DE2660197C3 - 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und seine Verwendung bei der Bekämpfung maligner Neoplasien - Google Patents
3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und seine Verwendung bei der Bekämpfung maligner NeoplasienInfo
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Description
Unter den Arzneistoffen zur Krebsbekämpfung ist l-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil (als Ftorafur bezeichnet)
besonders wichtig. Ftorafur ist ein Derivat von 5-Fluorui acil (5-FU), an dessen Stickstoffatom in
der 1-Stellung ein Tetrahydrofuranylrest in der 2-SteI-lung
gebunden ist Ftorafur ist durch die Tetrahydrofuranylgruppe maskiert und wird in den Blutgefäßen
und inneren Organen allmählich zu einer aktiven Verbindung, wie 5-FU, umgewandelt. Bei klinischen Untersuchungen
hat sich ergeben, daß durch eine Injektion von Ftorafur eine ähnliche Wirkung gegen Krebserkrankungen
am Magen, Kolon, Rektum und anderen Teilen des Verdauungstrakts, an der Lunge und insbesondere
an Drüsen in ähnlicher Weise wirksam ist wie 5-FU. Die zur Erzielung eines positiven Ergebnisses
notwendige Gesamtdosis beträgt 20 bis 40 g bei einer Tagesdosis von 800 bis 1200 mg. Ftorafur zeigt im allgemeinen
deutlich geringere Nebenwirkungen als 5-FU und verursacht im allgemeinen keine Diarrhöe, Perforation,
Rückenmarkstörungen oder andere ernste Nebenwirkungen, die bei der Verabfolgung von 5-FU häufig
auftreten. Unter diesem Gesichtspunkt ist Ftorafur gegenüber 5-FU klinisch weit überlegen. Ferner zeigt
Ftorafur bei oraler Verabfolgung eine besonders gute Wirkung bei Brustkrebs, die mit der Wirkung von 5-FU
bei intravenöser Verabfolgung auf Krebserkrankungen des Verdauungstrakts, wie Magenkrebs, vergleichbar
ist Auch in diesem Fall ist Ftorafur gegenüber 5-FU in bezug auf die Nebenwirkungen weit überlegen.
Die Synthese von Ftorafur, d.h. l-(2-Tetrahydrofuranyl)~5-fluoruracil
und von verwandten Verbindungen nach dem Silicium- oder Quecksilberverfahren ist
in zahlreichen Patentveröffentlichungen beschrieben; vgl. beispielsweise US-PS 36 35 946,39 12 734,28 02 005,
33 54 160, 36 82 917 und 38 46 429.
Das vorerwähnte Quecksilberverfahren hat den
ίο Nachteil, daß es bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise
—40° C, durchzuführen ist Außerdem werden dabei stark toxische Quecksilbersalze verwendet
Das Siliciumverfahren ist mit den Nachteilen behaftet daß das aus der Trialkylsiliciumverbindung entstehende
Nebenprodukt nicht gewonnen werden kann und daß die im Reaktionsverlauf gebildeten trimethylsilylierten
Pyrimidine aufgrund ihrer geringen Stabilität an der Luft schwierig handhabbar sind. Ein weiterer Nachteil
dieses Verfahrens besteht darin, daß die Trimethylsilyrung
im Vergleich zur erfindungsgemäß eingesetzten Trialkylstannylierung schwierig durchzuführen ist
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil zu schaffen, das
ein wertvoller Arzneistoff zur Behandlung maligner Neoplasien ist. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung
gelöst. Dementsprechend betrifft die Erfindung den in den Patentansprüchen 1 und 2 gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I mit
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I mit
jo einer an das Stickstoffatom in der 3-Stellung gebundenen
Tetrahydrofuranylgruppe wird dadurch hergestellt, daß man ein Bis-(triniederalkylstannyl)-5-fluoruracil mit
einem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran umsetzt Die als Ausgangsprodukte verwendeten Bis-(triniederalkylstannyl)-5-fluoruracilderivate
lassen sich durch Umsetzung von 5-Fluoruracil mit einein Bis-(triniederalkylsiannyl)-oxid
auf die nachstehend beschriebene Weise herstellen.
