DE2806453A1 - Gold(i)-glucopyranosidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Gold(i)-glucopyranosidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2806453A1
DE2806453A1 DE19782806453 DE2806453A DE2806453A1 DE 2806453 A1 DE2806453 A1 DE 2806453A1 DE 19782806453 DE19782806453 DE 19782806453 DE 2806453 A DE2806453 A DE 2806453A DE 2806453 A1 DE2806453 A1 DE 2806453A1
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Ivan Lantos
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SmithKline Corp
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

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Description

u.Z.: M 545
Case: LANTOS CASE 2
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pa., V.St.A.
11 GoldilJ-glucopyranosidderivates Verfahren, zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es ist "bekannt, daß gewisse Gold enthaltende Glueopyranoside bei oraler Verabfolgung eine antiarthritische Wirksamkeit aufweisen (vgl. US-PS 3 635 945). Diese bekannten Verbindungen beschränken sich auf die 1-Thio-ß-D-gluoopyranosid-phosphingold-Komplexe in der Tetrahydroxyform oder Tetra-O-aeetylform. Aus der vorstehend angegebenen US-PS geht nichts über 0-Ether von Glucopyranosid-phosphingold-Komplexen hervor und die US-PS enthält auch keinen Hinweis darauf, daß derartige Ether irgendwelche antiarthritische Wirksamkeit aufweisen könnten.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Tetra-O-niederalkylether von S-Tri-niederalkylphosphingold(I) 1-thio-ß-D-glucopyranosiden I, wie sie aus den Patentansprüchen hervorgehen.
Der Ausdruck niedere Alkylreste kennzeichnet unverzweigte oder verzweigte Reste, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe.
L 809833/1104
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung einer 1-Thio-2,3,4,6-tetra-0-niederalkyl-ß-D-glucopyranose mit einem Halogen-(tri-niederalkylphosphin)-gold(I) in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel geraisch, worin die eingesetzten Ausgangsprodukte löslich sind, beispielsweise in einem Gemisch aus einem niederen Alkanol (z.B. Ethanol oder Methanol) mit Wasser. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei niederen Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen von -200C bis Raumtemperatur während 2 bis 5 Stunden. Die Isolierung der erwünschten Produkte aus dem Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindung dienenden1-Thiο-2,3,4,6-tetra-O-niederalkylglucopyranose erfolgt durch Umsetzung des bekannten entsprechenden 1-Bromderivats mit Thioharnstoff in einem inerten Lösungsmittel, in dem die Umsetzungspartner löslich sind, beispielsweise in Aceton. Der als Zwischenprodukt entstehende Thiopseudoharnstoff wird anschließend mit Natriumbisulfit gespalten, wobei die erwünschte 1-Thio-Ausgangsverbindung entsteht.
Die als weitere Ausgangsverbindungen dienenden Halogen-(triniederalkylphosphin)-gold(I)-Derivate werden gemäß dem in der US-PS 3 635 945 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antiarthritischer Wirkung. Insbesondere können die zur
Bekämpfung von rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. 30
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus dem nachstehenden Testverfahren hervor, bei dem die Adjuvansarthritis bei Ratten unterdrückt wird.
Die Unterdrückung der Adtfuvansarthritis bei Ratten wird an hand der Anschwellung ^63 Rattenpf oten-ödems durch den Einsatz
809833/11(H
der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise der S-TriethylphospMngold(I)-2,3,4,6-tetra-0-methyl-1-thio-ß-D, glucopyranose/bei einer täglichen oralen Verabfolgung von 20 mg/kg Körpergewicht (bezogen auf den Goldgehalt) gemessen. Die Adjuvansarthritis bei Ratten wird durch eine einmalige Injektion von 0,75 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in weißem Paraffinöl, in die linke Hinterpfote verursacht. Die injizierte Pfote entzündet sich (Schwellung) und erreicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen (erste Phase) eine maximale Schwellung. Während dieser Sofortreaktion verlieren die Tiere an Gewicht. Die Adjuvansarthritis (zweite Phase) tritt nach einer Verzögerung von etwa 10 Tagen auf. An der anderen, nicht injizierten rechten Hinterpfote, den Vorderpfoten, Ohren und am Schwanz entwickeln sich sekundäre entzündliche Läsionen und Granulome. Ferner beginnt die sensibilisierte, injizierte linke Hinterpfote erneut zu schwellen und die Tiere verlieren erneut an.Gewicht. Durch Verabfolgung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in den vorstehend beschriebenen Dosierungseinheiten werden die Tiere gegen das Auftreten der ,
primären und/oder der sekundären Läsionen der Adjuvansarthritis geschützt. Die Verabfolgung beginnt am Tage der Adjuvansinjektion und wird weitere 17 Tage fortgesetzt, mit Ausnahme des 4., 5.*11· und 12. Tages.
Auranofin, das eine klinisch wirksame antiarthritisch wirkende Substanz darstellt, weist bei den vorstehenden Testverfahren eine Wirksamkeit bei oraler Verabfolgung von 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht je Dosierungseinheit auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können als Arzneistoffe in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, sub= cutan, intramuskulär oder intravenös.
809833/1104
Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit zur oralen Verabfolgung etwa 1 bis 10 mg Ärzneistoff. Die tägliche Dosierungseinheit beträgt vorzugsweise etwa 1 bis etwa 12 mg, häufig in 1 oder 2 oralen Dosierungseinheiten. Die vorstehenden Dosierungsmengen beziehen sich auf eine durchschnittliche Verabfolgung beim Menschen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
10 g 1-Brom-2,3,4,6-tetra-0-methyl-ß-D-glucopyranose, hergestellt gemäß J. Biol. Chem., Bd. 98 (1932), S. 17, werden in 50 ml Aceton gelöst und mit 2,90 g Thioharnstoff versetzt. Die Substitutionsreaktion wird solange unter Rückflußkühlung durchgeführt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse
nach etwa 2 bis 2 1/2 Stunden keine Bromglucose-Ausgangsverbindung mehr anzeigt. Danach wird die Lösung abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das entstandene Öl wird in 50 ml Wasser aufgenommen und auf 85 bis 900C auf dem Wasserbad erwärmt. Anschließend wird das Gemisch mit 10 g Natriumbisulfit, das auf einmal zugegeben wird, versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei konstantem Rühren auf gleicher Temperatur belassen, wonach das Erhitzen unterbrochen wird. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumsulfat bis zur Sättigung versetzt. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 5,0 g 1-Thio-2,3,4,6-tetra-0-methyl-ß-D-glucopyranose in öliger Form, die unverändert Y „,. für die nächste Verfahrens stufe eingesetzt wird.
809833/1104
1,66 g 1-Thio-2,3V4,6-tetra-0-methyl-ß-D-glueopyranose werden in 18 ml Wasser gelöst und mit siner Lösung von 1,0 g Kaliumcarbonat in 12 ml Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird auf -15°C abgekühlt und mit 2,3 g Chlor-(triethylphos-
phin)-gold(I) in 18 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Kühlung gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend mit Wasser und Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält ein viskoses Öl, das unter Verwendung von Kieselgel und Ethylacetat als Slutionsmittel säulenchromatographisch gereinigt wird. Ausbeute 1,7 g S-Triethylphosphingold(I)-2,3,4,6-tetra-0-methyl-1«thio-ß-D-glucopyranosid in Form einer öligen Flüssigkeit.
C16H34C,
IR(NuOoI, cm" ): 1099 (mehrere starke Banden C-O),
775-763 (m, PEt3)
NMR(CDCl3, d): 6,05 (d, J = 6, 1H), 4,7 (d, J = 9,
4,45 (dt, J = 9,2; 2H), 3,70-3,35 (4 Singuletts, 4CH3O), 2,1-0,9 (Multiplett, PEt3)
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, Jedoch werden in der letzten Stufe äquivalente Mengen Chlor-(triisopropylphosphin)-gold(I), Chlor-(tributylphosphin)-gold(I) oder Chlor-(trimethylphosphin)-gold(I)-eingesetzt. Man erhält S-Triisopropylphosphingold(l)-2,3,4,6-tetra-0-methyl-1-thio-ß-D-glucopyranosid, S-Tributylphosphingold(I)-2,3,4,6-tetra-0-methyl-1-thio-ß-D-glucopyranosid oder das S-Trimethylphosphingold(I)-2,3,4,6-tetra-0-methyl-1-thio-ß-D-glucopyranosid.
33 C H 5 P
ber.: 33 ,92 6,05 5 Al
gef.: ,82 6,18 ,45
L 809833/1104
— ο —
Beispiel
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird 1-Brom-2,3,4,6-tetra-O-ethyl-ß-D-glucopyranose eingesetzt.Man erhält S-Triethylphosphingold(I)-2,3,4,6-tetra-O-ethyl-i-thio-ß-D-glucopyranosid. Sofern man eine äquivalente Menge der 1-Brom-2,3,4,6-tetra-O-isopropyl-ß-D-glucopyranose einsetzt, so erhält man das S-Triethylphosphingold(l)-2,3,4,6-tetra-O-isopropyl-ithio-ß-Drglucopyranosid.
809833/1104
ORIGINAL INSPECTED

