EP0171401A1 - Antineoplastisch wirkende platin-kronenether-komplexe und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Antineoplastisch wirkende platin-kronenether-komplexe und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
EP0171401A1
EP0171401A1 EP85900629A EP85900629A EP0171401A1 EP 0171401 A1 EP0171401 A1 EP 0171401A1 EP 85900629 A EP85900629 A EP 85900629A EP 85900629 A EP85900629 A EP 85900629A EP 0171401 A1 EP0171401 A1 EP 0171401A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
crown ether
platinum
mono
complexes
crown
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP85900629A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johanna Heimberger
Heimo Jürgen KELLER
Klaus Bernhard Keppler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH
Original Assignee
Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH filed Critical Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH
Publication of EP0171401A1 publication Critical patent/EP0171401A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the invention relates to platinum crown ether complexes having an antineoplastic action and medicaments containing them.
  • a drug containing the complex compound cis-diamminodichloroplatin (II) has been commercialized as a cancer chemotherapeutic agent.
  • This compound known under the International Nonproprietary Name (INN) cisplatin has proven to be an extremely potent antitumor agent, particularly in the treatment of testicular tumors, but also e.g. of ovarian tumors and small cell bronchial carcinomas.
  • a disadvantage of cisplatin is its relatively high toxicity. Its nephrotoxicity, myelotoxicity and its permanent hearing damage are particularly serious.
  • C is a mono- or bicyclic crown ether
  • X is halogen or the anion of mono- and di-carboxylic acids, an at least equivalent tumor-inhibiting activity to cisplatin with lower toxicity.
  • their water solubility is significantly greater than that of cisplatin, which makes their therapeutic use much easier.
  • the pH of a solution suitable for thermal therapy is almost neutral in contrast to the acidic cisplatin solution.
  • the invention therefore relates to the new platinum crown ether complexes of the above formula I, in which C, A and X have the meanings given above and medicaments containing them, in particular those for the treatment of cancer diseases.
  • a preferred subject of the invention are platinum-crown ether complexes of the general formula I, in which C is a mono- or bicyclic crown ether, A ammonia or amine functions contained in the crown ether and X is chlorine and carboxylic acid anion.
  • the platinum-crown ether complex [18] crown (6) cis-diammine dichloropiatin (II) is particularly preferred.
  • C1-C4-alkyl is understood to mean a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, with straight-chain alkyl radicals being preferred.
  • Halogen is understood to mean fluorine, chlorine, bromine, iodine and carboxylic acid anion, with fluorine, chlorine, bromine and carboxylic acid anion being preferred. Chlorine and carboxylic acid anion are particularly preferred.
  • Crown ether is understood not only to mean the monocyclic polymers of ethylene glycol (-OCH 2 CH 2 ) n , their benzo-substituted derivatives and thia analogues, but also those in which the length of the alkylene bridges varies and / or those in which the ether oxygen atoms are partially or are completely replaced by nitrogen atoms and / or those which are heteroaromatic systems, such as pyridine, furan or thiophene rings and / or those which are substituted by functional groups, such as -COOR, -OR, -NR-, wherein R denotes aromatic or aliphatic radicals or H, comprise.
  • Such crown ethers are referred to in English as "coronands" and the corresponding complexes as "coronates”.
  • crown ether is also understood to mean bicyclic diammines in which the two nitrogen atoms are connected by polyethylene bridges. Crown ethers of this type of structure are referred to as “cryptands” and their complexes as “cryptates”.
  • An overview of crown ethers and their representation can be found, for example, in DA Laidler and JF Stoddart, "Synthesis of crown ethers and analogues" in Supplement E., The chemistry of ethers, crown ethers, hydroxyl groups and their sulfur analogues, Part 1, publisher Saul Patai, John Wiley & Sons 1980, Chichester, New York, Brisbane, Toronto, pages 1 to 57.
  • the following are suitable as crown ethers:
  • Crown ethers are preferably considered, the tendency towards complex formation with platinum (II) being particularly pronounced due to the arrangement of the heteroatoms responsible for the formation of the coordinative bonds.
