DE19510229A1 - Antimikrobiell und antineoplastisch wirkende Bismutverbindungen mit Tropolon-, Thiosemicarbazon- und Dithiocarbazonsäureesterverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Antimikrobiell und antineoplastisch wirkende Bismutverbindungen mit Tropolon-, Thiosemicarbazon- und Dithiocarbazonsäureesterverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

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DE19510229A1 DE1995110229 DE19510229A DE19510229A1 DE 19510229 A1 DE19510229 A1 DE 19510229A1 DE 1995110229 DE1995110229 DE 1995110229 DE 19510229 A DE19510229 A DE 19510229A DE 19510229 A1 DE19510229 A1 DE 19510229A1
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Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf antimikrobiell und antineoplastisch wirkende Bismutverbindungen mit Tropolon-, Thiosemicarbazon- Dithiocarbazonsäureester­ verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
Stand der Technik
Bismutverbindungen wie basisches Bismut(III)nitrat und basisches Bismut(III)carbo­ nat werden seit Anfang des Jahrhunderts in einer oral applizierbaren Form zur unspezifischen Behandlung von Magen- und Darmkrankheiten eingesetzt. Wirksam sind diese Bismutverbindungen bei der Therapie von entzündlichen Erkrankungen der Magenschleimhaut, welche durch Stäbchenbakterien mit dem Namen Helicobacter pylori (H.p.) verursacht werden. Um eine H.p.-Infektion erfolgreich zu heilen, muß der Keim vollständig eliminiert werden. Die Wirkung dieser Bismutpräparate ist bisher sehr unbefriedigend, da bislang nur bei maximal 30% aller mit Bismutpräparaten behandelten Fälle die Infektion geheilt werden konnte.
Beschreibung der Erfindung
Überraschend wurde nun gefunden, daß Bismutkomplexe mit Tropolonderivaten der allgemeinen Formel I,
[BiT1-3]X0-2 (I),
wobei T Tropolon oder ein Derivat einer Tropolonverbindung, X ein beliebiges Anion sein kann, sowie Bismutkomplexe mit Derivaten von Thiosemicarbazonen bzw. Dithiocarbazonsäureester der allgemeinen Formel II,
[BiL1-3]X0-2 (II),
wobei L Derivate von Thiosemicarbazonen bzw. Dithiocarbazonsäureester und X ein beliebiges Anion sein kann, sehr gute Wirksamkeit gegen mikrobielle Infektionen, insbesondere Helicobacter pylori-Infektionen, zeigen und tumorhem­ mende Eigenschaften besitzen, was bei bisher bekannten Bismutverbindungen noch nie festgestellt wurde. Diese neuen Bismutverbindungen sind daher für die Behandlung mikrobieller Infektionen, insbesondere Helicobacter pylori-Infektionen, und zur Behandlung von Krebskrankheiten sehr geeignet.
Unter Tropolonderivaten versteht man Tropolone, die verschiedene funktionelle Gruppen tragen, insbesondere solche Derivate, die Halogen-, Nitro-, Alkyl-, Aryl-, bevorzugt Phenyl-, Heteroaryl-, bevorzugt Pyridyl-, Chinolyl-, Furyl-, Amino-, bevorzugt NH₂-, C₁-C₄-Alkylamine, Aldehyd-, Keto-, Alkoholat-, Säuregruppen, bevorzugt C₁-C₄-Carbonsäuren und Cyanidgruppen besitzen.
Unter Thiosemicarbazonderivaten versteht man Verbindungen, die durch Umsatz von Thiosemicarbazid mit aliphatischen, aromatischen, heterozyklischen Aldehyden oder Ketonen entstanden sind.
Als Derivate der Dithiocarbazonsäureester werden Verbindungen bezeichnet, die zuerst durch Umsatz von Dithiocarbazinsäureester mit aliphatischen, aromatischen, heterozyklischen Aldehyden oder Ketonen entstehen, um dann durch Substitution variiert zu werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher die neuen Bismutkomplexe der vorstehenden Formeln I und II, worin T, L und X die vorstehend angegebene Bedeutungen haben und sie enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche zur Behandlung von mikrobiellen Erkrankungen und zur Behandlung von Krebskrankheiten.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Bismutkomplexe der allgemeinen Formel I, worin T Tropolonderivate bzw. deren Anionen und X beliebige Anionen, insbesondere Halogenid-, Nitrat-, Sulfat-, Carbonat-, Carbonsäure-, besonders bevorzugt C₁-C₄-Carbonsäuregruppen; aromatische Carbonsäure-, besonders bevorzugt Benzoesäure-, Salicylsäure- und deren Substanzderivate; Citrat-, Malonat-, Lactat-, sowie heterozyklische Carbonsäureanionen, sind.