Claims (6)

  1. •5 u.Z.: M 545 (ΡΤ/kä)
    Case: LANTOS CASE 2
    SMITHKLINE CORPORATION
    Philadelphia, Pa., V.St.A. 15· Februar 1978 10
    " GrOId(I)-glucopyranosidderivater Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung M
    Priorität: 16. Februar 1977, V.St.A., Nr. 769 146
    Patentansprüche (Jold(I)-glucopyranosidderivate der allgemeinen Formel I,
    CH2OR
    •Ο»
    OR
    SAUP(R1)
    (D
    R0
    OR
    in der R und R1 niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    30
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe darstellt.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn=. zeichnet, daß R1 eine Ethylgruppe darstellt.
    L 809833/1 104 _i
    ORIGINAL
    1
  4. 4. S-Triethylphosphingold(I)-2,3,4»6-tetra-0-methyl-1-thioß-D-glucopyranosid.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An-
    5 spruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1-Thio-2,3,4,6-tetra-O-niederalkyl-ß-D-glucopyranose mit einem Halogen- (tri-niederalkylphosphin)-gold(I)-in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, worin die Ausgangsprodukte löslich sind, zur Um-10 Setzung bringt.
  6. 6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Bekämpfung von Arthritis.
    L 809833/1104
DE19782806453 1977-02-16 1978-02-15 Gold(i)-glucopyranosidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Ceased DE2806453A1 (de)

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