サシ、
ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、ベシゼン、
トルニジ、士シレシ等の芳香族炭化水素類、メタノール
、エタノール、イソづ０パノール等の低級アルコール類
、ＤＭＳＯ，へ＋サメチルリシ酸トリアミド、アセトニ
トリル等の極性溶剤を例示できる。を九上記反応に用い
られるへ〇ゲシ化剤は、通常のハロゲン化反応に利用さ
れる各種化合物をいずれも使用できる。その代表例とし
ては例えばＮ−プロムコハク酸イミド、Ｎ−りｏｏコハ
ク酸イミド、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリ
ウム、サラシ粉、塩化チオニル、ｔａｒｔ−プチルハイ
ボク０リド等を例示できる。之等ハ０ゲシ化剤の使用量
は通常出発原料化合物に対し少なくとも等ｔル量、好ま
しくは約１−１．５倍モル量とするのがよい−。反応温
度は一般に一７８〜θ℃、好ましくは＝６０〜−１θ℃
程度とされ、反応は瞬時通常数分以内に完結する。

かくして一般式（２）で表わされる中間体を得る。

これは反応系よシ取り出して引き続く反応に供してもよ
いが、通常反応系から分離することなく、次いで一般式
一のチオ化合物との反応に供せられる。

上記一般式（財）の中間体と一般式（社）のチオ化合物
との反応は適当な塩基性化合物の存在下に、通常前記例
示の溶媒と同一の溶媒中同温度条件下に行なわれる。用
いられる塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基
性化合物及びトリエチルアミン、トリづ０じルアシン、
ピーリジン、十ノリン等の第三級アミン類等の有機−基
性化合物が好ましく例示できる。この反応における一般
式翰の化合物に対する一般式（ハ）の化合物の使用量は
、一般に少なくとも等ｔル量、好ましくは約１〜１．５
倍モル量とすればよい。また反応社通常約１〜５時間で
完結する。かくして一般式−で表わされるインドール誘
導体を収得できる。

一般式（財）のインドール誘導体の脱硫反応は、通常適
当な触媒の存在下に溶媒中で行なわれる。触媒としては
例えばアルミニウムーアマルガム、リチウム−低級アル
士ルアミシ、ラネーニッケル、ラネーコバルト、トリエ
チルホスファイト、トリフェニルホスフィシ等を例示で
き、好ましくはラネーニッケルを挙げることが出来る。

溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノ−
４等Ｏアル５−ル類、ジオ十サシ、ＴＨＦ％ジエチルエ
ーテル等のエーテル類等を例示出来る。反応温度は約Ｏ
〜２００℃好ましくは室温付近とされ、反応は約２〜５
時間程度で終了する。触媒使用量は、一般式（ロ）のイ
ンドール誘導体に対して通常的１−１ｏ倍重量とするの
がよい。

かくして得られる一般式翰の化合物の脱ハ０ゲシ反応は
、通常の脱ハ０ゲシ化反応方法と同様にして実施できる
。例えば、酢酸中亜鉛末を用いる反応方法、接触還元方
法等により行ない得る。酢酸中亜鉛末を用いる反応は、
通常的５０〜１５０℃の反応温度下に約２〜５時間を要
して行なわれる。ここで使用される亜鉛末の量は、一般
式−の化合物に対して通常約２〜５倍モル量とするのが
よい。また接触還元法は、メタノール、エタノール、イ
ソづ０パノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
ジオ士サシ、ＴＨＦ等のエーテル類、酢酸等の適当な溶
媒中でパラジウム炭素、パラジウム黒等の触媒を用いて
有利に行なわれる。その反応は０℃〜室温付近の温度下
、１〜３気圧程度の圧力下に約０．５〜３時間程度を要
して行なわれる。触媒の使用量は通常の触媒量でよく、
これは例えば一般式−の化合物の約暑。〜シ、。重量倍
程度とされる。上記接触還元反応時には、またナトリウ
ムアセチレート等を添加することも可能である。

また一般式−の化合物は、一般式ｔ２４１のインドール
誘導体よシ直接セ造することもできる。この反応は通常
適当力溶媒中触媒を用いて行なわれる。

溶媒としては上記脱硫反応で例示した溶媒をいずれも使
用出来る。また触媒としてはトリエチルホスファイト、
トリフェニルホスフィン、ラネーニッケル郷好ましくは
ラネーニッケル等を使用出来る。反応温度は通常Ｏ〜２
００℃好ましくは約５０〜１００℃とされる。その他の
条件は上記脱硫反応のそれと同様である。

上記で得られる一般式（至）の化合物の接触還元は、適
当な不活性溶媒中にて行なわれる。不活性溶媒としては
メタノール、エタノール、イソづ０パノール等のアルコ
ール類、ジオ牛サン、ＴＨＦ、酢酸、水等を例示できる
。接触還元触媒としては例えば白金、ラネーニッケル、
パラ５ウム黒、り０ル酸銅、白金−炭素、パラジウム−
炭素、ラジウム−炭素、ルテニウム−炭素等を例示でき
る。斯かる触媒の使用量としては一般式一の化合物に対
して通常４゜〜ろ。重量倍程度とするのがよい。

上記還元反応は有利には０〜２００℃、１〜２５０気圧
、０．５〜１０時間程時間桁なわれる。

反応行程式−５ Ｏ２ （ロ）　　　　　　　　　　　　（ハ）３ ０２ 翰 ２ −　　　　　　　　　　　彰蔚 ｅ（ｌ）　　　　　　　　　　　　　　（５α）〔式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記に同じ。〕一般式（財）
の十ノリン誘導体のニド０化反応は、前記一般式Ｏ′４
のアニリン誘導体のニド０化反応と同様の反応条件下に
行なわれる。一般式（至）の十ノリン誘導体と一般式（
３）の化合物との反応は、前記一般式（Ｉ：１のアニリ
ン誘導体と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応
条件下に行なわれる。一般式−の化合物のニド０基の還
元は、前記一般式０４）の化合物のニド０基の還元と同
様の反応条件下に行なうことができる。一般式−の化合
物の脱アミノ化反応は、前記一般式０υの化合物の脱ア
Ｅ　、／化反応と同様の反応条件下に行なうことができ
る。一般式−の化合物のハロゲン化は、前記一般式Ｑ５
１の化合物のハ０ゲシ化と同様の反応条件下に行なうこ
とができる。また一般式（３１）の化合物の還元は、前
記一般式体υの化合物の還元と同様の反応条件下に行な
うことができる。

また一般式（１）の化合物は下記反応行程式−６に示す
方法によっても製造される。

反応行程式−６ ＠　　　　　　　　　　　　關 ＋１＋ 〔式中Ｒ１３及びＢ１．４は水素原子又は低級アル士ル
基を示す。Ｙは第３級窒素含有の芳香族複素環基又はト
リアル士ルアミノ基を、２０社陰イオンを示す。Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｘｌ及びｎｌｉ前記に同じ。〕化合物（１
）は、化合物ｃ１日と化合物（３）とを反応させ、次い
で得られる化合物−に第３級窒素含有の芳香族複素環化
合物又はトリアル士ルアミンとアニオン供与性化合物と
を適当な不活性溶媒中で反応させ、更に得られる化合物
−を単離し又は単離することなく加水分解することによ
り製造される。

化合物（財）と化合物（３）との反応は前記化合物（２
）と化合物（３）との反応と同様の反応条件下に行なわ
れる。

化合物−から化合物−を得る反応において、第３級窒素
含有の芳香族複素環化合物としては例えばピリジン、ビ
コリシ、ルチジン等のアル士ル置換ピリジシ、十ノリン
、＋ナルジシ、レピジシ等のアル中ル置換十ノリン等を
挙げることができる。

トリアル士ルアミシとしては例えばトリメチルアミシ、
トリエチルアミン、トリ′：ｊＯピルアミン、トリイソ
づ０ピルアミン等の炭素数１〜６のアル十ル基を有する
アミンを挙げることができる。アニオン供与性化合物と
しては、沃素イオン、臭素イオン、塩素イオン等のハロ
ゲンイオンを供与し得る化合物、例えば沃素、臭素、塩
素等や硫酸イオン、リシ酸イオン、過塩素酸イオン等の
イオンを供与し得る化合物、例えば硝酸、リシ酸、過塩
素酸等を例示できる。用いられる不活性溶媒としては例
えばメタノール、エタノール、イソ−ｊ　Ｏｔ＜ノール
等の低級アルコール類、ベンゼシ、トルエン等の芳香族
炭化水素類、ＴＨＦ％ジオ＋サシ１、；タライム等のエ
ーテル類、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、へ＋サメチルリン酸トリ
アミド、ピリジン等を挙げることができる。第３級窒素
含有の芳香族複素環化合物又はトリアル士ルアミシ及び
アニオン供与性化合物の使用量としては化合物−に対し
て通常少なくとも等ｔル量程度、好ましくは等七ル〜２
倍モル量とするのがよい。該反応は通常室温〜１２０℃
程度、好ましくは５０〜１００℃にて行なわれ、一般に
３０分〜６時間程度にて反応は終了する。

化合物−の加水分解は峰もしくはアルカリの存在下又は
不存在下（好ましくは存在下）適当な溶媒中にて行なわ
れる。用いられるアルカリとしては例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸
化カルシウム等のアルカリ土類水酸化物、水酸化アルミ
ニウム、これら金属及びアルミニウムの炭酸塩等を挙げ
ることができる。また化合物（財）の加水分解は、トリ
アル＋ルアシン例えばトリメチルアミシ、トリエチルア
ミシ等のトリ低級アル＋ルアミシ等の存在下水性媒体中
においても行なわれる。用いられる溶媒としては例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール勢の低級ア
ルコール類、ベシゼン、トルニジ等の芳香族炭化水素類
、ＴＨＦ、ジオ中サシ、ジグライム等のエーテル類、水
、ピリジル、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、へ＋サメチルリシ酸ト
リアミド等を挙げることができる。該加水分解は通常２
０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃にて０．５〜
６時間程度で行なわれる。該加水分解は低級アルコール
の添加により促進される。

本発明の一般式ｆｌ）で表わされる化合物のうち塩基性
基を有する化合物は、医薬的に許容される酸を作用させ
ることにより容易に酸付加塩とすることができる。咳酸
としては例えば、塩酸、硫酸、リシ酸、臭化水素酸等の
無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンｊ酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げること
ができる。

また本発明の一般式ｆｉ＋で表わされる化合物のうち酸
性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合
物を作用させることにより容易に塩を形成させることが
できる。該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク０マドクラフイー、づレパラテイづ薄層り０
マドクラフイー等を例示できる。

斯くして製造される一般式（１）で表わされる化合物の
うち、Ｒ１で示される基としては低級アル士ル基が好ま
しく、中でもメチル基、エチル基が好ましく、最も好ま
しくはメチル基である。Ｒ２で示される基としてはハロ
ゲン原子が好ましく、中でもル＝ｌの場合は塩素原子及
び弗素原子が好ましく、最も好ましくは弗素原子である
。Ｒ２の置換位置としてはル＝１の場合８位が、ル＝２
の場合９位が好ましい。Ｒ３の置換位置としてはｓ＝ｌ
の場合９位が、路：＝：２の場合８位が好ましい。Ｒ３
で示される基としては水酸基又は低級アシカノイルオ＋
シ基を置換基として１個もしくは２個有することのある
ｌ−ピペリジル、ｔルホリノ又はチオモルホリノ基が好
ましく、最も好ましくは４−しドロ中シー１−ピペリジ
ル、３−しドロ中シー１−ヒペリジル、２−しドロ中シ
ーｌ−ピペリジル、ｔルホリノ、千オｔルホリノ、４−
アｔチルオ＋シー１−ごベリジル基である。また路は２
が好ましい。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、之を抗
菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と共に製剤組
成物の形態とされる。担体としては使用形態に応じた薬
剤を調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あ
るいは賦形剤を例示できる。

抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治療目的に
応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力づｔル剤、坐剤
、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を例示できる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、ヂンづシ、炭酸カ
ルシウム、カオリシ、結晶セル０−ス、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、″５０パノール、単シＯツづ、ブ
ドウ糖、デン″ｊ：、Ｉ液、ゼラチシ溶液、カルボ士ジ
メチルｔル０−ス、セラック、メチルセル０−ス、リシ
酸カリウム、ポリビニルビ０リドシ等の結合剤、乾燥デ
シづン、アルｆン酸ナトリウム、カシテン末、う三ナリ
ア末、炭酸水素ナトリラム、炭酸カルシウム、ツウイン
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ｔノクリｔリ
ド、チンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
クリセリシ、デシづシ等の保湿剤、デシづシ、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクＯｊ−ル
、固体ポリエチレンクリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖
、乳糖、ヂンプシ、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、
タルク等の賦形剤、アラビアづム末、トラガシト末、ゼ
ラチン、エタノール等の結合剤、ラミテリア、カシテン
等の崩壊剤苓を例示できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糖
衣錠、ゼラチシ被包錠、腸溶破錠、フィルムコーティン
グ錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用でき、例えばポリエチレ、７ジリ］−ル、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成りリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁剤
は殺菌され且つ血液と等張であるのが好スしく、これら
液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
稀釈剤としてこの分野に於いて慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、づ０ヒレ
ンクリコール、エト＋シ化イソステアリルアルコール、
ポリオ士シ化イソステアリルアルコール、ポリオ十ジエ
チレンソルビット、ソルビタンエステル等を挙げること
ができる。なおこの場合等張性の溶液を調製するに充分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはクリセリシを抗菌剤中に
含有せしめてもよく、ま九通常の溶解補助剤、緩術剤、
無痛化剤、保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存剤
、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治１療剤中
に含有せしめてもよい一ペースト、クリーム及びゲルの
形態に成形するに際しては、稀釈剤としてこの分野て従
来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、クリセリン、ｔル０−ス・誘導体、ポリエチ
レシクリコール、シリコン、ベントナイト勢を例示でき
る。

抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜
７０重量−とするのがよい。

また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限はなく各種
形態に応じ先方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及び力づセル剤の場合には経
口投与され、注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下若しくは
腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。

本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目的、症状
等により適宜選択され、通常本発明化合物を１日当り０
．２〜１００ｗｔｔ／Ｋ１１程度であり、また上記製剤
組成物を３〜４回に分けて投与すればよい。

〈抗菌作用〉 ！　抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天稀釈平板法により最少増殖阻止
濃度を求めた（　ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ。

２２．１１２６〜１１２８　（１９７４）参照〕。得ら
れる結果を第１表、第２表及び第３表に示す。尚各種菌
はｌＸＩＯ３菌数／ＩＩｄ（０，Ｄ、　６６０　ｍμ、
　０．０７〜０．１６）及びｌＸｌ０６菌数／ｍ７（Ｉ
ＱＱ倍稀釈）に調製した。

（供試菌） Ａ　Ｉ　　Ｅｚｈｍｒｉｅｋｉａ　ｃｏＬｉ　ＮＩＨＪ
　ＩＣ−２（ＩＦ０１２７３４’） Ａ　’ｌ　　ＫＬｇｈｚｉｇＬｌａ　ｐｎａｗｎｘｏｎ
ｉａｇＡ３　　ｐｒｏｔａｕｚ　ｒａｔｔｇｇｒｉ　Ｎ
ＩＨ９６４４ｐｚａｕｔＬｏｒｘｏｎａｚ　ａａｒμ１
ｉｎｏｓαＥ−２４５ｐｚａｔｕＬｏｓｍｎａｚ　ｐｕ
ｔｉｄα１２９９６Ａ　６　　ｐｚａｕｔＬｏｒｘｏｎ
ａｚ　ａｇｒｕｇｉｎｏｚａ　ＡＴＣＣＩ　Ｏ１４５Ａ
　７　５ａＬ１＃ＬｏｎａＬＬａ　ｔｙｐｈｉ　０−９
０１　ＣＮＣＴＣ８３９３）Ａ　３　５ｈｉｇａＬＬａ
　ｚｏｓｎ−ｇ龜ＥＷ’３３Ａ９　５ａｒｒａｔｉａ　
ｗｈａｒｃｇｚｃｇｎｚ　ＩＦＯ１２６４８ＡＩＯ５ｔ
ａｐｋｙｒｏｃｏｃｃｕｚ　　ａｔｂｒｇｕｚ　　ＦＤ
Ａ　　２０９　　ＰＡｌｌ　　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕＪＰｐｙｏｇａｒｈｇｚ　ＩＩＤ　Ｓ−２３Ａ　　菖
２　　　　　ＢａｃｉＬＬｕｚ　　ｚｕ、ｂｔｉＬｉｚ
　　ｐｃＩ　　　２　１　９Ａ１３　　ＢａｅｉＬＬｗ
ｚ　ａｎｔｈｒａｃｉｚＡ１４　　Ｂａｃｉｌｌｕｓ　
ｃｍｒｇｕｚ　ＡＴＣＣ１１７７８Ａ　１５　　Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ　ｃｇｒｇｕｚ　ＩＦＯ３００１Ａ１６　　
ＢａｃｉＬＬｙ　ｃｇｒｔｔＬｓｒ　ＩＦＯ３４４６Ａ
　Ｉ７　　　ＢａｃｉＬＩＬＬｚ　ｐｕｒｎｉＬｕｚ　
　ＩＦＯ３８１３Ａ１８　　　ＢａｃｉＬＬｕｚ　　ｃ
ｉｒｃｕｌｕｎｚ　　ＡＴＣＣ８２４１４１９５ｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｚ　ａｕｒｔｕｓ　ＡＴＣＣ１２６
９２＆２０　　−５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｚ　ａｗ
ｒｇｕｓ　ｌＶｅｕｍａｎｎＡ２１　　　５ｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｔＬｚ　　ａｔｂｒａｕｚ　　５ｒｎｉｔ
ルＪｆ１２２　　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｚ　ａｏ
ｒｔＷｓ　　ＩＦＯ３７６１Ａ２３　　５ｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃ１４ｚ　ａｔｂｒｍｕｓ　ＩＦＯ３０６０Ａ
２４　　５ｔａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｕｚ　ａｔｂｒｇｔ
Ｌｚ　４８０Ａ２５　　　５ｔａｐｈｙｌ、ｏｃｏｃｃ
ｕｚ　　ａｔＬｒｔｕｚ　　Ｅ−４６Ａ２６　　　５ｔ
ａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｔＬｚ　　ａｌＬｒｔｕｚ　　Ｂ
−７０Ａ２７　　　ＳｔａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｗｚ　ａ
ｕｒａｌｙ　　Ｂ−５Ａ２８　　５ｔａｐｈｙＬｏｃｏ
ｃｃｕｚ　ａｒｂｒｇｕｚ　　７４４７Ａ２９　　５ｔ
ａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｕｚａｕｒａｕｚ４’１８０Ａ３
０　　５ｔａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｕｚ　ａｕｒｔｕｊ１
９０１２４Ａ　３１　　５ｔａｐｈｙＬｏｃｏｃｃｕｚ
　ａｎｒｇｓｃｙ　　５　Ｑ　７７４Ａ３２　　５ｔａ
ｐｈｙＬｏｃｏｃｃｔＬｚ　ｇｐｉｔｈｒｗｎｉｄｉｚ
　ＡＴＣＣ１２２２８Ａ３３　’　　５ｔａｐｈｙＬｏ
ｃｏｃｃｗｚ　ｇｐｉｔｉｇｒｍｉｄｉｚ　ＩＦＯ３７
６２Ａ３４　　　Ｊ（ｉｃｒｏｃｏｃｃｕｚ　　１１ｂ
ｔｔｕｚ　ＡＴＣＣ４６９８Ａ３５　　　）ｉｉｃｒｏ
ｃｏｃｃｕｚ　ＬｙｓｏｒＬａｉｋｔｉｃｕｓ　ＪＡＭ
　　１３１３４３６　　Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｚ　ｆｌ
ａｖｕｚ　ＡＴＣＣ１０２４０５Ａ３７　　５ａｒｃｉ
ｎａ　Ｌｕｔａａ　ｐｃＩ　　１００１Ａ３８　　Ｃｏ
ｒｙｎｇｂａｃｔａｒｉｕｎｇ　ｄｉｐｈｔｇｒｉｔｔ
ｇ４３９　　　ｐｚｇｕｄｏｗＬｏ＠ａｘαｔｒμｐｎ
ｏｚａ　ＮＣＴＣｌ　０４９０Ａ　４０　　Ｐｇｐｔｏ
ｃｔｒｃｃｗｚ　ａｓａｃｃｈａｒｏＬｙｔｉｃｕｓ　
Ｍ７ＡＬ　３２１８４４１　　　ＢａｃｔａｒｏｉｔＬ
ａｚ　ｔｈｇｔａｉｏｔａｏｔｘｉｃｒｏｎＦＦ’ＡＬ
　２９２６供試化合彎 ボン酸 ２−カルボン酸 カルボン酸 第　　ｌ　　表 以下に参考例、実施例及び製剤例を挙げる。

参考例　！ ３−り００−４−フルオ０アニリシ５０１を酢酸１５０
ｄに溶かし、それに無水酢酸７０．２ｆを滴下する。室
温で３０分攪拌後、反応混合物を水の中に注入し、析出
固体を枦取する。析出固体を水洗後、酢酸エチルに溶解
も、酢酸エチル層を希炭酸カリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネ５ウムで乾燥し、溶媒を留去する。６２ｆの３−
り０〇−４−フルオ０アｔトアニリドを得る。

屏ｐ１１６〜１１７℃ 参考例　２ ３−り００−４−フルオ０アニリシＩＯｆと無水フタル
酸１０．２ｆを３０−のＤＭＦに溶かし、２時間加熱還
流する。反応混合物に水を加え、析出晶を炉水する。析
出晶を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マタネシウムで乾燥して、１４．４ｆの
Ｎ−（３−り００−４−フルオロ−１−フェニル）フタ
ルイミドを得る。

簿ｐ　　１９２〜１９３℃ 参考例　３ ３−りＤＯ−４−フルオロアセトアニリド１０２を濃硫
酸３５ｄに溶かし、０℃で６．５２の硝酸カリウムの２
５ｍ濃硫酸溶液を°３０分間で滴下する。滴下後０℃で
１．５時間攪拌する。反応混合物を４００１の氷水中に
注入し、析出晶を枦取し、水洗、乾燥後、１２．３　Ｆ
（７）２−二ト０−４−フルオ０−５−り００−アセト
アニリドを得る。

Ｑｌｌｌ−１１２℃ 参考例　４ １５〜２０℃に保ってＮ−（３−りｏｏ−４−フルオ０
−！−フェニル）フタルイミド＋４ｆを濃硫酸７５−に
溶かし、−５℃で５．６ｆの硝酸カリウムの２０１濃硫
酸溶液を３０分間で滴下する。

−５〜０℃で１時間攪拌後、反応混合物を１．５ｔの氷
水中に注入し、析出晶を炉水する。水洗後、ジグ００メ
タンに溶解し、硫酸マクネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して、１５．４ｔｏＮ−Ｃ２＝ニド０−４−フルオ０
−５−り００−１−フェニル）フタルイミドを得る。

罵Ｐ２２２〜２２４℃ 参考例　５ ２−ニド０−４−フルオ０−５−り００−アセトアニリ
ド１２ｔと４−しドロ＋シヒベリジン２５．８Ｆを１２
０−のＤＭＦに溶解し、７０℃で２時間攪拌する。過剰
の４−ヒト０士シピベリジン及びＤＭＦを減圧留去し、
残渣に５Ｑａ／の水を加え、析出晶を枦取し、水洗して
１４．２ｆの２−二トロー４−フルオ０−５−（４−ｔ
ドロ＋シーｌ−ピペリジル）アセトアニリドを得る。