  • platinum-crown ether complexes according to the invention include particularly suitable are those crown ethers whose "inner cavity” has such a diameter that the heteroatoms can be carried out without too great a steric hindrance
  • Preferred platinum crown ether complexes according to the invention are therefore those in which the crown ether component has an inner diameter of 1.7 to 7 ⁇ , preferably 2.2 to 4 ⁇ and particularly preferably of 2.6 to 3.2 ⁇ .
  • the compounds according to the invention are prepared by reacting the corresponding cisdiammine platinum (II) dihalide or plartin dihalide with the corresponding crown ether. It is advantageous to carry out the reaction in a solvent under reflux. In many cases, it is more favorable to precipitate the reaction product from the reaction mixture by carefully adding suitable inert solvents, such as, for example, n-hexane or petroleum ether, than to isolate it by concentrating the reaction mixture.
  • suitable inert solvents such as, for example, n-hexane or petroleum ether
  • the invention also relates to a process for the preparation of the platinum crown ether complexes of the general formula I.
  • C is a mono- or bicyclic crown ether
  • the medicaments according to the invention are administered primarily intravenously, but also intraperitoneally, subcutaneously, rectally or orally. External application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
  • the medicaments are produced by methods known per se, the complex compounds being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredient, the active ingredient content of these mixtures is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention when in unit doses and for application e.g. are intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, advantageously 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of about 0.1 to about 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
  • the treatment with the medicaments according to the invention can be combined with the administration of other cytostatics with different activity spectra. It can also be expedient to carry out the treatment on the principle of cyclic cytostatic therapy. A recovery phase is inserted after each treatment. It makes use of the experience that healthy tissue in most organs regenerates faster than malignant tissue.
  • the pharmaceutical preparations generally consist of the complex compounds and non-toxic, pharmaceutically acceptable pharmaceutical carriers, which are used as admixtures or diluents in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container the therapeutically active ingredient are used.
  • a carrier can e.g. serve as a mediator for the absorption of medicinal products by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a colorant or as a preservative.
  • Aqueous suspensions may contain suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, Natriumalkinat, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or gum acacia, dispersing and wetting agents, for example polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitan, such as polyoxyethylene sorbitan, and lecithin; conservee agents, for example methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Contain sweeteners such as sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • suspending agents for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, Natriumalkinat, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or gum acacia
  • dispersing and wetting agents for example polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetan
  • Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as e.g. Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • emulsifiers such as e.g. Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents e.g. Propylene or butylene glycol
  • solubilizers e.g. Tweene, Cremophore or Polyvinylpyrrolidon
  • the active compounds can also be formulated in microencapsulated form with one or more of the stated carriers or additives.
  • BDF 1 mice are transferred approximately 10 6 P 388 leukemia cells in 0.2 ml of physiological saline intraperitoneally (ip). Leukemia is kept in passage on DBA / 2 mice. The leukemia cells are taken from freshly killed animals immediately before the transplant. At the
  • mice are used per dose.
  • the number of control groups (untreated animals) is chosen in more extensive experiments so that it corresponds approximately to the square root of the total number of groups.
  • the substances are in the form of aqueous solutions, if necessary with the aid of solubilizers, for example Cremohor EL R , in each case on day 1 to day 9 after
  • the transplant is carried out analogously to the P 388 leukemia model.
  • the substances are administered intraperitoneally on day 1 after the transplantation.
  • mice Approximately 4-week-old female BDF 1 mice weighing 18 to 25 g are transferred intramuscularly (im) with 0.2 ml of a tumor suspension in physiological saline (1 g tumor in 10 ml physiological saline). The carcinoma is kept in passage on C 57 Bl 6 mice.
  • the platinum crown ether compound according to the invention shows a higher median survival time at the same molar doses. While no cures were achieved with the doges used with cisplatin, cures were observed with the compounds according to the invention.
  • 5-FU was used as a standard therapeutic as an additional control.
  • Example 2 Single dose on day 1; 12 control animals; 6 animals per test group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Antineoplastisch wirkende Platin-Kronenether-Komplexe und diese enthaltende Arzneimittel
Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf antineoplastisch wirkende Platin-Kronenether-Komplexe und diese enthaltende Arzneimittel.
