DE2531108A1

DE2531108A1 - Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2531108A1
Application number: DE19752531108
Authority: DE
Inventors: Regis Dupont; Don Pierre Rene Luci Gaudicell; Henry Dr Ing Najer; Ives Robert Alain Pascal
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1975-07-11
Filing date: 1975-07-11
Publication date: 1977-02-03

Description

Vincaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Vincaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel und pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Vincaminderivate der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, oder R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden diese Gruppen traenden Kohlenstoffatomen, R3 und R4 die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen und R5 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methylgruppe bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Als Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butyl-Gruppen gemeint, wovon jedoch die Methylgruppe bevorzugt ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Vincaminsäure, Desoxyvincaminsäure oder Apovincaminsäure oder ein funktionelles Derivat dieser Säuren mit einem geeigneten Ketonderivat umsetzt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 750C und 12o0C in Gegenwart eines apolaren Lösungsmittels, beispielsweise eines Äthers, eines Kohlenwasserstoffs, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, Dimethylformamid oder einer Mischung von Lösungsmitteln dieser Art.
Als funktionelles Derivat kann man 1. ein Säurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel II cinsctzcn, das mall cgelllEß dem folgenden Schema mit einem Hydroxyalkanon umsetzt: In diesem Schema besitzen die Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 die oben hinsichtlich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, vorzugsweise das Chloratom steht.
Die Herstellung der Säurehalogenide der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch Umwandeln der Säure mit Hilfe eines Oxalylhalogenids, eines Thionylhalogenids oder eines Phosphorhalogenderivats in das entsprechende Halogenid.-2. ein Alkalimetallsalz der folgenden allgemeinen Formel III einsetzen, das man gemäß dem folgenden Schema mit einem halogenierten Alkanon umsetzen kann: In diesem Schema besitzen die Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 die oben hinsichtlich der all'jemeintn Formel I angegebenen Bedeutunyen, während M ü ein Alkalimetallatom, vorzugsweise das Natriumatom, steht.
Die Herstellung des Salzes der allgemeinen Formel III wird ausgehend von der Säure mit einer Alkalibase, beispielsweise einem Hydrid, bewirkt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Desoxyvincaminsäure-2-oxo-propylester und dessen Oxalat (I); R1 = R2 = R3 = R4 =H; R5 = CH3, Code-Nummer = SL C 123 a) Zu einer Suspension von 15 g (0,0463 Mol) Desoxyvincaminsäure in 300 ml 1,2-Dichloräthan und 10 ml Pyridin gibt man 12 g (0,1 Mol)Thionylchlorid. Man rührt diese Mischung während 2 Stunden und dampft die erhaltene homogene Lösung zur Trockene ein. Man gibt 300 ml 1,2-Dichloräthan, 15 ml Pyridin und 15 g (0,2 Mol) 1-Hydroxy-propanon-2 zu und erhitzt die Mischung während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 g Entfärbungskohle behandelt und dann über Infusorienerde abfiltriert.
Das erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft. In dieser Weise gewinnt man 9 g (Ausbeute = 52%) Desoxyvincaminsäure-2-oxopropylester in Form eines Harzes.
b) Zu einer Lösuny von 11 (3 (0,029 Mol) Desoxyvincaminsäure-2-oxo-propylester in 100 ml Benzol 9ibt man eine Lösung von 3,65 9 (0,029 Mol) Oxalsäure in 50 ml Methanol. Man rührt während 2 Stunden und läßt dann während 15 Stunden stehen. Anschließend dampft man zur Trockenes ei und kristallisiert den Rückstand aus einer Nthanol/DiSthiläther-Mischung ( /1) aus. . Md n saugt ab, wäscht einmal mit der Lösungsmittelmischung und trocknet im Vakuum bei 80°C. In dieser Weise gewinnt man 6,5 g (Ausbeute = 50%) des Oxalats des Desoxyvincaminsäure-2-oxo-propylesters.
Schmelzpunkt = 1600C.
Analyse: C25H3007N2 <470,50) C H N O ber.: 63,07 6,47 5,89 24,57 8 gef.: 62,67 6,30 5,95 24,80 Beispiel 2 Apovincaminsäure-2-oxo-propylester und dessen Oxalat formel I, R1 und R2 = Doppelbindung, R3 = R4 = H, R5 = CH3, Code-Nummer = SL C 147] a) Zu einer Suspension von 15 g (0,0463 Mol) Apovincaminsäure in 150 ml Dimethylformamid gibt man nach und nach in Gegenwart eines Inertgases 2,24 g Natriumhydrid in Form einer 50%igen Dispersion in Mineralöl. Nachdem sich das Natriumsalz vollständig ausgebildet hat, filtriert man ab. Zu dem Filtrat gibt man 5 g 1-Chlor-propanon-2 und erhitzt während 4 Stunden unter Rühren auf 1000C. Man kühlt ab, gibt etwa 150 ml Äthylacetat und dann bis zur Bildung von 2 Phasen Wasser zu. Man dekantiert die wässrige Phase ab und extrahiert sie mit Äthylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert, behandelt das Filtrat mit 3 g entfärbender Kohle, filtriert erneut über Infusorienerde und dampft die erhaltene Lösung zur Trockene ein.
In dieser Weise gewix t man 15 q (Ausbeute = 85t) Apovincaminsäure-2-oxo-propylester in form eines ilarzes.
b) Zu einer Lösung von 15 g Apovincaminsäure-2-oxo-propylester in 100 ml Benzol ibt iiari eine LÖSUI1(J von 5 g Oxalsäure in 60 ml Methanol. Man rührt w9nrerld 12 Stunden, dampft zur Trockene ein, löst den erhaltene Rückstand erneut in 50 ml Äthanol und gießt diese Lösung tropfenweise unter Rühren in 50 ml Äther. Man dekantiert ab, löst den Niederschlag in der Wärme in 150 ml Äthanol und läßt durch langsames Abkühlen auskristallisieren. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie einmal mit Äthanol und trocknet sie dann im Vakuum bei 80°C.
In dieser Weise gewinnt man 13,75 g (Ausbeute = 75%) des Oxalats des Apovincaminsäure-2-oxo-propylesters. Schmelzpunkt = 1750C.
Analyse C25H2807N2 (468,50) C Ii N O ber,: 62,89 6,12 5,87 25,12 % gef.: 62,38 6,08 5,70 26,25 Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsqemäßen Wirkstoffe neben üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und Hilfsstoffen enthalten. Die wesentlichen Verbindungen der Erfindung wurden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, mit denen interessante Eigenschaften dieser Verbindungen festgestellt wurden. Als Vergleichssubstanz wurde Vincamin eingesetzt.
Unterdruck-Anoxie-Untersuchung an Mäusen.
Man hält Mäuse ( des Stammes CD1 ) in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, die man dadurch erreicht, daß man ein Teilvakuum anlegt (190 mm Hg, was 5,258 Sauerstoff entspricht). Dabei wird die flberlebensdauer der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen.
Uie zu untersuchenden Verbindungen werden in uii Lrschiedl ichen Dosierungen auf intraperitonealem Weye 10 Minuten vor der Untersuchung verabreicht. Es wiri der Prozentsatz der Verlängerung der Oberlebensdauer in Bezu>3 auf die Werte errechnet, die man mit Verleichstieren erzielt. Die mittlere aktive Dosis (DAM), das heißt die Dosis, die die Überlebensdauer um 100% verlängert, wird graphisch ermittelt.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten Effekte werden mit denen von Vincamin verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Tabelle I

