DE2021445C3 - 4-Phenylbuttersäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
4-Phenylbuttersäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
in der R1 ein Chloratom, R2 einen Isopropyl-,
tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R3 und R4 Wasserstoffatome
oder einerseits ein Wasserstoffatom, andererseits eine Hydroxylgruppe oder zusammen
ein Sauerstoffatom und R5 eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali- oder Erdalkaliatom
ist, den n-Butoxyrest und, falls R3 und R4 Wasserstoffatome sind, die primäre Aminogruppe
oder einen S'-Morpholinyl-n-propyl-aminorest,
einen Morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest, gegebenenfalls in Form des Hydrochloride,
cder in der R1 eine Nitrogruppe, R2 einen tert.-Butyl-
oder Cyclohexylrest, R3 und R4 zusammen
ein Sauerstoffatom und R5 eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali- oder Erdalkaliatom
ist, oder den n-Butoxyrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die entsprechende 4-Phenyl-4-ketobuttersäure der allgemeinen Formel II
^-C-CH2-CH2-COOH (II)
in an sich bekannter Weise mit einer zur Bildung des Komplexes der Säure mit blockierter Ketogruppe
ausreichenden Menge Aluminiumchlorid umsetzt und den Komplex chloriert, und gegebeDie
Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung weisen insbesondere eine analgetische und entzündungshemmende
Wirksamkeit auf.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
20
C-CH2-CH2-CO-R5 (I)
R1
in der R1 ein Chloratom, R2 einen Isopropyl, tert.-Butyl-
oder Cyclohexylrest, R3 und R4 Wasserstoffatome
oder einerseits ein Wasserstoffatom, andererseits eine Hydroxylgruppe oder zusammen ein Sauer-Stoffatom
und R5 eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali oder Erdalkaliatom
ist, oder den n-Butoxyrest und, falls R3 und R4 Wasserstoffatome
sind, die primäre Aminogruppe oder einen 3'-Morpholinyl-n-propylaminorest, einen Morpholino-
oder 4-Methylpiperazinorest, gegebenenfalls in Form des Hydrochloride, oder in der R1 eine Nitrogruppe,
R2 einen tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest,
R3 und R4 zusammen ein Sauerstoffatom und R5
eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali oder Erdalkaliatom ist, oder den n-Butoxyrest
bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele sind nachfolgend zusammengestellt:
R3/R«
la | Cl | J-C3H7 | O |
Ib | Cl | 1-C3H7 | O |
Cl | J-C3H7 | O | |
2 | Cl | J-C3H7 | O |
3a | Cl | 1.-C4H9 | O |
3b | Cl | 1.-C4H9 | O |
4 | Cl | 1.-C4H9 | O |
5 | NO2 | 1.-C4H9 | O |
6a | Cl | CVcIo-C6H11 | O |
6b | Cl | cyclo-QH,, | O |
6 c | Cl | CyCIo-C6H11 | O |
7 | Cl | cyclo-QH,, | O |
8 | NO2 | cyclo-QH,, | O |
9 | Cl | L-C4H0 | H/OH |
-OH
-ONa
-ONa
— OCa/2
— O—nC4H9
— OH
-ONa
-ONa
— O—nC4H9
— O—nC4H,
-OH
-ONa
-OH
-ONa
— OCa/2
— O — nQH,
-OH
-OH
— OH
Fortsetzung | R1 | R, | R1R4 | K5 ~~ |
,eispiel | Cl | cyclo-C6Hn | H/OH | -OH |
IO | Cl | i-C3H7 | H/H | -OH |
Il | Cl | X-C3H1 | H/H | -NH |
12 | Cl | i-C3H7 | H/H | — N/ |
13 | ||||
Cl
Cl
Cl Cl Cl Cl
Cl
Cl
Cl Cl Cl Cl Cl
Cl Cl Cl
i-C3H7
-L-CJl9 —id—
—id—
—id—
cyclo-C6Hn cyclo-C6Hn
cyclo-C6Hn cyclo-QHj,
CyCIo-C6H1 j
CyCIo-C6H11
CyCIo-C6H11
CyCIo-C6H11
H/H
H/H
H/H
H/H H/H H/H
H/H
H/H
H/H
H/H H/H H/H H/H
H/H H/H H/H
N-CH3, HCl
-HN-(CH2)3—
-OH
-ONa
-ONa
— OCa/2
— O-nQH,
—N-(^)N-CH3, HCl
, HCl
—OH
-ONa
-ONa
— OCa/2
— O—n-QH,
-NH2
-NH2
—N<f~^)>N—CH3, HCl
— HN-(CH2J3-
, HCl
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, 45 hältliche Hydroxysäure ist stets mehr oder weniger
d R Chl i id ß
g ,
in denen R1 Chlor ist, wird gemäß vorliegender Erfindung
wie folgt vorgegangen: Man setzt die entsprechende 4-Phenyl-4-oxo-buttersäure der allgemeinen
Formel II
O *
< S
C-CH2-CH2-COOH
(II)
lactonisiert.
Die Säuren der Formel II können nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden, insbesondere
durch Umsetzung von Bernsteinsäureanhydrid mit
Cumol, tert.-Butylbenzo! oder Cyclohexylbenzol in
Gegenwart von Aluminiumchlorid.
B e 1 sp 1 el 1
a) 4-(m-Chlor-p-isopropylphenyl)-
«-oxo-ouuersaure
«-oxo-ouuersaure
g 4-(p-Isopropylphenyl)-4-oxo-buttersäure, in ml mit Methylenchlorid gelöst, werden über 80 g
Aluminiumchlorid gegossen. Während der Zugabe
mit einer solchen Menge Aluminiumchlorid, die zur 55
BildungeinersaurenKomplexverbindungmit blockierter Ketogruppe ausreicht, um; dann wird der Komplex,
vorzugsweise in Methylenchlorid, chloriert, wonach
eine Zersetzung des Komplexes mit Salzsäure bei
niedriger Temperatur erfolgt. Gegebenenfalls wird an- 6o wird eine starke Entwicklung von Chlorwasserstoffgas schließend die so erhaltene Ketosäure zur zugrunde beobachtet. Dann werden im Verlauf von 71Z2 Stunden liegenden Buttersäure reduziert, vorzugsweise nach 15 ml Chlor (zuvor in einem Bad mit festem CO2 dem Verfahren von Wolf-Kishner oder gegebe- kondensiert) eingeleitet. Man läßt das Gemisch über nenfalls nach der Methode von Clemmensen. Nacht stehen, dann wird es über 800g Eis, das mit Zur Herstellung von Verbindungen, in denen einer der 65 konzentrierter Salzsäure angesäuert worden war, geReste R3 oder R4 eine Hydroxylgruppe ist, führt man gössen; danach wird dekantiert, und die organische die Reduktion mit einem komplexen Hydrid aus, Phase wird bis zu einem pH-Wert von 6,5 gehftisnielsweise mit Natriumboihydrid. Die dabei er- waschen. Die Lösungsmittel werden abgedampft, und
BildungeinersaurenKomplexverbindungmit blockierter Ketogruppe ausreicht, um; dann wird der Komplex,
vorzugsweise in Methylenchlorid, chloriert, wonach
eine Zersetzung des Komplexes mit Salzsäure bei
niedriger Temperatur erfolgt. Gegebenenfalls wird an- 6o wird eine starke Entwicklung von Chlorwasserstoffgas schließend die so erhaltene Ketosäure zur zugrunde beobachtet. Dann werden im Verlauf von 71Z2 Stunden liegenden Buttersäure reduziert, vorzugsweise nach 15 ml Chlor (zuvor in einem Bad mit festem CO2 dem Verfahren von Wolf-Kishner oder gegebe- kondensiert) eingeleitet. Man läßt das Gemisch über nenfalls nach der Methode von Clemmensen. Nacht stehen, dann wird es über 800g Eis, das mit Zur Herstellung von Verbindungen, in denen einer der 65 konzentrierter Salzsäure angesäuert worden war, geReste R3 oder R4 eine Hydroxylgruppe ist, führt man gössen; danach wird dekantiert, und die organische die Reduktion mit einem komplexen Hydrid aus, Phase wird bis zu einem pH-Wert von 6,5 gehftisnielsweise mit Natriumboihydrid. Die dabei er- waschen. Die Lösungsmittel werden abgedampft, und
der feste Rückstand wird in 20 Volumteilen Acetonitril aufgenommen und aus letzterem kristallisiert.
