DE2252637C3 - Verwendung von 1,3-Glycerindiäthern - Google Patents
Verwendung von 1,3-GlycerindiäthernInfo
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Description
Coleretica sind Wirkstoffe, die die Bildung der Galleflüssigkeit deutlich aktivieren. Sie finden daher bei
bestimmten Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase therapeutische Anwendung. Als für die ärztliche
Praxis brauchbare Choleretica haben sich chemische Verbindungen ganz unterschiedlichen Aufbaus erwiesen.
Das in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266
(1964) beschriebene 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-Ν,Ν-diäthylacetamid,
das eine relativ komplizierte stickstoffhaltige Verbindung darstellt, hat sich in der
ärztlichen Praxis bewährt Allerdings ist es weniger wirksam als die in den deutschen Offenlegungsschriften
15 43 900 und 21 10 872 beschriebenen N-(3-Alkoxy-2-hydroxy-propyl)-ankline
bzw. N,N-Bis-(3-alkoxy-2-hydroxypropylj-aniline. Nach einem älteren Vorschlag
besitzen auch Phenyläther, nämlich l-Phenoxy-3-aIkoxy-propanole-(2)
schon in relativ niedriger Dosierung eine starke choleretische Aitivität Auch an einigen
einfachen Alkyläthern ist diese Eigenschaft schon festgestellt worden. So wurde z. B. der in Arzneimittelforschung
Bd. 2, S. 122 (1952) beschriebene Bis-(3-hydroxybutyl)-äther in die Therapie eingeführt. Eine
ähnliche Verbindung stellt das 2-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan dar, dessen choleretische Wirkung in der
deutschen Offenlegungsschrift 21 64 997 beschrieben wurde.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß auch aliphatische Glycerindiäther bereits bei geringer
Dosierung eine ausgezeichnete choleretische Aktivität besitzen.
Erfindungsgemäß wird eines der 1,3-DiaIkylglycerinäther
der allgemeinen Formel
R'-O—CH2-CH CH2-O-R2
OH
OH
in der R1 ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit
1—4 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen und R2 ein gerader oder verzweigter
Alkylrest mit 1—8 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4
C-Atomen ist, als Cholereticum verwendet.
Die Verbindungen stellen farblose Flüssigkeiten von meist schwach fruchtartigem Geruch dar, die als polare
Lösungsmittel brauchbar sind, wobei die Lösungseigenschaften von der Größe der Alkylsubstituenten
bestimmt werden. Die niederen Vertreter bis einschließlieh der Isopropylätherderivate sind mit Wasser total
mischbar. Mit wachsender Alkylkettenlänge vermindert sich die Löslichkeit in Wasser unter Zunahme der
lipophilen Eigenschaften. Aufgrund dieses Spektrums an unterschiedlichen Löslichkeiten fanden Glycerindialkyläther
schon als Lösungsmittel Eingang in die Lack- und Kunststoffindustrie (vgL Chem. Ind, Bd 49, S. 1021
[1930J).
Bei der Prüfung ihrer technischen Eignung wurden
diese Verbindungen auch schon auf ihre Toxizität hin überprüft wobei sich zeigte, daß sämtliche getesteten
Glycerindialkyläther bei guter Verträglichkeit eine gewisse muskelrelaxierende Wirkung besaßen, die sich
erkennbar erst in hohen Dosen bemerkbar macht, wie aus der Veröffentlichung in J. Pharmacol. Exp. Therap.,
Bd 97, S. 414 (1949) hervorgeht Eine Verwendung als Choleretikum ist aber bisher nicht in Betracht gezogen
worden, obschon der Glycerin- 1-äthy 1-3-isopropylather
alsMuskelrelaxansin Negner,OrgaiL-Chem.Arzneimittel,
Berlin 1971, Nr. 788 beschrieben wurde.
