JPS5888378A - ８−アミノおよび８−アミノメチルベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン誘導体 - Google Patents
８−アミノおよび８−アミノメチルベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン誘導体Info
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- JPS5888378A JPS5888378A JP57194503A JP19450382A JPS5888378A JP S5888378 A JPS5888378 A JP S5888378A JP 57194503 A JP57194503 A JP 57194503A JP 19450382 A JP19450382 A JP 19450382A JP S5888378 A JPS5888378 A JP S5888378A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンゾ〔１ｊ〕キノリジンとして公知の複素
環系誘導体に関てる。更に詳細には、本発明は、置換基
を有する６、７−ジヒげロー５＝メチル−１−オキソ−
ＩＨ１５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸、およびそのエステルおよび塩に関する。これらの化
合物の抗微生物剤としての使用、および上記化合物を含
有する医薬組成物も、本発明の範囲内に包含される。
環系誘導体に関てる。更に詳細には、本発明は、置換基
を有する６、７−ジヒげロー５＝メチル−１−オキソ−
ＩＨ１５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸、およびそのエステルおよび塩に関する。これらの化
合物の抗微生物剤としての使用、および上記化合物を含
有する医薬組成物も、本発明の範囲内に包含される。
米国特許第３．８９ ＋５，１３１号および第３．９８
５，８８２号明細書は、有用な抗微生物剤である、置換
基を有する６、７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ
−ＩＨｔ５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸を記載している。上記特許は、アミノ基（ＮＨｇ）
、Ｎ、 Ｎ−ジアルキルアミノ基（（ＯＨ３）２Ｎ−
３、低級アルカンアミｒ基およびトリフルオロアセトア
ミド基を包含する多数の置換で、８．９または１０位を
置換することができる化合物を記載している。本発明は
、上記特許に記載の置換基よりも更に複雑で、且つ特に
８位の含窒素置換基を含有する化合物に関する。本発明
は、８位の非芳香族性アミノメチル基から出発して、別
種の誘導体を供する新規化合物にも関する。
５，８８２号明細書は、有用な抗微生物剤である、置換
基を有する６、７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ
−ＩＨｔ５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸を記載している。上記特許は、アミノ基（ＮＨｇ）
、Ｎ、 Ｎ−ジアルキルアミノ基（（ＯＨ３）２Ｎ−
３、低級アルカンアミｒ基およびトリフルオロアセトア
ミド基を包含する多数の置換で、８．９または１０位を
置換することができる化合物を記載している。本発明は
、上記特許に記載の置換基よりも更に複雑で、且つ特に
８位の含窒素置換基を含有する化合物に関する。本発明
は、８位の非芳香族性アミノメチル基から出発して、別
種の誘導体を供する新規化合物にも関する。
本発明によれば、式（Ｉ）
〔式中、Ｘは水素またはフッ素であり、Ｙは−０１（２
Ｎｕ２． −Ｎ（Ｃ−ＯＨ，）２． −０Ｈ２Ｎ（，０
Ｈ３）１ 。
Ｎｕ２． −Ｎ（Ｃ−ＯＨ，）２． −０Ｈ２Ｎ（，０
Ｈ３）１ 。
ｏ＝ｃ−ＯＨ雪
成る群から選択される〕の、置換基を有する６゜７−シ
に：）Ｆロー５−メチル−１−オ＊ソーＩ Ｈ。
に：）Ｆロー５−メチル−１−オ＊ソーＩ Ｈ。
５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸、お
よびそのエステル、カルざン酸塩およびアルキルアミノ
アルキル塩を供する。
よびそのエステル、カルざン酸塩およびアルキルアミノ
アルキル塩を供する。
本発明の化合物は、５位に光学活性炭素ｌ有する。この
様な光学異性体もすべて、本発明の範囲内圧包含される
。
様な光学異性体もすべて、本発明の範囲内圧包含される
。
医薬的に活性な酸の、アルカリ金ｗ４塩、アルカリ土類
金属基、アルミニウム塩、鉄塩およびその他の金属塩、
およびアミン塩のような医薬上許容可能な塩は、酸の等
量体であり、且つ場合には、吸収、配合などに好都合で
ある、ということは当業界に公知である。本発明の遊離
酸化合物の塩は、酸を塩基と反応させ、蒸発乾固するこ
とによって容易に製造される。塩基としては、有機の、
例えばナトリウムメトキシドまたはアミンで４、あるい
は無機の例えば水酸化す） ＩＪウムでもよい。
金属基、アルミニウム塩、鉄塩およびその他の金属塩、
およびアミン塩のような医薬上許容可能な塩は、酸の等
量体であり、且つ場合には、吸収、配合などに好都合で
ある、ということは当業界に公知である。本発明の遊離
酸化合物の塩は、酸を塩基と反応させ、蒸発乾固するこ
とによって容易に製造される。塩基としては、有機の、
例えばナトリウムメトキシドまたはアミンで４、あるい
は無機の例えば水酸化す） ＩＪウムでもよい。
本発明の酸化合物のエステルは、いくつかの場合には、
酸性化合物の製造中の中間体として得ることができ、ま
たは上記エステルは標準的合成法を用いて直接に製造す
ることもできる。上記エステルは、抗微生物活性を示し
、本来は合成中間体として重要であるが、場合によって
は、加水分解可能なまたは壇を形成するエステルは、治
療剤として重要である。本発明の化合物のすぐれたエス
テルは、アルキル基中に１から４個の炭素原子を有する
アルキルエステルおよびアルキルアミノアルキルエステ
ルである。特にすぐれたエステルは、塩、例えば塩酸塩
を形成するジメチルアミノエチルエステルのようなアル
キルアミノアルキルエステルである。
酸性化合物の製造中の中間体として得ることができ、ま
たは上記エステルは標準的合成法を用いて直接に製造す
ることもできる。上記エステルは、抗微生物活性を示し
、本来は合成中間体として重要であるが、場合によって
は、加水分解可能なまたは壇を形成するエステルは、治
療剤として重要である。本発明の化合物のすぐれたエス
テルは、アルキル基中に１から４個の炭素原子を有する
アルキルエステルおよびアルキルアミノアルキルエステ
ルである。特にすぐれたエステルは、塩、例えば塩酸塩
を形成するジメチルアミノエチルエステルのようなアル
キルアミノアルキルエステルである。
上記のエステルは、式（１）の遊離酸を堰化チオニルと
反応させて新規な塩化アシル誘導体乞供することによっ
て容易に製造される。この塩化アシルを、適当なアルコ
ールと反応させて、所望のエステルを供する。
反応させて新規な塩化アシル誘導体乞供することによっ
て容易に製造される。この塩化アシルを、適当なアルコ
ールと反応させて、所望のエステルを供する。
本発明の化合物の抗微生物活性は、抗生物質に対する菌
の感受性を試験するのに用いる公知の標準希釈法によっ
て証明することができる。用いる培養基により、抗生物
・質、スルホンアミドおよび他の化学療法剤に対する培
養の難しい微生物の感受性試験を行なうことができる。
の感受性を試験するのに用いる公知の標準希釈法によっ
て証明することができる。用いる培養基により、抗生物
・質、スルホンアミドおよび他の化学療法剤に対する培
養の難しい微生物の感受性試験を行なうことができる。
下記の組成を有するトリプトンソイ寒天（オキソイＶ）
が、培養基である。
が、培養基である。
オギソイドトリプトン １５ｇオキンイＶソ
イペプトン ５ｇ墳化ナトリウム
５ｇオキソイド寒天第６号 １５ｇ水
１１こ
の試験を用いて、本発明の化合物が、ダラム陽性および
ダラム陰性の微生物に対して広汎な抗菌スペクトルＹ有
することを見出した。
イペプトン ５ｇ墳化ナトリウム
５ｇオキソイド寒天第６号 １５ｇ水
１１こ
の試験を用いて、本発明の化合物が、ダラム陽性および
ダラム陰性の微生物に対して広汎な抗菌スペクトルＹ有
することを見出した。
本発明の化合物は、１０％馬血清が存在してもまたは存
在しなくても、微生物に対して活性である。
在しなくても、微生物に対して活性である。
本発明に関連して用いられ、活性χ測定するのく使用さ
れる上記試験法は、寒天平板上での微生物の発育を完全
に阻止する、部分的に阻止するまたは全く阻止しない化
合物の量についての情＠を供する。試験では、選択した
化合物を、寒天培地に添加して、０．１．１０および１
００■／ｌの濃度にする。これらの濃度を有する一連の
プレートを調１ｉ１ｊる。１０チの馬血清をこの一連の
プレートに添加する。種々の化合物濃度を含有する寒天
プレート上に、１２種の微生物のいずれかのプロス培養
液の一部を接糧する。これらのプレートを、１０チ二酸
化炭素雰囲気中で、３７℃で１８−２４時間培養する。
れる上記試験法は、寒天平板上での微生物の発育を完全
に阻止する、部分的に阻止するまたは全く阻止しない化
合物の量についての情＠を供する。試験では、選択した
化合物を、寒天培地に添加して、０．１．１０および１
００■／ｌの濃度にする。これらの濃度を有する一連の
プレートを調１ｉ１ｊる。１０チの馬血清をこの一連の
プレートに添加する。種々の化合物濃度を含有する寒天
プレート上に、１２種の微生物のいずれかのプロス培養
液の一部を接糧する。これらのプレートを、１０チ二酸
化炭素雰囲気中で、３７℃で１８−２４時間培養する。
それぞれのプレート上の微生物の発育を目視で読み取り
、最小阻止濃度を記＊する。この試験に用いられる微生
物のいくつかは、次の通りである。
、最小阻止濃度を記＊する。この試験に用いられる微生
物のいくつかは、次の通りである。
ｌ） ８ｔａｐｈｙ：Ｌｏｊｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ
ｓｌ） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓｌ
ｉｔ） Ｋｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉｌｖ
＞ Ｐｇｅｕ４ｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａＶ） ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種”ｖｌ）
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｏｒｖｌｌ）
０ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓｖｌＨ） Ａａｉ
ｎｅｔｏｂａｃｔｏｒ ：Ｌｗｏｆｆｉｌｘ）
ムｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｏｒ ａｎｉｔｒａｔｕｍ×
） Ｋ１・ｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｔａｅｘ
ｌ） ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅａａｅｌ
ｉｓＸｉ） ５ｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃ
ｅｎｓ脣： 国立歯科衛生研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ ）ｌ
ｅａｌｔｈ ）において、ネズミまたはハムスターの虫
歯から単離され、 ＰＦＹまたはＡＰＴ寒天培地で発育
させた菌株。
ｓｌ） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓｌ
ｉｔ） Ｋｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉｌｖ
＞ Ｐｇｅｕ４ｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａＶ） ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種”ｖｌ）