Bevorzugt werden ebenfalls Bismutkomplexe der Formel II, worin L Derivate von Thiosemicarbazonen und/oder Dithiocarbazonsäureester bzw. deren Anionen, insbesondere solche, die Aryl-, besonders bevorzugt Phenyl-, Salicyl-; Heteroaryl-, besonders bevorzugt Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Chinolyl- oder Alkylgruppen besitzen und X beliebige Anionen, insbesondere Halogenid-, Nitrat-, Sulfat-, Carbonat-, Carbonsäure-, besonders bevorzugt C₁-C₄-Carbonsäuregruppen; aromatische Carbonsäure-, besonders bevorzugt Benzoesäure-, Salicylsäure- und deren Substanzderivate; Citrat-, Malonat-, Lactat-, sowie heterozyklische Carbonsäureanionen, sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der Bismutkomplexe der allgemeinen Formeln I und II,
[BiT1-3]X0-2 (I),
[BiL1-3]Y0-2 (II),
worin T, X und L die oben beschriebenen Bedeutungen zukommen, dadurch gekennzeichnet, daß Bismutverbindungen der allgemeinen Formel BiX₃, die auch Kristallwasser enthalten können, mit X, insbesondere als Halogene (Chlor, Brom, Iod), Nitrat- und andere Anionen, besonders bevorzugt Acetat-, Citrat-, und Salicylatanionen, mit den entsprechenden Liganden L und T nach der allgemeinen Vorschrift umgesetzt werden.
Allgemeine Vorschrift
Der Ligand T oder L wird in einem Lösungsmittelgemisch, bevorzugt Wasser und Methanol, gelöst und in der Hitze mit fein pulverisiertem BiX₃ im Molverhältnis 0.5-1.5 zu 0.25-0.5 versetzt. Es wird solange erhitzt, bis die Lösung nahezu klar wird, gegebenenfalls fügt man noch etwas Lösungsmittel zu und filtriert heiß ab. Anschließend läßt man den Reaktionsansatz abkühlen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung der entstandenen Bismutkomplexe besteht darin, die Bismutkomplexe als Niederschlag zu isolieren. Die Niederschlagsbildung kann durch Einengen der Lösung und, falls notwendig, Kühlung der Reaktionslosung vervollständigt werden. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung von Arzneimitteln mit Bismutkomplexen der allgemeinen Formeln I und II, worin T, X und L die oben beschriebenen Bedeutungen zukommen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intraperitoneal, subkutan, rektal oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Komplexverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeig­ neten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Träger­ stoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt der Mischungen 0.1 bis 99.5, vorzugsweise 0.5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0.1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0.1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0.1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Anwendung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Wie bei der internistischen Therapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln mit der Verabreichung anderer Therapeutika mit unterschiedlichen Wirkungs­ spektren kombiniert werden.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Komplex­ verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimit­ telträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formu­ lierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellu­ lose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi, Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Po­ lyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitanfettsäure­ ester, wie z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat sowie Lecithin; Konservierungs­ mittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel und/oder Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invert­ zuckersirup enthalten.