元素分析（０□３Ｈ□６Ｎ３０４Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　５２．５２　　５．４３　　１４．１
４実測値（％）　　５２．４０．　　５．５６　　１４
．０３参考例　６ ２−ニド０−４−フルオＤ−５−（４−ｅトロキシ−１
−ピペリジル）アセトアニリド１０ｇと９・５ｆの水酸
化カリウムの８　ｍｌ水溶液を１００１Ｌｌのメタノー
ルに溶かし、３０分間還流する。冷却後、５Ｑｔ／の水
を反応混合物に加え析出固体をＰ取し、水洗して、７．
８ｆの２−ニド０−４−フルオロ−５−（今一しドロ＋
シーｌ−ヒペリジル）アニリシを得る。

元素分析（Ｃ工□Ｈ□４Ｎ３０３Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　５１．７６　　５．５３　　１６．４
６実測値（チ’）　　５１．６８　　５．６４　　１６
．５８参考例　７ ２−ニトロ−４−フルオ０−５−（４−ｅド０十シーｌ
−ピペリジル）アセトアニリド２５１を濃塩酸２５０７
１に溶かし、この中に塩化第一錫・２水和物５７．２ｆ
の濃塩酸２５０ｄ溶液を一度に加える。反応温度が４０
℃まで上昇する。１時間放冷攪拌後、析出固体を戸数し
、少量の水に溶解して、水冷下水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性にし、ジグ００メタン抽出する。炭酸カリ
ウム乾燥後、溶媒を留去し、次いで乾燥して、１５．６
２の２−アミノ−４−フルオ０−５−（４−ヒト０＋シ
ーｌ−ピペリジル）アセトアニリドを得る。

元素分析（Ｃ工、Ｈ，８Ｎ３０２Ｆとして）ＨＮ 計算値（＊）　　５８．４１　　６．７９　　１５．７
２実測値（チ）　　５８．６３　　６．９２　　１５．
９３参考例　８ ２−フェノ−４−フルオ０−５−（４１ド０十シーｌ−
ピペリジル）アセトアニリド３．Ｏｆを水ＩＯ−と濃塩
酸：５０１１７に溶かし、０℃で亜硝酸ナトリウム水溶
液（亜硝酸ナトリウム０．７７１を水５ｄにとかしたも
の）を滴下し、２分間攪拌し、ルーオクタツール２滴を
加え、銅粉０．９６ｒを一度に加える。３０分間攪拌後
、反応液を水に注入し、水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、ジク０［］メタシで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムク
０マドクラフイー（り００ホルム−メタノール＝４：１
）−ｔ’精製して、０．８７Ｆの３−（４−１ニド０＋
シーｌ−ピペリジル）−４−フルオロアセトアニリドを
得る。

元素分析（Ｃ□３Ｈ□９Ｎ２０２Ｆとして）ＣＢ　　　
　　　　Ｎ 計算値（％）　　６１．８９　　６．７９　　１１．１
１実測値Ｃ％＞　　６１．７９　　６．９０　　１１．
００参考例　９ ０．６Ｏｆの硫酸銀をＩＯ−の濃硫酸に溶解し、攪拌下
、この溶液に３−（４−ｔニド０＋シー１−ピペリジル
）−４−フルオ０−アｔトアニリド０．８Ｏｒを加える
。臭素０．６１Ｆを加え、内温３０〜４０℃で１時間攪
拌する。反応液を水に注入して不溶物をＦ去し、Ｆ液に
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とする。ジ
グ００メタシで抽出し、濃縮後、シリカゲルカラムク０
マドタラフイー（り００ホルム−メタノール＝８：ｌ）
で精製して、０．１６ｆの２−プ０ムー４−フルオ０−
５−（４−ヒト０士シーｌ−ピペリジル）アセトアニリ
ドを得る。

元素分析（Ｃｘｘｆｚ６Ｎ２０２Ｆｆｌｒとして）ＣＨ
Ｎ 計算値（＊）　　４７．１５　　４，８７　　８．４６
実測値（％）　　４７．０３　　４．９４　　８．５７
参考例　１０ ２−プ０ムー４−フルオ０−５−（４−ヒト０＋シーｌ
−ピペリジル）アセトアニリドＯ，ｌＯｆを４７ｊ！臭
化水素酸５　ｙｘｌを加え、１時間還流する。

４７−臭化水素酸を留去し、残渣に水酸化ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とし、析出する不溶の白色固体
をＦ取、乾燥して、０．０７Ｆの２−づ０ムー４−フル
オ０−５−（４−ヒト０＋シーｌ−ピペリジル）アニリ
シを得る。

元素券析（Ｃ１，□Ｈ１ｕｙ２ｏｐＢｒとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　４５．６９　　４．８８　　９．６９
実測値（チ）　　４５．５５　　４．９２　　９．７８
参考例　Ｉｆ ５−づ０ムー６−フルオ０士ナルジシ２１．Ｏｆを濃硫
酸１１７ｍに溶解し、−５℃で１１．５９の硝酸カリウ
ムの３０ｓｌ濃硫酸溶液を滴下する。室温で５時間攪拌
後、反応混合物を２ｔの氷水中に注入し、析出固体を戸
数する。炉液をアルカリ性にして、さらに少量の固体を
得る。前記の析出固体とあわせて、ジグ００メタシに溶
解し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後イソづ
０パノールよシ再結晶して、２２．９ｆの５−プ０ムー
６−フルオ０−８−二ト０＋ナルジンを得る。

ｍＰ１３５〜１３７℃ 元素分析（Ｃ□。Ｈ６Ｎ２０２ＦＢｒとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　４２．１３　　２．１２　　９．８３
実測値（＊）　　４２．０１　　２．０７　　９．６５
参考例　１２ ５−プ０ムー６−り００−＋ナルジ、７４０１を濃硫酸
２２０ｉ１に溶かし、０℃に冷却して、硝酸カリウム２
０．５Ｆの濃硫酸６０１１７！溶液を３０分間を要して
滴下する。その後室温で２．５時間攪拌する。反応液を
１．５　ｔの氷水中に注入し、析出晶を炉水する。Ｆ液
をアルカリ性にして、さらに少量の固体を得る。前記の
析出固体とあわせて、イソづ０パノールより再結晶して
、４２．３ｆの５−プ０ムー６−り００−８−二１０−
＋ナルジシを得る。

＋１’ＦＩ４１−１４２℃ 元素分析（Ｃ，。Ｈ６Ｎ２０２ＢｒＣ１として）ＣＨＮ 計算値（％）　　３９．８３　　２．００　　９Ｌ２９
実測値（％）　　３９．９７　　　＋、９２　　９．１
４参考例　１３ ２−二トＯ−４−’ｍｌ）　ルオ０−５−（４−ヒトＤ
士シーｌ−ヒペリジル）アニリン２０９を６０％硫酸（
濃硫酸今Ｏｉｕと水４８ｍ１）に加え、さらにｍ−二ト
０ベシゼンスルホシ酸ナトリウム１３．２１を加える。

１１０℃まで加熱溶解し、り０トンアルヂしドロ、６ｆ
を１０分間で滴下する。５分後反応混合物を３０Ｍ１の
氷水中に注入する。得られた５−（４−ｔニド０士シー
ｌ−ピペリジル）−６−フルオロ−８−二トロー十ナル
ジンを取り出すことなく、この中に７１９の塩化第１錫
・２水和物の１４０ｄ濃塩酸溶液を加え、３０分間攪拌
する。活性炭処理後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、析出物をジグ００メタシで抽出し、溶媒留去
後、残渣にイソづロバノールを加えて浴解し、濃塩酸を
加え塩酸塩とし、アセトシでよく洗浄後、水に溶かし、
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とする。析出固体
を炉取し、８．５２の５−（４−ヒト０＋シー１−ごベ
リジル）−６−フルオ０−８−ア三ノ士ナルジシを得る
。

元素分析（０□５Ｈ１８Ｎ３０Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（＊）　　６５．４４　　６．５９　　１５．２
６実測値（％）　　６５．５８　　６．７３　　１５．
１２参考例　１４ ５−（４−ヒト０＋シーＩ−ピペリジル）−６・−フル
オロ−８−フ９１士ナルジン１．５　ｆに濃塩酸１〇−
及び水３−を加え、−２℃で０．３９ｔの亜硝酸ナトリ
ウムの２１１！水溶液を滴下する。３分後路−オクタノ
ール（消泡剤）１滴を加え、予め０℃に冷却しておいた
次亜リン酸（５０饅溶液）５．７１を一２℃で滴下する
。その後０〜５℃で７時間攪拌する。反応液を水にあけ
、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とする。ジグ０
０メタシで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する↓溶媒を
留去して、０．６８ｆの５−（４−ｔニドＯ士シーｌ−
ピベリジル）−６−フルオ０＋ナル、；シを得る。

元素分析（Ｃ工、１□７Ｎ２０Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　６９．２１　　６．５８　　１０．７
６実測値（チ）　　６９．１０　　６．３９　　１０．
９２参考例　１５ ５−（４−ヒト０牛シー１−ピペリジル）−６−フルオ
ロ−８−アエノ＋ナルジ：、／２．Ｏｆを７ｄの水と２
０−の濃塩酸に溶解し、０℃で０．５３９の亜硝酸ナト
リウムの３−の水溶液を滴下する。

５分後、ルーオクタツール（消泡剤）１滴を加え、つづ
いて銅粉０．４６ｔを一度に加える。直ちに起泡し、起
泡がおさまった後、さらに３分間、０〜５℃で攪拌する
。水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、析出固体を戸数する。

メタノールークｏｏホルム混合溶媒に浴がして、不溶物
を除き、濃縮後、残渣をカラムクロマドタラフィー（シ
リカゲル、りｏｏホルム：メタノール＝５：ｌ）で精製
して１．６２Ｆの５−（４−ヒト０士シー１−どベリジ
ル）−６−フルオ０−８−り００士ナルジンを得る。

元素分析（Ｃ□５Ｈ□６Ｎ２０Ｃ１Ｆとシテ）ＣＨＮ 計算値（ＩＧ）　　６１．１２　　５．４７　　９．５
０実測値（チ）　　６１．３３’　　５．４９　　９．
４２参考例　１６ ５−プ０ムー６−フルオｏ−ｇ−ニド０＋ナルジ！　９
．ＯｔとＥｌｌホリン３．７ｒをＤＭＦ９０ｍｌに溶解
し、内温７０℃で６．５時間攪拌する。過剰のＮ−メチ
ルピベラジシ及びＤＭＦを減圧留去し、残液Ｋｓ−へ士
サンを加えてよく攪拌後、イソプロパノールを加えて析
出した固体をＦ取する。析出固体を水に溶解し、水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出画体を戸数し
、３．３２の５−七ルホリノー６−フルオロー８−二ト
０＋ナルジンを得る。

元素益析（Ｃ，４Ｈ１４Ｎ３０３Ｆトして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　５７．７３　　４．８４　　１４．４
３実測値Ｃ１ｋ）　　５７．６２　　４．９８　　１４
．２９参考例　！７ ５−ｒ：ルホリノー６−フルオ０−８−二トｏ十ナルジ
ン１．８９を３０−の酢酸に溶かし、該溶液に塩化第１
錫・２水和物５．７２を加え、攪拌下、濃塩酸２０１１
１１７を滴下する。滴下後１時間室温で攪拌する。水で
希釈して水酸化テトラ“ラム水溶液でアルカリ性とし、
析出物をジクｏｏメタシで抽出する。硫酸マクネシウム
乾燥後、溶媒を留去し、１−３０１の５−モルホリノ−
６−フルオ０−８７アミノ士ナルジシを得る。

元素分析（０□４Ｈ１６Ｎ３０Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　６４．３５　　６．１７　　１６．０
８実測値（＊）　　６４，５１　　６．０３　　１６．
８９参考例　１８ ５−（４−ヒト０士シー！−ピペリジル）−６−フルオ
０＋ナルジシ３．７ｔを酢酸ｌＱＱｍ、酢酸エチルＩＯ
′ｍｌの混合溶媒に溶解し、５チバラじラム−炭素ＩＦ
を加え、ガラス性オートクレーブ中に入れる。水素圧５
Ｋｆ／ｃＩｌを加え、室温下で３時間攪拌する。水素を
除いた後内容液を取り出し、触媒を除去後、内容物を濃
縮乾固し、次いでり００ホルム１００−を加え溶解後５
チ水酸化ナトリウム水溶液５０１１／を加えて中和し、
分液後１００−の水で２回水洗する。り００ホルム層を
乾燥後、濃縮乾固し、５−（４−しドロ士シーｌ−ごベ
リジル）−６−フルオ０−１．２，３．４−テト５しド
０十ナルジン３．４１を得る。