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｏｒｖｌｌ）
０ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓｖｌＨ） Ａａｉ
ｎｅｔｏｂａｃｔｏｒ ：Ｌｗｏｆｆｉｌｘ）
ムｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｏｒ ａｎｉｔｒａｔｕｍ×
） Ｋ１・ｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｔａｅｘ
ｌ） ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅａａｅｌ
ｉｓＸｉ） ５ｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃ
ｅｎｓ脣： 国立歯科衛生研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ ）ｌ
ｅａｌｔｈ ）において、ネズミまたはハムスターの虫
歯から単離され、 ＰＦＹまたはＡＰＴ寒天培地で発育
させた菌株。
本発明の化合物は、いずれも、上記の１種以上の微生物
に対して抗微生物活性を有する。
に対して抗微生物活性を有する。
本発明の化合物の成るものは、１種以上の嫌気性菌、例
えばＢａｃｔθｒｏｉｄｅｓ ｓｐ、および０１ｏｓｔ
ｒ１ｄｉｕｍ ｗｅｌｃｈｉｉに対しても活性！示す。
えばＢａｃｔθｒｏｉｄｅｓ ｓｐ、および０１ｏｓｔ
ｒ１ｄｉｕｍ ｗｅｌｃｈｉｉに対しても活性！示す。
本発明の化合物の成るものは、火傷病として知られる植
物の病気に重要なダラム陰性微生物である１１１ｒＷｉ
ｎｉ＆ ａｍｙｘｏｖｏｒａに対し、有効な活性を示し
た。
物の病気に重要なダラム陰性微生物である１１１ｒＷｉ
ｎｉ＆ ａｍｙｘｏｖｏｒａに対し、有効な活性を示し
た。
すべての微生物に対してスクリーニングすることは実際
的でないので、上記の使用された菌種は、代表的な指標
菌種であることが、当業＠に理解されるであろう。選択
された代表的な種類の微生物に対して示される活性に基
づいて、広汎な活性スペクトルを予見することができる
ことも当業界に公知である。
的でないので、上記の使用された菌種は、代表的な指標
菌種であることが、当業＠に理解されるであろう。選択
された代表的な種類の微生物に対して示される活性に基
づいて、広汎な活性スペクトルを予見することができる
ことも当業界に公知である。
本発明の化合物の成るものは、動物に経口投与した時に
、活性である。それらの化合物は、尿中に排泄され、哺
乳動物の有効な尿路抗菌物質である。上記化合物は、肺
感染症、軟組織感染症、火傷感染症および菌血症の治療
にも使用される。
、活性である。それらの化合物は、尿中に排泄され、哺
乳動物の有効な尿路抗菌物質である。上記化合物は、肺
感染症、軟組織感染症、火傷感染症および菌血症の治療
にも使用される。
本発明の化合物はいずれも、試験管内で、または局所的
忙、微生物に対して活性を有する。抗微生物剤は消毒溶
液の成分として、例えば医科用および歯科用装置の消毒
および殺菌に使用することかできるので、試験管内での
活性はそれ自体有用である。
忙、微生物に対して活性を有する。抗微生物剤は消毒溶
液の成分として、例えば医科用および歯科用装置の消毒
および殺菌に使用することかできるので、試験管内での
活性はそれ自体有用である。
本発明の化合物の急性経口毒性は、有効経口投与量と比
較すると、中位から低い位であり、上記化合物は許容可
能な治療比率を有する。
較すると、中位から低い位であり、上記化合物は許容可
能な治療比率を有する。
広汎な抗Ｉ＠性スペクトルを有する望ましい化金物は、
合物；（ロ）Ｘが水素であり、Ｙが−ＣＨ２ＮＨ１１で
ある化１ 合物：（ハ）Ｘが水素であり、Ｙが一０ＨｆｉＮＨＯ−
ＯＨ３であ１す る化合物；に）Ｘがフロロであり、Ｙが−ＮＥＣ−ＮＨ
φである化合物；ｈｌｘがフロロであり、Ｙが１ −Ｎ（○−○Ｈｓ）ｓ である化合物；（へ）Ｘが水
素であり、Ｙが一〇Ｈ２１Ｊ（ＯＨ３）２である化合物
；および（ト）ｘが７１ ０口であり、Ｙが−ＮＨＯＨである化合物、から成る群
から選択された化合物である。
ある化１ 合物：（ハ）Ｘが水素であり、Ｙが一０ＨｆｉＮＨＯ−
ＯＨ３であ１す る化合物；に）Ｘがフロロであり、Ｙが−ＮＥＣ−ＮＨ
φである化合物；ｈｌｘがフロロであり、Ｙが１ −Ｎ（○−○Ｈｓ）ｓ である化合物；（へ）Ｘが水
素であり、Ｙが一〇Ｈ２１Ｊ（ＯＨ３）２である化合物
；および（ト）ｘが７１ ０口であり、Ｙが−ＮＨＯＨである化合物、から成る群
から選択された化合物である。
本発明の酸性化合物は、精製した時、通常は白色または
黄色味を帯びた結晶状または不定形の物質である。それ
らの化合物は、水、低級アルコールまたは炭化水素に実
質的に不溶であり、ハロゲン化溶媒、ジメチルホルムア
ミドなどに、一層６Ｔ溶である。上記化合物のエステル
は、一般的に有機溶媒にいく分よく溶解する。塩、特に
アルカリ金属塩は、水および低級アルコールにかなり溶
解する。
黄色味を帯びた結晶状または不定形の物質である。それ
らの化合物は、水、低級アルコールまたは炭化水素に実
質的に不溶であり、ハロゲン化溶媒、ジメチルホルムア
ミドなどに、一層６Ｔ溶である。上記化合物のエステル
は、一般的に有機溶媒にいく分よく溶解する。塩、特に
アルカリ金属塩は、水および低級アルコールにかなり溶
解する。
本発明の化合物は、経口または腹腔内投与に適当な、有
機または無機の、通常の医薬用ベヒクルに配合すること
によって処方化すると左ができる。
機または無機の、通常の医薬用ベヒクルに配合すること
によって処方化すると左ができる。
試験管内または局所的に使用する場合、単純な水溶液ま
たは懸濁液を用いるのが最も望ましい。この為には、１
００ Ｘ １０−６部から約５ Ｘ １０−’部程度の
濃度が適当であり、且つこの組成物は、処理すべき目的
物を上記組成物中に浸漬するか、または感染部分に局所
的に投与することによって使用する。
たは懸濁液を用いるのが最も望ましい。この為には、１
００ Ｘ １０−６部から約５ Ｘ １０−’部程度の
濃度が適当であり、且つこの組成物は、処理すべき目的
物を上記組成物中に浸漬するか、または感染部分に局所
的に投与することによって使用する。
例えば微生物の尿路感染を経口投与による治療に用いら
れる化合物の量は、中毒量以下の有効量となる。感染を
抑制するための投与量は、種、性、体重、体調およびそ
の他多くの要因に依存するが、この判定は医療業界に公
知である。通常、投与量は、投与当り１００〜／に９以
下となる。上記化合物は、カプセル、錠剤、乳剤、溶液
などの通常の医薬製剤の形態で投与するのが望ましい。
れる化合物の量は、中毒量以下の有効量となる。感染を
抑制するための投与量は、種、性、体重、体調およびそ
の他多くの要因に依存するが、この判定は医療業界に公
知である。通常、投与量は、投与当り１００〜／に９以
下となる。上記化合物は、カプセル、錠剤、乳剤、溶液
などの通常の医薬製剤の形態で投与するのが望ましい。
当業界に公知の如く、錠剤またはカプセルに関しては、
賦形剤、充填剤、コーティング剤などが一般に用いられ
る。
賦形剤、充填剤、コーティング剤などが一般に用いられ
る。
抗微生智剤は、種々の動物および鳥類の生長促進剤とし
て使用されることは、当業界に公知である。未だ立証さ
れてはいないが、本発明の化合物は、その顕著な抗微生
物活性から、上記の目的にも用いることができると思わ
れる。本発明の化合物は、例えばその組成物を汚染地域
に啄霧または散布することにより、植物の微生物（例え
ばＥｒｗｉｎｉａ ａｍｙｌｏｖａｒａ ）による感染
を抑制するのＫも用いることができる。
て使用されることは、当業界に公知である。未だ立証さ
れてはいないが、本発明の化合物は、その顕著な抗微生
物活性から、上記の目的にも用いることができると思わ
れる。本発明の化合物は、例えばその組成物を汚染地域
に啄霧または散布することにより、植物の微生物（例え
ばＥｒｗｉｎｉａ ａｍｙｌｏｖａｒａ ）による感染
を抑制するのＫも用いることができる。
本発明の化合物は、公知の化合物から出発して、キーと
なる中間体、８−アミノ−６，７−シヒドロー９−フロ
ロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ２５Ｈ４ンゾ〔１ｊ
〕キノリジン−２−カルボン酸および８−アミノ−６，
７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−１ａｔ ５
ｕ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸を生
成させることによって製造される。
なる中間体、８−アミノ−６，７−シヒドロー９−フロ
ロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ２５Ｈ４ンゾ〔１ｊ
〕キノリジン−２−カルボン酸および８−アミノ−６，
７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−１ａｔ ５
ｕ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸を生
成させることによって製造される。
９−フロロ置換化合物は、公知の化合物である６−７０
ロキナルジンから出発し、これを亜硝酸塩触媒の存在で
発煙硝酸および硫酸を用いてニトロ化し、化合物６−フ
ロロ−５−二トロキナルジンを生成させる。
ロキナルジンから出発し、これを亜硝酸塩触媒の存在で
発煙硝酸および硫酸を用いてニトロ化し、化合物６−フ
ロロ−５−二トロキナルジンを生成させる。
ニトロ基は、例えばパラジウム／活性炭の存在で接触還
元する。この反応を無水酢酸の存在で行なうと、生成物
は化合物５−アセトアミド−６−フロロキナルソンであ
る。この中間体を、更に白金／活性炭の存在で接触還元
し、化合物５−アセトアミド−６−フロロテトラヒドロ
キナルジンを生成させる。
元する。この反応を無水酢酸の存在で行なうと、生成物
は化合物５−アセトアミド−６−フロロキナルソンであ
る。この中間体を、更に白金／活性炭の存在で接触還元
し、化合物５−アセトアミド−６−フロロテトラヒドロ
キナルジンを生成させる。
テトラヒドロキナルジン中間体ケ、エトキシメチレンマ
ロン酸ジエチルと、無溶媒で１００から２００℃で数時
間（好ましくは１４０から１５０℃で２時間） ７１０
熱することによって縮合させる。生成する中間体は、式
（Ｉｆ） の化合物である。
ロン酸ジエチルと、無溶媒で１００から２００℃で数時
間（好ましくは１４０から１５０℃で２時間） ７１０
熱することによって縮合させる。生成する中間体は、式
（Ｉｆ） の化合物である。
この中間体はオイル状であるが、単離または精製の必要
はない。その代り、ポリリン酸を加えて、溶液を１００
から１４０℃で加熱して縮合を行なわせ、式（■）（但
しＹはアセトアミげである）の酸のエステルを生成させ
る。次の工程では、上記エステルなケン化し、アセトア
ミｒ基１に：加水分解すると、キー中間体である８−ア
ミノ−６，７−シヒドロー９−フロロ−５−メチル−１
−オキソ−ＩＨ１５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸を生成する。
はない。その代り、ポリリン酸を加えて、溶液を１００
から１４０℃で加熱して縮合を行なわせ、式（■）（但
しＹはアセトアミげである）の酸のエステルを生成させ
る。次の工程では、上記エステルなケン化し、アセトア
ミｒ基１に：加水分解すると、キー中間体である８−ア
ミノ−６，７−シヒドロー９−フロロ−５−メチル−１
−オキソ−ＩＨ１５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸を生成する。
本発明の化合物（但し又は水素である）は、５−アミノ
キナルジンから、アミノ基をアセトアミＦとして保護し
且つ上記の如く８−アセトアミド−６，７−ジヒげロー
５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕
キノリジン−２−カルボン酸へ変換することによって製
造される。この中間体を、次いで、加水分解して８−ア
ミン化合物とする。
キナルジンから、アミノ基をアセトアミＦとして保護し
且つ上記の如く８−アセトアミド−６，７−ジヒげロー