Verbindungen Schutzwirkung be im Unterdruck-Anoxi eTst

IZAM (mg/kg) bei intra-

peritonealer Verabreichung

absoluter Wert auf das Vincaminmolekül be-

zogener Wert

Verbindung von

Beispiel 1 (SLC 123) 4

Verbindung von

Beispiel 2 (SL C 147) 5,0 4

Vincamin 8 8

Aus diesen Untersuchungen ist zu ersehen, daß die bevorzugten Verbindungen der Erfindung eine Antianoxiewirkung besitzen, die derjenigen von Vincamin deutlich überlegen ist. Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften finden die erfindungsgemäßen Verbindungen ein therapeutisches Interesse in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislaufinsuffizienzen, Hirngefäßunterfunktionen oder Atmungsstörungen.

Die Erfindung betrifft demzufolge auch pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in Kombination mit solchen Bindemitteln enthalten, die für ihre Verabreichung geeignet sind, insbesondere zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege.Diese pharmazeutischen Zubereitungen können ferner weitere Arzneimittelsubstanzen enthalten, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in Kombination mit Ascorbinsäure enthalten, die entweder in Form der freien Säure oder in Form eines ihrer bekannten Salze oder in Form eines Komplexes, beispielsweise des äquimolaren Ascorbinsäure/Nikotinamid-Komplexes oder des äquimolaren Ascorbinsäure/Pyridoxin-Komplexes vorliegen kann, wobei diese Zubereitungen den Vorteil besitzen, daß sie eine bessere Resorption der Verbindungen der allgemeinen Formel I in dem Verdauungstrakt ermöglichen.
Zur oralen Verabreichung kann man sämtliche für diesen Verabreichungszweck geeigneten Formulierungen anwenden, beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Dragees für trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht des Wirkstoffs zwischen 0,5 und 25 mg und die tägliche Dosierung zwischen 0,5 und 100 mg variieren können.
Zur Verabreichung auf parenteralem Wege verwendet man fertige oder unmittelbar vor der Verwendung hergestellte, auf einen physiologischen pH-Wert gepufferte Lösungen. Diese Lösungen enthalten in einem Volumen von 1 bis 5 ml 0,5 bis 20 mg des Wirkstoffs. In der Praxis verteilt man sie in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 5 ml zur Verabreichung durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder durch Verabreichung durch langsame intravenöse Infusion. Die tägliche Dosierung bei parenteraler Verabreichung kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.

Claims

patentansprüche

1. Vincaminderivdte der ulkJeI inen E'ormel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den diese Gruppen tragenden beiden Kohlenstoffatomen, R3 und R4, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder MethyLgrlppen und R5 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2. Desoxyvincaminsäure-2-oxo-propylester und dessen Oxalat,

3. Apovincaminsäure-9-oxo-propylester und dessen Oxalat.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man Vincaminsäure, Desoxyvincaminsäure oder Apovincaminsäure oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindungen mit einem geeigneten Ketonderivat umsetzt.

5. Arzneimittel, d a d u r c h ( e k e n n z e i c h n e t, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.

6. Pharmazeutische Zubereitungen, d a d u r c h g ek e n n -z e i c h n e t, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit Ascorbinsäure oder einem ihrer Salze enthalten.

7. Pharmazeutische Zubereitungen, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem Ascorbinsäure enthaltenden Komplex enthalten.

8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie als Komplex einen äquimolaren Komplex aus Ascorbinsäure und Nikotinamid oder einen äquimolaren Komplex aus Ascorbinsäure und Pyridoxin enthalten.

9. Pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie die Verbindung der allgemeinen Formel I und die Ascorbinsäure in einem Gewichtsverhältnis von 4:1 bis 1:200 enthalten.

10.Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die Wirkstoffe in einem Verhältnis von 2:1 bis 1:5 einschließlich enthalten.