DE3709699C2 - 5-Fluoruracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
5-Fluoruracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue 5-Fluoruracil-Derivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung so
wie besondere Arzneimittel zur Behandlung von Krebs.
In EP-A-180 897 sind 5-Fluoruracil-Derivate mit pharmako
logischer Wirksamkeit gegen Krebs beschrieben. EP-A-180 188
lehrt eine ein Pyridin-Derivat enthaltende Zusammensetzung
zur Erhöhung der Antitumor-Aktivität einer 5-Fluoruracil-
Verbindung mit Wirksamkeit gegen Krebs bzw. einer Verbin
dung, die in vivo eine 5-Fluoruracil-Verbindung zu erzeugen
in der Lage ist.
Neue Untersuchungen haben ergeben, daß bestimmte 5-Fluorura
cil-Derivate, die in den vorstehend genannten europäischen
Patentanmeldungen nicht offenbart sind, einen erheblich
höheren therapeutischen Index als die in der EP-A-180 897
besonders beschriebenen Verbindungen und als 5-Fluoruracil
und die Verbindung, die in der Lage ist, in vivo 5-Fluor
uracil zu erzeugen, mit der durch das Pyridin-Derivat nach
EP-A-180 188 erhöhten Wirksamkeit gegen Krebs aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind somit 5-Fluoruracil-Derivate
der allgemeinen Formel I
in der Ra einen C₁-C₆-Alkoxymethylrest darstellt.
Die 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I besit
zen außergewöhnliche Wirksamkeit gegen Krebs und geringe To
xizität sowie verminderte Nebenwirkungen, wie Gewichtsabnah
me. Deshalb eignen sich die Derivate der allgemeinen Formel I
in besonderer Weise als Antitumor-Wirkstoffe zur Behandlung
von Krebs bei Mensch und Tier. Die Verbindungen der Erfindung
besitzen folgende bemerkenswerte Eigenschaften:
- (1) Sie werden sofort absorbiert,
- (2) sie zeigen eine verlängerte Wirkung,
- (3) sie sind sehr stabil,
- (4) sie haben wenig oder keine toxische Wirkung im Ver dauungstrakt und verursachen deshalb keinen Durchfall, Erbrechen, oder Magen- und Darmblutungen, und
- (5) sie zeigen einen weiten Sicherheitsbereich (d. h. einen großen Unterschied zwischen der Dosis, bei der Wirksam keit gegen Krebs beobachtet wird, und der Dosis, bei der Nebenwirkungen, wie Toxizität, auftreten).
Die Verbindungen der Erfindung haben somit einen hervorragen
den therapeutischen Index und sind bemerkenswert sicher.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel zur Be
handlung von Krebs, das eine wirksame Menge eines 5-Fluor
uracil-Derivates der allgemeinen Formel I und einen pharma
kologisch verträglichen Träger umfaßt.
Gegenstand der Erfindung ist schließlich auch die Verwendung
der 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I zur Be
handlung von Krebs.
Beispiele für die C₁-C₆-Alkoxymethylgruppen in den Verbindun
gen der allgemeinen Formel I sind die Methoxymethyl-, Äthoxy
methyl-, 1-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Butoxymethyl-,
2-Butoxymethyl-, tert.-Butoxymethyl-, 1-Pentyloxymethyl- und
1-Hexyloxymethylgruppe.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
die Verbindungen, in denen Ra die Äthoxymethyl- oder Methoxy
methylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der Erfindung ist
die im Beispiel 1 beschriebene, d. h. 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-
cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluor
uracil.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung kön
nen nach den in den folgenden Reaktionsschemata 1 und
2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In den vorstehenden Formeln hat Ra die vorstehend angegebene
Bedeutung, X ist ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom und Rb ist ein Wasserstoffatom oder eine
Tri-(niederalkyl)-silylrest Beispiele für den Niederal
kylrest in der Tri-(niederalkyl)-silylrest sind C₁-C₆-Al
kylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe.
Nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema I wird die bekannte
Verbindung (II) mit der bekannten Verbindung (III) zum Zwi
schenprodukt (IV) umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten säure
bindenden Mittels und in einem geeigneten Lösungsmittel. Bei
spiele für geeignete säurebindende Mittel sind die auf dem
Fachgebiet üblicherweise verwendeten, beispielsweise anorga
nischen basischen Verbindungen, wie Natriumhydrogencarbonat,
Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, sowie organische basi
schen Verbindungen, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylaminopyri
din und Pyridin. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
organische Lösungsmittel ohne ungünstige Wirkung auf die Um
setzung, beispielsweise Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran,
Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Me
thylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, sowie
Pyridin oder N,N-Dimethylformamid.