５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕
キノリジン−２−カルボン酸へ変換することによって製
造される。この中間体を、次いで、加水分解して８−ア
ミン化合物とする。
本発明の８−ウレイＦ化合物、すなわちＹがの化合物は
、適当な８−アばノ化合物を、それぞれフェニルおよび
ブチルイソシアネートと反応させることによって製造さ
れる。８−アミノ化合物は、塩化フロイルとも反応して
、相当するアミｒ。
、適当な８−アばノ化合物を、それぞれフェニルおよび
ブチルイソシアネートと反応させることによって製造さ
れる。８−アミノ化合物は、塩化フロイルとも反応して
、相当するアミｒ。
物を生成する。８−アミン化合物は、無水酢酸、または
塩化アセチルのような塩化アルカノイル、または他の無
水物と反応して、８−アセトアミドおよびその他の８−
アルカンアミド誘導体を生成する。本発明の８−（ジア
セチル）イミド化合物、Ｉ すなわちＹが−Ｎ（ＣＩＣＨ３）！ である式（１）
の化合物は、８−アセトアミドを過剰の無水酢酸と反応
させること疋よって生成する。８−アミノ化合物は、無
水酢酸中で蟻酸と反応させることによって、８■ 一ホルムアミｒ化合物、すなわちＹが−ＮＨＯＨである
化合物を生成する。
塩化アセチルのような塩化アルカノイル、または他の無
水物と反応して、８−アセトアミドおよびその他の８−
アルカンアミド誘導体を生成する。本発明の８−（ジア
セチル）イミド化合物、Ｉ すなわちＹが−Ｎ（ＣＩＣＨ３）！ である式（１）
の化合物は、８−アセトアミドを過剰の無水酢酸と反応
させること疋よって生成する。８−アミノ化合物は、無
水酢酸中で蟻酸と反応させることによって、８■ 一ホルムアミｒ化合物、すなわちＹが−ＮＨＯＨである
化合物を生成する。
Ｙが−ＯＲｇＮＨ２（アミノメチル）、 ０１１１２Ｎ
（ＯＲｒ５）２（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）、−
０Ｈ２皿０−ＯＨ！５１ ０諺０−ＯＨ茸 （スクシンイミドメチル）である本発明の化合物は、相
当する８−シアノ中間体から直接に、または場合によっ
ては最初に８−アセトアミＦメチルまたは８−アミノメ
チル化合物を製造することＫよって生成する。例えば、
無水コハク酸を８−アミノメチル基と反応させて、８−
スクシンイミドメチル化合物を生成させることができ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル化合物は、８−アミノメ
チル基の還元的アルキル化によって生成する。
（ＯＲｒ５）２（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）、−
０Ｈ２皿０−ＯＨ！５１ ０諺０−ＯＨ茸 （スクシンイミドメチル）である本発明の化合物は、相
当する８−シアノ中間体から直接に、または場合によっ
ては最初に８−アセトアミＦメチルまたは８−アミノメ
チル化合物を製造することＫよって生成する。例えば、
無水コハク酸を８−アミノメチル基と反応させて、８−
スクシンイミドメチル化合物を生成させることができ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル化合物は、８−アミノメ
チル基の還元的アルキル化によって生成する。
Ｘが水素である８−シアノ中間体は、フロロホウ酸の存
在で８−アミノ中間体をジアゾ化した後、フロロホウ酸
塩を単離して、ジメチルスルホキシｒのような強極性溶
媒中でこのフロロホウ酸［をシアン化物塩（好ましくは
シアン化第−銅）の存在で加熱することによって製造す
る。
在で８−アミノ中間体をジアゾ化した後、フロロホウ酸
塩を単離して、ジメチルスルホキシｒのような強極性溶
媒中でこのフロロホウ酸［をシアン化物塩（好ましくは
シアン化第−銅）の存在で加熱することによって製造す
る。
中間体８−シアノ−６，７−シヒドロー９−フロロ−５
−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン１！！２を製造するには、２−
フロロ安息香酸および硝酸塩から出発する。濃硝酸と濃
硫酸とを用いて中程度の温度（１５−２５℃）でニトロ
化すると、２−フロロ−５−二トロ安息香酸を生じる。
−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン１！！２を製造するには、２−
フロロ安息香酸および硝酸塩から出発する。濃硝酸と濃
硫酸とを用いて中程度の温度（１５−２５℃）でニトロ
化すると、２−フロロ−５−二トロ安息香酸を生じる。
パラジウム／活生炭のような触媒を用いて接触還元する
と、５−アミノ−２−フロロ安息香［’に生成する。硫
酸第一鉄７水和物とｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナト
リウムの存在で、この芳香族アミンをクロトンアルデヒ
ドと縮合させると、５−カルボキシル−６−７０ロキナ
ルジンを生成する。カルボキシル基は塩化チオニルと反
応して塩化カルボキシルとなり、更に水酸化アンモニウ
ムと反応して、５−カルボキシアミげ−６−７０ロキナ
ルジンを生成する。ジクロロメタンのような不活性溶媒
中で、上記のカルボキシアミド基をピリジンに溶解した
ものをトリフロロ無水酢酸を用いて脱水すると、５−シ
アノ−６−７０ロキナルジンを生成−する。
と、５−アミノ−２−フロロ安息香［’に生成する。硫
酸第一鉄７水和物とｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナト
リウムの存在で、この芳香族アミンをクロトンアルデヒ
ドと縮合させると、５−カルボキシル−６−７０ロキナ
ルジンを生成する。カルボキシル基は塩化チオニルと反
応して塩化カルボキシルとなり、更に水酸化アンモニウ
ムと反応して、５−カルボキシアミげ−６−７０ロキナ
ルジンを生成する。ジクロロメタンのような不活性溶媒
中で、上記のカルボキシアミド基をピリジンに溶解した
ものをトリフロロ無水酢酸を用いて脱水すると、５−シ
アノ−６−７０ロキナルジンを生成−する。
この中間体はエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合
して、５位がシアン基で置換された式（Ｉｔ）の中間体
を生成する。ピロリン酸中で縮合すると、ベンゾ〔１ｊ
〕キノリジン環を生成するが、シアノ基が部分的に加水
分解することがあるので、ピリジンとトリフロロ無水酢
酸を用いて再度脱水する必要がある。２位のカルボン酸
エステルの加水分解も、所望な中間体を得るのに必要と
なることがある。
して、５位がシアン基で置換された式（Ｉｔ）の中間体
を生成する。ピロリン酸中で縮合すると、ベンゾ〔１ｊ
〕キノリジン環を生成するが、シアノ基が部分的に加水
分解することがあるので、ピリジンとトリフロロ無水酢
酸を用いて再度脱水する必要がある。２位のカルボン酸
エステルの加水分解も、所望な中間体を得るのに必要と
なることがある。
Ｘが水素である８−シアン中間体も、公知の化合物５−
カルボキシルキナルジンを出発物質として、上記の合成
経路によって製造することができる。上記方法は、両８
−シアノ中間体を製造するための丁ぐれた合成経路であ
ることを見い出した。
カルボキシルキナルジンを出発物質として、上記の合成
経路によって製造することができる。上記方法は、両８
−シアノ中間体を製造するための丁ぐれた合成経路であ
ることを見い出した。
次の例は、本発明の化合物を得るのに有用な合成方法を
説明するためのものであり、発明を制限することを意図
するものではない。
説明するためのものであり、発明を制限することを意図
するものではない。
例 １
の製造
発煙硫酸３．５ ｌに６−フロロキナルジン６００ｇ（
３，７３モル）を、冷却しながら、少しずつ添加した。
３，７３モル）を、冷却しながら、少しずつ添加した。
この混合物に、約０．１ｇの亜硝酸す） ＋Ｊウムを加
えた後、発煙硝酸２６１ ｙｓｌを、液温を５から１０
℃に保ちながら、６時間かけて滴下しながら加えた。混
合物を２０℃で１６時間攪拌した後、３ガロンの水中に
注ぎ入れた。混合物を、冷却しながら水酸化アンモニウ
ムを用いてアルカリ性にした。沈澱した固形物’ｔＪ’
別して、約２ｊの加温したトルエンに溶解、した。溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｆ遇して、溶媒を留去
すると、黄色固形物６−フロロ−５−二トロキナルジン
を生成し、１，２−ジクロロエタンから再結晶すると、
ｍ−ｐ、 １０５−１０８℃となった。上記化合物の構
造は゛、核磁気共鳴と赤外スペクトル分析で確認した。
えた後、発煙硝酸２６１ ｙｓｌを、液温を５から１０
℃に保ちながら、６時間かけて滴下しながら加えた。混
合物を２０℃で１６時間攪拌した後、３ガロンの水中に
注ぎ入れた。混合物を、冷却しながら水酸化アンモニウ
ムを用いてアルカリ性にした。沈澱した固形物’ｔＪ’
別して、約２ｊの加温したトルエンに溶解、した。溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｆ遇して、溶媒を留去
すると、黄色固形物６−フロロ−５−二トロキナルジン
を生成し、１，２−ジクロロエタンから再結晶すると、
ｍ−ｐ、 １０５−１０８℃となった。上記化合物の構
造は゛、核磁気共鳴と赤外スペクトル分析で確認した。
ジンの製造
酢酸エチル１８０Ｍ／および無水酢酸２０ＷＬＩＫ６−
フロロ−５−二トロキナルゾン２０ 、ｆ （０，１モ
ル）を溶解した混合物に１０％パラジウム／活性炭３ｇ
１９ｆ添加した。この混合物をＰｍａｒ装置で５０ ｐ
ｓｉの水素がスを用いて２０分間水素化した。
フロロ−５−二トロキナルゾン２０ 、ｆ （０，１モ
ル）を溶解した混合物に１０％パラジウム／活性炭３ｇ
１９ｆ添加した。この混合物をＰｍａｒ装置で５０ ｐ
ｓｉの水素がスを用いて２０分間水素化した。
理論量（２５ｐｓｉ ）の水素を使用した。冷却したと
ころ、混合物は固化して黄色固形物となった。
ころ、混合物は固化して黄色固形物となった。
約２００１のエタノールを加えて、混合−を加熱し、生
成物を溶解した。触媒を珪礫土な通してｒ別し、Ｆ液を
蒸発乾固すると黄色固形物が残った。
成物を溶解した。触媒を珪礫土な通してｒ別し、Ｆ液を
蒸発乾固すると黄色固形物が残った。
この固形物ｙ！／２ｏｏｍの水で粉砕し、１０％水酸化
ナトリウム溶液で中和した。ｒ過して乾燥すると、５−
アセトアミｖ−６−フロロキナルジン。
ナトリウム溶液で中和した。ｒ過して乾燥すると、５−
アセトアミｖ−６−フロロキナルジン。
ｍ、ｐ、２３２−２３５℃の白色結晶を生成した。
構造は赤外スペクトル分析によって確認した。
酢！！ｉ！１１に５−アセトアミｙ−６−フロロキナル
ジン９５ｇを溶解した。この混合物［５％白金／活性炭
１０ｇを加えた。混合物を、Ｐａａｒ装置で、３０ ｐ
ｓｉの水素ガスを用いて５時間水素化した０使用した水
素量は、（理論量が６２ ｐｓｉであるのに対し） ６
１ ｐｓｉであった。触媒ＹＦ’過によって除去し、Ｆ
液を濃縮して２５０１として、冷却攪拌した水酸化ナト
リウム中に傾潟した。白色沈澱なｒ過して分離し、クロ
ロホルム／ヘキサン（５０１５０）混合物で粉細したと
ころ、５−アセドアｚｐ−６−７０ロチトラヒドロキナ
ルジン。
ジン９５ｇを溶解した。この混合物［５％白金／活性炭
１０ｇを加えた。混合物を、Ｐａａｒ装置で、３０ ｐ
ｓｉの水素ガスを用いて５時間水素化した０使用した水
素量は、（理論量が６２ ｐｓｉであるのに対し） ６
１ ｐｓｉであった。触媒ＹＦ’過によって除去し、Ｆ
液を濃縮して２５０１として、冷却攪拌した水酸化ナト
リウム中に傾潟した。白色沈澱なｒ過して分離し、クロ
ロホルム／ヘキサン（５０１５０）混合物で粉細したと
ころ、５−アセドアｚｐ−６−７０ロチトラヒドロキナ
ルジン。
！Ｅ１．ｐ、 １６８−１７０”Ｃの白色結晶を生成し
た。
た。
構造は、赤外スペクトル分析で確認した。
第４部 ２−（Ｎ−（５−アセトアミげ−６−５−アセ
トアミド−６−７０ロテトラヒドロキｆルシ：ｙ ６．
４１１ （２８，８モル）とエトキシメチレンマロン醸
ジエチル８ｇ（３７モル）’＆、攪拌りなから１４０−
１５０．”Ｏで２時間加熱した。エタノールを生成させ
た。生成物である２ −（Ｎ−（５−アセトアきビー６
−フロロテトラヒｒロキナルジニル）〕メチレンマロン
酸ジエチルは単離しなかった〇 造 ２−（Ｎ−（５−アセトアミド−６−７０ロテトラヒげ
ロキナルジ、ニル）〕メチレンマロン酸ゾエチルを含有
する第４部の反応混合物を、ボＩＪ ＩＪン酸２５ｇで