Es ist daher sehr überraschend, daß diese Glycerindialkyläther
bereits bei geringer Dosierung eine ausgezeichnete choleretische Aktivität besitzen, die sie
wegen ihrer geringen Toxizität als brauchbare Wirkstoffe für eine choleretische Verwendung geeignet
macht
Die Herstellung dieser Verbindungen ist auf verschiedenen Wegen möglich. Man kann sie gewinnen, indem
man nach Art einer Williamschen Äthersynthese Alkylhalogenide mit Mononatriumsalzen von 3-Alkoxypropan-diolen-(l,2)
oder mit Dinatriumsalzen von Glycerin zur Umsetzung bringt Symmetrische Glycerindialkyläther
werden bevorzugt erhalten durch Reaktion von 3-Halogen- 1,2-epoxy-propanen oder
l,3-Dihalogen-propanoIen-(2) mit den betreffenden Alkoholen in Gegenwart von Alkalien, wobei der
Alkohol in vorteilhafter Weise im Überschuß eingesetzt wird Eine weitere Synthesemöglichkeit besteht darin,
daß man 3-Alkoxy-l-chlorpropanole-{2) im alkalischen
Milieu mit den gewünschten Alkoholen umsetzt wobei die Reaktion über die intermediär gebildeten Glycidäther
abläuft In vielen Fällen hat es sich bewährt, den Glycidäther zunächst zu isolieren und dann die
Additionsreaktion mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart alkalischer oder saurer Katalysatoren
durchzuführen, wobei gegebenenfalls aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel dienen.
In Tabelle I wird eine Anzahl der unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen mit ihren Siedepunkten
aufgeführt.
1,3-Dial koxy-propanole-(2)
R^O-CH2CH-CH2-O-R2
R^O-CH2CH-CH2-O-R2
OH
Verb.Nr. | Substituenten | R' | Siedepunkt |
R1 | Methyl n-Propyl i-Propyl Allyl n-Butyl t-Butyl |
C/mm 1 Ig | |
I 2 3 4 5 6 |
Methyl Methyl Methyl Methyl Methyl Methyl |
103^/40 85/14 83/20 131/30 90/20 80/14 |
|
Verb.Nr. Subslituentcn
R1
R1
Siedepunkt C/mmllg
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
3C
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
3C
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Äthyl
Äthy!
Äthyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
i-Propyl
Allyl
Allyl
η-Butyl
η-Butyl
η-Butyl
i-Butyl
2-Butenyl
n-Pentyl
i-Pentyl
2-Äthoxyäthyl
n-Hexyl
n-Octyl
Äthyl
n-Propyl
i-Propyl
n-Butyl
2-Methoxyäthyl
n-Hexyl
n-Propyl
n-Butyl
n-Pentyl
n-Butyl
Allyl
n-Butyl
n-Butyl
n-Pentyl
n-Hexyl
i-Butyl
2-Butenyl
99/12
134/50
115/14
119/14
14/13
150/35
123/63
90/14
34-5/0,08
135/50
146/50
160/50
162/50
138/60
111/14
174/35
35/0,01
60/0,08
117/1
104-5/2
98/0,03
152-3/13
102-3/12
101/0,01
Die pharmakologischen Prüfungen der choleretisch wirksamen Verbindungen ließen bei Ratten als Versuchstiere
eine starke galletreibende Wirkung schon bei geringer Dosierung erkennen. Die Untersuchungen
wurden nach folgenden Methoden durchgeführt: S und $ Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von
240—260 g, unter Standardbedingungen gehalten und 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt,
wurden mit 1,2 g Äthylurethan/kg i. p. narkotisiert Die
Bauchhöhle wurde medial eröffnet, das Duodenum vorgelagert und in den Ductus choledochus ein dünner
PVC-Katheter (Innendurchmesser 0,4 mm, Außendurchmesser
035 mm, Länge 120 mm) eingebunden. Für
die Applikation der Versuchssubstanzen wurde ein zweiter, kürzerer und dickerer PVC-Schlauch distal der
Papilla Vateri in das Duodenum eingebunden. Nach Reponieren des Darmes erfolgte der Verschluß der
Bauchdecke mit Herffschen Klemmen. Um die normale Körpertemperatur der Tiere während des Versuches
möglichst konstant zu halten, wurden die Ratten auf einem thermostatisch beheizten Spezialtisch gelagert
I1/2 Stunden p. op, d.h. nach Stabilisierung des
Galleflusses wurde die sezernierte Galle in kleinen tarierten Glasbechern gesammelt und in Abständen von
30 Minuten über eine Versuchsdauer von mindestens 3 Stunden das Feuchtgewicht bestimmt Die Versuchssubstanzen
wurden als 5%ige Emulsion in einer O,25o/oiger.
wäßrigen Agarlösung intraduodenal appliziert, und zwar 0,1 ml/100 g Körpergewicht Die Kontrolltiere
erhielten nur die entsprechende Menge Agarlösung.
