DE2921844C2 - 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Description

Die Erfindung betrifft 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen entsprechend der Formel
(I)
in der R[hoch]1 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, p-Methoxyphenyl, Oxiran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl oder Thiophen-2-yl darstellt; R[hoch]2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Galactopyranosyl oder O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl bedeutet, und A eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Ethylen- oder Ethylidengruppe darstellt, vorausgesetzt, dass R[hoch]1 nur Cyclohexyl bedeutet, wenn A eine Einfachbindung darstellt.
Es ist bekannt, dass (N´-Chlorethyl-N´-nitrosocarbamoyl)-aminoderivate von Monosacchariden durch Nitrosierung von (N´-Chlorethylcarbamoyl)-amino-monosacchariden mit Alkalimetallnitrit, wie z.B. Natriumnitrit (US-PS 40 86 451 und JA-OS 1 08 043/1976 und 52 128/1976) hergestellt werden. Diese Patentschriften beschreiben auch, dass 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff (letztere Verbindung soll im folgenden als >>GANU<< bezeichnet werden) die Lebensspanne von Mäusen, welche intraperitoneal mit lymphoiden Leukämie-L-1210-Tumorzellen implantiert worden waren, erhöht. Des weiteren ist es bekannt, dass (N´-Chlorethyl-N´-nitrosocarbamoyl)-aminoderivate von Disacchariden, wie 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-lactosyl)-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-maltosyl)-harnstoff aus den entsprechenden (N´-Chlorethylcarbamoyl)-amino-disacchariden auf die gleiche Weise wie vorstehend angegeben hergestellt werden und Antitumoraktivität gegen Leukämiezellen zeigen (JA-OS 1 41 815/1976).
DE-PS 28 32 127 beschreibt 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-clycosylharnstoffe, in welchen R[hoch]1 die Bedeutung von Alkyl, Alkenyl oder 2-Hydroxyethyl hat.
Die Anmelderin hat nun gefunden, dass 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosyl-harnstoffe der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung eine starke Antitumor- oder Antileukämieaktivität mit niedriger Toxizität aufweisen und dass die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, das Wachstum von bösartigen Tumorzellen in warmblütigen Tieren zu inhibieren. Wenn z.B. die Antitumorwirkung gegen Leukämie bestimmt wird, indem die jeweiligen Drogen intraperitoneal den mit Leukämiezellen inokulierten Mäusen (d.h. Mäusen, welchen Tumorzellen vom Typ Leukämie L-1210 implantiert wurden) 5 aufeinanderfolgende Tage lang verabreicht werden, so zeigt 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 0,35 mg/kg, 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropyl-methyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 1,1 mg/kg, 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(oxiran-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 1,05 mg/kg oder 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-tetrahydro-furfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 1,7 mg/kg eine Zunahme von etwa 30% in der durchschnittlichen Lebensspanne der genannten Mäuse. Darüber hinaus weisen die Nitrosoharnstoff-Verbindungen (I) gemäß der Erfindung eine geringe Toxizität auf und verfügen über eine große Sicherheit bei der Anwendung als Antitumormittel. Wenn z.B. der therapeutische Index als Verhältnis der optimalen Dosis (tägliche Dosis, bei der die maximale Zunahme der Lebensspanne von mit Tumorzellen inokulierten Mäusen auftritt) zum ILS[tief]30 -Wert (tägliche Minimaldosis, die 30% Zunahme in der Lebensspanne der genannten Mäuse ergibt) im Falle von Leukämie L-1210 bestimmt wird, so sind die genannten therapeutischen Indizes für 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff, 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff, 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-phenethyl-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff etwa 7 bis 12 mal größer als für GANU. Die Verbindungen (I) können ebenfalls durch einen hohen therapeutischen Index charakterisiert werden, welcher als Verhältnis von M.T.D. (maximale tolerierte Dosis, die 100% Inhibierung des Wachstums von Ehrlich-Ascites-Tumor in Mäusen zeigt, ohne den Tod der genannten Mäuse zu verursachen) zu M.E.D. (minimal wirksame Dosis, die 100% Wachstumsinhibierung des genannten Ascites-Tumor bewirkt). Zum Beispiel sind die genannten therapeutischen Indizes (M.T.D./M.E.D.) von 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff, 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-benzyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff etwa 8 mal größer als für GANU. Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung zeigen im weiteren eine geringe Knochenmarkstoxizität.
