NO834094L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer

Info

Publication number
NO834094L
NO834094L NO834094A NO834094A NO834094L NO 834094 L NO834094 L NO 834094L NO 834094 A NO834094 A NO 834094A NO 834094 A NO834094 A NO 834094A NO 834094 L NO834094 L NO 834094L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
imidazol
methylquinoline
benzo
methyl
Prior art date
Application number
NO834094A
Other languages
English (en)
Inventor
John Franklin Gerster
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of NO834094L publication Critical patent/NO834094L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår heterocycliske forbindelser som er nyttige som antimikrobielle stoffer. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen 8-substituerte 6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-£ijj-kinolizin-2-carboxylsyrer og derivater derav. Den farmakologiske anvendelse av forbindelsene fremstilt ifølge forbindelsen som antimikrobielle midler, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene og mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser er også omfattet av oppfinnelsen .
US patentskrift 3 896 131 beskriver en bred klasse av 6 , 7-dihydro-5-methyl-1 -oxo-1 H, 5H-bénzo- [i j~\ -kinolizin-2-carboxylsyrer for anvendelse som antimikrobielle midler. Patentskriftet omhandler spesifikt mange forbindelser substituert med alminne-lige substituenter i benzoringen. Det har nå vist seg at forbindelser substituert i 8-stilling i benzoringen med en imidazol-ring utviser forøket antimikrobiell aktivitet.
Japansk offentliggjort patentsøknad 106 776 omhandler benzo- j^ijj -kinoliziner med en heterocyclisk piperazinogruppe som substituent i benzo- [^ij] -kinolizinringen. Forbindelser hvori et av nitrogenatomene i piperazinogruppen er substituert er også beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente 6,7-dihydro-8- ( imidazol-1 -yl) -5-methyl-1 -oxo-1H, 5H-benzo- J^ijj -kino-lizin-2-carboxylsyrer og derivater derav. Oppfinnelsen angår ennvidere den farmakologiske anvendelse av disse forbindelser som antimikrobielle midler og farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser. Oppfinnelsen angår også mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene.
Oppfinnelsen angår spesifikt hittil ukjente 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo- £i jj-kinolizin-2-carboxylsyrer av formel I
hvori X er hydrogen eller halogen valgt fra brom, klor og fluor, eller en ester, et acylklorid, et alkylaminoalkylestersalt, et salt innbefattende et nitrogenatom i imidazolringen eller et farmasøytisk akseptabelt carboxylat derav. Disse forbindelser og preparater inneholdende disse er nyttige antimikrobielle midler. Substituenten X er fortrinnsvis hydrogen eller fluor, hvor fluor er særlig foretrukket. Oppfinnelsen angår også hittil ukjente mellomprodukter av formel II
hvori X er hydrogen eller halogen, og Y er imidazol-1-yl, 2-mercaptoimidazol-1-yl, -N=C=S eller
S
-NHCNHCr^lOR )2/hvori hver gruppe R uavhengig av hverandre betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer. Oppfinnelsen angår ennvidere hittil ukjente mellompro dukter av formel III
hvori X er hydrogen eller halogen og Q er hydrogen eller
-CH=C(C02CH2CH3)2.
Forbindelser av formel I har et optisk aktivt carbon-atom i 5-stilling. Alle slike optiske isomerer omfattes av oppfinnelsen.
Det er vel kjent innen teknikken at farmasøytisk akseptable salter, slik som alkalimetall-, jordalkalimetall-, alumi- nium-, jern-, sølv- og andre metallsalter og aminsalter av farmasøytisk aktive syrer er ekvivalente med syrene når det gjelder aktivitet, og i enkelte tilfeller kan de også oppvise fordeler når det gjelder absorpsjon, formulering og lignende. Farmasøytisk akseptable carboxylatsalter av de frie syreforbin-delser av formel I fremstilles lett ved omsetning av syren med en base, og påfølgende inndampning til tørrhet. Basen kan være organisk, f.eks. natriummethoxyd eller et amin, eller uorganisk, f.eks. natriumhydroxyd. Alternativt kan kationet av et carbo-xylatsalt, f.eks. natrium, erstattes med et annet kation, slik som calcium eller magnesium når saltet av det andre kation er mer uoppløselig i et valgt løsningsmiddel.