処理し、攪拌しながら５分間１００℃に加温した。反応
が開始したことを知らせる発泡が観察された。外部の加
熱を中止して１０分間攪拌を継続した。再度加熱を行な
い、混合物を１００℃で０．５時間保持した。環化生成
物を、次に、水１５０ゴおよびメタノール２５１を加え
、５０チ水酸化す） ＩＪウムを用いて注意深くアルカ
リ性にし、還流温度で２．５時間加熱することＫよって
、（エステル部分を）加水分解し、（アセトアミド基！
ｔ）脱アセチル化した。脱色用活性炭および珪藻土を通
して濾過し、激しく攪拌している希酢酸中に傾潟すると
、黄褐色固形状の８−アミノ−６゜７−ジヒＦロー９−
フロロ−５−メチル−１−オキソ−ＩＨ１５Ｈ−ベンゾ
〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の水和物、ｍ、ｐ
、３００℃を生成した。
トアミド−６−７０ロテトラヒドロキｆルシ：ｙ ６．
４１１ （２８，８モル）とエトキシメチレンマロン醸
ジエチル８ｇ（３７モル）’＆、攪拌りなから１４０−
１５０．”Ｏで２時間加熱した。エタノールを生成させ
た。生成物である２ −（Ｎ−（５−アセトアきビー６
−フロロテトラヒｒロキナルジニル）〕メチレンマロン
酸ジエチルは単離しなかった〇 造 ２−（Ｎ−（５−アセトアミド−６−７０ロテトラヒげ
ロキナルジ、ニル）〕メチレンマロン酸ゾエチルを含有
する第４部の反応混合物を、ボＩＪ ＩＪン酸２５ｇで
処理し、攪拌しながら５分間１００℃に加温した。反応
が開始したことを知らせる発泡が観察された。外部の加
熱を中止して１０分間攪拌を継続した。再度加熱を行な
い、混合物を１００℃で０．５時間保持した。環化生成
物を、次に、水１５０ゴおよびメタノール２５１を加え
、５０チ水酸化す） ＩＪウムを用いて注意深くアルカ
リ性にし、還流温度で２．５時間加熱することＫよって
、（エステル部分を）加水分解し、（アセトアミド基！
ｔ）脱アセチル化した。脱色用活性炭および珪藻土を通
して濾過し、激しく攪拌している希酢酸中に傾潟すると
、黄褐色固形状の８−アミノ−６゜７−ジヒＦロー９−
フロロ−５−メチル−１−オキソ−ＩＨ１５Ｈ−ベンゾ
〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の水和物、ｍ、ｐ
、３００℃を生成した。
分析： ０１．Ｈ１３ＦＮ２０・ｌ／３Ｈ２０に対する
計算値；チ０゜５９．５；チＨ，４，８；チＮ、９．９
； 実測値ニーａ、５９１ｐ チＨ，４，５；
チ１１． ９．８゜例 ２ 例１の方法を用いて、公知の化合物５−アセトアミげキ
ナルジンから出発して８−アミノ−６゜７−ジヒｒロー
５−メチル−オキソ−Ｉ Ｈｌ ５ ｕ−ベンゾ〔１
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸水和物、ｍ、ｐ、２３
８−２４［］℃を生成した。
計算値；チ０゜５９．５；チＨ，４，８；チＮ、９．９
； 実測値ニーａ、５９１ｐ チＨ，４，５；
チ１１． ９．８゜例 ２ 例１の方法を用いて、公知の化合物５−アセトアミげキ
ナルジンから出発して８−アミノ−６゜７−ジヒｒロー
５−メチル−オキソ−Ｉ Ｈｌ ５ ｕ−ベンゾ〔１
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸水和物、ｍ、ｐ、２３
８−２４［］℃を生成した。
分析” ０１４Ｈ１４）Ｊ２０３・Ｈ２ＯＫ対する計算
値：％’ｔ６０．９ ； ＳＲ，５，８； ％Ｎ、
１０．１ ； 実側値二％Ｃｔ ６１−２ ；チＨ
１５，９；係Ｎ、１０．３゜例 ６ ８−アミノ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸２．０Ｉと氷酢酸２５１とを蒸気浴上で加熱する
ことによって溶液とした。この溶液にフェニルインシア
ネート２ｄ’＆加えて、約１０分間加熱を継続した。冷
却すると、沈澱を生成し、これを水性Ｎ、 Ｎ−ジメ
チルホルムアオｒから再結晶させると、６，７−シヒド
ロー５−メチル−１−オキソ−８−フェニルウレイｒ−
１Ｂ、５Ｂ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸、 ｍ、ｐ、２８０℃（分解）を生成した。
値：％’ｔ６０．９ ； ＳＲ，５，８； ％Ｎ、
１０．１ ； 実側値二％Ｃｔ ６１−２ ；チＨ
１５，９；係Ｎ、１０．３゜例 ６ ８−アミノ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸２．０Ｉと氷酢酸２５１とを蒸気浴上で加熱する
ことによって溶液とした。この溶液にフェニルインシア
ネート２ｄ’＆加えて、約１０分間加熱を継続した。冷
却すると、沈澱を生成し、これを水性Ｎ、 Ｎ−ジメ
チルホルムアオｒから再結晶させると、６，７−シヒド
ロー５−メチル−１−オキソ−８−フェニルウレイｒ−
１Ｂ、５Ｂ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸、 ｍ、ｐ、２８０℃（分解）を生成した。
分析： ０１１１Ｈ１９Ｎ３０４に対する針算値：憾０
．６６．８；％Ｈｌ ５．１ ； ％Ｎｔ １１．
１ ； 実測値： ｑｌ” ＊６６．９ ； ％）１
． ５．１ ；チＮ１１１．２゜構造は、赤外スペクト
ルおよび核磁気共鳴スペクトル分析で確認した。
．６６．８；％Ｈｌ ５．１ ； ％Ｎｔ １１．
１ ； 実測値： ｑｌ” ＊６６．９ ； ％）１
． ５．１ ；チＮ１１１．２゜構造は、赤外スペクト
ルおよび核磁気共鳴スペクトル分析で確認した。
例 ４
例６の方法に従って、８−アミノ−６，７−シヒドロー
５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５）１−ベンゾ〔１ｊ
〕キノリジン−２−カルボン酸ヲｎ−ブチルイソシアネ
ートと反応させ、生成物を２回再結晶をくり返したとこ
ろ、８−ｎ−ブチルウレイド−６，７−ジヒＶロー５−
メチル−１−オキソ−Ｉ Ｈｌ ５ ａ−ベンゾ〔１
ｊ〕キノリジン−２−カルざン酸、ｍ、ｐ、２２５℃（
分Ｍ）の白色結晶を得た。゛ 分析： ０１ＤＨ２３Ｎ３０４に対する計算値：係０．
＜Ｓ３．８；チ”＋ ６’５ ；％Ｎ、１１．７；
実測値：チ０゜６３．８ ；チＨ，６，４；チＮ、１
１．７゜例 ５ ８−アミノ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキ
ソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸２．０ｇと氷酢酸２５１１１との溶液を、この混
合物を蒸気浴上で加熱することによって製造した。この
混合物に、塩化フロイル２１を加えて、６０分間加熱を
継続した。２０℃で２時間冷却した後、混合物を１００
’Ｃで加熱し水１５肩Ｅを加えた。冷却すると固形物
を生成し、これを水性Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドから再結晶すると、６，７−シヒドロー８−（２−フ
ルアミ）Ｆ）−５−メｆルー１−オキ７−ＩＨ，５Ｈ−
ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸＋ｍ、Ｔ”
２７８−２７９℃の白色結晶？生成した。
５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５）１−ベンゾ〔１ｊ
〕キノリジン−２−カルボン酸ヲｎ−ブチルイソシアネ
ートと反応させ、生成物を２回再結晶をくり返したとこ
ろ、８−ｎ−ブチルウレイド−６，７−ジヒＶロー５−
メチル−１−オキソ−Ｉ Ｈｌ ５ ａ−ベンゾ〔１
ｊ〕キノリジン−２−カルざン酸、ｍ、ｐ、２２５℃（
分Ｍ）の白色結晶を得た。゛ 分析： ０１ＤＨ２３Ｎ３０４に対する計算値：係０．
＜Ｓ３．８；チ”＋ ６’５ ；％Ｎ、１１．７；
実測値：チ０゜６３．８ ；チＨ，６，４；チＮ、１
１．７゜例 ５ ８−アミノ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキ
ソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸２．０ｇと氷酢酸２５１１１との溶液を、この混
合物を蒸気浴上で加熱することによって製造した。この
混合物に、塩化フロイル２１を加えて、６０分間加熱を
継続した。２０℃で２時間冷却した後、混合物を１００
’Ｃで加熱し水１５肩Ｅを加えた。冷却すると固形物
を生成し、これを水性Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドから再結晶すると、６，７−シヒドロー８−（２−フ
ルアミ）Ｆ）−５−メｆルー１−オキ７−ＩＨ，５Ｈ−
ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸＋ｍ、Ｔ”
２７８−２７９℃の白色結晶？生成した。
分析： ０１９Ｈ１６Ｎ２０５に対する計算値：’１１
１．６４．８ ；ｑｂ Ｈｔ ４−６ ｐ％Ｎ、７．
９； 実測値：１ｃ。
１．６４．８ ；ｑｂ Ｈｔ ４−６ ｐ％Ｎ、７．
９； 実測値：１ｃ。
６４．７ ；チＨ，４，５；チＮｔ ７−８゜構造は
、赤外および核磁気共鳴スペクトル分析によって確認し
た０ 例 ６ 第１部 ８−シアノ−６，７−ジヒｒロー５−メチル−１−オキ
ソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸（下記の例１４１に参照）０．００３７モル（１
，０ｇ）、塩化チオニル１０ｍ１、およびＮ、 Ｎ−
ジメチルホルムアミド１滴から成る混合物を、還流温度
で１５分間加熱した後、蒸発乾固した。生成物は、灰色
固形物の８−シアノ−６、７−シヒドロー５−メチル−
１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−
２−カルボキシルクロＩＩ ）？であった。
、赤外および核磁気共鳴スペクトル分析によって確認し
た０ 例 ６ 第１部 ８−シアノ−６，７−ジヒｒロー５−メチル−１−オキ
ソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸（下記の例１４１に参照）０．００３７モル（１
，０ｇ）、塩化チオニル１０ｍ１、およびＮ、 Ｎ−
ジメチルホルムアミド１滴から成る混合物を、還流温度
で１５分間加熱した後、蒸発乾固した。生成物は、灰色
固形物の８−シアノ−６、７−シヒドロー５−メチル−
１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−
２−カルボキシルクロＩＩ ）？であった。
第２部
第１部の生成物に、エタノール２５１を加えて、混合物
を蒸気浴上で約１時間加熱した。溶媒を留去して得た残
渣をエタノールから再結晶すると、８−シアノ−６，７
−ジヒＦロー５−メチル−１−オキソ−１１，５Ｈ−ベ
ンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エチル、ｍ、
ｐ、２４９−２５１℃を生成した。
を蒸気浴上で約１時間加熱した。溶媒を留去して得た残
渣をエタノールから再結晶すると、８−シアノ−６，７
−ジヒＦロー５−メチル−１−オキソ−１１，５Ｈ−ベ
ンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エチル、ｍ、
ｐ、２４９−２５１℃を生成した。
分析： ０ｘｒＨ１６Ｎ２０ｒｓ ＩＣ対する計算値：
４０１６Ｂ、９ ；＊Ｈ＊ ５．４；＊Ｎ、 ９．
４； 実測値：チｏ、６９．ｏ；チ”ｔ ５’４
ｐチＮ＃９．２゜ 第５部 ８−シアノ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキ
ソ−Ｉ Ｈｔ ５ ）１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン
−２−カルメン酸エチル５．０ ｇ（１６，９ミリモル
）、酢酸ナトリウム１０ 、ｊｉｌ 、 Ｒａｎｅｙニ
ッケル２１！、および無水酢酸１００νの混合物を、ｐ
ａａｒ装置で、５０ ｐｓｉの水素ガスで５０℃で６時
間攪拌した。触媒をｆ過によって除去し、Ｐｉを蒸発さ
せた。残渣をイソプロピルアルコールに溶解シ、徐々に
結晶させたところ、白色結晶状の８−アセトアミドメチ
ル−６，７−ジヒｒロー５−メチル−１−オキソ−Ｉ
Ｈｔ ５ ）１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸エチルを生成した。構造は、赤外スペクトル分析