In der Formel (I) bedeuten R[hoch]1 Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Phenyl; p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, p-Methoxyphenyl und Oxiranyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, R[hoch]2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Galactopyranosyl und O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl (= D-Maltosyl) und A eine Einfachbindung, Methylen, Ethylen und Ethyliden, vorausgesetzt, dass R[hoch]1 nur Cyclohexyl bedeutet, wenn A eine Einfachbindung darstellt.
Gemäß der Erfindung werden die 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierten-3-glycosyl-harnstoffe gemäß der Formel I durch Nitrosierung einer Verbindung der Formel in der R[hoch]1, R[hoch]2 und A die vorstehend genannten Bedeutungen haben, hergestellt.
In alternativer Weise werden die Nitroharnstoff-Verbindungen der Formel (I), in der R[hoch]1 Oxiranyl bedeutet, durch Nitrosierung einer Verbindung der Formel
(II´)
in der R[hoch]2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und A´ eine Methylen-, Ethylen- oder Ethylidengruppe darstellt, hergestellt, worauf eine Epoxidierung der erhaltenen Verbindung der Formel
(III)
in der R[hoch]2 und A´ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, folgt.
Die Ausgangsverbindung (II) oder (II´) wird in einfacher Weise erhalten. Sie kann z.B. durch Kondensieren eines primären Amins der Formel
R[hoch]1 -A-NH[tief]2 oder H[tief]2 C = CH-A´-NH[tief]2
(worin R[hoch]1, A und A´ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) mit einer Verbindung der Formel
R[hoch]2 -OH
(worin R[hoch]2 die vorstehend genannte Bedeutung hat) bei etwa 20 bis 80 °C in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol) unter Bildung eines sekundären Amins der Formel: oder
(worin R[hoch]1, R[hoch]2, A und A´ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) hergestellt werden, worauf man das genannte sekundäre Amin mit 2-Chlorethylisocyanat bei 0 bis 30 °C in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol) kondensiert.
Die Nitrosierung gemäß der Erfindung wird durchgeführt, indem man die Verbindung (II) oder (II´) mit salpetriger Säure, Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Vorzugsweise kann die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 20 °C, insbesondere bei etwa -10 bis etwa 0 °C ausgeführt werden. Als Lösungsmittel werden Wasser, niedrige Alkanole (z.B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Ethylacetat, Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen verwendet. Wenn freie salpetrige Säure hergestellt wird, indem man ein Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure (z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit) oder einen niedrigen Alkylester derselben (z.B. Butylnitrit, Amylnitrit) mit einer anorganischen oder organischen Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen) umsetzt, so ist es bevorzugt, dass die freie salpetrige Säure für die sich anschließende Nitrosierungsreaktion unmittelbar nach Herstellung derselben verwendet wird. Wenn andererseits Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid gemäß der Erfindung angewandt werden, so ist es bevorzugt, die Nitrosierungsreaktion durch Auflösen oder Suspendieren der Ausgangsverbindung (II) oder (II´) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und anschließendem Einbringen des gasförmigen Stickstofftrioxids oder -tetroxids in dasselbe in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchzuführen. Geeignete Säureakzeptoren sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen. Wenn die Nitrosierungsreaktion abgeschlossen ist, so kann die Verbindung (I) oder (III) in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden und kann, falls dies erforderlich ist, durch Silikagelchromatografie weiter gereinigt werden.
Die Epoxidierung gemäß der Erfindung wird durchgeführt, indem man die Verbindung (III) mit einem Oxidationsmittel, wie meta-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Die Reaktion kann bevorzugt bei einer Temperatur von -10 bis 50 °C, insbesondere bei 10 bis 30 °C, ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Essigsäure und dergleichen. Wenn die Epoxidierungsreaktion abgeschlossen ist, so werden die Verbindungen (I) (R[hoch]1 = Oxiranyl) in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und kann, falls dies erforderlich ist, durch Silikagelchromatografie weiter gereinigt werden.