Emulsionen können z. B. Oliven, Erdnuß oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln wie z. B. Traganthgummi oder Akaziengummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, Liposomen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdün­ nungsmittel, z. B. Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lösungsvermittler, z. B. Tween, Cremophor oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Es wurde nach der oben aufgeführten Vorschrift vorgegangen:
Herstellungsbeispiele Bis(5-aminotropolonato)bismut(III)nitrat
Ansatz:
0.23 mmol Bi(NO₃)₃ * 5 H₂O
0.50 mmol 5-Aminotropolon
Elementaranalyse:
ber.: C 30.95; H 2.23; Bi 38.47; N 7.74; O 20.62
gef.: C 31.21; H 2.44; N 7.55
Tris(5-nitrotropolonato)bismut(III)
Ansatz:
0.41 mmol Bi(NO₃)₃ * 5 H₂O
1.26 mmol 5-Nitrotropolon
Elementaranalyse:
ber.: C 35.66; H 1.71; Bi 29.55; N 5.94; O 27.14
gef.: C 35.46; H 1.71; N 5.77
Chlorobis(4-methyltropolonato)bismut(III)
Ansatz:
0.25 mmol BiCl₃
1.00 mmol 4-Methyltropolon
Elementaranalyse:
ber.: C 37.33; H 2.74; Bi 40.60; Cl 6.89; O 12.43
gef.: C 37.45; H 2.86; Cl 7.19
Chlorobis(4-ethyltropolonato)bismut(III)
Ansatz:
0.25 mmol BiCl₃
1.00 mmol 4-Ethyltropolon
Elementaranalyse:
ber.: C 39.83; H 3.34; Bi 38.50; Cl 6.53; O 11.79
gef.: C 39.51; H 3.31; Cl 6.91
Chlorobis(4-isopropyltropolonato)bismut(III)
Ansatz:
0.25 mmol BiCl₃
1.00 mmol 4-Isopropyltropolon
Elementaranalyse:
ber.: C 42.08; H 3.88; Bi 36.61; Cl 6.21; O 11.21
gef.: C 42.89; H 3.92; Cl 5.64
Acetatobis[1-azepanyl-4-(2-pyridyl)-2,3-diazapenta- 1,3-dien-1-thiolato-N′,N³,S]bismut(III)
Ansatz:
0.23 mmol Bi(C₂H₃O₂)₃
0.50 mmol 2-(Hexamethyleniminothiocarbonyl)-1-[1-(2-pyridyl)ethyliden]hydrazin-
Elementaranalyse:
ber.: C 44.01; H 5.05; Bi 25.52; N 13.69; O 3.91; S 7.83
gef.: C 44.07; H 5.06; N 13.65; S 7.96
Acetatobis[1-(azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-4-(2-pyridyl)-2,3- diazapenta-1,3-dien-1-thlolato-N′,N³,S]bismut(III)
Ansatz:
0.23 mmol Bi(C₂H₃O₂)₃
0.50 mmol 2-[(3-Azabicyclo[3.2.2]nonan)thiocarbonyl)-1-[1-(2-pyridyl)ethyliden-]­ hydrazin
Elementaranalyse:
ber.: C 46.89; H 5.21; Bi 24.00; N 12.87; O 3.67; S 7.36
gef.: C 46.85; H 5.19; N 12.90; S 7.49
[1-Azepanyl-4-(2-pyridyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien- 1-thiolato-N′,N³,S]dibromobismut(III)
Ansatz:
0.23 mmol BiBr₃
0.50 mmol 2-(Hexamethyleniminothiocarbonyl)-1-[1-(2-pyridyl)ethyliden]hydrazin-
Elementaranalyse:
ber.: C 26.10; H 2.97; Bi 32.44; Br 24.81; N 8.70; S 4.98
gef.: C 26.22; H 3.02; Br 24.83; N 8.67; S 5.26
[1-Azepanyl-4-(2-pyridyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien- 1-thiolato-N′,N³,S]diiodobismut(III)
Ansatz:
0.23 mmol Bil₃
0.50 mmol 2-(Hexamethyleniminothiocarbonyl)-1-[1-(2-pyridyl)ethyliden]hydrazin-
Elementaranalyse:
ber.: C 22.78; H 2.59; Bi 28.31; I 34.38; N 7.59; S 4.34
gef.: C 23.05; H 2.65; I 34.27; N 7.61; S 4.39.
Die bei der Herstellung verwendeten Derivate von Tropolonen, Thiosemicar­ bazonen, sowie Dithiocarbazonsäureesterverbindungen werden nach literaturbe­ kannten Verfahren hergestellt, wie z. B. D. L. Klayman, J. P. Scovill, J. F. Bartosevich, C. J. Mason J. Med. Chem. 1979, 22, 1367; G. Domagk, R. Benisch, F. Mietzsch, H. Schmitt Naturwissenschaften 1946, 33, 315; W. v. E. Doering, L. H. Knox J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 828.
Pharmakologie Tumorhemmende Wirksamkeit
Untersuchungen zur tumorhemmenden Wirksamkeit wurden u. a. an zwei Colon- Carcinom-Zellinien, SW 707 (Rectum) und SW 948 (Colon), durchgeführt.