によって確認された。
４０１６Ｂ、９ ；＊Ｈ＊ ５．４；＊Ｎ、 ９．
４； 実測値：チｏ、６９．ｏ；チ”ｔ ５’４
ｐチＮ＃９．２゜ 第５部 ８−シアノ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキ
ソ−Ｉ Ｈｔ ５ ）１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン
−２−カルメン酸エチル５．０ ｇ（１６，９ミリモル
）、酢酸ナトリウム１０ 、ｊｉｌ 、 Ｒａｎｅｙニ
ッケル２１！、および無水酢酸１００νの混合物を、ｐ
ａａｒ装置で、５０ ｐｓｉの水素ガスで５０℃で６時
間攪拌した。触媒をｆ過によって除去し、Ｐｉを蒸発さ
せた。残渣をイソプロピルアルコールに溶解シ、徐々に
結晶させたところ、白色結晶状の８−アセトアミドメチ
ル−６，７−ジヒｒロー５−メチル−１−オキソ−Ｉ
Ｈｔ ５ ）１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸エチルを生成した。構造は、赤外スペクトル分析
によって確認された。
例 ７
冥施例６の生成物８−アセトアミドメチル−６゜７−シ
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ。
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ。
５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エチ
ル１．０９を、６Ｎ塩酸２５ｍ１と混合し、混合物を還
流温度で２時間加熱した。混合物ケ蒸発乾固し、残渣Ｙ
イソプロピルアルコールで粉砕シて分散させた。生成し
た固形物を、水２０１に溶解した。酢酸ナトリウム１ｇ
ｔ加え、混合物を脱色用活性炭で処理し、沢過した。溶
液を５１にまで濃縮した後、イソプロピルアルコール５
ＭＩ Ｙ 加えた。種となる小結晶を用いて、白色結
晶状の８−アミノメチル−６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジ
ン−２−カルボン酸水利物、ｍ、ｐ、２２８−２５０℃
（分解）を生成させた。
ル１．０９を、６Ｎ塩酸２５ｍ１と混合し、混合物を還
流温度で２時間加熱した。混合物ケ蒸発乾固し、残渣Ｙ
イソプロピルアルコールで粉砕シて分散させた。生成し
た固形物を、水２０１に溶解した。酢酸ナトリウム１ｇ
ｔ加え、混合物を脱色用活性炭で処理し、沢過した。溶
液を５１にまで濃縮した後、イソプロピルアルコール５
ＭＩ Ｙ 加えた。種となる小結晶を用いて、白色結
晶状の８−アミノメチル−６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジ
ン−２−カルボン酸水利物、ｍ、ｐ、２２８−２５０℃
（分解）を生成させた。
分析： ０ｘａＪｓＮｚＯｓ・１／２Ｈ２０１ｃ対−１
計算値：チ０゜６４．０ ； ％Ｈｔ ６．１； ｑ６
ｙ、 １０．０ ；実測値：１０ｊ６３．９；チＨ，
５，９；係Ｎ＃ ９．７゜構造は、赤外および核磁気
共鳴スペクトル分析によって確認した。
計算値：チ０゜６４．０ ； ％Ｈｔ ６．１； ｑ６
ｙ、 １０．０ ；実測値：１０ｊ６３．９；チＨ，
５，９；係Ｎ＃ ９．７゜構造は、赤外および核磁気
共鳴スペクトル分析によって確認した。
例 ８
例６で生成した８−アセトアミドメチル−６゜７−ジヒ
ｒロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ２５Ｈ−ベンゾ〔
１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸ニーｆ−ｋ ２．０
１１の溶液を、水４５ｍ１およびメタノール５′Ｉｌｌ
中で加熱することによって得た。溶液ｔ、（２０℃で）
ＩＣ１６水酸化ナトＩＪウム溶液１ｏｗＬｅで処理した
。７２時間後、混合物を沢過し、ｒ液を木酢＠ヲ用いて
酸性にしてｙ）１４とし、沈澱を促進するため種結晶を
加えた。生成物は、８−アセトアミドメチル−６，７−
シヒドロー５−メチル−１−オキソー１ｕ、５ リジン−２−カルボン酸の白色針状結晶， ｍ．ｐ。
ｒロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ２５Ｈ−ベンゾ〔
１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸ニーｆ−ｋ ２．０
１１の溶液を、水４５ｍ１およびメタノール５′Ｉｌｌ
中で加熱することによって得た。溶液ｔ、（２０℃で）
ＩＣ１６水酸化ナトＩＪウム溶液１ｏｗＬｅで処理した
。７２時間後、混合物を沢過し、ｒ液を木酢＠ヲ用いて
酸性にしてｙ）１４とし、沈澱を促進するため種結晶を
加えた。生成物は、８−アセトアミドメチル−６，７−
シヒドロー５−メチル−１−オキソー１ｕ、５ リジン−２−カルボン酸の白色針状結晶， ｍ．ｐ。
２３２−２３４℃であった。
分析：０１〒Ｈ１８Ｎ２０４に対する計算値：チ０．６
５．２；チＨ，５．８；チＮ．８．９； 測定値：
９６０， ６ ５．２；チＨ． ５．７ ； ４ Ｎ
． ８．７。構造は、赤外および核磁気共鳴スペクト
ル分析によって確認した。
５．２；チＨ，５．８；チＮ．８．９； 測定値：
９６０， ６ ５．２；チＨ． ５．７ ； ４ Ｎ
． ８．７。構造は、赤外および核磁気共鳴スペクト
ル分析によって確認した。
例 ９
例３の方法に従って、８−アミノ−６、７−ジヒｒロー
９−フロロ−５−メチル−１−オキンーＩＨ，５１１−
ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸１．Ｏ．ｌ
’，フェニルインシアネート１、０ｍｌと反応させ、生
成物として６，７−ジ゛ヒｒロー９−フロロ−５−メチ
ル−１−オキソ−８−フェニルウレイド−ＩＨ，５Ｈ−
ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボンＨ＋ ｍ−
ｐ− ２ ５ ５℃（分解）を得た。
９−フロロ−５−メチル−１−オキンーＩＨ，５１１−
ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸１．Ｏ．ｌ
’，フェニルインシアネート１、０ｍｌと反応させ、生
成物として６，７−ジ゛ヒｒロー９−フロロ−５−メチ
ル−１−オキソ−８−フェニルウレイド−ＩＨ，５Ｈ−
ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボンＨ＋ ｍ−
ｐ− ２ ５ ５℃（分解）を得た。
分析： ｏ２１１１１ｓＩＦ）ｉ３ｏ番に対する計算値
；チｏ， ６５−８；嘔ｎ，４．６；チＮ，１０．６ｇ
実測値：チ０，６３．４；％Ｈ， ４．４ ； ＊Ｎ
， １ ０．６。構造は、赤外オヨび核磁気共鳴スペ
クトル分析によって確認した。
；チｏ， ６５−８；嘔ｎ，４．６；チＮ，１０．６ｇ
実測値：チ０，６３．４；％Ｈ， ４．４ ； ＊Ｎ
， １ ０．６。構造は、赤外オヨび核磁気共鳴スペ
クトル分析によって確認した。
例１０
８−アセトアミド−６、７−ジヒｒロー９−フロロ−５
−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キ
ノリジン−２−カルざン酸（粗製、−ｉ分は遊離アミン
）１ｇおよび無水酢酸２５Ｗ１１の混合物を、還流温度
で約６０分間加熱した。蒸発乾固によって生成した残渣
な、６Ｎ塩酸２滴を含有する水性Ｎ， Ｎ−ジメチル
ホルムアミげから再結晶した。第１の結晶生成物は、８
−ジアセトイミＹー６．７−シヒドロー９−フロロ−５
−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キ
ノリジン−２−カルざン酸，ｍ．ｐ．２３５−２３８℃
（分解）であった。
−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キ
ノリジン−２−カルざン酸（粗製、−ｉ分は遊離アミン
）１ｇおよび無水酢酸２５Ｗ１１の混合物を、還流温度
で約６０分間加熱した。蒸発乾固によって生成した残渣
な、６Ｎ塩酸２滴を含有する水性Ｎ， Ｎ−ジメチル
ホルムアミげから再結晶した。第１の結晶生成物は、８
−ジアセトイミＹー６．７−シヒドロー９−フロロ−５
−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キ
ノリジン−２−カルざン酸，ｍ．ｐ．２３５−２３８℃
（分解）であった。
分析： ０ｘｅＨｘフＦＮｇＯ，に対する計算値：％ｃ
． ６ ０．０ ；＊）Ｉ， ４．７ ； Ｉ Ｎ，
７．８ ； 実測値； ｅｓａ， ５ ９．９ ；悌
ｎ，４ー８；チＮ．８．［ｌ。構造は、赤外および核磁
気共鳴スペクトル分析によってＮｇした。
． ６ ０．０ ；＊）Ｉ， ４．７ ； Ｉ Ｎ，
７．８ ； 実測値； ｅｓａ， ５ ９．９ ；悌
ｎ，４ー８；チＮ．８．［ｌ。構造は、赤外および核磁
気共鳴スペクトル分析によってＮｇした。
例１１
＜５ＮｔＪ［酸５ Ｑ ｍｌおよび８−アセトアミドメ
チル−６、７−ジヒｒロー５−メチル−１−オキソ−１
Ｈ２５Ｈ−ペン・戸〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸エチル１．８ｇの混合物を、還流温度で２時間加熱し
た後、蒸発乾固した。残渣を水５（ｌａｔおよびホルム
アルデヒド（３７％）５ｉｕに溶解し、１０Ｌ４パラジ
ウム／活性炭１ｇを加えた。混合物ｔ、５０ｐｓｉのＰ
ａａｒ装置で、５０℃で２４時間水素化した。混合物を
ｆ過し、蒸発乾固した。残渣を水５ｎに溶解した。６Ｎ
塩酸１１を加えて、混合物を冷却した後、ｒ過した。Ｐ
ｆｌを濃縮して１０ｖｒｌとして、熱イソプロピルアル
コール３０１を加えた。冷却によって生成する沈澱は、
６，７ージヒげロー１３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ２５′Ｅ−ベン
ゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン醒項酸項の白色結
晶＃ｍ．ｐ．＞３００℃であった。
チル−６、７−ジヒｒロー５−メチル−１−オキソ−１
Ｈ２５Ｈ−ペン・戸〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸エチル１．８ｇの混合物を、還流温度で２時間加熱し
た後、蒸発乾固した。残渣を水５（ｌａｔおよびホルム
アルデヒド（３７％）５ｉｕに溶解し、１０Ｌ４パラジ
ウム／活性炭１ｇを加えた。混合物ｔ、５０ｐｓｉのＰ
ａａｒ装置で、５０℃で２４時間水素化した。混合物を
ｆ過し、蒸発乾固した。残渣を水５ｎに溶解した。６Ｎ
塩酸１１を加えて、混合物を冷却した後、ｒ過した。Ｐ
ｆｌを濃縮して１０ｖｒｌとして、熱イソプロピルアル
コール３０１を加えた。冷却によって生成する沈澱は、
６，７ージヒげロー１３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ２５′Ｅ−ベン
ゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン醒項酸項の白色結
晶＃ｍ．ｐ．＞３００℃であった。
分析： Ｃ１７Ｈ２ＱＮ２０３−ＨＯＩに対する計算値
：１ａ，６０．６；チＨ，６．３；チＮ，８．３；
実測値” ’ｌ” ｔ ６０−２ を優ｍ．６．２：チ
Ｎ，８．２。構造は、赤外および核磁気共鳴スペクトル
分析によって確認した。
：１ａ，６０．６；チＨ，６．３；チＮ，８．３；
実測値” ’ｌ” ｔ ６０−２ を優ｍ．６．２：チ
Ｎ，８．２。構造は、赤外および核磁気共鳴スペクトル
分析によって確認した。
例１２
９ ７ ％＠酸２０νおよび無水酢酸１０１の混合物を
、蒸気浴上で５分間加熱した後、８−アミノ−６、７−
シヒドロー９−フロロ−５−メチル−１−オキソ−１ｕ
，５ｕ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸２
．０ｇを加えた。加熱を１５分間継続した後、混合物を
蒸発乾固した。残渣を水で粉砕し、生成した固形物を氷
酢酸２５ｍ１から再結晶した。生成物は、６，７−ジヒ
Ｖロー９−フロロ−８−ホルムアミげ−５−メチル・−
１−オキソ−１Ｈ，５１−べｙｒ（ｉｊ）キノリジｙ−
２−カルボンＩＬ ｒｎ．ｐ− ２ ８ ５°Ｃ（分解
）であった。
、蒸気浴上で５分間加熱した後、８−アミノ−６、７−
シヒドロー９−フロロ−５−メチル−１−オキソ−１ｕ
，５ｕ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸２