Andre nyttige derivater av forbindelsene av formel I omfatter acylkloridene, esterene og alkylaminoalkylestersaltene derav. I acylkloridderivatene er hydroxyldelen i carboxylsyregruppen fjernet og erstattet med klor. I esterderivatene er hydrogendelen i carboxylsyregruppen erstattet med en eventuelt substituert alkylgruppe, fortrinnsvis en alkylaminoalkylgruppe.
Estere og acylklorider av forbindelsene av formel I kan oppnås som mellomprodukter under fremstilling av den sure forbindelse. I enkelte tilfeller kan esterene fremstilles direkte under anvendelse av standardiserte syntesemetoder. Disse estere og acylklorider utviser antimikrobiell aktivitet, men de er primært av interesse som syntesemellomprodukter, skjønt hydrolyserbare eller saltdannende estere i enkelte tilfeller kan være av interesse som terapeutiske midler. Foretrukne estere er alkylestere og alkylaminoalkylestere med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen. Særlig foretrukne er salter av alkylaminoalkylestere slik som hydroklorider av dimethylamino-ethylestere.
Esterderivater fremstilles lett ved å omsette den fri syre av formel I med thionylklorid under dannelse av de hittil ukjente acylkloridderivater. Acylkloridet omsettes med den passende alkohol under dannelse av den ønskede ester.
Ytterligere nyttige derivater av forbindelsene av formel I er salter som innbefatter et nitrogenatom fra imidazolringen. Slike derivater oppnås ved å omsette forbindelsen av formel I med f.eks. en egnet uorganisk syre. Særlig foretrukne er hydrokloridene oppnådd ved omsetning av forbindelsen av formel I med saltsyre.
Den antimikrobielle aktivitet av forbindelsene av formel I og deres derivater kan vises ved den kjente standard-platefortynningsmetode til avprøvning av den bakterielle følsom-het for vanskelige mikroorganismer overfor antibiotika, sulfon-amider og andre kjemoterapeutiske midler. Tryptonsojaagar (oxoid) med følgende sammensetning er dyrkningsmediet:
Under anvendelse av denne prøve har forbindelsene av formel I og deres derivater vist seg å ha en bredspektret aktivitet overfor Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer.
Forbindelsene av formel I og deres salter er aktive overfor mikroorganismer enten i fravær av eller i nærvær av 10% hesteserum.
Den anvendte prøveprosedyre for bestemmelse av aktivi-teten som anvendt i forbindelse med foreliggende oppfinnelse gir informasjon om den mengde av en forbindelse som gir fullstendig inhibering, delvis inhibering eller ingen inhibering av den mikrobielle vekst på agarplatene. I forsøket tilsettes den valgte forbindelse til agarmediet for å oppnå konsentrasjoner på 0, 1,10 og 100 mg pr. liter. En rekke plater med disse konsentrasjoner fremstilles. 10% hesteserum tilsettes til en rekke av slike plater. Aliquoter av kulturer av vilkår-lige av 12 arter mikroorganismer podes på agarplatene inneholdende denne forbindelse i forskjellige konsentrasjoner. Platene inkuberes ved 37°C i en 10%-ig carbondioxydatmosfære i 18-24 timer. Den mikrobielle vekst på hver plate avleses visuelt, og de minimale inhiberende konsentrasjoner (for delvis eller hel inhibering) nedtegnes. Enkelte av de mikroorganismer som ble anvendt i dette forsøk er:
1. Staphylococcus aureus
2. Bacillus subtilis
3. Escherichia coli
4. Pseudoraonas aeruginosa
5. Streptococcus sp.<*>;6. Aspergillus niger;7. Candida albicans;8. Acinetobacter lwoffi;9. Acinetobacter anitratum;10. Klebsiella pneumoniae;11. Streptococcus fecaelis;12. Serratia marcescens;<*>Stammer isolert fra dentalcaries i rotter eller hamstere ved National Institute of Dental Health -og dyrket i PFY eller APT agar.
Forbindelsene av formel I og deres derivater har antimikrobiell aktivitet overfor én eller flere av de ovennevnte mikroorganismer. Av særlig betydning er det høye aktivitets-nivå for den 9-fluorsubstituerte forbindelse av formel I og dens salter overfor Pseudomonas aeruginosa, en særlig vanskelig art forbundet med mange topiske infeksjoner. Denne type aktivitet er usedvanlig i antibakterielle stoffer av benzokinolizin-typen.