5-Fluoruracil wird mit äquimolaren oder annähernd äquimolaren Mengen eines Bis-(triniederalkylstannyl)-oxids in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Toluol, unter ständiger Entfernung des gebildeten Wassers unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Destillation des Wassers und nach dem Abdestillieren erhält man rohes Bis-(triniederalkylstannyl)-5-fluoruracil. Das gebildete Reaktionsprodukt wird aufgrund seiner Empfindlichkeit gegen Luftfeuchtigkeit ohne weitere Isolierung und Reinigung, gegebenenfalls unter Ersatz des Lösungsmittels, weiter umgesetzt.
5-Fluoruracil wird mit äquimolaren oder annähernd äquimolaren Mengen eines Bis-(triniederalkylstannyl)-oxids in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Toluol, unter ständiger Entfernung des gebildeten Wassers unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Destillation des Wassers und nach dem Abdestillieren erhält man rohes Bis-(triniederalkylstannyl)-5-fluoruracil. Das gebildete Reaktionsprodukt wird aufgrund seiner Empfindlichkeit gegen Luftfeuchtigkeit ohne weitere Isolierung und Reinigung, gegebenenfalls unter Ersatz des Lösungsmittels, weiter umgesetzt.
so Die vorstehende Reaktion läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
+ [(AIk)3Sn]2O
OSnAIk3
AIk3Sn — O
+ H2O
In dieser Gleichung bedeutet Alk einen niederen Alkylrest.
Diese Umsetzung kann in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem entsprechenden
Siedepunkt durchgeführt werden. Entsprechende Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Benzol
oder Toluol. Da diese Reaktion reversibel ist, kann sie durch Wasserentfernung aus dem System nach rechts
verschoben werden.
Die vorgenannten Verbindungen lassen sich quantitab5
tiv durch Erwärmen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol,
Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol, unter Beseitigung des gebildeten Wassers, erhalten. Mit Wasser oder
Äthanol lassen sie sich leicht zu den Ausgangsverbindungen hydrolysieren.
Für den niederen Alkylrest in der vorgenannten Formel gibt es keine Beschränkungen, da der Alkylstannylrest
bei der nachfolgenden Kondensationsreaktion abgespalten wird und somit an der Umsetzung nicht teilnimmt
Zweckmäßigerweise werden Bis-(tri-niederalkylstannyl)-oxide verwendet, deren niederer Alkylrest
leicht zugänglich und gut handhabbar ist
Beispiele für entsprechende Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
tert-Buty!-, n-Pentyl-, Isopentyl und Hexylgruppe. Innerhalb einer Verbindung können die Alkylreste
gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben.
Das zur Herstellung der Verbindung der Formel I eingesetzte Tetrahydrofuranderivat hat die allgemeine
Formel II
in der X ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Aralkoxyrest, einen niederen Alkylcarbonyloxyrest
oder einen niederen Alkylcarbonyloxyrest oder einen Arylcarbonyloxyrest bedeutet. Beispiele
für Halogenatome sind Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-,
Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- oder Pentoxygruppe. Beispiele für niedere Alkylcarbonyloxyreste
sind üe Acetoxy-, Propionyloxy-, Butanoyloxy-, Pentanoyloxy- und Hexanoyloxygruppe.
Beispiele für Arylcarbonyloxyreste sind die Benzoxy-, p-Methylbenzoxy- und p-Brombenzoxygruppe. Beispiele
für niedere Aralkoxyreste sind die Benzyloxy- oder Phenyläthoxygruppe.
Bevorzugte Beispiele für derartige in der 2-Stellung
substituierte Tetrahydrofurane sind 2-Acetoxytetrahydrofuran, 2-Chlortetrahydrofuran, 2-Methoxytetrahydrofuran,
2-Benzoxytetrahydrofuran, 2-(p-Nitrobenzoxy)-tetrahydrofuran und 2-(p-Tolylbenzoxy)-tetrahydrofuran.
Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von etwa —50 bis etwa 100° C bei Reaktionszeiten von
etwa 30 Minuten bis etwa 20 Stunden durchgeführt werden.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die einzelnen Verbindungen A und B erhalten.