Man erhält 44 g (Ausbeute 69%) der chlorierten Säure vom Schmelzpunkt 117 bis 118° C.
Chlorgehalt: gef. 14%; ber. 13,95%
Chlorgehalt: gef. 14%; ber. 13,95%
b) Natrium- und Calciumsalz
20 g (0,079 Mol)der4-(m-Chlor-p-isopropylH-^x°-
buttersäure ir 300 ml destillierten Wassers werden mit
1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein genau neutralisiert.
Die Lösung des Natriumsalzes wird über Kohle geleitet, filtriert und in zwei gleiche Portionen aufgeteilt.
A. Aus der ersten Portion wird nach Abdampfen des Wassers und Wiederaufnehmen in Hexan, Absaugen
und Trocknen das Natriumsalz in einer Menge von J1 g gewonnen.
Natriumgehalt: gef. 8,33%; ber. 8,32%.
B. Zur zweiten Portion werden 25 ml einer wäßrigen Calciumchloridlösung (7,9 g pro Liter) zugetropft.
Das sich abscheidende Calciumsalz wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Man erhält 8 g des Salzes.
Calciumgehalt: gef. 7,14%; ber. 7,31 %.
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure-n-butylester
(845 CB)
9g 4-(p-Isopropyl-phenyl)-4-oxobuttersäure in 60ml
n-Butanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, werden 48 Stunden lang stehengelassen. Dann werden
die Lösungsmittel abgedampft, und der Ester wird destilliert. Man erhält ihn in einer Ausbeute von 8 g
(73%), Kp. = 151 bis 153°C/O,5 Torr.
Chlorgehalt: gef. 11,64%; ber. 11,43%.
4-(m-Chlor-p-tert.-butyi-phenyl)-
4-oxo-buttersäure
In einen 2-1-Dreihalskolben werden 310 g Aluminiumchlorid,
234 g 4-(p-tert.-Butyl-phenyl)-4-oxobuttersäure und 600 ml Methylenchlorid gegeben.
Andererseits werden 60 ml Chlor kondensiert, das im Verlauf von 5 Stunden unter Rühren in die Lösung
des obigen Komplexes eingeleitet wird. Danach wird noch über Nacht bei 25° C weitergerührt.
Sodann wird das Gemisch über 2 kg Eis gegossen, 2mal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert,
und sodann wird die organische Phase 5mal mit jeweils 50Ci ml Wasser gewaschen, anschließend getrocknet
und vom Methylenchlorid befreit. Das so erhaltene Produkt wird aus Toluol umkristallisiert.
Man erhält die Säure in einer Ausbeute von 183 g (68%), Schmelzpunkt: 119 bis 120°C.
b) Natriumsalz
Eine Suspension aus 8 g (0,0298 Mol) 4-(m-Chlorp-tert.-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure
in 100 ml destilliertem Wasser wird mit 1 η-Natronlauge gegen
Phenolphthalein genau neutralisiert. Das sich bildende Natriumsalz löst sich sofort. Die Lösung wird
mit Kohle behandelt, dann wird das Wasser abdestilliert, und der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen,
danach wird destilliert, um jegliche Wasserkuren zu entfernen. Das in Hcxanlösung erhaltene
Salz wird 2 Stunden lang gerührt, dann wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das Natriumsalz in
einer Menge von 6,5 g.
4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure-n-butylester
0,05 Mol (13,4 g) 4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyD-4-oxo-buttersäure
werden in 60 ml n-Butanol suspendiert, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Nach
ltägigem Stehenlassen ist das Gemisch vollständig homogen. Nach 48 Stunden wird d§r Ester destilliert
Kp. = 155bisl58°C/0,2Torr.
Chlorgehalt: gef. 10,8%; ber. 10,9%.
4-(m-Nitro-p-tert.-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure
In einen 1000-ml-Kolben werden 300 ml konzentrierte
Schwefelsäure gegeben. Dann wird auf 0 C abgekühlt,und unter Rühren werden 46,8 g (0.2 Moll
der entsprechenden Ketosäure zugesetzt. Dabei färbt sich die Lösung schwarz. Es wird auf -10 C abgekühlt,
wonach bei dieser Temperatur im Verlauf von 30 Minuten 42 ml rauchende Salpetersäure zugesetzt
werden. Die dabei eintretende Reaktion ist stark exotherm. Man rührt sodann noch 45 Minuten bei
- 100C, wobei die Lösung sich klärt. Dann wird das Gemisch über 2 kg Eis gegossen, und der weiße
Niederschlag wird 3mal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit
Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus
320 ml heißem Toluol umkristallisiert. Man löst in diesem Lösungsmittel, läßt auf 30°C abkühlen und
gibt bei dieser Temperatur Petroläther zu, bis die Lösung sich trübt. Dann wird kräftig gekühlt (auf 0 C).
danach läßt man das Produkt kristallisieren. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet: Ausbeute:
36 g (64%), Schmelzpunkt: 134rC.
