DE3042120A1 - 5-fluoruracil-derivate - Google Patents

5-fluoruracil-derivate

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DE3042120A1
DE3042120A1 DE19803042120 DE3042120A DE3042120A1 DE 3042120 A1 DE3042120 A1 DE 3042120A1 DE 19803042120 DE19803042120 DE 19803042120 DE 3042120 A DE3042120 A DE 3042120A DE 3042120 A1 DE3042120 A1 DE 3042120A1
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small alpha
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Susumu Takarazuka Hyogo Kamata
Watara Nishinomiya Hyogo Nagata
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Shionogi and Co Ltd
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Description

5-Fluoruracil (5-FU) wurde klinisch zur Behandlung von malignen Tumoren, beispielsweise Karzinomen, Sarkomen, Hautkrebs, Krebs der Verdauungsorgane und Brustkrebs, verwendet. 5-FU besitzt jedoch sehr starke und ungünstige Nebenwirkungen. Beispielsweise verursacht es Übelkeit, Haarausfall, Durchfall, Stomatitis, Leukozyten betreffende Thrombozytenverminderung, Appetitlosigkeit, Pigmentierung, Ödeme und allgemeine Müdigkeit, wenn es über längere Zeit gegeben wird. Außerdem ist die orale Verabreichung infolge seiner starken Toxizität schwierig.
In jüngster Zeit zeigt sich ein Anstieg im Auftreten und in der Letalität von malignen Tumoren. Es besteht deshalb ein starkes Bedürfnis an der Entwicklung von Antitumormitteln mit starker Wirksamkeit bei geringer Toxizität, die oral verabreicht werden können. Aus diesem Grund wurde bereits nachdrücklich an einer chemischen Modifizierung von 5-FU gearbeitet, das zwar ein starkes Antitumormittel ist, aber unglücklicherweise auch stark toxisch ist. Beispiele für bekannte modifizierte 5-FU-Derivate sind 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil; vgl. JP-OSen 50-50383, 50-50384, 50-64281, 51-146482 und 53-84981, sowie 1-Carbamoyl-5-fluoruracil; vgl. JP-OS 50-148365.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich durch die allgemeine Formel I wiedergeben, (I) in der R[hoch]1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und R[hoch]2 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten und R[hoch]3 und R[hoch]4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen.
In der vorstehenden Definition bedeutet "niederer Alkylrest" Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- und tert.-Pentylgruppe. Der Begriff "Alkylrest" in der Definition von R[hoch]2 bedeutet verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören beispielsweise zusätzlich zu den vorstehend genannten niederen Alkylresten die Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl- und Octylgruppe. Die Bezeichnung "Cycloalkylrest" bedeutet 3- bis 6gliedrige cyclische Alkylreste mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Diese Gruppen können durch die vorstehend genannten niederen Alkylreste substituiert sein. Die Definition der Cycloalkylreste umfaßt auch solche Reste, in denen der Cycloalkylrest über einen der vorstehend genannten niederen Alkylreste an die Carbonylgruppe gebunden ist, beispielsweise die Cyclopropylmethyl- und die Cyclohexyläthylgruppe. Die Bezeichnung "Arylrest" bedeutet Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Phenyl-, Indanyl- und Naphthylgruppe. Diese Reste können mindestens einen Substituenten tragen, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Trifluormethylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe, eine Nitro-, Cyano- oder Carboxygruppe.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend aufgeführt:
1-(kleines Alpha-Acetoxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil,
1-(kleines Alpha-Acetoxymethoxy-2-fluorbenzyl)-5-fluoruracil,
1-(kleines Alpha-Acetoxymethoxy-4-fluorbenzyl)-5-fluoruracil,
1-(kleines Alpha-Propionyloxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil,
1-(kleines Alpha-Propionyloxymethoxy-2-fluorbenzyl)-5-fluoruracil,
1-(kleines Alpha-Octanoyloxymethoxy-2-fluorbenzyl)-5-fluoruracil,
1-(kleines Alpha-Octanoyloxymethoxy-4-fluorbenzyl)-5-fluoruracil,
1-[kleines Alpha-(1-Adamantanoyloxymethoxy)-benzyl]-5-fluoruracil,
1-[kleines Alpha-(1-Adamantanoyloxymethoxy)-4-fluorbenzyl]-5-fluoruracil,
1-(kleines Alpha-Pivaloyloxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil,
1-[kleines Alpha-(2,2-Dimethyloctanoyloxymethoxy)-benzyl]-5-fluoruracil und
1-(kleines Alpha-Pivaloyloxymethoxy-4-carboxybenzyl)-5-fluoruracil.