Zuerst erfolgt Vermehrung der Colon-Carcinom-Zellen im Medium: Hierzu verwendet man das RPMI 1640 Medium ohne Glutaminzusatz. Kurz vor Verwendung des Mediums fügt man zuerst 1% Glutamin und danach 1% Penicillin-Streptomycin und 10% fetales Kälberserum (FCS) hinzu. Das so vorbereitete Medium wird mit den Colon-Carcinom-Zellen in einem Brutschrank bei 36.2°C gestellt und mit CO₂ (5%) begast. Die Colon-Carcinom-Zellen entstehen nach zwei Tagen am Boden des Gefäßes. Unter einer sterilen Werkbank wird danach das Nährmedium abdekantiert, die am Boden haftenden Zellen mit Trypsin-EDTA abgelöst und nochmals mit etwas Nährmedium versetzt, um sie besser zählen zu können.
Im Versuch werden 10⁴ Zellen/ml Nährmedium eingesetzt, das Medium wird dabei in Gewebekulturplatten gefüllt. Am Tag 0 werden die Zellen mit Nährmedium in zwölf Löcher eingefüllt, sie wachsen dabei über Nacht an. Am Tag 1 wird die Testsubstanz in drei verschiedenen Konzentrationen, z. B. 30, 100 und 300 µg/ml Lösung in je drei Löcher der Testplatte gegeben. Die restlichen drei Löcher bleiben als Kontrolle ohne Medikamentenzusatz. Am Tag 2 werden die Zellen gezählt, indem ein Farbstoff MTT in einem Phosphatpuffer mit pH 7.3 in je ein Loch mit unterschiedlicher Konzentration der Testsubstanz gegeben wird. Nach zwei Stunden wird das Medium über den blau angefärbten Zellen entfernt, die Zellen mit Isopropanol, der angesäuert wurde, abgelöst und am Photometer die Extinktion, welche ein Maß für die Zellzahl ist, gegen den Standard Isopropanol abgelesen. Das gleiche Verfahren verwendet man bei Tag 3 und Tag 4, um die Änderung der Zellzahlen zu beobachten.
In diesen Zellkulturexperimenten zeigten viele der wie vorstehend aufgeführt synthetisierten Verbindungen starke tumorhemmende Aktivitäten bei Konzen­ trationen im Bereich von 0.3-0.1 µg Bismutkomplex/ml Lösung.
Agar-Dilutionstestreihen
Um die Aktivität dieser Bismut(III)verbindungen gegenüber Helicobacter pylori zu überprüfen, wurden Agar-Dilutionstestreihen durchgeführt.
Die gelösten Bismutkomplexe werden mit Wasser in einer geometrischen Verdünnungsreihe auf die entsprechenden Konzentrationen verdünnt und nach fallenden Konzentrationen in das Brain-Heart-Infusion-Agar eingebracht. Anschließend werden diese Nährböden mit den jeweiligen Keimen beimpft und ihr Wachstum nach dreitägiger Bebrütung beurteilt. Dabei zeigten fast alle dieser Bismut(III)­ verbindungen, insbesondere Komplexe mit Thiosemicarbazon- und Dithiocarba­ zonsäurederivaten schon bei sehr geringer Konzentration hervorragende inhibitori­ sche Eigenschaften gegenüber dem Zellwachstum von Helicobacter pylori. Sie sind etwa hundertmal wirksamer als alle bisher angewandten Bismut(III)präparate.

Claims (8)

1. Bismutkomplexe mit Tropolonderivaten der allgemeinen Formel I, [BiT1-3]X0-2 (I),worin T Tropolonderivate bzw. deren Anionen, insbesondere solche Derivate, die Halogen-, Nitro-, Alkyl-, Aryl-, bevorzugt Phenyl-, Heteroaryl-, bevorzugt Pyridyl-, Chinolyl-, Furyl-, Amino-, bevorzugt NH₂-, C₁-C₄-Alkylamine, Aldehyd-, Keto-, Alkoholat-, Säuregruppen, bevorzugt C₁-C₄-Carbonsäuren und Cyanidgruppen besitzen, und X beliebige Anionen, insbesondere Halogenid-, Nitrat-, Sulfat-, Carbonat-, Carbonsäure-, besonders bevorzugt C₁-C₄-Carbonsäuregruppen; aromatische Carbonsäure-, besonders bevorzugt Benzoesäure-, Salicylsäure- und deren Substanzderivate; Citrat-, Malonat-, Lactat- sowie heterozyklische Carbonsäureanionen sind.
