DE60314920T2

DE60314920T2 - Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat

Info

Publication number: DE60314920T2
Application number: DE60314920T
Authority: DE
Inventors: Prasad K. Wockhardt lm Mumbai 400 051 DESHPANDE; Vijaya N. Wockhardt lm Mumbai 400 051 DESAI; Ravindra D. Wockhardt lm Mumbai 400 051 YEOLE; Shrikant V. Wockhardt lm Mumbai 400 051 GUPTE; Mahesh V. Wockhardt lm Mumbai 400 051 PATEL; Noel J. Wockhardt lm Mumbai 400 051 DE SOUZA
Original assignee: Wockhardt Ltd
Current assignee: Wockhardt Ltd
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2003-12-31
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2024-01-01
Also published as: EP1660495B1; US20070167627A1; JP2007518666A; JP2011162553A; CA2537066A1; DE60314920D1; KR20120030558A; WO2005023805A1; EP1660495A1; AU2003304460A1; ATE366734T1; US7164023B2; DK1660495T3; CA2537066C; PL379192A1; US20050054666A1; ES2290560T3; HRP20060079B1; KR20060092207A; BR0318460A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft kristallines S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat und Verfahren zum Herstellen desselben. Ebenso werden das Tetrahydrat enthaltende Zusammensetzungen zum Bereitstellen von Formulierungen für die Verwendung in der Prophylaxe und/oder der Behandlung von mikrobiellen Infektionserkrankungen beschrieben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz ist ein Breitspektrumantibiotikum, das medizinisch zusammen mit der Klasse der Fluorchinolonantibiotika eingeordnet wird, welches in unserem US-Patent 6,514,986 B2 offenbart und beansprucht wurde, wie es in einer weniger kristallinen Anhydratform und einer kristallineren Hydratform isoliert wurde. Unser US-Patent 6,664,267 beschreibt eine kristalline Monohydratform von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz, von dem offenbart wurde, dass es Vorteile gegenüber den in US 6,514,986 B2 beschriebenen Anhydrat- und Hydratformen aufweist. Solche vorteilhafte Eigenschaften für die kristalline Monohydratform, im Vergleich zu den weniger kristallinen Anhydrat- und Hydratformen, schließen eine verstärkte Stabilität bei vorgegebenen Feuchtigkeits- und Temperaturbedingungen ein.
WO 02/09758 A , WO 01/85095 A , WO 00/68229 A offenbaren alle verschiedene polymorphe Formen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz. Insbesondere offenbart die WO 02/09758 A ein Anhydrat, die WO 01/85095 A eine Menge Kristallwasser in einem Bereich zwischen einem Anhydrat und einem Monohydrat und die WO 00/68229 A offenbart ein 0,25-Hydrat und ein 0,75-Hydrat der Verbindung.
All diese verschiedenen polymorphen Formen der Verbindung haben gemeinsam, dass sie wegen ihrer hydroskopischen Eigenschaft nicht stabil sind.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H -benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat in hochhomogener Form vorteilhaft gegenüber früheren bekannten Formen ist und zum Herstellen stabiler pharmazeutischer Dosierungsformen verwendbar sein kann, einschleißlich einer wässrigen Lösung, weil dies die physikalisch stabilste Form ist und nicht die Tendenz aufweist mit der Zeit in andere kristalline Formen umgewandelt zu werden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Einkristall-Röntgen-ORTEP-Diagramm von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat.
2 zeigt das Wasserstoffbindungsnetzwerk der Wassermoleküle in S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat.
3 ist eine Pulver-Röntgendiffraktometrie (XRPD)-Muster von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat.
4 ist ein XRPD-Spektrum, dass die Umwandlung des Monohydrats zum Tetrahydrat darstellt.
5 ist eine Differenzialscanning-Kalorimetrie (DSC)-Analyse von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat.
6 ist eine thermogravimetrische Analyse von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure-L-Argininsalz-Tetrahydrat.
7 ist ein theoretisches XRPD-Spektrum, das mit einer Standardsoftware aus den Koordinaten einer Einkristall-Röntgenanalyse berechnet wurde.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein kristallines S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i, j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat bereitgestellt, das bezüglich anderer solvatormorpher Formen desselben hochhomogen ist und ausgezeichnete Eigenschaften im Vergleich zu solchen anderen Anhydraten oder Hydraten solvatomorpher nicht-kristalliner oder kristalliner Formen aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zum Herstellen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat, dasselbe enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung und/oder der Vorbeugung einer breiten Vielzahl von mikrobiellen Infektionen.
Das S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat der Erfindung ist eine Verbindung, die, wie es unten ausführlicher beschrieben wird, eine wirksame antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien, gramnegative Bakterien und anaerobe Bakterien aufweist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird eine neue hochhomogene, kristalline, Tetrahydrat, hydratomorphe Form des Breitspektrum-Antibiotikums S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz bereitgestellt, das durch die folgende Struktur wiedergegeben wird:
Es wurde gezeigt, dass S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz in Säugetieren wirksam gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen, einschließlich Antibiotika resistenen Stämmen von Staphylokokkus aureus, insbesondere Glykopeptid-resistenten Staphylokokken ist und dass es eine ausgezeichnete insgesamte Verträglichkeit aufweist (Poster F-535, F-537, F-538, F-539 und F-540 gezeigt beim 41^st ICAAC 2001, Chigaco, IL, USA und Poster F-564 gezeigt beim 42^nd ICAAC 2002, San Diego, CA, USA).
Anfängliche Verfahren zum Herstellen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz als ein aktiver Massenbestandteil resulierten in einer solvatomorphen Anhydratform und einer hydratisierten solvatomorphen Form desselben. Die physikochemischen Eigenschaften dieser Solvatomorphe werden im US Patent Nr. 6,514,986 B2 beschrieben. Es wird angenommen, dass Solvatomorphismus vorliegt, wenn ein Molekül das Vermögen zeigt in verschiedenen Strukturen zu kristallisieren, die sich wie derum in ihrem Solvatisierungszustand unterscheiden (Brittain, Spectroscopy, (2000), 15 (7), 34–39). Ein Hydratomorph kann als ein Solvatormorph definiert werden, in dem das Lösungsmittel Wasser ist. Weitere Untersuchung zur Herstellung von Massengut ließ erkennen, dass eine kristalline Form eines Monohydrats von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz hergestellt werden könnte. Die physikochemischen Eigenschaften werden in unserem US Patent 6,664,267 beschrieben. Weitere Untersuchung der Verfahren zum Herstellen dieses Monohydrats und des Einkristalls desselben führten zu einem Hydratomorph, von welchem in Röntgen-kristallographischen Analysen überraschend gezeigt wurde, dass es ein Tetrahydrat ist, dessen ausführliche Daten unten und in den Darstellungen bereitgestellt werden. Gründliche Untersuchung der verschiedenen Hydrate von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H, Hbenzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz bezüglich ihrer entsprechenden Röntgendiffraktogramme, Differenzialscanning-kalorimetrischen Graphen, ihres Waserehalts, ihrer Stabilitätsgrößenordnung als Funktion der Temperatur und/oder Feuchigkeit führten zu der Einsicht, dass das Tetrahydrat der stabilste Polymorph ist.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat ist ferner durch Kristallarameter aus Einkristall Röntgen-kristallographischen Analysen, wie sie unten dargelegt sind, charakterisiert.