Det vil forstås av fagmannen at de anvendte arter er representative indikatorarter da det ville være upraktisk å foreta en utprøvning overfor alle bakterier.
Det er vel kjent innen teknikken at bredspektret aktivitet kan forutsies på basis av aktivitet utvist overfor utvalgte representative bakteriearter.
Forbindelsene av formel I og deres derivater er aktive når de administreres oralt til dyr. De utskilles i urinen og er effektive urinveis-antibakterielle midler for pattedyr. De kan også anvendes ved behandling av lungeinfeksjoner, infeksjoner av bløtt vev, forbrenningsinfeksjoner og bakteriemi.
Forbindelser av formel I og deres derivater er aktive overfor mikroorganismer in vitro eller topisk. In vitro aktivitet er nyttig som sådan da antimikrobielle midler kan anvendes til desinfisering og sterilisering, f.eks. av medisinsk og dentalt utstyr som bestanddeler i desinfeksjonsmidler.
Den akutte orale toksisitet av forbindelsene av formel I og deres derivater er vanligvis moderat til lav sammenlignet med den effektive orale dose, og de har et akseptabelt terapeu-
peutisk forhold (LD^q/ED^q) på over 80.
Forbindelsene av formel I er vanligvis hvite krystal-linske materialer når de renses. De er i alt vesentlig uopp-løselige i vann, lavere alkoholer eller hydrocarboner og er mer oppløselig i halogenerte løsningsmidler, N,N-dimethylformamid o.l. Saltene, spesielt alkalimetallsaltene og hydrokloridene er løselige i vann og lavere alkoholer.
Forbindelsene av formel I og deres derivater kan for-muleres ved inkorporering derav i konvensjonelle farmasøytiske bærermaterialer, enten organiske eller uorganiske, som er egnet til oral eller intraperitoneal administrering. For anvendelse in vitro eller topisk kan enkle vandige oppløsninger eller sus-pensjoner mest hensiktsmessig anvendes. For dette formål er konsentrasjoner i størrelsesorden 100 deler pr. 1 000 000 opp til 5 deler pr. 1 000 egnet, og formuleringen anvendes ved å neddykke gjenstander som skal behandles deri eller ved lokal påføring på et infisert område.
Den mengde av en forbindelse som anvendes for behandling, f.eks. av en mikrobiell urinveisinfeksjon ved oral administrering, vil være en effektiv mengde under den toksiske mengde. Den mengde som skal administreres for å kontrollere eller bekjempe en infeksjon vil avhenge av artene, kjønnet, vekten, den fysiske tilstand og mange andre faktorer, men denne bedømmelse ligger innenfor fagmannens område innen medisinen. Vanligvis vil mengden være mindre enn 100 mg pr. kg pr. dose. Denne administreres hensiktsmessig i form av de vanlige farma-søytiske preparater slik som kapsler, tabletter, emulsjoner, oppløsninger o.l. Eksipienter, fyllstoffer, belegg etc. anvendes i forbindelse med tabletter eller kapsler, hvilket er vel kjent innen teknikken.
Det er kjent at antimikrobielle midler anvendes som vekstaktivatorer for forskjellige dyre- og fuglearter. Selv om det ennu ikke er dokumentert antas det ut fra deres enestående antimikrobielle aktivitet at forbindelsene av formel I og deres derivater også kan anvendes for dette formål. Forbindelsene kan ennvidere anvendes for kontroll eller bekjempelse av mikrobielle (f.eks. Erwinia amylovora) infeksjoner hos planter, f.eks. ved påsprøytning eller påstøvning av et preparat av disse forbindelser på det infiserte område.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles som beskrevet i følgende reaksjonsskjerna:
hvori X har den tidligere angitte betydning og alk og enhver
1 2
gruppe R og enhver gruppe R betegner uavhengig av hverandre alkylgrupper med 1 til 4 carbonatomer, fortrinnsvis 1-2 carbonatomer.