Verbindung A
Verbindung B
Die Umsetzung zwischen dem Bis-(tri-nieder-alkylstannyl)-5-fluoruracil
und dem in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran wird vorzugsweise in einem
chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und gegebenenfalls in Gegenwart eines
Friedel-Crafts-Katalysators durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für entsprechende Friedel-Crafts-Katalysatoren
sind Zinn(IV)-chlor.d, BF3-Ätherat, AlCl3, PCI3 und
ZnCl2. Derartige Katalysatoren sind nicht erforderlich,
wenn der Rest X im in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran ein Halogenatem bedeutet Sonst erreicht
man in Gegenwart einer Lewis-Säure in der berechneten Menge oder im Überschuß einen günstigen
Reaktionsablauf.
Weitere Beispiele für Lösungsmittel, die bei dieser Umsetzung verwendet werden können, sind Dichloräthan,
Tetrachloräthan, Trichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril, Nitromethan, Essigsäureäthylester
und Benzol.
Die Katalysatormenge ist je nach den Reaktionsteilnehmern variabel. Wenn X einen Alkoxy-, Alkyl-
carbonyloxy- oder Arylcarbonyloxyrest bedeutet, wird eine Katalysatormenge von 1 molar bevorzugt Wenn
der Rest X ein Halogenatom bedeutet, reicht eine Katalysatormenge von 0,1- bis 0,2molar für den Reaktionsablauf aus. Im allgemeinen bewirkt eine höhere Kataly-
satormenge eine höhere Reaktionsgeschwindigkeit, hat aber keine direkte Wirkung auf die Ausbeute an
Produkt.
Die Reaktionstemperatur hängt von dem zu verwendenden, in der 2-Stellung substituierten Tetrahydrofuran
ab. Bei Verwendung von in der 2-Stellung halogenieren Tetrahydrofuranen, insbesondere von 2-Chlortetrahydrofuran,
die bei Umgebungstemperatur der Zersetzung unterliegen, werden vorzugsweise Reaktionstemperaturen
von —5 bis —40° C angewendet.
j'i Bei den übrigen in der 2-Stellung substituierten
Tetrahydrofuranen unterliegt die Reaktionstemperatur keiner speziellen Beschränkung. Sie kann in einem Bereich
von —10 bis 100° C gewählt werden. Der bevorzugte
Temperaturbereich beträgt —5 bis 30° C, insbesondere -5 bis 10cC.
Bei einer kurzen Reaktionszeit liefert die Umsetzung hauptsächlich in der 1-Stellung substituierte Verbindungen
(A), da day Stickstoffatom in der 1-Stellung durch die Substitution des Uracilderivats mit dem Alkyl-
4(i stannylrest zuerst aktiviert wird. Hierauf werden bei
einer Reaktionszeit von mehr als 3 Stunden die 3substituierte Verbindung (B) gebildet, die vermutlich durch
eine Wanderung des Substituenten von der 1-Stellung in die 3-Stellung entstehen. Das Verhältnis von 1-substituierten
Verbindungen zu 3-substituierten Verbindungen beträgt annähernd 1 :1 und bleibt unverändert in
einem Gleichgewichtszustand, auch wenn die Reaktionszeit auf 20 Stunden ausgedehnt wira
Die Reaktionszeit wird durch die Reaktionstemperatür
beeinflußt. Die Art des erhaltenen monosubstituierten Uracils hängt von der Reaktionszeit ab. Bei kurzen
Reaktionszeiten erhält man hauptsächlich die Verbindung A, während bei längeren Reaktionszeiten hauptsächlich
ein Gemisch aus der Verbindung A und B erhalten wird.
Allgemein ist festzustellen, daß durch die Umsetzung die monosubstituierten Verbindungen gebildet werden,
wenn das Molverhältnis des Uracilderivats zum Tetrahydrofuranderivat im Bereich von 1 :1,0 bis 1,5, vorzugsweise
1 :1,0 bis 1,2 liegt, während die disubstituierten Verbindungen bei einem Molverhältnis von 1 :2
oder mehr gebildet werden. Gemische von mono- und disubstituierten Verbindungen erhält man bei dazwischenliegenden
Molverhältnissen. Es ist aber festzustellen, daß die Art und das Verhältnis der Reaktionsprodukte
bis zu einem gewissen Ausmaß von verschiedenen Faktoren, wie Reaktionszeit, Reaktionstemperatur
und Katalysatormenge abhängt.
Nachstehend werden für die einzelnen Arten von Produkten bevorzugte Reaktionsbedingungen angegeben.