Beispiel 6 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-buuersüure
In einen 1-l-Dreihalskolben werden 177 g wasserfreies
Aluminiumchlorid gegeben. Dann wird langsam eine heiße Lösung von 144 g 4-(p-Cyclohexyl-phenyl)-4-keto-buttersäure
in 330 ml Methylenchlorid zugefügt. Während der Zugabe tritt leichtes Kochen unter Rückfluß auf. Sodann werden langsam 33,2 ml
zuvor kondensiertes Chlor eingeleitet, wobei die Chlorzugabe im Verlauf von 5 Stunden erfolgt, und die
Lösung wird über lkg Eis gegossen, das 100 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Danach wird die
wäßrige Phase 2mal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird mit
Wasser bis zu einem pH-Wert von 6,5 gewaschen, getrocknet und vom organischen Lösungsmittel befreit.
Anschließend wird die Säure aus 500 ml Toluol umkristallisiert. Man erhält das Produkt in einer
Ausbeute von 64%; Schmelzpunkt 159° C.
b) Natriumsalz
10 g der Säure in einem Gemisch l'us 70 ml Wasser
und 30 ml Äthanol werden mit 1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein genau neutralisiert.
I e fi w E
a u e
be fei mi di( ha lar Ri.
wi ch au
wc wc bei S01 ger da: SaI
Ätl
Die Lösung wird dann durch Kohle geleitet, und die entfärbte Lösung wird von den Lösungsmitteln befreit.
Dann werden i 50 ml Äthanol zugegeben, danach wird eingeengt, um restliche- Wasser zu entfernen.
Das kristallisierte Natriumsalz wird in 200 ml Hexan aufgenommen, 2 Stunden lang gerührt und abgesaugt,
und der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält das Salz in einer Ausbeute von 8 g.
Protometrie: 100%.
Protometrie: 100%.
c) Calciumsalz
10 g der in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser
(30:70) enthaltenen Säure werden mit 1 n-Natronlauge
in Gegenwart von Phenolphthalein neutralisiert. In die so erhaltene Lösung werden 23 ml einer
Calciumchloridlösung (49,5 g pro Liter) eingetropft. Das Calciums?lz fällt aus und wird in Wasser aufgenommen
(man wäscht mehrmals). Dann wird im Vakuum getrocknet. Man erhält das Salz in einer
Ausbeute von 10 g.
3°
35
40
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenol)-4-oxo-buttersäure-n-butylester
13,7 g (0,07 Mol) 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phcnyl)-4-oxo-buttersäure
werden zu 70 ml n-Butanol gegeben, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Man läßt
22 Stunden lang unter gelegentlichem Rühren stehen. Das Gemisch wird nach 8 Stunden homogen. Anschließend
wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Ester wird destilliert, Kp. = 210bis215°C/0,8Torr.
Dann wird bei höherem Vakuum rektifiziert. Kp. = 185 bis 187 00,15 Torr. Die Ausbeute beträgt 12,5%
(77% der Theorie).
Beispiel 8
4-(m-Nitro-p-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure
4-(m-Nitro-p-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure
Eine Lösung von 26 g (0,1 Mol) p-Cyclohcxylbenzoylpropionsäure
in 150 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei - 100C im Verlauf von 20 Minuten
mit 24 ml rauchender Salpetersäure versetzt, wobei die Tcfiipeialur während der Zugabe bei - 100C gehalten
wird. Dann wird das Gemisch noch 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und sodann, ohne
Rückkehr auf Raumtemperatur, über 200 g Eis gegossen. Man extrahiert das Gemisch 2mal mit jeweils
100 ml Methylenchlorid, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid
wird abgedampft, und das Produkt wird aus 120 ml Toluol und 70 ml Petroläther umkristallisiert.
Man erhält die Säure in einer Ausbeute von 25 g (82%). Schmelzpunkt: 129°C.
55 Beispiel 9
4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-4-hydroxy-buttersäure
0,05 Mol (13,5 g) der entsprechenden Ketosäure werden in 100 ml absoluten Äthanols gelöst, dann
werden in kleinen Portionen 5 g Natriumborhydrid bei 5°C im Verlauf einer halben Stunde zugesetzt.
Sodann wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann werden 200 ml Wasser zugesetzt, und
das Gemisch wird durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Danach wird mit
Äther extrahiert, das Gemisch wird getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Unter
Vakuum wird 3 Stunden lang auf 50" C erwärmt. Dabei erhält man 11 g eines Gemisches aus Lacton
und Säure. Die Ausbeute an Säure beträgt 81%.
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phcnyl)-4-hydroxy-buttersäure
ίο Zu 15 g (0,05 Mol) der entsprechenden Ketosäure
in 100 ml wasserfreiem Äthanol werden in kleinen Portionen im Verlauf einer halben Stunde 0,1 Mol
(5 g) Natriumhydrid zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur auf 200C ansteigen,
dann wird 2 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen,
dann wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (auf pH 2) und mit Äther extrahiert. Die
Ätherphasen werden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält man 13 g der teilweise
laktonisierten Hydroxysäure. Die Ausbeute an Säure beträgt 86%.
Beispiel 11
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttcrsäure (848 CB)
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttcrsäure (848 CB)
In ein Reaktionsgefäß aus nicht oxidierbarem Stahl werden 100 g der entsprechenden Ketosäure. 75 g
Ätzkali, 65 ml Hydrazinhydrat und 535 ml Glycol gegeben. Es wird 1 Stunde lang auf 145" C und 4 Stunden
lang auf 200^C erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit 270 ml Wasser versetzt, und die
wäßrige Phase 3mal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert; dann wird mit Salzsäure angesäuert und die
ausgefällte Säure mit Benzol extrahiert. Die Bcnzolphase
wird mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet, und die Säure wird destilliert. Die 1. Destillation
ergibt Kp.= 151 bis 1520CO. 15Torr, Rektifizierung
Kp.= 148° C/0,13 Torr. Die Säure wird in
einer Ausbeute von 68 g (72%) erhalten.
Beispiel 12
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-n-butyramid
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-n-butyramid
Im Verlauf von 30 Minuten wird eine Lösung von 12 g 4-(m-Chlor)-p-isopropyl-phenyl)-bultcrsäurc in
50 ml trockenem Benzol von 20" C zu 7 g Thionylchlorid zugegeben. Nach 2stündigcm Kochen unter Rückfluß
werden Benzol und überschüssiges Thionylchlorid abgedampft. Das rohe Säurechlorid wird in
20 ml Äther aufgenommen und bei 10° C zu 100 ml konzentriertem Ammoniak gegossen. Dann wird
30 Minuten lang gerührt. Nach der Neutralisation des Reaktionsgemisches wird das ausgefällte Amid
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und abgesaugt. Dann wird aus 3 Volumteilen Benzol umkristallisiert.
Dabei erhält man 9 g des Produkts (Ausbeute 75%) vom Schmelzpunkt 1160C.