I første trinn av det viste reaksjonsskjerna kondenseres den kjente forbindelse 5-amino-2-kinolin (eventuelt substituert i 6-stilling med halogen) av formel IV med et 2,2-dialkyloxy-ethylisothiocyanat av formel V under dannelse av den hittil ukjente forbindelse N-(2,2-dialkoxyethy1)-N'-(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea med formel VI. Kondensasjonsreaksjonen utføres ved oppvarmning av reaktantene ved en temperatur på mellom 5 0 og 100°C i fravær av løsningsmiddel. Foretrukket er 2,2-dial-koxyethylisothiocyanatene av formel V, 2,2-dimethoxyethyliso-thiocyanat og 2,2-diethoxyethylisothiocyanat.
Alternativt kan N-(2,2-dialkoxyethy1)-N'-(2-methy1-kinolin-5-yl)-thiourea av formel VI fremstilles ved å følge trinn (2) og (3) i reaksjonsskjemaet. I trinn (2) omsettes den kjente forbindelse 5-amino-2-methylkinolin (eventuelt substituert i 6-stilling med halogen) av formel IV med thiofosgen i diethylether og i nærvær av vandig natriumbicarbonat, under dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt 5-isothiocyanato- 2-methylkinolin av formel VIII. Deretter omsettes mellomproduktet av formel VII ved 50-100°C med et aminoacetaldehyddialkyl-acetal av formel VII i trinn (3) under dannelse av N-(2,2-di-alkoxyethyl)-N<1->(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea av formel VI.
De foretrukne dialkylacetaler av formel VIII er dimethyl- og diethylacetalene.
I trinn (4) ringsluttes dialkoxyethylthioureagruppen
i mellomproduktet av formel VI ved oppvarmning til en temperatur på 50-100°C i nærvær av en sterk uorganisk syre slik som saltsyre, under dannelse av den hittil ukjente forbindelse 5-(2-mercaptoimidazol-1-yl)-2-methylkinolin av formel IX.
Trinn (5) innbefatter avsvovling av mellomproduktet av formel IX under dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt 5-(imidazol-1-yl)-2-methylkinolin av formel X. Trinn (5) utfø-res ved oppvarmning av mellomproduktet av formel IX med saltsyre, eller fortrinnsvis ved å redusere mellomproduktet med Raney-nikkel i ethanol.
I trinn (6) reduseres mellomproduktet av formel X under dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt 5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin av formel XI. Denne reduksjon kan utføres under anvendelse av pyridin/diborankompleks i en konsentrert alkansyre. Fortrinnsvis utføres denne reduksjon under anvendelse av platina på carbon i eddiksyre.
5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin
av formel XI kondenseres med et dialkylalkoxymethylenmalonat av formel XII i trinn (7). Det foretrukne dialkylalkoxymethylenmalonat er diethylethoxymethylenmalonat, da dette er lettest tilgjengelig. Kondensasjonsreaksjonen krever oppvarming av reaktantene inntil reaksjonen er fullstendig, som bestemt ved kromatografisk analyse. Reaksjonen utføres i fravær av løsnings-middel ved en temperatur på 100-200°C i flere timer. Det fore-trekkes at reaksjonen utføres ved en temperatur på 140-150°C i to timer. Alternativt kan reaksjonen utføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som danner en azeotrop blanding med den dannede alkohol etter kondensasjon av dialkylalkoxy-methylenmalonatet (f.eks. ethanol, hvor diethylethoxymethylenmalonat er anvendt). Reaksjonsblandingen oppvarmes til sin tilbakeløpstemperatur, og den azeotrope blanding omfattende alkoholen og det organiske løsningsmiddel samles, f.eks. i en
Dean-Stark-felle. Friskt organisk løsningsmiddel tilsettes vanligvis til reaksjonsblandingen etterhvert som oppløsnings-midlet brukes under destillasjon. Fjerning av alkoholen fra reaksjonsblandingen driver kondensasjonsreaksjonen helt ut og øker utbyttet. Produktet fra trinn (7) er det hittil ukjente mellomprodukt av formel XIII. Dette mellomprodukt kan isoleres som en olje, eller produktet fra trinn (7) kan anvendes direkte i trinn (8) uten isolasjon av mellomproduktet.
Alternativt kan et N-cycloisopropylidenylalkoxymalonat av formel
hvori alk er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer anvendes som diesteren av en alkoxymethylenmalonsyre i trinn (7) i stedet for det viste dialkylalkoxymethylenmalonat av formel XII.