Berechnet wurde die prozentuale Steigerung der Galleausscheidung über 3 Stunden gegenüber unbehandelten
Kontrolltieren. Für jede Dosis- und Kontrollgruppe wurden mindestens 6 Tiere verwendet
Für die Bestimmung der mittleren letalen Dosis (LD 50) der Versuchssubstanzen wurden nüchterne
c? und $ NMRI-Mäuse im Gewicht von 16—19 g
verwendet Die Versuchssubstanzen wurden ebenfalls als Emulsion in einer 0,25%igen wäßrigen Agarlösung
per Magenschlundsonde appliziert Die Beobachtungszeit betrug 9 Tage, wobei für jede Versuchssubstanz
mindestens 5 Dosisgruppen und jeweils 10 Tiere eingesetzt wurden.
Die pharaiakologischen Untersuchungsergebnisse
der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen sind in Tabelle II gezeigt Als Vergleichsverbindung wurde das
in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266 (1964) beschriebene und in der ärztlichen Praxis gut eingeführte
Choleretikum 2-[(6-€Μί)Λϊ>
diäthylacetamid herangezogen.
diäthylacetamid herangezogen.
Tabelle II | % Steigerung | LD 50 Maus |
Verb. | (3 h) | mg/kg p. o. |
Nr. | 50 mg/kg i. d. | |
18 | >3000 | |
1 | 58 | >3000 |
2 | 60 | >3000 |
3 | 31 | 2530 |
4 | 60 | 1840 |
5 | 82 | >3000 |
6 | 58 | 1270 |
7 | 32 | 2500 |
8 | 54 | >3000 · |
9 | 57 | 1500 |
10 | 66 | 1500 |
11 | 52 | >3000 |
12 | 50 | >3000 |
13 | 32 | >3000 |
14 | 58 | >3000 |
15 | 55 | 1975 |
16 | 52 | 3000 |
17 | 60 | 1700 |
18 | 44 | >3000 |
19 | 31 | 2300 |
20 | 42 | 2140 |
21 | 32 | >3000 |
22 | 50 | 2580 |
23 | 57 | 2200 |
24 | 56 | 1390 |
25 | 77 | 3650 |
26 | 49 | >3000 |
27 | 28 | >1500 |
28 | 27 | 2000 |
29 | 53 | 1300 |
30 | 21 | 1150 |
X 23*) | ||
*) X 23 = 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N,N-diäthylacetamid.
ho Die in Tabelle II zusammengefaßten Ergebnisse
lassen klar erkennen, daß die erfindungsgemäße Verwendung eine deutliche Überlegenheit gegenüber
dem verglichenen Mittel des Standes der Technik erkennen läßt.
t,5 Die Verbindungen werden zweckmäßig direkt in
pharmazeutische Präparate eingearbeitet Sie können in die üblichen Verabreichungsformen, wie Kapseln,
Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen und auch in
IO
Depotformen gebracht werden. Ihre Herstellung erfolgt
durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise mit inerten Verdünnungsmitteln, wie
Pflanzenölen, kolloidaler Kieselsäure, Sprengmitteln,
wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine und Mitteln zur Erzielung eines
Depoteffektes, wie Carboximethj Cellulose oder Polyvinylacetat
Flüssige Applikationsformen der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe für orale Anwendung können
Süßungsmittel, wie Glycerin oder geschmacksverbessernde Mittel, wie Vanillin oder Zitrusextrakte enthalten.
Es können auch Lösungsvermiitler, wie Tween, enthalten sein.
Wirkstoffenthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in
Pflanzenöl löst und nach dem Schererverfahren in Weichgelatinekapseln abfüllt Zur Verabreichung in
Tabletten läßt sich der Wirkstoff mit der halben Menge kolloidaler Kieselsäure mischen und in bekannter Weise
zu Tablettenkernen verpressen, die gegebenenfalls dragiert oder mit einem Harzfilm überzogen werden
können.