4-(m-Chlor-isopropyl-phcnyl)-buUersäure-N-(4'-mcthylpipcrazid)-hydrochlorid
Eine Lösung von 12 g 4-(m-Chlor-isopropyl-phenyl)-buttersäurc in 50 ml trockenem Benzol wird bei
20° C zu 7 g Thionylchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Danach werden Benzol und überschüssiges Reaklionsmittel
im Vakuum entfernt. Anschließend wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 5 g N-Methylpiperazin
in 50 ml trockenem Benzol zugesetzt. Da« sich abscheidende Hydrochlorid wird in einem Gemisch
aus alkalischem Wasser und freiem Amin aufgenommen und mit Äther extrahiert, sodann wird
der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen. Aus der ätherischen Lösung des Amins wird nach dem Trocknen
über Natriumsulfat das Hydrochlorid durch Zusatz von salzsaurem Äther ausgefällt. Das Produkt
wird im Vakuum getrocknet, dabei erhält man die Verbindung vom Schmelzpunkt 144 bis 147° C in
einer Ausbeute von 13,5 g (79%).
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buUersäurcmorpholid
12 g (0,05 Mol) 4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttersäure werden in üblicher Weise in 50 ml trockenem
Benzol mit 7 g Thionylchlorid behandelt. Zu dem so erhaltenen Säurechlorid werden 8,7 g Morpholin
in 50 ml trockenem Benzol im Verlauf von einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden
lang unter Rückfluß gekocht, mit 200 ml Wasser behandelt, wonach der pH-Wert auf 6 bis 7 eingestellt
wird. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dann
wird das Morpholid destilliert: Kp. = 196 bis 1970C/ 0,1 Torr. Man erhält die Verbindung in einer Ausbeute
von 11,5g (74%).
Beispiel 15 '
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttcrsäurc-N-(3'-morpholinyl-n-propylamid)
12 g (0,05 Mol) 4-(m-Chlor-p-isopropyl-phcnyl)-buUersäure
werden nach dem üblichen Verfahren mit "7 g Thionylchlorid in 50 ml trockenem Benzol
behandelt. Zu dem so erhaltenen Säurcchlorid werden 0,05 Mol (7.2 g) 3-Morpholinyl-propylamin im Verlauf
von 1I1 Stunde zugegeben. Dann wird 2 Stunden
lang unter Rückfluß gekocht. Das so erhaltene Hydrochlorid wird isoliert und in alkalischem Milieu in die
Base übergeführt. Der Niederschlag wird in Äther gelöst, und die ätherische Lösung wird neutral ccwaschen.
Aus der Ätherlösung wird das Hydrochlorid durch Zusatz von wasserfreiem salzsaurem Äther
ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Dabei erhält man das Produkt in einer
Mence von 16c (Aurbeute 79,5%: Schmelzpunkt-II2°
C).
4-(m-Chlor-p-tcrt.-butyl-phenyl)-butlcrsäure
trocknet, der Äther wird abgedampft, und die Säure wird destilliert; Kp. = 140°C/0,7 Torr.
Das gewünschte Produkt wird in einer Menge von 89 g (Ausbeute 81,5%) erhalten.
b) Natrium- und Calciumsalz
Zu 15 g der Säure, in 200 ml 50%igem Äthanol suspendiert, wird 1 η-Natronlauge in Gegenwart von
Phenolphthalein bis zum genauen Neutralisationspunkt zugegeben.
A) 100 ml der erhaltenen Lösung werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird 2mal mit jeweils
50 ml Äthanol aufgenommen, und das Äthanol wird nach dem Trocknen abgedampft. Der feste Rückstand
wird in 100 ml Hexan suspendiert, gerührt, abgesaugt und getrocknet.
B) Die restlichen 100 ml der obigen Lösung werden mit überschüssiger Calciumchloridlösung behandelt
und der sich bildende Niederschlag über Nacht in
Gegenwart dieser Lösung gerührt. Das so erhaltene Calciumsalz wird abgesaugt, 5mal mit jeweils 100 ml
destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.
4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-
buttersäure-n-butylester
7,5 g 4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-buttersäure werden in 75 ml n-Butanol, das mit Chlorwasserstoff
gesättigt ist, suspendiert. Man läßt das Gemisch bei 200C 16 Stunden lang stehen. Aus dem homogenen
Gemisch wird dann der Ester destilliert, Kp. = 1650C/ 0,07 Torr. Der Ester wird in einer Ausbeute von 7 g
(77%) erhalten.
4-(m-Chlor-p-terl.-butyI-phenyl)-buttersäure-
N-methylpiperazid-hydrochlorid
a) Säurechlorid
In einen 250-ml-Dreihalskolben. der mit Rührer
Zulauftrichter und Kühler versehen war. wurder 37,5 g reines Thionylchlorid eingeführt, dann wurde
der Kolben auf dem Wasserbad auf 35 bis 401C erwärmt.
Danach wurden im Verlauf von etwa 30 Minuten bei der genannten Temperatur 0,25 Mol (63,5 g
der nach der Arbeitsweise von Beispiel 16 erhaltener Säure, in 50 ml Benzol gelöst, zugegeben. Man laß1
die Temperatur auf 50 bis 60" C ansteisen. Dann wire
noch 2 Stunden lang bei 60 bis 70° C g"erührt, wonacl
der Kolben auf Destillation eingestellt wird. Zunächs wird bei Normaldruck bis zu einer Kopftemperatui
von 8O0C destilliert, dann erfolgt weitere Desiillatioi
des Säurechlorids im Vakuum; Kp. = 134 bis 1350C
0,05 Torr. Man erhält das Produkt in einer Meng«
von 52 g (Ausbeute 76%).
In ein 1-1-Rcaktionsgefäß aus nichtoxidierbarem
Stahl, das mit Rührer, Thermometer und Wasserabscheider versehen ist, werden 115 g 4-(m-Chlorp-tert.-butyl-phcnyl)-4-oxo-buttcrsäure,
78 g Kaliumhydroxyd-Pastillen, 500 ml Diäthylenglykol und 46 ml 85%iges Hydrazinhydrat eingeführt.
Das Gemisch wird 2 Stunden lang auf 1403C, dann
2 Stunden lang auf 195 bis 200cC erhitzt. Es wird
abgekühlt, mit 250 ml Wasser verdünnt und 2mal mit jeweils 400 ml Toluol extrahiert. Dann wird angesäuert
und 3mal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat geb)
Methylpiperazid-hydrochlorid
In einen 50-ml-Dreihalskolben werden 0,05 Mo
(5g)N-Methylpiperazin, in 30 ml Benzol gelöst, ein
gefüiirt. Im Verlauf von einer Stunde werden bei 2:
bis 35°C 0,05MoI (13,6 g) des obigen Säurechlorid
unter Rühren zugegeben. Es wird 1 Stunde auf 80" ί erwärmt, danach auf 10° C abgekühlt. Das so cebildcti
Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 30 ml kalten Benzol gewaschen. Das Produkt wird getrocknet un<
aus 50 ml wasserfreiem Benzol umkristallisiert Schmelzpunkt: 158 bis 16I°C. Man erhält das Hydro
Chlorid in einer Menge von 9 g (Ausbeute 49%).
