DE2909646C3

DE2909646C3 - N-Alkenylmoranolinderivate

Info

Publication number: DE2909646C3
Application number: DE2909646A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Aoyagi; Hiroshi Nagaokagyo Enomoto; Kohei Ohmihachiman Kura; Shingo Kyoto Matsumura; Ichiro Kyoto Shirahase; Masahiro Kusatsu Yagi; Yoshiaki Yoshikuni
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-03-12
Publication date: 1980-09-11
Also published as: ATA310779A; AT371438B; FR2424258A1; SE420311B; IT1116869B; GB2019843B; DK149750C; JPS54144380A; DE2909646B1; FR2424258B1; CH639373A5; NL179053C; NL7903017A; BE875799A; DE2909646A1; IT7948802A0; DK172479A; SE7903336L; JPS5943946B2; GB2019843A

Description

/CH₃CH(CH₂)₃CH(CH₂),CH(CH₂)₃C=CHCH₂ — i CH₃ CH₃ CH, CH, ist. sowie ihre Säureaddilionssalze.

Die natürlich vorkommende Substanz der Formel II wurde aus dem chinesischen Heilkraut Mori Cortex erstmals isoliert und ist unter dem Namen »Moranolin« in der Literatur bekannt (vgl. M. Yagi et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi 50,571 [1976]). Moranolin ist ein Arzneimittel, welches den Blutzuckeranstieg bei zuckerbeladenen Lebewesen unterdrückt (japan. Pat.-Anm.Sho-52-83951). Weiterführende Untersuchungen an verschiedenen Moranolinderivaten haben gezeigt, daß die N-Alkenylderivate des Moranolins der allgemeinen Formel I Substanzen sind, die das Moranolin in seiner Wirkung übertreffen.

OH

HO I OH

CH₂OH

wobei R eine

CH₂CH=C- CII₂ H-Gruppe

(¹II, (wobei Ii cmc ganze Zahl von I bis 3 isl) oder die Phylylgruppe

CH,CH(CH,).,CH(CH₂)₃(H(CH₂).,C=CI ICH₂ ClI, CH₁ CH, CH,

OH

no I on

(III

H CH₁OH

So wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen peroral in einer Dosis von 10 mg/kg zusammen mit 2 g/kg Sucrose an Ratten verabreicht, und nach einer Stunde wurde die prozentuale Unterdrückung des Blutzuckerspiegels gemessen. Wie in Tabelle 1 zusammengestellt ist, hat sich gezeigt, daß jede Verbindung nach der Erfindung eine weit bessere Unterdrückungswirkung als Moranolin selbst hat

Tabelle 1

10

Verbindung

Unterdrückung

(I)*) H = 1 104%

(I)*) η = 2 76%

'(!)*) n = 3 108%

(H)

28%

R=/ CH₂CH = C-CH,
CH,

Wie vorstehend erwähnt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit bessere den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung als Moranolin, so daß sie bei jo der Behandlung verschiedener Erkrankungen, die auf hyperglykämische Symptome und Hyperglykämie zurückzuführen sind, prophylaktisch und therapeutisch ausgezeichnet wirksam sind.

Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindun- si gen extrem niedrige Toxizitätswerte, wie aus der Tabelle 2 hervorgeht:

Tabelle 2

Akute Toxizitäl (LD₅₀) an Mäusen nach ovaler Verabreichung

LD₅₁, img/kgl -r,

CH₂CH=C-CH₂ H\ (Beispiel I) >5000

CH₂CH = C-CH₂XH (Beispiel 3) > 5000

CU., J₂

CH₂CH = C-CH^H (Beispiel 4) >5000

CH₃

Phytyl

(Beispiel 5) > 3000

Von den Substanzen der allgemeinen Formel I sind die, bei denen η eine ganze Zahl von 4 oder größer ist, d. h. die mit einer höheren Alkenylgruppe, ebenso neu wie die Substanzen nach der Erfindung, und ihre physiologische Wirksamkeit ist ähnlich. Jedoch sind die meisten dieser Verbindungen mit Ausnahme derer, bei denen R die Phytylgruppe ist, als Arzneimittel von geringem praktischem Wert, weil sie außerordentlich schwierig zu synthetisieren und zu reinigen sind und weil sie instabil sind.

Das gebräuchlichste Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Alkenylierung von Moranolin. Hierzu wird Moranolin mit einem aktiven Alkenylreagens, wie einem Alkenylhalogenid oder Alkenylsulfonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einen Alkohol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, das aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzo! oder Hexan, besteht, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart eines säureneutralisierenden Mittels, wie Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, umgesetzt Wenn die Reaktion in einem suspendierenden Medium ausgeführt wird, ist die Ausbeute bei Zusatz eines Phasenöbertragungskatalysators, wie eines kationischen grenzflächenaktiven Mittels, manchmal besser.