Ni-monosubstituierte Verbindung (A) erhält man bei einer Umsetzung bei einem Molverhännis von 1 :1 bis
1,5. In diesem Fall sind die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch und können in den Bereichen
von -50 bis 1000C und 30 Minuten bis 3 Stunden,
vorzugsweise in den Bereichen von —5 bis 10° C und 30 Minuten bis 2 Stunden variieren.
Soll ein Gemisch aus Ni-monosubstituierter Verbindung
(A) und N3-monosubstituierter Verbindung (B) hergestellt werden, so kann die Reaktionstemperatur
und die Reaktionszeit innerhalb der Bereiche von -50 bis 100°C und 3 bis 20 Stunden, vorzugsweise innerhalb
von —5 bis 100C und 5 bis 10 Stunden, variieren. In
diesem Fall verkürzt sich selbstverständlich die Reaktionszeit bei höheren Reaktionstemperaturen.
Die Ni-monosubstituierte Verbindung (A) und die
N3-monosubstituierte Verbindung (B) lassen sich aus derartigen Gemischen durch chromatographische Verfahren
isolieren.
Zur Durchführung der genannten Umsetzung werden vorzugsweise das 5-Fluoruracil und das Tetrahydrofuranderivat
in einem Lösungsmittel gelöst, auf eine bestimmte Temperatur gebracht und unter Rühren und
unter Zugabe einer bestimmten Katalysatormenge, die auf einmal oder in mehreren Portionen zugegeben wird,
eine bestimmte Zeit umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf eine Mi- jo
schung aus Eis und einer alkalischen Lösung gegossen, um den Katalysator zu zersetzen oder ihn in die wäßrige
Phase überzuführen. Die wäßrige Phase wird mit einem Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, mit der organischen Phase vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt
wird anschließend umkristallisiert.
Bei Verwendung eines Katalysators, der unter Einwirkung von Alkoholen, wie Methanol, zersetzt wird,
beispielsweise Bortrifluorid, wird das Reaktionsgemisch zur Zersetzung des Katalysators mit einem Alkohol
versetzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der erhaltene Rückstand in
einem Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst. Das darin ungelöste, nicht umgesetzte 5-Fluoruracil wird abfiltriert.
Die Chloroformlösung wird eingeengt und zur Ausfällung des Produkts mit Hexan versetzt. Das Produkt
wird abfiltriert und gegebenenfalls durch Umkristallisieren weiter gereinigt. Aus dem Filtrat kann Bis-(tri-alkylstannyl)-oxid
auf die nachstehend beschriebene Weise gewonnen werden. Das Filtrat wird mit einer
Lösung eines Alkalihydroxids in einem Alkohol unter Rückfluß erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch,
aus dem der Alkohol durch Destillation sntfernt worden
ist, wird zur Entfernung von verbliebenem Alkali mit Wasser versetzt und mit einem polaren Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft. Man erhält Bis-(trialkylstannyl)-oxid.
Erhält man bei der Umsetzung ein Gemisch aus der Ni-substituierten Verbindung und der N3-substituierten
Verbindung, lassen sich die einzelnen Bestandteile durch chromatographische Verfahren oder fraktionierende
Kristallisation isolieren.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein wertvoller Arzneistoff mit Antikrebswirkung. Dies ergibt sich aus
folgendem Versuchsbericht. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I bei der Bekämpfung maligner Neoplasien.
Versuchsbericht
Gruppen von je 8 Mäusen (BDF-Stamm) werden IxIO5 lymphatische Leukämie-Tumorzellen L-1210
(National Cancer Institute) pro Maus intraperitoneal injiziert. 24 Stunden später wird eine bestimmte Menge
einer 0,5prozentigen wäßrigen Suspension der Testverbindung in Carboxymethylcellulose oral oder intravenös
den Mäusen während 5 Tagen verabreicht Anschließend wird das Überlebensverhältnis (ÜV) gemäß
folgender Gleichung berechnet:
T-C
100
T = Anzahl der Tage bis zum Tod (Beginn mit der
ersten Verabreichung)
C = Kontrolle
C = Kontrolle
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
Testverbindung
Überlebensverhältnis, %
i. v. p. o.