I trinn (8) ringsluttes mellomproduktet av formel XIII under dannelse av esteren av formel XIV. Ringslutningstrinnet utføres ved oppvarmning av mellomproduktet av formel XIII i nærvær av polyfosforsyre. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 150-160°C.
Esteren av formel XIV hydrolyseres i trinn (9) på van-lig måte under dannelse av en 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre av formel I.
Når ovennevnte N-cycloisopropylidenylalkoxymalonat anvendes i trinn (7) resulterer trinn (8) vanligvis direkte i dannelse av de angjeldende 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ijj-kinolizin-2-carboxylsyrer, og intet separat hydrolysetrinn er påkrevet.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 6,7-dihydro-9-fluor-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1- oxo- 1H, 5H- benzo-[ ij]- kinolizin- 2- carboxylsyre
Del A
Til 17,85 g (0,1013 mol) 5-amino-6-fluor-2-methylkino-lin ble tilsatt 19,5 g (0,1114 mol) 2,2-diethoxyethylisothiocyanat, og blandingen ble oppvarmet ved 8 0-9 0°C i 1,5 time. Resten ble oppslemmet i ethanol, ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med ethanol og deretter omkrystallisert fra ethanol under dannelse av N-(2,2-diethoxyethyl)-N1 -(6-fluor-2-methyl-kinolin-5-yl)-thiourea, smp. 189-191°C.
Analyse for: 7H22FN302S:
Beregnet: C 58,1, H 6,3, N 12,1
Funnet: C 58,3, H 6,5, N 11,9.
Del B
En blanding av 26,2 g (0,0746 mol) N-(2,2-diethoxy-ethyl) -N'-(6-fluor-2-methylkinolin-5-yl)-thiourea og 250 ml 10%-ig saltsyre ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, hvorpå blandingen ble avkjølt til 20°C. Løsningen ble helt over i mettet natriumbicarbonatløsning. Etter at skummingen hadde lagt seg ble det faste stoff fraskilt ved filtrering, ble vasket med vann og tørret. Omkrystallisering fra ethanol ga hvitt fast 6-fluor-5-(2-mercaptoimidazol-1-yl)-2-methylkinolin,
smp. 250°C.
Analyse for: C13H1QFN3S:
Beregnet: C 60,2, H 3,9, N 16,2
Funnet: C 59,9, H 3,9, N 16,6.
Del C
Til en kolbe inneholdende 16,2 g (0,0625 mol) 6-fluor-5-(2-mercaptoimidazol-1-yl)-2-methylkinolin ble det under omrø-ring tilsatt 300 ml 20%-ig salpetersyre. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen oppvarmet på et dampbad i ytterligere 30 minutter. Løsningen fikk deretter avkjøles til 20°C hvoretter den ble gjort basisk (pH 8-10) ved tilsetning av 50%-ig vandig natriumhydroxyd under avkjøling med et isbad. Det faste bunnfall ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med vann og tørret. Omkrystallisering fra vandig ethanol ga 6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-2-methylkinolin, smp. 159-161°C.
Analyse for: C^H^qFN^:
Beregnet: C 68,7, H 4,4, N 18,5
Funnet: C 68,6, H 4,4, N 18,2.
Del D
En løsning av 10,2 g (44,9 mmol) 6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-2-methylkinolin, 16,7 g (180 mmol) pyridin/diborankompleks (tilgjengelig fra Aldrich) og 200 ml iseddik ble omrørt i ca. 22 timer ved ca. 20°C. Løsningen ble inndampet for å redusere dets volum, hvorpå 100 ml 10%-ig saltsyre ble tilsatt i små porsjoner. Løsningen ble oppvarmet-på et dampbad i ca. 1 time og ble deretter avkjølt med et isbad og gjort basisk (pH 9-10) med 10%-ig vandig natriumhydroxyd. Det faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og ble oppløst i ethylacetat og ble tørret. Omkrystallisering fra vandig ethanol ga 6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin, smp. 162-164°C.
Analyse for: C^H^FN^:
Beregnet: C 67,5, H 6,1, N 18,2
Funnet: C 67,5, H 6,1, N 18,0.