2. Bismutkomplexe mit Derivaten von Thiosemicarbazonen bzw. Dithiocarbazonsäu­ reester der allgemeinen Formel (II), [BiL1-3]X0-2 (II)wobei L Derivate von Thiosemicarbazonen und/oder Dithiocarbazonsäureester bzw. deren Anionen, insbesondere solche, die Aryl-, besonders bevorzugt Phenyl-, Salicyl-; Heteroaryl-; besonders bevorzugt Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Chinolyl-; oder Alkylgruppen besitzen und X beliebige Anionen,insbesondere Halogenid-, Nitrat-, Sulfat-, Carbonat-, Carbonsäure-, besonders bevorzugt C₁-C₄- Carbonsäuregruppen; aromatische Carbonsäure-, besonders bevorzugt Benzoe­ säure-, Salicylsäure- und deren Substanzderivate; Citrat-, Malonat-, Lactat-, sowie heterozyklische Carbonsäureanionen sind.
3. 4,4′-(2,6-Pyridyl)bis[1-azepanylthio-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiol-ato-N′,N³,N³′,S,- S′]bismut(III)nitrat
4,4′-(2,6-Pyridyl)bis[1-azepanylthio-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiol-ato-N′,N³, N³′,S,- S′]bismut(III)chlorid
4,4′-(2,6-Pyridyl)bis[1-methylthio-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiolat-o-N′,N³,N³′,S,S′]­ bismut(III)nitrat
Bis[1-azepanyl-4-(2-pyrryl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiolato-N³,S]-bismut(III)nitrat
Bis[1-azepanyl-4-(2 -chinolyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiolato-N³,S]bismut(III)­ nitrat
Bis[1-(4-methylpiperidino)-4-2-pyrazinyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1--thiolato-N′,N³,- S]nitratobismut(III),
Bis[1-azepanyl-4-(2-pyrazinyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiola to-N′,N³,S]nitrato­ bismut(III)
Bis[1-dimethylamino-4-(2-pyrazinyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiola-to-N′,N³,S]nitra­ tobismut(III)
Di-µ-chloro-bis[chloro(1-dimethylamino-4-(2-pyrazinyl)-2,3-diazapent-a-1,3-dien-1- thiolato-N′,N³,S]dibismut(III)
Bis[1-azepanyl-4-(2-thiazolyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiolato-N³-,S]bismut(III)nitrat
Dichloro[1-methylthio-4-(2-thiazolyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thio-lato-N³,S]- bismut(III)
4. Besonders bevorzugt:
Acetatobis[1-azepanyl-4-(2-pyridyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiola-to-N′,N³,S]­ bismut(III)
Acetatobis[1-(azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-4-(2-pyridyl)-2,3-diazape-nta-1,3-dien- 1-thiolato-N′,N³,S]bismut(III)
[1-Azepanyl-4-(2-p yridyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiolato-N′,N³,S]dibromobis­ mut(III)
[1-Azepanyl-4-(2-pyridyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiolato-N′,N³,S-]diiodobismut(III)
Dichloro[1-methylthio-4-(2-chinolyl)-2,3-diazapenta-1,3-dien-1-thiol-ato-N³,S]­ bismut(III)
Tris(5-nitrotropolonato)bismut(III)
Chlorobis(4-methyltropolonato)bismut(III)
Chlorobis(4-isopropyltropolonato)bismut(III)
Chlorobis(4-ethyltropolonato)bismut(III)
Bis(5-aminotropolonato)bismut(III)nitrat.
5. Verfahren zur Herstellung der Bismutkomplexe mit Tropolonderivaten der allgemeinen Formel I, [BiT1-3]X0-2 (I),wobei T Tropolon oder ein Derivat einer Tropolonverbindung, X ein beliebiges Anion sein kann, welche nach der allgemeinen Vorschrift synthetisiert wurden.
6. Verfahren zur Herstellung der Bismutkomplexe mit Derivaten von Thiosemicarbazonen bzw. Dithiocarbazonsäureester der allgemeinen Formel (II), [BiL1-3]X0-2 (II)wobei L Derivate von Thiosemicarbazonen bzw. Dithiocarbazonsäureester und X ein beliebiges Anion sein kann, welche nach der allgemeinen Vorschrift synthetisiert wurden.
7. Die Herstellung von Arzneimitteln, die Bismutkomplexe entsprechend der Ansprüche 1-4 mit Tropolonderivaten, Thiosemicarbazon- oder Dithiocarbazonsäu­ reverbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin T, L und X die oben beschriebenen Bedeutungen zukommen, enthalten.
8. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bismutkomplexen mit Tropolonderivaten, Thiosemicarbazon- oder Dithiocarbazonsäureverbindungen zur Behandlung von mikrobieller Erkrankungen und Krebskrankheiten.
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