元素分析（Ｃ１４Ｈ２□Ｎ２０Ｆとして）ｃ　　　　　
　　Ｈ 計算値（％）　　６６．６４　　８．３９　　１１．１
０実測値（％）　　６６．７８　　８．５１　　１１．
０２参考例　１９ 参考例１８と同様にして、５−モルホリノ−６−フルオ
０−８−り００−１．２，３．４−テトラヒト０＋ナル
ジシから、５−七ルホリノ−６−フルオ０−１，２，３
，４−テトラじド０士ナルジンを得る。

元素分析（Ｃ１４Ｈ２□Ｎ２０Ｆとして）ｃ　　　　　
　ＨＨ 計算値（％）　　６７、＋８　　７．６５　　１１．１
９実測値（％）　　６７．３２　　７．７８　　１１．
２７参考例　２０ ２−プ０ムー４−フルオ０−５−七ルホリノアニリン１
４５Ｆを塩化メチレジＨｚに溶解し、ドライアイスーア
セトシ浴にて一５０℃以下に冷却する・同温度でｔａｒ
ｔ−プチルハイポク０ライド６０Ｆを滴下する。この時
反応系内は不均一がら均−な溶液に変化する。次に、メ
チルチオ−２−プ０バノン６７Ｆを滴下し、同温度で２
時間反応させる。続いてトリエチルアミン１３Ｑｍを滴
下する。滴下後、論々に室温に戻す。室温に戻した後１
ｔの水を加え塩化メチレン層を分液する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、２−メチル−３−メチルチオ−５−フル
オ０−４−ｔルホリノー７−プ０ムインドール１５０ｆ
を得る。

元素分析（Ｃ□４Ｈ，６Ｎ２０５ＦＢｒとして）ＨＮ 計算値（チ’）　　４６．８１　　４．４９　　７．８
０実測値（％）　　４６．９７　　４．３４　　７．７
２参考例　２１ ２−プ０ムー４−フルオ０−５−Ｅルホリノアニリン８
００ｆを乾燥塩化メチし、７４Ｌに溶解し、−６０℃ま
で冷却する。次にｔ−づチルハイポラ０ライド３５ｏｆ
の塩化メチレン溶液５００−を同温度で滴下する。続い
てエチルチオ−２−ツ０バッジ６８０ｆのジクＯＯメタ
シ溶液１ｔを滴下する。滴下後２時間同温度で反応後、
さらにトリ゛エチルアミン３２５ｆの塩化メチしシ溶液
ｌｔを滴下する。滴下後、徐々に室温に戻す。つぎに水
５ｔを加えて攪拌後、塩化メチレジ層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧濃縮後２−メチル−３−エ
チルチオ−４−ｖ：ルホリノー５−フルオ０−７−プ０
ムイシドール９５０ｆを得る。

元素分析（Ｃ１５Ｈ□８Ｎ２０ＳＦＢｒとして）ＨＮ 計算値（％）　　４８．２３　４．８６　　７．５０実
測値（％）　　４８．３８　　４．７５　　７．３６参
考例　２２ ２−メチル−３−メチルチオ−４−七ルホリノー５−フ
ルオ０−７−づ０ムインドール２１４りをエタノール３
ｔに溶解したのち、ラネーニッケル１．５　Ｋｆを加え
、エタノール加熱還流下３時間反応させる。反応後冷却
し、ラネーニッケルをヂ去する。Ｐ液を濃縮することに
よシフ−メチル−４−Ｅｌホリノ−５−フルオロインド
−１／１０％ｔを得る。

元素分析（Ｃ，Ｈ１５Ｎ２０Ｆとして）ＣＪＩ　　　　
　Ｎ 計算値（チ）　　６６．６５　　６．４５　　１１．９
６実測値（＊）　　６６．５３　　６．５５　　１１．
８３参考例　２３ ２−メチル−３−メチルチオ−４−ｔルホリノ−５−フ
ルオロ−フープ０ムイシドール５８ｆをジオ牛サシｌｔ
に溶解させ、つぎにラネー二゛ソケル４００ｔを加え、
室温で４時間反応させる。反応後ラネーニッケルを濾過
し、Ｐ液を減圧濃縮して２−メチル−４−ｔルホリノ−
５−フルオ０−７−づ０ムインドール３３Ｆを得る。

元素分析（Ｃ□３Ｈ，ｕＮ２０ＦＢｒとして）ＣＨＮ 計算値（資）　　４９．８６　　４．５１　　８．９５
笑測値（％）　今９．９２　　４．６３　　８．８２参
考例　２４ ２−メチル−４−七ルホリノー５−フルオ０−７−プ６
ムインドール２４１をエタノール２００ｄに溶解し、５
％パラジウム−縦索１ｆを加え、さらに２０＊水酸化ナ
トリウム水溶液１５１／加え常圧、室温にて接触還元を
行う。理論量の水素（約１．７１　）を吸収したところ
で反応を止め、触媒を炉去し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムク０マドクラフイー（ワコーゲル　Ｃ−２０
０、溶出液り００ホルム：ＦＬ−へ士サン５：ｌ）で精
製し、２−メチル−４−七ルホリノー５−フルオ０イシ
ドール１１．８Ｆを得る。

元素分析（０□３Ｈ□５Ｎ２０Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　６６．６５　　６．４５　　１１．９
６実測値（チ）　　６６．５３　　６．３８　　１１．
７８参考例　２５ ２−メチル−′５−フルオ０−４−七ルホリノインドー
ル１３８ｆを酢酸１．５１に溶解する。これに金属錫２
００ｔを加え、酢酸還流する。還流下。

濃塩酸１．５ｔを１時間で滴下する。滴下後、同温度で
２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧留去する。残渣
に水１ｔを加え、２（ｌ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１
３としたのち、エーテルｒｔを加え、攪拌後不溶物をＦ
遇する。Ｐ液よりエーテル層を分別し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥する。エーテルを減圧留去して、２−メチル−
４−七ルホリノー５−フルオ０イシドリンフ５２を得る
。

元素分析（Ｃ□３Ｈ，７Ｎ２０Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（＊）　　６６．０８　　７．２５　　１１．８
６実測値（９ｇ）　　６６．１３　　７．４６　　１１
．７１参考例　２６ ８−り００−９−フルオロ−５−メチル−２−アセチル
−６，７−ジビド０−１−オ士ソーＩＨ１５Ｈ−ベンジ
〔番）〕十ノリジシ５，３１に無水ピペリジン８ｆを加
える。これにへ＋サメチルリシ酸トリアミド７０１を加
え、この混合物を油浴上１４０℃にて６時間反応させる
。反応後過剰の溶媒及びピペリジンを減圧下に留去し、
残渣に酢酸エチル１００１を加えて淡黄色結晶を沈殿さ
せる。

得られる結晶を戸数し、水３００１を加え、次いでＩＮ
−塩酸を用いてｐＨを２に調節する。溶液を加熱し、Ｐ
遇する。Ｆ液を５０−に濃縮し、１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いてアルカリ性とし、８−（１−ヒベラジ
ニ〜）−９−フルオロ−５−メチル−２−アセチル−６
，７−ジしドローｌ−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベシジ〔す
°〕十ソノリジン３．Ｏｆ得る。

元素分析（Ｃ２ｏＨ２５Ｎ２０Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　７３．＋４　　７．６７　　８．５３
実測値（チ）　　７３．３６　　７．７６　　８．４１
参考例　２７ ２−アミノ−４−フルオｏ−５−（４−ｔニドＯ＋シー
１−ピペラジニル）アセトアニリド１．９４ｆを７−の
水と２０−の臭化水素酸に溶解し、０℃で０．５３ｆの
亜硝酸ナトリウムの３−の水溶液を滴下する。５分後、
ルーオクタツール（消泡部１）１滴を加え、つづいて銅
粉０．４６ｆを一度に加える。直ちに起泡し、起泡がお
さまった後、さらに３分間、０〜５℃で攪拌する。水で
希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析
出固体をｐ取する。メタノ−ルーフ００ホルム混合溶媒
に溶かして、不溶物を除き、濃縮後、残渣をカラムク０
マドクラフイーで精製して２−−５０七−４−フルオ０
−５−（４−ｔニド０＋シー１−ピペラジニル）アセト
アニリド１．６　Ｆを得る。

”Ｐ１２６−１２７℃ 実施例　１ １００ＷＬｌのナスフラスコに９−フルオ０−８−づｏ
Ｖニー５−メチル−６，７−”、＝　’Ｃド０−１−オ
午ソー１ｇ、５Ｈ−ベンジ〔す〕〕十ノリジンー２−カ
ルボン酸７．５ｆ４−しドＯ＋シヒペ１」ジン９．５２
及びＮ−メチルビ０リドシロ０−を入れ、窒素下１５０
℃で攪拌する。６．５時間後ＴＬＣより原料の消失を確
認し、アスピレータ−を用いて１＜ス温１４０〜１５０
℃でＮ−メチルビ０リドン及び４−しドロ＋シピベリジ
ンを除去する。残渣にジメチルホルムアミド、エタノー
ル及び水をカロえて一夜放置する。翌日結晶１．６ｆを
得、これをエタノール−水で２度再結晶して９−フルオ
０−８−（４−ヒト０士シー１−ピペリジル）−５−メ
チル−６，７−、；ヒト０−１−オ＋ソーｌｆｌ、５Ｈ
−ベンリＣｉｊ　〕〕十ノリジシー２−カルポジ酸１．
０５を得る。

ｍｐ２４４〜２４７℃ 元素分析 ＣＨＮ 計算値（％）　　６３．３２　　５．８７　　７．７８
実測値（％）　　６３，２８　　５．７６　　７．８９
実施例　２ １００−のナスフラスコに９−フルオロ−８−づＯＥニ
ー　５−メチル−６，７−、；ヒト０−）−オ＋ソーＩ
Ｈ，５Ｈ−ベンジ〔す〕〕十ノリジンー２−カルボン酸
７ｔ４−メチルヒベリジシＩＯ，２Ｆ及びへ＋サメチル
リシ酸トリア三ドロ　０　ａｔを入れ、窒素下１６０℃
で攪拌する。６．５時間後ＴＬＣより原料の消失を確認
し、真空ポンプ（１２０℃／２ｗ＃ｆ）でへ＋サメチル
リン酸トリアミドを除去する。残渣に濃塩酸数滴を加え
、その後酢酸エチルを加えて油状のものと結晶を別ける
。結晶部分をＦ取してごメチルホルムアミド−水で再結
晶して９−フルオ０−８−（４−メチル−１−ヒベリジ
ル）−５−メチル−６，７−ジしドロー１−オ＋ソーＩ
Ｈ，５Ｈ−べ、７す〔す〕〕十ノリジンー２−カルポジ
酸２００を得る。

講Ｐ２６６〜２６８℃ 白色稜状晶 元素分析（Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ２０３Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　６７．０２　　６．４７　　７．８２
実測値（チ）　　６６．９３　　６．４１　　７．９１
実施例　３ ２００１１７のオートクレーブに９−フルオロ−８−プ
０モー５−メチル−φ、７．；ｊド０−１−オ士ソーＩ
Ｈ，５Ｈ−ベニ、ｌジ［ｉｊ　）十ノリジンー２−カル
ボン酸５２、じベリジン５ｆ及びへ士サメチルリン酸ト
リアミド４５ｉｕを入れ、１６０℃で攪拌する。５．５
時間後室温に戻してＴＬＣで原料の消失を確認し、真空
ボンづ（１２０℃／　２　ｗＨｆ　）でへ＋サメチルリ
ン酸トリアミドを除去する。残渣に濃塩酸を数滴加え、
その後酢酸エチルを加える。結晶部分を沖取して酢酸エ
チルで洗浄する。