Es wurde herausgefunden, dass der Kristall von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz eine molekulare Anordnung bildet, die die Zusammensetzung C₁₉H₂₁N₂O₄FxC₆H₁₄N₄O₂x4H₂O aufweist; ein 1:1-Komplex von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure und L-Arginin mit vier kristallisierten Wassermolekülen. Das Salz besteht in der zwitterionischen Form im orthorhombischen System, Raumgruppe P2₁2₁2₁. Die Details der Datensammlung, Strukturauflösung und Verfeinerung werden in Tabelle 1 gegeben. Tabelle 1

Einkristall-Parameter von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat
DATEN	Verbindung der Erfindung
Formel	C₁₉H₂₁N₂O₄FxC₆H₁₄N₄O₂x4H₂O
Formelgewicht	606,64
Temperatur/K	293(2)
Wellenlänge	MoK_α
Kristallsystem	orthorhombisch
Raumgruppe	P2₁2₁2₁
a/Å	8,475(5)
b/Å	9,378(6)
c/Å	36,753(3)
α/°	90,0
β/°	90,0
γ/°	90,0
Volumen/Å³	2129,2(3)
Z	4
Dichte/gcm^–3	1,38
Absorbtionskoeffizient/mm^–1	0,111
F(000)	1407,8
θ_min,max	2,2, 23,3
h_min,max, k_min,max, l_min,max	–9,9; –10,10; –36, 40
Anzahl gemessener Reflexionenⁿ	18378
Anzahl einzelner Reflexionen	4197
Anzahl Parameter	551 2
Verfeinerungsverfahren	gesamte Matrix kleinstes Quadrat auf F

(Fortsetzung Tabelle 1)

R_gesamt	0,062
R_obs	0,041
wR₂ (gesamt)	0,072
wR₂ (obs)	0,067
ρ_min,max/eÅ^–3	–0,132, 0,132
GooF	1,064