Stand der Technik
Kürzlich wurde ein die Komplexverbindung cis-Diamminodichloroplatin(II) enthaltendes Arzneimittel als Chemotherapeutikum gegen Krebs in den Handel gebracht. Diese unter dem International Nonproprietary Name (INN) Cisplatin bekannte Verbindung hat sich als äußerst potentes Antitumormittel, insbesondere bei der Behandlung von Hodentumoren, aber auch z.B. von Eierstocktumoren und kleinzelligen Bronchialkarzinomen erwiesen. Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ große Toxizität. Besonders gravierend sind seine Nephrotoxizität, Myelotoxizität, sowie seine zu bleibenden Gehörschäden führende Wirkung.
Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe (DE-OS 24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) und Komplexverbindungen anderer Übergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen. Es ist bekannt, daß bestimmte Kronenether eine bakteriostatische und virustatische Wirksamkeit zeigen, wofür ihre Fähigkeit zur Bildung von Komplexen mit Metallen verantwortlich gemacht wird. Ferner wurden Überlegungen angestellt, die Spezifität einiger Kronenether für Alkali- und Erdalkaliionen für die Beeinflussung des Mineralstoffwechsels des menschlichen und tierischen Körpers auszunutzen. Beschreibung der Erfindung
Überraschend wurde nun gefunden, daß Platin-Kronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I,
[C1-2Pt A1-2]X1-2 (I),
worin C einen mono- oder bicyclischen Kronenether, A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-Cl-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Halogen oder das Anion von Mono- und Di-Carbonsäuren bedeuten, eine dem Cisplatin zumindest gleichwertige tumorhemmende Wirksamkeit bei geringerer Toxizität aufweisen. Gleichzeitig ist ihre Wasserlöslichkeit bedeutend größer als die von Cisplatin, was ihre therapeutische Verwendung sehr erleichtert.Der pH-Wert einer zur Therpie geeigneten Lösung ist nahezu neutral im Gegensatz zu der sauren Cisplatinlösung. Diese Platin-Kronenether- Komplexe sind daher für die Behandlung von Krebskrankheiten sehr geeignet.
Gegenstand der Erfindung sind daher die neuen Platinkronenether-Komplexe der vorstehenden Formel I, worin C, A und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und sie enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche zur Behandlung von Krebskrankheiten.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Platin-Kronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I, worin C einen mono- oder bicyclischen Kronenether, A Ammoniak oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Chlor und Carbcnsäireanion bedeuten.
Besonders bevorzugt ist der Platin-Kronenether-Komplex [18]krone (6)cis-diammindichloropiatin (II).
Unter C1-C4-Alkyl wird ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei geradkettige Alkylreste bevorzugt sind. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom, Jod und Carbonsäureanion verstanden, wobei Fluor, Chlor, Brom und Carbonsäureanion bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist Chlor und Carbonsäureanion.
Unter Kronenether werden nicht nur die monocylischen Polymeren von Ethylenglykol (-OCH2CH2)n, deren Benzo-substituierte Derivate und Thiaanaloge verstanden, sondern auch solche, in denen die Länge der Alkylenbrücken variiert und/oder solche, in denen die Ethersauerstoffatome teilweise oder ganz durch Stickstoffatome ersetzt sind und/oder solche, die heteroaromatische Systeme, wie z.B. Pyridin-, Füran- oder Thiophen-Ringe und/oder solche, die mit funktionelle Gruppen, wie z.B. -COOR, -OR, -NR- substituiert sind, worin R aromatische oder aliphatische Reste bzw. H bedeutet, umfassen. Solche Kronenether werden im englischen Sprachgebrauch als "coronands" und die entsprechenden Komplexe als "coronates" bezeichnet.