戸数した結晶をジメチルホルムアミド−水で再結晶し、
得られる結晶を水酸化ナトリウム、水でｐＨ１３にして
活性炭処理した後濾過して酢酸でｐＨ７にする。生ずる
結晶を沖取し、ジメチルホルムアミド−水で再結晶して
９−フルオ０−８−（・ｌ−ヒベリジル）−５−メチル
−６，７−ジしドロー１−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベンリ
〔す゛〕十ソノリジン−２−カルポジ酸７０ＷＩｇを得
る。

７１１Ｆ２５８−２６１℃ 白色稜状晶 元素分析（０□９Ｈ２□Ｎ２０３Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（＊）　　６６．２６　　６．１５　　８．１４
実測値（チ）　　６６．３１　　６．０２　　８．２３
実施例　４ １００−のナスフラスコに９−フルオロ−８−プＯ’Ｅ
−５−メチル−６，７−ジしド０−１−オ＋ソーＩＨ，
５Ｈ−ベシリ〔す〕＋ノリごシー２−カルポジ酸５ｆ、
合成して得た主留部外６．８を及びへ＋サメチルリン酸
トリアミド４５ｍを加え、窒素下１６０℃で攪拌する。

６．５時間後ＴＬＣにて原料の消失を確認して、真空ポ
ジづ（１６０℃／　２　ｍ　Ｈｆ　）でへ＋サメチルリ
ン酸トリアミドを除去する。残渣に濃塩酸３滴を加え、
その後酢酸エチルを加える。生ずる結晶を沖取して酢酸
エチルで洗浄する。結晶をジメチルホルムアミド−水で
再結晶する。その後水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１
３で溶解して活性炭で処理した後ｐＨ７に戻す。生ずる
゛結晶を戸数する。ＴＬＣよりｌスポットがないので水
酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１３にして溶解してｐＨ
７に戻す。生ずる結晶をジメチル本ルムアミドー水で再
結晶して９−フルオ０−８−　（４−メト＋シーＩ−ピ
ペリジル）−５−メチル−６，７−、；ヒト０−１−オ
＋ソーｌＨ，５Ｈ−ベシリ〔す〕＋ノリジシー２−カル
ボシ酸１．５　Ｆを得る。

ｍｐ２４９〜２５１℃ 白色稜状晶 元素分析（’２０Ｂ２３Ｎ２”４として）ＣＨＮ 計算値（＊）　　６４．１６　　６．１９　　７．４８
実測値（％）　　６４．０１　　６．２３　　７．３１
実施例　５ ９−フルオ０−８−づ０モー５−メチル−６，７−ジし
ド０−１−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベシリ〔す〕〕十ノリ
ジンー２−カルボン酸２．５ｆ４−ベシジルヒベリジン
６．４ｆ及びへ＋サメチルリシ酸トリアミド２５ｍを５
０１／のナスフラスコに入れ、アルづン下１６０℃で７
時間反応させる。

ＴＬＣよシ原料の消失を確認してへ十寸メチルリン酸ト
リアミドを除去し、室温に戻して酢酸エチルを加え、そ
の後５滴の濃塩酸を加え、冷蔵庫に一日放置する。生ず
る結晶を沖取してジメチルホルムアミドで再結晶して９
−フルオ０−８−（４−ベコジル−１−ヒベリジル）−
５−メチル−６，７−ジヒドＵ−１−オ＋ソーＩＨ，５
Ｍ−ベンジ（ｉｊ　）＋ノリジシー′２−カルボン酸０
．４５ｔを得る。

７ａＦ２３０〜２３２℃ 白色稜状晶 元素分析（０２６Ｈ２７Ｎ２０３Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　７１．８７　　６．２６　　６．４５
実測値（％）　　７１．６８　　６．４５　　６．３２
実施例　６ ９−フルオ０−８−づ０ｔ−５−メチル−６，７−ジし
Ｆロー１−オ十ソーＩＨ，５Ｈ−ベシリ〔す〕〕＋ノリ
ジ、７−２−カルポジ酸５９ニペ］タミシ９．４ｆ及び
へ士すメチルリシ酸トリアミド４５１Ｌ／を１００１１
１１のナスフラスコに入れ、アル１ン下１６０℃で７時
間反応させる。ＴＬＣより原料の消失を確認してへ＋サ
メチルリン酸トリアミドを除去し、室温に一戻して酢酸
エチルを加えた後、５滴の濃塩酸を加え一日放置する。

生ずる結晶に近いものを酢酸で洗浄し、Ｆ取する。これ
をジメチルホルムアミドで再結晶して９−フルｊＯ−８
−（３−カルバモイル−１−ごベリジル）−５−メチル
−６，７−ジしド０−１−オ士ソーｌＨ，５Ｈ−ベシリ
〔す〕〕士ノリジシー２−カルポジＷＲ０８７ｔを得る
。

襲Ｐ３００℃以上 白色稜状晶 元素分析（Ｃ２ｏＨ２２Ｎ３０４Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　６２．００　　５．７３　　１０．８
５実測値（饅）　　６１．９０　　５．７８　　１０．
７６実施例　７ ９−フルオｏ−８−（４−ｊドロ＋シー！−ピペリジル
）−５−メチル−６，７−ジしドロー１−オ中ソーＩＨ
，５Ｈ−ベンリ〔す〕〕＋ノリジシー２−カルボン酸０
．４を及び酢酸０．２ｆをジグ００メタシ５−と共に２
５１１７のナスフラスコに入れ、濃硫酸５滴を加えて還
流する。反応中油状のものが底に現れる。５時間後反応
を止め、ジノ００メタンを除去し、水を加えて戸数し、
結晶をエタノールで洗浄して９−フルオロ−８−（４−
アセ８士シーｌ−ピペリジル）−５−メチル−６，７−
５しド０−１−オ中ソーＩＨ，５Ｈ−へシリ〔す〕〕＋
ノリジシー２−カルポジ酸１５０を得る。

１ｍｐ２５０〜２５３℃ 淡黄色稜状晶 元素分析（０２□Ｈ２３Ｎ２０５Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　６２．６７　　５．７６　　６．９６
実測値（チ）　　６２．５３　　５．８７　　６．８７
実施例　８ ９−フルオ０−８−づ〇七−５−メチル−６，７−ジし
ド０−１−オ士ソーＩＨ，５Ｈ−ベシリ〔す］］士ノリ
ジシー２−カルボン酸１０Ｆびｔルホリシー２．８ｆを
へ＋サメチルリン酸トリアミド８０ｄと共に２００１Ｌ
／のステンレスオートクレーづに入れ、オイルバスを用
いて１６０℃で反応させる。

７時間後オートクレーブを室温に戻し、ＴＬＣにより原
料の消失を確認する。そのままオートクレーブから３０
０−のマイヤーフラスコに移して酢酸エチルを加えて一
日放置する。生ずる結晶を戸数し、ジメチルホルムアミ
ドより再結晶して９−フルオロ−８−七ルホリノー５−
メチル−６，７−ジしドロー１−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−
ベシリ〔す〕〕十ノリジンー２−カルボン酸４を得る。

罵Ｐ２７９〜２８０℃ 白色稜状晶 元素分析（Ｃ□８Ｈ１９Ｎ２ＦＯ，、として）０　　　
　　　ＨＮ 計算値（１６）　　６２．今２　　５．５３　　８．０
９実測値（Ｊ））　　６２．２５　　５．６８　　８．
０３実施例　９ １００ゴのナスフラスコに６．１９の８−りＯルー５−
メチル−６，７−ジしドローｌニオ斗ソーＩＨ，５Ｈ−
ベンツ〔す〕〕十ノリジンー２−カルポジ酸４−しドロ
＋シじベリ、；シ９．５ｖおよびＮ−メチル上０リドシ
ロ０１１１を加え、アルコシ気流下１５０℃で攪７拌す
る。６時間反応後Ｎ−メチルビ０リドシ及び過剰の４−
しドロ＋シヒペリジシを減圧留去し、残渣にジメチルホ
ルムアミド、エタノール、水を加え一夜放置すると粗結
晶２．３Ｆを得る。エタノール−水にて再結晶し、８−
（４−しド０士シーｌ−ヒベリジル）−５−メチル−６
，７−ジしドｏ−ｔ−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベシリ〔す
〕〕十ノリジンー２−カルポジ酸１．８を得る。

ｔｘｐ２３８〜２４０℃ 元素分析（０□９Ｈ２２０４Ｎ２として）ＨＮ 計算値（幻　６６．６５　　６．４８　　８．１８実測
値（％）　　６６．７４　　６．５０　　８．１５実施
例　ｌＯ 実施例９と同様な方法にて、６．６ｔの１０．８−ジグ
０ルー６＝７−、；ｅド［］−］１−オ士ソーＩＨ５Ｈ
−ベンジ（ｉｊ　］］＋ノリジンー２−カルボン酸４−
しドロ＋シピベリジン９．５ｔおよびＮ−メチルビ０リ
ドン１００−から１０−り０ルー、８−（４−しドロ中
シーｌ−ピペリジル）　−６，７−ジしドロー１−オ十
ソーｌＨ，５Ｈ−ベンジ〔す〕〕十ノリジンー２−カル
ポジ酸１．５Ｆを得る。

簿Ｐ２５３〜２５６℃ 元素分析（Ｃ□８Ｈ１９０４Ｎ２Ｃｔとして）ＣＨ，Ｎ 計算値（ＩＧ）　　５９．５９　　５．２８　　７．７
２実測値（％）　　５９．４２　　５．１２　　７．８
４実施例　１１ ２００１ｔのオートクレーブ中に８，９−ジグ０ルー５
−メチル−６，７−ジヒド０−１−オ十ソーＩＨ，５Ｈ
−ベンジ〔す〕＋ノリジシ４．６　ｔ　、ピヘリシシ５
ｖおよびへ士すメチルリシ酸トリアミド５Ｑｄ加え、油
浴１６０℃で５時間反応する。

反応後へ士すメチルリシ酸トリアミドおよびピベリジシ
を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを添加し結晶化する。

粗結晶をジメチルホルムアミド−水にて再結晶し９−り
０ルー８−（ｌ−ごベリジル）−５−メチル−６，７−
ジしド０−１−オ＋ソー１Ｍ、５Ｈ−ベシジ〔す〕〕士
ノリジシー２−カルポジ酸１．３を得る。

８９２４６〜２４８℃ 元素分析（０１９Ｂ２□０３Ｎ２Ｃｔとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　６３．２４　　５．８７　　７．７６
実測値（チ）　　６３．＋２　　５．９５　　７．６８
実施例　１２ ９−フルオロ−８−プ０ムー５−メチル−６，７−ジし
ドロー１−大十ソーＩＨ，５Ｈ−ベシリ〔す〕〕十ノリ
ジンー２−カルボン酸７ｆ４−、；メチルアミノピペリ
、；　、／　１２　ｆ及びへ＋サメチルリン酸トリアミ
ド５０ｄを油浴上１５α℃で５時間加熱する。反応後、
へ十サメチルリン酸トリアミドを減圧留去し、残渣に酢
酸エチルを加え結晶化する。結晶を５００ｍ１！の水に
懸濁させ４７％臭化水素酸を添加しｐＨ３としたのち加
熱し、不溶物をｐ遇する。Ｆ液を濃縮し、残渣をエタノ
ール−水にて再結晶する。得られた結晶を１０１水酸化
ナトリウムに溶解させ希塩酸にてｐＨ８とすると白色結
晶が析出する。この結晶を乾燥することによって９−フ
ルオｏ−ｓ　　（４−；メチルアミノ−１−ピペリジル
）−５−メチル−６，７−ジヒドｏ−ｔ−オ士ソーｌＨ
，５Ｈ−ベンジ〔す〕〕十ノリジンー２−カルポジ酸２
．４を得る。