Die Menge der Verbindung (III) im Verhältnis zur Verbindung
(II) ist nicht besonders begrenzt, sie beträgt aber im allge
meinen mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol
pro Mol Verbindung (II). Die Umsetzung wird bei einer Tempe
ratur von etwa -30 bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtempera
tur bis etwa 100°C durchgeführt und ist in etwa 10 Minuten
bis 20 Stunden abgeschlossen.
Das so erhaltene Zwischenprodukt (IV) wird mit der bekannten
oder neuen Verbindung (V) umgesetzt, wobei die gewünschte
Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
Die Umsetzung kann je nach Art der verwendeten Verbindung (V)
oder insbesondere, wenn eine Verbindung (V) verwendet wird,
in der Rb ein Wasserstoffatom ist, unter den gleichen Bedin
gungen wie die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und
(III) in Stufe (A) durchgeführt werden.
Wenn in der Verbindung (V) Rb ein Tri-(niederalkyl)-silylrest
ist, kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lö
sungsmittels, beispielsweise eines aprotischen organischen
Lösungsmittels, z. B. Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder
Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Koh
lenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Koh
lenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetra
chlorkohlenstoff, durchgeführt werden. Diese Lösungsmittel
werden vorzugsweise wasserfrei eingesetzt.
In beiden Fällen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von
etwa -30 bis 100°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa
60°C durchgeführt. Sie benötigt etwa 1 bis 20 Stunden. Die
Umsetzung zwischen dem Zwischenprodukt (IV) und der Verbin
dung (V), in der Rb ein Tri-(niederalkyl)-silylrest ist, kann
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, wie
Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid oder Zinkchlorid durchge
führt werden.
Die Menge an Verbindung (V) kann in geeigneter Weise festge
legt werden. Sie beträgt gewöhnlich mindestens etwa 1 Mol,
vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Zwischenprodukt der
Formel (IV).
In den vorstehenden Formeln sind Ra und X wie im Reaktions
schema 1 definiert.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbin
dung (III) gemäß Reaktionsschema (II) verläuft in gleicher
Weise wie die Umsetzung zwischen Verbindung (II) und Verbin
dung (III) gemäß Reaktionsschema (I).
Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen Zwischenprodukt (VII)
und der Verbindung (II) kann ebenfalls in gleicher Weise
wie die Umsetzung zwischen der Verbindung (II) und der Ver
bindung (III) des Reaktionsschemas (I) durchgeführt werden.
Die in den Reaktionsschemata (I) und (II) als Ausgangsver
bindungen einzusetzenden Verbindungen (II) und (III) sind
leicht erhältliche bekannte Verbindungen. Dagegen sind die
Verbindungen (V) und (VI) neue Verbindungen. Diese Verbindun
gen können beispielsweise nach einem der nachstehend be
schriebenen Verfahren (a) und (b) oder durch eine Kombination
derselben hergestellt werden.
Die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (V) oder (VI)
mit einer Pyridylgruppe, die mit einer Benzoyloxygruppe sub
stituiert ist, wird unter Verwendung einer entsprechenden
Pyridinverbindung mit einer Hydroxylgruppe oder einer Tri-
(niederalkyl)-silyloxyrest als Ausgangsmaterial durchge
führt. Diese Verbindung wird mit einem geeigneten Acylierungs
mittel (Benzoylierungsmittel) umgesetzt. Die Acylierungsre
aktion kann in gleicher Weise wie die Umsetzung zwischen den
Verbindungen (II) und (III) im Reaktionsschema (I) durchge
führt werden.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung (V) in der Rb
ein Tri-(niederalkyl)-silylrest ist, kann durch Reaktion des
entsprechenden Pyridin-Derivates, das eine Hydroxylgruppe
aufweist, mit einem Silylierungsmittel erfolgen.