．０ｇを加えた。加熱を１５分間継続した後、混合物を
蒸発乾固した。残渣を水で粉砕し、生成した固形物を氷
酢酸２５ｍ１から再結晶した。生成物は、６，７−ジヒ
Ｖロー９−フロロ−８−ホルムアミげ−５−メチル・−
１−オキソ−１Ｈ，５１−べｙｒ（ｉｊ）キノリジｙ−
２−カルボンＩＬ ｒｎ．ｐ− ２ ８ ５°Ｃ（分解
）であった。
分析：Ｃ工５”１３’Ｎ２Ｏ４・１／２ ０Ｈ３Ｃｏ２
Ｈ Ｋ対する計算値：チｏ，５７．５；チｍｙ ４−５
ｔチＮ，８．３； 実測値；チＧ，５７．５；％）
１，４．２；％Ｎ， ８．３。構造は、赤外および核磁
気共鳴スペクトル分析によって確認した。
Ｈ Ｋ対する計算値：チｏ，５７．５；チｍｙ ４−５
ｔチＮ，８．３； 実測値；チＧ，５７．５；％）
１，４．２；％Ｎ， ８．３。構造は、赤外および核磁
気共鳴スペクトル分析によって確認した。
例１６
８−アミノメチル−６，７−シヒドロー５−メチル−１
−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸１．０．９’＆氷酢酸５Ｑｍｌに溶解した
溶液を、無水コハク＊０．５Ｆと混合し、還流温度で２
時間加熱した。溶媒を蒸発させて得た残渣な、水圧溶解
した。イソプロピルアルコールを加えたところ、６週間
後に白色Ｍｌｆ＆生成物の６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキソ−８−スクシンイミｒメチル−１Ｈ，５
Ｈ−ベン−戸〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸水和
物、ｍ、ｐ、２６５℃（分解）を生成した。
−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸１．０．９’＆氷酢酸５Ｑｍｌに溶解した
溶液を、無水コハク＊０．５Ｆと混合し、還流温度で２
時間加熱した。溶媒を蒸発させて得た残渣な、水圧溶解
した。イソプロピルアルコールを加えたところ、６週間
後に白色Ｍｌｆ＆生成物の６，７−シヒドロー５−メチ
ル−１−オキソ−８−スクシンイミｒメチル−１Ｈ，５
Ｈ−ベン−戸〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸水和
物、ｍ、ｐ、２６５℃（分解）を生成した。
分析：０□、Ｈ工８Ｎ２０！ｌ・１／４Ｔ１２０に対す
る計算値：嗟Ｃ２６５，５；ＩｒＨ，５，２；＊Ｎ、７
．８； 実測値：チ０゜６３．７ ； ｔｓＨ，５，
１； ＩＮ、 ７．６゜構造は、赤外および核磁気共
鳴スペクトル分析によって確認した。
る計算値：嗟Ｃ２６５，５；ＩｒＨ，５，２；＊Ｎ、７
．８； 実測値：チ０゜６３．７ ； ｔｓＨ，５，
１； ＩＮ、 ７．６゜構造は、赤外および核磁気共
鳴スペクトル分析によって確認した。
例１４
８−シアノ−６，７−ゾヒーロー５−メチルー第１工程
加熱した４８チフロロホウ酸２５０紅に、８−アミノ−
６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸５０ｇ
を加えた。溶液を徐動して０℃として、激しく攪拌しな
がら、水５Ｑ＋＋＋Ａ’に亜硝酸す） ＩＪウム１６．
８ｇＹ溶解したものを、少しずつ加えた。０℃で約３０
分間攪拌した後、氷水混合物２５０１を加えた。約６０
分間攪拌を継続した０固形物をｒ過して分離し、イソゾ
ロパノール−フロロホウ酸混合物（５０１５０）、イン
プロパツール、インゾロパノール−ジエチルエーテル混
合＠（５０１５０）、およびジエチルエーテルを用いて
順次洗浄した。生成物の８−ジアゾニウム−６，７−シ
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−１ａｔ ５ Ｈ−ベ
ンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸フロロホウ酸
塩は、金色固形物であつに。
６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸５０ｇ
を加えた。溶液を徐動して０℃として、激しく攪拌しな
がら、水５Ｑ＋＋＋Ａ’に亜硝酸す） ＩＪウム１６．
８ｇＹ溶解したものを、少しずつ加えた。０℃で約３０
分間攪拌した後、氷水混合物２５０１を加えた。約６０
分間攪拌を継続した０固形物をｒ過して分離し、イソゾ
ロパノール−フロロホウ酸混合物（５０１５０）、イン
プロパツール、インゾロパノール−ジエチルエーテル混
合＠（５０１５０）、およびジエチルエーテルを用いて
順次洗浄した。生成物の８−ジアゾニウム−６，７−シ
ヒドロー５−メチル−１−オキソ−１ａｔ ５ Ｈ−ベ
ンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸フロロホウ酸
塩は、金色固形物であつに。
第２工程
シアン化第−銅８１ｙ、シアン化ナトリウム５７１およ
びジメチルスルホキシＦ５５０１７の混合物を、固形物
が溶解するまで蒸気浴上で刀口熱した。２５℃に冷却し
た後、第１工程で生成した８−ジアゾニウム−６，７−
ジヒｆロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベン
ゾ〔１ｊ〕キノ、リジン−２−カルざン酸フロロホウＩ
Ｉ２場５５ｇをジメチルスルホキシ）Ｆ２７’５Ｎに溶
解したものを、檄しく攪拌しながら徐々に加えた。添加
終了後１時間、温度を６０℃以下に保った。混合物を、
次いで水５１に注ぎ入孔た。ｆ過すると、黄褐色固形物
が分離し、これＹＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミＶから再
結晶すると、８−シアノ−６，７−ジヒＰロー５−メチ
ル−１−オキソ−１ｕ、５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジ
ン−２−カルボン酸ｔ ｍ、ｐ。
びジメチルスルホキシＦ５５０１７の混合物を、固形物
が溶解するまで蒸気浴上で刀口熱した。２５℃に冷却し
た後、第１工程で生成した８−ジアゾニウム−６，７−
ジヒｆロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベン
ゾ〔１ｊ〕キノ、リジン−２−カルざン酸フロロホウＩ
Ｉ２場５５ｇをジメチルスルホキシ）Ｆ２７’５Ｎに溶
解したものを、檄しく攪拌しながら徐々に加えた。添加
終了後１時間、温度を６０℃以下に保った。混合物を、
次いで水５１に注ぎ入孔た。ｆ過すると、黄褐色固形物
が分離し、これＹＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミＶから再
結晶すると、８−シアノ−６，７−ジヒＰロー５−メチ
ル−１−オキソ−１ｕ、５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジ
ン−２−カルボン酸ｔ ｍ、ｐ。
〉６００℃を生成した口
分析： （’ｔｓＨｘｇＮ２ｃ＋３に対する計算値：
−ａ、 ６７−２；チＨ，４，５；チＮ、 １０．４
； ＊測値：９６Ｃ１６７，１； ｑｂＨ，４，８
； チＮ１１０．１゜例１５ ８−シアノ−６，７−シヒドロー９−フロロ−５−メチ
ル−１−オキソ−１Ｈ，’５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリ
ジン−２−カルボン酸の製造第１部 濃硫醗２２５＊／（３，７５モルフおよび濃硝酸２２５
１１１１７（３，３モル）の混合物に、２−フロロ安息
香酸１００ｇ（０，７１３モル）を加えた。温度は、１
５から２５℃の間に保った。添加終了後１時間、混合物
を攪拌した。温度は、６０℃に上昇した。反応溶液を氷
水４１に傾潟すると２−フロロ−５−二トロ安息香酸の
白色結晶１１１．１，９Ｙ生成した。構造は、赤外およ
び核磁気共鳴スペクトル分析で確認した。
−ａ、 ６７−２；チＨ，４，５；チＮ、 １０．４
； ＊測値：９６Ｃ１６７，１； ｑｂＨ，４，８
； チＮ１１０．１゜例１５ ８−シアノ−６，７−シヒドロー９−フロロ−５−メチ
ル−１−オキソ−１Ｈ，’５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリ
ジン−２−カルボン酸の製造第１部 濃硫醗２２５＊／（３，７５モルフおよび濃硝酸２２５
１１１１７（３，３モル）の混合物に、２−フロロ安息
香酸１００ｇ（０，７１３モル）を加えた。温度は、１
５から２５℃の間に保った。添加終了後１時間、混合物
を攪拌した。温度は、６０℃に上昇した。反応溶液を氷
水４１に傾潟すると２−フロロ−５−二トロ安息香酸の
白色結晶１１１．１，９Ｙ生成した。構造は、赤外およ
び核磁気共鳴スペクトル分析で確認した。
第２部
２−フロロ−５−ニトロ安息香酸１１１ｇを、酢酸エチ
ル１７に溶解した。この溶液に、５憾パラジウム／活性
炭５ｇを加えた。この混合物を、Ｐｍａｒ装−置を用い
て、水素ガス圧５ Ｑ ｐｓｉ Ｋおいて、２０℃で２
４時間水素化；−た。理論量の水系が吸収された。酢液
ｙｅｔ’過した後、蒸発乾固Ｔると、５−アミノ−２−
フロロ安息香酸の黄褐色残渣９５．２９を生成した。
ル１７に溶解した。この溶液に、５憾パラジウム／活性
炭５ｇを加えた。この混合物を、Ｐｍａｒ装−置を用い
て、水素ガス圧５ Ｑ ｐｓｉ Ｋおいて、２０℃で２
４時間水素化；−た。理論量の水系が吸収された。酢液
ｙｅｔ’過した後、蒸発乾固Ｔると、５−アミノ−２−
フロロ安息香酸の黄褐色残渣９５．２９を生成した。
第３部
５−アミノ−２−フロロ安息香＃ｉ、９５．２＆、メタ
ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム７４．３＆。
ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム７４．３＆。
（０，３３モル）、硫酸第一鉄７水和物４６．２９およ
び９Ｎ場酸６６０酎の混合物を、９０から９５℃に加熱
した。この混合物を十分に攪拌しながら、クロトンアル
デヒげ（９６憾） ７７ ｇ（１，０モル）を、温度を
還流温度より少し低く保ちながら、２．５時間かけて滴
下して加えた。更に３０分間攪拌した後、グラスウール
栓を通して溶液ケ熱ｆ過した。Ｐ液を６０℃に冷却した
後、脱色用活性炭で処理し、ｆ過した。透明なｆ＃１．
Ｙ、水中で攪拌しながら冷却すると、淡黄色固形物を生
成した。
び９Ｎ場酸６６０酎の混合物を、９０から９５℃に加熱
した。この混合物を十分に攪拌しながら、クロトンアル
デヒげ（９６憾） ７７ ｇ（１，０モル）を、温度を
還流温度より少し低く保ちながら、２．５時間かけて滴
下して加えた。更に３０分間攪拌した後、グラスウール
栓を通して溶液ケ熱ｆ過した。Ｐ液を６０℃に冷却した
後、脱色用活性炭で処理し、ｆ過した。透明なｆ＃１．
Ｙ、水中で攪拌しながら冷却すると、淡黄色固形物を生
成した。
この固形物１ｋＦ別して、アセトンで洗浄し、乾燥した
。固形物を、熱水４００１１ｍ溶解し、酢酸ナトリウム
５０ｇを水１００１１ｔに溶解した溶液を加えた。生成
物をｆ別して、乾燥した。生成物は、クリーム色をした
結晶状の５−カルボキシル−６−フロロキナルジン５８
．２ｇであった。構造は、赤外および核磁気共鳴スペク
トル分析によって確認した。
。固形物を、熱水４００１１ｍ溶解し、酢酸ナトリウム
５０ｇを水１００１１ｔに溶解した溶液を加えた。生成
物をｆ別して、乾燥した。生成物は、クリーム色をした
結晶状の５−カルボキシル−６−フロロキナルジン５８
．２ｇであった。構造は、赤外および核磁気共鳴スペク
トル分析によって確認した。
第４部
５−カルボキシル−６−７０ロキナルジン５８．２１塩
化チオニル２００ ｍｌおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２．５１Ｌｅの混合物を、蒸気浴上で１０分間加
熱した。混合物を、２０℃で０．５時間放置した後、ジ
エチルエーテル４００１を加えた。沈澱した白色固形物
を沢別して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。こ
の生成物は、塩化アシル誘導体であった。この生成物を
、冷却した濃水酸化アンモニウム２００ Ｔｉ１ｌに激
しく攪拌しながら少しずつ加えた。混合物’Ｙ、２０’
Ｏで２０分間攪拌した。生成物をＰ別して、水で洗浄し
、乾燥すると、５−カルボキシアミｙ−６−フロロキナ
ルジン４９．９を生成した。構造は、赤外および核磁気
共鳴スペクトル分析によって確認した。