Im folgenden wird die Synthese einiger Vertreter dieser Verbindungsklasse erläutert
Zu einer Lösung von 5,61 g (0,1 Mol) feingepulvertem Kaliumhydroxid in 300 ml n-Butanol werder unter
Rühren 65,05 g (0,5 Mol) n-Butylglycidäther zugetropft
und das Reaktionsgemisch unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit anschließend 8 Std. unter Rückfluß
erhitzt Nach dem Abkühlen wird der im Oberschuß vorhandene Alkohol im Vakuum entfernt, der flüssige
Rückstand in Chloroform aufgenommen und zur Entfernung von Nebenprodukten über eine Fritte mit
Aluminiumoxid (Woelm neutral, Aktivitätsstufe 1) gegeben. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand (Rohausbeute 78%) bis zur GC- und DC-chromatograph. Reinheit im Vakuum fraktioniert
Sdp. 104-5°/2 mm; Ausbeute: 54,1 g(53,0°/o d.Th.).
Sdp. 104-5°/2 mm; Ausbeute: 54,1 g(53,0°/o d.Th.).
45
Zu einer Lösung von 40,0 g (1 Mol) feingepulvertem Natriumhydroxid in 300 ml n-Propano! werden unter
Rühren langsam 43,0 g (033 Mol) 1,3-Di-chlorpropa- so
nol-(2) in 20 ml n-Propanol zugetropft und das Gemisch anschließend 8 Std. unter Rückfluß erhitzt Nach dem
Abkühlen wird mit verd. Salzsäure neutralisiert, das
abgeschiedene Natriumchlorid entfernt und die Lösung vom überschüssigen Alkohol befreit Das in hoher
Rohausbeute vorliegende Produkt wird anschließend bis zur DC-chromatograph. Reinheit im Vakuum
fraktioniert
Sdp. 138-/60 mm, Ausbeute: 39,1 g (66,6% d. Th.).
Sdp. 138-/60 mm, Ausbeute: 39,1 g (66,6% d. Th.).
Zu einer Lösung von 0,08 g Bortrifluorid-äthylätherat
in 51 g (1,6 Mol) Methanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren langsam 27 g (U.23 Mol) n-Propylglycidä.ther
zugetropft und das Gemisch anschließend 12 Std.
unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das im Überschuß vorhandene Methanol bei Normaldruck
abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert Sdp.85°/14 mm; Ausbeute 17,5 g(65,6%).
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln wurde der Wirkstoff der Formel
OH
in folgender Mischung verwendet:
25 Hierbei wird die Wirksubstanz zusammen mit den beiden anderen Zusätzen in dem Pflanzenöl (Triglyceridgemisch
gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren) gelöst und nach dem Scherer-Verfahren in ovale Kapseln (7,5)
zu 0,462 ml Inhalt abgefüllt
Beispiel 2
Der Wirkstoff der Formel
Der Wirkstoff der Formel
CH3-O—CH2-CH-CH2-O—(CH2)2—CH3
OH
wurde auf folgende Weise zur Herstellung von Dragees, die jeweils
1,3-Di-n-butoxi-propanol-(2) | 100,0 mg |
Wachsmischung | 50,0 mg |
Sojalectthin | 3,0 mg |
Pflanzenöl | ad 450,0 mg |
J5
40
3-n-Propoxy-1 -methoxy- | 50,0 mg |
propanol-(2) | 150,0 mg |
Cellulosepulver | 46^ mg |
Kolloidale Kieselsäure | 6,0 mg |
Magnesiumstearat | ad 300,0 mg |
Puderzucker | |
enthielten, weiterverarbeitet:
50 kg Wirksubstanz, 45 kg Kieselsäure, 150 kg Cellulosepulver
und 55 kg Puderzucker wurden gleichmäßig vermischt und granuliert Das Granulat wurde mit
weiteren 1,5 kg Kieselsäure und 6 kg Magnesiumstearat vermischt und zu Drag6ekernen von 300,0 mg Gewicht
(9 mm Durchmesser) verpreßt Die Kerne können in üblicher Weise mit Hilfe von Titandioxyd, Calciumcarbonat,
Gelb- und Orangelack, Talkum und Zuckersirup
dragiert bzw. überzogen werde«.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung eines der 13-Glycerindiäther der allgemeinen FormelR'—O—CH2-CH-CH2-O—R2
OHin der R1 ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1 —4 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen und R2 ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1 —8 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen ist als Cholereticum.ίο
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-
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