NO883545L - Diethyl-2-(n-(6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinyl))-methylenmalonat for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår derivater av det hete-rocycliske system som er kjent som benzo-[ij] -kinolizin.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen 8-substituert 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo- £i jj-kiriolizin-2-carboxylsyre og derivater derav. Anvendelse av de omhandlede forbindelser som antimikrobielle midler, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av forbindelsene er også omfattet av oppfinnelsen.

US pantentskrift 3 896 131 beskriver en bred klasse

av 6 , 7-dihydro-5-methyl-9-f luor-l-oxo-lH, 5H-benzo- £± j^j -kinolizin-2-carboxylsyrer for anvendelse som antimikrobielle midler.

Patentskriftet beskriver spesifikt flere forbindelser substituert med halogen og/eller methyl i benzoringen. Forbindelsen 6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo-£ijj -kinolizin-2-carboxylsyre (nå kjent som flumequin), som er omhandlet i det nevnte patentskrift har vært gjenstand for den største oppmerksomhet på grunn av dens antimikrobielle aktivitet. Det har nå vist seg at den tilsvarende, hittil ukjente 8-methyl-9-fluorforbindelse utviser langt større antimikrobiell aktivitet.

US patentskrift 4 301 289 beskriver forbindelsene 6-fluorkinaldin, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokinaldin og dialkyl-2-£n-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinylJ-methylenmalonater.

Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-lH,5H-benzo- [ij]-kinolizin-2-carboxylsyre og dens carboxylatderivater. Oppfinnelsen angår også den farmakologiske anvendelse av disse forbindelser som antibiotika, og farmasøytiske preparater omfattende disse forbindelser. Oppfinnelsen angår også syntesemellomprodukter som er anvendbare for fremstilling av forbindelsene. Oppfinnelsen angår spesifikt den hittil ukjente forbindelse 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH, 5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre av formel eller et farmasøytisk akseptabelt carboxylat derav. Disse forbindelser er nyttige antimikrobielle stoffer.

De omhandlede forbindelser har et optisk aktivt car-bonatom i 5-stilling. Alle slike optiske isomerer omfattes av oppfinnelsen.

Det er velkjent innen teknikken at farmasøytisk akseptable salter slik som alkalimetall-, jordalkalimetall-, aluminium-, jern-, sølv- og andre metallsalter og aminsalter av farmasøytisk aktive syrer er ekvivalente med syrene når det gjelder aktivitet, og i enkelte tilfeller kan de til og med fremby fordeler ved absorpsjon, formulering og lignende. Far-masøytisk akseptable carboxylatsalter av de fri syreforbin-delser ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved omsetning av syren med en base, og påfølgende inndampning til tørrhet. Basen kan være organisk, f.eks. natriummethoxyd eller et amin, eller uorganisk, f.eks. natriumhydroxyd. Alternativt kan kationet av et carboxylatsalt, f.eks. natrium, erstattes med et annet kation slik som calcium eller magnesium når saltet av det andre kation er mer uoppløselig i et valgt løsningsmid-del .

Andre nyttige derivater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter acylklorider, esterene og alkylaminoalkyl-estersaltene derav. I acylkloridderivatet er hydroxyldelen i carboxylsyregruppen fjernet og erstattet med klor. I ester-derivatene er hydrogendelen i carboxylsyregruppen erstattet med en eventuelt substituert alkylgruppe, fortrinnsvis en alkylaminoalkylgruppe.

Estere og acylkloridet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan oppnås som mellomprodukter under fremstilling av den sure forbindelse. I enkelte tilfeller kan esterene fremstilles direkte under anvendelse av standardiserte syntese-metoder. Disse estere og acylkloridet utviser antimikrobiell aktivitet, men de er primært av interesse som syntesemellomprodukter skjønt hydrolyserbare eller saltdannende estere i enkelte tilfeller kan være av interesse som terapeutiske midler. Foretrukne estere er alkylestere og alkylaminoalkylestere med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen. Særlig foretrukne er alkylaminoalkylestere slik som dimethylaminoethylestere som danner salter, f.eks. hydroklorider.

Esterderivater fremstilles lett ved å omsette den frie syre av formel I med thionylklorid under dannelse av det hittil ukjente acylkloridderivat. Acylkloridet omsettes med den passende alkohol under dannelse av denønskede ester.

Den antimikrobielle aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan vises ved den kjente standard-platefortynningsmetode for prøving av bakteriell følsomhet av vanskelige mikroorganismer overfor antibiotika, sulfonamider og andre kjemoterapeutiske midler. Tryptonsojaagar (oxoid) med følgende sammensetning er dyrkningsmediet:

Under anvendelse av denne prøve har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vist seg å ha en bredspektret aktivitet overfor Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer .

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive overfor mikroorganismer enten i fravær eller i nærvær av 10% hesteserum.

Den anvendte prøveprosedyre for bestemmelse av aktiviteten, som anvendt i forbindelse med foreliggende oppfinn neise, gir informasjon om den mengde av en forbindelse som gir fullstendig inhibering, delvis inhibering eller ingen inhibering av den mikrobielle vekst på agarplatene. I forsøket tilsettes den valgte forbindelse til agarmediet for å oppnå konsentrasjoner på 0, 1, 10 og 100 mg pr. liter. En rekke plater med disse konsentrasjoner fremstilles. 10% hesteserum tilsettes til en rekke av slike plater. Aliquoter av kultur av vilkårlige av 12 arter mikroorganismer podes på agarplatene inneholdende forbindelsen i forskjellige konsentrasjoner. Platene inkuberes ved 37°C i en 10%-ig carbondioxyd-atmosfære i 18-24 timer. Den mikrobielle vekst på hver plate avleses visuelt, og de minimale inhiberende konsentrasjoner (for delvis eller hel inhibering) nedtegnes. Enkelte av de mikroorganismer som er blitt anvendt i dette forsøk er:

<*>Stammer isolert fra dental caries i rotter eller hamstere ved National Institute of Dental Health og dyrket i PFY eller API agar.

Forbindelsene fremstilte ifølge oppfinnelsen har antimikrobiell aktivitet overfor en eller flere av de ovennevnte mikroorganismer. Av særlig betydning er det høye aktivitetsnivå av forbindelsene av formel I og dens salter overfor pseudomonas aeruginosa, en særlig vanskelig art forbundet med mange topiske infeksjoner. Denne type aktivitet er meget usedvanlig i antimikrobielle stoffer av benzokinolizin-typen.

Det skal forstås at de anvendte arter er representative indikatorarter, da det ville være upraktisk å utføre en utprøv-ning overfor alle bakterier. Det er vel kjent innen teknikken at bredspektret aktivitet kan forutsies på basis av aktivitet utvist overfor utvalgte representative bakteriearter.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive når de administreres oralt til dyr. De utskilles i urinen og er effektive urinveis-antimikrobielle stoffer for pattedyr. De kan også anvendes ved behandling av lungeinfeksjoner, infeksjoner i bløtt vev, forbrenningsinfeksjoner og bakteriemi.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive overfor mikroorganismer in vitro eller topisk. In vitro-aktivitet er nyttig som sådan, da antimikrobielle midler kan anvendes til desinfisering og sterilisering, f.eks. av medisinsk og dentalt utstyr, som bestanddeler i desinfeksjonsmidler.

Den akutte orale toksisitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vanligvis moderat til lav sammenlignet med den effektive orale dose, og de har et akseptabelt tera-peutisk forhold (LD^-q/EDj-q) på over 80.

Den sure forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er et hvitt krystallinsk materiale når det er renset. Det er hovedsakelig uoppløselig i vann, lavere alkoholer eller hydro-carboner, og er mer oppløselig i halogenerte oppløsningsmidler, N-N-dimethylformamid og lignende. Saltene, spesielt alkali-metallsaltene, er godt oppløselig i vann og lavere alkoholer.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan formu-leres ved innarbeidelse derav i konvensjonelle farmasøytiske bærermaterialer, enten organiske eller uorganiske, som er egnet til oral eller intraperitoneal administrering. For anvendelse in vitro eller topisk kan enkle vandige oppløsninger eller sus-pensjoner hensiktsmessig anvendes. For dette formål er konsentrasjoner i størrelsesorden 100 deler pr. 1 000 000 opp til ca. 5 deler pr. 1 0 00 egnet, og formuleringen anvendes ved å ned-senke de gjenstander som skal behandles eller ved lokal påføring på et infisert område.

Den mengde av en forbindelse som anvendes for behandling, f.eks. av en mikrobiell urinveisinfeksjon, ved oral administrering vil være en effektiv mengde under den toksiske mengde. Den mengde som skal administreres for å kontrollere eller bekjempe en infeksjon vil avhengig av artene, kjønnet, vekten, den fysiske tilstand og mange andre faktorer, men denne bedømmelse ligger innenfor fagmannens område innen medisinen. Vanligvis vil mengden være mindre enn 100 mg pr. kg pr. dose. Denne administreres hensiktsmessig i form av de vanlige farma-søytiske preparater slik som kapsler, tabletter, emulsjoner, oppløsninger o.l. Eksipienter, fyllstoffer, belegg etc. anvendes i forbindelse med tabletter eller kapsler, hvilket er vel kjent innen teknikken.