化チオニル２００ ｍｌおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２．５１Ｌｅの混合物を、蒸気浴上で１０分間加
熱した。混合物を、２０℃で０．５時間放置した後、ジ
エチルエーテル４００１を加えた。沈澱した白色固形物
を沢別して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。こ
の生成物は、塩化アシル誘導体であった。この生成物を
、冷却した濃水酸化アンモニウム２００ Ｔｉ１ｌに激
しく攪拌しながら少しずつ加えた。混合物’Ｙ、２０’
Ｏで２０分間攪拌した。生成物をＰ別して、水で洗浄し
、乾燥すると、５−カルボキシアミｙ−６−フロロキナ
ルジン４９．９を生成した。構造は、赤外および核磁気
共鳴スペクトル分析によって確認した。
第５部
５−カルボキシアミド−６−フロロキナルジン４９Ｉ！
、ピリジン４４．５ｄおよびジクロロメタン２５０１の
混合物に、温度を２４から２７℃に保ちながら、トリフ
ロロ無水酢ｉ！ｉ！３７１−ｇ’に加えた。
、ピリジン４４．５ｄおよびジクロロメタン２５０１の
混合物に、温度を２４から２７℃に保ちながら、トリフ
ロロ無水酢ｉ！ｉ！３７１−ｇ’に加えた。
性別には、約６時間を要した。溶液を２０℃で１６時間
攪拌した後、１Ｎ冷水酸化す） ＩＪウム浴液１ｏｏｍ
ｔｗ加えた。分液して、有機層を水で洗浄した後、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。有機層溶液を蒸発させて得
た残渣を、水を加えて分散さすると、黄褐色固形物を生
成した。この固形物をｆ別して、水で洗浄すると、５−
シアノ−６−フロロキナルジン４２．２ｇＹ生成した。
攪拌した後、１Ｎ冷水酸化す） ＩＪウム浴液１ｏｏｍ
ｔｗ加えた。分液して、有機層を水で洗浄した後、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。有機層溶液を蒸発させて得
た残渣を、水を加えて分散さすると、黄褐色固形物を生
成した。この固形物をｆ別して、水で洗浄すると、５−
シアノ−６−フロロキナルジン４２．２ｇＹ生成した。
構造は、赤外スペクトル分析で確認した。
第６部
５−シアノ−６−フロロキナルジン４２．２ ｇ、氷酢
酸１５０１およびイソプロピルアルコール１５０１の混
合物を、加熱して溶液状にした。この混合物’＆３５°
Ｃに冷却して、酢酸ナトリウム７．５ｇおよび５チ白金
／活性炭３．９Ｙ加えた。この混合物を、Ｐａａｒ装置
を用いて、３０ ｐｓｉで７２時間水素化した。理論量
の水素は４１ ｐｓｉであったが、実際の水素吸収量は
４３ ｐａｌであった。
酸１５０１およびイソプロピルアルコール１５０１の混
合物を、加熱して溶液状にした。この混合物’＆３５°
Ｃに冷却して、酢酸ナトリウム７．５ｇおよび５チ白金
／活性炭３．９Ｙ加えた。この混合物を、Ｐａａｒ装置
を用いて、３０ ｐｓｉで７２時間水素化した。理論量
の水素は４１ ｐｓｉであったが、実際の水素吸収量は
４３ ｐａｌであった。
触媒を沢別して、ｒ液を蒸発させると、油状物質を生成
した。この油状物質に氷水を加えた。水酸化す） ＩＪ
ウムおよび重炭酸ナトリウムを用いて、混合物の−を、
８に調整した。固形生成物をｆ別して、水で洗浄した後
、乾燥した。生成物は、クリーム色をした結晶状の５−
シアノ−６−７０ロテトラヒｒロキナルジン、４０．２
ｇであった。構造は、赤外スペクトル分析によって確認
した。
した。この油状物質に氷水を加えた。水酸化す） ＩＪ
ウムおよび重炭酸ナトリウムを用いて、混合物の−を、
８に調整した。固形生成物をｆ別して、水で洗浄した後
、乾燥した。生成物は、クリーム色をした結晶状の５−
シアノ−６−７０ロテトラヒｒロキナルジン、４０．２
ｇであった。構造は、赤外スペクトル分析によって確認
した。
第７部
５−シアノ−６−フロロテトラヒＰロキナルジン４０．
２ ｇおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチル６９ｇ
をキシレン３００１に加えた混合物を、キシレンを除去
するＤｅａｎ ５ｔａｒｋ トラップを用いて、還流温
度で２８時間加熱した。除去したキシレンと等容量の新
鮮なキシレンを補充した。上記の加熱反応終了後、反応
混合物を、蒸発によって ′濃縮して、容量を２５
０１とした。この溶ｇ、Ｋ。
２ ｇおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチル６９ｇ
をキシレン３００１に加えた混合物を、キシレンを除去
するＤｅａｎ ５ｔａｒｋ トラップを用いて、還流温
度で２８時間加熱した。除去したキシレンと等容量の新
鮮なキシレンを補充した。上記の加熱反応終了後、反応
混合物を、蒸発によって ′濃縮して、容量を２５
０１とした。この溶ｇ、Ｋ。
ヘゲタン５００酊を加えた。溶液１ｋｆ１過し、ｐＨ９
［をヘキサン６５０１で処理した。冷却攪拌すると、所
望な縮合生成物を生成した。この生成物を、キシレン／
ヘキサン（１：４）混合物で洗浄し、次いでヘキサンで
洗浄すると、生成物５８．３ ｇを生じた。構造は、赤
外および核磁気共鳴スペクトル分析によって確認した。
［をヘキサン６５０１で処理した。冷却攪拌すると、所
望な縮合生成物を生成した。この生成物を、キシレン／
ヘキサン（１：４）混合物で洗浄し、次いでヘキサンで
洗浄すると、生成物５８．３ ｇを生じた。構造は、赤
外および核磁気共鳴スペクトル分析によって確認した。
第８部
第７部の生成物の一部分５．０９を、ポリリン酸１５ｇ
と混合し、混合物を１４０℃で４５分間攪拌しながら加
熱した。混合物を冷却させ、水７５１を加えた。混合物
を３０分間攪拌すると、白色固形生成物、８−シアノ−
６，７−シヒドロー９−フロロ−５−メチル−１−オキ
ソ−１１１５１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸のエチルエステルを生成した。この生成物の赤外
および核磁気共鳴スペクトル分析の結果は、８位のシア
ノ基は部分的に加水分解してカルざキシアミド基に戻っ
てしまっていることを示唆した。すなわち、所望の生成
物には、８−カルボキシアミｐ−６，７−ジヒｒロー９
−フロロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベン
ゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エチルが混合し
ていた。
と混合し、混合物を１４０℃で４５分間攪拌しながら加
熱した。混合物を冷却させ、水７５１を加えた。混合物
を３０分間攪拌すると、白色固形生成物、８−シアノ−
６，７−シヒドロー９−フロロ−５−メチル−１−オキ
ソ−１１１５１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸のエチルエステルを生成した。この生成物の赤外
および核磁気共鳴スペクトル分析の結果は、８位のシア
ノ基は部分的に加水分解してカルざキシアミド基に戻っ
てしまっていることを示唆した。すなわち、所望の生成
物には、８−カルボキシアミｐ−６，７−ジヒｒロー９
−フロロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベン
ゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エチルが混合し
ていた。
第９部
第８部の生成物４．２ｇを、ジクロロメタン２５０１１
１およびピリジン４．８１に分散した。この混合物を攪
拌しながら、トリフロロ無水酢酸４ ｙｓｌを１０分間
かけて加えた。溶液Ｙ６時間攪拌した後、冷却した３チ
水酸化す） ＩＪウム溶液で洗浄した。溶１ｆｌを硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、脱色用活性炭で処理し、
蒸発させた。白色残渣な、水性Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミｒから再結晶すると、８−シアノ−６，７−シヒド
ロー９−フロロ−５−メチル−１−オキソ−１１１，５
Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルざン酸エチル
の白色針状結晶、ｍ、ｐ、２６０−２６３℃、２．４ｇ
を生成した。
１およびピリジン４．８１に分散した。この混合物を攪
拌しながら、トリフロロ無水酢酸４ ｙｓｌを１０分間
かけて加えた。溶液Ｙ６時間攪拌した後、冷却した３チ
水酸化す） ＩＪウム溶液で洗浄した。溶１ｆｌを硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、脱色用活性炭で処理し、
蒸発させた。白色残渣な、水性Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミｒから再結晶すると、８−シアノ−６，７−シヒド
ロー９−フロロ−５−メチル−１−オキソ−１１１，５
Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルざン酸エチル
の白色針状結晶、ｍ、ｐ、２６０−２６３℃、２．４ｇ
を生成した。
分析＝Ｃ１フＨ１５ＦＮ２０３に対する計算値：チ０，
６５．０；ｑｂＨｅ ４．８ ； ＊ｍ、 ８．９
； 実測値： ｑｂｏ、 ６４．４；チＨ，４，８
；チＮｌ ８．ｓ。構造は、赤外スペクトル分析によ
って確認した＠ 第１０部 第９部の生成物２．０ｇを熱米酢１！３５ｗｊＫ溶解し
たものＶ、３Ｎ塩酸４０１で処理し、混合物を還流温度
で１時間加熱した。混合物を冷却して、沢過し、固形物
を水で洗浄すると、白色固形状の８−シアノ−６，７−
ジヒぜロー９−フロロ−５−メチル−１−オΦソー１Ｈ
，５１１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
ｐ ｍ−ｐ−６００℃、１．７ ＩＩを生成した。
６５．０；ｑｂＨｅ ４．８ ； ＊ｍ、 ８．９
； 実測値： ｑｂｏ、 ６４．４；チＨ，４，８
；チＮｌ ８．ｓ。構造は、赤外スペクトル分析によ
って確認した＠ 第１０部 第９部の生成物２．０ｇを熱米酢１！３５ｗｊＫ溶解し
たものＶ、３Ｎ塩酸４０１で処理し、混合物を還流温度
で１時間加熱した。混合物を冷却して、沢過し、固形物
を水で洗浄すると、白色固形状の８−シアノ−６，７−
ジヒぜロー９−フロロ−５−メチル−１−オΦソー１Ｈ
，５１１−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
ｐ ｍ−ｐ−６００℃、１．７ ＩＩを生成した。
分析：０□ｌ５Ｈ１１ＦＮ、Ｏ，Ｋ対する計算値：憾ａ
、６２．９；チＨ，３，８；慢Ｎ、９．８； 実測値
：憾ｃ、６２．５；％Ｈ，３，４＊係Ｎ、９．７゜゛ 例１６ ６．７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−８−フェ
ニルクレイｐ−１ａｔ５ｕ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸４．ＯＦ！（１０，６ミリモル）、水
酸化ナトリウム０．４ Ｉｉ（１０ミリモル）および水
１５０１の混合物を加温し′″ＣＣ溶液た。
、６２．９；チＨ，３，８；慢Ｎ、９．８； 実測値
：憾ｃ、６２．５；％Ｈ，３，４＊係Ｎ、９．７゜゛ 例１６ ６．７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−８−フェ
ニルクレイｐ−１ａｔ５ｕ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸４．ＯＦ！（１０，６ミリモル）、水
酸化ナトリウム０．４ Ｉｉ（１０ミリモル）および水
１５０１の混合物を加温し′″ＣＣ溶液た。
溶液な濾過した後、凍結乾燥すると、灰白色固形物、６
，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−８−フェニ
ルウレイド−ＩＨ，５ｎ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−
２−カルボン酸ナトリウム水和物、ｍ−ｐ−２７０℃（
分解）を生成した。
，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−８−フェニ
ルウレイド−ＩＨ，５ｎ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−
２−カルボン酸ナトリウム水和物、ｍ−ｐ−２７０℃（