Die Untersuchungen von Verfahren, die zum Erhalt der in Tabelle 1 enthaltenen Daten verwendet wurden, sind Standard im Stand der Technik und der Fachmann weiß, wie diese Untersuchungen, basierend auf dieser Beschreibung und seiner/ihrer Kenntnis des Stands der Technik, durchgeführt werden.
Es wurde herausgefunden, dass die COOH-Gruppen von beiden S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure und L-Arginin als COO^– und H⁺ ionisiert sind. Diese H⁺-Ionen werden von den Stickstoffionenpaaren von L-Arginin zum Bilden von entsprechend NH₃ ⁺ und NH₂ ⁺ aufgenommen. Es wurde herausgefunden, dass die vier Wassermoleküle starke Wasserstoffbindungen mit den COO-Gruppen (2) bilden. Tatsächlich bildet H71 eines der Wassermoleküle eine starke O-H...O-Wasserstoffbindung mit der COO^– Gruppe (H71...O2 in 2) der Benzochinolizin-2-Carbonsäure, zusammen mit noch einer anderen starken O...H-N Wasserstoffbindung mit der NH₃ ⁺-Gruppe von L-Arginin (O7...H31 in 2). Daher verbindet dieses Wassermolekül (07) die zwei Reste, was in einer stärkeren Verbindung resultiert. Dennoch sind die anderen drei Wassermoleküle, von denen zwei eine starke O-H...O-Wasserstoffbindung mit der COO Gruppe von L-Arginin erzeugen (O9HO1...O5 und O10H102...06) und das verbleibende Wassermolekül mit COO^– der Benzochinolizin-2-Carbonsäure (O8H81...O2), weniger fest gebunden, wobei alle Bindungen in 2 gezeigt sind. Eine Differenzialscanningkalorimetrie-Untersuchung (vgl. 5) und eine thermogravimetrische Analyce (vgl. 6) des Salzes der Erfindung bestätigen die Natur der Bindung, indem drei der vier Wassermoleküle (08, 09 und 010) durch Erwärmen auf 70 C° verloren gehen, wobei anfänglich ein Monohydrat durch Beibehalten von 07 erzeugt wird.
Kristallines S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat mit den gebundenen Wasserstoffmolekülen, wie es durch die Einkristall-Röntgenanalyse gezeigt wurde, kann mit hoher Homogenität durch langsames Verdampfen der Lösung, die durch Lösen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz in einem organischen Lösungsmittel und Wasser hergestellt wurde, hergestellt werden.
Ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat umfasst die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte:

a) Erwärmen einer Suspension von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz in einem organischen Lösungsmittel und Wasser bei 70–80 C° zum Erhalt einer klaren Lösung;
b) Kühlen der Lösung zum Bereitstellen einer kristallinen Substanz;
c) Isolieren der kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat bei 30 C° bis 35 C° durch Filtrieren oder Zentrifugieren; und
d) Lufttrocknen der kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat bei einer Temperatur zwischen 30 C° bis 35 C°.