ＷＬｐ２５９〜２６１　℃ 白色稜状晶 元素分析（Ｃ２□Ｈ２６０３Ｎ３Ｆとして）ＣＨＮ 計算値”（チ）　　６５．１０　　６．７６　　１０．
８５実測値（％）６４，９７　　６．８８　　１０．７
２実施例　１３ ９−フルオ０−８−づ０ムー５−メチル−６，７−ジし
ドロー１−１士ソーＩＭ、５Ｈ−ベンジ〔す〕〕＋ノリ
ジシー２−カルポジ酸３．５と４−アセチルアミノピペ
リジル６ｆにへ＋サメチルリシ酸トリアミド３ＱＩＩ７
加え１５０℃にて４時間加熱する。反応後へ＋サメチル
リシ酸トリアミドを減圧留去し、残渣をジメチルホルム
アミドー水にて再結晶する。得られた結晶をさらにジメ
チルホルムアミド−水にて再結晶することにより９−フ
ルオ０−８−（今一アセチルアミノ−１−ヒペリジル）
−５−メチル−６，７−ジしド０−１−オ十ソー１Ｍ、
５Ｈ−ベンジ〔す〕〕十ノリジンー２−カルポジ酸０．
８２を得る。

１１Ｆ２７４〜２７７℃ 白色稜状晶 元素分析（Ｃ２□Ｈ２，０４Ｎ３Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　６２．８３　　６．０３　　　＋０．
４７実測値Ｃ１ｂ）　　６２．７８　　６．１５　　１
０．４２実施例　１４ 実施例１３で得られた９−フルオ０−８−（４−アｔチ
ルアミノーヒベリジル）−５−メチル−６，７−ジヒド
０−１−オ士ソーＩＨ，５Ｈ−ベンジ〔す〕〕十ノリジ
ンー２−カルボン酸２ｔＫｌＯチ水酸化ナトリウム５〇
加え１０時間加熱する。

反応後冷却し１０９６希塩酸にてｐＨ４とすると沈殿物
が得られる。沈殿物をエタノール−水にて再結晶し９−
フルオｏ−８−（４−アミノ−１−ピペリジル）−５−
メチル−６，７−ジしドローｌ−１士ソーｌＨ，５Ｈ−
ベンジ〔す〕〕＋ノリジシー２−カルボン酸塩酸塩０．
７１を得る。

諺ｐ　３００℃以上 白色稜状晶 元素分析（Ｃ工、Ｈ２２０，Ｎ、ｐ　−ＨＣｔとして）
ＣＨＮ 計算値（チ）５７．６５　　５．８６　　１０．６１実
測値（９６）　　５７．４６　　５．．９７　　１０．
５２実施例　１５ ９−フルオ０−８−づ０ムー５−メチル−６，７−ジじ
ドｏ−ｔ−オ＋ソーｌＨ，５Ｈ−ベンリ〔す〕〕牛ノリ
ジンー２−カルポジ酸３および４−ピベリジンエチレン
アｔタール５ｆをへ＋サメチルリシ酸トリアミド３０ｗ
１中に加え、油浴上１６０℃で６時間反応する。反応後
へ＋サメチルリン酸トリア！ドを減圧留去し、残渣に酢
酸エチルを添加し結晶化する。結晶を少量の希塩酸を含
むジメチルホルムアミドで再結晶することによって９−
フルオ０−８−（４−才士ソー１−ごベリジル）−５−
メチル−６，７−ジしド０−１−オ＋ソー１Ｍ。

５Ｈ−ベンジ〔す〕＋ノリ、；シー２−カルボン酸０．
８７ｆを得る。

１ｇＬＰ３００℃以上 白色稜状晶 元素分析（Ｃ□９Ｈ□９０．、、Ｎ２Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（＊）　　６３．６８　　５．３４　　７．８２
実測値（−）　　６３．６２　　５．４５　　７．７３
実施例　１６ ９−フルオ０−８−づ０ムー５−メチル−６，７−ジし
ド０−１−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベンリ〔す〕〕十ノリ
ジンー２−カルポジ酸３．４Ｆ３．５−シメチルピベリ
ジシ５．？およびへ＋サメチルリン酸トリア三ド３０１
を油浴上１５０℃にて５時間加熱反応する。反応後へ＋
サメチルリシ酸トリアミドを減圧留去し、残渣をジメチ
ルホルムアミドで再結晶後１０％水酸化ナトリウムに溶
解させ１０％塩酸を用いｐＨ７とすると９−フルオ〇−
８−（３，５−ジメチル−１−ピペリジル）−５−メチ
ル−１−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベシリ〔す〕〕士ノリジ
シー２−カルポジが析出する。７０℃１１２時間乾燥し
白色稜状晶１．２９を得る。

簿ｐ　２１４〜２１６℃− 元素分析（０２□Ｂ２５Ｎ２ＦＯ３として）ＣＨＮ 計算値（チ）６７．７２　　６．７７　　７．５２実測
値（＊）　　６７．６８．　６．８２　　７．４８実施
例　１７ ９−フルオ０−８−りＯルー５−メチル−６，７−ジヒ
ドｏ−ｔ−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベンジ〔す〕〕十ノリ
ジンー２−カルボン酸３と七ル本リン８Ｆおよびへ＋サ
メ予ルリン酸トリアミド３０−をオートクレーブ中、油
浴１９０℃に浸し５時間反応する。反応後冷却し析出す
る結晶を涙取する。得られた結晶をジメチルホルムアミ
ドで再結晶し９−ｖ：ルホリノ−８−り０ルー５−メチ
ル−６，７−ジしド０−１−オ士ソーＩＨ，５Ｈ−ベシ
リ〔ｉ）〕〕十ノリジンー２−カルポジ酸０７７２を得
る。

寓ｐ２７１〜２７４℃ 白色稜状晶 元素分析（Ｃ□８Ｉ工、Ｎ２０４Ｃｔとして）ＣＨＮ 計算値（−）　　５９．５９　　５．２８　　７．７２
実測値（％）　　５９．５３　　５．３５　　７．６１
実施例　１８ ９−り００−８−フルオロ−２−メチル−１，２−ジし
ドロー６−オ＋ソーピ００　［３，２，１−リ］十ノリ
ンー５−カルボン酸５６９にヒ０リジン７１？、さらＫ
へ牛すメチルリン酸トリア三ドロ〇−加え、ステンレス
製オートクレーブ中１５０トリアミドを減圧留去し、残
渣をジメチルホルムアミドで再結晶をくり返すことで９
−（！−ピＯリジニル）−８−フルオロ−２−メチル−
１，２−ジしドロ−６−オ士ソーピＣ１ＯＣ３，２，１
−リ〕士ノリンー５−カルボン酸２５９を得る。

罵ｐ　３００℃以上 淡黄色稜状晶 元素分析（０□７Ｂ□７０３Ｎ２Ｆとして）ＨＮ 計算値（チ）　　６４．５５　　５．４２　　８．８６
実測値（％）　　６４．２８　　５．５７　　８．７２
実施例　１９〜２０ 実施例１８と同様にして以下の化合物を得る。

−５−カルボン酸 ｒｉＬＰ２４３〜２４５℃ 淡黄色稜状晶 元素分析（Ｃｌ８Ｈ□７ＦＮ２０３として）ＣＨＮ 計ｊＥｍ　（＊）　　６５．８５　　５．２２　　８．
５３実測値（嘩）６５．６３　　５，３４　　８．４１
諷Ｐ　２２８〜２３１　℃ 白色稜状晶 元素分析（Ｃ１８Ｈ，９ＦＮ２０４として）ＣＨＮ 計算値（チ’）　　６２．４２　　５．５３　　８．０
９実測値（チ）　　６２，２５　　５．６７　　７．９
２実施例　２１ ９−り００−８−フルオロ−２−メチル−１，２−ジし
ドロー６−１士ソーピ００　Ｃ３，２，１−ｉｊ〕十ノ
リシー５−カルボン酸２８ｆ、チオモルホリン５ｆ及び
へ士サメチルリン酸トリアミド３０ｍをステシレス製オ
ートクレーづにて１５０℃７時間反応する。反応後、へ
＋サメチルリ′ＪｒｊＲトリアミドを減圧留去し、残渣
をジメチルホルムアミドで再結晶することによシ９−チ
オｔルホリノー８−フルオ０−２−メチル−１，２−ジ
しドロー６−１士ソーピ００　（３，２，１−リ〕＋ノ
リンー５−カルボン酸１．５ｔを得る。

講Ｐ３００℃以上 微黄色稜状晶 元素分析（Ｃ工、Ｈ□７ＦＮ２０３Ｓとして）ＣＨＮ 計算値（チ）　　５８．６１　　４．９２　　８．０４
実測値＜ｍ）５８．５２　　５．１１　　７．９２実施
例　２２ 実施例２１と同様にして以下の化合物を得る。

−リ〕＋ノリンー５−カルポジ酸 ｗＬＰ２７７〜２８０℃ 白色稜状晶 元素分析（Ｃ工、Ｈ工、ＦＮ２０４として）ＨＮ 計算値（ｉ）６１．４４　　５．１６　　８．４３実測
値（％）　　６１．２３　　５．２９　　８．３２実施
例　２３ ９−り００−８−フルオロ−２−メチル−１，２−ジし
ドロ−６−オ士ソーじＯＯＣ３，２，１−リ〕士ノリン
ー５−カルｆＡ、７酸６ｆ、２−ケトピペラジン８．６
Ｆ、へ中サメチルリン酸トリアミド６０ｄを油浴上１４
０〜１５０℃、６時間反応させる。

反応後へ中サメチルリシ酸トリアミドを減圧留去し、残
渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を戸数し、ジメ
チルホルムアミドで２度再結晶することによシ９−（３
−オ士ソーｌ−ピペラジニル）−８−フルオロ−２−メ
チル−１＝２−　、；しドロー６−オ十ソーピＯＯ（３
，２，１−リ〕＋ノリシー５カルボン酸２．４ｆを得る
。

ｍｐ３００　℃以、上　− 白色稜状晶 元素分析（Ｃ□７Ｈ□６ＦＮ３ｏ４として）ＣＨＮ 計算値（％）　　５９．１３　　４．６７　　１２．１
７実測値（％）　　５９．０１　　４．６９　　１２．
０２実施例　２４ ９−（１−ヒベラジニル）−８−フルオロ−２−メチル
−１，２−、；　ｊドロ−６−オ＋ソーピ００［３，２
，１−ｉ）°］十ソノリン−５−カルポジ酸３．３ｔジ
メチルホルムアミド２０−を加え、さらに沃化トリフル
オロメチルのジメチルホルムアミド溶液２０ｍ（１０Ｆ
の沃化トリフルオロメチルを含む）を加え、ステシレス
製オートクレーブを用い。

油浴上１１０℃〜１２０℃にて５時間反応する。

反応後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣をｔ
ｏｑｋ水溶液に加えｐＨ１３とする。不溶物を０過しＯ
液を濃塩酸にてｐＨ３としたのち濃縮する。残渣をエタ
ノール−水にて再結晶することによシ９−（４−１−リ
フルオロメチル−１−ヒベラジニル）−８−フルオ０−
２−メチルー１，２−ジしドロー６−オ＋ソーピＯＯ（
３，２，１−リ〕士ノリンー５−カルポジ酸・塩酸塩１
．８　ｆを得る。

ｗｈｐ３００℃以上 白色稜状晶 元素分析（Ｃ１ｆｓＨ，８Ｃ１Ｆ４Ｎ３０．として）Ｃ
ＨＮ 計算値（−）　　４９．６１　　４．１６　　９．６５
実測値（％）　　４９．７５　　４．３２　　９．４２
実施例　２５〜２７ 実施例２４と同様にして以下の化合物を得る。