4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-buttersäure-morpholid
Eine Lösung von 9 g Morpholin in 15 ml wasserfreiem
Benzol wird im Verlauf von einer Stunde bei 00C zu 0,05MoI (13,6 g) des nach Beispiel 18 hergestellten
Säurechlorids zugegeben. Dann wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Lösung
in 100 ml Wasser gegossen wird. Die Benzolphase wird 2mal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen.
Nach Abdampfen des Benzols wird das Produkt destilliert, Kp. = 220" C/2 Torr. Man erhält 12 g
Morpholid (Ausbeute 73%).
Analyse: '5
Berechnet ... Cl 10,8, N 4,19%; ·
gefunden .... Cl 10,9 N 4,32%.
gefunden .... Cl 10,9 N 4,32%.
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure
a) 46 g 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-pheriyl)-4-ketobuttersäure,
180 ml Diäthylenglykol, 17 ml Hydrazinhydrat und 28,4 ml Kaliumhydroxid werden in ein
500-ml-Reaktionsgefäß aus nichtoxidierbarem Stahl, das mit Dekantierkühler, Rührer und Thermometer
versehen ist, eingeführt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 140° C und dann 2 Stunden lang auf 180 bis
190°C erhitzt. Es wird abgekühlt, mit 90ml Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wird 3mal mit jeweils
200 ml Benzol extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase bis auf pH 2 angesäuert und anschließend 3mal
mit jeweils 200 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen (bis zu pH 6), getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält die Säure mit
einem Schmelzpunkt von 67 bis 68=C in einer Menge von 36 g (Ausbeute 82%).
b) Natriumsalz
40
10,5 g 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl>buttersäure werden in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser
(30:70) suspendiert und mit 1 η-Natronlauge gegen
Phenolphthalein genau neutralisiert. Die Lösung wird durch Kohle geleitet, filtriert und vom Lösungsmittel
befreii. Dann werden 100 ml Äthanol zugesetzt, das nach eiern Trocknen erneut abgetrieben
wird. Sodann wird das Natriumsalz in 200 ml Hexan gerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man
erhält das Salz in einer Menge von 9 g.
Natriumgehalt: gef.: 7,63%; ber.: 7,60%.
c) Calciumsalz
Zu einer Lösung des aus 10,5 g der Säure hergestellten
Natriumsalzes werden 20,2 ml einer wäßrigen Calciumchloridlösung (96,3 g pro Liter) zugetropft.
Das Calciumsalz wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält
das Salz in einer Menge von 9 g. Calciumgehalt: gef.: 6,5«*%; bcr.: 6,67%.
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-
buttersäure-n-butylcstcr s
10 g der entsprechenden Säure werden in 60 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Butanol 40 Stunden
lang stehengelassen. Dann wird das Butanol abgedampft und der Ester destilliert: Kp. = 171*C/0,2Torr.
Man erhält den Ester in einer Menge von 5 g (Ausbeute 96%).
Chlorgehalt: gef.: 10,47%; ber.:10,55%.
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-butyramid a) Säurcchlorid
!n einen 1-1-Drcihalskolben werden 210 g Thionylchlorid
gegeben, dann werden im Verlauf von 30 Minuten bei 35 bis 40° C 264 g der entsprechenden Säure,
in 200 ml trockenem Benzol gelöst, zugesetzt. Nach 2stündigem Kochen am Rückfluß werden überschüssiges
Benzol und Thionylchlorid abgedampft. Dann wird das Säurechlorid im Vakuum destilliert. Man
erhält die Verbindung in einer Menge von 131g (Ausbeute
48%), Kp. = 180 bis 182°C/0,4Torr. In den
meisten Fällen kann das Säurechlorid ohne Rektifizierung, in roher Form, weiterverwendet werden.
b) Amid
In einen 100-ml-Dreihalskolben werden 50 ml konzentriertes
Ammoniak gegeben, dann werden im Verlauf von 20 Minuten 14 g des obigen Säurechlorids
bei Raumtemperatur zugesetzt. Danach wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 80° C erwärmt, dann wird
auf 0cC abgekühlt. Das ausgefällte Amid wird abgesaugt,
getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt vom Schmelzpunkt
136 C in einer Menge von 10 g (Ausbeute 77%).
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-4-buttersäure-N-methylpiperazid-hydrochlorid
In einen 250-ml-Dreihalskolben wird im Verlauf
von etwa IV2 Stunden eine Lösung 0,05 Mol (15 g) des entsprechenden Säurechlorids in 50 ml trockenem
Benzol zu 5 g N-Methylpiperazin, in 50 ml trockenem Benzol gelöst, zugegeben. Am Schluß der Umsetzung
isi die Temperatur auf 40°C angestiegen. Man kühlt, filtriert das Hydrochlorid ab und trocknet. Dann
wird das Hydrochlorid aus 30 ml Benzol umkristallisiert, dabei erhält man das Produkt vom Schmelzpunkt
160 bis 165°C in einer Menge von 14g (Aus beute 70%).
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-pheny!)-buttersäuremorpholid
In einen 100-ml-Dreihalskolben werden 7 g Thionyl chiorid gegeben, dann wird im Verlauf von 20 Minute:
eine Lösung von 13 g (0,040 Mol) 4-(m-Chlor-p-cyclc
hexyl-phenyl)-buttersäure in 15 ml trockenem Benzc zugesetzt, wobei durch Kühlung vermieden wird, da
die Temperatur 40° C übersteigt. Es wird 30 Minute lang auf dem Wasserbad auf 40" C erwärmt. Danac
werden Benzol und überschüssiges Thionylchlori abgedampft, anschließend wird im Vakuum desti
liert. Im Verlauf von 20 Minuten werden nun etw 8,7 g (0,1 Mol) Morpholin, in 10 ml Benzol gelöst, zi
gesetzt. Während der Zugabe steigt die Temperat» auf 50" C an. Man erwärmt noch 30 Minuten lar
auf 50° C, wonach das Reaktionsgemisch in 40Or Wasser gegossen wird. Man dekantiert ab und e:
trahiert die Benzolphase 3mal mit jeweils 150 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 7. Dann wird die
Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet, das Gemisch wird mit Kohle entfärbt, und das Benzol wird
abgedampft. Dabei erhä'' man 17 g Rohprodukt, das zunächst destilliert, dann rektifiziert wird. Das Produkt
vom Kp. = 240°C/0,4Torr wird in einer Ausbeute
von 9,5 g (59%) erhalten.