Die auf diese Weise erhaltenen Nitrosoharnstoff-Verbindungen (I) weisen eine starke Antitumoraktivität gegenüber verschiedenen Tumorzellen, wie Ehrlich´s Carzinoma, Sarcoma 180, Leukämie L-1210, Lewis-Lungencarzinom, Yoshida-Sarcom, Ratten-Ascites-häpatom und dergleichen, auf. Die genannten Verbindungen eignen sich dazu, die Überlebenszeit von warmblütigen Tieren, welche von den genannten Tumoren befallen sind, zu verlängern und/oder das Wachstum dieser Tumore in den genannten Tieren auf ein Minimum zu reduzieren. Sie kann ebenfalls für die Therapie eines bösartigen Lymphoms, Leukämie, Magentumor, Häpatom und andere bösartige Tumore angewandt werden. Die Nitrosoharnstoff-Verbindungen (I) können für pharmazeutische Zwecke in Form eines pharmazeutischen Präparates, welches entweder für orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, angewandt werden. Die Verbindungen (I) können ebenfalls in Verbindung oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Exzipienten verwendet werden. Dabei soll der Exzipient so ausgewählt werden, dass er nicht mit der Verbindung (I) in Reaktion tritt. Geeignete Exzipienten umfassen z.B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl und dergleichen. Ebenso können andere in der Medizin bekannte Exzipienten verwendet werden. Das pharmazeutische Präparat kann in einer festen Dosisform, wie einer Tablette, einer beschichteten Tablette, einer Pille oder einer Kapsel, oder in flüssiger Dosisform, wie einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion, angewandt werden. Außerdem können die Verbindungen (I) in Form einer Injektion oder eines Suppositoriums bei parenteraler Verabreichung angewandt werden. Das pharmazeutische Präparat kann sterilisiert werden und/oder es kann Hilfsstoffe, wie Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, enthalten. Für pharmazeutische Zwecke ist die Dosis der Verbindungen (I) in Abhängigkeit von der Art und Weise der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und der insbesondere zu behandelnden Krankheit zu wählen. Im allgemeinen beträgt die Dosis für pharmazeutische Zwecke 0,1 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg pro Tag.
In den Beispielen sind bevorzugte Ausführungsformen gemäß der Erfindung erläutert.
Die Bedeutung [O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glycopyranosyl] wird als (D-Maltosyl) bezeichnet.
Die chemotherapeutischen Wirkungen der Nitrosoharnstoffverbindungen gemäß der Erfindung wurden an einer Vielzahl von Tumorzellen in Mäusen untersucht, wobei die folgenden Methoden und Materialien angewandt bzw. verwendet wurden.
Vergleichsversuche
Methoden
(A) Präventivwirkung gegenüber dem Wachstum von Ehrlich-ascites-Tumor
Es wurden 10[hoch]6 Tumorzellen von Ehrlich-ascites-Carcinom intraperitoneal einer Gruppe von 5 weiblichen Mäusen (ICR-Mäuse, Körpergewicht: 19-23 g) inokuliert. Eine Testverbindung wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst (im Falle der Anwendung von CCNU als Testverbindung, wurde die genannte Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung, welche 0,1% NIKKOL HCO-60 enthielt, aufgelöst (Warenzeichen; oberflächenaktives Agens, erhältlich von der Firma Nikko Chemicals Co., Ltd.)) und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung erfolgte 24 h nach Inokulation der Tumorzellen und wurde 5 Tage lang, einmal täglich, durchgeführt. Das Volumen des Ascites wurde 7 Tage nach dem Experiment in den behandelten Mäusen bestimmt. Dann wurde die Antitumoraktivität der Testverbindung nach der folgenden Formel berechnet:
Inhibierungsrate (%) =
Anmerkung: T[hoch]1 = durchschnittliches Volumen der Ascites in den behandelten Mäusen
C[hoch]1 = durchschnittliches Volumen des Ascites in einer Kontrollgruppe von Mäusen (d.h. einer nicht behandelten Gruppe von Mäusen, welchen Tumorzellen implantiert wurden).
Im weiteren wurde der therapeutische Index der Testverbindung nach der folgenden Formel berechnet:
Therapeutisches Verhältnis = MTD/MED
Anmerkung: MTD = maximal tolerierte Dosis (d.h. die Maximal-Dosis, die eine 100%ige Inhibierung des Wachstums von Ehrlich-ascites-tumor in Mäusen bewirkt, ohne dass dies zum Tod der Mäuse führt)
MED = minimale effektive Dosis (d.h. die minimale Dosis, die eine 100%ige Inhibierung des Wachstums des genannten Ascitestumors bewirkt).
