DE2909646A1

DE2909646A1 - N-alkenylmoranolinderivate

Info

Publication number: DE2909646A1
Application number: DE19792909646
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Aoyagi; Hiroshi Enomoto; Kohei Kura; Shingo Matsumura; Ichiro Shirahase; Masahiro Yagi; Yoshiaki Yoshikuni
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-03-12
Publication date: 1979-10-31
Also published as: JPS5943946B2; DK172479A; NL179053C; IT7948802A0; GB2019843B; BE875799A; DE2909646B1; SE7903336L; DK149750C; AT371438B; GB2019843A; FR2424258B1; NL7903017A; DK149750B; CH639373A5; FR2424258A1; DE2909646C3; IT1116869B; SE420311B; JPS54144380A

Description

N-Alkenylmoranolinderivate

Es ist schon die natürlich vorkommende Substanz der nachfolgenden Formel (II) aus dem chinesischen Heilkraut Mori Cortex erstmals isoliert und unter dem Namen "Moranolin" in der Literatur erwähnt worden (vgl. M, Yagi et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi 50, 571 (1976)).

Intensive Forschungen hinsichtlich der physiologischen Wirksamkeit von Moranolin haben ergeben, daß es ein sehr nützliches Arzneimittel ist, indem es nämlich den. Blutzuckeranstieg bei zuckerbeladenen Lebewesen unterdrückt(japan.Pat.-Anm.Sho-52-83951) Weiterführende neuere Forschungen an verschiedenen Moranolinderivaten haben jedoch gezeigt, daß die neuartigen N-Alkenylderivate des Moranolins der folgenden allgemeinen Formel (I) Substanzen sind, die das Moranolin in seiner Nützlichkeit noch weit übertreffen.

CH₀OH

wobei R eine -(CH₀CH=C-CH₀) Η-Gruppe (wobei η eine ganze Zahl

CH₃

von 1 bis 3 ist) oder die Phytylgruppe ( CHoCH ( CH₀ ) oCH (CH₀ ) .,CH(CH₀ ) 0C=CHCH₀- ) ist.

CHq CHq CHq CHq

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(ID

So wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen peroral in einer Dosis von 10 mg/kg zusammen mit 2 g/kg Sucrose an Ratten verabreicht, und nach einer Stunde wurde die prozentuale Unterdrückung des Blutzuckerspiegels gemessen. Wie in Tabelle zusammengestellt ist, hat sich gezeigt, daß jede Verbindung nach der Erfindung eine weit bessere Unterdrückungswirkung als Moranolin selbst hat.

Tabelle 1

Verbindung Unterdrückung (%)

(I)? η = 1 104 %

(I)* η - 2 76 %

(I)? η = 3 108 %

(II) 28 %

*) R= (CH₀CH=C-CH₀)„Η CH₃

Wie vorstehend erwähnt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit bessere den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung als MorandLin, so daß sie bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen, die auf hyperglykämische Symptome und Hyperglykämie zurückzuführen sind, prophylaktisch und therapeutisch ausgezeichnet wirksam sind.

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Von den Substanzen der allgemeinen Formel (I) sind die, bei denen η eine ganze Zahl von 4 oder größer ist, d.h. die mit einer höheren Alkenylgruppe, ebenso neu wie die Substanzen nach der Erfindung, und ihre physiologische Wirksamkeit ist ähnlich. Jedoch sind die meisten dieser Verbindungen mit Ausnahme derer, bei denen R die Phytyigruppe ist, als Arzneimittel von geringem praktischem Wert, weil sie außerordentlich schwierig zu synthetisieren und zu reinigen sind und weil sie instabil sind.

Sämtliche Verbindungen nach der Erfindung sind neu und bisher in der Literatur nicht erwähnt oder beschrieben. Das gebräuchlichste Verfahren zu ihrer Herstellung ist die Alkenylierung von Moranolin. Hierzu wird Moranolin mit einem aktiven Alkenylreagens, wie einem Alkenylhalogenid oder Alkenylsulfonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, das aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, besteht, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart eines säureneutralisierenden Mittels, wie Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, umgesetzt. Wenn die Reaktion in einem suspendierenden Medium ausgeführt wird, ist die Ausbeute bei Zusatz eines Phasenübertragungskatalysators, wie eines kationischen grenzflächenaktiven Mittels, manchmal besser.

Man kann auch so vorgehen, daß die Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen und das geschützte Moranolin alkenyliert wird, wonach die Schutzgruppe wieder entfernt wird. Außerdem kann die Synthese beispielsweise durch die sog. reduktive Alkylierung von Moranolin mit einem Alkenaldehyd oder durch Umwandlung von Moranolin in ein Alkencarbonsäureamid und anschließende Reduktion zur Gewinnung eines n-Alkenylproduktes erfolgen.

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Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert, in denen die Synthesemethode zur Gewinnung von Verbindungen nach der Erfindung sowie deren physikalische und andere Eigenschaften beschrieben werden.