Weiterhin werden im Zusammenhang mit dieser Erfindung unter Kronenether auch bicyclische Diammine, in denen die beiden Stickstoffatome durch Polyethylenbrücken verbunden sind, verstanden. Kronenether dieses Strukturtyps werden als "cryptands" und deren Komplexe als "cryptates" bezeichnet. Einen Überblick über Kronenether und deren Darstellung ist beispielsweise zu finden bei D.A. Laidler und J.F. Stoddart, "Synthesis of crown ethers and analogues" in Supplement E., The chemistry of ethers, crown ethers, hydroxyl groups and their sulphur analogues, Part 1, Herausgeber Saul Patai, John Wiley & Sons 1980, Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Seite 1 bis 57. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommen als Kronenether beispielsweise in Betracht:
[18]Krone(6) (IUPAC-Nomenklatur: 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctade c a n) ;
N-phenyl-13-aza-1,4,7,10-tetraoxacyclopentdecan; 1,4,7,14,23-Pentaoxa(7,2)orthocyclo(2,6)-pyridinophan; 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan-2,3,11,12-tetracarbonsäure; Hexaoxadiazabicyclo[8,8,8]hexacosan (Kryptofix 222);
4,7,13,16-Tetraoxa-1,10-diazacycloocta decan(κryptofix 221); Heptaoxadiazabicyclo[8.8.1'.]octacosan(Kryptofix 322) Octaoxadiazabicyclo[8.11.11.]dotriacontan(Kryptofix 332); Nonaoxadiazabicyclo[11.11.11.]pentatriacontan(Kryptofix 333); 2,3,11,12-Dibenzo-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadeca-2,11dien;
2,3,11,12-Dicyclohexy1-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan; 2,3,14,15-Dibenzo-1,4,7,10,13,16,19,22-octaoxacyclotetracosan-2,14-dien;
2,3,14,15-Dicyclohexyl-1,4,7,10,13,16,19,22-octacyclotetra cosan;
1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-dithiacyclooσtadecan01,04,010,013 ,S7,S16;
1,4,7,10,13,16-Hexathiacyclooctadecan;
Bevorzugt kommen Kronenether in Betracht, deren Komplexbildungstendenzen mit Platin(II) durch die Anordnung der für die Ausbildung der koordinativen Bindungen verantwortlichen Heteroatome besonders ausgeprägt sind. Zur Bildung erfindungsgemäßer Platin-Kronenether-Komplexe sind u.a. insbesondere solche Kronenether geeignet, deren "innere Höhle" einen solchen Durchmesser aufweist, daß die Heteroatome ohne zu große sterische Hinderung mit dem
Platin(II) koordinieren können. Bevorzugte erfindungsgemäße Platin-Kronenether-Komplexe sind daher solche, bei denen die Kronenether-Komponente einen inneren Durchmesser von 1,7 bis 7Å, vorzugsweise 2,2 bis 4Å aufweist und besonders bevorzugt von 2,6 bis 3,2 Å.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzen des entsprechenden Cisdiamminplatin(II)- dihalogenids oder Plartindihalogenids mit dem entsprechenden Kronenether. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in einem Lösungsmittel am Rückfluß durchzuführen. In vielen Fällen ist es günstiger, das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe geeigneter inerter Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Hexan oder Petrolether, auszufällen, als es durch Einengen des Reaktionsgemisches zu isolieren.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I
[C1-2Pt A1-2] X1-2 (I),
worin C einen mono- oder bicyclischen Kronenether, A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktion und X Halogen oder das Anion von Mono und Di-Carbonsäuren bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kronenether C mit einer Verbindung PtX2A0-2 umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intraperitoneal, subkutan, rektal oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Komplexverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kombiniert werden mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzip der zyklischen Cytostaticatherapie durchzuführen. Hierbei wird nach jeder Behandlung eine Erholungsphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zunutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malignes Gewebe.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Komplexverbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalkinat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi, Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sowie Lecithin; Konservie rungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, Liposomen, isotonisch Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- ode Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lösungsvermittler, z.B. Tweene , Cremophore oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
H e r s t e l l u n g s b e i s p i e l
1.) 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan-diammindichloroplatin(II)
2,09 g (7mMol) Cisdiammindichloroplatin(II) und 1,85 g (7mMol) [18] Krone (6) werden 10 Stunden in Aceton oder Chloroform am Rückfluß erhitzt. Die leicht gelbgefärbte Reaktionslösung wird eingeengt. Dann wird Hexan zugegeben und anschließend am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen fällt die Titelverbindung aus. Man erhält gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235ºC. Ausbeute: 47 %. Analyse: C12H30O6N2Cl2Pt
Berechnet: 25,54%C; 5,36%H; 4,96%N; 34,57%Pt Gefunden: 25,82%C; 5,59%H; 4,75%N; 34,10%Pt. 1H-NMR-Spektren in d6-Aceton [18]Krone (6) -Protonen: bei 3,6 ppm (Singlett); Aminprotonen bei 2,8 ppm (Singlett).