Ein beliebiges S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz kann in Schritt a) verwendet werden.
Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind Acetonitril und Aceton. Das am stärksten bevorzugte organische Lösungsmittel ist Aceton. Das bevorzugte Verhältnis von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz zu dem organischen Lösungsmittel zu Wasser beträgt 1:5:1,25 (w/v/v). Das bevorzugte Verhältnis von Aceton oder Acetonitril zu Wasser beträgt 4:1 (v/v).
Die Lösung aus Schritt a) wird solange wie möglich zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt. Eine klare Lösung wird üblicherweise in 15 Minuten bis 3 Stunden erhalten, jedoch kann die Zeit variieren.
Die Lösung im Schritt b) kann auf Raumtemperatur oder zwischen 30 C° bis 35 C° abgekühlt werden. Von den verschiedenen kristallinen Formen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz, ist die erste, die direkt aus den wässrigen Acetonlösungen kristallisiert das Tetrahydrat. Dieses Tetrahydrat zeigt in der Karl-Fischer (KF)-Analyse einen Wassergehalt von 11.87%, (berechnet für 4H₂O: 11,88%), gleichbedeutend zu 4 Wassermolekülen der Hydratisierung. Nach weiterem Trocknen für 16 Stunden bei 70 C° und unter Hochvakuum von 1 mm/Hg wird das Tetrahydrat zu einem Monohydrat umgewandelt und wurde für einen Wassergehalt von 4% analysiert (berechnet für 1H₂O: 3,98%).
Dieses Monohydrat ist höchst instabil und absorbiert unter den Umgebungsbedingungen der Temperatur (35 C°) und der relativen Feuchtigkeit (60%) schnell Feuchtigkeit. Innerhalb von 20 Minuten unterliegen die XRPD-Spektren des Monohydrats Veränderungen, wie sie durch die Diffraktogramme in 4 dargestellt werden, worin sich die charakteristischen 28-Peaks des Monohydrats, die bei 5.28 und 10.66 in 4A erscheinen, zu einer Verminderung der Intensität dieser Peaks in 4B, mit dem begleitenden Erscheinen von Peaks mit 20 Werten von 4,84 und 39,2, die für das Tetrahydrat charakteristisch sind, verschieben. In 4C ist das völlige Verschwinden der Peaks des Monohydrats zu sehen. Seine Umwandlung in das Tetrahydrat kann durch den Anstieg in der Intensität der 28-Peaks bei 4,84 und 39,42 bestätigt werden, Peaks, die mit denen in 3, die für eine authentische Probe des Tetrahydrats erhalten wurden, überlappen.
Die hohe Homogenität des hergestellten Tetrahydrats kann durch Vergleich seines XRPD-Spektrums (3) mit dem, das theoretisch für ein einphasiges Tetrahydratmaterial (7) erhalten wird, durch Einsetzen der aus einer Einkristall-Röntgen-Struktur ageleiteten Koordinaten in ein Standardsoftwareprogramm, bestätigt werden. Es ist zu erkennen, dass das XRPD-Spektrum in 3 mit dem in 7 bereitgestellten identisch ist.
Der Wassergehalt des Tetrahydrats kann entsprechend der Karl-Fischer-Analyse in einem Bereich von 11,0 bis 12,5% liegen.
Neue kristalline Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz dieser Erfindung ist unter typischen Lagerbedingungen stabil, weist eine gute Bioverfügbarkeit in Säugetieren auf, weist ein geringeres Phlebitis hervorrufendes Potential bei Verabreichung an Säugetiere auf, weist wenig oder verminderte Toxidität auf, weist akzeptable Zerfalls- und Auflösungsraten auf und ist daher für die pharmazeutische Herstellung und zur Verwendung in der Medizin sehr nützlich. Die Formulierung der thermodynamisch stabilsten Form ist eine angemessene Erwartung für einen lösungsvermittelten Prozess. Das Verwenden der stabilsten Form, eher als einer metastabilen Form, ist hinsichtlich der physikalischen Stabilität der kristallinen Form vorteilhaft. Die erhöhte physikalische Stabilität wird zusätzliche Vorteile in der Formulierung ermöglichen. Die Form ist besonders zum Behandeln von durch mikrobielle Infektionen hervorgerufenen Erkrankungen geeignet. Die Form ist für eine langzeit-intravenöse Therapie bei ernsthaft erkrankten Patienten oder Patienten in Intensivstationen geeignet. Injizierbare Zubereitungen des L-Aginin-Salzes können hinsichtlich seiner Verfügbarkeit in einer Massenform, die unter bestimmten Bedingungen stabil bleibt, seiner günstigen Wasserlöslichkeit, seiner idealen Eignung darin, dass es keine Venenentzündung nach wiederholter intravenöser Verabreichung hervorruft und seiner Sicherheit vor nachteiliger Toxizität, schnell hergestellt werden.
Die antibakterielle polymorphe Verbindung der Erfindung ist bei der Behandlung von Säugetieren, die ein breites Spektrum von bakteriellen Infektionen wie Impetigo, Pneunomie, Bronchitis, Pharyngitis, Endocarditis, Infektionen des Harntrakts, gastro-intestinale Infektionen und Bakteriämien, die durch Staphylococcus aureus, Coagulase-negative Staphylokokken, Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus, Methicillin-resistente, Coagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken, beta-hämolytische Streptokokken, die Viridansgruppe der Streptokokken, mikrobakterielle Infektionen aufgrund von M. Tuberculosis und anderen atypischen Mikrobakterien wie M. intercellulare und M. avium, die resistent gegenüber vielen Arzneimitteln sind, genauso wie neu auftretende gramnegative Pathogene wie Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologense und andere gram-negative Patogene wie E.coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobacter und Pseudomonas aufweisen, nützlich.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls eine anti-infektiöse Zusammensetzung zum Behandeln von Menschen und Tieren, die eine Prophylaxe und/oder eine Theraphie für systemische oder topische Infektionen benötigen, insbesondere resistente grampositive Infektionen des Organismus, gramnegative Infektionen des Organismus, mikrobakterielle Infektionen und nosokomiale Pathogeninfektionen, deren Zusammensetzung eine Menge der Verbindung der Erfindung umfasst, die im Wesentlichen ausreichend ist die Infektion auszurotten, die aber keine übermäßigen Nebeneffekte hervorruft. Die Verbindung und Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen oder Tiere verabreicht werden, die gefährdet sind infiziert zu werden, zum Beispiel kann eine Verbindung oder Zusammensetzung dieser Erfindung einem Patienten vor und/oder nach einem chirurgischen Eingriff, Mitarbeitern des Gesundheitswesen oder anderen, die gefährdet sind infiziert zu werden, verabreicht werden.
Diese Ergebnisse haben eine wichtige Auswirkung hinsichtlich der systemischen Verwendung der Verbindung der Erfindung, hinsichtlich ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, ausgezeichneten bakteriziden Aktivität, dem ausgedehnten Biospektrum, der besseren Bioverfügbarkeit und der verbesserten Verträglichkeit, mit der es jetzt ermöglicht wird sie systemisch in therapeutisch wirksamen Dosen zu verabreichen. Verwenden der Verbindung der Erfindung, ob systemisch oder in topischer Dosierungsform, resultiert in deutlicheren Dosis-bezogenen Definitionen der Wirksamkeit, verringerten toxischen Wirkungen und entsprechend einem verbesserten therapeutischen Index.
Die vorliegende Verbindung umfasst die Verabreichung der Verbindungen an ein menschliches oder an ein anderes tierisches Wesen. Die zu verwendende Verbindung und Zusammensetzungen der Erfindung müssen entsprechend „pharmazeutisch verträglich" sein. Wie hierin verwendet ist eine solche pharmazeutisch verträgliche Verbindung eine, die für die Verwendung mit Menschen und/oder Tieren ohne übermäßige Nebeneffekte (wie Toxizität, Irritation und allergischer Antwort), entsprechend mit einem annehmbaren Nutzen-Risiko-Verhältnis, geeignet ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden entsprechend herkömmlicher, vom Fachmann zum Herstellen stabiler und wirksamer Zusammensetzungen verwendeter Verfahren, hergestellt. Solche Verfahren schließen das Kombinieren des Tetrahydrats der Erfindung mit einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Hilfsstoff ein. In dem festen, flüssigen, parenteralen und topischen Dosierungsformen beträgt eine effektive Menge der aktiven Verbindung oder des aktiven Bestandteils jede Menge, die die gewünschten Ergebnisse erzielt.