Det er kjent at antimikrobielle midler anvendes som vekstaktivatorer for forskjellige dyre- og fuglearter. Skjønt dette ennu ikke er bekreftet antas det ut fra deres enestående antimikrobielle aktivitet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også kan anvendes til dette formål. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan ennvidere anvendes til kont-roll eller bekjempelse av mikrobielle (f.eks. Erwinia amylovora) infeksjoner hos planter, f.eks. ved påsprøytning eller påstøv-ning av et preparat av disse forbindelser på det infiserte område.

Den sure forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet i følgende reaksjonsskjerna:

hvori alk og hver gruppe R"'" er uavhengig av hverandre og betegner alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, fortrinnsvis 1-2 carbonatomer.

I det første trinn i reaksjonsskjemaet omsettes 5-amino-2-fluorbenzosyre med formel II med det viste crotonaldehyd av formel III eller en forløper for crotonaldehyd som danner crotonaldehyd under de sure reaksjonsbetingelser. Egnede forlø-pere for crotonaldehyd som kan anvendes i trinn (1) omfatter acetaldehyd, acetal eller paraldehyd. Produktet fra trinn (1) er den hittil ukjente forbindelse 5-carboxy-6-fluorkinaldin av formel (IV). Reaksjonen utføres i nærvær av en fortynnet vandig syre slik som svovelsyre eller saltsyre idet saltsyre foretrekkes. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom ca. 50°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Det er fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær at ett reagenspar bestående av et svakt oxyderende middel og et svakt reduserende middel. Egnede oxyderende midler omfatter alkalimetall-jordalkalimetallsalter av den organiske syre ineta -nitrobenzensulfonsyre. Natrium- og kaliumsaltene foretrekkes. De fri syrer kan også anvendes som oxyderende midler. Egnede reduserende midler omfatter ferrosulfat, ferr.isulfat, ferriklorid o.l. Det for tiden foretrukne reagenspar er natriumsaltet av m-nitrobenzensulfonsyre som det oxyderende middel og ferrosulfat som det reduserende middel. Anvendelse av i det minste teoretiske mengder av det oxyderende middel og reduserende middel (dvs. minst 0,25 mol av hver pr. mol av aminobenzosyren av formel II) foretrekkes. Hvis det anvendes katalytiske mengder av det reduserende middel forløper reaksjonen, men med lavere hastighet.

Trinn (2) og (3) i reaksjonsskjemaet innbefatter reduksjon av carboxylgruppen i mellomproduktet av formel IV. Mellomproduktet av formel IV reduseres i trinn (2) under dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxy-methylkinaldin av formel V. Denne reduksjon utføres under anvendelse av diboran i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i flere timer.

I trinn (3) reduseres 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxy-methylkinaldinet av formel V under dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- kinaldin av formel VI. Denne reduksjon utføres under anvendelse av hydrogengass og en blanding av palladium på carbon og platina på carbon. Alternativt kan reduksjonen utføres i to på hverandre følgende trinn, hvor det første trinn innbefatter anvendelse av én katalysator og det annet trinn den andre. I hvert tilfelle utføres reduksjonen i et løsningsmiddel slik som ethanol, under anvendelse av et Paar-apparat.

6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldinet av formel VI kondenseres med et dialkylalkoxymethylenmalonat av formel VII i trinn (4). Det foretrukne dialkylalkoxymethylenmalonat er diethylethoxymethylenmalonat, da dette er lettest tilgjengelig. Kondensasjonsreaksjonen krever oppvarming av reaktantene inntil reaksjonen er fullstendig, som bestemt ved kromatografisk analyse. Reaksjonen utføres i fravær av løsningsmiddel ved en temperatur på 100 - 200°C i flere timer. Det foretrekkes at reaksjonen utføres ved en temperatur på 140 - 150°C i 2 timer. Alternativt kan reaksjonen utføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som danner en azeotrop blanding med den dannede alkohol etter kondensasjon av dialkylalkoxymethylenmalonat (f.eks. ethanol, hvor diethylethoxymethylenmalonat er anvendt i trinn (4)). Reaksjonsblandingen oppvarmes til sin tilbakeløpstemperatur og den azeotrope blanding omfattende alkoholen og det organiske løsningsmiddel samles, f.eks. i en Dean-Stark-felle. Friskt organisk løsningsmiddel tilsettes vanligvis til reaksjonsblandingen ettersom løsningsmidlet brukes under destillasjon. Fjerning av alkoholen fra reaksjonsblandingen driver kondensasjonsreaksjonen vanligvis helt ut og øker utbyt-tet. Produktet fra trinn (4) er det hittil ukjente mellomprodukt av formel VIII. Dette mellomprodukt kan isoleres, f.eks. som en olje eller et fast stoff, eller produktet fra trinn (4) kan anvendes direkte i trinn (5) uten isolering av mellomproduktet .