2.) 1,10-Diaza-4,7,13,16-tetraoxacyclooctadecan-dichloroplatin(II)
Platin(II) chlorid wird in einer Lösung von 1,10-Diaza4,7,13,16-tetraoxacyclooctadecan in Methylenchlorid, die äquimolare Mengen des Diazakronenethers enthält, suspendiert und unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8-10 Stunden entsteht eine gelbe Lösung. Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und im Hochvakuum bei leichter Erwärmung (60°C) getrocknet. Der hellgelbe, amorphe Festkörper hat einen Schmelzpunkt von 165ºC. Ausbeute: 56,8 %.
Analyse: C12H26Cl2N2O4Pt; Mr: 528,34
Berechnet: 27,28%C; 4,96%H; 5,30%N; Gefunden: 27,50%C; 5,05%H.
P h a r m a k o l o g i e
P 388 Leukämie-Modell
Ca. 4 Wochen alten 18 bis 25 g schweren weiblichen
BDF1-Mäusen werden ca. 106 P 388-Leukämiezellen in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal (i.p.) übertragen. Die Leukämie wird auf DBA/2 - Mäusen in Passage gehalten. Die Leukämiezellen werden frisch getöteten Tieren unmittelbar vor der Transplantation entnommen. Beim
Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden 3 bis 6 Mäuse verwendet. Die Anzahl der Kontrollgruppen (unbehandelte Tiere) wird bei umfangreicheren Versuchen so gewählt, daß sie in etwa der Quadratwurzel aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substanzen werden als wässrige Lösungen, falls notwendig unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern, beispielsweise Cremohor ELR, jeweils am Tag 1 bis zum Tag 9 nach der
Transplantation täglich intraperitoneal, oder unter Benutzung anderer Therapieschemata am Tag 1,5 und 9 appliziert.
In der nachfolgenden Tabelle I sind Ergebnisse aus dem beschriebenen P 388-Leukämiemodell zusammengestellt. Der in Prozent angegebene Faktor T/C bedeutet die prozentuale
Verlängerung der medianen Überlebenszeit der unbehandelten Kontrolltiere.
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die mediane Überlebenszeit T/C der behandelten Tiere 300 % der medianen Überlebenszeit der unbehandelten Tiere erreicht hat. Zur Berechnung der medianen Überlebenszeit werden die bei Versuchsende noch lebenden Tiere als bei Versuchsende gestorben berücksichtigt. L 1210 Leukämie-Modell
Ca. 4 Wochen alten 18 bis 25 g schweren weiblichen BDF1-Mäusen werden ca. 105 L 1210-Leukämiezellen in 0,2 ml physiologischer
Kochsalzlösung intraperitoneal übertragen. Die Leukämie wird auf DBA/2 -Mäusen in Passage gehalten.
Die Transplantation erfolgt analog dem P 388-Leukämie-Modell. Die Substanzen werden jeweils am Tag 1 nach der Transplantation intraperitoneal appliziert.
In der nachfolgenden Tabelle II sind Ergebnisse aus dem beschriebenen L 1210-Leukämie-Modell zusammengestellt.
Lewis Lunq Carcinom
Ca. 4 Wochen alten 18 bis 25 g schweren weiblichen BDF1 -Mäusen werden 0,2 ml einer Tumorsuspension in physiologischer Kochsalzlösung( 1g Tumor in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung) intramuskulär (i.m.) übertragen. Das Carcinom wird auf C57Bl6 Mäusen in Passage gehalten.
