SE420311B - N-alkenyl-2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin - Google Patents

Description

1903336-1 Japan ma, nrjgkai 3h0_52-83951. Fortsatta undersökningar av nya olika 2-hydroximetyl-3,4,S-trihydroxipiperidin-derivat har visat att de nya N~alkenyl-derivaten av 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin är mer användbara än 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin.

Föreningarna med formeln A har administrerats oralt till råttor i en dos om 10 mg/kg tillsammans med 2 g/kg sackaros, och 2 timmar senare uppmättes den procentuella inhiberingen av ökningen av blodsockerni- vån. net framgår av tabell 1 att varje förening, som faller under for- meln A, har en mycket större inhiberande verkan än 2-hydroximetyl-3,4,5 -trihydroxipiperidin.

Tabell 1 Förening % inhibering n=1 104 'k (A) n=2 - 76 n=3 A 108 2-hydroximetyl- 3,4,5-trihydr- oxipiperidin 28 * _ 'lmcn = _ zcn c caünn CH3 p Såsom nämnts ovan har alla föreningarna enligt uppfinningen mycket starkare inhiberande aktivitet på blodsockerökning än 2-hydroximetyl- 3,4,5-trihydroxipiperidin, och de är mycket användbara som profylak- tiska och terapeutiska medel vid olika sjukdomar, orsakade av hyper~ glykemi-symptom och hyperglykemi.

Bland de substanser som representeras av den allmänna formeln A är den grupp, vari n betecknar 4 eller mer, t.ex. en högre alkenylgrupp, lika nya som de substanser, som täcks av föreliggande uppfinning, och deras fysiologiska aktivitet är densamma. De flesta av dessa förenin- gar, förutom den, vari R betecknar fytyl, har emellertid liten prak- tisk betydelse såsom läkemedel, ty de är mycket svåra att framställa och rena, och de är instabila. 7903336-1 Alla de substanser, som faller under uppfinningens ram, är nya sub- stanser, som intelwm beskrivits i litteraturen. Det vanligaste sät- tet att framställa dessa substanser är genom alkenylering av 2-hydr- oximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin. De kan således framställas genom omsättning av 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin med ett aktivt alkenylreagens, såsom en alkenylhalogenid eller ett alkenylsulfonat i ett polärt lösningsmedel, såsom vatten, en alkohol, DMSO, DMF eller en blandning därav, eller i ett suspensionsmedium, bestående av såda- na polära lösningsmedel och ett icke polärt lösningsmedel såsom ben- sen eller hexan vid rumstemperatur eller under värmning i närvaro av U ett syraaccepterande medel såsom en alkalimetallhydroxid, ett alkali- metallkarbonat eller ett alkalimetallbikarbonat. När reaktionen ut- föres i ett suspensionsmedium kan utbytet ibland förbättras genom tillsats av en fasöverförande katalysator såsom ett katjoniskt ytak- tivt medel.

Ett förfarande, varvid man skyddar hydroxylgruppen med en lämplig skyd- dande grupp, och alkenylerar den skyddade 2-hydroximetyl-3,4,5-tri- hydroxipiperidinen och därefter avlägsnar den skyddande gruppen, kan även användas.

Det är även möjligt att reduktivt alkylera 2-hydroximetyl-3,4,5-tri- hydroxipiperidin med en alkenaldehyd eller att omvandla 2-hydroxime- tyl-3,4,5-trihydroxipiperidin till en alkenkarboxylsyraamid och där- efter reducera denna för framställning av en N-alkenylprodukt.

Uppfinningen beskrives med följande exempel, som i detalj beskriver - en av syntesmetoderna för de substanser, som täcks av uppfinningen.

Samtidigt anges fysikaliska data eller andra egenskaper för dessa substanser.

Exemgel 1 Syntes av den förening, vari n betecknar 1.

I 20 mi DMF löses 5,0 g tetrà-o-bensyi-2-nyaroximetyi-3,4,s-tr1hyar- oxipiperiain (hyaroklorid, smäitpunkt 185-1ß9°c, |a|š4= 27,s° (etan01)), och därefter tillsättes 5,4 g vattenfritt kaliumkarbonat och 5,4 g isoprenylbromid, och blandningen omröres vid 60-70°C under 4 timmar.

Efter kylning, spädning med vatten och extraktion med bensen kroma-. tograferas extraktet för rening på silikagelkolonn med en blandning av bensen-etylacetat 1:1 såsom elueringsmedel. Man erhåller 5,4 g 7903336-1 av en blekgul oljig substans. Denna värmes tillsammans med 50 ml 47%- ig HBr vid 80-85°C under omrörning 2 timmar. Efter avslutad reaktion avdrives reaktionsblandningen till torrhet under sänkt tryck, återsto- den löses i metanol och lösningen tvättas med hexan. Metanolskiktet indunstas till torrhet under sänkt tryck, återstoden löses i vatten och passeras igenom en jonbytarkolonn, fylld med Dowex 1x2 (OH), och eluatet passeras ytterligare genom en jonbytarkolonn fylld med Dowex 50W x 4 (H). Efter det att kolonnen tvättats med vatten elueras de ab- sorberade substanserna med 1% vattenhaltig ammoniak. Indunstning till torrhet av eluatet under sänkt tryck ger en blekgul oljig produkt.