Dosis (mg/kg)
100.0 30,0 100,0
3-(2-Tetrahydro-
furanyl)-5-fluor-
uracil
l-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluor-
uracil (bekannt)
uracil (bekannt)
30
30
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Beispiel 1
0,192 g (1 mMol) 2-Benzoxytetrahydrofuran und
0,708 g (1 mMol) Bis-(tri-n-butylstannyl)-5-fluoruracil werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, auf —5 bis 00C
gekühlt, unter Rühren mit 0,26 g (1 mMol) Zinn(IV)-chlorid versetzt und 7 Stunden bei 0 bis 5° C stehengelassen.
Danach wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, anschließend
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, in
einem 1 :1-Gemisch von Toluol und Äthylacetat gelöst und an einer mit Kieselgel beschickten Säule Chromatographien.
Man erhält 0,06 g (30% d.Th.) l-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil
vom F. 165 bis 1670C und 0,05 g (25% d.Th.) 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil
vom F. 125 bis 127° C.
Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abänderung, daß C,13g (1 mMol) 2-Acetoxytetrahydrofuran verwendet
werden. Man erhält 0,058g (29% d.Th.) 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil
und 0,052 g (26,0% d. Th.) 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Man verfahrt wie in Beispiel 1 mit der Abänderung,
daß man 0,10 g (1 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran verwendet. Man erhält 0,060 g (30% d.Th.) l-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil
und O.O52g (26.0% d.Th.)
3-(2-Tetrahydrofuranyi)-5-fluoruracil.
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit der Abänderung,
daß man 0,11 g (1 mMol) 2-Chlortetrahydroluran verwendet
und in Abwesenheit von Zinn(IV)-chlorid arbei
tet. Man erhält 0,064g (32% d.Th.) 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil
und 0,048 g (24,0% d. Th.) 3-(2-Tetrahydrofuranyi)-5-fiuoruracii.
Man verfährt wie in Beispiel I, mit der Abänderung, daß man 0,24 g (1 mMol) 2-(p-Nitrobenzoyl)-tetrahydrofuran
verwendet. Man erhält 0,05g (29,5% d.Th.) l-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,052 g
(26,0% d.Th.) 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Man verfährt wie in Beispiel 1, mit der Abänderung, daß man 0,22 g (1 mMol) 2-(p-Tolylbenzoxy)-tetrahydroluran
verwendet. Man erhält 0,058g (29,0% d.Th.) !-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,050 g
(25,0% d.Th.) 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Man verfährt wie in Beispiel 4, mit der Abänderung, daß man 0,09 g (1 mMol) )-Chlortetrahydrofuran verwendet.
Man erhält 0,062g (31,0% d.Th.) 1-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil
und 0,051g (25,5% d.Th.) 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Man verfährt wie in Beispie! i, mit der Abänderung, daß man die Reaktion 4 Stunden bei einer Temperatur
von 200C durchführt. Man erhält 0,066g (33% d.Th.)
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,046 g (23% d. Th.) 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Beispie 1 9
Man verfährt wie in Beispiel 2, mit der Abänderung, daß man die Reaktion 4 Stunden bei einer Temperatur
von 200C durchführt. Man erhält 0,064g (32% d.Th.)
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und 0,046 g (23% d. Th.) 3-e?-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil.
Claims (2)
1. 3-(2-Tetrahydroftiranyl)-5-fluoruracil der Formel
I
2. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung maligner Neoplasien.
Pyrimidinnucleoside sind seit langem als stoffwechselhemmende Arzneistoffe, als landwirtschaftliche Chemikalien
und als Zusätze in der Nahrungsmittel- und Futterindustrie bekannt
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50144637A JPS5268189A (en) | 1975-12-04 | 1975-12-04 | Preparation of pyrimidine-type nucleosides |
Publications (2)
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|---|---|
| DE2660197B2 DE2660197B2 (de) | 1981-07-09 |
| DE2660197C3 true DE2660197C3 (de) | 1982-03-25 |
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ID=15366681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2660197A Expired DE2660197C3 (de) | 1975-12-04 | 1976-10-25 | 3-(2-Tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil und seine Verwendung bei der Bekämpfung maligner Neoplasien |
Country Status (2)
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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- 1975-12-04 JP JP50144637A patent/JPS5268189A/ja active Granted
-
1976
- 1976-10-25 DE DE2660197A patent/DE2660197C3/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS ERMITTELT * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5337873B2 (de) | 1978-10-12 |
| JPS5268189A (en) | 1977-06-06 |
| DE2660197B2 (de) | 1981-07-09 |
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