Alternativt kan et N-cycloisopropylidenylalkoxymalonat av formel hvori alk er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, anvendes som diesteren av alkoxymethylenmalonsyre i trinn (4) i stedet for det viste dialkylalkoxymethylenmalonat av formel VII.

I trinn (5) ringsluttes mellomproduktet av formel VIII under dannelse av esteren av formelen IX. Ringslutningstrinnet utføres ved oppvarming av mellomproduktet av formel VIII i nærvær av polyfosforsyre. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 150 - 160°C. Alternativt utføres ringslutning av mellomproduktet av formel VIII i nærvær av fosforoxyklorid under tilbake-løpskjøling i flere timer, avdampning av overskudd av fosforoxyklorid og tilbakeløpskjøling i nærvær av vann.

Esteren av formel IX forsåpes i trinn (6) på vanlig måte under dannelse av 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-1H,5H-benzo- jijj-kinolizin-2-carboxylsyre av formel I.

Når ovennevnte N-cycloisopropylidenylalkoxymalonat anvendes i trinn (4) resulterer trinn (5) vanligvis direkte i dannelse av 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-£ij"|-kinolizin-2-carboxylsyre og det kreves intet separat hydro-lysetrinn.

Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 5- carboxyl- 6- fluorkinaldin

En blanding av 95,2 g 5-amino-2-fluorbenzosyre (0,60 mol), 74,3 g (0,33 mol) natrium-meta-nitrobenzensulfonat, 46,2

g (0,17 mol) ferrosulfat-heptahydrat og 660 ml 9 N saltsyre ble oppvarmet til 90 - 95°C. 77 g (1,0 mol) crotonaldehyd (96%) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2,5 time under kraftig omrøring idet temperaturen ble holdt like under tilbakeløpstemperaturen. Etter ytterligere omrøring 0,5 time ble den varme løsning filtrert gjennom en glassullpropp. Filtratet ble avkjølt til 30°C, ble behandlet med avfarvende kull og filtrert. Det klare filtrat ble avkjølt på is under omrøring, under dannelse av et gult fast stoff. Det faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med aceton og tørket. Det faste stoff ble deretter opp-løst i 400 ml varmt vann, og en oppløsning av 50 g natrium-acetat i 100 ml vann ble tilsatt. Produktet var 58,2 g krem-farvede krystaller av 5-carboxyl-6-fluorkinaldin. Strukturen

ble bekreftet ved infrarød analyse og kjernemagnetisk resonans-spekteranalyse.

Eksempel 2

Fremstilling av det hittil ukjente mellomprodukt 1,2-dihydro-6-fluor- 5- hydroxymethylkinaldin

Til en omrørt oppslemning av 20,0 g (97,6 mol) 5-carboxyl-6-fluorkinaldin i 400 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 300 ml 1 M diboran i tetrahydrofuran (0,3 mol). Oppløs-ningen ble omrørt ved 20°C i 1 time, ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i 2 timer og fikk deretter avkjøles. En blanding av 150 ml vann og 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter på et dampbad og ble deretter avkjølt. Det vandige lag ble mettet med natriumcarbonat ved trinnvis tilsetning av saltet. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert med 200 ml diethylether. Ekstraktene ble kombinert med det organiske og ble tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet ga en olje som ble oppløst i en løsning av 400 ml ethanol og 15 ml konsentrert saltsyre. Etter oppvarming av denne blanding under tilbakeløps-kjøling i 1 time ble løsningsmidlet avdampet under dannelse av et fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i 200 ml vann og løsningen ble gjort basisk med vandig natriumhydroxyd under dannelse av et fast stoff som hovedsakelig var 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylkinaldin, som bestemt ved kjernemagnetisk spektralanalyse. Andre isomerer var også tilstede.

Eksempel 3

Fremstilling av det hittil ukjente mellomprodukt 6-fluor-5-methyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinaldin

13,2 g av et fast stoff som hovedsakelig var 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylkinaldin, fremstilt ifølge eksempel 2, ble oppløst i 300 ml ethanol og 10 ml konsentrert saltsyre. Til denne oppløsning ble tilsatt 1 g 5%-ig platina på carbon og 3 g 5%-ig palladium på carbon. Oppløsningen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm^ ved 20°C på et Paar-apparat. Etter absorpsjon av ca. 0,84 kg/cm 2 hydrogen (den teoretisk nødven-dige mengde) ble løsningen filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, under dannelse av et fast stoff.

