DE2436484A1 - 4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-gammabutyrolacton, verfahren zu seiner herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-gammabutyrolacton, verfahren zu seiner herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

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Clin Midy
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Description

RECHTSANWAtTf
DR. JUR. [S FL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEi3PiNER
DR. JUR. DiiH..-Oi£i-A. H.-J. WOLFF "DR. Jt1R. HAi-53 CHÜ. BEIL
623 FRAMKFUST AM MAIN-HOCHST
AOEU)NSIKASSi Ml
243648A
Unsere Nr. 19 395
22,JuIi
F/La
C. M. Industries Paris / Prankreich
4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzung
zu
Zusatz/Hauptpatent
(Patentanmeldung P 20 21
Gegenstand des Hauptpatents
bindungen der allgemeinen Formel sind Ver-
R3 R1,
C-CH0-CH0-CO-R,
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in der FL ein Chloratom, R2 einen Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R7. und R^ Wasserstoffatome oder einerseits ein Wasserstoffatom, andererseits eine Hydroxylgruppe, oder zusammen ein Sauerstoffatom, und R^. eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali oder Erdalkaliatom ist, oder einen niedrigen Alkoxyrest und, falls R^. und Rj. Wasserst of fatome sind, einen gegebenenfalls ein- oder zweifach niedrig-alkylsubstituierten oder einen morpholino-niedrig-alkylsubstituierten Aminorest, einen Morpholino- oder M-Methylpiperazinorest, gegebenenfalls in Porm des Hydrochlorids,oder in der R. eine Nitrogruppe, R? einen tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R, und R^ zusammen ein Sauerstoffatom und R^ eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali-oder Erdalkaliatom ist, oder einen niedrigen Alkoxyrest bedeuten.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist das llcyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton der Formel
H 0-
CH,
Cl
CH,
(I)
ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie eine diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung.
Die neue Verbindung zeigt analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften, aufgrund derer sie in der Human- und Veterinärmedizin als Wirkstoff verwendet werden kann.
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Die neue Verbindung kann wie folgt hergestellt werden: man reduziert die Ketogruppe der ^-O-Chlor-ll-cyclohexylphenyl)~^-oxo-buttersäure (A) zur Alkoholgruppe, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid, wie z.B. Natriumborhydrid. Die erhaltene Hydroxysäure (B) wird sodann in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. in Toluol, in Gegenwart eines Wasserentziehungsmittels, wie z.B. p-Toluolsulfosäure, dehydratisiert, wobei man die Verbindung I erhält.
Die Ausgangsverbindung (A) wird nach dem in der PR-PS 2 0A3 467 beschriebenen Verfahren erhalten.
Das Herstellungsverfahren der Verbindung I verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
CO-CH-CHo-COH
2 2 Il
(B)
(D
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Nachfolgendes Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung näher.
Beispiel:
4-(3~-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-V-butyrolacton
a) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy-buttersäure (Verbindung B)
In einen 10 1-Kolben werden 600 g 4-(3-Chlor~4-cyclohexylphenyl)-4-oxo-buttersäure (Verbindung A), 5 1 Tetrahydrofuran und 60 ml Natronlauge (d = 1,38) gegeben. Zur Auflösung wird gerührt, und sodann fügt man unter Kühlen 150 g Natriumborhydrid in Teilmengen derart zu, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 7°C nicht überschreitet. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 15 Stunden weiter. Danach gibt man 5 1 einer 5 #igen Natronlauge unter Rühren zu und extrahiert sodann zvreimal mit 10 1 Äther. Man trennt die organische Phase ab und wäscht zweimal mit 20 1 Wasser. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen, wobei man 480 g eines orangefarbenen Öles erhält.
b) 4- (3-ChIOr-1I-Cyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton
In einem mit einem Wasserabscheider versehenen Reaktionsgefäß wird ein Geraisch von 48Og des zuvor erhaltenen Öles, 4,8 1 Toluol und 4,8 g p-Toluolsulfosäure 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt; etwa 30 ml Wasser scheiden sich allmählich ab. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in 2 1 Wasser aufgenommen und zweimal mit 2 1 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden.zweimal mit 1 1 gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 2 1
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Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat .getrocknet^ und das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält 470 g eines organgefarbenen Öles, das man in 470 ml Cyclohexan löst. Man gibt 1,5 1 Hexan hinzu und läßt im Kühlschrank auskristallisieren. Die Kristalle (470 g) werden getrocknet und umkristallisiert. Hierzu löst man den Peststoff in 9*10 ml kochendem Cyclohexan auf, versetzt mit 10 g Entfärbungskohle und filtriert in der Wärme. Man ' erhält eine klare Lösung; nach Abkühlung auf 20 C gibt man 2 1 Hexan zu. Hierbei fällt ein farbloser Peststoff aus, der abzentrifugiert und dan<ch unter Vakuum getrocknet wird.
Gewicht: 352 g, Ausbeute: 65 % (berechnet für die beiden
Stufen zusammen), Schmelzpunkt (Kofler-Blocfö: 640C
Die neue Verbindung wurde pharmakologisch getestet, wobei folgende Verfahren angewandt und folgende Ergebnisse erhalten wurden:
I. Akute Toxizität
Die akute Toxizität des Produktes wurde b^e der Maus nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung ermittelt. Die Tiere wurden wahllos in Gruppen von 10 unterteilt, wobei man von einer homogenen Population ausging.
1.) Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung:
Die Verbindungen wurden in einem geeigneten Lösungsmittel bei steigenden Dosen verabreicht, wobei jede Dosis mit jeweils 10 Mäusen geprüft wurde. Die Mortalität wurde während 48 Stunden beobachtet.
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2.) Toxizität bei oraler Verabreichung:
Die Produkte wurden oral in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe einer Magensonde verabreicht. Die Mortalität wurde während 72 Stunden beobachtet. Die Berechnung der durchschnittlichen let'alen Dosis LDcq erfolgte nach der Methode von Miller und Tainter fProceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 57» Seite 261 (192I1J)]. Die neue Verbindung erwies sich wenig toxisch bei der Maus. Die LD™ betrug etwa 1200 mg/kg bei oraler Verabreichung; sie betrug mehr als 1000 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung.
II. Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde nach dem Verfahren von Koster und Anderson {!Federation proceedings, Bd. 18, Seite *J12 (1959)3 anhand von Schmerzen in den Eingeweiden ermittelt. An Gruppen von jeweils 5 nüchternen Mäusen wurde durch Injektion von verdünnter Essigsäure eine peritoneale Reizung hervorgerufen. Das Tier reagiert auf den Schmerz durch Streckungen des Unterleibs und Ausstrecken der Hinterpfoten. Die analgetische Wirkung der zu untersuchenden Verbindung, welche oral 30 Minuten vor der Essigsäure verabreicht wurde, äusserte sich in einer Verringerung der Anzahl der Unterleibsntreckungen, die in 2 Perioden von je 5 Minuten gezählt wurden. Das Produkt wurde in einer abgestuften Dosierung verabreicht, und die Berechnung der ED150 erfolgte nach der Methode der "Probits" (diejenige Dosis, die die Anzahl der Streckungen gegenüber Vergleichstieren um die Hälfte herebsetst).
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Die erfindungsgemäße Verbindung wies eine analgetische Wirksamkeit ED^0 von 6,25 mg/kg auf.
III. Entzündungshemmende Wirksamkeit
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde nach verschiedenen Methoden, die als 1, 2a und 2b bezeichnet werden, bestimmt.
1.) Wirkung auf die Wucherung von Knotengewebe.
Experimentelles Granulom bei der Ratte nach oraler Verabreichung (Spalte A)
Es wurde der Test von Hersberger und Calhoun [Endocrinology, Bd. 60, Seite 153 (1957)3 unter Verwendung von Baumwollpellets und männlichen Ratten mit einem Gewicht von 200 g herangezogen.
Jedes Tier erhielt subkutan 4 Baumwollpellets (2 am Rücken, 2 an der Bauchseite). Die Ratten wurden sodann durch das Los in Gruppen von jeweils 10 unterteilt. Die Behandlung wurde am Tage der Implantation oral begonnen und 5 Tage lang fortgesetzt. Am auf die letzte Behandlung folgenden Tag wurden die Ratten getötet; die Granulome wurden entfernt, 218 Stunden getrocknet und danach ausgewogen. Das Gewicht der Granulome von behandelten Tieren wurde mit dem Gewicht der Granulome der Vergleichstiere verglichen;und es wurde der Student-Koeffizient t (vgl.Statistical tables for biological, agricultural and medical Research, Herausgeber S.R. Fischer Oliver und Boyd, 1957) berechnet. Die Ergebnisse sind ausgedrückt in Prozentsätzen der Veränderung des Granulomgewichtes bei den behandelten Tieren, bezogen auf das Granulomgewicht bei den unbehandelten Vergleichstieren.
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2.) Wirkung auf die Oedembildung
a) Durch Carraghenin hervorgerufenes Oedem an der Hinterpfote von Ratten (Spalte B)
Es wurde nach dem Verfahren von Winter und Mitarbeitern [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. Ill, Seite 5^4 (1962)] gearbeitet, wobei in das Pfotenpolster des rechten Hinterbeins der Ratte 0,05 ml einer 1 jSigen Carragheninsuspension injiziert wurden. Dar. Pfoten volumen wurde mittels eines Plethysmographen bestimmt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde oral während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und das Oedem an der Pfote wurde am 5.Tage, eine Stunde nach der letzten Verabreichung hervorgerufen. Das Pfotenvolumen wurde vor der Injektion des Carraghenins, 3 Stunden danach und schließlich 2*1 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Der Pfotenvolumenunterschied wurde bei Vergleichstieren und behandelten Tieren vor und nach der Carraghenin-Verabreichung ermittelt. Sodann wurde die prozentuale Veränderung des Pfotenvolumens der behandelten Tiere, bezogen auf das Pfotenvolumen der unbehandelten Vergleichstiere, berechnet. Der Prozentwert ist negativ, wenn das Volumen kleiner ist, im umgekehrten Fall ist er positiv.
b) Abszess mit Carraghenin nach 21I Stunden (Spalte C)
Das lokale entzündliche Oedem, welches durch eine subkutane Injektion von 0,5 ml einer 2 Jiigen Carragheninsuspension hervorgerufen wurde, wurde bei männlichen Ratten gemessen. Der so gebildete Abszess enthielt nach 2*1 Stunden erhebliche Mengen an Exsudat. Er ist jedoch genügend abgegrenzt, so daß er entfernt und gleich gewogen werden kann.
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Die Verbindung wurde zweimal oral verabreicht: sofort nach der Carraghenin-Injektion und sodann 6 Stunden danach. Die Gruppen von Ratten (männliche Tiere mit einem Gewicht von l40 +_ 10 g) wurden 2Ά Stunden nach der Injektion getötet, und die Abszesse wurden gewogen. Die krgebnisse sind in Prozenten der Abweichung des Gewichtes der Abszesse bei behandelten Ratten, bezogen auf das Gewicht der Abszesse bei einer Vergleichstiergruppe, ausgedrückt. Die Berechnung des Koeffizienten nach Student wurde in gleicher Weise durchgeführt.
Die bei den verschiedenen Tests mit der erfindungsgemäßen Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt
Granulom Oedem an der Pfote Carraghenin-Abszess
3 Stdn. 2H Stdn.
-22,3+ (22,5) -31(50) -58,9+(5O)
Statistisch signifikante Ergebnisse;
() Die Zahl in Klammern gibt die während 5 Tagen täglich verabreichte Dosis in mg/kg an.
Aufgrund der pharmakologisehen Untersuchungen kann die neue Verbindung insbesondere als analgetischer und/oder entzündungshemmender Wirkstoff in der Human- und Tiermedizin verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Medikamente, welche die neue Verbindung als Wirkstoff enthalten, insbesondere
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in Zubereitungen, welche zur oralen, endorektalen,
parenteralen oder lokalen Verabreichung geeignet sind. Hierbei kann es sich insbesondere um Gelatinekapseln
oder Tabletten handeln, welche eine Wirkstoffmenge von 10 bis 500 mg pro Einheit enthalten. Die Tagesdosis liegt hierbei in der Größenordnung von 20 mg bis 3 g·
Ein Beispiel für eine Formulierung von Tabletten ist
folgendes:
erfindungsgemäße Verbindung 250 mg
mikrokristalline Cellulose 100 mg
Reisstärke 20 mg
Kaliumpolymethvlacrylat 10 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Talk 5 mg
Die Tabletten können auf übliche Weise durch doppeltes Verpressen oder Granulierung mit Hilfe einer wässrigen oder nichtr-wässrigen Lösung (z.B. in Äthylalkohol) eines Gummis hergestellt werden. Beispiele für geeignete Streckmittel sind: Stärke, Talk, Gummiarabikum, Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose und dergleichen.
Die Tabletten können durch Glutinisierung oder Umhüllung mit einer Substanz, welche gegenüber der Wirkung des
Magensaftes resistent ist, wie z.B. Celluloseacetophthalat, enterisch gemacht werden, um eine Einwirkung der Salzsäure des Magens auf den Wirkstoff oder eventuelle Magenstörungen zu vermeiden.
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Claims (5)

- Ii.- Patentansprüche:
1. M-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketogruppe der M-(3~Chlor-il-cyclohexyl-phenyl)-*l-oxo-buttersäure zu einer alkoholischen Gruppe reduziert und die erhaltene Hydroxysäure dehydratisiert.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumborhydrid durchführt.
l\. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung mit p-Toluolsulfosäure durchführt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einen oder mehrere übliche pharmazeutische Trägerstoffe enthält.
·' Für: CM. Industries
Paris / ,^Frankreich ' //
(Dr. ff. J. Wolff)
5^09808/1139 _ ..
Rechtsanwalt
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