Die Verbindungen der Erfindung können aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden, in dem die Reste R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. X[hoch]1 und Y[hoch]2 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Halogenatom. A bedeutet ein Alkalimetallatom.
Die Verfahrensstufen (1) bis (5) des vorstehenden Reaktionsschemas können in bekannter Weise gemäß nachstehender Beschreibung durchgeführt werden:
Stufe (1):
Der als Ausgangsverbindung verwendete Alkohol der allgemeinen Formel II wird mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs zum Äther der allgemeinen Formel III umgesetzt. Der Aldehyd oder das Keton können in äquivalenter Menge oder im Überschuß, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, insbesondere von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf den Alkohol der allgemeinen Formel II, eingesetzt werden.
Wenn sowohl R[hoch]3 als auch R[hoch]4 Wasserstoffatome darstellen, kann Formaldehyd eingesetzt werden. Bevorzugt wird jedoch Formalin oder polymerisiertes Formaldehyd, wie Paraformaldehyd, verwendet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft gut unter Kühlung oder bei Raumtemperatur und ist innerhalb einiger Stunden beendet. Durch Erwärmen kann die Umsetzung beschleunigt werden.
Stufe (2)
Der Äther der allgemeinen Formel III wird mit einem Halogen unter Bestrahlung zur dihalogenierten Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Diese Umsetzung, die eine durch Strahlung verursachte radikalische Halogenierung darstellt, wird vorzugsweise in dem vorstehend genannten inerten Lösungsmittel unter Bestrahlung mit einer Wolframlampe, Quecksilberlampe oder einer ähnlichen Lichtquelle, durchgeführt.
Stufe (3)
Die dihalogenierte Verbindung der allgemeinen Formel IV wird in Gegenwart eines Katalysators mit dem Alkalimetallsalz einer Carbonsäure zur Dicarboxyverbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt. Als Katalysator eignen sich vorzugsweise cyclische Polyäther, wie Dicyclohexyl-18-Krone-6, Dicyclohexyl-24-Krone-8, Diphenyl-18-Krone-6 oder Diphenyl-15-Krone-5.
Auch diese Umsetzung wird in dem vorstehend genannten Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung verläuft gut bei Raumtemperatur, vorzugsweise wird sie jedoch im Verlauf einiger Stunden unter Rückfluß bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die Stufen (1) bis (3) können nacheinander durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu.
Stufe (4)
5-FU der Formel VI wird mit Hexamethyldisilazan zur Bis-Trimethylsilylverbindung der Formel VII umgesetzt. Diese Verbindung, die als Ausgangsverbindung für die Modifizierung von 5-FU verwendet wird, ist in den JP-OSen 50-50383 und 50-50384 beschrieben.
Stufe (5)
In dieser Stufe wird die Bis-Trimethylsilylverbindung der Formel VII mit der neuen Dicarboxyverbindung der allgemeinen Formel V kondensiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, beispielsweise einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titanchlorid, Bortrifluoridätherat, Magnesiumchlorid, Quecksilber(II)-chlorid, Trimethylsilyl-trifluormethansulfonat oder Trimethylsilyl-butansulfonat. Bevorzugter Katalysator ist Zinn(IV)-chlorid. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen alkalischen Natriumcarbonat-, Natriumhydrogencarbonat- oder Kaliumhydroxidlösung aufgearbeitet. Es werden die Verbindungen der Erfindung erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen hervorragende Antitumorwirksamkeit. Die Wirksamkeit von 1-(kleines Alpha-Pivaloyloxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil wird durch folgenden Test nachgewiesen:
10[hoch]5 Ascites-Zellen von Mausleukämie L 1210 werden mit einer physiologischen Salzlösung verdünnt und intraperitoneal an 5 Wochen alte BDF[tief]1-Mäuse verabreicht. 10 Mäuse werden als Kontrollgruppe und 7 bis 8 Mäuse als Testgruppe verwendet. Die zu prüfende Verbindung wird den Tieren der Testgruppe nacheinander 5 Tage oral gegeben.