(B) Wirkung auf die Lebensspanne von Mäusen, denen Leukämiezellen L-1210 implantiert worden waren
10[hoch]5 Leukämiezellen L-1210 wurden intraperitoneal einer Gruppe von 4 männlichen Mäusen (BDF[tief]1 -Mäuse, Körpergewicht: 18-23 g) inokuliert. Eine Testverbindung wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst (im Falle der Anwendung von CCNU als Testverbindung, wurde die genannte Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung, welche 0,1% NIKKOL HCO-60 enthielt (Markenname; oberflächenaktives Mittel, erhältlich durch Nikko Chemicals Co., Ltd.) suspendiert) und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung begann 24 h nach Inokulation der Leukämiezellen und wurde 5 Tage lang, einmal täglich, durchgeführt. Dann wurde die Antitumoraktivität der Testverbindung nach der folgenden Formel berechnet:
Zunahme der Lebensspanne (ILS, %) =
Anmerkung: T[hoch]2 = mittlere Überlebenszeit in Tagen der behandelten Mäuse
C[hoch]2 = mittlere Überlebenszeit in Tagen einer Kontrollgruppe von Mäusen (d.h. einer nicht behandelten Gruppe von Mäusen, welchen Leukämiezellen inokuliert wurden).
Der therapeutische Index der Testverbindung wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Therapeutischer Index = optimale Dosis/ILS[tief]30
Anmerkung: Optimale Dosis = tägliche Dosis, bei welcher eine maximale Zunahme der Lebensspanne bei mit Leukämiezellen inokulierten Mäusen erfolgt
ILS[tief]30 = minimale Dosis, die eine 30%ige Zunahme der Lebensspanne der Mäuse ergibt.
Getestete Verbindungen
(Verbindungen gemäß der Erfindung)
1. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
2. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-cyclopentylethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
3. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-benzyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
4. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(p-chlorobenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
5. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(p-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
6. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
7. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
8. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-phenethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
9. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
10. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
11. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
12. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]harnstoff
13. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-cyclohexyl-3-(D-galactopyranosyl)harnstoff
14. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(D-galactopyranosyl)harnstoff
15. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-cyclohexylmethyl-3-(D-galactopyranosyl)harnstoff
16. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-benzyl-3-(D-galactopyranosyl)harnstoff
17. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)harnstoff
18. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-(D-galactopyranosyl)harnstoff
19. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(L-arabinopyranosyl)harnstoff
20. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-benzyl-3-(L-arabinopyranosyl)harnstoff
21. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-(L-arabinopyranosyl)harnstoff
22. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(oxiran-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)harnstoff
23. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)harnstoff
24. 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-(D-ribopyranosyl)harnstoff
(Positive Kontrollen)
CCNU 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-cyclohexylharnstoff
GANU 1-(2-Chlor-ethyl)-1-nitroso-3-(D-glucopyranosyl)harnstoff
Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 wiedergegeben:
Tabelle 1
Präventiveffekt auf das Wachstum von Ehrlich-ascites-Carcinom (Methode A)
Tabelle Seite 7 bis Seite 11
Anmerkung: *) Anzahl der toten Mäuse/Anzahl der verwendeten Mäuse
Tabelle 2
Wirkung auf die Lebensspanne von Mäusen, welche mit Leukämiezellen L-1210 implantiert worden waren (Methode B)
Tabelle Seite 11 bis Seite 15
Anmerkung: 60-Tage-Überlebende *) = Anzahl der Mäuse, die 60 Tage überlebten/Anzahl der verwendeten Mäuse
Beispiel 1
(1) Ein Gemisch aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,4 g Cyclopropylmethylamin und 20 ml Methanol wird 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit Ether gewaschen, wobei 7,8 g [O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-cyclopropylmethylamin (1-Cyclopropylmethylamino-1-desoxy-D-maltose) als Rohprodukt erhalten werden. 7,8 g des genannten Rohproduktes werden in 50 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung aus 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5 °C zugegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und ein Gemisch aus Ethylacetat und Ether wird zu dem Rückstand zugegeben. 6,8 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlor-ethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,30-0,70
1,25
(2) 5,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure aufgelöst und 20 g wasserfreies Natriumacetat zu demselben zugegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden unter Eiskühlung und Rühren 10 Minuten lang in das Gemisch eingeführt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 20 weitere Minuten gerührt. Nach der Reaktion werden 200 ml n-Hexan zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. 200 ml Ether-Methanol (20:1) werden zu dem Rückstand zugegeben und das erhaltene Öl wird aus diesem gesammelt. Das genannte Öl wird durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol: 2:1:1) gereinigt. 3,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropyl-methyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 57 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3300, 1690, 1080, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,30-0,70
1,2
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 58,5° (C = 1,5, Methanol)
Beispiel 2
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,0 g Cyclohexylmethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie dies in Beispiel 1-(1) beschrieben wird, behandelt. 7,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexylmethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1650, 1540, 1070
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,5-2,2 (m, Cyclohexyl-Ringprotonen)
(2) 5,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexylmethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 1-(2) beschrieben wird, umgesetzt. 4,0 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclohexylmethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclohexylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 68 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3340, 1690, 1080, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,5-2,2 (m, Cyclohexyl-Ringprotonen)
[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D + 51,6° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 3
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,4 g 2-Cyclopentyl-ethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 1-(1) beschrieben wird, umgesetzt. 7,8 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-cyclopentylethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-(2-cyclopentylethyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1540, 1070, 1040