Kjernemagnetisk resonansspektralanalyse viste en litt ufull-stendig reaksjon. Derfor ble det faste stoff oppløst i 300 ml vandig (90%-ig) ethanol, hvortil det ble tilsatt 2 g platina på carbon og oppløsningen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 påPaar-apparatet i ca. 16 timer. Oppløsningen ble deretter filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Det erholdte faste stoff ble oppløst i 50 ml vann. Denne oppløsning ble gjort basisk med vandig natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med diethylether. Avdampning av etheren ga 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4 - tetrahydrokinaldin som en olje.

Eksempel 4

Alternativ fremstilling av 6-fluor-5-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-kinaldin

7,0 g av et fast stoff som hovedsakelig var 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylkinaldin ble oppløst i 200 ml ethanol inneholdende 1 ml konsentrert saltsyre, 1,0 g 5%-ig palladium på carbon og 1,0 g 5%-ig platina på carbon, og blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm^ ved 20°C i 5 timer. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble inndampet under dannelse av et hvitt fast stoff som ifølge kjernemagnetisk resonansspektralanalyse var 6-fluor-5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin.

Det faste stoff ble oppløst i 350 ml ethanol inneholdende 3 ml konsentrert saltsyre og 3,0 g palladium på carbon,

og ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under dannelse av 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin-hydroklorid som et fast hvitt stoff. Den fri base ble fraskilt ved oppløsning av det faste stoff i vann, hvoretter løsningen ble gjort basisk med 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og ble ekstrahert med diethylether, etterfulgt av avdampning av etheren under dannelse av et gult fast stoff.

Eksempel 5

En blanding av 9,3 g 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetra-hydrokinaldin og 17 ml diethylethoxymethylenmalonat ble oppvarmet til 150 - 160°C i 3,5 time og ble deretter avkjølt til 100°C. Til denne løsning ble tilsatt 56 g polyfosforsyre, og blandingen ble omrørt i en time under oppvarming på et dampbad. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fikk stå i ca. 72 timer. Til. denne blanding inneholdende ethyl-1,2-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo- £ij J-kinolizin-2-carboxylat ble tilsatt 250 ml 20%-ig vandig natriumhydroxyd for å gjøre løsningen basisk. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, ble avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre. Det faste stoff ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra vandig N,N-dimethylformamid, ble vasket med ethanol etterfulgt av tørring, som ga 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo- ^i jj -kinolizin-2-carboxylsyre som et off white fast stoff med smeltepunkt 269 - 272°C.

Analyse beregnet for: C15H14FN03

Beregnet: C 65,4, H 5,1, N 5,1

Funnet: C 65,0, H 5,0, N 5,0.

Eksempel 6

Den antibakterielle aktivitet av den fri syreforbin-delse ifølge oppfinnelsen og aktiviteten av flere 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyrer fra den kjente teknikk ble bestemt under anvendelse av standard-platefortynningsmetoden som beskrevet i det foregående. For-søkene ble utført både i fravær (kolonne A) og i nærvær (kolonne B) av hesteserum som beskrevet i det foregående, og mengdene av det antimikrobielle middel var som angitt. Resultatene (angitt som de minimale konsentrasjoner i mg av det aktive antimikrobielle middel pr. liter som ga delvis eller fullstendig inhibering av veksten av de angitte mikroorganismer) er vist i føl-gende tabell:

Det fremgår at forbindelsen ifølge oppfinnelsen utviser betydelig større aktivitet enn de kjente forbindelser.

Eksempel 7

Til en løsning av 0,17 g (4,25 mmol) natriumhydroxyd

i 75 ml vann ble tilsatt 1,3 g (4,73 mmol) 1,2-dihydro-5,8-dimethyl-9-f luor-l-oxo-lH , 5H-benzo- fijfj -kinolizin-2-carboxylsyre. Blandingen ble omrørt i ca. 30 minutter og uoppløst syre ble fjernet ved filtrering. Oppløsningen ble lyofilisert under dannelse av 1,1 g hvit fnugget fast natrium-1,2-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-£ijj-kinolizin-2-carboxylat.

Analyse beregnet for:<C>15<H>13FNONa.0,5 H20

Beregnet: C 58,8, H4,6, N4,6.

Funnet: C 58,9, H4,6, N4,4.

Claims (1)

1. Kjemisk forbindelse,

   karakterisert ved at denne er diethyl-2-[N-(6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldinyl)]-methylenmalonat.