Beispiele für ge
eignete Silylierungsmittel sind die auf dem Fachgebiet übli
cherweise verwendeten, z. B. Hexa-(niederalkyl)-disilazane,
wie 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Tri-(niederalkyl)-halo
gensilane, wie Trimethylchlorsilan, silylierte Acetamide, wie
N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid. Das Silylierungsmittel
wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol
Ausgangsverbindung eingesetzt. Wenn ein Tri-(niederalkyl)
halogensilan als Silylierungsmittel verwendet wird, enthält
das Umsetzungsgemisch vorzugsweise außerdem etwa 1 bis 3 Mol
eines Amins, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Diäthyl
aminopyridin oder Pyridin pro Mol Silylierungsmittel. In die
sem Fall oder wenn ein silyliertes Acetamid als Silylierungsmittel
verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem ge
eigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Di
äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Nitril, wie
Acetonitril, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Me
thylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt. Wenn Hexa-(nieder
alkyl)-disilazan als Silylierungsmittel verwendet wird,
kann es auch als Lösungsmittel wirken, so daß die Notwendig
keit der Verwendung eines weiteren Lösungsmittels entfällt.
Die Silylierungsreaktion kann bei einer Temperatur zwischen
Raumtemperatur und etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels
durchgeführt werden. Sie benötigt etwa 1 bis 15 Stunden.
Das in jeder Stufe erhaltene Endprodukt und die Verbindungen
der Erfindung können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher
Weise abgetrennt und dann gereinigt werden. Geeignete Trenn-
und Reinigungsverfahren sind Umfällung, Umkristallisation,
Kieselgel-Säulenchromatographie, Ionenaustausch-Säulenchro
matographie, Gelchromatographie und Affinitätschromatographie.
Die Verbindungen der Erfindung werden üblicherweise an Säuger
einschließlich Menschen in Form von allgemein annehmbaren
Arzneimitteln verabreicht, die unter Verwendung von Verdün
nungsmitteln und Hilfsstoffen, wie Filter, Füllstoffe, Bin
demittel, Sprengmittel, Netzmittel oder Gleitmittel, herge
stellt werden. Einheitsdosisformen zur Verabreichung dieser
Arzneimittel der Erfindung können verschieden sein und zur
Befriedigung verschiedener therapeutischer Zwecke gewählt
werden. Beispiele für übliche Arzneimittelformen sind Tablet
ten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen,
Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionspräparate
(flüssige, Suspensionen und andere) oder Salben.
Für die Formulierung zu Tabletten eignet sich als Träger
beispielsweise Excipientien, wie Lactose, gereinigter Zucker,
Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat,
Kaolin, kristalline Cellulose oder Kieselsäure, Bindemittel,
wie einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatine
lösung, Carboxymethylcellulose, Shellac, Methylcellulose,
Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie
getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver,
Laminarin-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat,
Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan, Natriumlaurylsul
fat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke und Lactose,
Spreng-Inhibitoren, wie gereinigter Zucker, Stearin, Kakao
butter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie
quaternäre Ammoniumbase oder Natriumlaurylsulfat, Netzmittel,
wie Glycerin und Stärke, Adsorptionsbeschleuniger, wie Stärke,
Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und
Gleitmittel, wie gereinigtes Talgpulver, Stearinsäuresalze,
Borsäurepulver und Polyäthylenglykol. Falls erforderlich,
können die Tabletten auch beschichtet werden, beispielswei
se mit Zucker oder Gelatine, mit Magensäure-resistenten
Überzügen. Außerdem können Zwei-Schichten- oder Mehrschich
ten-Tabletten hergestellt werden.
Zur Herstellung von Pillen eignen sich als Trager beispiels
weise Excipientien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobut
ter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin und Talg, Bindemittel,
wie pulverisiertes Gummi-arabicum, pulverisierter Tragacanth
gummi oder Gelatine, Sprengmittel, wie Laminaran und Agar-
Agar-Pulver.
Bei der Herstellung von Suppositorien eignen sich als Träger
beispielsweise Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alko
hole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische
Glyceride. Kapseln werden in üblicher Weise durch Vermischen
der Verbindungen der Erfindung mit den vorstehend genannten
Trägern und Einkapseln des Gemisches in Hartgelatinekapseln
oder Weichgelatinekapseln hergestellt.
Bei der Herstellung von Injektionspräparaten werden die her
zustellenden Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sterili
siert und vorzugsweise in isotoner Form bereitgestellt. Bei
der Herstellung von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen
eignen sich als Verdünnungsmittel z. B. Wasser, Äthanol,
Macrogel, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol,
polyoxylierter Isostearylalkohol und Polyoxyäthylensorbitan-
Fettsäureester. Zur Herstellung isotoner Lösungen kann eine
ausreichende Menge Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zu
gegeben werden.