Del E
En blanding av 8,7 g (37,6 mmol) 6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin og 8,94 g (41,4 mmol) diethylethoxymethylenmalonat ble oppvarmet ved 150-160°C i 1,5 time og ble deretter avkjølt til 20°C. En liten prøve av reaksjonsblandingen ble kontrollert ved tynnskiktskromatografi i ethylacetat og infrarød spektroskopi for bestemmelse av tilstede-værelse av det ønskede mellomprodukt diethyl-2-[n-(6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolinyl)] -methylen-malonat. Tilstedeværelsen av det ønskede produkt ble bekreftet. 70 g polyfosforsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad inntil det begynte å skumme. Oppvarmningen ble fortsatt i ca. 0,75 time, etterfulgt av manuell omrøring. 200 ml vann ble gradvis tilsatt og pH på blandingen ble deretter innstilt til 6 ved tilsetning av 50%-ig vandig natriumhydroxyd (under avkjøling). Produktet som ble utskilt som en olje, og som gradvis størknet,
var 16,5 g urent ethyl-6,7-dihydro-9-fluor-8-(imidazol-1-yl)-
5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ij]-kinolin-2-carboxylat.
Esteren ble blandet med 100 ml 10%-ig saltsyre og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 1 time. Blandingen fikk avkjøles til 20°C og konsentrert ammoniumhydroxyd ble tilsatt inntil pH på blandingen var ca. 7. Det dannede faste stoff ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med vann og tørret. Det faste stoff ble oppslemmet i varm N,N-dimethyl-formamid og ble filtrert fra blandingen under dannelse av 6,7-dihydro-9-fluor-8-(imidazo-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H,-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre, smp. >250°C.
Analyse for: C.-,11.. „FN,0,,
J 17 14 3 3:
Beregnet: C 62,4, H 4,3, N 12,8,
Funnet: C 62,3, H 4,3, N 12,5.
Eksempel 2
Fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H, 5H- benzo-[ ij] - kinolizin- 2- carboxylsyre
Del A
Under anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 1, del A, ble 5-amino-2-methylkinolin i diklormethan omsatt under dannelse av N-(2,2-diethoxyethyl)-N<1->(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea, smp. 181-185°C, etter omkrystallisering fra ethanol. Analyse for: Cj ^H^gN302S:
Beregnet: C 59,0, H 6,3, N 13,8,
Funnet: C 59,0, H6,4, N 13,8.
Del B
En blanding av 8,6 g (28 mmol) N-(2,2-diethoxyethyl)-N<1->(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea og 100 ml 10%-ig saltsyre ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Løsningen ble avkjølt til 20°C og ble deretter helt over under kraftig omrøring i en
blanding av is og ammoniumhydroxyd. Det faste stoff ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med vann og triturert med ethylacetat, under dannelse av fast 5-(2-mercaptoimidazol-1-yl)-2-methylkinolin.
Del C
En oppløsning av 4,8 g (0,020 mol) 5-(2-mercapto-imidazol-1-yl)-2-methylkinolin i 20 ml 10%-ig salpetersyre ble oppvarmet til 70-80°C på et dampbad, og 90%-ig salpetersyre,ble dråpevis tilsatt under omrøring inntil det ble observert en kraftig utvikling av dinitrogenoxyd. Oppløsningen fikk avkjø-les til ca. 20°C hvorpå is ble tilsatt og løsningen ble gjort basisk med 25%-ig vandig natriumhydroxyd. Blandingen ble eks-trahert med ethylacetat og ekstraktene ble tørret over natrium-klorid på carbon og ble deretter inndampet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra en aceton/hexanblanding, under dannelse av 5-imidazol-1-yl)-2-methylkinolin, smp. 155,5-157,5°C. Analyse for: C^H^N^:
Beregnet: C 74,6, H 5,3, N 20,1,
Funnet: C 74,8, H 5,1, N 20,3.
Del D
Under anvendelse av metoden ifølge eksempel 1, del D, ble 5-(imidazol-1-yl)-2-methylkinolin overført i 5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin.
Del E
Under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1, del E, ble 5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin omsatt med diethylethoxymethylenmalonat under dannelse av 2-[n-(5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolinyl)] -methy-lenmalonat. Dette mellomprodukt ble videre omsatt i polyfosforsyre under dannelse av ethyl-6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-lH,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylat. Dette estermellomprodukt ble hydrolysert til 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ijj-kinolizin-2-carboxylsyre.