Denna renas genom kolonnkromatografi på silikagel med k1oroform-meta- nol 3:1 såsom elueringsmedel. Den så kristallina substansen omkristal- liseras ur aceton. Smältpunkt 140-142°C, |a|š4=-28,70 (metanol), ut- byte 0,84 g.

Eåäfßšll Syntes av den förening, där n betecknar 1 (alternativt förfarande).

I 10 ml DMSO löses 1,0 g 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin och 4,0 g vattenfritt kaliumkarbonat och 4,0 g isoprenylbromid tillsättes, och blandningen värmes i 60-65°C under omrörning 6 timmar. Efter av- slutad omsättning föres blandningen genom en jonbytarkolonn, fylld med Dowex 50W x 4. Sedan kolonnentvättats med vatten och därefter med me- tanol elueras den absorberade substansen med 1% vattenhaltig ammoniak, och eluatet indunstas till torrhet under sänkt tryck. Den återstående substansen behandlas med varm aceton för avlägsning av olösligt mate- rial, och den kristallina substans, som erhålles från acetonlösning- - en, omkristalliseras ur aceton. Smältpunkt 140-142°C, |u|â4;-28,70, (metanol), utbyte 0,26 g.

Exempel 3 Syntes av den förening, där n betecknar 2.

I 30 ml 50%-ig vattenhaltig metanol löses 5,0 g 2-hydroximetyl-3,4,5- trihydroxipiperidin och därefter tillsättes 17 g kaliumkarbonat och 15 g geranylklorid och därefter värmes vid 55-60°C under omrörning 6 timmar. Efter avslutad omsättning spädes med vatten och surgöres genom tillsats av saltsyra. Därefter tvättas med hexan och göres al- kaliskt med ammoniak. Sedan extraheras den basiska substansen med bu- tanol. Till den erhållna blekgula oljiga reaktionsprodukten (5,4 g) sättes 2,9 g p-toluensulfonsyra för omvandling till ett salt, som om- 7905336-1 kristalliseras ur etanol. Smältpunkt 133~135°C, |a|24= 0,5 (metanol), D utbyte 4,3 g.

Exemgel 4 Syntes av den förening, vari n betecknar 3.

I 50 ml DMF löses 3,26 g 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidin och därefter tillsättes 5,6 g vattenfritt kaliumkarbonat och 10,5 g far- nesylbromid och värmes vid 55-65°C under omrörning 6 timmar. Efter avslutad reaktion spädes med vatten och surgöres med saltsyra. Däref- ter tvättas med hexan, göres alkaliskt med ammoniak och extraheras med butanol. Den erhållna reaktionsprodukten renas genom kolonnkroma- tograíli på silikagel med användning av en blandnmg av kloroform och metanol 3:1 såsom elueringsmedel. Utbyte 0,87 g. Substansen är svår att kristallisera. En färglös viskös olja erhålles. Den är lättlös- lig i metanol och etanol och svârlöslig i eter, kloroform och vatten samt olöslig i bensen och hexan. Rf = 0,5 (silikagel/kloroform-metanol 3:1), p-toluensulfonsyrasalt, färglöst pulver, som är svårkristallise- rat {a|š4=-3,00 (metanol).

Exemgel 5 Syntes av den förening, vari R betecknar fytyl.

Med samma förfarande som i exempel 4 men med användning av fytylbro- mid istället för farnesylbromid, som användes i exempel 4, framstäl- les motsvarande N-fytylderivat. Detta utgör en färglös, viskös sub- stans och är olöslig i vatten och löslig i etanol, Rf = 0,57 (silika- gel/kloroform-metanol 3:1).

Elementaranalys: För molekylformeln C26H51N04 (molekylvikt 441,70) beräknat (%) C 70,70; H 11,64; N 3,17 funnet (%) C 70,34; H 11,87; N 2,98

Claims (2)

7903336-1 Patentkrav N-alkenylpiperidin-derivat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln A OH HO OH (A) N H OH å 2 vari R betecknar -(CH2CH=C-CH2)nH, n betecknar ett heltal 1-3, I CH3 eller en fytylgrupp CH3 CH3 CH3 CH3 I I I I [_ (CH3CH(CH2)3CH(CH2)3CH(CH2)3C=CHCI*I2-), och syraadditionssalterdärav. 7903336-1 Sammandrag Föreliggande uppfinning avser N-alkenylpiperidin- derivat med den allmänna formeln A OH H0 OH (A) N CH OH , 2 R vari R betecknar -(CH2CH=ç-CH2)nH, vari n betecknar ett heltal ons ena ena ena ons

1. -3, eller en fytylgrupp (CH3CH(CH2)3CH(CH2)3CH(CH2)3C=CHCH

2. -), och syraadditionssalter därav. Dessa föreningar är användbara så- som profylaktíska och terapeutiska medel vid olika sjukdomar, orsakade av hyperglykemi-symptom och hyperglykemi.