膳ｐ３００’℃以上 白色結晶 元素分析（Ｃ□９Ｈ２゜ｃｔＦ４Ｎ３ｏ３トシテ）ｃ　
　　　　　ＨＨ 計算値（＊）　　５０．７２　　４．４５　　９．３４
実測値（＊）　　５０．５７　　４．６３　　９．２２
２．１−ｉｊ〕士ノソノリン−５ルボン酸塩酸塩簿２３
００℃以上 白色結晶 元素分析（Ｃ’１９Ｈ２゜・ｃｔｐ４ｓ、ｏ３として）
ｃ　　　　ＨＨ 計算値（％）　　５０．７２　　４．４５　　９．３４
実測値（饅）　　５０．６２　　４．７１　　９．２１
カルボン酸塩酸塩 屡ｐ　３００℃以上 白色結晶 元素分析（Ｃ，、Ｈ１６Ｃ１Ｆ、Ｎ３０３ト１．、　テ
）ＨＮ 計算値（％）　　４８．４０　　３．８０　　９．９６
実測値（％）　　４８．２７　　３．９３　　９．５１
実施例　２Ｂ ８．９−　、；フルオロ−２−メチル−１，２−、；ｔ
ニドロー６−オ＋ソーじｏ　ｏ　（３，２，１−リ〕＋
ノリシー５−カルボン８５１と３−しドロ＋シピベリジ
ン７．５ｔのへ中サメチルリシ酸トリア三ド５０ｉ１溶
液を攪拌下、１２０〜１３０℃で７時間加熱反応させる
。反応後へ＋サメチルリン酸トリアミドと未反応の３−
しドロ＋シピベリジンを減圧留去する。残渣をジメチル
本ルムア三ドで再結晶して２．５１の８−フルオ０−９
−（３−１ニド０＋シーＩ−ピペリジル）−２−メチル
−１，２−ジヒドロ−６−オ＋ソーピＯＯ（３，２，１
−リ〕＋ノリシー５−カルボン酸を得る。

１１１Ｆ２５１〜２５３℃ 元素分析（Ｃ工。１２□Ｎ２０３Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　６５．０５　　６．３７　　８．４３
実測値（チ）　　６５．１６　　６．５０　　８．２１
実施例　２９〜３１ 実施例２８と同様にして以下の化合物を得る。

リン−５−カルボン酸 罵Ｐ２３５〜２３７℃（ＤＭＦ） 白色稜状晶 元素分析（Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ２０１４　’として）ＨＮ 計算値（チ）　　６２．＋２　　５．５３　　８．０９
実測値（％）　　６２．２７　　５．３６　　８．１６
８７）２８７〜２８９℃（ＤＭＦ　） 淡黄色稜状晶 元素分析（Ｃ１，Ｈ□９　Ｎ３０３　Ｆ４として）ＣＨ
Ｎ 計算値（饅）　　５５．２１　　４．６３　　１０．１
７実測値（％）　　５５，１８　　４．７８　　１０．
２６”Ｆ２７５−２７８℃（ＤＭＦ） 微黄色稜状晶 実施例　３２ （α）　　４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−１−ピペラジニルツー５−フル才０−２−メチル
−インドリン１２ｆ及びイソづ０ビリデニルメト士シメ
チレンマ０ネート８１′ｔ−室温下で混合し、次いで１
００℃で３０分加熱攪拌して固化させて環式イソづ０ビ
リデニル＃−（４−［４−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−ｌ−ピベラジニル〕−５−フルオ０−２−メ
チルー１−インドリニル）アミノメチレンツ０ネート１
３Ｆを得る。

元素分析（０２２Ｈ２５Ｎ３０４Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　６３．７６　　６．０８　　１０．１
４実測値（％）　　６３．８３　　６．１５　　１０．
３２＜ｂ）　　五酸化リン２５ｔとリン酸２５１から調
製さ才０エチル）−１−ヒベラジニル〕−５−フルオ０
−２−メチル−１−イシドリニル）アミノメチレシマ０
ネート１３．Ｏｆを１００℃にて１時間加熱攪拌し、８
０℃に冷却後、水６０ｉｌ／を加え溶解し、２０嗟水酸
化ナトリウム水溶液で中和した後、り００ホルム２００
ＩＬ／で２回抽出する。り００ホルム層を無水硫酸マク
ネシウムで脱水乾燥後濃縮乾固し、得られた結晶にＤＭ
Ｆ４０Ｈ１と活性炭０．５ｆを加えて加熱溶解し、活性
炭をＦ去後冷却し、析出した結晶を戸数し、９−　（４
−（２，２，２−１−リフルオロエチル）−１−ピペラ
ジニル〕−８−フルオ０−２−メチル−１，２−、；ｔ
ニド０−６−オ中ソーじ００　（３゜２．１−リ〕中ノ
リンー５−カルポジ酸５４ＯＮｇを得る。

淡黄色稜状晶 嵩Ｐ２８７〜２８９℃ 適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして上記実
施例１８〜３１の化合物を得る。

実施例　３３ （１り　　４−（４−（２，２，２１−リフルオロエチ
ル）−１−ピペラジニルツー５−フルオ０−２−メチル
−イシドリン９．３ｆＫジ工チルエト士シメチレンマ０
ネート９ｆを加えて１６０℃にて３０分間加熱し、固化
させて、ジエチルＮ−（４−（４−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−１−ピペラジニルツー５−フルオ０
−２−メチル−１−インドリニル）アミノメチレンツ０
ネート＋３ｆを得る〇 元素分析（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３０４Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％＞　　６３．７６　　６．０８　　１０．１
４実測値（％＞　　６３．８９　　６．１９　　１０．
０２（ｂ）　　五酸化リン３５１及びリン酸３５Ｆから
調製したポリリン酸と上記（−）で得られるジェナール
Ｎ−（４−（４−（２，２，２−）−リフジオ０エチル
）−１−ピペラジニルツー５−フルオ０−２−メチル−
１−インドリニル）アミノメチレンツ０ネート１３ｆを
１４０〜１５０℃にて１時間加熱反応する。反応後２０
０ｔの水中に注入し、１ＯＮ−水酸化ナトリウム水溶液
にてｐＨ６〜７とする。析出物を戸数した後、濃塩酸６
０１１ｊ中に加えて１時間加熱還流する。加熱後水１０
〇−を加え析出する結晶をＦ取し、水洗後乾燥する。Ｄ
ＭＦより再結晶して９−［４−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−１−ピペラジニル〕−８−フルオロ−２
−メチル−１，２−ジしドロー６−オ＋ソーヒ００　［
３，２，１−リ〕＋ノリンー５−カルポジ酸５５８ｑを
得る。

淡黄色稜状晶 ｍＰ２８７〜２８９℃ 適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして上記実
施例１８〜３Ｉの化合物を得る。

実施例　３４ 今一（４−（２，２，２−１−リフルオロエチル）−１
−ピペラジニルツー５−フルオ０−２−メチル−イシド
リンフ、２ｆＫジ工チルエト士シメチレシマ０ネート６
、Ｏｆを加えて１６０℃で３０分間加熱反応する。次に
五酸化り：Ｊ２今２及びリシ酸２４ｆよシ調製したポリ
リシ酸を加え、１５０〜１６０℃にて１時間加熱反応す
る。反応後氷水１５０ＰＫ投入し、析出物をＦ取、水洗
した後乾燥し、結晶に１〇−水酸化ナトリウム水溶液７
０耐を加え１００〜１１０℃で１時間反応する。冷却後
濃塩酸にて酸性にすると結晶が析出する。析出晶をＦ取
、水洗後ＤＭＦから再結晶して９−（４−（２，２，２
−ｔ−リフジオ０エチル）−！−ピベうジョル〕−８−
フルオｏ−２−メチル−１，２−シしドロー６−１士’
）−ｔｌ？ＤＯＣ３，２，１−ｉｊ〕十ノリ２／−５−
カルボン酸４４０’ｌｔを得る。

淡黄色稜状晶 寓Ｐ２８７〜２８９℃ 適当な出発原料を用い、実施例３４と同様にして上記実
施例１８〜３１の化合物を得る。

実施例　３５ （α）沃素３ｆ及びピリジン２０ｗＪを８−（ｌ−ピペ
リジル）−９−フルオロ−５−メチル−２−アｔチル−
６，７−ジしドロー１−オ＋ソーＩＨ１５Ｈ−ベシリ（
ｉｊ　）＋ノリ５ン２．９ｔに加え、この混合物を１０
０℃にて１時間加熱する。反応終了後沈殿する結晶をテ
取し、冷ピリジン１０ｍ及びメタノール１０ｍで洗浄し
て、８−（！−ヒベリジル）−９−フルオロ−５−メチ
ル−６，７−ジしド０−１−オ士’／−１＃　、５Ｍ−
ベンリＣｉｊ〕十ノリジシー２−カルポニルメチルピリ
ジニウムアイオタイドを得る。

（ｂ）　　上記（ａ）で得られる生成物をメタノール５
Ｑｍｌに加え、次いでこれに１０％苛性ソータ水溶液５
０ＩＩｊを加え、混合物を１時間還流する。反応終了後
メタノールを減圧留去し、次いで濃縮物を１７Ｖ塩酸を
用いてｐＨ７に調節し、８−（１−じベリジル）−９−
フルオロ−５−メチル−６，７−ジしドａ−を一オ十ソ
ーＩＨ，５Ｍ−ベンリ〔す゛〕十ソノリジン−２−カル
ボン酸１５ノを得る。

”Ｐ２５８〜２６１℃ 白色稜状晶 適当な出発原料を用い、実施例３５と同様にして上記実
施例１〜１７の化合物を得る。

実施例　３６ （α）沃素３ｆ及びピリジン２０′１１１’ｋ　９−（
１−ｅベリジル）−８−フルオｏ−２−メチルー５−ア
セチル−１，２−ジヒドｏ−６−オ十ソーヒ〇０　［３
，２，１−リ〕＋ノリシ２．７８ｆに加え、この混合物
を１００℃にて１時間加熱する。反応終了後沈殿する結
晶をい取し、冷ピリジン１゜ｄ及びメタノールｌＱｄで
洗浄して、９−（１−ごベリジル）−８−フルオｏ−２
−メチル−１，２−ジしドロー６−オ十ンーどＯＤ　［
３，２，１−り〕〕士ノリシー５−カルポニルメチルピ
リジニウムアイオタイを得る。

（Ａ）　　上記（α）で得られる生成物をメタノール５
Ｑｍに加え１次いでこれに１０％苛性ソータ水溶液５０
ｍを加え、混合物を１時間還流する。反応終了後メタノ
ールを減圧留去し、次いで濃縮物をＩＮ塩酸を用いてｐ
Ｈ７に調節し、９−（１−ピペリジル）−８−フル才０
−２−メチルー１．２−ジしドロー６−オ＋ソーピ［１
０［３，２，１−り〕〕＋ノリンー５−カルボン酸１．
８Ｆを得る。

罵Ｐ３００℃以上 淡黄色稜状晶 適当な出発原料を用い、実施例３６と同様にして上記実
施例１８〜３１の化合物を得る。

実施例　３７ （ｇ）５−（４−しドロ中シー１−ピペリジル）−６−
フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラしドロ
中ナルジン１０ｆ及びイソプ０ヒリデニルメト士シメチ
レシマ０ネート８ｔを室温下で混合し、次いで１００℃
で３０分加熱攪拌すると固化して、環式イソプ０ピリダ
ニルＮ−〔５−（４−しドロ士シー！−ピペリジル）−
６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
トｏ−ｔ−中ナルジニル〕−アミノメチレンツ０ネート
１４．５Ｆを得る。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２０５Ｆとして）ＣＨＮ 計算値Ｃ’Ｓ））　　６３．１５　　６．５０　　６．
６９実測値（％）　　６３．２８　　６．６３　　６．
５７（Ｍ）　　五酸化リン２５９とリン酸２５ｆから調
製されるボリリシ酸及び上記（−）で得られる環式イソ
づ０ピリヅニルＮ−Ｃ５−Ｃ４−ヒト０＋シーｌ−ピペ
リジル）−゛６−フルオ０−２−メチル−１，２，３，
４−テトラしドロー１−士ナルジニル）−アミノメチレ
ンツ０ネート１４．ｏｆを１００℃にて１時間加熱攪拌
し、８０℃に冷却後水６０＋ｊを加え溶解し、２０チ水
酸化ナトリウム水溶液で中和した後りｏｎホルム２００
ｍ／で２回抽出する。り００ホルム層を無水硫酸マタネ
シウムで脱水乾燥後濃縮乾固し、得られる結晶にエタノ
ール−水４０ＩＬ／と活性炭０．５ｔを加えて加熱溶解
し、活性炭をｐ去後冷却し、析出した結晶をＦ取し、８
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９−フルオロ−
５−メチル−６，７−ジじド０−１−オ十ソーＩＨ，５
１１−ベシリ〔す〕〕十ノリジンー２−カルポジ酸６０
０１ｖを得る。