分解）を生成した。
分析： ０１１ＨＩＢＮ３Ｎａ０４ ・’７２ Ｈ２Ｏ
に対する計算値：慢０． ５９．２ ； ％ｕ、 ４
．５ ；チＮ、？−９； 実測値： １０．５９．０
； ＩＨ，４，８； ％ａ、 ９．９゜構造は、赤外
および核磁気共鳴スペクトル分析によって確認した。
に対する計算値：慢０． ５９．２ ； ％ｕ、 ４
．５ ；チＮ、？−９； 実測値： １０．５９．０
； ＩＨ，４，８； ％ａ、 ９．９゜構造は、赤外
および核磁気共鳴スペクトル分析によって確認した。
代理人 浅 村 皓
外４名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 ％式％） 成る群から選択される〕を特徴とする。８−置換６．７
−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベ
ンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルメン酸化合物、また
はそのエステル、カルボン酸塩またはアルキルアミノア
ルキルエステル塩。 （ｅｌ） Ｘは水素であり、Ｙは一０Ｒ２ＮＨ２である
；（ハ）ＸはＩ 水素であり、Ｙは一０Ｒ２ＮＨＣ−ＯＨ３である；に）
Ｘはフロロであり、Ｙは−ＮＨＯ−ＮＨφである；（ホ
）Ｘはフロロであり、Ｙは−Ｎ（Ｃ−ＯＨ３）ｌである
；（へ）Ｘは水素であり、Ｙは−ｃａ２ｎ（ａａｓ）Ｑ
・である；および（ト）ｘはフロロであり、Ｙは−ＮＨ
ＯＨである。特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （３） カルボン酸である、特許請求の範囲第１項ま
たけ第２項に記載の化合物。 （４）微生物に、特許請求の範囲第１項または第２項に
記載の化合物の有効量を接触させることを特徴とする、
微生物の発育を阻止する方法。 （５）％詐請求の範囲第１項または第２項に記載の化合
物の有効量を、医薬上許容可能なベヒクル中に配合する
こと？特徴とする、微生物の発育を阻止する組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US318930 | 1981-11-06 | ||
| US06/318,930 US4400386A (en) | 1981-11-06 | 1981-11-06 | Antimicrobial derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5888378A true JPS5888378A (ja) | 1983-05-26 |
Family
ID=23240175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57194503A Pending JPS5888378A (ja) | 1981-11-06 | 1982-11-05 | ８−アミノおよび８−アミノメチルベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4400386A (ja) |
| EP (1) | EP0079162B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5888378A (ja) |
| AU (1) | AU565032B2 (ja) |
| CA (1) | CA1251215A (ja) |
| DE (1) | DE3272183D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA828152B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4380543A (en) * | 1981-11-06 | 1983-04-19 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids |
| US4443447A (en) * | 1982-10-25 | 1984-04-17 | Riker Laboratories, Inc. | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents |
| US4530929A (en) * | 1984-02-02 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | Benzotricyclic nitrogen-containing diones and their use in reversing electroconvulsive shock-induced amnesia |
| JPH09325717A (ja) * | 1996-05-31 | 1997-12-16 | Oji Yuka Synthetic Paper Co Ltd | 電飾看板用シート |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS516156A (ja) * | 1974-07-05 | 1976-01-19 | Chugai Ro Kogyo Kaisha Ltd | |
| JPS51127099A (en) * | 1975-04-14 | 1976-11-05 | Riker Laboratories Inc | 77hydroxyybenzo *11* quinolysinee22carboxylic acid and derivative thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
| US3985882A (en) * | 1972-11-02 | 1976-10-12 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents |
| GB1433151A (en) * | 1973-04-05 | 1976-04-22 | Allen & Hanburys Ltd | Benzo-ij-quinolizines |
| US3976651A (en) * | 1975-04-14 | 1976-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids, intermediates, and a method for their production |
| US3985753A (en) * | 1975-04-14 | 1976-10-12 | Riker Laboratories, Inc. | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| JPS6019910B2 (ja) * | 1979-10-11 | 1985-05-18 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 |
| JPS5527204A (en) * | 1978-08-16 | 1980-02-27 | Toray Ind Inc | Linear polyester film with mat surface |
| JPS5559121A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 1-halo-3-decyne compound |
| JPS5561776A (en) * | 1978-11-04 | 1980-05-09 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Method of increasing protein content in defatted soybean powder |
| JPS55106776A (en) * | 1979-02-02 | 1980-08-15 | Inoue Mfg | Monkey wrench |
| JPS55131632A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-13 | Hitachi Ltd | Air conditioner |
| DE2949908A1 (de) * | 1979-12-12 | 1981-06-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Rieselfaehige sinterpulver mit verbesserten eigenschaften auf basis von tetrafluorethylen-polymeren und verfahren zu deren herstellung |
| AU524459B2 (en) * | 1980-02-19 | 1982-09-16 | Sanofi Sante Nutrition Animale | Process and intermediates for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl- 1-oxo-1h,5h-benzo(ij) quinolizine-2-carboxylic acid |
| US4341691A (en) * | 1980-02-20 | 1982-07-27 | Zimmer, Inc. | Low viscosity bone cement |
| JPS56131631A (en) * | 1980-03-21 | 1981-10-15 | Showa Electric Wire & Cable Co Ltd | Crosslinked silyl-modified polyolefin film and laminated paper using the same |
| JPS56135807A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-23 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Optical fiber cable |
-
1981
- 1981-11-06 US US06/318,930 patent/US4400386A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-10-18 CA CA000413672A patent/CA1251215A/en not_active Expired
- 1982-10-25 EP EP82305657A patent/EP0079162B1/en not_active Expired
- 1982-10-25 DE DE8282305657T patent/DE3272183D1/de not_active Expired
- 1982-11-05 JP JP57194503A patent/JPS5888378A/ja active Pending
- 1982-11-05 AU AU90219/82A patent/AU565032B2/en not_active Ceased
- 1982-11-05 ZA ZA828152A patent/ZA828152B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS516156A (ja) * | 1974-07-05 | 1976-01-19 | Chugai Ro Kogyo Kaisha Ltd | |
| JPS51127099A (en) * | 1975-04-14 | 1976-11-05 | Riker Laboratories Inc | 77hydroxyybenzo *11* quinolysinee22carboxylic acid and derivative thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA828152B (en) | 1983-09-28 |
| CA1251215A (en) | 1989-03-14 |
| EP0079162B1 (en) | 1986-07-23 |
| US4400386A (en) | 1983-08-23 |
| DE3272183D1 (de) | 1986-08-28 |
| AU9021982A (en) | 1983-05-12 |
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