Beispiel 1

In 20 ml Dimethylformamid werden 5,0 g Tetra-O-benzylmoranolin (Hydrochlorid, Fp. 185-189° C, \/]^⁴ = 27,5° (Äthanol)), gelöst, wonach 5,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,4 g Isoprenylbromid zugesetzt werden und das Gemisch bei 60 bis 70° C 4 Stunden lang gerührt wird. Nach Abkühlung, Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Benzol wird der Extrakt der Silikagelsäulenchromatographie mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (1:1) zur Reinigung unterzogen. Es werden 5,4 g einer blaßgelben, öligen Substanz erhalten. Diese wird zusammen mit 50 ml 47 %iger HBr bei 80 bis 85° C unter Rühren 2 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die Lösung mit Hexan gewaschen. Die Methanolschicht wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und durch eine Ionenaustauschersäule geschickt (Dowex 1x2 (OH)). Das Eluat wird durch eine lonenaustauschersäule (Dowex 5OW χ (H)) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wird die adsorbierte Substanz mit 4 %igem wäßrigem Ammoniak eluiert. Eindampfen des Eluats bis zur Trockne ergibt ein blaßgelbes, öliges Produkt. Dieses wird in einer Silikagelsäule chromatographisch mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (3:1) gereinigt. Die so erhaltene kristalline Substanz wird aus Aceton umkristallisiert. Fp. 140-142° C, (^Jp⁴ = -28,7° (Methanol), Ausbeute 0,84 g.

Beispiel 2
(Alternativverfahren, η = 1)

In 10 Ml Dimethylsulfoxid werden 1,0 g Moranolin gelöst und 4,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,0 g Iroprenylbromid

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zugesetzt, wonach das Gemisch bei 60 bis 65° C unter Rühren 6 Stunden lang erwärmt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch durch eine IonenaustauschersäuIe (Dowex 5OW χ 4) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser und dann mit Methanol wird die adsorbierte Substanz mit 1 %igem wäßrigem Ammoniak eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zum Eliminieren von unlöslichen Stoffen mit heißem Aceton behandelt und die aus der Acetonlösung erhaltene kristalline Substanz aus Aceton umkristallisiert. Fp. 140-142° C, /^] Q⁴ = -28,7° (Methanol), Ausbeute 0,26 g.

Beispiel 3
(n = 2)

In 30 ml 50 %igem wäßrigem Methanol werden 5,0 g Moranolin gelöst und dann 17 g Kaliumcarbonat und 15 g Geranylchlorid zugesetzt und bei 55 bis 60° C unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wonach mit Hexan gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird. Danach wird die basische Substanz mit Butanol extrahiert. Das erhaltene blaßgelbe, ölige Reaktionsprodukt (5,4 g) wird mit 2,9 g p-Toluolsulfonsäure versetzt, um in ein Salz umzuwandeln, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 133-135° C,&J^⁴ = -0,5° (Methanol), Ausbeute 4,3 g.

Beispiel 4
(n = 3)

In 50 ml Dimethylformamid werden 3,26 g Moranolin gelöst und dann 5,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10,5 g Farnesylbromid zugesetzt, wonach bei 55 bis 65° C unter Rühren 6 Stunden lang erhitzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wonach mit Hexan gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird und mit Butanol extrahiert wird. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in einer

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Silikagelsäule chromatographisch mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (3:1) gereinigt. Ausbeute 0,87 g. Kristallisierung ist schwierig. Farblose, viskose, ölige Substanz. Leichtlöslich in Methanol und Äthanol, schwerlöslich in Äther, Chloroform und Wasser, unlöslich in Benzol und Hexan. R_f = 0,5 (Silikagel/Chlöroform-Methanol (3:1). p-Toluolsulfonsäuresalz: farbloses Pulver, Kristallisation schwierig, jd}^ = -3,0° (Methanol).

Beispiel 5

(R = Phytylgruppe)

Auf die in Beispiel 4 angegebene Weise, jedoch mit Phytylbromid anstelle von Farnesylbromid, wird das entsprechende N-Phytylderivat erhalten. Dies erscheint als farblose, viskose Substanz, die in Wasser unlöslich und in Äthanol löslich ist. R_f = 0,57 (Silikagel/Chloroform-Methanol 3:1).

Elementaranalyse für C₂₆H₅

Berechnet:	C =	70,	70	%	H	= 11,	64	%	N =	3,	17	%
Gefunden:	C =	70,	34	%	H	87	%	N =	2,	98	%.

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Claims

PATENTANWÄLTE

D-8 MÜNCHEN 22 · W1DENMAYERSTRASSE 48 D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE 68

BERLIN; DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRN ER

MÜNCHEN: DIPI INS. HANS-HEINRICH VVEY

DIPL.-INQ. EKKEHARD KÖRNER

Nippon Shinyaku Co., Ltd.,
Kyoto (Japan)

Patentanspruch :

N-Alkenylmoranolinderivate der allgemeinen Formel

OH HO ^^v. OH

UL

^CH2^0H

in der R eine -(CH₀CH=C-CH₀)„Η-Gruppe (wobei η eine ganze Zahl

CH₃
von 1 bis 3 ist) oder die Phytylgruppe

-) ist, sowie ihre Säure-CH₃ CH₃
additionssalze.

o CHq CHo

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MÜNCHEN: TELEFON (Ο88) 225585 BERLIN: TELEFON (03O) 8312Ο88

KABEL: PROPINDUS · TELEX Ο524244- KABEL: P ROPI N D Ü S ■ TELEX O1 84Ο57