Man kann auch so vorgehen, daß die Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen und das geschützte Moranolin alkenyliert wird, wonach die Schutzgruppe wieder entfernt wird. Außerdem kann die Synthese beispielsweise durch die sog. reduktive Alkylierung von Moranolin mit einem Alkenaldehyd oder durch Umwandlung von Moranolin in ein Alkencarbonsäureamid und anschließende Reduktion· zur Gewinnung eines n-Alkenylproduktes erfolgen.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert.

Beispiel 1

In 20 ml Dimethylformamid werden 5,0 g Tetra-O-benzylmoranolin (Hydrochlorid, Fp. 185-189° C, [λ] ^27,5° [Äthanol]), gelöst, wonach 5,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,4 g Isoprenylbromid zugesetzt werden und das Gemisch bei 60 bis 7O⁰C 4 Stunden lang gerührt wird. Nach Abkühlung, Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Benzol wird der Extrakt der Silikagelsäulenchromatographie mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (1:1) zur Reinigung unterzogen. Es werden 5,4 g einer blaßgelben, öligen Substanz erhalten. Diese wird zusammen mit 50 ml 47%iger HBr bei 80 bis 85° C unter Rühren 2 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und. die Lösung mit Hexan gewaschen. Die Methanolschicht wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und durch eine Ionenaustauschersäule geschickt (OH). Das Eluat wird durch eine lonenaustauschersäule (H) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wird die adsorbierte Substanz mit 4%igem wäßrigem Ammoniak eluiert. Eindampfen des Eluats bis zur Trockne ergibt ein blaßgelbes, öliges Produkt. Dieses wird in einer Silikagelsäure chromatographisch mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (3:1) gereinigt. Die so erhaltene kristalline Substanz wird aus Aceton umkristallisiert. Fp. 140-142⁰C, [a]v'= -28,7° (Methanol), Ausbeute 0,84 g.

Beispiel 2 "
(Alternativverfahren,/7= 1)

π 10 ml Dimethylsulfoxid werden 1,0 g Moranolin gelöst und 4,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,0 g

Isoprenylbromid zugesetzt, wonach das Gemisch bei 60 bis 65° C unier Rühren 6 Stunden lang erwärmt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch durch eine Ionenaustauschersäule geschickt Nach Waschen der Säule mit Wasser und dann mit Methanol wird die adsorbierte Substanz mit l°/oigem wäßrigem Ammoniak eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird zum Eliminieren von unlöslichen Stoffen mit heißem Aceton behandelt und die aus der Acetonlösung erhaltene kristalline Substanz aus Aceton umkristallisiert.

Fp. 140—142⁰C, [ä]? 28,7° (Methanol), Ausbeute

0,26 g.

Beispiel 3

(77 = 2)

In 30 ml 5O°/oigem wäßrigem Methanol werden 5,0 g Moranolin gelöst und dann 17 g Kaliumcarbonat und 15 g Geranylchlorid zugesetzt und bei 55 bis 60° C unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wonach mit Hexan gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird. Danach wird die basische Substanz mit Butanol extrahiert. Das erhaltene blaßgelbe, ölige Reaktionsprodukt (5,4 g) wird mit 2,9 g p-Toluolsulfonsäure versetzt, um er in ein Salz umzuwandeln, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 133-135°C, [λ]?=-0,5° (Methanol), Ausbeute 4,3 g.

Beispiel 4

(77 = 3)

In 50 ml Dimethylformamid werden 3,26 g Moranolin gelöst und dann 5,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10,5 g Farnesylbromid zugesetzt, wonach bei 55 bis 65° C unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wonach mit Hexan gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird und mit Butanol extrahiert wird. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in einer Silikagelsäule chromatographisch mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (3:1) gereinigt. Ausbeute 0,87 g. Kristallisierung ist schwierig. Farblose, viskose, ölige Substanz. Leichtlöslich in Methanol und Äthanol, schwerlöslich in Äther, Chloroform und Wasser, unlöslich in Benzol und Hexan. flp=0,5(Silikagel/Chloroform-Methanol (3:1). p-Toluolsulfonsäuresalz: farbloses Pulver, Kristallisation schwierig.[α]?= -3,0° (Methanol).

Beispiel 5 (R = Phytylgruppe)

Auf die in Beispiel 4 angegebene Weise, jedoch mit Phytylbromid anstelle von Farnesylbromid. wird das entsprechende N-Phytylderivat erhalten. Dies erscheint als farblose, viskose Substanz, die in Wasser unlöslich und in Äthanol löslich ist. Rr~0,57 (Silikagel/Chloroform-Methanol3 : 1).

Elementaranalyse für C₂₆H₅INO₄:

Berechnet: C = 70,70%, H = 11,64%, N = 3,17%; gefunden: C = 70.34%, H = 11,87%, N = 2,98%.

Claims

Patentanspruch: N-Alkenylmoranolinderivate der allgemeinen Formel I

C H, OH

in der R eine

— /CH₂CH=C-CH₂ \ H-Gruppe

V CH₃ J_n

(wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) oder die Phytylgruppe