Es wurde in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass die vorteilhafte Stabilität und die Löslichkeitseigenschaften des Tetrahydrats von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz für die Formulierung von pharmazeutischen Dosierungsformen angewendet werden kann. Tabellen, die die Stabilitäts- und Löslichkeitsdaten bereitstellen in den Beispielen enthalten. Das Tetrahydrat von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]- chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz kann zum Herstellen wässriger Dosierungsformen verwendet werden. Es kann ebenso zum Herstellen von Tabletten durch Nassgranulierung verwendet werden; es kann ebenso durch herkömmliche Trockengranulierung formuliert werden.
Die Dosierungsformen können durch beliebige herkömmliche, im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, würden aber bevorzugt durch Mischen des Tetrahydratsalzes der Erfindung mit anderen Bestandteilen formuliert werden. Andere zum Formulieren fester oraler Dosierungsformen verwendete Bestandteile würden herkömmliche inerte Bestandteile wie mikrokristalline Zellulose, Methylzellulose und dergleichen, Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe und deren Konservierungsmittel, wenn erforderlich, einschließen.
Solche zum Herstellen von Suspensionen geeignete feste orale Dosierungsformen oder trockene Formulierungen würden so formuliert werden, dass sie eine wirksame Dosis der Verbindung der Erfindung enthalten. Im Allgemeinen werden feste 100 mg–1500 mg der Verbindung enthaltende Dosierungsformen in Erwägung gezogen. Für die orale Suspension geeignete Zubereitungen würden eine ähnliche Dosierung enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen können zusammen mit gewöhnlich in der Pharmazie eingestzten Hilfsstoffen und Additiven wie Tablettenbindemitteln, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettenzerfallsmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Befeuchtungsmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungmitteln, pH-veränderten Zusätzen, Geschmacksstoffen und dergleichen, formuliert werden.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung zu einer injizierbaren Zubereitung formuliert wird, indem die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung oder Suspension formuliert wird, können alle üblicherweise im Stand der Technik verwendeten Verdünnungsmitteln verwendet werden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Ethylalkohol, Polypropylenglykol, ethoxylierter Isostearyl alkohol, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glukose oder Glycerol können in einen therapeutischen Stoff eingebettet werden.
Es ist bevorzugt, dass die Konzentration des aktiven Bestandteils in der injizierbaren Zubereitung in einem Bereich von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml liegt.
Ein dritter bevorzugter Weg der Verabreichung ist topisch, für den Cremes, Salben, Sprays, Shampoos, Lotionen, Gele, Puder und dergleichen gut geeignet sind. Im Allgemeinen beträgt eine wirksame Menge der Verbindung entsprechend dieser Erfindung in einer topischen Form mit 0,1%-iger Zusammensetzung ungefähr 10 Gewichtsprozent der gesamten Zusammensetzung. Bevorzugt beträgt die effektive Menge 1% der gesamten Zusammensetzung.
Für die topische Anwendung werden als nicht-sprühbare Formen visköse bis halbfeste oder feste Formen, die einen mit der topischen Anwendung kompatiblen Träger umfassen, und eine dynamische Viskosität aufweisen, die bevorzugt größer als Wasser ist, eingesetzt. Geeignete Formulierungen schließen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Salben, Puder, Einreibemittel, Wundsalben, Aerosole, etc., ein, die, wenn gewünscht, sterilisiert oder mit Hilfsmitteln zum Beispiel Konservierungsmitteln, Antioxidationsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Befeuchtungsmitteln, Puffern oder Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, etc., gemischt werden, sind aber nicht darauf beschränkt. Für die topische Anwendung sind ebenso sprühbare Aerosolzubereitungen geeignet, worin der aktive Bestandteil bevorzugt in Kombination mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial vorliegt.
Zusätzlich zu den dargelegten herkömmlichen Dosierungsformen, können die Verbindungen der Erfindung ebenso durch Mittel der gesteuerten Freisetzung und/oder durch Abgabevorrichtungen wie diese, die in den US Patent Nr. 3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598,123 und 4,008,719 , deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden, verabreicht werden.
Der gesamte tägliche Dosierungsbereich liegt im Allgemeinen bei ungefähr 300 mg bis ungefähr 1500 mg der Agininsalzform. Dennoch kann die Dosis, abhängig von den Bedürfnissen und Zuständen des Patienten, höher oder niedriger sein.
Die folgenden ausführlichen Beispiele dienen der genaueren Erläuterung der Erfindung ohne ihren Anwendungsbereicht einzuschränken. Die Erfindung wird ferner unter Bezugnahme auf die folgende experimentielle Arbeit beschrieben.
Beispiel 1
Herstellen des Einkristalls von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz (1,0 g) wurde in einer Mischung aus Aceton (40 ml) und Wasser (10 ml) durch Erwärmen der Suspension bei 70 °C für 15 Minuten gelöst. Dies so erhaltene klare Lösung wurde für das langsame Ausdampfen bei Raumtemperatur in einem mit perforierter Aluminiumfolie bedecktem Becherglas stehen gelassen. Die Kristallbindung begann nach 2 Tagen. Schließlich wurde der Einkristall für die Röntgenkristallanalyse aus einer nach der vollständigen Verdampfung des Lösungsmittels übrig gebliebenen Anhäufung ausgewählt. Die ORTEP-Diagramme werden in den 1 und 2 beschrieben.
Beispiel 2
Herstellen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxvpiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat in größerem Maßstab.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz (20,0 g, 55,55 mMol) in einer Mischung aus Aceton (100 ml) und Wasser (25 ml) wurde in einem Dreihalsrundkolben, der auf einem Ölbad befestigt war und mit einer Magnetrührer und einem Rückflusskühler ausgestattet war, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam unter Rühren bei 70 °C Temperatur, zum Erhalt einer klaren Lösung, erwärmt. Die Lösung wurde bei 30 °C bis 35 °C abgekühlt, der erhaltene kristalline Feststoff wurde filtriert und bei einer Temperatur zwischen 30 °C bis 35 °C luftgetrocknet, um in die Titelverbindung mit 23,5 g, (80%) hervorzubringen. Der Feuchtigkeitsgehalt wurde mit Karl-Fischer-Titration auf 11,87% (erforderlich für das Tetrahydrat: 11,88%) bestimmt. Die XRPD-, DSC-, TGA-Daten wurden, wie es in dem unten bereitgestellten Versuchsbeispielen beschrieben wird, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in den 3, 5 und 6 beschrieben.
Versuchsbeispiel 1
Einkristall-Röntgenanalyse
Die Einkristall-Röntgendiffraktometrie-Daten bei Raumtemperatur auf einem prismaförmigen Einkristall wurden auf einem Bruker AXS-Einkristall-Röntgendiffraktometer unter Verwenden eines SMART APEX CCD Dektors bei Raumtemperatur [293(2)°K] gesammelt. Der Röntgenstrahlgenerator wurde bei 50 KV und 35 mA unter Verwenden von MoK_α-Strahlen betrieben. Die Daten wurden mittels einer ω Abtastbreite von 0,3° gesammelt. Eine Gesamtheit von 606 Aufnahmen pro Gruppe wurde in drei unterschiedlichen Einstellungen von φ (0°, 90° und 180°), unter Beibehalten eines Abstands von 6,03 cm von der Probe zu dem Detektor und einem bei –25° fixierten 20 Wert, gesammelt. Die Daten wurden durch SAINTPLUS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madison. Wisconsin, USA. 1998] reduziert und eine empirische Absorbtionskorrektur wurde unter Verwenden des SADABS Pakets [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madison. Wisconsin, USA. 1998] angewendet. Alle Strukturen wurden unter Verwenden von SIR93 [Altomare, A.; Cascarano, G.; Giacovazzo, C; Guagliardi, A. SIR92 – A program for crystal structure solution. J. Appl. Crystallogr. 1993, 26, 343.] aufgelöst und unter Verwenden von SHELXL97 [Sheldrick G. M. SHELXL97, Program for crystal structure refinement, University of Göttingen, Germany. 1997.] verfeinert.