Arzneimittel zur Injektion können ferner übliche Lösungsmit
tel, Pufferlösungen und Analgetika enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung können auch Farbstoffe,
Konservierungsmittel, Geruchsstoffe, Geschmacksstoffe,
Süßstoffe und andere medizinische Wirkstoffe enthalten.
Bei der Herstellung von Pasten, Cremes und Gelen können Ver
dünnungsmittel, wie weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin,
Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone und Bentonit
verwendet werden.
Die Menge des in dem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffes der
Erfindung ist nicht besonders begrenzt. Sie kann beispiels
weise von 1 bis 70 Gewichtsprozent reichen. Die Art der Ver
abreichung der Arzneimittel der Erfindung hängt von der For
mulierung, sowie vom Alter, Geschlecht und Zustand des Pa
tienten ab. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Flüssig
keiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulat und Kapseln oral
gegeben, Injektionspräparate werden intravenös allein
oder als Gemisch mit üblichen injizierbaren Transfusionen,
wie Glucoselösung oder Aminosäurelösungen verabreicht. Er
forderlichenfalls werden die Injektionspräparate einzeln
intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal ge
geben. Die Suppositorien werden rektal gegeben.
Die Dosierung der Wirkstoffe der Erfindung richtet sich nach
dem Verabreichungsweg sowie nach Alter, Geschlecht und Zu
stand des Patienten. Im allgemeinen werden die Arzneimittel
der Erfindung in einer Menge von etwa 0,5 bis 20 mg/kg Kör
pergewicht/Tag, berechnet als Verbindung der Erfindung
(Wirkstoff) in ein bis vier Teildosen gegeben.
Die folgenden Bezugsbeispiele erläutern die Herstellung der
Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der Verbindungen
der Erfindung eingesetzt werden. Die Beispiele erläutern die
Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Außerdem werden mit den Verbindungen der Erfindung durchge
führte pharmakologische Tests angegeben.
Im Zusammenhang mit den NMR-Daten in den Bezugsbeispielen
und den Beispielen bezeichnen die als Index rechts neben dem
Symbol "C" verwendeten Ziffern die Stellungen der Verbindung.
Das Symbol "C₆-H" bedeutet somit beispielsweise das an das
Kohlenstoffatom in 6-Stellung gebundene Wasserstoffatom.
Eine Lösung von 1,00 g 3-Cyano-2,6-dihydroxypyridin in 40 ml
N,N-Dimethylacetamid wird mit 0,51 ml Triäthylamin und
0,43 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raum
temperatur 15 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsge
misch mit 0,51 ml Triäthylamin und 0,43 ml Benzoylchlorid
versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 15 Mi
nuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird mit Chloroform und Wasser gewaschen. Ausbeute:
1,06 g der Titelverbindung; Ausbeute 60%.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1,06 g der Titelverbindung; Ausbeute 60%.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2,0 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin werden mit 20 ml
1,1,1,3,3,3-Hexamethyl-disilazan versetzt. Das Gemisch wird
20 Minuten bei 140°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbin
dung in quantitativer Ausbeute erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm)
Eine Lösung von 1,17 g 1-(Äthoxymethyl)-5-fluoruracil in
50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 5,53 ml Triäthylamin und
1,52 g Isophthaloylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand in 50 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung
wird mit 3,46 ml Triäthylamin und 2,1 g 6-Benzoyloxy-3-
cyano-2-hydroxypyridin versetzt. Das Gemisch wird bei Raum
temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
filtriert und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel säulen
chromatographiert, wobei Chloroform als Laufmittel verwendet
wird. Ausbeute: 860 mg (25%) der Titelverbindung vom
F. 162-164°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm)
Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1
hergestellt und in Pulverform in einer Ausbeute von 24%
erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1
hergestellt und als Pulver in einer Ausbeute von 26% erhal
ten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
Eine Lösung von 1,07 g 1-Äthoxymethyl-5-fluoruracil in 40 ml
Dioxan wird mit 1,39 g Isophthaloylchlorid und 3,15 ml Tri
äthylamin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80°C ge
rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und einge
dampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Acetonitril und 2,6 g
6-Benzoyloxy-3-cyano-2-trimethylsilyloxypyridin versetzt und
das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und erneut einge
dampft und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gebracht und
mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Methylenchlo
rid eluiert. Ausbeute: 0,43 g der Titelverbindung (Verbin
dung von Beispiel 1).