Eksempel 3
Til en blanding av 0,500 g (1,53 mmol) 6,7-dihydro-9-fluor-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ijj-kino-lizin-2-carboxylsyre (fra eksempel 1) og 10 ml vann ble tilsatt 15,3 ml 0,1 N vandig natriumhydroxyd (1,53 mmol). Blandingen ble filtrert, et like stort volum ethanol ble tilsatt, og løs-ningen ble inndampet til tørrhet under dannelse av brunfarvede krystaller av natrium-6,7-dihydro-9-fluor-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylathydrat, smp. 250°C.
Analyse for: ^3FNaN303.1,25 H20:
Beregnet: C 54,9, H 4,2, N 11,3,
Funnet: C 54,9, H 4,4, N 10,7.
Eksempel 4
Til en blanding av 0,500 g (15,3 mmol) 6,7-dihydro-9-fluor-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ij] -kinoli-zin-2-carboxylsyre (fra eksempel 1)- og 10 ml vann ble dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre inntil pH på blandingen var mellom 2 og 3, som indikert ved lakmuspapir. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på et dampbad i 20 minutter. Et like stort volum ethanol ble tilsatt og det resulterende hvite faste stoff ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med ethanol og tørret. Produktet var 6,7-dihydro-9-fluor-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre-hydroklorid, smp.
> 250°C.
Analyse for: jH^5C1FN303:
Beregnet: C 56,1, H 4,2, N 11,55,
Funnet: C 56,0, H 4,2, N 11,5.
Eksempel 5
En blanding av 30 g (0,115 mmol) 6-fluor-2-methy1-5-(2-mercaptoimidazol-1-yl)-kinolin, 60 ml ammoniumhydroxyd og 300 ml 60%-ig vandig ethanol ble oppvarmet til 50-55°C og 201 g Raney-nikkel ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling og holdt ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer, hvoretter den ble filtrert. Residuet ble vasket med varm ethanol og vaskevæske og filtrat ble kombinert og inndampet under dannelse av 6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-2-methylkinolin som et gult fast stoff.
Eksempel 6
Til en løsning av 4,2 g (18 mmol) 6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-2-methylkinolin i 75 ml eddiksyre ble tilsatt 0,5 g platina på carbon og blandingen ble redusert på et Paar-apparat. Etter én dags forløp ble blandingen filtrert, filtratet ble inndampet og residuet ble fortynnet med vann. Den vandige blanding ble gjort basisk med 10%-ig vandig natriumhydroxyd-løsning. Det faste stoff som var off-white, ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 6-fluor-5-(imidazol-1-yl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre av formel
hvori X er hydrogen eller halogen, karakterisert ved ata) et N-(2,2-dialkoxyethyl)-N'-(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea av formel
hvori X har den tidligere angitte betydning og R 1 betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, ringsluttes under dannelse av et 5-(2-mercaptoimidazol-1-yl)-2-methylkinolin av formel
hvori X er som ovenfor definert, b) 5-(2-mercaptoimidazol-1-yl)-2-methylkinolinet fra trinn a) avsvovles under dannelse av et 5-(imidazol-1-yl)-2-methyl-kinolin av formel
hvori X er som tidligere definert, c) 5-(imidazol-1-yl)-2-methylkinolin fra trinn b) reduseres under dannelse av et 5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin med formel
hvori X er som tidligere definert, d) 5-(imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylkinolin fra trinn c) kondenseres med en diester av en alkoxymethylenmalonsyre av formel
hvori alk er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og hver R 2 gruppe betegner uavhengig en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller gruppene R 2 danner sammen en isopropyl-gruppe, under dannelse av et mellomprodukt av formel hvori X og hver gruppe R 2 er som ovenfor definert, og e) mellomproduktet fra trinn d) ringsluttes og avestres under dannelse av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn a) anvendte N-(2,2-dialkoxyethy1)-N'-(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea oppnås ved å kondensere et 5-amino-2-methylkinolin av formel
hvori X er som definert i krav 1, med et 2,2-dialkoxyethyliso-thiocyanat av formel
hvori R i er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at N-(2,2-dialkoxyethyl-N'-(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea som anvendt i trinn a) oppnås ved først å omsette et 5-amino-2-methylkinolin av formel
hvor X er som definert i krav 1, med thiofosgen under dannelse av 5-isothiocyanato-2-methylkinolin av formel
hvor X er som tidligere definert, hvorpå dette 5-isothiocyanato- 2-methylkinolin omsettes med et aminoacetaldehyl-dialkylacetal av formel
hvori R 1 er som definert i krav 1, under dannelse av N-(2,2-dialkoxyethyl)-N1 -(2-methylkinolin-5-yl)-thiourea.