Molekulare und Verdichtungsdiagramme wurden mit ORTEP32 [Farrugia, L. J. J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565.] und CAMERON [Watkin, D. M.; Pearce, L.; Prout, C. K. CAMERON – A Molecular Graphics Package. Chemical Cristallography Laborstory, University of Oxford, England. 1993.], das in dem WINGX-(Version 1.64.03b) [Farrugia, L. J. J. WINGX. Appl. Cryst. 1999, 32, 837.] Programmpaket vorliegt, erzeugt. Die geometrischen Berechnungen wurden mit PARST95 [Nardelli, M. J. Appl. Cryst. 1995, 28, 569.] und PLATON97 [Spek, A. L. Acta Crystallogr. Sect A 1990, 46, C34.] durchgeführt.

Das ORTEP Diagramm des Einkristalls (1) zeigt die vier Wassermoleküle.
Das Produkt wurde mit KF-Titration auf einen Feuchtigkeitsgehalt (12,37 %) analysiert.
Versuchsbeispiel 2
Pulver-Röntgendiffraktometrie-Analyse
300 mg wie im Beispiel 1 hergestelltes S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat wurde dünn auf einen Probenhalter verteilt. Röntgendiffraktometrieanalysen (40 kv × 40 mA Rigaku D/max 2200) wurden unter den unten aufgeführten Bedingungen durchgeführt:

Abtastgeschwindigkeit 5 °/min oder 20 °/min
Abtastzeit 7 Minuten oder 2 Minuten
Abtastmodus: kontinuierlich
2θ/θ Reflektion
Cu-Target (Ni-Filter)

Die Pulver-Röntgendiffraktometrie(XRPD)-Spektren der Titelverbindung werden in 3 gezeigt. (28):4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2. Die Pulver-Röntgendiffraktometrie(XRPD)-Spektren des Monohydrats, des Tetrahydrats und eine Mischung derselben werden in 4 gezeigt.
Versuchsbeispiel 3
Differentialscanningkalorimetrie
Die Differentialscanningkalorimetrie (DSC) wurde mit einem METTLER TOLEDO STAR System aufgezeichnet. 5 bis 6 mg der Probe wurden in eine Aluminiumpfanne eingewogen, welche dann mit einem Aluminiumdeckel fest abgedichtet wurde. Nachdem drei winzige Nagelöcher in den Deckel gemacht wurden, wurde die Probe durch Erwärmen von 30 °C bis 300 °C bei einer Rate 10 °C/min untersucht. Die differentialscanningkalorimetrische (DSC) Analyse der Titelverbindung ist in 5 dargestellt. Eine bei 194,93 °C exotherme DSC (Beginn bei 189,42 °C) und eine bei 87,83 °C, 144,03 °C und 251,26 °C Endotherme.
Versuchsbeispiel 4
Thermogravimetrische Analyse
Die thermogravimetrische Analyse (TGA) wurde auf einem METTLER TOLEDO TGA/SDTA 851 System aufgezeichnet. 5 bis 10 mg der Probe wurden in eine Aluminiumpfanne eingewogen und die Probe wurde durch Erhitzen von 30 °C auf 300 °C bei einer Rate von 10 °C/min untersucht. Die thermogravimetrische Analyse (TGA) der Titelverbindung ist in 6 gezeigt.
Versuchsbeispiel 5
pH-bezogene Löslichkeit von S-(–)-9-Fluor-6_'7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsure L-Argininsalz-Tetrahydrat bei 30 °C
Eine genau abgewogene Menge von 20 mg der Verbindung wurde in einer Erlenmayerkolben überführt und eine Pufferlösung mit einem entsprechenden pH wurde in Teilen (0,2 ml jeweils) bis eine klare Lösung erhalten wurde, zugegeben. Bei Puffer pH-Werten von 8,0 und 8,5 wurde mit der Zugabe des Puffers bei 20 ml aufgehört.

pH des Puffers Löslichkeit (mg/ml)

8,0 < 1,0

8,5 < 1,0

9,0 2,0

9,5 5,0
Versuchsbeispiel 6
Temperatur-Relative Feuchtigkeits-bezogene Stabilität von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat
Drei Probenschalen der Verbindung wurden unter den Untersuchungsbedingungen, wie sie in der untenstehenden Tabelle angegeben sind, gelagert. Die Untersuchung wurde mit einem valdierten HPLC-Verfahren durchgeführt. Die Ergebnisse werden in untenstehender Tabelle bereitgestellt.