Eine Lösung von 1 ,53 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin
in 30 ml Dioxan wird mit 1,3 g Isophthaloylchlorid und
2,68 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile werden
dann abfiltriert und das Filtrat zu dem Zwischenprodukt
3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-benzoylchlorid
eingedampft. Das Zwischenprodukt wird in 30 ml Dioxan gelöst.
Die Lösung wird mit 1,0 g 1-Äthoxymethyl-5-fluoruracil und
2,68 ml Triäthylamin versetzt und dann 1 Stunde bei 60°C ge
rührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und
das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Kiesel
gelsäule gebracht und mit Dichlormethan eluiert. Ausbeute:
0,62 g (21%) 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbo
nyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil (Verbindung von
Beispiel 1).
Sarcoma-180, subkultiviert in Ascites von ICR-Mäusen wird mit
physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und in einer Menge
von 2 × 10⁷ Zellen in Subepidermisgewebe am Rücken von ICR-
Mäusen implantiert. 24 Stunden nach der Implantation erhalten
die Mäuse einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral
eine Suspension der Testverbindung. Die Suspension der Test
verbindung wird durch gleichmäßiges Vermischen der Testver
bindung mit Polyvinylpyrrolidon durch Copräzipitation und
Suspendieren des Gemisches in 5% Gummi-arabicum hergestellt.
Der feste Tumor wird aus der Rückenhaut der Mäuse am 10. Tag
nach der Implantation herausgeschnitten und sein Gewicht be
stimmt. Es wird ein Gewichtsverhältnis (T/C) aus dem Gewicht
von Tumoren (T), die aus einer Gruppe von Mäusen geschnitten
wurden, die mit der Testverbindung behandelt wurden, zum Ge
wicht der Tumoren (C), die aus einer Vergleichsgruppe von
nicht-behandelten Mäusen geschnitten wurden. Die Dosis für
50% Tumorinhibierung (ED₅₀-Wert), bei der T/C den Wert 0,5
hat, wird aus der Dosis-Ansprache-Kurve bestimmt, die die
Dosierung gegen das Verhältnis (T/C) wiedergibt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt, in der auch
die Ergebnisse enthalten sind, die bei Verabreichung eines
Antikrebsmittels mit einem Gehalt von 5-Fluor-1-(2-tetra
hydrofuranyl)-uracil und Uracil im Molverhältnis 1 : 4 in
gleicher Weise an eine Gruppe von Mäusen erhalten werden.
Yoshida-Sarcom, subkultiviert in Ascites von Donryu-Ratten
wird mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und in
einer Menge von 1 × 10⁴-Zellen in Subepidermisgewebe am Rücken
von Donryu-Ratten implantiert. 24 Stunden nach der Implanta
tion erhalten die Ratten einmal am Tag für 7 aufeinanderfol
gende Tage eine Suspension der Testverbindung oral verab
reicht. Die Suspension der Testverbindung wird durch gleich
mäßiges Mischen der Testverbindung mit Polyvinylpyrrolidon
durch Copräzipitation und Suspendieren des Gemisches in 5%
Gummi-arabicum hergestellt.
Der feste Tumor wird am 10. Tag nach der Implantation zur Be
stimmung seines Gewichts aus der Rückenhaut der Ratten ge
schnitten. Es wird das Verhältnis (T/C) aus dem Gewicht der
Tumoren (T), die aus einer Gruppe von Ratten geschnitten wur
den, die mit der Testverbindung behandelt wurden, zum Gewicht
der Tumoren (C) aus einer Vergleichsgruppe von unbehandelten
Ratten bestimmt. Die Dosierung für 50% Tumorinhibierung
(ED₅₀-Wert), bei der T/C den Wert 0,5 hat, wird aus der Dosis-
Ansprache-Kurve bestimmt, die die Dosis in Abhängigkeit vom
Verhältnis (T/C) wiedergibt.
Im vorstehenden Test wird auch eine Dosis bestimmt (auf ein
mal zu geben, mg/kg), die eine wirksame Unterdrückung der
Körpergewichtszunahme der mit der Testverbindung behandelten
Ratten um 10% im Vergleich zur Körpergewichtszunahme der
unbehandelten Ratten in der Vergleichsgruppe ergibt.
Diese Dosis wird nachstehend als "10% Körpergewicht-Unter
drückungsdosis" bezeichnet.