Die Substanzen werden jeweils am Tag 1 bis zum Tag 11 nach der Transplantation intraperitoneal appliziert. In der nachfolgenden Tabelle III sind Ergebnisse aus dem beschriebenen Lewis Lung Carcinom zusammengestellt.
Tabelle l Beispiel 1: Therapie am Tag 1
T/C [%]
Dosis
[m Mol/kg] Pt(NH3)2C!2 [18]Krone(6)Pt(NH3)2
0,0167 134 (0/3) 179 (0/3)
0,033 130 (0/3) 232 (2/3)
0,0667 60 (0/3) 145 (1/3)
Im Verleich zu Cisplatin zeigt die erfindungsgemäße Platin-Kronenether-Verbindung bei gleichen molaren Dosen eine höhere mediane Überlebenszeit. Während bei den angewendeten Dogen mit Cisplatin keine Heilungen erreicht werden, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen Heilungen beobachtet.
Beispiel 2: Therapie Tag 1 - Tag 9;
12 Kontrolltiere, 6 Tiere pro Testgruppe Verbindung Dosierung T/C mg/kg m mol/kg
18 C 6 Platin 0,94 0,0016 143
Cisplatin 0,5 0,0016 114
Tabelle II Beispiel 1 : Einmalige Gabe am Tag 1; 9 Kontrolltiere; 3 Tiere pro Testgruppe
Verbindung Dosierung T/C (%) mg/kg mmol/kg
18 C 6 Platin 9 0,017 180
28 0,049 247
Cisplatin 5 0,017 153
15 0,049 153
5-fluorouracil 00 1,54 135
5-FU wurde als Standardtherapeutikum als zusätzliche Kontrolle benutzt.
Beispiel 2: Einmalige Gabe am Tag 1; 12 Kontrolltiere; 6 Tiere pro Testgruppe
Verbindung Dosierung T/C (%) mg/kg mmol/kg
18 C 6 Platin 19 0,033 240
Cisplatin 10 0,033 196
5-fluorouracil 200 1,54 130
5-FU wurde als Standardtherapeutikum als zusaätzliche Kontrolle benutzt. Tabelle III
Therapie Tag 1 - Tag 1 1 ;
18 Kontrolltiere, 6 Tiere pro Testgruppe
Verbindung Dosierung T/C (%) mg/kg mmol/kg
18 C 6 Platin 0,94 0,0016 105
1,87 0,0033 111
2,82 0,005 120
Cisplatin 0,5 0,0016 97
1 0,0033 108
1,5 00,005 105

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e :
1. Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formell,
[C1-2Pt A1-2] X1-2 (I),
worin
C einen mono- oder bicyclischen Kronenether,
A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Halogen oder das Anion von Mono- und Di-Carbonsäuren bedeuten.
2. Platinkronenether-Komplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
C einen mono- oder bicyclischen Kronenether,
A Ammoniak und im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und X Chlor und Carbonsäureanion bedeuten.
3. Platinkronenether-Komplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
A und X die angegebenen Bedeutungen haben und C einen mono- oder bicyclischen Kronenether bedeutet, dessen Innenraum einem inneren Durchmesser von 1,7 bis 7Å, vorzugsweise 2,2 bis 4Å aufweist und besonders bevorzugt von 2,6 bis 3,2 Å.
4. 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan-diammindichloroplatin(II) und
1,10-Diaza-4,7,13,16-tetraoxacyclooσtadecan-dichloroplatin(II).
5. Verfahren zur Herstellung der Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I
[C1 -2Pt A1 -2] X1 -2 (i) ,
worin
C einen mono- oder bicyclischen Kronenether,
A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin oder im Kronenether enthaltene Aminfunktionen und
X Halogen oder das Anion von Mono- und Di-Carbonsäuren bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kronenether C mit einer Verbindung PtX2A0-2 umsetzt.
6. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Platinkronenether-Komplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
7. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Platinkronenether-Komplexe zur Behandlung von Krebskrankheiten.
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