Aus dem Durchschnitt der Überlebenstage in der Prüf- und Kontrollgruppe wird die Erhöhung der Lebensdauer (ILS) nach folgender Formel berechnet:
(Durchschnitt der Über- (Durchschnitt der Über-
lebenstage in der Prüf- - lebenstage in der Kon-
gruppe) trollgruppe)
ILS, % = _______________________________________________________________ x 100
Durchschnitt der Überlebenstage in der Kontrollgruppe
Aus der Dosis mit dem höchsten ILS-Wert (höchste wirksame Dosis) und der Dosis mit dem ILS-Wert 30 % (geringste wirksame Dosis) wird der chemotherapeutische Index (CI) nach folgender Formel berechnet. Ein höherer Wert zeigt dabei höhere Sicherheit an.
höchste wirksame Dosis, mg/kg
CI = _______________________________
geringste wirksame Dosis, mg/kg
Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I und II zusammengefaßt. Tabelle I enthält die ILS-Werte der Wirkstoffe in %. Tabelle II enthält die CI-Werte der Wirkstoffe.
Tabelle I
Tabelle II
Verbindung (A) = 1-(kleines Alpha-Pivaloyloxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil.
Die Beziehung zwischen der Gesamtdosis und dem ILS-Wert ist in Fig. 1 dargestellt.
Die vorstehenden Tabellen und die Fig. 1 zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung eine ausgezeichnete Antitumorwirkung aufweisen und oral an Mensch oder Tiere verabreicht werden können. Aus der Kurve für die Beziehung zwischen Dosis und Wirksamkeit ist ferner zu erkennen, daß die Dosis für die Verbindungen der allgemeinen Formel I variierbar ist, da diese Verbindungen geringe Toxizität und einen breiten Bereich der wirksamen Dosis aufweisen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch parenteral Mensch oder Tieren gegeben werden. Bevorzugt ist jedoch die orale Verabreichung. Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise mit einem Verdünnungsmittel, wie Stärke, Zucker,
Lactose, Calciumcarbonat oder Kaolin, einem Gleitmittel, wie Stearinsäure, Natriumbenzoat, Borsäure, Siliciumdioxid oder Polyäthylenglykol, oder mit anderen pharmazeutisch verträglichen Zusätzen zu oral verabfolgbaren Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Pastillen oder Trockensirupen, formuliert werden. Ferner können die Verbindungen der Erfindung auch in einem geeigneten Lösungsmittel zur Injektion gelöst oder suspendiert werden. Dafür kommen beispielsweise destilliertes Wasser zur Injektion, Äthanol, Glycerin, Propylenglykol, Olivenöl oder Erdnußöl in Frage. Die Verabreichung kann dann intravenös, intramuskulär oder subcutan erfolgen. In Injektionspräparaten können die Verbindungen der Erfindung in Ampullen in Form einer Lösung oder Suspension enthalten sein. Bevorzugt werden die Verbindungen in Form von Kristallen, Pulver, Mikrokristallen oder als Lyophilsat in Ampullen oder Fläschchen aufbewahrt und unmittelbar vor der Verwendung gelöst. Stabilisatoren können zugesetzt werden.