講Ｐ２４４〜２４７℃ 元素分析（Ｃ工、Ｈ２□０４Ｎ２Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）　　６３．３２　　５．８７　　７．７８
実測値（釣　６３．２５　　５．７９　　７．９０適当
な出発原料を用い、実施例３７と同様にして上記実施例
１〜１７の化合物を得る。

実施例　３８ （ｇ）　　５−　（４−ｅドロ＋シー！−じベリジル）
−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラ
しドロ中ナル、；、７７．６ｔｙｃ、；エチルエト十シ
メチレシマ０ネート９ｆを加えて１６０℃にて３０分間
加熱すると固化してジエチルＮ−〔５−（４−ｔニド０
士シー１−ピペリジル−６−フルオロ−２−メチル−亀
、２，３．４−テトラしドロー１−＋ナルジニル〕−ア
三ノメチレンマ０ネート１１．３ｆを得る。

元素分析（０２２Ｈ３□Ｎ２０５Ｆとして）ＨＮ 計算値（チ）　　６３．５８　６．１９　６．４５実測
値（％）　　６３．６７　６．２５　６．５８（ｈ）　
　五酸化リン３２．５Ｆ及びリン酸３２．５ｔから調製
し大ボリリシ酸と上記（α）で得られるごエチルＮ−Ｃ
３−（４−Ｆ：、ドロ中シー１−ピペリジル）−６−フ
ルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラしドロー
１−＋ナルジニル〕−ア三ノメチレシマ０ネート！ト３
ｔを１４０−１５０℃にて１時間加熱反応する。反応後
２００Ｆの氷中に注入し、１０規定水酸化ナトリウム水
溶液にてｐＨ６〜７とする。析出物を戸数した後、濃塩
酸６０ｄ中に加えて１時間加熱還流する。

加熱後水１００ｗ１１を加え、析出する結晶をＰ取し、
水洗後乾燥する。エタノール−水より再結晶して８−（
４−ｔニド０＋シー１−じベラジニル）−９−フルオロ
−５−メチル−６，７−、；シト０−１−オ＋ソーＩＨ
，５Ｈ−ベシリ〔す〕〕十ノリジンー２−カルポジ酸４
８０を得る。

ｍｐ２４４〜２４７℃ 元素分析（Ｃ□９Ｂ２□０４Ｎ２Ｆとして）ＨＮ 計算値０）　　６３．３２　　５．８７　　７．７９実
測値（＊）　　６３．２６　　５．７５　　７．９１適
当な出発物質を用い、実施例３８と同様にして上記実施
例１−１７の化合物を得る。

実施例　３９ ５−（４−ｅドロ＋シー！−ヒベリジル）−６−フルオ
ロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラしドロ＋ナル
ジシ６．６　ｔ　Ｋジエチル１１士シメチレシマ０ネー
ト６、Ｏｆを加えて１６０℃で３０分興趣熱反応する。

次に五酸化リシ２４ｆ及びリシ酸２４ｆより調製したボ
リリシ酸を加え、１５０〜１６０℃にて１時間加熱反応
する。反応後氷水１５０１に投入し、析出物をＰ取、水
洗した後乾燥し、結晶に１０％水酸化ナトリウム水溶液
７〇−を加え１００−１１０℃で１時間反応する。冷却
後濃塩酸にて酸性にすると結晶が析出する。析出晶をｐ
取、水洗後エタノールー水から再結晶して８−（４−し
ドロ士シーｌ−ヒベリジル）−９−フルオロ−５−メチ
ル−６，７−ジしド０−１−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベン
リ〔す〕〕十ノリジンー５−力ルポジ酸４４０１１１を
得る０１１１ｐ２４４〜２４７℃ 元素分析（Ｃ工、Ｈ２□０４Ｎ２Ｆとして）ＨＮ 計算値Ｃ％）　　６３．３２　　５．８７　　７．７８
実測値（％）　　６３．２７　　５．７７　　７．９２
適当な出発原料を用い、実施例３９と同様にして上記実
施例１〜１７の化合物を得る。

実施例　４０ ９−フルオロ−８−プ０ｔ−５−メチル−６，７−ジし
ドｏ−ｔ−オ＋ソーＩＨ，５Ｍ−ベンジ−〔す〕〕十ノ
′リジシー２−カルボン酸びチオ七ルホリシを用い、実
施例２と同様にして９−フルオロ−８−チオ七ルホリノ
−５−メチル−６，７−ジしドｏ−ｔ−オ＋ソーｌＨ，
５Ｈ−ベンリ〔す〕〕十ノリジンー２−カルボンを得る
。

講Ｐ２９２〜２９４℃（ＤＭＦ　） 白色稜状晶 実施例　４１ ９−フルオ０−８−づＯ’Ｅ−５−メチル−６，７−ジ
しドロー１−オ＋ソーＩＨ，５Ｈ−ベンリ〔す〕〕十ノ
リジンー２−カルボン酸びヒ０リジンを用い、実施例２
と同様にして９−フルオ０−８−（１−ピロリジニル）
−５−メチル−６，７−ジしドロー１−１士ソーｌＨ，
５Ｂ−へシリ〔ｉ）〕〕＋ノリジシー２−カルボンを得
る。

ｒａｐ　　２４８〜２５０．’Ｃ（Ｚ）ＡｆＦ）白色稜
状晶 実施例　４２ ９−り００−８−プロｔ−５−メチル−６，７−ジしド
ロー１−オ士ソーＩＨ，５Ｈ−ベシリ〔す〕〕十ノリジ
ンー２−カルポジ酸びｔルホリシを用い、実施例２と同
様にして９−りＤＯ−８−Ｅルホリノ−５−メチル−６
，７−ジしドロー１−オ＋ソーＩＨ，５に−へシリ〔す
〕〕士ノリジシー２−カルボンを得る。

講Ｐ２７９〜２８０℃（ＤＭＦ　） 淡黄色稜状晶 製剤例　ｌ ナトリウム塩 ブドウ糖　　　　　　　　　　　　２５０岬全　　　　
量　　　　　　　　　　５ｄ注射用蒸留水に本発明化合
物及びブドウ糖を溶解させた後５−のアシづルに注入し
、窒素置換後１２１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上
記組成の注射剤を得る。

製剤例　２ アビシェル（商標名、無化成■製）　　　　　　　４０
？コンスターチ　　　　　　　　　　　３０ｆステアリ
シ酸マクネシウム　　　　　　　　　　　２ｆ士シづ、
０ピルメチルセル０−ス） マクＯｊ−ルー６０００　　　　　　　　　　　　３　
ｔしマシ油　　　　　　　　　　　　４０を本発明化合
物、アじシェル、コシスターチ及びステアリン酸マグネ
シウムを取シ混合研摩後糖衣ＲＩＯｉａの＋ネで打錠す
る。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチし、７クリ〕−
ルー６０００．ｔ：マシ油及びメタノールからなるフィ
ルムコーティング剤で被覆を行ない上記組成のフィルム
コ−ティシフ錠を製造する。

製剤例　３ 精製ラノリン　　　　　　　　　　　　５ｖサラシミツ
０ウ　　　　　　　　　　５？全　　　　量　　　　　
　　１００ｔ サラシミツ０つを加温して液状とし、次いで本発明化合
物、精製ラノリン及び白色ワセリシを加え液状となるま
で加温後、固化し始めるまで攪拌して、上記組成の軟膏
剤を得る。

注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ軸を溶解させ
た後５−のア：Ｊプルに注入し、窒素置換後１２１℃で
１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例　４ ２−カルボン酸ナトリウム塩 アビシェル（商標名、無化成■製）　　　　　　４０ｔ
コシスターチ　　　　　　　　　　　３０１ステアリシ
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２ｆ士シづ０ピ
ルメチルセル０−ス） マクＯｊ−ルー６０００　　　　　　　　　　　　３　
ｆヒマシ油　　　　　　　　　　　　　４０ｆ本発明化
合物、アビシェル、コシスターチ及びステアリン酸マグ
ネシウムを取り混合切離後糖衣ＲＩ　Ｏｗｍの＋ネで打
錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレ：Ｊタリ
コールー６０００、しマシ油及びメタノールからなるフ
ィルムコーチインタ剤で被覆を行ない上記組成のフィル
ムコーチインク錠を製造する。

製剤例　６ トリウム塩 アビシェル（商標名、無化成■製）　　　　　　４ｏｆ
コンスターチ　　　　　　　　　　　３０ｆステアリシ
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２ｖマク０：ｊ
−ルー６０００　　　　　　　　　　　　３　ｆしマシ
油　　　　　　　　　　　　４０２本発明化合物、アビ
シェル、コシスターチ及びステアリシ酸マクネシウムを
取り混合研摩後糖衣Ｒ１０ｍの＋ネで打錠する。得られ
た錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６０００
，ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティン
グ剤で被覆を行ない上記組成のフィルムコーチインク錠
を製造する。

製剤例　７ シー５−カルポジ酸 ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　２５０　”ｆ全　
　　　量　　　　　　　　　５　ｍｌ注射用蒸留水に本
発明化合物及びブドウ糖を溶解させ友後５−のア：Ｊづ
ルに注入し、窒素置換後１２１℃で１５分間加圧滅菌を
行々つで上記°組成の注射剤を得る。

製剤例　８ ５−カールポジ酸 アビシェル（商標名、旭化成■製）　　　　　　４０２
コンスターチ　　　　　　　　　　　３０１ステアリシ
酸マクネシウム　　　　　　　　　　　２ｆ？７０ｊ−
Ｌ−６０００３ｔ しマシ油　　　　　　　　　　　　　４０ｆ本発明化合
物、アビシェル、コンスターチ及びステアリシ酸マクネ
シウムを取り混合研摩後糖衣Ｒ１０ｗｍの士ネで打錠す
る。得られた錠剤なｒｃ−５、ポリエチレングリコール
−６０００、しマシ油及びメタノールからなるフィルム
コーティング剤で被覆を行ない上記組成のフィルムコー
チインク錠を製造する。

製剤例　９ ５−カルポジ酸・塩酸塩 精製ラノリン　　　　　　　　　　　５？サラシミツ０
ウ　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリシ　　　　　　
　　　　８Ｂ？全　　　　量　　　　　　　　！００ｔ
サラシ三ツ０つを加温して液状とし、次いで本発明化合
物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え液状となるま
で加温後、固化し始めるまで攪拌して、上記組成の軟膏
剤を得る。

注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解させ
た後５−のアンプルに注入し、ｉ１素置換後１２１℃で
１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アル士ル基を示す。 Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ３は置換基
   としてしドロ士ジメチル基を有することのあるｌ−ピロ
   リジニル基、１．２，５．６−テトラしドロー１−ピリ
   ジル基、置換基としてオ＋ソは水素原子、低級アシ士ル
   基％堺級アルコ＋シ基、水酸基、フェニル低級アル＋ル
   基、低級アルカノイルオキシ基、置換基として低級アル
   キル基もしくは低級アルカノイル基を有することのある
   ア三）基、オ士ソ基又はカルバ七イル基を、罵は１又は
   ２を、Ｚは酸素原子、硫黄原子又はメチレン基をそれぞ
   れ示す。）を示す。ルはｌ又は２を示す。但しルが２を
   示す場合には、Ｒ３は置換基としてハ０ゲシ置換低級ア
   ル牛ル基を有するｌ−ピペラジニル基であってはならな
   い。〕 で表わされるペンリヘテ０環誘導体又はその塩を有効成
   分として含有することを特徴とする抗菌剤。