Der therapeutische Index wird aus dem Wert ED₅₀ und der 10%
Körpergewicht-Unterdrückungsdosis nach folgender Gleichung
berechnet:
In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammen mit den bei Verwen
dung folgender Vergleichsverbindungen A bis E erhaltenen zu
sammengefaßt. Ferner ist in Tabelle II die relative Wirksam
keit der geprüften Verbindungen aufgeführt, die das Verhält
nis des therapeutischen Index der geprüften Verbindungen
zum therapeutischen Index der Vergleichsverbindung C (mit dem
Wert 1) darstellt.
- (1) Vergleichsverbindung A
3-{3-[6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-1-[2-(tetrahydrofuranyl)]-5-fluoruracil - (2) Vergleichsverbindung B
3-{3-[5-Chlor-4-benzoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-2′-deoxy-3′-O-benzyl-5-fluoruridin - (3) Vergleichsverbindung C
3-{3-[6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-2′-deoxy-3′-O-benzyl-5-fluoruridin - (4) Vergleichsverbindung D
3-{3-[4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-5-fluor-1-äthoxymethyluracil - (5) Vergleichsverbindung E Kombination aus 1-Äthoxymethyl-5-fluoruracil und 3-Cyano-2,6-dihydroxypyridin
Die Werte in Tabelle II zeigen, daß die Verbindung der Er
findung einen wesentlich höheren therapeutischen Index als
die Vergleichsverbindungen A bis E haben.
Die Vergleichsverbindung C aus dem pharmakologischen Test II
bzw. die Verbindung von Beispiel 1 werden jeweils in einer
Dosierung von 25 mg/kg oral an Ratten gegeben. In bestimm
ten Zeitabständen wird den Ratten dann Blut entnommen. Die
Konzentration der Testverbindung im Blut wird durch Messung
der Metabolitenkonzentration im Blut überwacht (3′-O-Benzyl-
2′-deoxy-5-fluoruridin als Metabolit bei den mit der Ver
gleichsverbindung C behandelten Ratten und 1-Äthoxymethyl-5-
fluoruracil als Metabolit bei den mit der Verbindung von Bei
spiel 1 behandelten Ratten). Die maximale Konzentration im
Blut wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III ange
geben.
Tabelle III zeigt, daß die Verbindung von Beispiel 1 um den
Faktor 5 stärker absorbiert wird, als die Vergleichsverbin
dung C.
Zubereitungsbeispiel 1 | |
Verbindung von Beispiel 1|25 mg | |
Stärke | 112 mg |
Magnesiumstearat | 18 mg |
Lactose | 45 mg |
Gesamt | 200 mg |
In üblicher Weise werden Tabletten aus den vorstehend ange
gebenen Bestandteilen hergestellt.
Zubereitungsbeispiel 2 | |||
Verbindung von Beispiel 2|10 mg | |||
Stärke | 125 mg | ||
Magnesiumstearat | 20 mg | ||
Lactose | 45 mg | Gesamt | 200 mg |
In üblicher Weise werden Tabletten aus den vorstehend ange
gebenen Bestandteilen hergestellt.
Claims (7)
1. 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I
in der Ra einen C₁-C₆-Alkoxymethylrest darstellt.
2. 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)
benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil.
3. Verfahren zur Herstellung der 5-Fluoruracil-Derivate
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in an sich bekannter Weise durch:
- a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der Ra wie vorstehend definiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel III in der X ein Halogenatom darstellt, in einem organi schen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen For mel IV in der X und Ra wie vorstehend definiert sind, und Um setzung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der Rb ein Wasserstoffatom oder einen Tri(niederal kyl)-silylrest bedeutet, in einem organischen Lösungs mittel, oder
- b) Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der X ein Halogenatom bedeutet, in einem organi schen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen For mel VII in der X wie vorstehend definiert ist, und Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der Ra wie vorstehend definiert ist, in einem or ganischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebinden den Mittels.
4. Arzneimittel, enthaltend ein
5-Fluoruracil-Derivat der allgemeinen Formel I nach An
spruch 1 sowie einen pharmakologisch verträglichen Trä
ger.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das 5-Fluoruracil-Derivat 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-
2-pyridyloxycarbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluor
uracil ist.
6. Verwendung eines 5-Fluoruracil-Derivates der allgemei
nen Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krebs.
7. Verwendung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-1-pyridyloxy
carbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil zur Be
handlung von Krebs.
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