4. Forbindelse av formel
hvori X er hydrogen eller halogen og Q er hydrogen eller -CH=C(C02 CH2 CH3 )2 .
5. Forbindelse av formel
hvor X er hydrogen eller halogen og Y er imidazol-1-yl, 2-mer-captoimidazol- 1-yl, -N=C=Seller S II -i i -NHCNHCH-pCH (OR ) 2, hvori hver gruppe R uavhengig av hverandre betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
NO834094A 1982-11-12 1983-11-09 Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer NO834094L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/441,246 US4472406A (en) 1982-11-12 1982-11-12 Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834094L true NO834094L (no) 1984-05-14

Family

ID=23752115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834094A NO834094L (no) 1982-11-12 1983-11-09 Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4472406A (no)
EP (1) EP0109285A1 (no)
JP (1) JPS59101467A (no)
KR (1) KR840006660A (no)
AU (1) AU2118283A (no)
ES (1) ES8702405A1 (no)
FI (1) FI834148A (no)
GR (1) GR79367B (no)
IL (1) IL70199A0 (no)
NO (1) NO834094L (no)
NZ (1) NZ206234A (no)
OA (1) OA07585A (no)
PL (1) PL244509A1 (no)
PT (1) PT77650B (no)
ZA (1) ZA838439B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3471308D1 (en) * 1983-10-17 1988-06-23 Synthelabo Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use
DE3411997A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-17 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
EP2030620A1 (en) * 1999-05-07 2009-03-04 Wockhardt Limited (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
DE60314920T2 (de) 2003-09-04 2008-03-13 Wockhardt Ltd. Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat
CN109689642B (zh) * 2016-07-14 2022-04-12 百时美施贵宝公司 经单环杂芳基取代的化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
JPS6019910B2 (ja) * 1979-10-11 1985-05-18 大塚製薬株式会社 ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
JPS5788182A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazinecarboxylic acid derivative
AT380250B (de) * 1980-12-18 1986-04-25 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung benzoheterocyclischer verbindungen
US4404207A (en) * 1981-11-06 1983-09-13 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
FI834148A0 (fi) 1983-11-11
KR840006660A (ko) 1984-12-01
AU2118283A (en) 1984-05-17
JPS59101467A (ja) 1984-06-12
PT77650B (en) 1986-03-27
PL244509A1 (en) 1985-01-16
US4472406A (en) 1984-09-18
PT77650A (en) 1983-12-01
ZA838439B (en) 1985-06-26
ES8702405A1 (es) 1987-01-01
IL70199A0 (en) 1984-02-29
EP0109285A1 (en) 1984-05-23
OA07585A (fr) 1985-03-31
FI834148A (fi) 1984-05-13
GR79367B (no) 1984-10-22
NZ206234A (en) 1986-10-08
ES527165A0 (es) 1987-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO834094L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US3985882A (en) Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents
US4472407A (en) Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
US4380543A (en) Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4001243A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
EP0079162B1 (en) Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine
US4567269A (en) Intermediates for the preparation of 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4014877A (en) Substituted benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US3969463A (en) N-methylene malonate of tetrahydroquinoline and derivatives thereof
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4691016A (en) Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
US3985753A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4456606A (en) Substituted naphtho[ij]quinolizines
US4524148A (en) Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
NO883545L (no) Diethyl-2-(n-(6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinyl))-methylenmalonat for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
US4585868A (en) Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
US4556713A (en) 6-Fluoro-5-nitroquinaldine
US4568750A (en) Precursors of 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
DK159778B (da) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzooeijaa-quinolizin-2-carboxylsyre eller et derivat deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse og fremgangsmaade til inhibering af vaeksten af mikroorganismer in vitro