4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure-N-(3'-morpholinyl-n-propylamid)-hydrochlorid
Zu 13,75 g (0,046 Mol) des im Beispiel 23 beschriebenen
Säurechlorids werden im Verlauf einer halben Stunde bei 15 bis 20° C 14,5 g l-Amino-3-morpholinopropan,
in 50 ml Benzol gelöst, zugegeben. Nach der Zugabe wird noch I1Z2 Stunden lang bei 5° C gerührt,
dann wird das Hydrochlorid abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die benzolische Phase wird danach
mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet, dann wird mit wasserfreiem salzsaurem Äther neutralisiert.
Das Hydrochlorid des Amins wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält das Produkt vom
Schmelzpunkt 114 bis 117° C (Versetzung) in einer
Menge von 16 g (Ausbeute 82%).
Analyse:
Berechnet ...
gefunden ....
gefunden ....
(protometrisch).
Cl 16,0. N 3,16%;
Cl 16,0, N 3,20%.
Cl 16,0, N 3,20%.
Die neuen Verbindungen wurden pharmakologisch untersucht, wobei folgende Testmethoden angewandt
wurden:
I. Akute Toxizität (Spalte A von Tabelle I)
Die akute Toxizität wurde bei Mäusen nach intraperitonealer und oraler Verabreichung bestimmt.
Aus einer homogenen Population wurden jeweils Gruppen von 10 Tieren gebildet.
1. Toxizitäi bei intraperitoneaier Verabreichung
Die Verbindungen wurden in einem geeigneten Lösungsmittel bei steigenden Dosen verabreicht, wobei
jede Dosis mit jeweils 10 Mäusen geprüft wurde. Die Mortalität wurde während 48 Stunden beobachtet.
2. Toxizität bei oraler Verabreichung
Die Produkte wurden in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe einer Magensonde verabreicht.
Die Mortalität wurde während 72 Stunden beobachtet.
Für die interessantesten Verbindungen erfolgte die Berechnung der LD50 nach der Methode von
Miller und Tainter (Proceedings of the Society
for Experimental Biology and Medicine, Bd. 57. S. 261 [1944]).
II. Analgetische Wirkung (Spalte B)
Die analgetische Wirkung wurde nach dem Verfahren von Kοster und Anderson (Federation
Proceedings, Bd. 18, S. 412 [1959]) an Hand von Schmerzen in den Eingeweiden untersucht.
An Gruppen von jeweils fünf nüchternen Mäusen wurde durch Injektion von verdünnter Essigsäure
eine peritoneale Reizung hervorgerufen. Das Tier reagiert auf den Schmerz mit einer Streckung des
Hinterleibs und Ausstrecken der Hinterpfoten. Die analgetische Wirkung der zu untersuchenden Verbindung,
die oral 30 Minuten vor der Essigsäure verabreicht wird, zeigt sich an einer Verringerung der
Anzahl der Hinterleibsstreckungen, die in 2 Perioden von 5 Minuten gezählt werden.
Jedes Produkt wird in einem gewissen Dosisbereich verabreicht, und die Berechnung der ED50
ίο erfolgt nach der Methode der »Probits« für die wirksamsten
Verbindungen (Dosis, die die Anzahl der Streckungen, gegenüber den Vergleichstieren, um die
Hälfte vermindert).
III. Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde nach den verschiedenen
Methoden IA, IB, 2A und 2 B bestimmt.
1. Wirkung auf die Wucherung von Knotengewebe
A. Experimentelles Granulom bei der Ratte, orale Verabreichung (Spalte C)
Es wurde mit dem Test von Hersberger und Calhoun (Endocrinology, Bd. 60, S. 153" [1957])
unter Verwendung von Baumwollpellets gearbeitet: die Versuchstiere waren männliche Ratten mit einem
Durchschnittsgewicht von 200 g.
Jedes Tier erhielt subkutan 4 Baumwollpellets (zwei am Rücken, zwei an der Bauchseite). Die Ratten
wurden dann wahllos in Gruppen von jeweils 10 unterteilt. Die orale Behandlung wurde am Tag
der Implantation begonnen und 5~Tage lang fort"
geführt. Am Tag nach der letzten Behandlung wurden die Ratten getötet. Die Granulome wurden^entfernt.
48 Stunden lang getrocknet und dann gewogen.
Dann wurde das Gewicht der Granulomc"von behandelten Tieren mit dem Gewicht der Granulome
der Vergleichstiere verglichen unter Berechnung des Koeffizienten t gemäß Student (Statistical Tables for
biological, agricultural and medical Research. Herausgeber: S. R. Fischer, Oliver and Boyd; 1957).
Die Ergebnisse sind angegeben in Prozent der Vcr-
änderung des Granulomgewichts bei den behandelten Ratten, bezogen auf das Granulomgewicht bei den
Vergleichstieren.
B. Granulom bei Ratten bei lokaler Behandlung . (Spalte E)
Zur Untersuchung einer eventuellen örtlichen entzündungshemmenden Wirkung wurde das obige Verfahren
wiederholt, wobei jedoch hier die Baumwollpellets mit der zu untersuchenden Verbindung imprägniert
wurden. Zur Imprägnierung wurde die jeweilige Verbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst,
dann wurde das Pellet mit 0.04 ml der Lösung, die 1 mg Produkt enthielt, getränkt, danach ließ
man das Lösungsmittel verdampfen. Jede Ratte enthielt zwei imprägnierte Pellets und 2 Pellets, die
lediglich mit Lösungsmittel imprägniert waren.
Nach 6 Tagen wurden die Tiere getötet. Die mit der zu untersuchenden Verbindung imprägnierten
Granulome und die Vcrgleichsgranulome Wurden getrocknet und gewogen. Dann wurden die Ergebnisse
statistisch untersucht unter Berechnung des Studcnt-Koeffmpnifn t
15
Alle Produkte wurden bei einer Dosis von 1 mg pro Pellet untersucht, und die Ergebnisse sind in
gleicher Weise wiedergegeben wie beim Versuch A. d. h. in Prozent der Veränderung des Granu'omgewichts.
2. Wirkung auf die ödembüdung
A. ödem an der Hinterpfote von Ratten, durch Carraghenin hervorgerufen (Spalte D)
Es wurde nach dem Verfahren von Winter
und Mitarbeitern, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. Ill, S.
(1962), gearbeitet. Dabei wurden in das Pfotenpolster des rechten Hinterbeins der Ratte 0,05 ml einer
l%igen Carraghenin-Suspension injiziert. Das VoIumen der Pfote wurde später mit Hilfe eines Plethysmographen
bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral während fünf aufeinanderfolgender Tage verabreicht.
Das Odem wurde am 5. Tag hervorgerufen, 1 Stunde nach der letzten Verabreichung. Das Volumen
der Pfote wird vor der Carraghenin-Injektion, dann drei und schließlich 24 Stunden nach der Verabreichung
gemessen.
Bei Vergleichstieren und behandelten Tieren wurde der Pfotenvolumunterschi ' vor und nach der Carraghenin-Verabreichung
bestimmt. Dann wurde die prozentuale Abweichung des Volumens bei behan-
delten Tieren, bezogen auf das Volumen bei den Vergleichstieren, berechnet. Der Prozentwert ist negativ,
falls das Volumen kleiner wird, bei Vergrößerung ist er positiv.