Temp. (°C)/relative Feuchtigkeit (%) Zeit (Monate)

Beginn 1 2 3

40/75 99,31% 99,30% 99,25% 99,27%

25/60 99,31% – – 99,22%
Die Kristallinität der Substanz unterlag, wie es durch die XRPD-Spektren erkennbar ist, keinen Veränderungen.
IN DER BESCHREIBUNG ZITIERTE REFERENZEN
Die Liste der von der Anmelderin zitierten Referenzen ist nur für die Annehmlichkeit des Lesers. Sie bildet nicht Teil des europäischen Patentdokuments. Obgleich größte Sorgfalt beim Zusammenstellen der Referenzen aufgewendet wurde, können Fehler und Auslassungen nicht ausgeschlossen werden und das EPA schließt diesbezüglich jegliche Haftung aus.
In der Beschreibung zitierte Patentdokumente

• US 6514986 B2 [0002] [0002] [0011]	• US 3845770 A [0039]
• US 6664267 B [0002] [0011]	• US 3916899 A [0039]
• WO 0209758 A [0003] [0003]	• US 3536809 A [0039]
• WO 0185095 A [0003] [0003]	• US 3598123 A [0039]
• WO 0068229 [0003] [0003]	• US 4008719 A [0039]

In der Beschreibung zitierte nicht Patentliteratur

• BRITTAIN. Spectroscopy, 2002, vol. 15 (7), 34–39 [0011]	• FARRUGIA, L. J. J. Appl. Cryst., 1997, vol. 30, 565 [0045]
• BRUKER. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS, Inc, 1998 [0044] [0044]	• A Molecular Graphics Package. WATKIN, D. M.; PEARCE, L.; PROUT, C. K. CAMERON. Chemical Crystallography Laboratory. University of Oxford 1993 [0045]
• ALTOMARE, A.; CASCARANO, G.; GIACOVAZZO, C.; GUAGLIARDI, A. SIR92 – A program for crystal structure solution. J. Appl. Crystallogr., 1993, vol. 26, 343 [0044]	• FARRUGIA, L. J. WINGX. J. Appl. Cryst., 1999, vol. 32, 837 [0045]
• SHELXL97. SHELDRICK G. M. Program for crystal structure refinement. University of Göttingen, 1997 [0044]	• NARDELLI, M. J. Appl. Cryst., 1995, vol. 28, 569 [0045]
	• SPEK, A. L. Acta Crystallogr. Sect. A, 1990, vol. 46, C34 [0045]

Claims

S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat der Formel I
in kristalliner Form.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat mit den folgenden Röntgenpulverdiffraktogrammen: (20): 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat mit den folgenden Röntgenpulverdiffraktogrammen: (20): 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2, DSC-(Dynamische Differenzkalorimetrie) exotherm bei 194,93°C (Beginn bei 189,42°C) und endotherm bei 87,83°C, 144,03°C und 251,56°C und einen durch Karl-Fischer-Titration bestimmten Wassergehalt zwischen 11,0 bis 12,5 Gewichtspozent.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 2 mit einer DSC exotherm bei 194,93°C (Beginn bei 189,42°C) und endotherm bei 87,83°C, 144,03°C und 251,56°C.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 2, wobei die Löslichkeit in einer Lösung mit einem pH von 9,5 5,0 mg/ml beträgt.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 3, wobei die Löslichkeit in einer Lösung mit einem pH von 9,5 5,0 mg/ml beträgt.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 1, wobei der durch Karl-Fischer-Titration bestimmte Wassergehalt zwischen 11,0 bis 12,5 Gewichtspozent liegt.
S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 2, wobei der durch Karl-Fischer-Titration bestimmte Wassergehalt zwischen 11,0 bis. 12,5 Gewichtspozent liegt.
Verfahren zum Herstellen von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat, umfassend die Schritte: a) Erwärmen einer Lösung von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz in einem organischen Lösungsmittel und Wasser bei 70–80°C zum Erhalt einer klaren Lösung; b) Abkühlen der Lösung zum Bereitstellen einer kristallinen Substanz; c) Isolieren der kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carboxylsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat bei 300 bis 350°C durch Filtrieren oder Zentrifugieren; d) Lufttrocknen der kristallinen Form von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carboxylsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat bei einer Temperatur von 300 bis 350°C.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das organische Lösungsmittel Aceton oder Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
Zusammensetzung umfassend S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 1 und einen Träger, ein Verdünnungmittel, ein Lösungsmittel oder einen Hilfsstoff.
Zusammensetzung umfassend S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 2 und einen Träger, ein Verdünnungmittel, ein Lösungsmittel oder einen Hilfsstoff.
Zusammensetzung umfassend S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach Anspruch 3 und einen Träger, ein Verdünnungmittel, ein Lösungsmittel oder einen Hilfsstoff.
Verwendung von S-(–)-9-Fluor-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carbonsäure L-Argininsalz-Tetrahydrat nach den Ansprüchen 1 bis 3 zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln oder zum Vorbeugen einer Krankheit, die durch eine mikrobielle Infektion in einem Säugetier hervorgerufen wird.