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,7-2,15
(2) 5,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-cyclopentylethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) beschrieben umgesetzt. 4,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-cyclopentylethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-cyclopentylethyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 63 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3360, 1690, 1050
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,7-2,1
[kleines Alpha][hoch]10 [tief]D + 57,8 ° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 4
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,2 g Benzylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben umgesetzt. 6,9 g 1-(2-Chlorethyl)-3-benzyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-benzyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3320, 1640, 1535, 1080, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 7,3-7,55 (m, Phenylprotonen)
(2) 5,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-benzyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) beschrieben umgesetzt. 3,7 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-benzyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-benzyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 70 bis 74 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3300, 1690, 1080, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 7,2-7,6 (m, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 27,3° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 5
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,2 g p-Chlorbenzylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 6,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1535, 1080, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 7,2-7,5 (m, Phenylprotonen)
(2) 5,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,0 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-chlorbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff) (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-chlorbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 83 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3300, 1690, 1050
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 7,5 (m, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]21 [tief]D + 16,6° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 6
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,1 g p-Methylbenzylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 7,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)- harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 2,30
7,20 (q, 4H, Phenylprotonen)
(2) 5,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,0 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 86 bis 88 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1690, 1070, 1020
NMR (D[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 2,25
7,15 (q, 4H, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 29,5° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 7
(1) Ein Gemisch aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,5 g (2,4,6-Trimethylbenzyl)-amin und 20 ml Methanol werden 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 °C erwärmt. Nach der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Ether gewaschen, wobei 9,5 g 1-[(2,4,6-Trimethylbenzyl)-amino]-1-desoxy-D-maltose als Rohprodukt erhalten werden. 9,5 g dieses Rohproduktes werden in 50 ml Methanol aufgelöst, und eine Lösung aus 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5 °C zu derselben zugegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 1:1:1) gereinigt. 8,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden als farbloses Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3310, 1610, 1530, 1070, 1030
NMR (D[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 2,24 (s, CH[tief]3)
2,30 (s, CH[tief]3)
6,88 (s, Phenylprotonen)
(2) 5,8 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure suspendiert und 20 g Natriumacetat (wasserfrei) zu demselben zugegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden in das Gemisch bei -5 bis 0 °C unter Rühren innerhalb 10 Minuten eingeführt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 20 weitere Minuten gerührt. 200 ml n-Hexan werden zu dem Gemisch zugegeben und die unlöslichen Stoffe werden durch Filtration entfernt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird das Filtrat eingedampft. 200 ml Ether-Methanol (20:1) werden zum Rückstand zugegeben, und das erhaltene Öl aus diesem gesammelt. Das genannte Öl wird durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1) gereinigt. 4,5 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 76 bis 80 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3375, 1695, 1070, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 2,15 (s, CH[tief]3)
2,12 (s, CH[tief]3)
6,75 (s, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]28 [tief]D + 12,0° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 8
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,1 g p-Methoxybenzylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt, 7,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methoxybenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methoxybenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3320, 1640, 1530, 1080, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,80
7,20 (q, 4H, Phenylprotonen)
(2) 5,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methoxybenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,1 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1690, 1070, 1030
NMR (d[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 3,75
7,15 (q, 4H, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]18 [tief]D + 29,2° (C = 1,1, Methanol)
Schmelzpunkt: 83 bis 86 °C (Zersetzung)
Beispiel 9
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,2 g Phenethylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 7,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-phenethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-phenethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3330, 1640, 1530, 1070, 1020
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 7,3 (breites s, Phenylprotonen)
(2) 5,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-phenethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-phenethyl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-phenethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 72-75 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1690, 1070, 1020
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 58,6° (C = 1,1, Methanol)
Beispiel 10
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,0 g kleines Alpha-Methylbenzylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(1) beschrieben, umgesetzt. 8,8 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farblose karamelartige Masse erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1525, 1070, 1030
NMR (d[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 1,2-1,8 (m, 3H, CH[tief]3)
7,3 (s, 5H, Phenylprotonen)
(2) 5,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 110 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1690, 1070, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,50-1,84 (m, 3H, CH[tief]3)
7,04-7,56 (m, 5H, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]26 [tief]D + 45,5° (C = 1,1, Methanol)
Beispiel 11
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,6 Tetrahydrofurfurylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 7,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3370, 1640, 1540, 1070
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,75-2,25
(2) 5,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,1 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 69 bis 71 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1700, 1060
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,7-2,2
4,20, (t, 2H, -N(NO)-CH[tief]2)
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 52,5° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 12
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 5,8 g Furfurylamin und 4,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 6,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-furfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-furfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 103 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1530, 1070, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 6,46 (m, 2H, Furanringprotonen)
7,53 (m, 2H, Furanringprotonen)
(2) 5,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-furfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,9 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als schwach gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 54 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1705, 1080, 1030
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 6,43 (m, 2H, Furanringprotonen)
7,45 (m, 1H, Furanringprotonen)
[kleines Alpha][hoch]15 [tief]D + 27,5° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 13
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,7 g (Thiophen-2-yl-methyl)-amin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(1) beschrieben, umgesetzt. 7,6 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3340, 1620, 1530, 1070, 1020
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 6,9-7,2
7,3-7,5
(2) 5,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harn- stoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als blaßgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 60 bis 65 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3375, 1700, 1070
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 6,9-7,2
7,3-7,5
[kleines Alpha][hoch]24 [tief]D + 48,0° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 14
(1) Ein Gemisch aus 3,6 g D-Galactose, 10 g Cyclohexylamin und 20 ml Methanol wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 °C erwärmt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ether gewaschen, wobei 5,2 g 1-Cyclohexylamino-1-desoxy-D-galactose als Rohprodukt erhalten wurden. 5,2 g des genannten Rohproduktes wurden in 50 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung aus 2,3 g 2-Chlorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 bis 5 °C zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand in 20 ml Ameisensäure aufgelöst. Die Ameisensäurelösung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und 150 ml Ether-n-Hexan (3:1) zugegeben. Das erhaltene Öl wurde durch Silikagel-Chromatografie Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat-Methanol; (3:1:1) gereinigt. 3,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3360, 1630, 1540, 1060
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,0-2,0
(2) 3,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden in einem Gemisch von 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid aufgelöst, und 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zu demselben zugegeben. 5 g Stickstofftetroxidgas wurden 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren in das Gemisch eingeleitet. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur weitere 10 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurden zu dem Gemisch 10 ml Methanol und 3 ml Wasser zugegeben, und das wässrige Gemisch wurde 10 Minuten lang kräftig gerührt. Daraufhin wurde das wässrige Gemisch getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dann wurde der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt. 2,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclohexyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1690, 1060
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,9-2,2
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 21,6° (C = 1,3, Methanol)
Beispiel 15
(1) 3,6 g D-Galactose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1545, 1060
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,35-0,75
1,1-1,5
(2) 3,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 14-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,6 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1690, 1090
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,3-0,7
1,0-1,4
[kleines Alpha][hoch]15 [tief]D + 18,6° (C = 1,34, Methanol)
Beispiel 16
(1) 3,6 g D-Galactose, 4,5 g Cyclohexylmethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 14-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexylmethyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1545, 1070
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,6-2,0 (m, 11H, Cyclohexylringprotonen)
(2) 3,8 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexylmethyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 14-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclohexylmethyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als hellgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 68 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1690, 1080
NMR (d[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 0,6-2,0 (m, 11H, Cyclohexylringprotonen)
[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D - 11,5° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 17
(1) 3,6 g D-Galactose, 3,2 g Benzylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 14-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,9 g 1-(2-Chlorethyl)-3-benzyl 3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1540, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 4,73
7,30 (s, 5H, Phenylprotonen)
(2) 3,8 g 1-(2-Chlorethyl)-3-benzyl 3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-benzyl 3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]
<NichtLesbar>
[tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1695, 1080
NMR (d[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 4,64
7,29 (s, 5H, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]15 [tief]D - 22,6° (C = 1,5, Methanol)
Beispiel 18
(1) 3,6 g D-Galactose, 4,0 g Tetrahydrofurfurylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(1) beschrieben, umgesetzt. 5,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3370, 1635, 1540, 1070, 1040
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,8-2,3
(2) 3,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 6 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,9 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]
<NichtLesbar>
[tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1700, 1060
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,75-2,25
[kleines Alpha][hoch]16 [tief]D + 16,6° (C = 1,3, Methanol)
Beispiel 19
(1) 5,5 g D-Galactose, 3,8 g Furfurylamin und 3,5 g 2-Chlorethylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(1) beschrieben, umgesetzt. 6,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-furfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farbloses Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1530, 1060
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 4,60
6,45 (m, 2H, Furanringprotonen)
7,45 (m, 1H, Furanringprotonen)
(2) 3,6 g 1-(2-Chlorethyl)-3-furfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]liq [tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1690, 1070
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 5,15 (d, 1H, C[tief]1 -H)
6,40 (m, 2H, Furanringprotonen)
7,40 (m, 1H, Furanringprotonen)
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D - 2,5° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 20
(1) 3,0 g L-Arabinose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(1) beschrieben, umgesetzt. 2,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1535, 1060
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,35-0,75
1,05-1,45
(2) 3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 14-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,4 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]
<NichtLesbar>
[tief]max (cm[hoch]-1): 3420, 1700, 1090
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,2-0,8
0,9-1,4
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 54,7° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 21
(1) Ein Gemisch aus 3,0 L-Arabinose, 4,3 g Benzylamin und 10 ml Methanol wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 °C erwärmt. Nach der Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ether gewaschen, wobei 4,7 g 1-Benzylamino-1-desoxy-L-arabinose als Rohprodukt erhalten wurden. 4,7 g des genannten Rohproduktes wurden in 30 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung aus 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei 0 bis 5 °C zu derselben zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde dann in 15 ml Ameisensäure aufgelöst. Die Ameisensäurelösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurden 150 ml Ether-n-Hexan (3:1) zugegeben. Das gebildete Öl wurde durch Dekantieren gesammelt, mit Ether gewaschen und dann durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat-Methanol; 2:5:1) gereinigt. 6,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-benzyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1530, 1090
NMR (d[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 7,30 (s, Phenylprotonen)
(2) 3,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-benzyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid aufgelöst und 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. 5 g Stickstofftetroxidgas wurden innerhalb 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren in das Gemisch eingeleitet. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur weitere 10 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurden 10 ml Methanol und 3 ml Wasser zu dem Gemisch zugegeben und das wässrige Gemisch 10 Minuten lang kräftig gerührt. Das genannte wässrige Gemisch wurde dann getrocknet und filtriert. Zur Entfernung des Lösungsmittels wurde das Filtrat eingedampft. Daraufhin wurde der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt. 2,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-benzyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1695, 1070
NMR (d[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 4,70
4,86 (d, 1H, C[tief]1 -H)
7,30 (s, 5H, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D - 15,6° (C = 2,0, Methanol)
Beispiel 22
(1) 3,0 g L-Arabinose, 3,0 g p-Methoxy-benzylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(1) beschrieben, umgesetzt. 5,6 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methoxybenzyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1520, 1080
NMR (d[tief]6 -DMSO) kleines Delta: 3,70 (s, 3H, OCH[tief]3)
7,03 (AB[tief]q, 4H, Phenylprotonen)
(2) 3,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methoxybenzyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5,0 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,5 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1695, 1510, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,70 (s, 3H, OCH[tief]3)
4,60
4,80 (d, 1H, C[tief]1 -H)
7,03 (AB[tief]q, 4H, Phenylprotonen)
[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D - 16,6° (C = 1,6, Methanol)
Beispiel 23
(1) 4,5 g L-Arabinose, 2,5 g 2-Propenylamin und 3,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 21-(1) beschrieben wird, umgesetzt. 5,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-propenyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farbloses Pulver erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3340, 1630, 1530, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 5,0 - 6,3 (m, 4H,
(2) 3,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-propenyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,3 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-propenyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1700, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 4,9 - 6,3 (m, 4H,
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 12,8° (C = 1,3, Methanol)
(3) Ein Gemisch aus 5,3 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-propenyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff, 5,9 g meta-Chlorperbenzoesäure, 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Benzol wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether gewaschen und dann durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat) gereinigt. 0,9 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(oxiran-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]
<NichtLesbar>
[tief]max (cm[hoch]-1): 3420, 1700, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 2,70 - 3,05
4,20 (t, 2H, -N(NO)CH[tief]2-)
[kleines Alpha][hoch]28 [tief]D + 38,4° (C = 0,5, Methanol)
Beispiel 24
(1) 3,0 g L-Arabinose, 2,7 g (Thiophen-2-yl-methyl)-amin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(thiopen-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farbloses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 135 bis 140 °C
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3490, 3395, 3280, 1605, 1550, 1095, 1065
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 7,0 - 7,3
7,4 - 7,6
(2) 3,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(thiopen-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(thiopen-2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 63 bis 70 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]
<NichtLesbar>
[tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1700, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 7,0 - 7,3
7,4 - 7,6
[kleines Alpha][hoch]26 [tief]D + 14,1° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 25
(1) 3,0 g D-Ribose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 21-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]als solche [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1530, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,20 - 0,70
0,90 - 1,35
(2) 3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe Flüssigkeit erhalten.
IR kleines Ny[hoch]flüssig [tief]max (cm[hoch]-1): 3450, 1700, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 0,20 - 0,70
1,00 - 1,40
[kleines Alpha][hoch]25 [tief]D - 8,2° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 26
(1) 3,0 g D-Ribose, 2,8 g Furfurylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-furfuryl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IR kleines Ny[hoch]
<NichtLesbar>
[tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1650, 1520, 1080
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 6,40
7,45
(2) 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-furfuryl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff und 5,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 21-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 67 °C (Zersetzung)
IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3450, 1700, 1070, 1040, 1010
NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 6,39
7,44
[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D - 2,8° (C = 0,9, Methanol)
Beispiel 27
(1) 3,7 g 1-(2-Chlorethyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure aufgelöst und 2,1 g Natriumnitrit bei 0 °C innerhalb 1 Stunde unter Rühren allmählich zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 100 ml Ether-Hexan (1:1) werden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das erhaltene Öl wird mit Ether gewaschen. Daraufhin werden 100 ml Ethylacetat-Methanol (10:1) zu dem genannten Öl zugegeben und die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Chromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1). 0,9 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
[kleines Alpha][hoch]16 [tief]D + 16,6° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 28
3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure aufgelöst und 1,5 g Natriumnitrit bei 0 °C innerhalb 1 Stunde unter Rühren langsam zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion werden 15 ml Ethanol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das genannte Gemisch wird mit Kaliumcarbonat unter Eiskühlung neutralisiert. Daraufhin werden 150 ml Ethylacetat zu dem Gemisch zugegeben und die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt. 1,5 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
[kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 54,7° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 29
3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff und 1,5 g Natriumnitrit werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 28 beschrieben, umgesetzt. 1,6 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe Flüssigkeit erhalten.
[kleines Alpha][hoch]25 [tief]D - 8,2° (C = 1,2, Methanol)

Claims (1)

1. 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe der Formel: in der R[hoch]1 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, p-Methoxyphenyl, Oxiran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl oder Thiophen-2-yl darstellt; R[hoch]2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Galactopyranosyl oder O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl bedeutet, und A eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Ethylen- oder Ethylidengruppe darstellt, vorausgesetzt, dass R[hoch]1 nur Cyclohexyl bedeutet, wenn A eine Einfachbindung darstellt.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 Phenyl, p-Methoxyphenyl, Furan-2-yl oder Thiophen-2-yl, R[hoch]2 O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl und A Methylen oder Ethyliden bedeutet.
4. 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(kleines Alpha-methylbenzyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff.
5. 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff.
6. 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff.
7. Verfahren zur Herstellung der 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierten-3-glycosylharnstoffe gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: in der R[hoch]1, R[hoch]2 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise nitrosiert.
8. Verfahren zur Herstellung der 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierten-3-glycosylharnstoffe der Formel: in der R[hoch]2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und A´ eine Methylen-, Ethylen- oder Ethylidengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man jeweils in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel in der R[hoch]2 und A´ die angegebenen Bedeutungen haben, nitrosiert und
b) die erhaltene Verbindung der Formel in der R[hoch]2 und A´ die angegebenen Bedeutungen haben, epoxidiert.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
DE2921844A 1978-06-10 1979-05-29 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2921844C2 (de)

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