B. Abszeß mit Carraghenin nach 24 Stunden (Spalte F)
Bei männlichen Ratten wurde das lokale, durch subkutane Injektion von 0,5 ml einer 2%igen Carraghenin-Suspension
hervorgerufene entzündliche ödem gemessen. Der so gebildete Abszeß enthält
nach 24 Stunden erhebliche Mengen an Exsudat. Er ist jedoch genügend abgegrenzt, um entfernt und gewogen
zu werden.
Die Verbindungen wurden oral in 2 Portionen verabreicht, und zwar sofort nach der Carraghenin-Injektion
und sodann 6 Stunden später. Die Rauen (männliche Tiere von 140 ± 10 g) wurden 24 Stunden
nach der Injektion getötet, dann wurden die Abszesse gewogen.
Die Ergebnisse sind in Prozent der Abweichung des Gewichts d:r Abszesse bei behandelten Ratten,
verglichen mh dem Gewicht der Abszesse der Vergleichstiere,
angegeben. Auch der Student-Koeffizient wurde berechiiet.
Die Ergebnisse der verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
sowie von Phenylbutazon als Vergleichssubstanz sind in Tabelle I bzw. II zusammengefaßt.
Verbindung des
Beispiels
Beispiels
Toxiziliit bei der Maus LD50InIg kg)
i. p.
Analgetische Wirkung
tüi(l (mg kg)
Granulom. lokal beh.. prozentuale Abweichung I mg Pellet
oral
la
Ib (Na)
lc (Ca)
3a
3b
6a
6b
6 c
9
10
16a
18
10
16a
18
19
20 a
20 a
20 b
20 c
21
20 c
21
22
23
23
>500
250 b.
500
250 >500 >500 etwa >500 >500
125 -
250 >25O > 500 >500
250 etwa
250 -
500
500
250 -
500
>500
> 500
250
500
>1000 | >100 | + 6.9 |
>1000 | 25 bis 50 | -1 |
1000 | 50 bis 100 | + 6.2 |
>1000 | 100 | -4.8 |
>500 | 75 | -4.5 |
>1000 | 25 bis 50 | + 16.6 |
>1000 | 50 | -2,6 |
>1000 | zwischen 6.5 und 12.5 | -5.5 |
> 1000 | 12,5 | -14,2 |
>75O | etwa 6,25 | |
>1000 | 100 | |
>1000 | >50 | + 16.4 |
etwa 750 | 25 | -3.5 |
> 1000 | 200 | + 19.7 |
> 1(XK) | > KX) | + 5.6 |
> 1000 | > 100 | + 3.2 |
750 | 12,5 | + 2 |
750 | >25 | + 3 |
500 | 25 | |
> KXX) | >50 | + 8.9 |
>1000 | HX) | -10.2 |
>1000 | 100 |
509 650/140
Fortsetzung | C | A Toxizitüt bei |
der Maus | ) | D | Granulorn | oral | B Analgeiische Wirkung |
24 Stunden | E Granulom. lokal beh., prozentuale Abweichung I mg Pellet |
F | Abweichung |
Verbindung des Beispiel |
LD50 (mg/kg | Entzündungshemmende Wirkung | >1000 | ED51, (mg, kg) | + 1,3 | |||||||
>500 | oral ' | >1000 | 25 | -22,7*) | — | -24,6*) | ||||||
24 | > 125 | Dosii | -8* | >1000 | 50 | -7,0 | -17.7*) | |||||
25 | >500 | verabreichte | -9,8*) | >1000 | 50 | -3,5 | -24,5*) | |||||
5 | >500 | > (mg/ks/Tae) | -92 | >1000 | 25 | -20,3*) | + 16 | -29,6*) | ||||
8 | >500 | (5 Tage)" | -11,7*) | >1000 | >50 | -20,2*) | -41.4*) | |||||
Il | >500 | 125 | -16*) | >1000 | >50 | -27,2*) | -21,4*) | |||||
12 | etwa 125 | 125 | -11,4*) | >1000 | >50 | -44,7*) | -21,7*) | |||||
13 | >500 | 125 | -15.9*) | etwa 1000 | > 100 | -39,9*) | -33.7*) | |||||
14 | 250 - | 125 | -24*) | >100 | -36,6*) | -33,9*) | ||||||
15 | 500 | 250 | -4 | >1000 | -21*) | -48,7*) | ||||||
>500 | 125 | -36,2*) | >100 | -8,5 | -31,5*) | |||||||
17 | 125 | -8,9 | -25.7*) | -16,7*) | ||||||||
Verbindung | 50 | -8,6*) | ödem, Pfote r | -30,9*) | Abszeß mit Carraghenin | -24*) | ||||||
des Beispiels | 50 | -12,7*) | Abweichung ( | nit Carraghcnin | -16,8*) | -38*) | ||||||
50 | -9,6*1 | 3 Stunden | %) | -8,8 | Dosis oral | -9,8 | ||||||
25 | -13,8*) | -48,6*) | -22,9*) | (mg/kg) | -2.9 | |||||||
125 | -21*) | -40,4*) | -5,3 | 250 | -16.5 | |||||||
la | 25 | -14*) | -30,7*) | -12,9 | 250 | -35.2*) | ||||||
I b (Na) | 250 | -33,5*) | -46,2*) | -15 | 250 | -22,3*) | ||||||
I b (Ca) | 250 | -18,5*) | -0,9 | -25,2*) | 250 | -27.9*) | ||||||
2 | 250 | -18,7*) | -29,3*) | + 45 | 250 | -20.8*) | ||||||
3 a | 25 | -13.6*) | -52,8*) | -18,4 | 50 | -7*) | ||||||
3 b | 50 | + 5 | -49,7*) | -8.2 | 250 | -15.6*) | ||||||
4 | 50 | -7,6 | -47,2*) | -4,8 | 50 | -26*) | ||||||
6a | 25 | + 4 | -45,8*) | + 0,7 | 50 | + 1.4 | ||||||
6b | 50 | + 9 | -35,8*) | -11,3 | 250 | -13,5 | ||||||
6c | 10 | -10,7*) | -35*) | -17,1 | 50 | -28*) | ||||||
7 | 10 | + 3.8 | -26,4*) | -20,1 | 250 | + 0.2 | ||||||
9 | 10 | -0,8 | -48,9*) | -8,1 | 50 | -19.1*) | ||||||
IO | 125 | -4,7 | -32,8*) | -10.0 | 250 | -10,5 | ||||||
16a | 50 | + 12 | -57,4*) | -23,9*) | 250 | -9,8 | ||||||
18 | 125 | + 5,8 | -43,2*) | bei den Vcrgleichstieren | 250 | -0.3 | ||||||
19 | 125 | -5,8 | -58,5*) | 50 | beobachteten Werten um einen Schwellen- | |||||||
20 a | 125 | -22,7*) | 50 | |||||||||
20 b | 125 | -47.5*) | 50 | |||||||||
20 c | 125 | -39,2*) | 50 | |||||||||
21 | 125 | -23 | 50 | |||||||||
22 | -19.8 | 50 | ||||||||||
23 | -7.8 | 50 | ||||||||||
24 | -19.5*) | 50 | ||||||||||
25 | -20,8*) | 250 | ||||||||||
5 | -42,5*) | 100 | ||||||||||
8 | -26,4 | 250 | ||||||||||
Il | -11.9 | 250 | ||||||||||
12 | — 26,1*) | 250 | ||||||||||
13 | -33,8*) | 250 | ||||||||||
14 | -39,3*) | 250 | ||||||||||
15 | ♦) Gibt an. daß die bei den behandelten Tieren erhaltenen Werte von den | 250 | ||||||||||
17 | wert von mindestens 5" | |||||||||||
Ό abweichen. | ||||||||||||
Unter gleichen Bedingungen wie zuvor wurde die akute Toxizität LD50, die oral zu 50% wirksame
Dosis ED50 als Analgetikum sowie die orale entzündungshemmende
Wirksamkeit (Granulom bei der Ratte: Spalte C; ödem an der Rattenhinterpfote:
Spalte D) von Phenylbutazon als Vergleichssubstanz bestimmt, und zwar im letzteren Fall bei unterschiedlichen
Dosen, die diejenigen vorstehender Tabelle 1 entsprachen. Die Ergebnisse sind in nachfolgender
Tabelle II aufgeführt.