Bei der Verwendung zur Behandlung von Tumoren werden die Verbindungen der Erfindung üblicherweise oral an erwachsene Personen in einer Einzeldosis oder in Teildosen 1- bis 3mal am Tag in einer Menge von 500 mg bis 10 g oral verabreicht. Vorzugsweise wird die Dosis je nach dem Alter des Patienten, seinem Allgemeinzustand, Anamnese oder dergleichen, gegebenenfalls erhöht oder vermindert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I - 1
Herstellung von kleines Alpha-Acetoxymethoxybenzyl-Alkohol-Acetat
200 ml wasserfreies Benzol werden mit 19,1 g (0,1 Mol) Chlormethyl-kleines Alpha-chlorbenzyl-äther (hergestellt gemäß Chemische Berichte 89 (1956), S. 723), 2,9 g (0,3 Mol) Kaliumacetat und 500 mg Dicyclohexyl-18-Krone-6 versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen werden unlösliche Stoffe abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird destilliert. Ausbeute 13,2 g (57 %) der Titelverbindung vom Kp. 105 bis 106°C/3 mmHg.
.
Beispiele I - 2 bis 11
Die in nachstehender Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden gemäß Beispiel I-1 hergestellt.
Beispiel II
Herstellung von 2,4-Di-(trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin
Eine Suspension von 32,5 (0,25 Mol) 5-Fluoruracil in 79 ml (d=0,765; 1,5 Äquivalente) Hexamethyldisilazan wird 3 Stunden bei einer Temperatur von 150°C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 63,8 g (93 %) vom Kp. 83 bis 84°C/3 mmHg.
Beispiel III - 1
Herstellung von 1-(kleines Alpha-Acetoxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil
Eine Lösung von 1,43 g (6 mMol) kleines Alpha-Acetoxymethoxybenzyl-Alkohol-Acetat gemäß Beispiel I-1 und 1,37 g (5 mMol) 2,4-Di-(trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin in 25 ml wasserfreiem Acetonitril wird auf 0°C abgekühlt. Danach wird die Lösung mit 0,58 ml (d=2,26; 5mMol) Zinn(IV)-chlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und danach mit 2,52 g (30 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 2,5 ml Wasser versetzt und bei 0°C kräftig gerührt. Hierauf werden die ungelösten Stoffe abfiltriert und mit Acetonitril und Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1 als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 0,88 g (57 %) vom F. 108 bis 109°C.
Elementaranalyse: C H N
C[tief]14H[tief]13O[tief]5N[tief]2F (%) ber.: 54,54 4,25 9,09
(%) gef.: 54,26 4,26 9,15 .
Beispiele III - 2 bis 11
Die in nachstehender Tabelle IV aufgeführten Verbindungen werden gemäß Beispiel III-1 hergestellt.
Tabelle IV

Claims (15)

1. 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I (I)
in der R[hoch]1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und R[hoch]2 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten und R[hoch]3 und R[hoch]4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen.
2. 1-(kleines Alpha-Acetoxymethoxybenzyl)-5-flurouracil.
3. 1-(kleines Alpha-Acetoxymethoxy-2-fluorbenzyl)-5-fluoruracil.
4. 1-(kleines Alpha-Acetoxymethoxy-4-fluorbenzyl)-5-fluoruracil.
5. 1-(kleines Alpha-Propionyloxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil.
6. 1-(kleines Alpha-Propionyloxymethoxy-2-fluorbenzyl)-5-fluoruracil.
7. 1-(kleines Alpha-Octanoyloxymethoxy-2-fluorbenzyl)-5-fluoruracil.
8. 1-(kleines Alpha-Octanoyloxymethoxy-4-fluorbenzyl)-5-fluoruracil.
9. 1-[kleines Alpha-(1-Adamantanoyloxymethoxy)-benzyl]-5-fluoruracil.
10. 1-[kleines Alpha-(1-Adamantanoyloxymethoxy)-4-fluorbenzyl]-5-fluoruracil.
11. 1-(kleines Alpha-Pivaloyloxymethoxybenzyl)-5-fluoruracil.
12. 1-[kleines Alpha-(2,2-Dimethyloctanoyloxymethoxy)-benzyl]-5-fluoruracil.
13. 1-(kleines Alpha-Pivaloyloxymethoxy-4-carboxybenzyl)-5-fluoruracil.
14. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13 zur Behandlung von Tumoren.
15. Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 13 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
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