Durch Vergleich mit den entsprechenden Werten für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tabelle I
ergibt sich, daß diese bei oraler Verabreichung als Analgetika einen in der Regel ganz beträchtlich günstigeren
therapeutischen Index als das Phenylbutazon besitzen.
Darüber hinaus weisen sie gegenüber Phenylbutazon insbesondere beim Carraghenin-Ödemtest
an der Rattenhinterpfote (Spalte D) mit wenigen Ausnahmen eine dem Phenylbutazon — oft beträchtlich
— überlegene Wirksamkeit auf, die in der Regel langer anhält.
Ferner weisen die neuen Verbindungen vorteilhafte Nebenwirkungen auf, wie aus Tabelle II hervorgeht,
z. B. auf das Zentralnervensystem.
Tabelle Π
Toxizität und therapeutische Wirksamkeit von Phenylbutazon
A | B | C | D | Abweichung (%) | ödem; Pfote mit | Carraghenin |
Akute Toxizität | Analgetische | Entzündungshemmende Wirksamkeit | Granulom | |||
(bei der Maus) LD50 | Wirkung ED50 | 3 Stunden | 24 Stunden | |||
orale Dosis | -10,9 | + 22,6 | ||||
(mg/kg) | (mg kg/Tag) | -8,6 | -19,2 | + 18,5 ' | ||
i. p. oral | (mg/kg) | (5 Tage) | -<9,3 | -32,0 | + 38 | |
170 680 | 240 | 10 | -14 | -28,3 | + 70,1 | |
25 | -21,6 | -36 | -9 | |||
50 | -9 | -32,0 | + 55,6 | |||
100 | -29,3 | |||||
125 | ||||||
250 | ||||||
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Medikamente,
die eine oder mehrere der obengenannten Verbindungen enthalten, insbesondere in zur oralen,
endorektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneter Form. Dabei kann es sich insbesondere um
Gelkapseln oder Tabletten handeln, die eine Wirkstoffmenge von 10 bis 500 ml pro Einheit enthalten.
Die tägliche Dosis liegt in der Größenordnung von 20 mg bis 3 g. Tabletten können beispielsweise nach
folgender Formulierung hergestellt werden:
4-(m-Chlor-p-cyclohexylphenyl)-
4-oxobuttersäure 250 mg
Lactose 50 mg
Stärke 30 mg
Magnesiumstearal 6 mg
Talk 6 mg
Die Tabletten können auf übliche Weise durch doppelte Kompression oder Granulierung mit Hilfe
einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung (z. B. in Äthylalkohol) eines Gummis hergestellt werden. Als
Beispiele für geeignete Streckmittel seien genannt: Stärke, Talk, Gummi-arabicum, Magnesiumstearat,
Carboxymethylcellulose u. dgl.
Die Tabletten können mit einem enterischen überzug
versehen werden durch Umhüllung mit einer gegenüber dem Magensaft resistenten Verbindung,
wie beispielsweise Celluloseacetophthalat, um eine Wirkung der im Magen enthaltenen Salzsäure auf
den Wirkstoff oder eventuellen Magenstörungen zu vermeiden. Die Tabletten können ferner mit einem
zuckerhaltigen oder zuckerfreien durchsichtigen oder gegebenenfalls gefärbten überzug versehen werden.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 4-Phenylbuttersäurederivate der allgemeinen Formel* ^-C-CH2-CH2-CO-R5 (I)IO nenfalls die chlorierte Ketosäure nach WoIf-K i s h η e r oder Clemmensen zur entsprechenden Buttersäure oüer mit einem Hydrid zur entsprechenden Hydroxysaure reduziert, und/ cder gegebenenfalls die Ketosäure der Formel 11 nitriert.3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR6915296A FR2043467A1 (de) | 1969-05-12 | 1969-05-12 | |
FR7328636A FR2244496A1 (en) | 1973-08-06 | 1973-08-06 | 4-(3-Chloro-4-cyclohexylphenyl)-gamma-butyrolactone - with analgesic and antiinflammatory activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2021445A1 DE2021445A1 (de) | 1970-12-17 |
DE2021445B2 DE2021445B2 (de) | 1975-04-30 |
DE2021445C3 true DE2021445C3 (de) | 1975-12-11 |
Family
ID=32963999
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2021445A Expired DE2021445C3 (de) | 1969-05-12 | 1970-05-02 | 4-Phenylbuttersäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
DE2436484A Pending DE2436484A1 (de) | 1969-05-12 | 1974-07-29 | 4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-gammabutyrolacton, verfahren zu seiner herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2436484A Pending DE2436484A1 (de) | 1969-05-12 | 1974-07-29 | 4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-gammabutyrolacton, verfahren zu seiner herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
Country Status (1)
Country | Link |
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ES2095143T3 (es) * | 1993-04-07 | 1997-02-01 | Ciba Geigy Ag | Sales de metales alcalinoterreos, de metales de transicion y complejos de metales de transicion de acidos cetocarboxilicos como inhibidores de la corrosion. |
-
1970
- 1970-05-02 DE DE2021445A patent/DE2021445C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-07-29 DE DE2436484A patent/DE2436484A1/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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DE2021445B2 (de) | 1975-04-30 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |